WO2012042080A1 - Procedimiento de obtención de aceites o grasas con alto contenido antioxidante - Google Patents

Procedimiento de obtención de aceites o grasas con alto contenido antioxidante Download PDF

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Arturo CERT VENTULÁ
Ana Romero Segura
Raquel Mateos Briz
Felipe ALCUDIA GONZÁLEZ
José Luis ESPARTERO SÁNCHEZ
Mariana TRUJILLO PÉREZ-LANZAC
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Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic)
Universidad De Sevilla
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Definitions

  • the present invention relates to a new process for obtaining oils or fats with a high antioxidant content, due to the action of compounds of a phenolic nature and in particular due to hydroxytyrosol and fatty esters of hydroxytyrosyl.
  • the present invention focuses on the area of developments in the food, cosmetics and pharmacy sector.
  • Antioxidants are added to oils and fats in order to avoid the formation of undesirable colors and flavors caused by the oxidation of lipids [Food Antioxidants, BJF HUDSON ed., Elsevier, London 1990 ⁇ . A large degree of antioxidant additives are commonly used in the preparation of fatty foods [Royal Decree 142/2002, Official State Gazette of 02/20/2002, pp.
  • hydroxytyrosol also called 2- (3,4-dihydroxyphenyl) ethanol
  • dryiridoid derivatives which are present in olive oil
  • tocopherols of natural origin
  • butylhydroxytoluene of synthetic origin
  • hydroxytyrosol is very slightly soluble in fats because of its polar nature and the secairidoid derivatives are very labile and bitter, so the use of extracts of olive products as antioxidant additives is very limited.
  • the acyl compounds have been fatty acids [GJH BUISMAN et al., Biotechnology Lett, 20 (1998) 131], alkyl esters of fatty acids [WO 0216628 A 1 CSIC-University of Seville 02/28/2002] and fatty acid chlorides [WO 03082798 A 1, PULEVA BIOTECH, SA, 10/152003; WO 03082259 A 1, PULEVA BIOTECH SA, 10/152003].
  • WO 03082798 A 1, PULEVA BIOTECH, SA, 10/03/2003 WO 03082259 A 1, PULEVA BIOTECH SA, 10/152003.
  • it has described obtaining a mixture of palmitate, oleate and hydroxytyrosyl linoleate by reaction of hydroxytyrosol with olive oil using sulfuric acid as catalyst [WO 2004/005237, example method B, CSIC-University of Seville 15/01/2004].
  • the esters with sufficient purity for food use are pursued, whereby the catalyst and solvent are removed, and
  • the present invention allows to obtain oils and fats with a high antioxidant content due to hydroxytyrosol and hydroxytyrosyl fatty esters, by a simple direct reaction of the oil or fat with hydroxytyrosol, so that the oil or fat obtained can be used as an additive for other oils and fat, preserving the antioxidant properties of hydroxytyrosol.
  • Hydroxytyrosol is a naturally occurring phenolic compound that has a high antioxidant capacity with beneficial health properties that can be used with advantage as an additive in oils and fats, replacing synthetic phenolic antioxidants (BHA, BHT, TBHQ, gallates) currently used in the agri-food and cosmetic industry. Therefore, the present invention relates to a process for obtaining oils or fats with a high antioxidant content, in particular for its high content of hydroxytyrosyl fatty esters
  • the process object of the present invention comprises the reaction of hydroxytyrosol, adsorbed on a solid support, with the glyceride components of the oil or fat, using an enzymatic catalyst.
  • hydroxytyrosol adsorbed on a solid support
  • glyceride components of the oil or fat using an enzymatic catalyst.
  • a first aspect of the present invention relates to the process of obtaining oils or fats with high antioxidant content comprising the following steps: a) adsorption of hydroxytyrosol on a solid support. b) stirring the above mixture with an oil or grease in the presence of a catalyst. c) separation of the solids from the mixture, to remove the hydroxytyrosol support, catalyst and hydrophilic impurities, to easily obtain the oil containing free hydroxytyrosol and its esters.
  • hydroxytyrosol which has a sirupous consistency, can be synthetic or an extract of natural origin, obtained from olive leaves, residual products from olive oil, mainly vegetation water, or wash water of the preparation of Spanish table olives.
  • Hydroxytyrosol from plant extracts is a concentrate whose impurities are hydrophilic compounds. Hydroxytyrosol has a richness that varies between 1% and 100% (by weight) depending on the purification process to which it has been subjected, most of the impurities being hydrophilic in nature.
  • the solid support is powdery and chemically inert.
  • It can also be a powder of a mineral or organic nature, of natural or synthetic origin, with a particle diameter of less than 5 mm and without chemical activity, which mixed with the syrupy hydroxytyrosol forms a loose powder that disperses within the oil, facilitating contact between hydroxytyrosol and oil or fat.
  • the powder support is of a mineral nature, this may be radiolarial earth, infusional land, diatomaceous earth, talcum, calcium carbonate, decolorizing clays or silica gel, with a particle diameter of less than 5 mm
  • the powder support is of an organic nature and can be cellulosic, cyclodextrin or synthetic polymers.
  • the ratio between hydroxytyrosol and solid support is from 1: 0.5 to 1: 50 by weight, preferably from 1: 1 to 1: 25.
  • the oil or fat is glyceridic in nature, of vegetable, animal or synthetic origin, as well as crude or from physical transformations of oils and fats (refined or fractionated) or chemical (hydrogenated).
  • the catalyst is of the enzymatic type and is of the lipase type and can be as a powder, lyophilized or as an enzyme immobilized on a support either solid or in gel form.
  • step b) the mixture (hydroxytyrosyl and support) with an oil or grease in the presence of a catalyst is in a ratio of less than 1: 10,000 (by weight).
  • step b) the stirring is carried out at a temperature between 10 and 100 ° C, for a period of time between 1 minute and 1 month.
  • step c) The solids are separated from the reaction mixture by filtration, sedimentation or centrifugation.
  • oil filtration can be carried out on paper, cellulose, polymer or filter earth filters (infusorial land, silica gel), to separate the oil from the solid support, the fat-insoluble hydroxytyrosol catalyst and impurities. .
  • Filtration is carried out at atmospheric pressure, overpressure up to 2 atmospheres or under vacuum, at temperatures between 15 S C and 100 S C.
  • a second aspect of the present invention relates to the antioxidant oil or fat comprising hydroxytyrosol and the hydroxytyrosyl esters, of general formula (I), of the major fatty acids that make up the oil or fat used.
  • R is an alkyl or alkenyl group of 3 to 23 carbon atoms, in a total concentration that can reach up to 2,000 millimoles / kg. It is understood in the present invention that the major fatty acids of the oil or fat used are and without limitation, only illustrative those shown in Table 1.
  • Linolenic 9 (C18: 3)
  • Linoleic C18: 2 64 Linoleic (C18: 2) 21 Linoleic (C18: 2) 10
  • hydroxytyrosyl esters that are formed are those of these major acids, although the proportion between them is not equal to that between fatty acids, although it is similar.
  • the oils contain other acids in smaller proportions that do not intervene in the reaction or do so in an amount such that their hydroxytyrosyl esters are not detected in significant amounts in the final product.
  • the hydroxytyrosyl esters are derived from saturated or unsaturated fatty acids.
  • the radical R of the hydroxytyrosyl fatty acid esters is an alkyl group of 3 to 23 carbon atoms when the fatty acids are saturated. According to another preferred embodiment, the radical R of the hydroxytyrosyl fatty acid esters is an alkenyl group of 13 to 23 carbon atoms when the fatty acids are unsaturated.
  • a third aspect of the present invention relates to a nutritional, cosmetic or pharmaceutical composition comprising the oil obtained by the present process.
  • the pharmaceutical composition comprises at least the oil or fat and at least one pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant and / or vehicle.
  • the pharmaceutical composition further comprises another active ingredient.
  • a fourth aspect of the present invention relates to the use of the oil or fat obtained as an antioxidant additive.
  • the oil or fat obtained is used as a free radical blocker.
  • a fifth aspect of the present invention refers to the nutritional composition as nutraceutical.
  • a sixth aspect of the present invention relates to oil or fat and to the nutritional composition as an additive in functional foods.
  • a seventh aspect of the present invention relates to the oil or fat obtained and the cosmetic composition as a cosmetic product.
  • An eighth aspect of the present invention relates to the oil or fat obtained as a pharmaceutical preparation.
  • a ninth aspect of the present invention relates to the use of oil or grease for the manufacture of a medicament.
  • the oil or fat is used for the manufacture of a medicament comprising as active ingredients or excipients lipid substances susceptible to oxidation, for the protection of the oxidation of lipid components, alone or together with other natural antioxidants (tocopherols) or synthetics (BHA, BHT, TBHQ, gallates).
  • Vitamin E omega-3 fatty acid preparations.
  • oil or fat is used for the preparation of a medicament with platelet antiaggregant activity or for the prevention of neurodegenerative diseases.
  • a tenth aspect of the present invention relates to the use of the oil or fat obtained, as a functionalized oil with concentrations of hydroxytyrosol compounds less than 2 millimol / kg.
  • alkyl refers to aliphatic, linear or branched chains, having 1 to 23 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, tert- butyl, sec-butyl, n-pentyl, etc.
  • the alkyl radicals may be optionally substituted by one or more substituents such as halogen, hydroxyl, azide, carboxylic acid or a substituted or unsubstituted group selected from amino, amido, carboxylic ester, ether, thiol, acylamino or carboxamido.
  • the alkyl group is preferably substituted by one or more amine, amide or ether groups, which in turn they may or may not be substituted by alkyl, amide, cycloalkyl or ethers groups and these, in turn, may also be substituted or not.
  • the compound described in the present invention can be used together with other drugs, or active ingredients, additional to provide a combination therapy.
  • Said additional drugs may be part of the same pharmaceutical composition or, alternatively, they may be provided in the form of a separate composition for simultaneous or non-simultaneous administration to the pharmaceutical composition comprising the compound described above, or a salt, prodrug or solvate. of the same.
  • the pharmaceutical compositions are suitable for oral administration, in solid or liquid form.
  • Possible forms for oral administration are tablets, capsules, syrups or solutions and may contain conventional excipients known in the pharmaceutical field, such as additives (eg syrup, acacia, gelatin, sorbitol, tragacanth or polyvinyl pyrrolidone), fillers (eg lactose, sugar, corn starch, calcium phosphate, sorbitol or glycine), disintegrants (eg starch, polyvinyl pyrrolidone or microcrystalline cellulose) or a pharmaceutically acceptable surfactant such as sodium lauryl sulfate.
  • additives eg syrup, acacia, gelatin, sorbitol, tragacanth or polyvinyl pyrrolidone
  • fillers eg lactose, sugar, corn starch, calcium phosphate, sorbitol or glycine
  • disintegrants eg starch, polyvinyl pyr
  • compositions for oral administration can be prepared by conventional methods of Galenic Pharmacy, as mixing and dispersion.
  • the tablets can be coated following methods known in the pharmaceutical industry.
  • the pharmaceutical compositions can be adapted for parenteral administration, as sterile solutions, suspensions, or lyophilized products of the invention, using the appropriate dose.
  • Suitable excipients such as pH buffering agents or surfactants, can be used.
  • the aforementioned formulations can be prepared using conventional methods, such as those described in the Pharmacopoeias of different countries and in other reference texts.
  • the administration of the compounds or compositions of the present invention can be performed by any suitable method, such as intravenous infusion and oral, intraperitoneal or intravenous routes. Oral administration is preferred for the convenience of patients and for the chronic nature of the diseases to be treated.
  • the amount administered of a compound of the present invention will depend on the relative efficacy of the compound chosen, the severity of the disease to be treated and the weight of the patient.
  • the compounds of the present invention are administered one or more times a day, for example 1, 2, 3 or 4 times daily, with a total dose between 0.1 and 1000 mg / kg / day. It is important to keep in mind that it may be necessary to introduce variations in the dose, depending on the age and condition of the patient, as well as modifications in the route of administration.
  • the compounds and compositions of the present invention can be used together with other medicaments in combination therapies.
  • the other drugs may be part of the same composition or of a different composition, for administration at the same time or at different times.
  • nutraceutical or “functional food”
  • a food that has a beneficial effect on health can be applied to extracts or chemical compounds obtained from common foods.
  • foods to which nutraceutical properties are attributed are olive oil, red wine, broccoli, soybeans etc.
  • Nutraceuticals are normally used in nutritional mixtures and in the pharmaceutical industry. Just as some foods can be classified as nutraceuticals, they are also classified as to some nutritional supplements, such as fatty acids such as omega-3 derived from fish oil and some vegetables or antioxidants and vitamins.
  • “functional food” is understood to be those foods that are prepared not only for their nutritional characteristics but also to fulfill a specific function such as improving health and reducing the risk of contracting diseases. For this, biologically active components are added, such as minerals, vitamins, fatty acids, food fiber or antioxidants, etc.
  • cosmetic is understood as those preparations consisting of natural or synthetic substances or mixtures thereof, for external use in the various parts of the human body: skin, capillary system, nails, lips, external genital organs, teeth and membranes mucous membranes of the oral cavity, with the sole or main purpose of sanitizing, perfuming, changing their appearance, protecting or maintaining them in good condition and correcting body odors.
  • word “comprises” and its variants are not intended to exclude other technical characteristics, additives, components or steps.
  • other objects, advantages and features of the invention will be derived partly from the description and partly from the practice of the invention.
  • the following examples are provided by way of illustration, and are not intended to be limiting of the present invention.
  • the mixture was kept under stirring for 24 hours, at a temperature of 38 9 C.
  • Palmitate + hydroxytyrosyl oleate 22.4 millimoles / kg
  • Hydroxytyrosyl Linoleate 41.2 millimoles / kg
  • a sirupous concentrate obtained from the wastewater produced in an oil mill, with a 52% hydroxytyrosol content, was mixed with 800 mg of talc (with particle size less than 0.2 mm) to obtain a powdery solid.
  • the mixture was dispersed by stirring in 10 g of edible refined fish oil (Menhaden oil) and 150 mg of the recombinant anthractic Candida lipase enzyme expressed in Aspergillus oryzae, immobilized on acrylic resin (activity> 10,000 U / g) was added.
  • the mixture was kept under stirring for 48 hours, under a nitrogen atmosphere, at a temperature of 38 S C.
  • the resulting mixture was filtered through filter paper at atmospheric pressure and 9.4 g of oil containing derivatives of hydroxytyrosol in the following concentrations: Free hydroxytyrosol: 1 .9 mmol / kg
  • Hydroxytyrosyl myristate 4.5 millimoles / kg
  • Palmitate + hydroxytyrosyl oleate 1 7.2 millimoles / kg
  • Hydroxytyrosyl Stearate 2.8 millimoles / kg
  • the majority fatty acid composition of the starting fish oil was: Myristic: 6.5%
  • Palmitoleic 9.2% Stearic: 3.2%

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Abstract

La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento de obtención de aceites o grasas con alto contenido antioxidante, debido a la acción de compuestos de naturaleza fenólica y en concreto debido al hidroxitirosol y esteres grasos de hidroxitirosilo.

Description

Procedimiento de obtención de aceites o grasas con alto contenido antioxidante
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento de obtención de aceites o grasas con alto contenido antioxidante, debido a la acción de compuestos de naturaleza fenólica y en concreto debido al hidroxitirosol y a esteres grasos de hídroxitirosilo.
La presente invención se enfoca dentro del área de desarrollos en el sector de la alimentación, cosmética y farmacia.
ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR
Los antioxidantes se añaden a los aceites y grasas con el fin de evitar la formación de colores y sabores indeseables originados en la oxidación de los lípidos [Food Antioxidants, B.J.F. HUDSON ed., Elsevier, London 1990}. Un amplio grado de aditivos antioxidantes son usados comúnmente en la preparación de alimentos grasos [Real Decreto 142/2002, Boletín Oficial del Estado de 20/02/2002, pp. 6756 y subsiguientes modificaciones] y cosméticos [Inventario de Ingredientes Cosméticos, Centro de Publicaciones del Ministerio de Salud y Consumo, Madrid, 1996], de origen natural y sintético, dependiendo de la naturaleza, carácter lipófilo y uso del producto que debe ser protegido de la oxidación. Dentro del grupo de los antíoxídantes naturales, el hidroxitirosol (también llamado 2-(3,4-dihidroxifenil)etanol) y sus derivados secoiridoideos, que se encuentran presentes en el aceite de oliva, muestran una capacidad antioxidante mucho mayor que los aditivos antioxidantes normalmente utilizados en alimentos grasos, tales como tocoferoles (de origen natural) y butilhidroxitolueno (de origen sintético) [M. SERVILI, et al., Riv. Ital. Sostanze Grasse, 73 (1996) 55]. Sin embargo, el hidroxitirosol es muy poco soluble en grasas por su carácter polar y los derivados secoiridoideos son muy lábiles y amargos, por lo que el uso de extractos de productos del olivo como aditivos antioxidantes es muy limitado.
Recientemente se han descrito procedimientos para el aislamiento y purificación de hídroxitirosol a partir de los residuos generados en el proceso de obtención del aceite de oliva [J. FERNÁNEZ-BOLAÑOS, US 6,849, 770 B2, 2005\ y del agua de lavado obtenida en la preparación de las aceitunas de mesa estilo Español [M. BRENES et al., J. Agrie. Food Chem. 49 (1995) 2702] que permiten obtener este compuesto a un bajo coste. Estos extractos concentrados tienen consistencia siruposa, lo cual añadido a su poca solubilidad en grasas hacen que sólo se alcanzan bajas concentraciones, que en muchos casos son insuficientes para conferir un efecto antioxidante adecuado a la grasa. En consecuencia se han investigado los esteres de hidroxitirosilo con los ácidos grasos de 2 a 24 átomos de carbono ya que son solubles en grasas, no son amargos y tienen capacidad antioxidante similar a la del hidroxítosol libre, tanto en matrices lípídícas como en sistemas biológicos [M. TRUJILLO et al., J. Agrie. Food Chem., 54 (2006) 3779]. Una referencia sobre la preparación del acetato de hidroxitirosilo a partir del 2-(2,3- dimetoxifenil) etanol en 5 pasos fue publicada por Baraldi et al. [P.G. BARALDI el al., Liebigs Ann. Chem., 83 (1983) 684]. También se ha descrito una síntesis del acetato en 3 pasos a partir del hídroxitirosol [M.H. GORDON, J. Agrie. Food Chem., 49 (2001) 2480]. Ambos procedimientos son largos y los rendimientos son bajos. Se han descrito métodos generales de preparación de los esteres grasos de hidroxitirosilo por reacción del hídroxitirosol con compuestos acílicos en distintos medios, utilizando diversos catalizadores ácidos y enzimas. Los compuestos acílicos han sido ácidos grasos [G.J.H. BUISMAN et al., Biotechnology Lett, 20 (1998) 131], esteres alquílicos de ácidos grasos [ WO 0216628 A 1 CSIC-Universidad de Sevilla 28/02/2002] y cloruros de ácidos grasos [WO 03082798 A 1, PULEVA BIOTECH, S.A., 09/10/2003; WO 03082259 A 1, PULEVA BIOTECH S.A., 09/10/2003]. En particular, se ha descrito la obtención de una mezcla de palmitato, oleato y linoleato de hidroxitírosilo por reacción del hidroxitirosol con aceite de oliva utilizando ácido sulfúrico como catalizador [WO 2004/005237, ejemplo método B, CSIC- Universidad de Sevilla 15/01/2004]. En estos procedimientos se persigue la obtención de los esteres con una pureza suficiente para su uso alimentario, por lo que se procede a la eliminación del catalizador y disolvente, y a la purificación del producto por cromatografía. Estas manipulaciones encarecen los productos y limitan en gran medida su utilización como aditivo, en competencia con otros que se utilizan habítualmente.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención permite obtener aceites y grasas con un alto contenido antioxidante debido al hidroxitirosol y esteres grasos de hidroxitírosilo, mediante una sencilla reacción directa del aceite o grasa con hidroxitirosol, de forma que el aceite o grasa obtenidos puede utilizarse como aditivo para otros aceites y grasas, conservando las propiedades antioxidantes del hidroxitirosol.
El hidroxitirosol es un compuesto fenólico de origen natural que tiene una alta capacidad antioxidante con propiedades beneficiosas para la salud que puede ser utilizado con ventaja como aditivo en aceites y grasas, en sustitución de los antíoxídantes fenólicos sintéticos (BHA, BHT, TBHQ, galatos) actualmente utilizados en la industria agroalimentaria y cosmética. Por lo tanto la presente invención se refiere a un procedimiento de obtención de aceites o grasas con alto contenido en antioxidantes, en concreto por su alto contenido en ésteres grasos de hidroxitírosilo
En general, el procedimiento objeto de la presente invención comprende la reacción del hidroxitirosol, adsorbido sobre un soporte sólido, con los componentes glicerídicos del aceite o grasa, utilizando un catalizador enzimático. Con este procedimiento se consigue que hasta el 90% del hidroxitirosol pase al aceite como una mezcla de hidroxitirosol y sus esteres de ácidos grasos.
Con este procedimiento se puede obtener un aceite o grasa con alta concentración de derivados de hídroxitirosilo que puede utilizarse directamente como aditivo antioxidante para aceites y grasas, sin necesidad de obtener y purificar previamente los esteres hídroxitirosilo.
Un primer aspecto de la presente invención se refiere al procedimiento de obtención de aceites o grasas con alto contenido antioxidante que comprende las siguientes etapas: a) adsorción del hidroxitirosol sobre un soporte sólido. b) agitación de la mezcla anterior con un aceite o grasa en presencia de un catalizador. c) separación de los sólidos de la mezcla, para eliminar el soporte, el catalizador y las impurezas hidrofílicas del hidroxitirosol, para obtener fácilmente el aceite que contiene hidroxitirosol libre y sus esteres.
Según una realización preferida, el hidroxitirosol, que tiene una consistencia siruposa, puede ser sintético o un extracto de origen natural, obtenido de hojas de olivo, productos residuales de la elaboración del aceite de oliva, principalmente agua de vegetación, o del agua de lavado de la preparación de aceitunas de mesa estilo español. El hidroxitirosol procedente de extractos vegetales es un concentrado que tiene como impurezas compuestos de naturaleza hidrofílica. El hidroxitirosol tiene una riqueza que varía entre el 1 % y el 100% (en peso) dependiendo del proceso de purificación a que ha sido sometido, siendo la mayor parte de las impurezas de naturaleza hidrófila. Según otra realización preferida, el soporte sólido es pulverulento y químicamente inerte. Además puede ser un polvo de naturaleza mineral u orgánica, de origen natural o sintético, con diámetro de partícula inferior a 5 mm y sin actividad química, el cual mezclado con el hidroxitirosol siruposo forma un polvo suelto que se dispersa en el seno del aceite, facilitando el contacto entre el hidroxitirosol y el aceite o grasa.
Según otra realización preferida, si el soporte de polvo es de naturaleza mineral, este puede ser tierra de radiolarios, tierra de infusorios, tierra de diatomeas, talco, carbonato cálcico, arcillas decolorantes o gel de sílice, con un diámetro de partícula inferior a 5 mm.
Según otra realización preferida el soporte de polvo es de naturaleza orgánica y puede ser de tipo celulósico, de ciclodextrinas o de polímeros sintéticos.
Según otra realización preferida, la proporción entre el hidroxitirosol y el soporte sólido es desde 1 :0,5 hasta 1 :50 en peso, preferiblemente desde 1 :1 hasta 1 :25. Según otra realización preferida, en la etapa b) el aceite o grasa es de naturaleza glicerídica, de origen vegetal, animal o sintético, así como crudo o procedente de transformaciones físicas de aceites y grasas (refinado o fraccionado) o químicas (hidrogenado). Según otra realización preferida, en la etapa b) el catalizador es de tipo enzimático y es del tipo lipasa y puede estar como polvo, liofilizado o como enzima inmovilizada sobre un soporte ya sea sólido o en forma de gel.
Según otra realización preferida, en la etapa b) la mezcla (hidroxitirosilo y soporte) con un aceite o grasa en presencia de un catalizador está en una proporción inferior a 1 :10.000 (en peso). Según otra realización preferida, en la etapa b), la agitación se lleva a cabo a una temperatura entre 10 y 100 °C, durante un periodo de tiempo entre 1 minuto y 1 mes, En otra realización preferida, en la etapa c), la separación de los sólidos de la mezcla de reacción se realiza mediante filtración, sedimentación o centrifugación.
Según una realización preferida, la filtración del aceite se puede llevar a cabo en filtros de papel, celulosa, polímeros o tierras filtrantes (tierra de infusorios, sílicagel), para separar el aceite del soporte sólido, el catalizador e impurezas del hidroxitirosol insolubles en grasas.
La filtración se lleva a cabo a presión atmosférica, sobrepresión hasta 2 atmósferas o a vacío, a temperaturas entre 15 SC y 100 SC.
Un segundo aspecto de la presente invención se refiere al aceite o grasa antioxidante que comprende hidroxitirosol y los esteres de hidroxitírosilo, de fórmula general (I), de los ácidos grasos mayoritarios que componen el aceite o grasa utilizada.
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donde R es un grupo alquilo o alquenilo de 3 a 23 átomos de carbono, en una concentración total que puede alcanzar hasta los 2.000 milimoles/kg. Se entiende en la presente invención que los ácidos grasos mayoritarios del aceite o grasa utilizada son y sin sentido limitativo, tan solo ilustrativo los que se muestran en la tabla 1 .
Oliva Girasol alto oleico Soja
% % %
Palmítico (C16:0) 1 1 Palmítico (C16:0) 4 Palmítico (C16:0) 10
Esteárico (C18:0) 3 Esteárico (C18:0) 6 Esteárico 4
(C18:0)
Oleico (C18:1 ) 76 Oleico (C18:1 ) 82 Oleico (C18:1 ) 21
Linoleico (C18:2) 8 Linoleico (C18:2) 7 Linoleico (C18:2) 55
Linolénico 9 (C18:3)
Girasol normal Colza Palma
% % %
Palmítico <C16:0) 7 Palmítico (C16:0) 5 Palmítico (C16:0) 44
Esteárico (C18:0) 4 Esteárico {C18:0) 2 Esteárico 5
(C18:0)
Oleico (C18:1 ) 23 Oleico (C18:1 ) 59 Oleico (C18:1 ) 38
Linoleico (C18:2) 64 Linoleico (C18:2) 21 Linoleico (C18:2) 10
Línolénico (C18:3) 10
Sebo Pescado (menhaden oil) Palmiste
% % %
Mirístico (C14:0) 3 Mirístico (C14:0) 6 C8:0 5
Palmítico (C16:0) 26 Palmítico (C16:0) 16 C10:0 4
Palmitoleico(C16:1 ) 4 Palmitoleico(C16:1 ) 9 Láurico (C10:0) 47
Esteárico (C18:0) 19 Esteárico (C18:0) 3 Mirístico (C14:0) 16
Oleico (C18:1 ) 42 Oleico (C18:1 ) 10 Palmítico (C16:0) 8
Linoleico <C18:2) 4 C18:4 3 Esteárico 3 (C18:0)
EPA (C20:5) 13 Oleico (C18:1 ) 14
DHA (C22:6) 14 Linoleico (C18:2) 3
Tabla 1
En cada caso los esteres de hídroxitirosilo que se forman son los de estos ácidos mayoritarios, aunque la proporción entre ellos no es igual a la que existe entre los ácidos grasos, aunque si es parecida.
A parte de estos ácidos de la tabla, los aceites contienen otros ácidos en proporciones menores que no intervienen en la reacción o lo hacen en cantidad tal que sus esteres de hidroxitirosilo no se detectan en cantidades significativas en el producto final.
Según una realización preferida, los ésteres de hídroxitirosilo derivan de ácidos grasos saturados o insaturados.
Según otra realización preferida el radical R de los ésteres de ácidos grasos de hidroxitirosilo, es un grupo alquilo de 3 a 23 átomos de carbono cuando los ácidos grasos son saturados. Según otra realización preferida el radical R de los ésteres de ácidos grasos de hidroxitirosilo, es un grupo alquenilo de 13 a 23 átomos de carbono cuando los ácidos grasos son insaturados.
Otra realización preferida, se refiere al aceite o la grasa para su uso como medicamento. Un tercer aspecto de la presente invención, se refiere a una composición nutricional, cosmética o farmacéutica que comprende el aceite obtenido por el presente procedimiento. En una realización preferida, la composición farmacéutica comprende al menos el aceite o grasa y al menos un transportador farmacéuticamente aceptable, adyuvante y/o vehículo.
En otra realización preferida, la composición farmacéutica además comprende otro principio activo.
Un cuarto aspecto de la presente invención se refiere al uso del aceite o grasa obtenido como aditivo antioxidante. Según una realización preferida, el aceite o grasa obtenidos, se usa como bloqueador de radicales libres.
Un quinto aspecto de la presente invención se refiere a la composición nutricional como nutracéutico.
Un sexto aspecto de la presente invención se refiere al aceite o la grasa y a la composición nutricional como aditivo en alimentos funcionales.
Un séptimo aspecto de la presente invención se refiere al aceite o la grasa obtenidos y a la composición cosmética como producto cosmético.
Un octavo aspecto de la presente invención se refiere al aceite o grasa obtenidos como preparado farmacéutico. Un noveno aspecto de la presente invención se refiere al uso del aceite o grasa para la fabricación de un medicamento. En una realización preferida el aceite o grasa se usa para la fabricación de un medicamento que comprende como principios activos o excipientes sustancias lipídicas susceptibles de oxidación, para la protección de la oxidación de los componentes lipidíeos, sólo o junto con otros antioxidantes naturales (tocoferoles) o sintéticos (BHA, BHT, TBHQ, galatos). Como por ejemplo y sin sentido limitativo: Vitamina E, preparados de ácidos grasos omega-3.
En preparados que utilizan excipientes de naturaleza grasa, se usa para prevenir la oxidación del excipiente, prolongando la vida útil del preparado.
Como principio activo tienen actividad como antiagregante plaquetario y como preventivo de enfermedades neurodegenerativas.
En otra realización preferida el aceite o grasa se usa para la preparación de un medicamento con actividad antiagregante plaquetaria o para la prevención de enfermedades neurodegenerativas.
Un décimo aspecto de la presente invención se refiere al uso del aceite o grasa obtenidos, como aceite funcionalizado con concentraciones de compuestos de hidroxitírosol inferiores a 2 milimol/kg.
En la presente invención el término "alquilo" se refiere a cadenas alifáticas, lineales o ramificadas, que tienen de 1 a 23 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, tert-butilo, sec-butilo, n-pentilo, etc. Los radicales alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como halógeno, hidroxilo, azida, ácido carboxílico o un grupo sustituido o no sustituido seleccionado de entre amino, amido, éster carboxílico, éter, tiol, acilamino o carboxamido. alcóxido, tiol, amino, acilamino, cíano, carboxilato, carboxamida, carboxiéster, arilo o heteroarilo o combinaciones de estos grupos. Cuando el grupo alquilo está sustituido, lo está preferentemente por un o varios grupos amina, amida o éter, que a su vez pueden estar o no sustituidos por grupos alquilo, amida, cicloalquilo o éteres y estos a su vez, pueden estar igualmente sustituidos o no.
El compuesto descrito en la presente invención, sus sales, profármacos y/o solvatos así como las composiciones farmacéuticas, cosméticas y nutricíonales que los contienen pueden ser utilizados junto con otros fármacos, o principios activos, adicionales para proporcionar una terapia de combinación. Dichos fármacos adicionales pueden formar parte de la misma composición farmacéutica o, alternativamente, pueden ser proporcionados en forma de una composición separada para su administración simultánea o no a la de la composición farmacéutica que comprende el compuesto anteriormente descrito, o una sal, profármaco o solvato del mismo.
En una realización preferida de la presente invención, las composiciones farmacéuticas son adecuadas para la administración oral, en forma sólida o líquida. Las posibles formas para la administración oral son tabletas, cápsulas, siropes o soluciones y pueden contener excipientes convencionales conocidos en el ámbito farmacéutico, como agentes agregantes (p.e. sirope, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinil pirrolidona), rellenos (p.e. lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina), disgregantes (p.e. almidón, polivinil pirrolidona o celulosa microcristalina) o un surfactante farmacéuticamente aceptable como el lauril sulfato de sodio.
Las composiciones para administración oral pueden ser preparadas por los métodos convencionales de Farmacia Galénica, como mezcla y dispersión. Las tabletas se pueden recubrir siguiendo métodos conocidos en la industria farmacéutica.
Las composiciones farmacéuticas se pueden adaptar para la administración parenteral, como soluciones estériles, suspensiones, o liofilizados de los productos de la invención, empleando la dosis adecuada. Se pueden emplear excipientes adecuados, como agentes tamponadores del pH o surfactantes. Las formulaciones anteriormente mencionadas pueden ser preparadas usando métodos convencionales, como los descritos en las Farmacopeas de diferentes países y en otros textos de referencia. La administración de los compuestos o composiciones de la presente invención puede ser realizada mediante cualquier método adecuado, como la infusión intravenosa y las vías oral, intraperítoneal o intravenosa. La administración oral es la preferida por la conveniencia de los pacientes y por el carácter crónico de las enfermedades a tratar.
La cantidad administrada de un compuesto de la presente invención dependerá de la relativa eficacia del compuesto elegido, la sevendad de la enfermedad a tratar y el peso del paciente. Sin embargo, los compuestos de la presente invención son administrados una o más veces al día, por ejemplo 1 , 2, 3 ó 4 veces diarias, con una dosis total entre 0.1 y 1000 mg/Kg/día. Es importante tener en cuenta que puede ser necesario introducir variaciones en la dosis, dependiendo de la edad y de la condición del paciente, así como modificaciones en la vía de administración. Los compuestos y composiciones de la presente invención pueden ser empleados junto con otros medicamentos en terapias combinadas. Los otros fármacos pueden formar parte de la misma composición o de otra composición diferente, para su administración al mismo tiempo o en tiempos diferentes. En la presente invención se entiende como "nutracéutico" o "alimento funcional", un alimento que posee un efecto beneficioso sobre la salud. Del mismo modo, el término nutracéutico puede aplicarse a extractos o compuestos químicos obtenidos de alimentos comunes. Ejemplos de alimentos a los que se les atribuyen propiedades nutracéutícas son el aceite de oliva, el vino tinto, el brócoli, la soja etc. Los nutracéuticos son normalmente empleados en mezclas nutricionales y en la industria farmacéutica. Del mismo modo que algunos alimentos pueden ser clasificados como nutracéuticos, también se clasifican así a algunos suplementos nutricionales, como por ejemplo ácidos grasos como los omega-3 derivados del aceite de pescado y de algunos vegetales o los antioxidantes y vitaminas. En la presente invención se entiende como "alimento funcional" a aquellos alimentos que son elaborados no sólo por sus características nutricionales sino también para cumplir una función específica como puede ser el mejorar la salud y reducir el riesgo de contraer enfermedades. Para ello se les agregan componentes biológicamente activos, como minerales, vitaminas, ácidos grasos, fibra alimenticia o antioxidantes, etc.
En la presente invención se entiende como "cosmético" a aquellas preparaciones constituidas por sustancias naturales o sintéticos o sus mezclas, de uso externo en las diversas partes del cuerpo humano: piel, sistema capilar, uñas, labios, órganos genitales externos, dientes y membranas mucosas de la cavidad oral, con el objeto exclusivo o principal de higienizarlas, perfumarlas, cambiarles su apariencia, protegerlos o mantenerlos en buen estado y lo corregir olores corporales. A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención.
EJEMPLOS A continuación se ilustra la invención mediante unos ensayos realizados, que demuestran la efectividad del procedimiento descrito en la presente invención. Ejemplo 1
500 mg de hidroxitirosol siruposo con una riqueza del 96% se mezclaron con 3,5 g de tierra de infusorios (con tamaño de partícula inferior a 0,2 mm) para obtener un sólido pulverulento. La mezcla se dispersó por agitación en 40 g de aceite de girasol refinado comestible y se añadieron 50 mg de la enzima lipasa Candida antárctica (actividad≥ 1 ,0 U/mg).
La mezcla se mantuvo en agitación durante 24 horas, a una temperatura de 38 9C.
La mezcla resultante se filtró a través de papel de filtro en un embudo Buchner a vacío y se obtuvieron 37,8 g de aceite que contiene derivados de hidroxitirosol en las concentraciones siguientes:
Hidroxitirosol libre:1 ,1 milimoles/kg
Palmitato+oleato de hidroxitirosilo: 22,4milimoles/kg
Estearato de hidroxitirosilo: 5,6 milimoles/kg
Linoleato de hidroxitirosilo: 41 ,2 milimoles/kg
Total: 70,3 milimoles/kg
Rendimiento de hidroxitirosol libre + esteres de hidroxitirosilo solubilizados en el aceite: 85,2%. La composición en ácidos grasos mayoritaríos del aceite de girasol de partida fue:
Palmítico: 6,5 %
Esteárico: 3,8 %
Oleico: 22,8 %
Linoleico: 63,5 % Ejemplo 2
154 mg de un concentrado siruposo, obtenido a partir del agua residual producida en un molino de aceite, con un contenido de 52% de hidroxitirosol, se mezclaron con 800 mg de talco (con tamaño de partícula inferior a 0,2 mm) para obtener un sólido pulverulento. La mezcla se dispersó por agitación en 10 g de aceite de pescado (Menhaden oil) refinado comestible y se añadieron 150 mg de la enzima lipasa Candida antárctica recombinante expresada en Aspergillus oryzae, inmovilizada sobre resina acrílica (actividad > 10.000 U/g). La mezcla se mantuvo en agitación durante 48 horas, en atmósfera de nitrógeno, a una temperatura de 38 SC. La mezcla resultante se filtró a través de papel de filtro a presión atmosférica y se obtuvieron 9,4 g de aceite que contiene derivados de hidroxitirosol en las concentraciones siguientes: Hidroxitirosol libre:1 .9 milimoles/kg
Mirístato de hídroxitirosilo: 4.5 milimoles/kg
Palmitato+oleato de hidroxitirosilo:1 7.2 milimoles/kg
Palmitoleato de hídroxitirosilo: 4,2 milimoles/kg
Estearato de hídroxitirosilo: 2,8 milimoles/kg
Octadecatetraenoato + eicosapentaenoato + docosahexaenoato de hídroxitirosilo: 14,0 milimoles/kg
Total: 44,6 milimoles/kg
Rendimiento de hidroxitirosol libre + esteres de hídroxitirosilo solubilizados en el aceite: 80,7 %
La composición en ácidos grasos mayoritarios del aceite de pescado de partida fue: Mirístico: 6,5 %
Palmítico:15,8 %
Palmitoleico: 9,2 % Esteárico:3,2 %
Oleíco:10,1 %
Octadecatetraenoico: 3,0 % Eicosapentaenoico (EPA): 13,0 % Docosahexaenoico (DHA):13,9 %

Claims

REIVINDICACIONES
1 . Procedimiento de obtención de aceites o grasas antioxidantes que comprende las etapas de: a) adsorción de hidroxitirosol sobre un soporte sólido; b) agitación de la mezcla de la etapa a) con un aceite o grasa en presencia de un catalizador; y c) separación del soporte, del catalizador y de las impurezas hidrofílicas del hidroxitirosol, del aceite o grasa.
2. El procedimiento según la reivindicación 1 , donde el hidroxitirosol, es de naturaleza sintética o es un extracto de origen natural.
3. El procedimiento según la reivindicación 2, donde el hidroxitirosol es de origen natural, obtenido de hojas de olivo o de productos residuales de la elaboración del aceite de oliva.
4. El procedimiento según la reivindicación 1 , donde el soporte sólido es pulverulento y químicamente inerte.
5. El procedimiento según la reivindicación 4, donde el soporte es un polvo de naturaleza mineral u orgánica, de origen natural o sintético, con diámetro de partícula inferior a 5 mm.
6. El procedimiento según la reivindicación 5, donde el soporte es de naturaleza mineral y está formado por tierra de radiolarios, tierra de infusorios, tierra de diatomeas, talco, carbonato cálcico, arcillas decolorantes o gel de sílice.
7. El procedimiento según la reivindicación 5, donde el soporte es de naturaleza orgánica y es de tipo celulósico, de ciclodextrinas o de polímeros sintéticos.
8. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde el hidroxitirosol y el soporte están en una proporción desde 1 :0,5 hasta 1 :50 en peso.
9. El procedimiento según la reivindicación 8, donde el hidroxitirosol y el soporte están en una proporción desde 1 :1 hasta 1 :25 en peso.
10. El procedimiento según la reivindicación 1 , donde el aceite o grasa es de naturaleza glicerídíca, de origen vegetal, animal o sintético, así como crudo o procedente de transformaciones físicas de aceites y grasas, refinado o fraccionado, o químicas, hidrogenado.
1 1 . El procedimiento según la reivindicación 1 , donde el catalizador es de tipo enzimático.
12. El procedimiento según la reivindicación 1 1 , donde el catalizador enzimático es una lipasa.
13. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 1 ó 12, donde el catalizador enzimático esta como polvo, liofilizado o como enzima inmovilizada sobre un soporte.
14. El procedimiento según la reivindicación 1 , donde en la etapa b) la mezcla obtenida en la etapa a) con el aceite o grasa en presencia de un catalizador, está en una proporción inferior a 1 :10.000 en peso.
15. El procedimiento según la reivindicación 1 , donde en la etapa b), la agitación se lleva a cabo a una temperatura entre 10 y 100 SC, durante un periodo de tiempo entre 1 minuto y 1 mes.
16. El procedimiento según la reivindicación 1 , donde en la etapa c), la separación de los sólidos de la mezcla de reacción se lleva a cabo mediante filtración, sedimentación o centrifugación.
17. El procedimiento según la reivindicación 16, donde la filtración del aceite se lleva a cabo en filtros de papel, celulosa, polímeros o tierras filtrantes.
18. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 16 ó 17, donde la filtración se lleva a cabo a presión atmosférica, sobrepresion hasta 2 atmósferas o a vacío y a temperaturas entre 15 eC y 100 QC.
19. El aceite o grasa antioxidante, que comprende hídroxitirosol libre y los esteres de hidroxitirosilo, de fórmula general (I), de los ácidos grasos del aceite o grasa utilizada,
Figure imgf000020_0001
(l) donde R es un grupo alquilo o alquenilo de 3 a 23 átomos de carbono.
20. El aceite o grasa según la reivindicación 19, donde los ásteres de hidroxitirosilo derivan de ácidos grasos saturados o insaturados.
21 . El aceite o grasa según la reivindicación 20, donde el ácido graso es de tipo saturado y R es un grupo alquilo de 3 a 23 átomos de carbono.
22. El aceite o grasa según la reivindicación 20, donde el ácido graso es de tipo insaturado y R es un grupo alquenílo de 13 a 23 átomos de carbono.
23. El aceite o grasa según las reivindicaciones 19 a 22, para su uso como medicamento.
24. Composición nutn'cional, que comprende el aceite o grasa de las reivindicaciones 19 a 22.
25. Composición cosmética, que comprende el aceite o grasa de las reivindicaciones 19 a 22.
26. Composición farmacéutica, que comprende al menos el aceite o grasa de las reivindicaciones 19 a 22 y al menos un transportador farmacéuticamente aceptable, adyuvante y/o vehículo.
27. La composición farmacéutica según la reivindicación 26, que comprende además otro principio activo.
28. Uso del aceite o grasa de las reivindicaciones 19 a 22 como antioxidante.
29. El uso según la reivindicación 28, como bloqueador de radicales libres.
30. Uso del aceite o grasa de las reivindicaciones 19 a 22 o de la composición nutricional de la reivindicación 24, como nutracéutico.
31 . Uso del aceite o grasa de las reivindicaciones 19 a 22 o de la composición nutricional de la reivindicación 24, como aditivo en alimentos funcionales.
32. Uso del aceite o grasa de las reivindicaciones 19 a 22 o de la composición cosmética de la reivindicación 25, como producto cosmético.
33. Uso del aceite o grasa de las reivindicaciones 19 a 22, para la fabricación de un medicamento.
34. El uso del aceite o grasa según la reivindicación 33 para la preparación de un medicamento con actividad antiagregante plaquetaria o para la prevención de enfermedades neurodegenerativas.
35. El uso del aceite o grasa según la reivindicación 33 para la preparación de un medicamento que comprenda como principios activos o excipientes sustancias lípídícas susceptibles de oxidación, para la protección de la oxidación de los componentes lipidíeos, sólo o junto con otros antioxidantes naturales o sintéticos.
36. Uso del aceite o grasa de las reivindicaciones 19 a 22, como aceite funcionalizado.
PCT/ES2011/070613 2010-09-27 2011-09-01 Procedimiento de obtención de aceites o grasas con alto contenido antioxidante WO2012042080A1 (es)

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