WO2012070437A1 - 光学活性含フッ素オキセテンの製造方法 - Google Patents

光学活性含フッ素オキセテンの製造方法 Download PDF

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optically active
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nucleobase
aromatic ring
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幸一 三上
光介 相川
優太 日置
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国立大学法人東京工業大学
セントラル硝子株式会社
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    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
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    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing optically active fluorine-containing oxetene and the like.
  • optically active fluorine-containing oxetene targeted in the present invention can be an important intermediate for medical and agricultural chemicals.
  • Non-patent Document 1 a [2 + 2] cycloaddition reaction of methyl trifluoropyruvate and ethoxyacetylene has been reported.
  • an optically active fluorine-containing alkynylation product is produced by reacting a fluorine-containing ⁇ -ketoester with silylacetylene in the presence of an “transition metal complex having an optically active ligand” and then hydrolyzing the product.
  • a method is known (Patent Document 1).
  • optically active fluorine-containing oxetene targeted in the present invention is a novel compound, and any production method related to the oxetene has not been known so far.
  • Non-Patent Document 1 only the existence of fluorine-containing oxetene is inferred as a reaction intermediate, and since it is unstable, it cannot be actually isolated. Further, it is not intended to produce an optically active substance.
  • Patent Documents 1 and 2 silylacetylene or acylalkenyl ether is used as a nucleophile, but in the present invention, an internal alkyne different from these is used.
  • the resulting products are also clearly different in structure (optically active fluorinated alkynylated product, optically active fluorinated oxetane vs. optically active fluorinated oxetene).
  • the present invention has been made in consideration of the above-described circumstances, and specifically provides [Invention 1] to [Invention 5], such as the following production method of optically active fluorine-containing oxetene.
  • [Invention 1] General formula [1]: [In the formula [1], Rf represents a perfluoroalkyl group, and R 1 represents an alkyl group. ] A fluorine-containing ⁇ -ketoester represented by the general formula [2]: [In the formula [2], R 2 and R 3 are each independently a halogen atom, alkyl group, substituted alkyl group, aromatic ring group, substituted aromatic ring group, nucleobase, substituted nucleobase, alkoxycarbonyl group or substituted alkoxycarbonyl group. Represents.
  • invention 3 3. The method according to claim 1 or 2, wherein the divalent cationic transition metal complex having an optically active ligand is a divalent cationic palladium complex having an optically active ligand.
  • Rf represents a perfluoroalkyl group
  • R 1 represents an alkyl group
  • R 2 and R 3 each independently represent a halogen atom, an alkyl group, a substituted alkyl group, an aromatic ring group, or a substituted aromatic ring.
  • An optically active fluorine-containing oxetene represented by
  • the present invention it is possible to provide a method for producing the oxetene capable of stably isolating optically active fluorine-containing oxetene which is a novel compound.
  • optically active fluorinated oxetene can be obtained with high regioselectivity and high stereoselectivity (high optical purity) and high yield even with a relatively small amount of asymmetric catalyst. Can do.
  • optically active fluorine-containing oxetene can be converted into various useful intermediates.
  • the present invention provides a practical method for producing optically active fluorinated oxetene that can be an important intermediate for medical and agricultural chemicals.
  • Rf represents a perfluoroalkyl group, and examples thereof include those having 1 to 12 carbon atoms. Those having 3 or more carbon atoms are linear, branched or cyclic. An expression can be taken.
  • R 1 represents an alkyl group, and examples thereof include those having 1 to 12 carbons, and those having 3 or more carbons are linear, branched or cyclic Can be taken.
  • the perfluoroalkyl group (Rf) is a trifluoromethyl group
  • the alkyl group (R 1 ) at the ester site is a methyl group or an ethyl group.
  • Some are preferable specifically, a fluorine-containing ⁇ -ketoester represented by the general formula [4]), and suitable for the production of optically active fluorine-containing oxetene.
  • the amount of the fluorine-containing ⁇ -ketoester represented by the general formula [1] may be 0.2 mol or more with respect to 1 mol of the internal alkyne represented by the general formula [2]. 0.4 to 5 moles are preferred and particularly preferred.
  • R 2 and R 3 of the internal alkyne represented by the general formula [2] are each independently a halogen atom, alkyl group, substituted alkyl group, aromatic ring group, substituted aromatic ring group, nucleobase, substituted nucleobase, alkoxycarbonyl group or Represents a substituted alkoxycarbonyl group.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • alkyl group examples include those having 1 to 12 carbon atoms, and those having 3 or more carbon atoms can be linear, branched or cyclic.
  • the aromatic ring group is an aromatic hydrocarbon group having 1 to 18 carbon atoms, such as a phenyl group, a naphthyl group, an anthryl group, or a pyrrolyl group (including a nitrogen protector), a pyridyl group, a furyl group, a thienyl group, an indolyl group.
  • An aromatic heterocyclic group containing a nitrogen atom such as a group (including a nitrogen-protected form), a quinolyl group, a benzofuryl group, a benzothienyl group, a hetero atom such as an oxygen atom or a sulfur atom.
  • nucleobase examples include adenine residue, guanine residue, hypoxanthine residue, xanthine residue, uracil residue, thymine residue, cytosine residue and the like.
  • the nucleobase can be protected with a protecting group commonly used in the field of synthesis of nucleic acid-related compounds
  • a protecting group commonly used in the field of synthesis of nucleic acid-related compounds
  • a hydroxyl group includes an acetyl group, a benzoyl group And an acyl group such as methoxymethyl group and allyl group, and an aralkyl group such as benzyl group and triphenylmethyl group.
  • the amino-protecting group include acyl groups such as an acetyl group and a benzoyl group, and aralkyl groups such as a benzyl group.
  • these protecting groups may be substituted with a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, or the like].
  • amino group or (and) hydroxyl group of the nucleobase can be substituted with a hydrogen atom, cyano group, amino group, azide group, nitro group, hydroxyl group, halogen atom or thiol group.
  • alkyl moiety (R) of the alkoxycarbonyl group (CO 2 R) examples include the same alkyl groups as described above.
  • substituted alkyl group, substituted aromatic ring group, substituted nucleobase and substituted alkoxycarbonyl group are any carbon atom, nitrogen atom, oxygen atom, or (and) of the alkyl group, aromatic ring group, nucleobase and alkoxycarbonyl group, respectively.
  • the hydrogen atom on the sulfur atom is replaced by the following substituent in any number and in any combination.
  • substituents include fluorine, chlorine, bromine, iodine halogen atoms, azide groups, nitro groups, methyl groups, ethyl groups, propyl groups and other lower alkyl groups, fluoromethyl groups, chloromethyl groups, bromomethyl groups and other lower groups.
  • Lower alkyl groups such as haloalkyl groups, methoxy groups, ethoxy groups, propoxy groups, etc., lower haloalkoxy groups such as fluoromethoxy groups, chloromethoxy groups, bromomethoxy groups, dimethylamino groups, diethylamino groups, dipropylamino groups, etc.
  • Lower alkylthio groups such as amino group, methylthio group, ethylthio group, propylthio group, etc., lower alkoxycarbonyl groups such as cyano group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, aminocarbonyl group, dimethylaminocarbonyl group, diethylaminocarboxyl Group, dipropylaminocarbonyl group, etc., lower alkylaminocarbonyl group, lower alkenyl group (a double bond is formed by removing one hydrogen atom each from two adjacent carbon atoms of the lower alkyl group).
  • An unsaturated group such as a lower alkynyl group (a triple bond formed by removing two hydrogen atoms from two adjacent carbon atoms of a lower alkyl group, respectively), phenyl group, naphthyl Group, pyrrolyl group, furyl group, thienyl group and other aromatic ring groups, phenoxy group, naphthoxy group, pyrrolyloxy group, furyloxy group, thienyloxy group and other aromatic ring oxy groups, piperidyl group, piperidino group, morpholinyl group and other fats Aromatic group, hydroxyl group, protected hydroxyl group, amino group (including amino acid or peptide residue), amino group Protection of groups, thiol group, protected thiol group, protected aldehyde group, an aldehyde group, a carboxyl group, and protection and the like of the carboxyl groups.
  • “unsaturated group”, “aromatic ring group”, “aromatic ring oxy group” and “aliphatic heterocyclic group” include halogen atom, azide group, nitro group, lower alkyl group, lower alkyl group, Haloalkyl group, lower alkoxy group, lower haloalkoxy group, lower alkylamino group, lower alkylthio group, cyano group, lower alkoxycarbonyl group, aminocarbonyl group, lower alkylaminocarbonyl group, hydroxyl group, protected hydroxyl group, amino group , An amino group protector, a thiol group, a thiol group protector, an aldehyde group, an aldehyde group protector, a carboxyl group, a carboxyl group protector, and the like can be substituted.
  • “Lower” means a linear or branched chain or cyclic group having 1 to 6 carbon atoms (when the number of carbon atoms is 3 or more).
  • “unsaturated group” is a double bond (alkenyl group)
  • both E-form and Z-form geometric isomerism can be adopted.
  • Protective groups for hydroxyl group, amino group, thiol group, aldehyde group and carboxyl group are described in ProtectiveiGroups Organic Synthesis, Third Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc. Can be used (two or more functional groups can be simultaneously protected with one protecting group).
  • one substituent (R 2 ) is an aromatic ring group, a substituted aromatic ring group, a nucleobase or a substituted nucleobase
  • the remaining substituent (R 3 ) is a halogen atom, an alkyl group, or a substituted alkyl.
  • a group, an aromatic ring group, a substituted aromatic ring group, a nucleobase, a substituted nucleobase, an alkoxycarbonyl group or a substituted alkoxycarbonyl group is preferable because the desired reaction proceeds regioselectively (specifically, a general formula
  • the internal alkyne represented by [5]) is suitable for the production of optically active fluorine-containing oxetene.
  • R 2 to the carbon atom side of the oxygen atom is bonded R 5
  • R 3 the carbon atom side of the carbon atom attached
  • the “transition metal complex having an optically active ligand” is represented by the general formula [7]: [In the formula [7], X-*-X represents an optically active SEGPHOS derivative ( Figure A), an optically active BINAP derivative ( Figure B), an optically active BIPHEP derivative ( Figure C), an optically active P-Phos derivative ( Figure D). Represents an optically active PhanePhos derivative (Fig. E), an optically active 1,4-Et 2 -cyclo-C 6 H 8 -NUPHOS (Fig. F), an optically active BOX derivative (Fig.
  • Y represents Ni, Pd, Pt or Cu is represented
  • Z is SbF 6 , ClO 4 , BF 4 , OTf (Tf; CF 3 SO 2 ), AsF 6 , PF 6 or B (3,5- (CF 3 ) 2 C 6 H 3 ) 4
  • R represents a hydrogen atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom or a trifluoromethyl group
  • Me represents a methyl group
  • a divalent cationic transition metal complex having an optically active ligand is preferable, “a divalent cationic palladium complex having an optically active ligand” is particularly preferable, and a desired reaction is stereoselective. It progresses.
  • typical examples of the optically active ligand are listed, for example, as described in CATALYTIC ASYMMETRIC SYNTHESIS, Second Edition, 2000, Wiley-VCH, Inc. Can be used as appropriate.
  • Z is preferably SbF 6 , BF 4 , OTf and B (3,5- (CF 3 ) 2 C 6 H 3 ) 4 , and SbF 6 , OTf and B (3,5- (CF 3 ) 2 C 6 H 3 ) 4 is particularly preferred.
  • the stereochemistry [(R), (S), (R, R), (S, S), etc.] of the optically active ligand is properly selected according to the stereochemistry of the target optically active fluorinated oxetene. be able to.
  • the optical purity of the optically active ligand may be appropriately set according to the optical purity of the target optically active fluorine-containing oxetene, and usually 95% ee (enantiomeric excess) or higher may be used, and 97% ee or higher is preferable, and 99% ee or higher is particularly preferable.
  • BINAP derivatives are preferred because both enantiomers can be obtained at the lowest cost and the activity when induced to an asymmetric catalyst is extremely high.
  • BINAP and Tol-BINAP are preferred.
  • BINAP is particularly preferable.
  • the amount of the “transition metal complex having an optically active ligand” may be 0.4 mol or less with respect to 1 mol of the internal alkyne represented by the general formula [2]. Moles are preferred, with 0.2 to 0.0001 moles being particularly preferred.
  • reaction solvent examples include aliphatic hydrocarbons such as n-pentane, n-hexane, cyclohexane and n-heptane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and mesitylene, methylene chloride, chloroform, 1,2- Examples include halogenated hydrocarbons such as dichloroethane, ethers such as diethyl ether, tert-butyl methyl ether, and 1,4-dioxane.
  • aliphatic hydrocarbons such as n-pentane, n-hexane, cyclohexane and n-heptane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene and mesitylene
  • methylene chloride chloroform
  • 1,2- Examples include halogenated hydrocarbons such as dichloroethane, ethers such as diethyl ether, tert
  • aromatic hydrocarbons halogenated hydrocarbons and ethers are preferred, and aromatic hydrocarbons and halogenated hydrocarbons are particularly preferred.
  • reaction solvents can be used alone or in combination.
  • the production method of the present invention can be carried out in the absence of a reaction solvent.
  • the reaction solvent may be used in an amount of 0.05 L or more, preferably 0.1 to 30 L, preferably 0.15 to 20 L with respect to 1 mol of the internal alkyne represented by the general formula [2]. Is particularly preferred.
  • the reaction temperature may be in the range of ⁇ 100 to + 150 ° C., preferably ⁇ 90 to + 125 ° C., particularly preferably ⁇ 80 to + 100 ° C.
  • the reaction time may be within a range of 48 hours and varies depending on the raw material substrate, the asymmetric catalyst and the reaction conditions. Therefore, analytical means such as gas chromatography, thin layer chromatography, liquid chromatography, nuclear magnetic resonance (NMR), etc. It is preferable that the progress of the reaction is monitored by the above and the end point is when the raw material substrate has almost disappeared.
  • the target optically active fluorine-containing oxetene represented by the general formula [3] can be obtained by performing general operations in organic synthesis on the reaction end solution. Specifically, a crude product can be obtained by a relatively simple operation by removing the asymmetric catalyst contained in the reaction completion liquid with a short column and concentrating the filtrate. The crude product can be purified to a high purity by an operation such as activated carbon treatment, distillation, recrystallization, column chromatography and the like, if necessary.
  • the optically active fluorinated oxetene obtained in the present invention is a novel compound and can be an important intermediate for medical and agricultural chemicals.
  • the perfluoroalkyl group is a trifluoromethyl group
  • the ester group alkyl group is a methyl group or an ethyl group
  • the substituent on the carbon atom side to which is bonded is an aromatic ring group, a substituted aromatic ring group, a nucleobase or a substituted nucleobase, and the remaining substituent (the carbon atom side to which the carbon atom is bonded) is a halogen atom, an alkyl group, or a substituent.
  • An optically active fluorine-containing oxetene (specifically, an optical activity represented by the general formula [6], which is an alkyl group, an aromatic ring group, a substituted aromatic ring group, a nucleobase, a substituted nucleobase, an alkoxycarbonyl group or a substituted alkoxycarbonyl group. Fluorine-containing oxetene) is preferred, can be produced on a large scale, and can be a particularly important pharmaceutical and agrochemical intermediate.
  • optically active fluorine-containing oxetene represented by the general formula [6] is obtained by a reaction using the fluorine-containing ⁇ -ketoester represented by the general formula [4] and the internal alkyne represented by the general formula [5]. be able to.
  • optically active fluorine-containing oxetene obtained in the present invention can be subjected to a general conversion reaction in organic synthesis with reference to the Chemical Society of Japan, ed.
  • optically active fluorine-containing oxetene obtained in the examples described later could be converted into various useful intermediates with high yield by hydrogenation, hydrogenolysis, acid hydrolysis or heating (See Scheme 1).
  • the yield was 99%.
  • the optical purity was 98% ee (R form) by chiral liquid chromatography.
  • optically active fluorine-containing oxetene obtained by the production method of the present invention can be used as an intermediate for medicines and agricultural chemicals.

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Abstract

【課題】重要な医農薬中間体に成り得る光学活性含フッ素オキセテンを、安定に単離することができる実用的な製造方法を提供する。 【解決手段】本発明にかかる光学活性含フッ素オキセテンの製造方法は、含フッ素α－ケトエステルと内部アルキンとを、光学活性な配位子を有する遷移金属錯体の存在下に反応させることを特徴とするものである。　本発明の製造方法を採用することにより、比較的少ない不斉触媒量でも、光学活性含フッ素オキセテンを高い位置選択性で、さらに高い立体選択性（高い光学純度）で収率良く得ることができる。さらに、得られた光学活性含フッ素オキセテンは、種々の有用な中間体に変換することもできる。

Description

光学活性含フッ素オキセテンの製造方法
　本発明は、光学活性含フッ素オキセテンの製造方法等に関する。
　本発明で対象とする光学活性含フッ素オキセテンは、重要な医農薬中間体に成り得るものである。
　従来技術として、トリフルオロピルビン酸メチルとエトキシアセチレンの［２＋２］環化付加反応が報告されている（非特許文献１）。
　また、含フッ素α－ケトエステルとシリルアセチレンを「光学活性な配位子を有する遷移金属錯体」の存在下に反応させた後、加水分解することにより、光学活性含フッ素アルキニル化生成物を製造する方法が知られている（特許文献１）。
　さらに、含フッ素α－ケトエステルとアシルアルケニルエーテルを「光学活性な配位子を有する遷移金属錯体」の存在下に反応させることにより、光学活性含フッ素オキセタンを製造する方法が知られている（特許文献２）。
特開２０１０－１９５７３６号公報 特開２０１０－２２２３４５号公報
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（英国），２００３年，第５９巻，第９号，ｐ．１３８９－１３９４
　本発明で対象とする光学活性含フッ素オキセテンは新規化合物であり、これまで、該オキセテンに関連する製造方法は一切知られていない。
　非特許文献１では、反応中間体として含フッ素オキセテンの存在が類推されているだけであり、不安定なため実際は単離することができない。また、光学活性体の製造を想定したものでもない。
　特許文献１および２では、求核剤としてシリルアセチレンやアシルアルケニルエーテルが用いられているが、本発明ではこれらと異なる内部アルキンを用いている。
　さらに、得られる生成物も構造上明らかに異なっている（光学活性含フッ素アルキニル化生成物、光学活性含フッ素オキセタン ｖｓ．光学活性含フッ素オキセテン）。
　また、プロパルギル位に水素原子を有するアルキンでは、カルボニル－イン反応が起こることが知られているが、本発明で用いる内部アルキンにもこの様なアルキンが含まれており、２，３－アレノールの副生が危惧されるところである。
　このような状況下において、重要な医農薬中間体に成り得る光学活性含フッ素オキセテンを、安定に単離することができる実用的な製造方法の開発が求められていた。
　本発明は、上記状況を考慮してなされたもので、以下に示す光学活性含フッ素オキセテンの製造方法等、具体的には［発明１］～［発明５］を提供するものである。
［発明１］
　一般式［１］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 ［式［１］中、Ｒｆはパーフルオロアルキル基を表し、Ｒ1はアルキル基を表す。］
で示される含フッ素α－ケトエステルと、一般式［２］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 ［式［２］中、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立にハロゲン原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基、置換芳香環基、核酸塩基、置換核酸塩基、アルコキシカルボニル基または置換アルコキシカルボニル基を表す。］
で示される内部アルキンとを、光学活性な配位子を有する遷移金属錯体の存在下に反応させることにより、一般式［３］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 ［式［３］中、Ｒｆ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記と同じ置換基を表し、＊は不斉炭素を表す。］
で示される光学活性含フッ素オキセテンを製造する方法。
［発明２］
　一般式［４］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 ［式［４］中、Ｒ4はメチル基またはエチル基を表す。］
で示される含フッ素α－ケトエステルと、一般式［５］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 ［式［５］中、Ｒ5は芳香環基、置換芳香環基、核酸塩基または置換核酸塩基を表し、Ｒ6はハロゲン原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基、置換芳香環基、核酸塩基、置換核酸塩基、アルコキシカルボニル基または置換アルコキシカルボニル基を表す。］
で示される内部アルキンとを、光学活性な配位子を有する２価カチオン性の遷移金属錯体の存在下に反応させることにより、一般式［６］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 ［式［６］中、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は上記と同じ置換基を表し、＊は不斉炭素を表す。］
で示される光学活性含フッ素オキセテンを製造する方法。
［発明３］
　光学活性な配位子を有する２価カチオン性の遷移金属錯体が、光学活性な配位子を有する２価カチオン性のパラジウム錯体であることを特徴とする、発明１または２に記載の方法。
［発明４］
　一般式［３］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 ［式［３］中、Ｒｆはパーフルオロアルキル基を表し、Ｒ1はアルキル基を表し、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立にハロゲン原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基、置換芳香環基、核酸塩基、置換核酸塩基、アルコキシカルボニル基または置換アルコキシカルボニル基を表し、＊は不斉炭素を表す。］
で示される光学活性含フッ素オキセテン。
［発明５］
　一般式［６］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 ［式［６］中、Ｒ4はメチル基またはエチル基を表し、Ｒ5は芳香環基、置換芳香環基、核酸塩基または置換核酸塩基を表し、Ｒ6はハロゲン原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基、置換芳香環基、核酸塩基、置換核酸塩基、アルコキシカルボニル基または置換アルコキシカルボニル基を表し、＊は不斉炭素を表す。］
で示される光学活性含フッ素オキセテン。
　本発明によれば、新規化合物である光学活性含フッ素オキセテンを安定に単離可能な該オキセテンの製造方法を提供することができる。
　また、本発明の製造方法を採用することにより、比較的少ない不斉触媒量でも、光学活性含フッ素オキセテンを高い位置選択性で、さらに高い立体選択性（高い光学純度）で収率良く得ることができる。
　さらに、得られた光学活性含フッ素オキセテンは、種々の有用な中間体に変換することもできる。
　この様に、本発明は、重要な医農薬中間体に成り得る光学活性含フッ素オキセテンの実用的な製造方法を提供するものである。
　以下、本発明の光学活性含フッ素オキセテンの製造方法等について詳細に説明する。本発明の範囲はこれらの説明に拘束されることはなく、以下の例示以外についても、本発明の趣旨を損なわない範囲で適宜変更し実施することができる。なお、以下における一般式［１］～［６］とは、前記の通りのものである。
　一般式［１］で示される含フッ素α－ケトエステルのＲｆはパーフルオロアルキル基を表し、炭素数が１から１２のものが挙げられ、炭素数が３以上のものは直鎖、分枝または環式を採ることができる。
　一般式［１］で示される含フッ素α－ケトエステルのＲ1はアルキル基を表し、炭素数が１から１２のものが挙げられ、炭素数が３以上のものは直鎖、分枝または環式を採ることができる。
　含フッ素α－ケトエステルの中でも、大量規模での入手が容易である、パーフルオロアルキル基（Ｒｆ）がトリフルオロメチル基であり、かつエステル部位のアルキル基（Ｒ1）がメチル基またはエチル基であるものが好ましく（具体的には一般式［４］で示される含フッ素α－ケトエステル）、光学活性含フッ素オキセテンの製造に好適である。
　一般式［１］で示される含フッ素α－ケトエステルの使用量は、一般式［２］で示される内部アルキン１モルに対して０．２モル以上を用いれば良く、０．３から７モルが好ましく、０．４から５モルが特に好ましい。
　一般式［２］で示される内部アルキンのＲ2およびＲ3はそれぞれ独立にハロゲン原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基、置換芳香環基、核酸塩基、置換核酸塩基、アルコキシカルボニル基または置換アルコキシカルボニル基を表す。
　ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
　アルキル基は、炭素数が１から１２のものが挙げられ、炭素数が３以上のものは直鎖、分枝または環式を採ることができる。
　芳香環基は、炭素数が１から１８の、フェニル基、ナフチル基、アントリル基等の芳香族炭化水素基、またはピロリル基（窒素保護体も含む）、ピリジル基、フリル基、チエニル基、インドリル基（窒素保護体も含む）、キノリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基等の窒素原子、酸素原子または硫黄原子等のヘテロ原子を含む芳香族複素環基が挙げられる。
　核酸塩基は、アデニン残基、グアニン残基、ヒポキサンチン残基、キサンチン残基、ウラシル残基、チミン残基、シトシン残基等が挙げられる。
　核酸塩基は、核酸関連化合物の合成分野で一般的に使用される保護基で保護することができる［例えば、ヒドロキシル基（異性化後の官能基として）の保護基としては、アセチル基、ベンゾイル基等のアシル基、メトキシメチル基、アリル基等のアルキル基、ベンジル基、トリフェニルメチル基等のアラルキル基等が挙げられる。また、アミノ基の保護基としては、アセチル基、ベンゾイル基等のアシル基、ベンジル基等のアラルキル基等が挙げられる。さらに、これらの保護基には、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基等が置換することもできる］。
　また、核酸塩基のアミノ基または（および）ヒドロキシル基を、水素原子、シアノ基、アミノ基、アジド基、ニトロ基、ヒドロキシル基、ハロゲン原子またはチオール基等で置換することもできる。
アルコキシカルボニル基（ＣＯ2Ｒ）のアルキル部位（Ｒ）は上記と同じアルキル基が挙げられる。
　置換アルキル基、置換芳香環基、置換核酸塩基および置換アルコキシカルボニル基は、それぞれアルキル基、芳香環基、核酸塩基およびアルコキシカルボニル基の、任意の炭素原子、窒素原子、酸素原子、または（および）硫黄原子上の水素原子を、任意の数でさらに任意の組み合わせで、下記の置換基に置き換えたものである。
　係る置換基としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素のハロゲン原子、アジド基、ニトロ基、メチル基、エチル基、プロピル基等の低級アルキル基、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基等の低級ハロアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等の低級アルコキシ基、フルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基等の低級ハロアルコキシ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基等の低級アルキルアミノ基、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基等の低級アルキルチオ基、シアノ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、ジプロピルアミノカルボニル基等の低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルケニル基（低級アルキル基の隣接する２つの炭素原子から、それぞれ1つずつ水素原子を計２つ取り除いて二重結合が形成されたもの）、低級アルキニル基（低級アルキル基の隣接する２つの炭素原子から、それぞれ２つずつ水素原子を計４つ取り除いて三重結合が形成されたもの）等の不飽和基、フェニル基、ナフチル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基等の芳香環基、フェノキシ基、ナフトキシ基、ピロリルオキシ基、フリルオキシ基、チエニルオキシ基等の芳香環オキシ基、ピペリジル基、ピペリジノ基、モルホリニル基等の脂肪族複素環基、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基の保護体、アミノ基（アミノ酸またはペプチド残基も含む）、アミノ基の保護体、チオール基、チオール基の保護体、アルデヒド基、アルデヒド基の保護体、カルボキシル基、カルボキシル基の保護体等が挙げられる。
　これらの置換基の内、“不飽和基”、“芳香環基”、“芳香環オキシ基”および“脂肪族複素環基”には、ハロゲン原子、アジド基、ニトロ基、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、低級アルキルアミノ基、低級アルキルチオ基、シアノ基、低級アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ヒドロキシル基、ヒドロキシル基の保護体、アミノ基、アミノ基の保護体、チオール基、チオール基の保護体、アルデヒド基、アルデヒド基の保護体、カルボキシル基、カルボキシル基の保護体等が置換することもできる。
　これらの置換基の中には、副反応に関与するものもあるが、好適な反応条件を採用することにより、所望の反応を良好に行うことができる。
　なお、本明細書において、次の各用語は、それぞれ次に掲げる意味で用いられる。“低級”とは、炭素数が１から６の、直鎖または枝分れの鎖式、または環式（炭素数が３以上の場合）を意味する。“不飽和基”が二重結合（アルケニル基）の場合は、Ｅ体またはＺ体の両方の幾何異性を採ることができる。
　“ヒドロキシル基、アミノ基、チオール基、アルデヒド基およびカルボキシル基の保護基”としては、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．に記載された保護基等を用いることができる（２つ以上の官能基を１つの保護基で同時に保護することもできる）。
　内部アルキンの中でも、片方の置換基（Ｒ2）が、芳香環基、置換芳香環基、核酸塩基または置換核酸塩基であり、残る置換基（Ｒ3）が、ハロゲン原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基、置換芳香環基、核酸塩基、置換核酸塩基、アルコキシカルボニル基または置換アルコキシカルボニル基であるものが、所望の反応が位置選択的に進行するため好ましく（具体的には一般式［５］で示される内部アルキン）、光学活性含フッ素オキセテンの製造に好適である。この場合には、目的物である光学活性含フッ素オキセテンの内部アルケン部位において、酸素原子が結合した炭素原子側にＲ2（Ｒ5）が位置し、炭素原子が結合した炭素原子側にＲ3（Ｒ6）が位置する。
　「光学活性な配位子を有する遷移金属錯体」としては、一般式［７］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 ［式［７］中、Ｘ－＊－Ｘは光学活性ＳＥＧＰＨＯＳ誘導体（図Ａ）、光学活性ＢＩＮＡＰ誘導体（図Ｂ）、光学活性ＢＩＰＨＥＰ誘導体（図Ｃ）、光学活性Ｐ－Ｐｈｏｓ誘導体（図Ｄ）、光学活性ＰｈａｎｅＰｈｏｓ誘導体（図Ｅ）、光学活性１，４－Ｅｔ2－ｃｙｃｌｏ－Ｃ6Ｈ8－ＮＵＰＨＯＳ（図Ｆ）または光学活性ＢＯＸ誘導体（図Ｇ）等を表し、ＹはＮｉ、Ｐｄ、ＰｔまたはＣｕを表し、ＺはＳｂＦ6、ＣｌＯ4、ＢＦ4、ＯＴｆ（Ｔｆ；ＣＦ3ＳＯ2）、ＡｓＦ6、ＰＦ6またはＢ（３，５－（ＣＦ3）2Ｃ6Ｈ3）4を表す］で示される「光学活性な配位子を有する２価カチオン性の遷移金属錯体」
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 または、一般式［８］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 ［式［８］中、Ｒは水素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子またはトリフルオロメチル基を表し、Ｍｅはメチル基を表す］で示されるＢＩＮＯＬ－Ｔｉ錯体等が挙げられる。
　その中でも「光学活性な配位子を有する２価カチオン性の遷移金属錯体」が好ましく、「光学活性な配位子を有する２価カチオン性のパラジウム錯体」が特に好ましく、所望の反応が立体選択的に進行する。ここでは、光学活性な配位子として代表的なものを挙げており、例えば、ＣＡＴＡＬＹＴＩＣ ＡＳＹＭＭＥＴＲＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，Ｉｎｃ．に記載されたものを適宜使用することができる。また、Ｚとしては、ＳｂＦ6、ＢＦ4、ＯＴｆおよびＢ（３，５－（ＣＦ3）2Ｃ6Ｈ3）4が好ましく、ＳｂＦ6、ＯＴｆおよびＢ（３，５－（ＣＦ3）2Ｃ6Ｈ3）4が特に好ましい。
　これらの錯体は公知の方法により調製することができ（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ（英国），２００４年，第４５巻，ｐ．１８３－１８５、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ（英国），２００４年，第１５巻，ｐ．３８８５－３８８９、Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．（ドイツ国），２００５年，第４４巻，ｐ．７２５７－７２６０、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（米国），２００６年，第７１巻，ｐ．９７５１－９７６４、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（米国），１９９９年，第１２１巻，ｐ．６８６－６９９、ｎａｔｕｒｅ（英国），１９９７年，第３８５巻，ｐ．６１３－６１５等）、単離した錯体は当然、それ以外に、反応系中で予め調製し単離せずに用いることもできる。これらの錯体には水やアセトニトリル等の有機溶媒が配位（溶媒和）したものを用いることもできる。
　また、一般式［９］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 ［式［９］中、Ｘ－＊－Ｘ、ＹおよびＺは一般式［７］と同じものを表す］で示される「光学活性な配位子を有するカチオン性２核の遷移金属錯体」も、一般式［７］で示される「光学活性な配位子を有する２価カチオン性の遷移金属錯体」と同様に用いることができる場合がある。
　光学活性な配位子の立体化学［（Ｒ）、（Ｓ）、（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）等］としては、目的とする光学活性含フッ素オキセテンの立体化学に応じて適宜使い分けることができる。
　光学活性な配位子の光学純度としては、目標とする光学活性含フッ素オキセテンの光学純度に応じて適宜設定すれば良く、通常は９５％ｅｅ（エナンチオマー過剰率）以上を用いれば良く、９７％ｅｅ以上が好ましく、９９％ｅｅ以上が特に好ましい。
　これらの光学活性な配位子の中でも、ＢＩＮＡＰ誘導体が両エナンチオマーを最も安価に入手することができ、かつ不斉触媒に誘導した時の活性も極めて高いため好適であり、ＢＩＮＡＰおよびＴｏｌ－ＢＩＮＡＰが好ましく、ＢＩＮＡＰが特に好ましい。
　「光学活性な配位子を有する遷移金属錯体」の使用量は、一般式［２］で示される内部アルキン１モルに対して０．４モル以下を用いれば良く、０．３から０．００００１モルが好ましく、０．２から０．０００１モルが特に好ましい。
　反応溶媒としては、ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ－ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、１，４－ジオキサン等のエーテル系等が挙げられる。
　その中でも芳香族炭化水素系、ハロゲン化炭化水素系およびエーテル系が好ましく、芳香族炭化水素系およびハロゲン化炭化水素系が特に好ましい。これらの反応溶媒は単独でまたは組み合わせて用いることができる。
　また、本発明の製造方法は反応溶媒の非存在下に行うこともできる。反応溶媒を用いる場合、反応溶媒の使用量は、一般式［２］で示される内部アルキン１モルに対して０．０５Ｌ以上を用いれば良く、０．１から３０Ｌが好ましく、０．１５から２０Ｌが特に好ましい。
　反応温度は、－１００から＋１５０℃の範囲で行えば良く、－９０から＋１２５℃が好ましく、－８０から＋１００℃が特に好ましい。
　反応時間は、４８時間以内の範囲で行えば良く、原料基質、不斉触媒および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴（ＮＭＲ）等の分析手段により反応の進行状況をモニターし、原料基質が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。
　後処理として、反応終了液に対して有機合成における一般的な操作を行うことにより、目的とする一般式［３］で示される光学活性含フッ素オキセテンを得ることができる。具体的には、反応終了液に含まれる不斉触媒をショートカラムで取り除き、濾洗液を濃縮することにより、比較的簡便な操作で粗生成物を得ることができる。粗生成物は必要に応じて活性炭処理、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の操作により、高い純度に精製することができる。
　本発明で得られる光学活性含フッ素オキセテンは、新規化合物であり、重要な医農薬中間体に成り得るものである。一般式［３］で示される光学活性含フッ素オキセテンの中でも、パーフルオロアルキル基がトリフルオロメチル基であり、エステル部位のアルキル基がメチル基またはエチル基であり、内部アルケン部位の片方（酸素原子が結合した炭素原子側）の置換基が芳香環基、置換芳香環基、核酸塩基または置換核酸塩基であり、残る（炭素原子が結合した炭素原子側）置換基がハロゲン原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基、置換芳香環基、核酸塩基、置換核酸塩基、アルコキシカルボニル基または置換アルコキシカルボニル基である、光学活性含フッ素オキセテン（具体的には一般式［６］で示される光学活性含フッ素オキセテン）が好ましく、大量規模での製造が可能であり、特に重要な医農薬中間体に成り得る。なお、一般式［６］で示される光学活性含フッ素オキセテンは、前述した一般式［４］で示される含フッ素α－ケトエステルと一般式［５］で示される内部アルキンとを用いた反応により得ることができる。
　本発明で得られる光学活性含フッ素オキセテンは、日本化学会 編 第５版 実験化学講座（丸善）等を参考にして、有機合成における一般的な変換反応に付すことができる。
　実際に、後述する実施例で得られた光学活性含フッ素オキセテンを水素化、加水素分解、酸加水分解または加熱することにより、種々の有用な中間体に収率良く変換することができた（スキーム１を参照）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　以下、実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
［実施例１］
　塩化メチレン１．０ｍＬに、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 で示される（Ｓ）－ＢＩＮＡＰ－ＰｄＣｌ2８．０ｍｇ（０．０１０ｍｍｏｌ）とＡｇＳｂＦ6７．６ｍｇ（０．０２２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加え、室温で３０分間攪拌した（一般式［７］で示される「光学活性な配位子を有する２価カチオン性の遷移金属錯体（Ｘ－＊－Ｘ；（Ｓ）－ＢＩＮＡＰ、Ｙ；Ｐｄ、Ｚ；ＳｂＦ6）」が反応系中で生成）。
　この不斉触媒溶液に、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 で示される含フッ素α－ケトエステル６８０ｍｇ（４．０ｍｍｏｌ）と、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 で示される内部アルキン３７６ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）を－４０℃で加え、－２０℃で１２時間攪拌した。
　反応終了液を直接、ショートカラム（シリカゲル／酢酸エチル：ｎ－ヘキサン＝１：３）に付し、「光学活性な配位子を有する２価カチオン性の遷移金属錯体」を取り除き、濾洗液を減圧濃縮し、残渣（粗生成物）をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／酢酸エチル：ｎ－ヘキサン＝１：２０）で精製することにより、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 で示される光学活性含フッ素オキセテン（精製品）を７０９ｍｇ得た。収率は９９％であった。光学純度はキラル液体クロマトグラフィーにより９８％ｅｅ（Ｒ体）であった。
　キラル液体クロマトグラフィーの測定条件を下に示す。
カラム／ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－３、移動相／２－プロパノール：ｎ－ヘキサン＝１：９９、流速／０．５ｍＬ／ｍｉｎ、温度／１５℃、検出器／ＵＶ２５４ｎｍ、保持時間／マイナー異性体（Ｓ体）１６．２ｍｉｎ、メジャー異性体（Ｒ体）１７．７ｍｉｎ。
　1Ｈ、13Ｃおよび19Ｆ－ＮＭＲを下に示す。
1Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ０．９３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３３－１．６０（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）．
13Ｃ－ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ １３．７，１３．９，２２．５，２４．１，３０．２，５５．３，６２．６，８６．２（ｑ，ＪC-F＝３３．２Ｈｚ），１１３．５，１１４．１，１２１．３，１２２．２（ｑ，ＪC-F＝２８０．４Ｈｚ），１２７．８，１６０．９，１６２．７，１６４．０．
19Ｆ－ＮＭＲ（２８２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ －７５．９．
［実施例２］～［実施例８］
　実施例１を参考にして同様に実施例２から８を行った。
　実施例１～８の結果を表１に纏めた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
本発明の製造方法により得られる光学活性含フッ素オキセテンは医農薬中間体として利用できる。

Claims (5)

  1. 　一般式［１］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式［１］中、Ｒｆはパーフルオロアルキル基を表し、Ｒ1はアルキル基を表す。］
    で示される含フッ素α－ケトエステルと、一般式［２］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ［式［２］中、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立にハロゲン原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基、置換芳香環基、核酸塩基、置換核酸塩基、アルコキシカルボニル基または置換アルコキシカルボニル基を表す。］
    で示される内部アルキンとを、光学活性な配位子を有する遷移金属錯体の存在下に反応させることにより、一般式［３］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ［式［３］中、Ｒｆ、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記と同じ置換基を表し、＊は不斉炭素を表す。］
    で示される光学活性含フッ素オキセテンを製造する方法。
  2. 　一般式［４］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     ［式［４］中、Ｒ4はメチル基またはエチル基を表す。］
    で示される含フッ素α－ケトエステルと、一般式［５］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     ［式［５］中、Ｒ5は芳香環基、置換芳香環基、核酸塩基または置換核酸塩基を表し、Ｒ6はハロゲン原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基、置換芳香環基、核酸塩基、置換核酸塩基、アルコキシカルボニル基または置換アルコキシカルボニル基を表す。］
    で示される内部アルキンとを、光学活性な配位子を有する２価カチオン性の遷移金属錯体の存在下に反応させることにより、一般式［６］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     ［式［６］中、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は上記と同じ置換基を表し、＊は不斉炭素を表す。］
    で示される光学活性含フッ素オキセテンを製造する方法。
  3. 　光学活性な配位子を有する２価カチオン性の遷移金属錯体が、光学活性な配位子を有する２価カチオン性のパラジウム錯体であることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
  4. 　一般式［３］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     ［式［３］中、Ｒｆはパーフルオロアルキル基を表し、Ｒ1はアルキル基を表し、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立にハロゲン原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基、置換芳香環基、核酸塩基、置換核酸塩基、アルコキシカルボニル基または置換アルコキシカルボニル基を表し、＊は不斉炭素を表す。］
    で示される光学活性含フッ素オキセテン。
  5. 　一般式［６］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     ［式［６］中、Ｒ4はメチル基またはエチル基を表し、Ｒ5は芳香環基、置換芳香環基、核酸塩基または置換核酸塩基を表し、Ｒ6はハロゲン原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基、置換芳香環基、核酸塩基、置換核酸塩基、アルコキシカルボニル基または置換アルコキシカルボニル基を表し、＊は不斉炭素を表す。］
    で示される光学活性含フッ素オキセテン。
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