WO2012053565A1 - 光学活性なβ－アミノアルデヒド化合物の製造方法 - Google Patents

光学活性なβ－アミノアルデヒド化合物の製造方法 Download PDF

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WO2012053565A1
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optically active
alkyl group
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PCT/JP2011/074073
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林　雄二郎
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学校法人東京理科大学
住友化学株式会社
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/36—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids
    • C07C303/40—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfonic acids by reactions not involving the formation of sulfonamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an optically active ⁇ -aminoaldehyde compound.
  • Non-Patent Document 1 discloses that an aromatic imine compound and an aldehyde compound are reacted in the presence of (S) -proline to produce ⁇ -amino- ⁇ . A method for obtaining phenylpropanal is described. Non-Patent Document 1 also describes that the target optically active ⁇ -aminoaldehyde compound cannot be obtained by replacing the aromatic imine compound with an aliphatic imine compound in the method described in the document.
  • An object of the present invention is to provide a new method capable of producing an optically active ⁇ -aminoaldehyde compound from an imine compound.
  • Ar 1 and Ar 2 are each independently a phenyl group, a C 1 -C 12 chain hydrocarbon group, a C 3 -C 12 fatty acid optionally having a substituent selected from the following group G2)
  • R 5 represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a hydroxyl group, a C 1 -C 12 alkoxy group, a C 1 -C 12 fluorinated alkyloxy group, or —OSiR 6 R 7 R 8 ( Wherein R 6 , R 7 and R 8 each independently represents a C 1 -C 8 alkyl group or a C 6 -C 20 aryl group), and * represents an asymmetric carbon atom To express.)
  • an optically active compound represented by the formula (hereinafter also referred to as optically active pyrrolidine compound (4)):
  • R 1 represents a C 1 -C 20 hydrocarbon group or a hydrogen atom optionally having a substituent selected from the following group G1, and R X represents an amino-protecting group.
  • imine compound (1-1) (Hereinafter also referred to as imine compound (1-1)), or formula (1-2):
  • R 2 is a C 1 -C 20 hydrocarbon group optionally having a substituent selected from the following group G1, and optionally having a substituent selected from the following group G1) 1- C 12 alkoxy group, optionally having a substituent selected from the following group G1, C 1 -C 12 alkylthio group, protected amino group, having a substituent selected from the following group G2 Represents an optionally substituted heterocyclic group or a hydrogen atom.
  • aldehyde compound (2) a compound represented by formula (hereinafter also referred to as aldehyde compound (2)):
  • R 1 , R 2 and R X are as defined above, and ** represents an asymmetric carbon atom.
  • ⁇ Group G1> C 6 -C 20 aryl group which may have a substituent selected from Group G2, an aromatic heterocyclic group which may have a substituent selected from Group G2, C 1 — C 12 alkyl group, C 1 -C 12 alkoxy group, C 1 -C 12 alkyl group having a substituent which may have a C 6 -C 20 aryl group (s) selected from group G2, substitutions selected from the group G2 C 1 -C 12 alkoxy group having a C 6 -C 20 aryl group which may have a group, halogen atom, C 2 -C 13 alkylcarbonyl group, C 2 -C 13 alkoxycarbonyl group, C 1 -C 12 fluorinated alkyl group, C 1 -
  • R 5 is a group represented by —OSiR 6 R 7 R 8 (wherein each symbol is as defined in [1] above), and Ar 1 and Ar 2 are each independently The production method of the above-mentioned [1], which is a phenyl group having a C 1 -C 12 fluorinated alkyl group.
  • a new method capable of producing an optically active ⁇ -aminoaldehyde compound from an imine compound can be provided. Further, by using the optically active pyrrolidine compound (4) having a specific structure, the yield, enantioselectivity and diastereoselectivity (when R 2 in the aldehyde compound (2) is other than a hydrogen atom) are good, and the optical An active ⁇ -aminoaldehyde compound (3) can be produced.
  • halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • C 1 -C 20 hydrocarbon group means a C 1 -C 20 aliphatic hydrocarbon group or a C 6 -C 20 aromatic hydrocarbon group.
  • the “C 1 -C 20 aliphatic hydrocarbon group” means a C 1 -C 20 chain hydrocarbon group or a C 3 -C 20 alicyclic hydrocarbon group.
  • the “C 1 -C 12 aliphatic hydrocarbon group” means a C 1 -C 12 chain hydrocarbon group or a C 3 -C 12 alicyclic hydrocarbon group.
  • the “C 1 -C 20 chain hydrocarbon group” means a C 1 -C 20 alkyl group, a C 2 -C 20 alkenyl group, or a C 2 -C 20 alkynyl group.
  • the “C 1 -C 12 chain hydrocarbon group” means a C 1 -C 12 alkyl group, a C 2 -C 12 alkenyl group, or a C 2 -C 12 alkynyl group.
  • C 1 -C 20 alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, heptyl, Examples include octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, eicosyl and the like.
  • C 1 -C 12 alkyl group particularly a C 1 -C 8 alkyl group is preferable.
  • the “C 1 -C 12 alkyl group” means a linear or branched alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, heptyl, Examples include octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl and the like.
  • C 1 -C 8 alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, heptyl, Examples include octyl.
  • C 1 -C 4 alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, etc. It is done.
  • C 1 -C 4 alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, and sec-butyl and tert-butyl.
  • C 2 -C 20 alkenyl group means a linear or branched alkenyl group having 2 to 20 carbon atoms, and examples thereof include ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2- Methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, Examples include 1-hexenyl, 3-hexenyl, 5-hexenyl, 1-heptenyl, 1-octenyl, 1-nonenyl, 1-decenyl, 1-undecenyl, 1-dodecenyl, 1-tridecenyl, 1-eicosenyl and the like.
  • C 2 -C 12 alkenyl group particularly a C 2 -C 8 alkenyl group is preferable.
  • the “C 2 -C 12 alkenyl group” means a linear or branched alkenyl group having 2 to 12 carbon atoms, such as ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2- Methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, Examples include 1-hexenyl, 3-hexenyl, 5-hexenyl, 1-heptenyl, 1-octenyl, 1-nonenyl, 1-decenyl, 1-undecenyl, 1-dodecenyl and the like.
  • C 2 -C 8 alkenyl group is preferable, and a C 2 -C 4 alkenyl group is particularly preferable.
  • the “C 2 -C 6 alkenyl group” means a straight or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, such as ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2- Methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, Examples include 1-hexenyl, 3-hexenyl, 5-hexenyl and the like. Among these, a C 2 -C 4 alkenyl group is particularly preferable.
  • C 2 -C 20 alkynyl group means a linear or branched alkynyl group having 2 to 20 carbon atoms, and includes, for example, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1- Butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, 1-heptynyl, Examples include 1-octynyl, 1-noninyl, 1-decynyl, 1-undecynyl, 1-dodecynyl, 1-tridecynyl, 1-eicosinyl and the like.
  • C 2 -C 12 alkynyl group particularly a C 2 -C 8 alkynyl group is preferable.
  • the “C 2 -C 12 alkynyl group” means a linear or branched alkynyl group having 2 to 12 carbon atoms, and examples thereof include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1- Butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, 1-heptynyl, Examples include 1-octynyl, 1-noninyl, 1-decynyl, 1-undecynyl, 1-dodecynyl and the like
  • a C 2 -C 8 alkynyl group is preferable, and a C 2 -C 4 alkynyl group is particularly preferable.
  • the “C 2 -C 6 alkynyl group” means a linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, and examples thereof include ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1- Examples include butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl and the like. Of these, a C 2 -C 4 alkynyl group is preferable.
  • the “C 3 -C 20 alicyclic hydrocarbon group” means a C 3 -C 20 cycloalkyl group or a C 4 -C 20 cycloalkenyl group.
  • the “C 3 -C 12 alicyclic hydrocarbon group” means a C 3 -C 12 cycloalkyl group or a C 4 -C 12 cycloalkenyl group.
  • C 3 -C 20 cycloalkyl group means a cyclic alkyl group having 3 to 20 carbon atoms, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl. , Cyclodecyl, cycloundecyl, cyclododecyl, cyclotridecyl, cycloeicosyl and the like. Among them, a C 3 -C 12 cycloalkyl group, particularly a C 3 -C 8 cycloalkyl group is preferable.
  • C 3 -C 12 cycloalkyl group means a cyclic alkyl group having 3 to 12 carbon atoms, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl. , Cyclodecyl, cycloundecyl, cyclododecyl and the like. Of these, a C 3 -C 8 cycloalkyl group is preferred.
  • C 4 -C 20 cycloalkenyl group means a cyclic alkenyl group having 4 to 20 carbon atoms, such as 2-cyclopenten-1-yl, 3-cyclopenten-1-yl, 2-cyclohexen-1-yl, 3-cyclohexen-1-yl, 2-cyclohepten-1-yl, 2-cycloocten-1-yl, 2-cyclononen-1-yl, 2-cyclodecene-1-yl, 2 -Cyclododecen-1-yl, 2-cycloeicosen-1-yl, 2,4-cyclopentadien-1-yl, 2,4-cyclohexadien-1-yl, 2,5-cyclohexadien-1-yl, etc.
  • a C 4 -C 12 cycloalkenyl group particularly a C 4 -C 8 cycloalkenyl group is preferable.
  • the “C 4 -C 12 cycloalkenyl group” means a cyclic alkenyl group having 4 to 12 carbon atoms, such as 2-cyclopenten-1-yl, 3-cyclopenten-1-yl, 2-cyclohexen-1-yl, 3-cyclohexen-1-yl, 2-cyclohepten-1-yl, 2-cycloocten-1-yl, 2-cyclononen-1-yl, 2-cyclodecene-1-yl, 2 -Cyclododecen-1-yl, 2,4-cyclopentadien-1-yl, 2,4-cyclohexadien-1-yl, 2,5-cyclohexadien-1-yl and the like.
  • C 3 -C 20 cycloalkyl group In the present specification, “C 3 -C 20 cycloalkyl group”, “C 3 -C 12 cycloalkyl group”, “C 4 -C 20 cycloalkenyl group” and “C 4 -C 12 cycloalkenyl group” It may be condensed with a benzene ring.
  • Such groups include 1,2-dihydronaphthalen-1-yl, 1,2-dihydronaphthalen-2-yl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl, 1,2,3, 4-tetrahydronaphthalen-2-yl, fluoren-9-yl, inden-1-yl and the like can be mentioned.
  • C 6 -C 20 aromatic hydrocarbon group (C 6 -C 20 aryl group) means an aromatic monocyclic or polycyclic (condensed) carbon atom having 6 to 6 carbon atoms.
  • Means 20 hydrocarbon groups such as phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, phenanthryl, anthryl, acenaphthylenyl, naphthacenyl, biphenylyl, biphenylenyl and the like.
  • a C 6 -C 14 aromatic hydrocarbon group (C 6 -C 14 aryl group), particularly a C 6 -C 10 aromatic hydrocarbon group (C 6 -C 10 aryl group) is preferable.
  • the “C 6 -C 12 aromatic hydrocarbon group (C 6 -C 12 aryl group)” means an aromatic monocyclic or polycyclic (condensed) carbon atom having 6 to 6 carbon atoms. 12 hydrocarbon groups, for example, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, acenaphthylenyl, biphenylyl, biphenylenyl and the like.
  • C 6 -C 10 aromatic hydrocarbon group (C 6 -C 10 aryl group) is preferable.
  • the “C 6 -C 10 aryl group” means a monocyclic or polycyclic (condensed) hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms that exhibits aromaticity. , 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like.
  • C 7 -C 14 aralkyl group means a group in which a “C 6 -C 10 aryl group” is substituted on a “C 1 -C 4 alkyl group”.
  • C 1 -C 12 alkoxy group means a linear or branched alkoxy group having 1 to 12 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy. , Sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy, nonyloxy, decyloxy, undecyloxy, dodecyloxy and the like.
  • a C 1 -C 8 alkoxy group particularly a C 1 -C 4 alkoxy group is preferable.
  • C 1 -C 6 alkoxy group means a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy. , Sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, hexyloxy and the like. Of these, a C 1 -C 4 alkoxy group is preferable.
  • C 1 -C 12 alkylthio group means a linear or branched alkylthio group having 1 to 12 carbon atoms, such as methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutyl.
  • Examples include thio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio, isopentylthio, neopentylthio, hexylthio, heptylthio, octylthio, nonylthio, decylthio, undecylthio, dodecylthio and the like.
  • a C 1 -C 8 alkylthio group particularly a C 1 -C 4 alkylthio group is preferable.
  • aromatic heterocyclic group means an aromaticity containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom.
  • aromaticity means an aromaticity containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom.
  • examples of the “monocyclic aromatic heterocyclic group” include furyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl (1, 2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl), thiadiazolyl (1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl), triazolyl (1,2,4-triazolyl, 1,2,3- Triazolyl), tetrazolyl, triazinyl and the like.
  • a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group is preferable.
  • the “fused aromatic heterocyclic group” means that the monocyclic aromatic heterocyclic group is condensed with a monocyclic aromatic ring (preferably, a benzene ring or a monocyclic aromatic heterocyclic ring).
  • Quinolyl isoquinolyl, quinazolyl, quinoxalyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzothiazolyl, benzisothiazolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, indolyl, indazolyl , Pyrrolopyridyl, pyrazolopyridyl, imidazopyridyl, thienopyridyl, pyrrolopyrazinyl, pyrazolopyrazinyl, imidazopyrazinyl, thienopyrazinyl, pyrrolopyrimidinyl, pyrazolopyrimidinyl, imidazopyrimidinyl, thienopyrimidinyl, and the like.
  • examples of the “monocyclic aromatic heterocycle” include furan, thiophene, pyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrazine, pyrrole, imidazole, pyrazole, thiazole, isothiazole, oxazole, isoxazole, and oxadiazole.
  • thiadiazole 1,2,4-thiadiazole, 1,3,4-thiadiazole
  • triazole 1,2,4-triazole
  • tetrazole triazine and the like.
  • a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocycle is preferable.
  • C 1 -C 12 fluorinated alkyl group means a “C 1 -C 12 alkyl group” substituted with a fluorine atom.
  • the number of fluorine atoms is not particularly limited, and may be perfluoro substituted.
  • a C 1 -C 6 fluorinated alkyl group is preferred.
  • C 1 -C 12 fluorinated alkyloxy group means a “C 1 -C 12 alkoxy group” substituted with a fluorine atom.
  • the number of fluorine atoms is not particularly limited, and may be perfluoro substituted.
  • fluoromethoxy e.g., fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2-fluoroethoxy, 2,2-difluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, 3-fluoropropoxy, 4-fluorobutoxy, 5 -Fluoropentyloxy, 6-fluorohexyloxy, 7-fluoroheptyloxy, 8-fluorooctyloxy, 9-fluorononyloxy, 10-fluorodecyloxy, 11-fluoroundecyloxy, 12-fluorododecyloxy, etc. It is done. Of these, a C 1 -C 6 fluorinated alkyloxy group is preferable.
  • C 2 -C 13 alkylcarbonyl group means a group in which “C 1 -C 12 alkyl group” is bonded to —C ( ⁇ O) —, ie, “C 1 -C 12 alkyl group”.
  • Carbonyl group '' means, for example, methylcarbonyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, butylcarbonyl, isobutylcarbonyl, sec-butylcarbonyl, tert-butylcarbonyl, pentylcarbonyl, isopentylcarbonyl, neopentylcarbonyl, hexylcarbonyl , Heptylcarbonyl, octylcarbonyl, nonylcarbonyl, decylcarbonyl, undecylcarbonyl, dodecylcarbonyl and the like.
  • a C 2 -C 9 alkylcarbonyl group particularly a C 2 -C 5 alkylcarbonyl group is preferable.
  • C 2 -C 13 alkoxycarbonyl group means a group in which “C 1 -C 12 alkoxy group” is bonded to —C ( ⁇ O) —, ie, “C 1 -C 12 alkoxy- Carbonyl group '', for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, isopentyloxycarbonyl, neopentyl Examples include oxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, heptyloxycarbonyl, octyloxycarbonyl, nonyloxycarbonyl, decyloxycarbonyl, undecyloxycarbonyl, dodecyloxycarbonyl and the like. Among them, a C 2 -C 9 alkoxycarbonyl
  • C 2 -C 13 acyl group is an atomic group obtained by removing a hydroxyl group from C 2 -C 13 carboxylic acid, "C 2 -C 13 aliphatic acyl group” or "C 7 - It means “C 13 aromatic acyl group”.
  • C 2 -C 13 aliphatic acyl group means a group in which “C 1 -C 12 aliphatic hydrocarbon group” is bonded to —C ( ⁇ O) —, ie, “C 1 — C 12 aliphatic hydrocarbons - refers to a carbonyl group ", for example, acetyl, propanoyl, butanoyl, 2-methylpropanoyl, pentanoyl, hexanoyl, heptanoyl, octanoyl, nonanoyl, decanoyl, undecanoyl, dodecanoyl, acryloyl, methacryloyl, crotonoyl , Isocrotonoyl, propionoyl, cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl and the like.
  • C 2 -C 13 alkylcarbonyl group is preferable, and a C 2 -C 9 alkylcarbonyl group is particularly preferable.
  • C 7 -C 13 aromatic acyl group means that “C 6 -C 12 aromatic hydrocarbon group (C 6 -C 12 aryl group)” is bonded to —C ( ⁇ O) —.
  • a “C 6 -C 12 aromatic hydrocarbon (C 6 -C 12 aryl) -carbonyl group” and examples thereof include benzoyl, 1-naphthoyl, 2-naphthoyl and the like.
  • the “protected amino group” means an amino group protected with a “protecting group”.
  • the “protecting group” include a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a C 6-10 aryl group, a C 7-14 aralkyl group, a C 1-6 alkyl-carbonyl group, a C 1-6 alkoxy group.
  • protecting group examples include acetyl, trifluoroacetyl, pivaloyl, tert-butoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl, benzhydryl, trityl, phthaloyl. , Allyloxycarbonyl, p-toluenesulfonyl, o-nitrobenzenesulfonyl and the like.
  • the “C 1-6 alkyl-carbonyl group” means a group in which a “C 1-6 alkyl group” is bonded to —C ( ⁇ O) —.
  • the “C 1-6 alkoxy-carbonyl group” means a group in which a “C 1-6 alkoxy group” is bonded to —C ( ⁇ O) —.
  • the “C 2-6 alkenyl-oxycarbonyl group” means a group in which a “C 2-6 alkenyl group” is bonded to an oxygen atom of —C ( ⁇ O) O—.
  • the “C 6-10 aryl-carbonyl group” means a group in which a “C 6-10 aryl group” is bonded to —C ( ⁇ O) —.
  • the “C 7-14 aralkyl-carbonyl group” means a group in which the “C 7-14 aralkyl group” is bonded to —C ( ⁇ O) —.
  • the “C 6-10 aryl-oxycarbonyl group” means a group in which the “C 6-10 aryl group” is bonded to the oxygen atom of —C ( ⁇ O) O—.
  • the “C 7-14 aralkyl-oxycarbonyl group” means a group in which the “C 7-14 aralkyl group” is bonded to the oxygen atom of —C ( ⁇ O) O—.
  • the “tri C 1-6 alkylsilyl group” means —SiH 3 tri-substituted by “C 1 -C 6 alkyl group”.
  • R 1 represents a C 1 -C 20 hydrocarbon group or a hydrogen atom which may have a substituent selected from Group G1.
  • the number of substituents of the C 1 -C 20 hydrocarbon group is preferably 1 to 3, and when it is 2 or more, these substituents may be the same or different.
  • R 1 is Preferably, it is a C 1 -C 20 hydrocarbon group which may have a substituent selected from group G1, More preferably, the C 1 -C 20 alkyl group optionally having a substituent selected from Group G1, the C 3 -C 20 cycloalkyl group optionally having a substituent selected from Group G1, or the group A C 6 -C 20 aryl group optionally having a substituent selected from G1, More preferably, the C 1 -C 12 alkyl group optionally having a substituent selected from Group G1, the C 3 -C 12 cycloalkyl group optionally having a substituent selected from Group G1, or the group A C 6 -C 12 aryl group optionally having a substituent selected from G1, Even more preferably, a C 1 -C 8 alkyl group optionally having a substituent selected from Group G1, a C 3 -C 8 cycloalkyl group optionally having a substituent selected from Group G1, or A C 6 -C 10 ary
  • Ar 1 and Ar 2 are each independently a phenyl group, a C 1 -C 12 chain hydrocarbon group, a C 3 -C 12 alicyclic hydrocarbon group which may have a substituent selected from Group G2, or Represents a hydrogen atom.
  • the number of substituents of the phenyl group is preferably 1 to 3, and when it is 2 or more, these substituents may be the same or different.
  • Ar 1 and Ar 2 are Preferably, each independently is a phenyl group which may have a substituent selected from group G2, More preferably, each independently is a phenyl group optionally having a C 1 -C 12 fluorinated alkyl group, More preferably, each independently is a phenyl group optionally having a C 1 -C 4 fluorinated alkyl group, Even more preferably, each independently is a phenyl group optionally having a trifluoromethyl group, Even more preferably, both are phenyl groups, or both are 3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl groups, Particularly preferred are both 3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl groups.
  • R 5 represents a hydrogen atom, a fluorine atom, a hydroxyl group, a C 1 -C 12 alkoxy group, a C 1 -C 12 fluorinated alkyloxy group, or —OSiR 6 R 7 R 8 (wherein R 6 , R 7 and R 8 Each independently represents a C 1 -C 8 alkyl group or a C 6 -C 20 aryl group).
  • R 5 is Preferably, it is a silyloxy group represented by a hydroxyl group or —OSiR 6 R 7 R 8 (wherein R 6 , R 7 and R 8 are as defined above), More preferably, it is represented by a hydroxyl group or —OSiR 6 R 7 R 8 (wherein R 6 , R 7 and R 8 are each independently a C 1 -C 8 alkyl group (preferably a methyl group)).
  • a silyloxy group More preferably, a silyloxy group represented by —OSiR 6 R 7 R 8 (wherein R 6 , R 7 and R 8 are each independently a C 1 -C 8 alkyl group (preferably a methyl group)).
  • a silyloxy group represented by —OSiR 6 R 7 R 8 (wherein R 6 , R 7 and R 8 are each independently a C 1 -C 4 alkyl group (preferably a methyl group)). And Particularly preferred is a trimethylsilyloxy group.
  • Ar 1 and Ar 2 and R 5 are as follows.
  • Ar 1 and Ar 2 are each independently a phenyl group optionally having a substituent selected from Group G2, and R 5 is —OSiR 6 R 7 R 8 (wherein R 6 , R 7 and R 8 are as defined above).
  • Ar 1 and Ar 2 are each independently a phenyl group optionally having a C 1 -C 12 fluorinated alkyl group, and R 5 is —OSiR 6 R 7 R 8 (wherein An embodiment wherein R 6 , R 7 and R 8 are each independently a silyloxy group represented by a C 1 -C 8 alkyl group (preferably a methyl group).
  • Ar 1 and Ar 2 are each independently a phenyl group optionally having a C 1 -C 4 fluorinated alkyl group, and R 5 is —OSiR 6 R 7 R 8 (wherein An embodiment wherein R 6 , R 7 and R 8 are each independently a silyloxy group represented by a C 1 -C 4 alkyl group (preferably a methyl group).
  • R 5 is a trimethylsilyloxy group.
  • R 2 is a C 1 -C 20 hydrocarbon group which may have a substituent selected from group G 1, a C 1 -C 12 alkoxy group which may have a substituent selected from group G 1 , group A C 1 -C 12 alkylthio group optionally having a substituent selected from G1, a protected amino group, a heterocyclic group optionally having a substituent selected from Group G2, or a hydrogen atom.
  • R 2 is Preferably, it is a C 1 -C 20 hydrocarbon group which may have a substituent selected from group G1, or a C 1 -C 12 alkoxy group which may have a substituent selected from group G1, More preferably, it is a C 1 -C 12 alkyl group which may have a substituent selected from group G1, or a C 1 -C 12 alkoxy group which may have a substituent selected from group G1, More preferably, it is a C 1 -C 8 alkyl group which may have a substituent selected from group G1, or a C 1 -C 8 alkoxy group which may have a substituent selected from group G1, Even more preferably, it is a C 1 -C 4 alkyl group optionally having a substituent selected from Group G1 or a C 1 -C 4 alkoxy group optionally having a substituent selected from Group G1. Particularly preferred is a C 1 -C 4 alkoxy group optionally having a C 1 -C 4 alkyl group
  • R X represents an amino-protecting group.
  • R X is Preferably, it is a C 6-10 arylsulfonyl group which may have a substituent (preferably a C 1-6 alkyl group or a nitro group), More preferably, it is a benzenesulfonyl group which may have a C 1-6 alkyl group or a nitro group, Even more preferably, p-toluenesulfonyl group (tosyl (Ts) group), o-nitrobenzenesulfonyl group (o-nosyl (o-Ns) group) or p-nitrobenzenesulfonyl group (p-nosyl (p-Ns) group) ) And Particularly preferred is p-toluenesulfonyl group (tosyl (Ts) group) or p-nitrobenzenesulfonyl group (p-nosyl (p-Ns) group).
  • Ar X represents a phenyl group which may have a substituent selected from Group G2.
  • Ar X is preferably a phenyl group.
  • the step of reacting the imine compound (1-1) or the sulfone compound (1-2) as a precursor thereof with the aldehyde compound (2) in the presence of the optically active pyrrolidine compound (4) as a catalyst By including (Mannich reaction step), optically active ⁇ -aminoaldehyde (3) is produced.
  • the sulfone compound (1-2) can be produced according to the method described in Synthesis 2000, 75.
  • R X is a substituted C 6-10 such as a tosyl group, o-nosyl group or p-nosyl group.
  • an arylsulfonyl group it is produced by reacting the corresponding aldehyde (R 1 CHO) with the corresponding C 6-10 arenesulfonamide and the corresponding sodium sulfinate (Ar X SO 2 Na) in the presence of formic acid. can do.
  • the imine compound (1-1) can be produced by eliminating —SO 2 Ar X from the sulfone compound (1-2).
  • the Mannich reaction proceeds with the elimination of —SO 2 Ar X , so that the use of the sulfone compound (1-2) becomes simple.
  • the amount of the aldehyde compound (2) to be used is preferably 1 to 10 moles, more preferably, relative to the imine compound (1-1) or the sulfone compound (1-2) in terms of yield, selectivity and economy. Is 3 to 7 moles.
  • TMS represents a trimethylsilyl group
  • * represents an asymmetric carbon atom.
  • a pyrrolidine compound in which Ar 1 and Ar 2 are each independently a phenyl group optionally having a C 1 -C 4 fluorinated alkyl group is preferable, and Ar 1 is more preferable.
  • Ar 2 are each independently a pyrrolidine compound which is a phenyl group optionally having a trifluoromethyl group, and Ar 1 and Ar 2 are both phenyl groups or both 3,5- A pyrrolidine compound having a bis (trifluoromethyl) phenyl group is preferable, and a pyrrolidine compound in which both Ar 1 and Ar 2 are 3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl groups is particularly preferable.
  • the amount of the optically active pyrrolidine compound (4) to be used is preferably 0.5 to 30 mol% based on the imine compound (1-1) or the sulfone compound (1-2) from the viewpoint of yield and economy. More preferably, it is 1 to 20 mol%, particularly preferably 5 to 15 mol%.
  • the Mannich reaction in the present invention is preferably performed in the presence of a base.
  • the base include sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate. Among them, sodium hydrogen carbonate is preferable from the viewpoint of economy.
  • the amount of the base used is preferably 1 to 10 mol, more preferably 1 to 5 mol with respect to the imine compound (1-1) or the sulfone compound (1-2) in terms of yield and economy. .
  • the Mannich reaction in the present invention is preferably carried out in a solvent.
  • the solvent used in the present invention include aromatic hydrocarbon solvents (eg, toluene, benzene, xylene); alcohol solvents (eg, methanol, ethanol); halogenated hydrocarbon solvents (eg, chloroform, dichloromethane, carbon tetrachloride). ); Ether solvents (eg, diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane); nitrile solvents (eg, acetonitrile); aprotic polar solvents (eg, dimethylformamide, dimethylacetamide); water; Can be mentioned.
  • aromatic hydrocarbon solvents eg, toluene, benzene, xylene
  • alcohol solvents eg, methanol, ethanol
  • halogenated hydrocarbon solvents eg, chloroform, dichloromethane, carbon tetrachloride).
  • an ether solvent preferably tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, more preferably 1,4-dioxane
  • a halogenated hydrocarbon solvent preferably dichloromethane
  • water or water and halogen
  • a mixed solvent with a fluorinated hydrocarbon solvent preferably dichloromethane
  • the yield, enantioselectivity and diastereoselectivity are particularly good.
  • ether solvents preferably tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, more preferably 1,4-dioxane).
  • Sun water, or a mixed solvent of water and a halogenated hydrocarbon solvent (preferably dichloromethane), more preferably an ether solvent (preferably tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, more preferably 1,4-dioxane) or water.
  • a halogenated hydrocarbon solvent preferably dichloromethane
  • an ether solvent preferably tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, more preferably 1,4-dioxane
  • 1,4-dioxane or water is particularly preferable.
  • water containing an inorganic salt from the viewpoint of yield.
  • the inorganic salt include sodium chloride, potassium chloride, sodium sulfate and the like.
  • sodium chloride is preferable from the viewpoint of economy. These are preferably used in a 5% by weight aqueous solution to a saturated aqueous solution.
  • the amount of water used is preferably 0.3 to 5 mL, more preferably 0.5 to 2 mL with respect to 1 mL of the halogenated hydrocarbon solvent.
  • the amount of the solvent to be used is preferably 0.2 to 50 mL, more preferably 1 to 10 mL with respect to 1 mmol of the imine compound (1-1) or the sulfone compound (1-2).
  • the aldehyde compound (2) is added to a mixture of the imine compound (1-1) or the sulfone compound (1-2), the optically active pyrrolidine compound (4), a base and a solvent; Etc.
  • the Mannich reaction in the present invention depends on the kind of the imine compound (1-1), the sulfone compound (1-2) or the aldehyde compound (2), but is preferably in the range of 0 to 100 ° C., more preferably 0 to It is performed within the range of 40 ° C.
  • the reaction time depends on the type of imine compound (1-1) or sulfone compound (1-2) or aldehyde compound (2) and the reaction temperature, but preferably 1 to 100 hours, more preferably 10 to 50 hours.
  • the progress of the reaction can be confirmed by analytical means such as thin layer chromatography, gas chromatography, high performance liquid chromatography and the like.
  • Isolation of the optically active ⁇ -aminoaldehyde compound (3) contained in the reaction mixture thus obtained is carried out by post-treatment of the reaction mixture by a conventional method (for example, neutralization, extraction, washing with water, distillation, crystallization). Etc.).
  • the purification is performed by subjecting the optically active ⁇ -aminoaldehyde compound (3) to recrystallization treatment, extraction purification treatment, distillation treatment, adsorption treatment of activated carbon, silica, alumina and the like, and chromatography treatment such as silica gel column chromatography. It can be carried out.
  • the optically active ⁇ -aminoaldehyde compound (3) is not necessarily stable and may isomerize during isolation and / or purification from the reaction mixture in some cases. Therefore, the diastereo ratio (syn / anti ratio) and enantiomeric excess (ee (%)) of the optically active ⁇ -aminoaldehyde compound (3) are measured after isolation and / or purification after the completion of the Mannich reaction. First, it is desirable to carry out after converting the optically active ⁇ -aminoaldehyde compound (3) into a compound in which isomerization does not occur during the reaction and during isolation and purification.
  • the corresponding optically active amide alcohol compound (formula (5):
  • the optically active amide alcohol compound (5) is a step of reducing the reaction mixture containing the optically active ⁇ -aminoaldehyde compound (3) after completion of the Mannich reaction or the unpurified optically active ⁇ -aminoaldehyde compound (3). It is manufactured by including.
  • the reduction reaction is performed using a reducing agent in a solvent.
  • the reducing agent include sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, lithium aluminum hydride, sodium aluminum hydride and the like, and sodium borohydride is preferred from the viewpoint of yield and economy.
  • the amount of the reducing agent to be used is preferably 1 to 100 mol, preferably 5 to 15 mol, per 1 mol of the optically active ⁇ -aminoaldehyde compound (3) from the viewpoints of yield and economy.
  • Examples of the solvent used in the reduction reaction include alcohol solvents (eg, methanol, ethanol, 2-propanol); water; mixed solvents thereof. Among these, alcohol solvents (eg, methanol, ethanol) are preferable from the viewpoint of yield and reactivity.
  • the amount of the solvent to be used is preferably 1 to 100 mL, more preferably 5 to 20 mL, with respect to 1 g of the optically active ⁇ -aminoaldehyde compound (3).
  • a reducing agent is added to a solution in which the optically active ⁇ -aminoaldehyde compound (3) is dissolved in a solvent; the optically active ⁇ -aminoaldehyde compound (3) is added to the solvent in which the reducing agent is dispersed.
  • the addition is preferably performed by a method in which a reducing agent is added to a solution in which the optically active ⁇ -aminoaldehyde compound (3) is dissolved in a solvent.
  • the reduction reaction is preferably performed within the range of ⁇ 20 to 100 ° C., more preferably within the range of ⁇ 10 to 30 ° C., although it depends on the type of optically active ⁇ -aminoaldehyde compound (3) and the reducing agent. .
  • the reaction time is preferably 10 minutes to 10 hours, more preferably 30 minutes to 2 hours, although depending on the type of optically active ⁇ -aminoaldehyde compound (3) and the reducing agent and the reaction temperature.
  • the progress of the reaction can be confirmed by analytical means such as thin layer chromatography, gas chromatography, high performance liquid chromatography and the like.
  • Isolation of the optically active amide alcohol compound (5) contained in the reaction mixture thus obtained is carried out by post-treatment of the reaction mixture by a conventional method (for example, neutralization, extraction, washing with water, distillation, crystallization, etc.) It can be done by attaching.
  • the purification is performed by subjecting the optically active amide alcohol compound (5) to recrystallization treatment, extraction purification treatment, distillation treatment, adsorption treatment of activated carbon, silica, alumina, etc., and chromatography treatment such as silica gel column chromatography. Can do.
  • the diastereo ratio (syn / anti ratio) and the enantiomeric excess are measured.
  • the measured diastereo ratio (syn / anti ratio) and enantiomeric excess correspond to that of the optically active ⁇ -aminoaldehyde compound (3).
  • the anti-optically active ⁇ -aminoaldehyde compound (3) is preferentially obtained in the Mannich reaction step in the present invention.
  • a diastereoselectivity having a diastereo ratio (syn / anti ratio) of, for example, 50/50 or more, or, for example, 20/80 or more can be achieved.
  • High resolution mass spectral analysis was performed using a Bruker ESI-TOF MS. All liquid aldehydes and solvents were distilled before use.
  • Preparative thin layer chromatography was performed using Wakogel B-5F purchased from Wako Pure Chemical Industries, Ltd. (Tokyo, Japan). Flash chromatography was performed using silica gel 60N from Kanto Chemical Co., Inc. (Tokyo, Japan).
  • the HPLC analysis was performed using the HITACHI Elite LaChrom series HPLC, monitoring the UV detection at an appropriate wavelength, respectively.
  • a new method capable of producing an optically active ⁇ -aminoaldehyde compound from an imine compound can be provided.
  • an optically active ⁇ -aminoaldehyde compound (3) can be produced easily.
  • the optically active pyrrolidine compound (4) having a specific structure the yield, enantioselectivity and diastereoselectivity (when R 2 in the aldehyde compound (2) is other than a hydrogen atom) are good, and the optical An active ⁇ -aminoaldehyde compound (3) can be produced.

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Abstract

　イミン化合物から光学活性なβ－アミノアルデヒド化合物を製造できる新たな方法を提供する。本発明は、光学活性なピロリジン化合物の存在下、イミン化合物（１－１）またはスルホン化合物（１－２）と、アルデヒド化合物（２）とを反応させる工程を含む、光学活性なβ－アミノアルデヒド化合物（３）の製造方法を提供する。（式中の各記号は明細書で定義した通りである。）

Description

光学活性なβ－アミノアルデヒド化合物の製造方法
　本発明は、光学活性なβ－アミノアルデヒド化合物の製造方法に関する。
　光学活性なβ－アミノアルデヒド化合物は、例えば糖尿病治療薬やアルツハイマー治療薬の製造中間体として有用であることが知られている。
　光学活性なβ－アミノアルデヒド化合物の製造方法として、例えば非特許文献１には、芳香族イミン化合物と、アルデヒド化合物とを（Ｓ）－プロリンの存在下で反応させることにより、β－アミノ－β－フェニルプロパナールを得る方法が記載されている。非特許文献１には、同文献記載の方法では、芳香族イミン化合物を脂肪族イミン化合物に置き換えると、目的とする光学活性なβ－アミノアルデヒド化合物が得られないことも記載されている。
Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ　Ｃｈｅｍｉｅ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｅｄｉｔｉｏｎ，第４６巻，６０９～６１１頁，２００７年
　本発明の目的は、イミン化合物から光学活性なβ－アミノアルデヒド化合物を製造できる新たな方法を提供することである。
　本発明者は、かかる状況下、光学活性なβ－アミノアルデヒド化合物の新たな製造法について検討した結果、特定の不斉触媒の存在下で反応を行なうと、イミン化合物から光学活性なβ－アミノアルデヒド化合物を製造できることを見出し、本発明に至った。即ち、本発明は、以下の通りである。
［１］式（４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（式中、Ａｒ１及びＡｒ２はそれぞれ独立に、以下の群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基、Ｃ１－Ｃ１２鎖式炭化水素基、Ｃ３－Ｃ１２脂環式炭化水素基又は水素原子を表し、Ｒ５は、水素原子、フッ素原子、水酸基、Ｃ１－Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ１２フッ化アルキルオキシ基又は－ＯＳｉＲ６Ｒ７Ｒ８（式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立に、Ｃ１－Ｃ８アルキル基又はＣ６－Ｃ２０アリール基を表す。）で示される基を表し、＊は、不斉炭素原子を表す。）
で示される光学活性化合物（以下、光学活性なピロリジン化合物（４）ともいう）の存在下、式（１－１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（式中、Ｒ１は、以下の群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ１－Ｃ２０炭化水素基又は水素原子を表し、ＲＸは、アミノ基の保護基を表す。）
で示される化合物（以下、イミン化合物（１－１）ともいう）、又は式（１－２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
（式中、Ｒ１及びＲＸは上記で定義した通りであり、ＡｒＸは、以下の群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基を表す。）
で示される化合物（以下、スルホン化合物（１－２）ともいう）と、式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
（式中、Ｒ２は、以下の群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ１－Ｃ２０炭化水素基、以下の群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ１－Ｃ１２アルコキシ基、以下の群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ１－Ｃ１２アルキルチオ基、保護されたアミノ基、以下の群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよい複素環基又は水素原子を表す。）
で示される化合物（以下、アルデヒド化合物（２）ともいう）とを反応させる工程を含む、式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲＸは上記で定義した通りであり、＊＊は、不斉炭素原子を表す。）
で示される光学活性化合物（以下、光学活性なβ－アミノアルデヒド化合物（３）ともいう）の製造方法。
＜群Ｇ１＞：群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいＣ６－Ｃ２０アリール基、群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよい芳香族複素環基、Ｃ１－Ｃ１２アルキル基、Ｃ１－Ｃ１２アルコキシ基、群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいＣ６－Ｃ２０アリール基を有するＣ１－Ｃ１２アルキル基、群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいＣ６－Ｃ２０アリール基を有するＣ１－Ｃ１２アルコキシ基、ハロゲン原子、Ｃ２－Ｃ１３アルキルカルボニル基、Ｃ２－Ｃ１３アルコキシカルボニル基、Ｃ１－Ｃ１２フッ化アルキル基、Ｃ１－Ｃ１２フッ化アルキルオキシ基、Ｃ２－Ｃ１３アシル基、ニトロ基、シアノ基、保護されたアミノ基及びオキソ基からなる群
＜群Ｇ２＞：Ｃ１－Ｃ１２アルキル基、Ｃ１－Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ２－Ｃ１３アルキルカルボニル基、Ｃ２－Ｃ１３アルコキシカルボニル基、Ｃ１－Ｃ１２フッ化アルキル基、Ｃ１－Ｃ１２フッ化アルキルオキシ基、Ｃ２－Ｃ１３アシル基、ニトロ基、シアノ基、保護されたアミノ基及びハロゲン原子からなる群
［２］反応が溶媒中で行われる、上記［１］記載の製造方法。
［３］溶媒が水である、上記［２］記載の製造方法。
［４］溶媒が、無機塩を含有する水である、上記［２］記載の製造方法。
［５］無機塩が塩化ナトリウムである、上記［４］記載の製造方法。
［６］溶媒がエーテル溶媒である、上記［２］記載の製造方法。
［７］Ｒ５が－ＯＳｉＲ６Ｒ７Ｒ８（式中、各記号は上記［１］で定義した通りである。）で示される基であり、かつＡｒ１及びＡｒ２がそれぞれ独立に、Ｃ１－Ｃ１２フッ化アルキル基を有するフェニル基である、上記［１］記載の製造方法。
　本発明の製造方法によれば、イミン化合物から光学活性なβ－アミノアルデヒド化合物を製造できる新たな方法を提供することができる。
　また、特定の構造の光学活性なピロリジン化合物（４）の使用により、収率、エナンチオ選択性及びジアステレオ選択性（アルデヒド化合物（２）中のＲ２が水素原子以外である場合）よく、光学活性なβ－アミノアルデヒド化合物（３）を製造することができる。
　以下、本発明について詳細に説明する。
　本明細書中、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
　本明細書中、「Ｃ１－Ｃ２０炭化水素基」とは、Ｃ１－Ｃ２０脂肪族炭化水素基又はＣ６－Ｃ２０芳香族炭化水素基を意味する。
　本明細書中、「Ｃ１－Ｃ２０脂肪族炭化水素基」とは、Ｃ１－Ｃ２０鎖式炭化水素基又はＣ３－Ｃ２０脂環式炭化水素基を意味する。
　本明細書中、「Ｃ１－Ｃ１２脂肪族炭化水素基」とは、Ｃ１－Ｃ１２鎖式炭化水素基又はＣ３－Ｃ１２脂環式炭化水素基を意味する。
　本明細書中、「Ｃ１－Ｃ２０鎖式炭化水素基」とは、Ｃ１－Ｃ２０アルキル基、Ｃ２－Ｃ２０アルケニル基又はＣ２－Ｃ２０アルキニル基を意味する。
　本明細書中、「Ｃ１－Ｃ１２鎖式炭化水素基」とは、Ｃ１－Ｃ１２アルキル基、Ｃ２－Ｃ１２アルケニル基又はＣ２－Ｃ１２アルキニル基を意味する。
　本明細書中、「Ｃ１－Ｃ２０アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数１～２０のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、エイコシル等が挙げられる。中でも、Ｃ１－Ｃ１２アルキル基、特にＣ１－Ｃ８アルキル基が好ましい。
　本明細書中、「Ｃ１－Ｃ１２アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数１～１２のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等が挙げられる。中でも、Ｃ１－Ｃ８アルキル基が好ましく、特にＣ１－Ｃ４アルキル基が好ましい。
　本明細書中、「Ｃ１－Ｃ８アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数１～８のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、ヘプチル、オクチル等が挙げられる。中でも、Ｃ１－Ｃ４アルキル基が好ましい。
　本明細書中、「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数１～６のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル等が挙げられる。中でも、Ｃ１－Ｃ４アルキル基が好ましい。
　本明細書中、「Ｃ１－Ｃ４アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数１～４のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル等が挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ２－Ｃ２０アルケニル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数２～２０のアルケニル基を意味し、例えば、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、３－メチル－２－ブテニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、４－メチル－３－ペンテニル、１－ヘキセニル、３－ヘキセニル、５－ヘキセニル、１－ヘプテニル、１－オクテニル、１－ノネニル、１－デセニル、１－ウンデセニル、１－ドデセニル、１－トリデセニル、１－エイコセニル等が挙げられる。中でも、Ｃ２－Ｃ１２アルケニル基、特にＣ２－Ｃ８アルケニル基が好ましい。
　本明細書中、「Ｃ２－Ｃ１２アルケニル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数２～１２のアルケニル基を意味し、例えば、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、３－メチル－２－ブテニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、４－メチル－３－ペンテニル、１－ヘキセニル、３－ヘキセニル、５－ヘキセニル、１－ヘプテニル、１－オクテニル、１－ノネニル、１－デセニル、１－ウンデセニル、１－ドデセニル等が挙げられる。中でも、Ｃ２－Ｃ８アルケニル基が好ましく、特にＣ２－Ｃ４アルケニル基が好ましい。
　本明細書中、「Ｃ２－Ｃ６アルケニル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数２～６のアルケニル基を意味し、例えば、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、３－メチル－２－ブテニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、４－メチル－３－ペンテニル、１－ヘキセニル、３－ヘキセニル、５－ヘキセニル等が挙げられる。中でも、特にＣ２－Ｃ４アルケニル基が好ましい。
　本明細書中、「Ｃ２－Ｃ２０アルキニル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数２～２０のアルキニル基を意味し、例えば、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、４－ペンチニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、４－ヘキシニル、５－ヘキシニル、１－ヘプチニル、１－オクチニル、１－ノニニル、１－デシニル、１－ウンデシニル、１－ドデシニル、１－トリデシニル、１－エイコシニル等が挙げられる。中でも、Ｃ２－Ｃ１２アルキニル基、特にＣ２－Ｃ８アルキニル基が好ましい。
　本明細書中、「Ｃ２－Ｃ１２アルキニル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数２～１２のアルキニル基を意味し、例えば、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、４－ペンチニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、４－ヘキシニル、５－ヘキシニル、１－ヘプチニル、１－オクチニル、１－ノニニル、１－デシニル、１－ウンデシニル、１－ドデシニル等が挙げられる。中でも、Ｃ２－Ｃ８アルキニル基が好ましく、特にＣ２－Ｃ４アルキニル基が好ましい。
　本明細書中、「Ｃ２－Ｃ６アルキニル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数２～６のアルキニル基を意味し、例えば、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、４－ペンチニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、４－ヘキシニル、５－ヘキシニル等が挙げられる。中でも、Ｃ２－Ｃ４アルキニル基が好ましい。
　本明細書中、「Ｃ３－Ｃ２０脂環式炭化水素基」とは、Ｃ３－Ｃ２０シクロアルキル基又はＣ４－Ｃ２０シクロアルケニル基を意味する。
　本明細書中、「Ｃ３－Ｃ１２脂環式炭化水素基」とは、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル基又はＣ４－Ｃ１２シクロアルケニル基を意味する。
　本明細書中、「Ｃ３－Ｃ２０シクロアルキル基」としては、炭素原子数３～２０の環状アルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル、シクロトリデシル、シクロエイコシル等が挙げられる。中でも、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル基、特にＣ３－Ｃ８シクロアルキル基が好ましい。
　本明細書中、「Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル基」としては、炭素原子数３～１２の環状アルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、シクロドデシル等が挙げられる。中でも、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基が好ましい。
　本明細書中、「Ｃ４－Ｃ２０シクロアルケニル基」としては、炭素原子数４～２０の環状アルケニル基を意味し、例えば、２－シクロペンテン－１－イル、３－シクロペンテン－１－イル、２－シクロヘキセン－１－イル、３－シクロヘキセン－１－イル、２－シクロヘプテン－１－イル、２－シクロオクテン－１－イル、２－シクロノネン－１－イル、２－シクロデセン－１－イル、２－シクロドデセン－１－イル、２－シクロエイコセン－１－イル、２，４－シクロペンタジエン－１－イル、２，４－シクロヘキサジエン－１－イル、２，５－シクロヘキサジエン－１－イル等が挙げられる。中でも、Ｃ４－Ｃ１２シクロアルケニル基、特にＣ４－Ｃ８シクロアルケニル基が好ましい。
　本明細書中、「Ｃ４－Ｃ１２シクロアルケニル基」としては、炭素原子数４～１２の環状アルケニル基を意味し、例えば、２－シクロペンテン－１－イル、３－シクロペンテン－１－イル、２－シクロヘキセン－１－イル、３－シクロヘキセン－１－イル、２－シクロヘプテン－１－イル、２－シクロオクテン－１－イル、２－シクロノネン－１－イル、２－シクロデセン－１－イル、２－シクロドデセン－１－イル、２，４－シクロペンタジエン－１－イル、２，４－シクロヘキサジエン－１－イル、２，５－シクロヘキサジエン－１－イル等が挙げられる。中でも、Ｃ４－Ｃ８シクロアルケニル基が好ましい。
　本明細書中、「Ｃ３－Ｃ２０シクロアルキル基」、「Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル基」、「Ｃ４－Ｃ２０シクロアルケニル基」及び「Ｃ４－Ｃ１２シクロアルケニル基」は、ベンゼン環と縮合してもよい。このような基としては、１，２－ジヒドロナフタレン－１－イル、１，２－ジヒドロナフタレン－２－イル、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル、フルオレン－９－イル、インデン－１－イル等が挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ６－Ｃ２０芳香族炭化水素基（Ｃ６－Ｃ２０アリール基）」とは、芳香族性を示す単環式あるいは多環式（縮合）の炭素原子数６～２０の炭化水素基を意味し、例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、フェナントリル、アントリル、アセナフチレニル、ナフタセニル、ビフェニリル、ビフェニレニル等が挙げられる。中でも、Ｃ６－Ｃ１４芳香族炭化水素基（Ｃ６－Ｃ１４アリール基）、特にＣ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基（Ｃ６－Ｃ１０アリール基）が好ましい。
　本明細書中、「Ｃ６－Ｃ１２芳香族炭化水素基（Ｃ６－Ｃ１２アリール基）」とは、芳香族性を示す単環式あるいは多環式（縮合）の炭素原子数６～１２の炭化水素基を意味し、例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、アセナフチレニル、ビフェニリル、ビフェニレニル等が挙げられる。中でも、Ｃ６－Ｃ１０芳香族炭化水素基（Ｃ６－Ｃ１０アリール基）が好ましい。
　本明細書中、「Ｃ６－Ｃ１０アリール基」とは、芳香族性を示す単環式あるいは多環式（縮合）の炭素原子数６～１０の炭化水素基を意味し、例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル等が挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ７－Ｃ１４アラルキル基」とは、「Ｃ１－Ｃ４アルキル基」に「Ｃ６－Ｃ１０アリール基」が置換した基を意味し、例えば、ベンジル、１－フェニルエチル、２－フェニルエチル、（ナフチル－１－イル）メチル、（ナフチル－２－イル）メチル、１－（ナフチル－１－イル）エチル、１－（ナフチル－２－イル）エチル、２－（ナフチル－１－イル）エチル、２－（ナフチル－２－イル）エチル等が挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－Ｃ１２アルコキシ基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数１～１２のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ウンデシルオキシ、ドデシルオキシ等が挙げられる。中でも、Ｃ１－Ｃ８アルコキシ基、特にＣ１－Ｃ４アルコキシ基が好ましい。
　本明細書中、「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数１～６のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。中でも、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基が好ましい。
　本明細書中、「Ｃ１－Ｃ１２アルキルチオ基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数１～１２のアルキルチオ基を意味し、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、オクチルチオ、ノニルチオ、デシルチオ、ウンデシルチオ、ドデシルチオ等が挙げられる。中でも、Ｃ１－Ｃ８アルキルチオ基、特にＣ１－Ｃ４アルキルチオ基が好ましい。
　本明細書中、「芳香族複素環基」とは、環構成原子として炭素原子に加えて、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１乃至４個含有する、芳香族性を示す単環式又は多環式（縮合）複素環基を意味する。
　本明細書中、「単環式芳香族複素環基」としては、例えば、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル）、トリアゾリル（１，２，４－トリアゾリル、１，２，３－トリアゾリル）、テトラゾリル、トリアジニル等が挙げられる。中でも、５又は６員の単環式芳香族複素環基が好ましい。
　本明細書中、「縮合芳香族複素環基」とは、上記単環式芳香族複素環基が、単環式芳香族環（好ましくは、ベンゼン環又は単環式芳香族複素環）と縮合した基を意味し、例えば、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、キノキサリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、ピロロピリジル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル、チエノピリジル、ピロロピラジニル、ピラゾロピラジニル、イミダゾピラジニル、チエノピラジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、ピラゾロチエニル等が挙げられる。
　本明細書中、「単環式芳香族複素環」としては、例えば、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール（１，２，４－オキサジアゾール、１，３，４－オキサジアゾール）、チアジアゾール（１，２，４－チアジアゾール、１，３，４－チアジアゾール）、トリアゾール（１，２，４－トリアゾール、１，２，３－トリアゾール）、テトラゾール、トリアジン等が挙げられる。中でも、５又は６員の単環式芳香族複素環が好ましい。
　本明細書中、「Ｃ１－Ｃ１２フッ化アルキル基」とは、フッ素原子で置換された「Ｃ１－Ｃ１２アルキル基」を意味する。フッ素原子の数は特に限定されず、ペルフルオロ置換であってもよい。具体的には、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２－フルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、３－フルオロプロピル、４－フルオロブチル、５－フルオロペンチル、６－フルオロヘキシル、７－フルオロヘプチル、８－フルオロオクチル、９－フルオロノニル、１０－フルオロデシル、１１－フルオロウンデシル、１２－フルオロドデシル等が挙げられる。中でも、Ｃ１－Ｃ６フッ化アルキル基が好ましい。
　本明細書中、「Ｃ１－Ｃ１２フッ化アルキルオキシ基」とは、フッ素原子で置換された「Ｃ１－Ｃ１２アルコキシ基」を意味する。フッ素原子の数は特に限定されず、ペルフルオロ置換であってもよい。具体的には、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２－フルオロエトキシ、２，２－ジフルオロエトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、３－フルオロプロポキシ、４－フルオロブトキシ、５－フルオロペンチルオキシ、６－フルオロヘキシルオキシ、７－フルオロヘプチルオキシ、８－フルオロオクチルオキシ、９－フルオロノニルオキシ、１０－フルオロデシルオキシ、１１－フルオロウンデシルオキシ、１２－フルオロドデシルオキシ等が挙げられる。中でも、Ｃ１－Ｃ６フッ化アルキルオキシ基が好ましい。
　本明細書中、「Ｃ２－Ｃ１３アルキルカルボニル基」とは、－Ｃ（＝Ｏ）－に「Ｃ１－Ｃ１２アルキル基」が結合した基、即ち、「Ｃ１－Ｃ１２アルキル－カルボニル基」を意味し、例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ－ブチルカルボニル、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、ネオペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニル、ヘプチルカルボニル、オクチルカルボニル、ノニルカルボニル、デシルカルボニル、ウンデシルカルボニル、ドデシルカルボニル等が挙げられる。中でも、Ｃ２－Ｃ９アルキルカルボニル基、特にＣ２－Ｃ５アルキルカルボニル基が好ましい。
　本明細書中、「Ｃ２－Ｃ１３アルコキシカルボニル基」とは、－Ｃ（＝Ｏ）－に「Ｃ１－Ｃ１２アルコキシ基」が結合した基、即ち、「Ｃ１－Ｃ１２アルコキシ－カルボニル基」を意味し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボニル、オクチルオキシカルボニル、ノニルオキシカルボニル、デシルオキシカルボニル、ウンデシルオキシカルボニル、ドデシルオキシカルボニル等が挙げられる。中でも、Ｃ２－Ｃ９アルコキシカルボニル基、特にＣ２－Ｃ５アルコキシカルボニル基が好ましい。
　本明細書中、「Ｃ２－Ｃ１３アシル基」とは、Ｃ２－Ｃ１３カルボン酸から水酸基を除いた原子団であり、「Ｃ２－Ｃ１３脂肪族アシル基」又は「Ｃ７－Ｃ１３芳香族アシル基」を意味する。
　本明細書中、「Ｃ２－Ｃ１３脂肪族アシル基」とは、－Ｃ（＝Ｏ）－に「Ｃ１－Ｃ１２脂肪族炭化水素基」が結合した基、即ち、「Ｃ１－Ｃ１２脂肪族炭化水素－カルボニル基」を意味し、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２－メチルプロパノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、アクリロイル、メタアクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイル、プロピオノイル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等が挙げられる。中でも、Ｃ２－Ｃ１３アルキルカルボニル基が好ましく、特にＣ２－Ｃ９アルキルカルボニル基が好ましい。
　本明細書中、「Ｃ７－Ｃ１３芳香族アシル基」とは、－Ｃ（＝Ｏ）－に「Ｃ６－Ｃ１２芳香族炭化水素基（Ｃ６－Ｃ１２アリール基）」が結合した基、即ち、「Ｃ６－Ｃ１２芳香族炭化水素（Ｃ６－Ｃ１２アリール）－カルボニル基」を意味し、例えば、ベンゾイル、１－ナフトイル、２－ナフトイル等が挙げられる。
　本明細書中、「保護されたアミノ基」は、「保護基」で保護されたアミノ基を意味する。当該「保護基」としては、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ６－１０アリール基、Ｃ７－１４アラルキル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、Ｃ２－６アルケニル－オキシカルボニル基、Ｃ６－１０アリール－カルボニル基、Ｃ７－１４アラルキル－カルボニル基、Ｃ６－１０アリール－オキシカルボニル基、Ｃ７－１４アラルキル－オキシカルボニル基、Ｃ６－１０アリールスルホニル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、トリＣ１－６アルキルシリル基、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基、フタロイル基等が挙げられる。上記の置換基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基又はニトロ基でそれぞれ置換されていてもよい。
　当該保護基の具体例としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ピバロイル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル、ベンズヒドリル、トリチル、フタロイル、アリルオキシカルボニル、ｐ－トルエンスルホニル、ｏ－ニトロベンゼンスルホニル等が挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキル－カルボニル基」とは、－Ｃ（＝Ｏ）－に「Ｃ１－６アルキル基」が結合した基を意味する。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基」とは、－Ｃ（＝Ｏ）－に「Ｃ１－６アルコキシ基」が結合した基を意味する。
　本明細書中、「Ｃ２－６アルケニル－オキシカルボニル基」とは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－の酸素原子に「Ｃ２－６アルケニル基」が結合した基を意味する。
　本明細書中、「Ｃ６－１０アリール－カルボニル基」とは、－Ｃ（＝Ｏ）－に「Ｃ６－１０アリール基」が結合した基を意味する。
　本明細書中、「Ｃ７－１４アラルキル－カルボニル基」とは、－Ｃ（＝Ｏ）－に「Ｃ７－１４アラルキル基」が結合した基を意味する。
　本明細書中、「Ｃ６－１０アリール－オキシカルボニル基」とは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－の酸素原子に「Ｃ６－１０アリール基」が結合した基を意味する。
　本明細書中、「Ｃ７－１４アラルキル－オキシカルボニル基」とは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－の酸素原子に「Ｃ７－１４アラルキル基」が結合した基を意味する。
　本明細書中、「Ｃ６－１０アリールスルホニル基」とは、－Ｓ（＝Ｏ）２－に「Ｃ６－１０アリール基」が結合した基を意味する。
　本明細書中、「トリＣ１－６アルキルシリル基」とは、「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」でトリ置換された－ＳｉＨ３を意味する。
　以下、式（１）～（４）の各基について説明する。
　Ｒ１は、群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ１－Ｃ２０炭化水素基又は水素原子を表す。ここで、Ｃ１－Ｃ２０炭化水素基の置換基の数は好ましくは１乃至３個であり、２個以上である場合、これらの置換基は同一でも異なっていてもよい。
　Ｒ１は、
好ましくは、群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ１－Ｃ２０炭化水素基であり、
より好ましくは、群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ１－Ｃ２０アルキル基、群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ３－Ｃ２０シクロアルキル基又は群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ６－Ｃ２０アリール基であり、
さらに好ましくは、群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ１－Ｃ１２アルキル基、群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ３－Ｃ１２シクロアルキル基又は群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ６－Ｃ１２アリール基であり、
さらにより好ましくは、群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ１－Ｃ８アルキル基、群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ３－Ｃ８シクロアルキル基又は群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ６－Ｃ１０アリール基であり、
特に好ましくは、群Ｇ１より選ばれる置換基（好ましくは、Ｃ６－Ｃ１０アリール基、Ｃ６－Ｃ１０アリール基を有するＣ１－Ｃ１２アルコキシ基）を有していてもよいＣ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル基、群Ｇ１より選ばれる置換基（好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ６フッ化アルキル基）を有していてもよいＣ６－Ｃ１０アリール基（好ましくはフェニル基）である。
　Ａｒ１及びＡｒ２はそれぞれ独立に、群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基、Ｃ１－Ｃ１２鎖式炭化水素基、Ｃ３－Ｃ１２脂環式炭化水素基又は水素原子を表す。ここで、フェニル基の置換基の数は好ましくは１乃至３個であり、２個以上である場合、これらの置換基は同一でも異なっていてもよい。
　Ａｒ１及びＡｒ２は、
好ましくは、それぞれ独立に、群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基であり、
より好ましくは、それぞれ独立に、Ｃ１－Ｃ１２フッ化アルキル基を有していてもよいフェニル基であり、
さらに好ましくは、それぞれ独立に、Ｃ１－Ｃ４フッ化アルキル基を有していてもよいフェニル基であり、
さらに一層好ましくは、それぞれ独立に、トリフルオロメチル基を有していてもよいフェニル基であり、
さらにより一層好ましくは、共にフェニル基であるか、又は共に３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル基であり、
特に好ましくは、共に３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル基である。
　Ｒ５は、水素原子、フッ素原子、水酸基、Ｃ１－Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ１２フッ化アルキルオキシ基又は－ＯＳｉＲ６Ｒ７Ｒ８（式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立に、Ｃ１－Ｃ８アルキル基又はＣ６－Ｃ２０アリール基を表す。）で示されるシリルオキシ基を表す。
　Ｒ５は、
好ましくは、水酸基又は－ＯＳｉＲ６Ｒ７Ｒ８（式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は上記で定義された通りである。）で示されるシリルオキシ基であり、
より好ましくは、水酸基又は－ＯＳｉＲ６Ｒ７Ｒ８（式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立に、Ｃ１－Ｃ８アルキル基（好ましくはメチル基）である。）で示されるシリルオキシ基であり、
さらに好ましくは、－ＯＳｉＲ６Ｒ７Ｒ８（式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立に、Ｃ１－Ｃ８アルキル基（好ましくはメチル基）である。）で示されるシリルオキシ基であり、
さらに好ましくは、－ＯＳｉＲ６Ｒ７Ｒ８（式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立に、Ｃ１－Ｃ４アルキル基（好ましくはメチル基）である。）で示されるシリルオキシ基であり、
特に好ましくは、トリメチルシリルオキシ基である。
　Ａｒ１及びＡｒ２とＲ５の好適な組み合わせは以下のとおりである。
(1)Ａｒ１及びＡｒ２がそれぞれ独立に、群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基であり、かつＲ５が、－ＯＳｉＲ６Ｒ７Ｒ８（式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は上記で定義された通りである。）で示されるシリルオキシ基である態様。
(2)Ａｒ１及びＡｒ２がそれぞれ独立に、Ｃ１－Ｃ１２フッ化アルキル基を有していてもよいフェニル基であり、かつＲ５が、－ＯＳｉＲ６Ｒ７Ｒ８（式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立に、Ｃ１－Ｃ８アルキル基（好ましくはメチル基）である。）で示されるシリルオキシ基である態様。
(3)Ａｒ１及びＡｒ２がそれぞれ独立に、Ｃ１－Ｃ４フッ化アルキル基を有していてもよいフェニル基であり、かつＲ５が、－ＯＳｉＲ６Ｒ７Ｒ８（式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立に、Ｃ１－Ｃ４アルキル基（好ましくはメチル基）である。）で示されるシリルオキシ基である態様。
(4)Ａｒ１及びＡｒ２がそれぞれ独立に、トリフルオロメチル基を有していてもよいフェニル基であり、かつＲ５が、トリメチルシリルオキシ基である態様。
(5)Ａｒ１及びＡｒ２が共にフェニル基であるか、又は共に３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル基であり、かつＲ５が、トリメチルシリルオキシ基である態様。
(6)Ａｒ１及びＡｒ２が共に３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル基であり、かつＲ５が、トリメチルシリルオキシ基である態様。
　Ｒ２は、群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ１－Ｃ２０炭化水素基、群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ１－Ｃ１２アルコキシ基、群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ１－Ｃ１２アルキルチオ基、保護されたアミノ基、群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよい複素環基又は水素原子を表す。
　Ｒ２は、
好ましくは、群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ１－Ｃ２０炭化水素基又は群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ１－Ｃ１２アルコキシ基であり、
より好ましくは、群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ１－Ｃ１２アルキル基又は群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ１－Ｃ１２アルコキシ基であり、
さらに好ましくは、群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ１－Ｃ８アルキル基又は群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ１－Ｃ８アルコキシ基であり、
さらにより好ましくは、群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ１－Ｃ４アルキル基又は群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ１－Ｃ４アルコキシ基であり、特に好ましくは、Ｃ１－Ｃ４アルキル基又はＣ６－Ｃ１０アリール基を有していてもよいＣ１－Ｃ４アルコキシ基である。
　ＲＸは、アミノ基の保護基を表す。
　ＲＸは、
好ましくは、置換基（好ましくはＣ１－６アルキル基又はニトロ基）を有していてもよいＣ６－１０アリールスルホニル基であり、
より好ましくは、Ｃ１－６アルキル基又はニトロ基を有していてもよいベンゼンスルホニル基であり、
さらにより好ましくは、ｐ－トルエンスルホニル基（トシル（Ｔｓ）基）、ｏ－ニトロベンゼンスルホニル基（ｏ－ノシル（ｏ－Ｎｓ）基）またはｐ－ニトロベンゼンスルホニル基（ｐ－ノシル（ｐ－Ｎｓ）基）であり、
特に好ましくは、ｐ－トルエンスルホニル基（トシル（Ｔｓ）基）またはｐ－ニトロベンゼンスルホニル基（ｐ－ノシル（ｐ－Ｎｓ）基）である。
　ＡｒＸは、群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基を表す。
　ＡｒＸは、好ましくは、フェニル基である。
　本発明では、触媒としての光学活性なピロリジン化合物（４）の存在下、イミン化合物（１－１）またはその前駆体であるスルホン化合物（１－２）とアルデヒド化合物（２）とを反応させる工程（マンニッヒ反応工程）を含むことにより、光学活性なβ－アミノアルデヒド（３）を製造する。
　スルホン化合物（１－２）は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　２０００，７５に記載の方法に従って製造することができる、例えば、ＲＸがトシル基、ｏ－ノシル基またはｐ－ノシル基等の置換されたＣ６－１０アリールスルホニル基の場合、対応するアルデヒド（Ｒ１ＣＨＯ）と対応するＣ６－１０アレーンスルホンアミドと対応するスルフィン酸ナトリウム（ＡｒＸＳＯ２Ｎａ）とを、ギ酸の存在下で反応させることにより製造することができる。イミン化合物（１－１）は、スルホン化合物（１－２）から－ＳＯ２ＡｒＸを脱離させることにより製造することができる。
　スルホン化合物（１－２）を使用した場合、－ＳＯ２ＡｒＸの脱離と共にマンニッヒ反応が進行するので、スルホン化合物（１－２）の使用は簡便となる。
　アルデヒド化合物（２）の使用量は、収率、選択性及び経済性の点から、イミン化合物（１－１）またはスルホン化合物（１－２）に対して、好ましくは１～１０モル、より好ましくは３～７モルである。
　触媒である光学活性なピロリジン化合物（４）において、イミン化合物（１－１）またはスルホン化合物（１－２）やアルデヒド化合物（２）の種類にもよるが、ジアステレオ選択性（アルデヒド化合物（２）中のＲ２が水素原子以外である場合）の点から、式（４ａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（式中、Ａｒ１、Ａｒ２および＊は上記で定義された通りであり、ＴＭＳは、トリメチルシリル基を表し、＊は不斉炭素原子を表す。）
で示されるピロリジン化合物が好ましく、中でも、Ａｒ１及びＡｒ２がそれぞれ独立に、Ｃ１－Ｃ４フッ化アルキル基を有していてもよいフェニル基であるピロリジン化合物が好ましく、さらには、Ａｒ１及びＡｒ２がそれぞれ独立に、トリフルオロメチル基を有していてもよいフェニル基であるピロリジン化合物が好ましく、さらには、Ａｒ１及びＡｒ２が共にフェニル基であるか、あるいは共に３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル基であるピロリジン化合物が好ましく、特に、Ａｒ１及びＡｒ２が共に３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル基であるピロリジン化合物が好ましい。
　光学活性なピロリジン化合物（４）の使用量は、収率及び経済性の点から、イミン化合物（１－１）またはスルホン化合物（１－２）に対して、好ましくは０．５～３０モル％、より好ましくは１～２０モル％、特に好ましくは５～１５モル％である。
　本発明におけるマンニッヒ反応は、好ましくは塩基の存在下で行われる。塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等が挙げられ、中でも、経済性の点から、炭酸水素ナトリウムが好ましい。
　塩基の使用量は、収率及び経済性の点から、イミン化合物（１－１）またはスルホン化合物（１－２）に対して、好ましくは１～１０モル、より好ましくは１～５モルである。
　本発明におけるマンニッヒ反応は、好ましくは溶媒中で行われる。本発明で使用される溶媒としては、芳香族炭化水素溶媒（例、トルエン、ベンゼン、キシレン）；アルコール溶媒（例、メタノール、エタノール）；ハロゲン化炭化水素溶媒（例、クロロホルム、ジクロロメタン、四塩化炭素）；エーテル溶媒（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン）；ニトリル溶媒（例、アセトニトリル）；非プロトン性極性溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド）；水；これらの混合溶媒等が挙げられる。
　中でも、イミン化合物（１－１）またはスルホン化合物（１－２）やアルデヒド化合物（２）の種類にもよるが、エナンチオ選択性及びジアステレオ選択性（アルデヒド化合物（２）中のＲ２が水素原子以外である場合）の点から、エーテル溶媒（好ましくはテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、より好ましくは１，４－ジオキサン）、ハロゲン化炭化水素溶媒（好ましくはジクロロメタン）、水、または水とハロゲン化炭化水素溶媒（好ましくはジクロロメタン）との混合溶媒が好ましく、収率、エナンチオ選択性及びジアステレオ選択性（アルデヒド化合物（２）中のＲ２が水素原子以外である場合）が特に良好である点から、エーテル溶媒（好ましくはテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、より好ましくは１，４－ジオキサン）、水、または水とハロゲン化炭化水素溶媒（好ましくはジクロロメタン）との混合溶媒がより好ましく、エーテル溶媒（好ましくはテトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、より好ましくは１，４－ジオキサン）または水がさらに好ましく、１，４－ジオキサンまたは水が特に好ましい。
　水を使用する場合、収率の点から、無機塩を含有する水を使用することが好ましい。無機塩としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム等が挙げられ、中でも、経済性の点から、塩化ナトリウムが好ましい。これらは、５重量％水溶液～飽和水溶液で使用するのが好ましい。塩化ナトリウムの場合は、飽和水溶液の状態で使用するのが特に好ましい。
　水とハロゲン化炭化水素溶媒との混合溶媒の場合、水の使用量は、ハロゲン化炭化水素溶媒１ｍＬに対して、好ましくは０．３～５ｍＬ、より好ましくは０．５～２ｍＬである。
　溶媒の使用量は、イミン化合物（１－１）またはスルホン化合物（１－２）１ｍｍｏｌに対して、好ましくは０．２～５０ｍＬ、より好ましくは１～１０ｍＬである。
　本発明におけるマンニッヒ反応は、イミン化合物（１－１）またはスルホン化合物（１－２）、光学活性なピロリジン化合物（４）、塩基および溶媒の混合物中に、アルデヒド化合物（２）を添加する方法；等により行われる。
　本発明におけるマンニッヒ反応は、イミン化合物（１－１）またはスルホン化合物（１－２）やアルデヒド化合物（２）の種類にもよるが、好ましくは０～１００℃の範囲内、より好ましくは０～４０℃の範囲内で行われる。
　また、その反応時間は、イミン化合物（１－１）またはスルホン化合物（１－２）やアルデヒド化合物（２）の種類及び反応温度にもよるが、好ましくは１～１００時間、より好ましくは１０～５０時間である。
　反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。
　このようにして得られた反応混合物に含まれる光学活性なβ－アミノアルデヒド化合物（３）の単離は、反応混合物を常法による後処理（例えば、中和、抽出、水洗、蒸留、結晶化等）に付すことにより行うことができる。またその精製は光学活性なβ－アミノアルデヒド化合物（３）を再結晶処理、抽出精製処理、蒸留処理、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー処理に付すことにより行うことができる。
　光学活性なβ－アミノアルデヒド化合物（３）は、必ずしも安定ではなく、場合によっては、反応混合物からの単離及び／又は精製の間に異性化する場合がある。従って、光学活性なβ－アミノアルデヒド化合物（３）のジアステレオ比（シン／アンチ比）及びエナンチオマー過剰率（ｅｅ（％））の測定は、マンニッヒ反応終了後の単離及び／又は精製を行わず、光学活性なβ－アミノアルデヒド化合物（３）を、反応中かつ単離及び精製中に異性化が生じない化合物に変換した後に行うことが望ましい。本発明では、対応する光学活性なアミドアルコール化合物（式（５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲＸは上記で定義された通りである。）で示される光学活性アミドアルコール化合物）に変換する。
　光学活性なアミドアルコール化合物（５）は、マンニッヒ反応終了後の光学活性なβ－アミノアルデヒド化合物（３）を含む反応混合物または未精製の光学活性なβ－アミノアルデヒド化合物（３）を還元する工程を含むことにより製造される。
　還元反応は、溶媒中、還元剤を用いて行われる。
　還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム等が挙げられ、収率および経済性の点から、水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。
　還元剤の使用量は、収率及び経済性の点から、光学活性なβ－アミノアルデヒド化合物（３）１モルに対して、好ましくは１～１００モル、好ましく５～１５モルである。
　還元反応で使用される溶媒としては、アルコール溶媒（例、メタノール、エタノール、２－プロパノール）；水；これらの混合溶媒等が挙げられる。中でも、収率及び反応性の点から、アルコール溶媒（例、メタノール、エタノール）が好ましい。
　溶媒の使用量は、光学活性なβ－アミノアルデヒド化合物（３）１ｇに対して、好ましくは１～１００ｍＬ、より好ましくは５～２０ｍＬである。
　還元反応は、光学活性なβ－アミノアルデヒド化合物（３）を溶媒に溶解した溶液に還元剤を添加する方法；還元剤を分散させた溶媒中に光学活性なβ－アミノアルデヒド化合物（３）を添加する方法等により行われ、収率および操作性の点から、光学活性なβ－アミノアルデヒド化合物（３）を溶媒に溶解した溶液に還元剤を添加する方法により行なうことが好ましい。
　還元反応は、光学活性なβ－アミノアルデヒド化合物（３）や還元剤の種類にもよるが、好ましくは－２０～１００℃の範囲内、より好ましくは－１０～３０℃の範囲内で行われる。
　また、その反応時間は、光学活性なβ－アミノアルデヒド化合物（３）や還元剤の種類及び反応温度にもよるが、好ましくは１０分～１０時間、より好ましくは３０分～２時間である。
　反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。
　このようにして得られた反応混合物に含まれる光学活性なアミドアルコール化合物（５）の単離は、反応混合物を常法による後処理（例えば、中和、抽出、水洗、蒸留、結晶化等）に付すことにより行うことができる。またその精製は光学活性なアミドアルコール化合物（５）を再結晶処理、抽出精製処理、蒸留処理、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー処理に付すことにより行うことができる。
　得られた光学活性なアミドアルコール化合物（５）について、ジアステレオ比（シン／アンチ比）及びエナンチオマー過剰率が測定される。測定されたジアステレオ比（シン／アンチ比）及びエナンチオマー過剰率は、光学活性なβ－アミノアルデヒド化合物（３）のそれに対応する。
　アルデヒド化合物（２）中のＲ２が水素原子以外である場合、本発明におけるマンニッヒ反応工程では、アンチ体の光学活性なβ－アミノアルデヒド化合物（３）が優先的に得られる。ジアステレオ比（シン／アンチ比）が例えば５０／５０以上、また例えば２０／８０以上のジアステレオ選択性が可能となる。
　本発明におけるマンニッヒ反応工程では、Ｃ＊がＳ配置であるピロリジン化合物（４ａ）、即ち、式（４ａ－Ｓ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（式中、Ａｒ１及びＡｒ２は上記で定義された通りであり、ＴＭＳは、トリメチルシリル基を表す。）
で示されるピロリジン化合物を触媒として使用した場合、Ｃ＊＊がＳ配置である光学活性なβ－アミノアルデヒド化合物（３）、即ち、式（３Ｒ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲｘは上記で定義された通りである。）
で示される光学活性なβ－アミノアルデヒド化合物が優先的に得られる。
　一方、Ｃ＊がＲ配置であるピロリジン化合物（４ａ）、即ち、式（４ａ－Ｒ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（式中、Ａｒ１及びＡｒ２は上記で定義された通りであり、ＴＭＳは、トリメチルシリル基を表す。）
で示されるピロリジン化合物を触媒として使用した場合、Ｃ＊＊がＲ配置である光学活性なβ－アミノアルデヒド化合物（３）、即ち、式（３Ｓ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲｘは上記で定義された通りである。）
で示される光学活性なβ－アミノアルデヒド化合物が優先的に得られる。
　このように、本発明におけるマンニッヒ反応工程では、エナンチオマー過剰率が例えば５０ｅｅ％以上、また例えば８０ｅｅ％以上のエナンチオ選択性が可能となる。
　以下、本発明について、実施例を挙げてさらに具体的に説明する。
　全反応をアルゴン雰囲気下で行い、Ｍｅｒｃｋ　６０　Ｆ２５４　プレコートシリカゲルプレート（厚さ0.25 mm）を用いて、薄層クロマトグラフィーによりモニターした。
　ＦＴ－ＩＲスペクトルは、ＪＡＳＣＯ　ＦＴ／ＩＲ－４１０分光計で記録した。
　１Ｈおよび１３Ｃ－ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ　ＡＭ４００（１Ｈ－ＮＭＲでは４００ＭＨｚ、１３Ｃ－ＮＭＲでは１００ＭＨｚ）装置で記録した。１Ｈ－ＮＭＲについてのデータは、化学シフト（δｐｐｍ）、多重度（ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット）、カップリング定数（Ｈｚ）、積分および割当てとして報告する。１３Ｃ－ＮＭＲについてのデータは、化学シフトとして報告する。高分解能質量スペクトル解析（ＨＲＭＳ）は、Ｂｒｕｋｅｒ　ＥＳＩ－ＴＯＦ　ＭＳを用いて実行した。
　全ての液体アルデヒドおよび溶媒は、使用前に蒸留した。
　分取薄層クロマトグラフィーは、和光純薬工業株式会社（日本、東京）より購入したＷａｋｏｇｅｌ　Ｂ－５Ｆを用いて行った。フラッシュクロマトグラフィーは、関東化学株式会社（日本、東京）のシリカゲル６０Ｎを用いて行った。
　ＨＰＬＣ解析は、ＨＩＴＡＣＨＩ　Ｅｌｉｔｅ　ＬａＣｈｒｏｍシリーズＨＰＬＣにより、ＵＶ検出をそれぞれ適切な波長でモニターしながら、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ　ＯＪ－Ｈ（0.46 cm×25 cm）、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ－Ｈ（0.46 cm×25 cm）、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ　ＡＳ－Ｈ（0.46 cm×25 cm）、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩＡ（0.46 cm×25 cm）、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩＢ（0.46 cm×25 cm）およびＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩＣ（0.46 cm×25 cm）を用いて行った。
参考例１－１～１－７　スルホン化合物の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　アルデヒド（５ｍｍｏｌ）、アレーンスルホンアミド（５ｍｍｏｌ）およびベンゼンスルフィン酸ナトリウム　二水和物（５．５ｍｍｏｌ）のギ酸（７．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（７．５ｍｍｏｌ）中の混合物を、２３℃で１２時間攪拌した。生じた白色沈殿物を濾取し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）次いでヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過後、溶媒を留去し、残渣にヘキサンを加えた。生じた沈殿物を濾取し、減圧下で乾燥して対応するスルホン化合物を得た。
Ｎ－（３－フェニル－１－（フェニルスルホニル）プロピル）－ｐ－トルエンスルホンアミド（参考例１－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.90-2.01 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.43-2.71 (3H, m), 4.61 (1H,ddd, J = 4.0, 9.6, 8.8 Hz), 5.49 (1H, br-s), 7.04 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.17-7.28 (5H, m), 7.46-7.55 (4H, m), 7.65 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.82 (2H, d, J = 7.6 Hz);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 21.5, 30.3, 31.2, 73.1, 126.4, 126.8, 128.3, 128.6, 129.1, 129.6, 129.7, 134.2, 135.8, 137.6, 139.6, 143.9; 
IR (KBr): ν 3321, 2955, 2928, 1448, 1341, 1299, 1160, 1145, 1081, 959, 813, 751 cm-1; 
HRMS (ESI): [M+Na]　計算値（[C22H23O4S2NNa]として）: 452.0961　実測値 452.0969.
Ｎ－（３－メチル－１－（フェニルスルホニル）ブチル）－ｐ－トルエンスルホンアミド（参考例１－２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.77 (3H, dd, J = 2.0, 6.4 Hz), 0.85 (3H, dd, J = 1.2, 6.4 Hz), 1.43-1.53 (1H, m), 1.59 (1H, ddd, J = 4.0, 10.8, 14.4 Hz), 1.93 (1H, ddd, J = 3.2, 10.0, 13.6 Hz), 2.39 (3H, s), 4.66 (1H, dt, J = 3.2, 10.4 Hz), 5.61-5.77 (br-m), 7.20 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.52 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.56 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.65 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.84 (2H, d, J = 7,2 Hz); 
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 21.0, 21.5, 13.2, 24.0, 37.0, 72.7, 126.7, 129.1, 129.5, 129.7, 134.2, 135.6, 137.8, 143.7;
IR (KBr): ν 3239, 2952, 2871, 1596, 1459, 1330, 1286, 1071, 906, 812, 676 cm-1;HRMS (ESI): [M+Na]　計算値（[C18H23O4S2NNa]として）: 404.0961　実測値 404.0946.
Ｎ－（２－メチル－１－（フェニルスルホニル）プロピル）－ｐ－トルエンスルホンアミド（参考例１－３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.85 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.04 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.39 (3H, s), 2.60-2.77 (1H, m), 4.53 (1H, dd, J = 2.8, 10.8 Hz), 5.49 (1H, br-d, J = 10.8), 7.17 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.48 (2H, br-b, J = 8.0 Hz), 7.63 (1H, br-t, J = 7.2 Hz), 7.84 (2H, br-d, J = 7.2 Hz); 
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 16.6, 20.9, 21.5, 27.6, 77.6, 126.6, 129.1, 129.3, 129.6, 134.0, 137.1, 138.0, 143.6; 
IR (KBr): ν 3300, 2967, 2932, 1470, 1419, 1342, 1307, 1166, 1135, 1083, 1055, 887, 669 cm-1; 
HRMS (ESI): [M+Na]　計算値（[C17H21O4S2NNa]として）: 390.0804　実測値 390.0798.
Ｎ－（シクロヘキシル（フェニルスルホニル）メチル）－ｐ－トルエンスルホンアミド（参考例１－４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.90-1.09 (3H, m), 1.28 (2H, tq, J = 2.8, 12.8 Hz), 1.53-1.79 (3H, m), 2.01 (1H, br-d, J = 12.4 Hz), 2.40 (4H, s), 4.48 (1H, dd, J = 3.2, 10.8 Hz), 5.25 (1H, d, J = 10.8 Hz), 7.17 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.42-7.49 (4H, m), 7.62 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.80 (2H, br-d, J = 7.6 Hz); 
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 21.4, 25.4, 25.5, 26.0, 27.1, 30.8, 37.2, 77.7, 124.9, 126.3, 126.5, 128.9, 129.0, 129.2, 129.4, 129.5, 133.8, 136.9, 137.9, 143.4;IR (KBr): ν 3301, 2934, 2854, 1446, 1337, 1304, 1162, 1146, 1079, 751, 676 cm-1; 
HRMS (ESI): [M+Na]　計算値（[C20H25O4S2NNa]として）: 430.1117　実測値 430.1125.
Ｎ－（２－フェニル－１－（フェニルスルホニル）エチル）－ｐ－トルエンスルホンアミド（参考例１－５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.32 (3H, s), 2.30 (1H, dd, J = 10.4, 14.4 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 3.6, 14.4 Hz), 4.85 (1h, dt, J = 3.6, 10.0 Hz), 6.06 (1H, br-s), 6.92 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.99-7.10 (5H, m), 7.14 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.59 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.70 (1H, t, J = 7.2 Hz), 8.02 (2H, br-d, J = 7.6 Hz); 
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 21.4, 33.6, 75.4, 126.1, 126.9, 128.6, 129.1, 129.5, 129.6, 130.1, 134.1, 134.4, 135.5, 137.4, 143.0; 
IR (KBr): ν 3251, 3031, 2921, 1597, 14977, 1449, 1427, 1337, 1314, 1161, 1076, 732, 666 cm-1; 
HRMS (ESI): [M+Na]　計算値（[C21H21O4S2NNa]として）: 438.0804　実測値 438.0784.
Ｎ－（２－ベンジルオキシ－１－（フェニルスルホニル）エチル）－ｐ－トルエンスルホンアミド（参考例１－６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 2.37 (3H, s), 3.65 (1H, dd, J = 4.0, 10.8 Hz), 4.05 (1H, dd, J = 3.6, 10.8 Hz), 4.36 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.41 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.67-4.75 (1H, m) , 5.96 (1H, br-s), 7.12-7.18 (4H, m), 7.27-7.32 (3H, m), 7.46 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.56-7.65 (3H, m), 7.81 (2h, d, J = 7.6 Hz); 
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 21.5, 65.7, 72.8, 73.5, 126.9, 127.8, 127.9, 128.3, 128.9, 129.5, 129.6, 134.1, 136.2, 136.6, 137.3, 143.8; 
IR (KBr): ν 3289, 3248, 2863, 1446, 1308, 1164, 1137, 1081, 949, 811, 666, 549 cm-1; 
HRMS (ESI): [M+Na]　計算値（[C22H23O5S2NNa]として）: 468.0910　実測値 468.0917.
Ｎ－（シクロヘキシル（フェニルスルホニル）メチル）－ｐ－ニトロベンゼンスルホンアミド（参考例１－７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.98-1.13 (3H, m), 1.21-1.35 (2H, m), 1.57-1.81 (4H, m), 1.99-2.08 (1H, m), 2.33 (1H, tq, J = 12.0, 3.2 Hz), 4.54 (1H, dd, J = 2.8, 10.8 Hz), 5.65 (1H, d, J = 10.8 Hz), 7.46 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.63 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.74-7.80 (3H, m), 8.21 (2H, br-d, J = 8.8 Hz); 
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 25.5, 26.0, 26.9, 31.1, 37.5, 77.2, 77.7, 124.3, 127.9, 129.1, 129.3, 134.3, 137.0, 146.2, 150.0; 
IR (KBr): ν 3276, 2933, 2858, 1537, 1445, 1352, 1306, 1171, 1148, 1079, 851, 740 cm-1; 
HRMS (ESI): [M+Na]　計算値（[C19H22O6S2N2Na]として）: 461.0811　実測値 461.0823.
実施例１－１～１－８
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　参考例１－１で得られたスルホン化合物（０．２ｍｍｏｌ）、触媒としてのピロリジン化合物（１２．０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（５０．４ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）の表１に示す溶媒（０．４ｍＬ）中の混合物に、プロパナール（１．０ｍｍｏｌ）を１０℃で加えた。反応混合物を表１に示す温度で２０時間攪拌（実施例１－８のみ４８時間）後、ＮａＨＣＯ３水を添加して反応を停止した。反応混合物をクロロホルムで抽出し（３×１０ｍＬ）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過後減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：７）で精製して、Ｎ－（（２Ｒ，３Ｒ）－２－メチル－１－オキソ－５－フェニルペンタン－３－イル）－ｐ－トルエンスルホンアミドを得た。収率を表１に示す。なお、シン／アンチ比は、ＮａＢＨ４を用いた還元（参考例２で示す方法に順ずる）により、対応するアミドアルコールに変換した後１Ｈ－ＮＭＲスペクトルにより測定した。また、エナンチオマー過剰率は、ＮａＢＨ４を用いた還元（参考例２で示す方法に順ずる）により、対応するアミドアルコールに変換した後、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩＢカラム（ｉＰｒＯＨ：ヘキサン＝１：１０）を備えたＨＰＬＣにより測定した（１．０ｍＬ／ｍｉｎ、副エナンチオマーの保持時間＝１４．９分、主エナンチオマーの保持時間＝１３．３分）。シン／アンチ比及びエナンチオマー過剰率を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
実施例２－１～２－１４
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　参考例１－１～１－７で得られたスルホン化合物または対応するイミン化合物（０．２ｍｍｏｌ、実施例２－１０～２－１４で使用）、触媒としてのピロリジン化合物（１２．０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（５０．４ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ、実施例２－１０では使用せず）の飽和食塩水（０．４ｍＬ）または１，４－ジオキサン（０．４ｍＬ）中の混合物に、対応するアルデヒド（１．０ｍｍｏｌ）を１０℃で加えた。反応混合物を攪拌後（溶媒として、食塩水を使用した場合は２０時間攪拌、１，４－ジオキサンを使用した場合は４８時間攪拌）、ＮａＨＣＯ３水を添加して反応を停止した。反応混合物をクロロホルムで抽出し（３×１０ｍＬ）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過後減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン＝１：７）で精製して、対応するβ－アミノアルデヒド化合物を得た。収率を表２に示す。なお、シン／アンチ比は、ＮａＢＨ４を用いた還元（参考例２で示す方法に順ずる）により、対応するアミドアルコールに変換した後１Ｈ－ＮＭＲスペクトルにより測定した。また、エナンチオマー過剰率は、ＮａＢＨ４を用いた還元（参考例２で示す方法に順ずる）により、対応するアミドアルコールに変換した後、キラルなＨＰＬＣにより測定した。シン／アンチ比及びエナンチオマー過剰率を表２に示す。なお、実施例２－８、２－９、２－１１～２－１４では、マンニッヒ反応終了後の混合物をＮａＢＨ４を用いて還元（参考例２で示す方法に順ずる）して、対応するアミドアルコールに変換した後に単離した。
Ｎ－（（２Ｒ，３Ｒ）－２－メチル－１－オキソ－５－フェニルペンタン－３－イル）－ｐ－トルエンスルホンアミド（実施例２－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.10 (3, d, J = 7.2 Hz), 1.57-1.77 (2H, m), 2.32-2.52 (5H, m), 2.68 (1H, dq, J = 4.0, 7.2 Hz), 3.55-3.64 (1H, m), 5.09 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.96 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.13-7.25 (3H, m), 7.30 (2H, d, J = 8.4 Hz), 9.53 (1H, s); 
13C NMR (CDCl3, 100MHz): δ 9.81, 21.5, 32.1, 34.3, 49.9, 54.2, 126.1, 127.0, 128.2, 128.4, 129.8, 138.1, 140.6, 143.6, 203.1; 
IR (neat): ν 3279, 3028, 2929, 1721, 1454, 1326, 1160, 1092, 702, 666 cm-1; 
HRMS (ESI): [M+Na]　計算値（[C19H23NNaO3S]として）: 368.1291　実測値 368.1308; 
[α]D 20℃ +17.1 (c 0.35, CHCl3); 
還元後の対応するアミドアルコールのエナンチオマー過剰率、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩＢカラム（ｉＰｒＯＨ：ヘキサン＝１：１０）を備えたＨＰＬＣにより測定した（1.0 mL/min、副エナンチオマーの保持時間＝14.9分、主エナンチオマーの保持時間＝13.3分）。
Ｎ－（（２Ｒ，３Ｒ）－２，５－ジメチル－１－オキソヘキサン－３－イル）－ｐ－トルエンスルホンアミド（実施例２－２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.64 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.76 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.10 (3H, d, J = Hz), 1.15-1.27 (1H, m), 1.30-1.42 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.69 (1H, dq, J = 3.2, 7.2 Hz), 3.60-3.68 (1H, m), 4.82 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.4 Hz), 9.57 (1H, s); 
13C NMR (CDCl3, 100MHz): δ 9.33, 21.5, 21.6, 22.9, 24.5, 41.7, 50.1, 52.3, 127.1, 129.7, 138.0, 143.5, 203.2; 
IR (neat): ν 3279, 2958, 2871, 1719, 1463, 1427, 1330, 1281, 1160, 1093, 816, 667, 552 cm-1; 
HRMS (ESI): [M+Na]　計算値（[C15H23NNaO3S]として）: 320.1291　実測値 320.1293; 
[α]D 20℃ +19.5 (c 1.61, CHCl3); 
還元後の対応するアミドアルコールのエナンチオマー過剰率、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩＡカラム（ｉＰｒＯＨ：ヘキサン＝１：１０）を備えたＨＰＬＣにより測定した（1.0 mL/min、副エナンチオマーの保持時間＝10.5分、主エナンチオマーの保持時間＝12.2分）。
Ｎ－（（２Ｒ，３Ｒ）－２，４－ジメチル－１－オキソペンタン－３－イル）－ｐ－トルエンスルホンアミド（実施例２－３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.76 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.77 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.06 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.73-1.84 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.66 (1H, ddq, J = 1.6, 6.8, 7.2 Hz), 3.34 (1H, ddd, J = 4.4, 6.8, 9.2 Hz), 5.02 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.0 Hz), 9.57 (1H, s); 
13C NMR (CDCl3, 100MHz): δ 11.5, 18.8, 20.2, 21.5, 30.9, 48.7, 61.0, 126.9, 129.6, 138.6, 143.3, 203.6; 
IR (neat): ν 3290, 2967, 1719, 1326, 1160, 1092, 815, 667, 549 cm-1; 
HRMS (ESI): [M+Na]　計算値（[C14H21NNaO3S]として）: 306.1134　実測値 306.1146; 
[α]D 21℃ +32.7 (c 1.33, CHCl3); 
還元後の対応するアミドアルコールのエナンチオマー過剰率、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩＡカラム（ｉＰｒＯＨ：ヘキサン＝１：１０）を備えたＨＰＬＣにより測定した（1.0 mL/min、副エナンチオマーの保持時間＝12.1分、主エナンチオマーの保持時間＝22.5分）。
Ｎ－（（２Ｒ，３Ｒ）－２，４－ジメチル－１－オキソペンタン－３－イル）－ｐ－トルエンスルホンアミド（実施例２－４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.68-0.87 (2H, m), 0.95-1.15 (6H, m), 1.33-1.47 (2H, m), 1.53-1.70 (4H, m), 2.41 (3H, s), 2.66 (1H, dq, J = 1.2, 4.0 Hz), 3.36 (1H, ddd, J = 4.0, 7.2, 9.2 Hz), 5.07 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.4 Hz), 9.55 (1H, s); 
13C NMR (CDCl3, 100MHz): δ 11.2, 21.5, 25.9, 26.0, 26.1, 29.4, 30.6, 40.6, 48.4, 60.3, 126.9, 129.5, 138.6, 143.2, 203.6; 
IR (neat): ν 3289, 2928, 2853, 1721, 1448, 1326, 1160, 1092, 815, 667 cm-1; 
HRMS (ESI): [M+Na]　計算値（[C17H25NNaO3S]として）: 346.1447　実測値 346.1451; 
[α]D 22℃ +24.8 (c 0.36, CHCl3); 
還元後の対応するアミドアルコールのエナンチオマー過剰率、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ－Ｈカラム（ｉＰｒＯＨ：ヘキサン＝１：１０）を備えたＨＰＬＣにより測定した（1.0 mL/min、副エナンチオマーの保持時間＝13.7分、主エナンチオマーの保持時間＝14.9分）。
Ｎ－（（２Ｒ，３Ｒ）－２－メチル－１－オキソ－４－フェニルブタン－３－イル）－ｐ－トルエンスルホンアミド（実施例２－５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.18 (3H, d, J = 7.6 Hz), 2.40 (3H, s), 2.57 (1H, dd, J = 7.2, 13.6 Hz), 2.68-2.77 (3H, m), 3.70 (1H, dq, J = 3.6, 8.0 Hz), 5.03 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.90-6.97 (2H, m), 7.14-7.22 (5H, m), 7.58 (2H, d, J = 8.4 Hz), 9.57 (1H, s); 
13C NMR (CDCl3, 100MHz): δ 10.2, 21.5, 38.6, 48.3, 56.1, 126.8, 126.9, 128.7, 129.0, 129.6, 136.9, 137.4, 143.2, 203.4; 
IR (neat): ν 3285, 2925, 1719, 1456, 1328, 1159, 1092, 701, 666, 550 cm-1; 
HRMS (ESI): [M+Na]　計算値（[C18H20NNaO3S]として）: 330.1147　実測値 330.1158; 
[α]D 22℃ +74.9 (c 0.33, CHCl3); 
還元後の対応するアミドアルコールのエナンチオマー過剰率、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩＡカラム（ｉＰｒＯＨ：ヘキサン＝１：１０）を備えたＨＰＬＣにより測定した（1.0 mL/min、副エナンチオマーの保持時間＝14.8分、主エナンチオマーの保持時間＝16.5分）。
Ｎ－（（２Ｒ，３Ｓ）－４－ベンジルオキシ－２－メチル－１－オキソブタン－３－イル）－ｐ－トルエンスルホンアミド（実施例２－６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 1.05 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.41 (3H, s), 2.70-2.78 (1H, m), 3.27 (1H, dd, J = 5.6, 9.6 Hz), 3.36 (1H, dd, J = 4.0, 9.6 Hz), 3.61-3.68 (1H, m), 4.32 (2H, s), 5.23 (1H, br-d, J = 8.8 Hz), 7.18 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.28-7.37 (3H, m), 7.71 (2H, d, J = 8.0 Hz), 9.58 (1H, d, J = 1.2 Hz); 
13C NMR (CDCl3, 100MHz): δ 10.6, 21.5, 47.6, 54.2, 69.1, 73.3, 127.0, 127.7, 128.0, 128.5, 129.7, 137.2, 137.7, 143.5, 202.6; 
IR (neat): ν 3278, 2979, 2927, 2871, 1723, 1454, 1332, 1162, 1092, 826, 700, 667 cm-1; 
HRMS (ESI): [M+Na]　計算値（[C19H23NNaO4S]として）: 384.1240　実測値 384.1244; 
[α]D 22℃ -13.3 (c 0.34, CHCl3); 
還元後の対応するアミドアルコールのエナンチオマー過剰率、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ　ＯＪ－Ｈカラム（ｉＰｒＯＨ：ヘキサン＝１：１０）を備えたＨＰＬＣにより測定した（1.0 mL/min、アンチ異性体：副エナンチオマーの保持時間＝49.7分、主エナンチオマーの保持時間＝32.5分、シン異性体：副エナンチオマーの保持時間＝26.8分、主エナンチオマーの保持時間＝40.7分）。
Ｎ－（２Ｒ，３Ｒ）－２－エチル－１－オキソ－５－フェニルペンタン－３－イル）－ｐ－トルエンスルホンアミド（実施例２－７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.92 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.42-1.54 (1H, m), 1.60-1.81 (3H, m), 2.30-2.50 (5H, m), 3.52-3.60 (1H, m), 5.07 (1H, br-d, J = 9.6 Hz), 6.96 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.12-7.33 (5H, m), 7.73 (2H, d, J = 8.0 Hz), 9.56 (1H, s); 
13C NMR (CDCl3, 100MHz): δ 12.1, 18.9, 21.5, 32.3, 35.0, 52.8, 56.3, 126.1, 127.0, 128.2, 128.4, 129.7, 138.3, 140.6, 143.4, 203.7; 
IR (neat): ν 3280, 2963, 2933, 2875, 1718, 1455, 1328, 1160, 1092, 816, 701, 666 cm-1; 
HRMS (ESI): [M+Na]　計算値（[C20H25NNaO3S]として）: 382.1447　実測値 382.1429; 
[α]D 23℃ +36.7 (c 1.45, CHCl3); 
還元後の対応するアミドアルコールのエナンチオマー過剰率、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩＡカラム（ｉＰｒＯＨ：ヘキサン＝１：１０）を備えたＨＰＬＣにより測定した（1.0 mL/min, 副エナンチオマーの保持時間＝12.7分, 主エナンチオマーの保持時間＝26.5分）。
Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ）－３－シクロヘキシル－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－１－イル）－ｐ－ニトロベンゼンスルホンアミド（実施例２－８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.69-0.85 (2H, m), 0.90 (3H, t, J = 6.8 Hz), 0.95-1.20 (3H, m), 1.35-1.53 (2H, m), 1.55-1.74 (5H, m), 1.76-1.87 (1H, m), 3,19 (1H, dt, J = 9.2, 6.4 Hz), 3.51 (1H, dd, J = 3.6, 11.2 Hz), 3.89 (1H, dd, J = 3.2, 11.2 Hz), 5.39 (1H, br-d, J = 9.2 Hz), 8.04 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.33 (2H, d, J = 8.8 Hz); 
13C NMR (CDCl3, 100MHz): δ 15.8, 26.1, 26.2, 28.5, 31.0, 35.7, 40.5, 63.2, 64.7, 124.1, 128.1, 147.8, 149.7; 
IR (neat): ν 3526, 3303, 2929, 2854, 1530, 1449, 1350, 1309, 1162, 1092, 854, 738 cm-1; 
HRMS (ESI): [M+Na]　計算値（[C16H24N2O5SNa]として）: 379.1298　実測値 379.1302; [α]D 25℃ -0.3 (c 0.78, CHCl3);
エナンチオマー過剰率、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＤ－Ｈカラム（ｉＰｒＯＨ：ヘキサン＝１：１０）を備えたＨＰＬＣにより測定した（1.0 mL/min、副エナンチオマーの保持時間＝22.7分、主エナンチオマーの保持時間＝31.5分）。
Ｎ－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ベンジルオキシ－１－シクロヘキシル－３－ヒドロキシプロパン－１－イル）－ｐ－ニトロベンゼンスルホンアミド（実施例２－９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.86-1.05 (2H, m), 1.16-1.22 (3H, m), 1.42-1.58 (2H, m), 1.59-1.70 (2H, m), 1.71-1.78 (1H, m), 1.87 (1H, br-d, J = 12.8 Hz), 3.43 (1H, dt, J = 4.8, 3.2 Hz), 3.56 (1H, ddd, J = 4.8, 7.2, 9.2 Hz), 3.75 (1H, dd, J = 3.2, 12.4 Hz), 3.81 (1H, dd, J = 3.2, 12.4 Hz), 4.33 (1H, d, J = 11.6 Hz), 4.37 (1H, d, J = 11.6 Hz), 5.62 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.13 (2H, dd, J = 2.8, 7.2 Hz), 7.25-7.30 (3H, m), 7.95 (2H, br-d, J = 8.8 Hz), 8.10 (2H, br-d, J = 8.8 Hz); 
13C NMR (CDCl3, 100MHz): δ 25.9, 26.01, 26.04, 29.2, 30.7, 39.5, 60.8, 60.9, 71.5, 77.3, 123.8, 127.7, 128.0, 128.1, 128.5, 137.3, 147.6, 149.4; 
[α]D 25℃ -37.5 (c 0.35, CHCl3); 
IR (neat): ν 3524, 3298, 2928, 2854, 1529, 1452, 1349, 1310, 1162, 1093, 854, 738 cm-1; 
HRMS (ESI): [M+Na]　計算値（[C22H28N2O6SNa]として）: 471.1560　実測値 471.1550; エナンチオマー過剰率、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩＣカラム（ｉＰｒＯＨ：ヘキサン＝１：１０）を備えたＨＰＬＣにより測定した（1.0 mL/min、副エナンチオマーの保持時間＝42.6分、主エナンチオマーの保持時間＝34.8分）。
Ｎ－（（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－１－オキソ－３－フェニルプロパン－３－イル）－ｐ－トルエンスルホンアミド（実施例２－１０）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.98 (3H, d, J = 7.2 Hz), 2.32 (3H, s), 2.80 (1H, d of quint, J = 2.4, 7.2 Hz), 4.54 (1H, t, J = 8.4 Hz), 5.74 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.96-7.02 (2H, m), 7.05 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.09-7.15 (3H, m), 7.47 (2H, d, J = 8.0 Hz), 9.62 (1H, d, J = 2.4 Hz); 
13C NMR (CDCl3, 100MHz): δ 11.8, 21.4, 51.9, 59.1, 126.9, 127.0, 127.7, 128.5, 129.2, 137.3, 138.0, 143.1, 203.1; 
IR (neat): ν 3263, 2974, 2931, 2874, 2712, 1731, 1457, 1322, 1158, 1091, 913, 703, 671, 566 cm-1.
エナンチオマー過剰率、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＳ－Ｈカラム（ｉＰｒＯＨ：ヘキサン＝１：１０）を備えたＨＰＬＣにより測定した（1.0 mL/min、副エナンチオマーの保持時間＝15.4分、主エナンチオマーの保持時間＝23.3分）。
Ｎ－（（１Ｓ，２Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－メチル－１－フェニルプロパン－１－イル）－ｐ－トルエンスルホンアミド（実施例２－１１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.78 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.88-2.00 (1H, m), 2.27 (1H, br-s), 2.34 (3H, s,), 3.55 (1H, dd, J = 4.4, 11.2 Hz), 3.93 (1H, dd, J = 3.2, 11.2 Hz), 4.18 (1H, t, J = 8.4 Hz), 5.77 (1H, br-d, J = 7.6 Hz), 6.91-6.96 (2H, m), 7.08 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.10-7.15 (3H, m), 7.48 (2H, br-d, J = 8.2 Hz); 
13C NMR (CDCl3, 100MHz): δ 14.5, 21.4, 40.9, 61.5, 64.9, 126.8, 127.1, 127.3, 128.3, 129.2, 137.4, 140.1, 143.0; 
IR (neat): ν 3509, 3280, 2925, 1600, 1456, 1158, 1092, 1030, 812, 703, 669 cm-1; 
HRMS (ESI): [M+Na]　計算値（[C17H21NO3SNa]として）: 342.1134　実測値 342.1148; 
[α]D 26℃ -39.5 (c 0.52, CHCl3); 
エナンチオマー過剰率、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＳ－Ｈカラム（ｉＰｒＯＨ：ヘキサン＝１：１０）を備えたＨＰＬＣにより測定した（1.0 mL/min、副エナンチオマーの保持時間＝15.4分、主エナンチオマーの保持時間＝23.3分）。
Ｎ－（（１Ｓ，２Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－（ｐ－メトキシフェニル）－２－メチルプロパン－１－イル）－ｐ－トルエンスルホンアミド（実施例２－１２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.75 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.86-1.92 (1H, m), 2.35 (3H, s), 3.55 (1H, dd, J = 4.4, 11.2 Hz), 3.74 (3H, s), 3.93 (1H, dd, J = 3.2, 11.2 Hz), 4.13 (1H, t, J = 8.0 Hz), 5.70 (1H, br-d, J = 7.6 Hz), 6.65 (2H, br-d, J = 8.8 Hz), 6.84 (2H, br-d, J = 8.8 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.49 (2H, d, J = 8.4 Hz); 
13C NMR (CDCl3, 100MHz): δ 14.5, 21.4, 41.0, 55.2, 61.0, 65.0, 113.7, 127.1, 128.0, 129.2, 132.2, 137.5, 142.9, 158.8; 
IR (neat): ν 3734, 3522, 2962, 2932, 1613, 1514, 1456, 1319, 1248, 1157, 1034, 814, 667 cm-1; 
HRMS (ESI): [M+Na]　計算値（[C18H23NO4SNa]として）: 372.1240　実測値 372.1239; 
[α]D 27℃ -53.5 (c 0.81, CHCl3); 
エナンチオマー過剰率、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＳ－Ｈカラム（ｉＰｒＯＨ：ヘキサン＝１：１０）を備えたＨＰＬＣにより測定した（1.0 mL/min、副エナンチオマーの保持時間＝23.2分、主エナンチオマーの保持時間＝52.6分）。
Ｎ－（（１Ｓ，２Ｒ）－１－（ｐ－ブロモフェニル）－３－ヒドロキシ－２－メチルプロパン－１－イル）－ｐ－トルエンスルホンアミド（実施例２－１３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.75 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.85-1,96 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.46 (1H, br-s), 3.55 (1H, dt, J = 11.2, 4.8 Hz), 3.83 (1H, dt, J = 11.2, 3.6 Hz), 4.18 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.31 (1H, br-d, J = 7.2 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.22 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.4 Hz); 
13C NMR (CDCl3, 100MHz): δ 14.4, 21.4, 40.5, 61.4, 65.1, 121.1, 127.0, 128.8, 129.3, 131.3, 137.3, 139.1, 143.2; 
IR (neat): ν 3488, 3274, 2964, 2927, 2883, 1597, 1489, 1456, 1322, 1158, 1092, 813, 661, 570 cm-1; 
HRMS (ESI): [M+Na]　計算値（[C17H20BrNO3SNa]として）: 420.0239　実測値 420.0225;[α]D 26℃ -54.4 (c 0.36, CHCl3); 
エナンチオマー過剰率、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＳ－Ｈカラム（ｉＰｒＯＨ：ヘキサン＝１：１０）を備えたＨＰＬＣにより測定した（1.0 mL/min、副エナンチオマーの保持時間＝14.9分、主エナンチオマーの保持時間＝27.6分）。
Ｎ－（（１Ｓ，２Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－メチル－１－（ｐ－トリフルオロメチルフェニル）プロパン－１－イル）－ｐ－トルエンスルホンアミド（実施例２－１４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.80 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.90-2.01 (1H, m), 2.24 (1H, t, J = 4.8 Hz), 2.32 (3H, s), 3.57 (1H, dt, J = 10.8, 5.6 Hz), 3.82 (1H, dt, J = 10.8, 3.2 Hz), 4.32 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.32 (1H, br-d, J = 6.8 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.12 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.44 (8.4 Hz); 
13C NMR (CDCl3, 100MHz): δ 14.5, 21.2. 40.4, 61.7, 65.2, 124.0 (q, J = 270.0 Hz), 125.0 (q, J = 4.0 Hz), 127.0, 127.6, 129.2, 129.3 (q, J = 32.0 Hz), 137.2, 143.2, 143.9; 
IR (neat): ν 3459, 3178, 2927, 1619, 1599, 1455, 1421, 1161, 1067, 1043, 814 cm-1; 
HRMS (ESI): [M+Na]　計算値（[C18H20F3NO3SNa]として）: 410.1008　実測値 410.1001;[α]D 26℃ -33.3 (c 0.36, CHCl3); 
エナンチオマー過剰率、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＡＳ－Ｈカラム（ｉＰｒＯＨ：ヘキサン＝１：１０）を備えたＨＰＬＣにより測定した（1.0 mL/min、副エナンチオマーの保持時間＝10.0分、主エナンチオマーの保持時間＝20.8分）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042
参考例２　還元反応
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　Ｎ－（（２Ｒ，３Ｒ）－２，４－ジメチル－１－オキソペンタン－３－イル）－ｐ－トルエンスルホンアミド（３０．０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のメタノール（０．３ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３７．８ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を１時間攪拌後、リン酸バッファー（ｐＨ７）を添加して反応を停止した。反応混合物をクロロホルムで抽出し（３×１０ｍＬ）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過後減圧濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）で精製して、Ｎ－（（２Ｒ，３Ｒ）－２，５－ジメチル－１－ヒドロキシヘキサン－３－イル）－ｐ－トルエンスルホンアミドを９５％の収率で得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 0.66 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.77 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.87 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.16-1.29 (2H, m), 1.30-1.43 (1H, m), 1.65-1.77 (2H, m), 1.80 (1H, br-s), 2.42 (3H, s), 3.38 (1H, tt, J = 5.2, 8.0 Hz), 3.46 (1H, dd, J = 5.2, 10.8 Hz), 3.77 (1H, dd, J = 4.0, 11.2 Hz), 4.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.0 Hz); 
13C NMR (CDCl3, 100MHz): δ 13.6, 21.5, 21.9, 23.1, 24.3, 38.9, 42.2, 54.6, 64.6, 127.0, 129.5, 138.5, 143.1; 
IR (neat): ν 3522, 3282, 2957, 1599, 1464, 1319, 1157, 1094, 1031, 815, 666, 553 cm-1; 
HRMS (ESI): [M+Na]　計算値（[C15H25NNaO3S]として）: 322.1447　実測値 322.1453; 
[α]D 21℃ +21.1 (c 0.96, CHCl3); 
　本発明によれば、イミン化合物から光学活性なβ－アミノアルデヒド化合物を製造できる新たな方法を提供することができる。当該方法では、簡便に光学活性なβ－アミノアルデヒド化合物（３）を製造することができる。
　また、特定の構造の光学活性なピロリジン化合物（４）の使用により、収率、エナンチオ選択性及びジアステレオ選択性（アルデヒド化合物（２）中のＲ２が水素原子以外である場合）よく、光学活性なβ－アミノアルデヒド化合物（３）を製造することができる。

Claims (7)

  1. 　　式（４）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （式中、Ａｒ１及びＡｒ２はそれぞれ独立に、以下の群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基、Ｃ１－Ｃ１２鎖式炭化水素基、Ｃ３－Ｃ１２脂環式炭化水素基又は水素原子を表し、Ｒ５は、水素原子、フッ素原子、水酸基、Ｃ１－Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ１－Ｃ１２フッ化アルキルオキシ基又は－ＯＳｉＲ６Ｒ７Ｒ８（式中、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８はそれぞれ独立に、Ｃ１－Ｃ８アルキル基又はＣ６－Ｃ２０アリール基を表す。）で示される基を表し、＊は、不斉炭素原子を表す。）
    で示される光学活性化合物の存在下、式（１－１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    （式中、Ｒ１は、以下の群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ１－Ｃ２０炭化水素基又は水素原子を表し、ＲＸは、アミノ基の保護基を表す。）
    で示される化合物、又は式（１－２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    （式中、Ｒ１及びＲＸは上記で定義した通りであり、ＡｒＸは、以下の群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいフェニル基を表す。）
    で示される化合物と、式（２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    （式中、Ｒ２は、以下の群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ１－Ｃ２０炭化水素基、以下の群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ１－Ｃ１２アルコキシ基、以下の群Ｇ１より選ばれる置換基を有していてもよいＣ１－Ｃ１２アルキルチオ基、保護されたアミノ基、以下の群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよい複素環基又は水素原子を表す。）
    で示される化合物とを反応させる工程を含む、式（３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲＸは上記で定義した通りであり、＊＊は、不斉炭素原子を表す。）
    で示される光学活性化合物の製造方法。
    ＜群Ｇ１＞：群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいＣ６－Ｃ２０アリール基、群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよい芳香族複素環基、Ｃ１－Ｃ１２アルキル基、Ｃ１－Ｃ１２アルコキシ基、群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいＣ６－Ｃ２０アリール基を有するＣ１－Ｃ１２アルキル基、群Ｇ２より選ばれる置換基を有していてもよいＣ６－Ｃ２０アリール基を有するＣ１－Ｃ１２アルコキシ基、ハロゲン原子、Ｃ２－Ｃ１３アルキルカルボニル基、Ｃ２－Ｃ１３アルコキシカルボニル基、Ｃ１－Ｃ１２フッ化アルキル基、Ｃ１－Ｃ１２フッ化アルキルオキシ基、Ｃ２－Ｃ１３アシル基、ニトロ基、シアノ基、保護されたアミノ基及びオキソ基からなる群
    ＜群Ｇ２＞：Ｃ１－Ｃ１２アルキル基、Ｃ１－Ｃ１２アルコキシ基、Ｃ２－Ｃ１３アルキルカルボニル基、Ｃ２－Ｃ１３アルコキシカルボニル基、Ｃ１－Ｃ１２フッ化アルキル基、Ｃ１－Ｃ１２フッ化アルキルオキシ基、Ｃ２－Ｃ１３アシル基、ニトロ基、シアノ基、保護されたアミノ基及びハロゲン原子からなる群
  2. 　反応が溶媒中で行われる、請求項１記載の製造方法。
  3. 　溶媒が水である、請求項２記載の製造方法。
  4. 　溶媒が、無機塩を含有する水である、請求項２記載の製造方法。
  5. 　無機塩が塩化ナトリウムである、請求項４記載の製造方法。
  6. 　溶媒がエーテル溶媒である、請求項２記載の製造方法。
  7. 　Ｒ５が－ＯＳｉＲ６Ｒ７Ｒ８（式中、各記号は請求項１で定義した通りである。）で示される基であり、かつＡｒ１及びＡｒ２がそれぞれ独立に、Ｃ１－Ｃ１２フッ化アルキル基を有するフェニル基である、請求項１記載の製造方法。
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