WO2012022795A1 - Disubstituierte tetrahydofuranyl-verbindungen als antagonisten des bradykinin-b1-rezeptors - Google Patents

Disubstituierte tetrahydofuranyl-verbindungen als antagonisten des bradykinin-b1-rezeptors Download PDF

Info

Publication number
WO2012022795A1
WO2012022795A1 PCT/EP2011/064260 EP2011064260W WO2012022795A1 WO 2012022795 A1 WO2012022795 A1 WO 2012022795A1 EP 2011064260 W EP2011064260 W EP 2011064260W WO 2012022795 A1 WO2012022795 A1 WO 2012022795A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
amino
compounds
methoxy
general formula
phenyl
Prior art date
Application number
PCT/EP2011/064260
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Norbert Hauel
Angelo Ceci
Henri Doods
Birgit Jung
Raimund Kuelzer
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to RS20140551A priority Critical patent/RS53622B1/en
Priority to PL11748634T priority patent/PL2606042T3/pl
Priority to EP11748634.0A priority patent/EP2606042B1/de
Priority to DK11748634.0T priority patent/DK2606042T3/da
Priority to AU2011290727A priority patent/AU2011290727B2/en
Priority to CA2807086A priority patent/CA2807086A1/en
Priority to ES11748634.0T priority patent/ES2525296T3/es
Priority to JP2013524457A priority patent/JP5727011B2/ja
Priority to KR1020137004077A priority patent/KR101822371B1/ko
Priority to MX2013001965A priority patent/MX352548B/es
Priority to SI201130320T priority patent/SI2606042T1/sl
Priority to MEP-2014-118A priority patent/ME01899B/me
Application filed by Boehringer Ingelheim International Gmbh filed Critical Boehringer Ingelheim International Gmbh
Priority to NZ607435A priority patent/NZ607435A/en
Priority to MA35624A priority patent/MA34578B1/fr
Priority to EA201201662A priority patent/EA022787B1/ru
Priority to SG2013010764A priority patent/SG187835A1/en
Priority to CN201180039753.8A priority patent/CN103068817B/zh
Priority to AP2012006630A priority patent/AP2012006630A0/xx
Priority to BR112013003752A priority patent/BR112013003752A2/pt
Priority to UAA201303313A priority patent/UA108765C2/uk
Publication of WO2012022795A1 publication Critical patent/WO2012022795A1/de
Priority to IL224039A priority patent/IL224039A/en
Priority to TNP2013000050A priority patent/TN2013000050A1/fr
Priority to HK13106521.0A priority patent/HK1178902A1/xx
Priority to HRP20141172AT priority patent/HRP20141172T1/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to disubstituted tetrahydrofuranyl compounds of the general formula I.
  • variables R 1 , R 2 and X are defined as described below, their enantiomers, their diastereomers, their mixtures and their salts, in particular their physiologically acceptable salts with organic or inorganic acids or bases which have valuable properties, processes for their Preparation, the medicaments containing the pharmacologically active compounds and their preparation and their use.
  • the present invention relates to disubstituted tetrahydrofuranyl compounds and their use as B1 receptor antagonists, pharmaceutical
  • compositions containing these compounds and methods of using them for the prevention or treatment of acute pain are provided.
  • Pain receptor-mediated pain, cancer pain and headache Pain receptor-mediated pain, cancer pain and headache.
  • An object of the present invention was to provide novel compounds for
  • 1_ represents a group selected from
  • X is CH or N, their enantiomers, their diastereomers, their mixtures and their salts, in particular their physiologically acceptable salts with organic or inorganic acids or bases.
  • An embodiment 2 of the present invention consists in the compounds of general formula Ia
  • R 2 is H, Cl or F and X is CH or N, their enantiomers, their diastereomers, their mixtures and their salts, in particular their physiologically acceptable salts with organic or inorganic acids or bases.
  • An embodiment 3 of the present invention consists in the compounds of general formula Ib
  • X is CH or N, their enantiomers, their diastereomers, their mixtures and their salts, in particular their physiologically acceptable salts with organic or inorganic acids or bases.
  • An embodiment 4 of the present invention consists in the compounds of general formula Ic
  • X is CH or N, their enantiomers, their diastereomers, their mixtures and their salts, in particular their physiologically acceptable salts with organic or inorganic acids or bases.
  • An embodiment 5 of the present invention consists in the compounds of general formula Id
  • R 2 is H, Cl or F and X is CH or N, their enantiomers, their diastereomers, their mixtures and their salts, in particular their physiologically acceptable salts with organic or inorganic acids or bases.
  • a chemical formula or name given in the specification or claim includes all structurally possible and thermodynamically stable tautomers as well as all stereoisomers, optical isomers, geometric isomers (eg, enantiomers, diastereomers, E / Z isomers, etc .), Racemates and mixtures of different proportions of the individual enantiomers, mixtures of diastereomers or mixtures of any of the above-mentioned form in which isomers and enantiomers exist. Also included in the subject matter of the invention are solvates of the compounds of general formula I, for example their hydrates.
  • salts of the particular compounds mentioned including the physiologically tolerable salts, and also their solvates, such as, for example, hydrates.
  • Functions include, for example, amino groups, especially for pharmaceutical applications in their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids are converted.
  • physiologically acceptable salt is preferably understood as meaning salts of the compounds according to the invention which are physiologically compatible, ie. are particularly suitable for use on humans and / or mammals.
  • physiologically acceptable is used in the context of the present invention as an indication of those compounds, ingredients, compositions and / or dosage forms which are suitable for use in a reasonable medical judgment for use in contact with human or animal tissue, without excessive toxicity, Irritations, allergic reactions or other problems or complications, and that correspond to an appropriate benefit-risk ratio.
  • hydrobromic acid As inorganic acids for this example, hydrobromic acid,
  • Suitable organic acids are formic acid, malic acid, ascorbic acid, benzoic acid, succinic acid, acetic acid, ethylenediaminetetraacetic acid, fumaric acid, glutamic acid, hexane-1-sulfonic acid, carbonic acid, maleic acid, mandelic acid, lactic acid, phosphoric acid, nitric acid, hydrochloric acid or sulfuric acid.
  • Ethanesulfonic acid ethane-1, 2-disulfonic acid, benzenesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid, Tartaric acid or citric acid (see “Pharmaceutical salts", Birge, SM et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19).
  • the compounds of general formula I contain suitable carboxylic acid functions, in particular for pharmaceutical applications in their physiologically acceptable salts with inorganic or organic bases.
  • inorganic bases come for example, alkali metal or
  • Alkaline earth metal hydroxides for example sodium hydroxide or potassium hydroxide, or carbonates, ammonia, zinc or ammonium hydroxides in question;
  • suitable organic amines are diethylamine, triethylamine, ethanolamine, diethanolamine,
  • Triethanolamine, cyclohexylamine or dicyclohexylamine into consideration.
  • physiologically acceptable salts according to the present invention can be synthesized starting from the compounds according to the invention which contain a suitable basic or acidic unit via conventional chemical methods.
  • such salts can be prepared by reaction of the free acid or base group with a necessary amount of base or acid in water or an organic solvent such as diethyl ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol, acetonitrile or a mixture of these solvents.
  • the compounds of the invention may exist as racemates if they possess only one chiral element, but they may also be present as pure enantiomers, i. in (R) or (S) form.
  • the application also includes the individual pairs of diastereomeric antipodes or mixtures thereof which are present when more than one chiral element is present in the
  • the compounds of general formula I are obtained by processes known per se, for example by the following processes:
  • the coupling is preferably carried out using methods known from peptide chemistry (see, for example, Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. 15/2), for example carbodiimides, e.g. Dicyclohexylcarbodiimide (DCC), diisopropylcarbodiimide (DIC) or ethyl (3-dimethylamino-propyl) -carbodiimide,
  • DCC Dicyclohexylcarbodiimide
  • DIC diisopropylcarbodiimide
  • ethyl (3-dimethylamino-propyl) -carbodiimide ethyl (3-dimethylamino-propyl) -carbodiimide
  • HBTU HBTU
  • TBTU tetrafluoroborate
  • BOP Benzotriazol-1-yl-oxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate
  • the reaction rate can be increased.
  • the couplings are normally carried out with equimolar proportions of the coupling components and of the coupling reagent in solvents such as dichloromethane, tetrahydrofuran (THF), acetonitrile, dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMA), / V-methylpyrrolidone (NMP) or mixtures thereof.
  • solvents such as dichloromethane, tetrahydrofuran (THF), acetonitrile, dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMA), / V-methylpyrrolidone (NMP) or mixtures thereof.
  • an auxiliary base such as diisopropylethylamine (DIPEA, Hünig base) is additionally used.
  • Solvent such as ammoniacal methanol or ethanol, or with a reducing agent such as lithium aluminum hydride or
  • CHO cells expressing the cynomolgus B1 receptor are cultured in "HAM ' S F-12 medium.” Confluent cultures are used to remove the medium, wash the cells with PBS buffer, shave or peel off and pass through
  • the cells are homogenized in suspension, the homogenate is centrifuged and resuspended. After determining the protein content, 200 ⁇ l of the homogenate (50 to 250 ⁇ g protein / assay) are added for 60-180 minutes
  • the new compounds and their physiologically acceptable salts are suitable for the treatment of diseases and
  • Bradykinin-1 receptor can cause a symptom improvement.
  • Another object of the present invention comprises the compounds of the invention of the above-mentioned general formula I for use as a medicament.
  • the substances are suitable for the treatment of
  • Gastrointestinal pain such as chronic pelvic pain, gynecological pain, pain before and during menstruation, pain in pancreatitis, in peptic ulcers, in interstitial cystitis, in renal colic,
  • neuropathic pain such as painful
  • Polyneuropathies pain in diabetic neuropathy, AIDS-associated neuropathic pain, in non-herpes-associated neuralgia, in post-zoster neuralgia, in nerve injuries, in craniocerebral trauma, in pain
  • rheumatic fever Tendo synovitis, bursitis, tendonitis, gout and gouty arthritis, traumatic arthritis, vulvodynia, muscle and fascia disorders and disorders, juvenile arthritis, spondylitis, psoriatic arthritis, myositis, dental disease, influenza and other viral infections such as colds,
  • tumor pain associated with cancers such as lymphocytic or myeloid leukemia, Hodgkin's disease, non-Hodgkin's
  • Lymphomas lymphogranulomatosis, lymphosarcomas, solid malignant tumors and extensive metastases;
  • headache disorders of various causes such as cluster headache, migraine (with or without aura), and tension-type headache;
  • Back pain including lumbago, or fibromyalgia.
  • the compounds are suitable for the treatment of
  • Mucous membranes such as allergic and non-allergic dermatitis, atopic dermatitis, psoriasis, burns, sunburn, bacterial infections, irritations and inflammation caused by chemicals or natural products (plants, Insects, insect bites), itching; gingivitis, edema after trauma from burns, angioedema or uveitis;
  • Inflammatory changes associated with respiratory and pulmonary diseases such as bronchial asthma, including allergic asthma (atopic and non-atopic) and bronchospasm on exertion, occupational asthma, viral or bacterial exacerbation of existing asthma, and other non-allergic conditional asthmatic diseases; chronic bronchitis and chronic obstructive pulmonary disease (COPD) including pulmonary emphysema, viral or bacterial exacerbation of chronic bronchitis or chronic obstructive bronchitis, acute respiratory distress syndrome
  • bronchial asthma including allergic asthma (atopic and non-atopic) and bronchospasm on exertion, occupational asthma, viral or bacterial exacerbation of existing asthma, and other non-allergic conditional asthmatic diseases
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • ARDS Adult (ARDS), bronchitis, pneumonia, allergic rhinitis (seasonal and perennial), vasomotor rhinitis and pneumoconiosis diseases such as aluminosis, anthracosis, asbestosis, chalicosis, siderosis, silicosis, tobaccoosis, byssinosis, exogenous allergic alveolitis, pulmonary fibrosis, bronchiectasis, lung disease alpha-antritrypsin deficiency and cough;
  • Vasculopathy diabetic neuropathy, diabetic retinopathy
  • diabetic symptoms of insulitis e.g., hyperglycemia, diuresis, proteinuria and increased renal nitrite and kallikrein excretion
  • insulitis e.g., hyperglycemia, diuresis, proteinuria and increased renal nitrite and kallikrein excretion
  • rheumatic fever polymyalgia rheumatica, reactive arthritis, rheumatoid arthritis, spondylarthritides, but also osteoarthritis, as well as inflammatory
  • Connective tissue diseases of other genesis, and collagenoses of any genesis such as systemic lupus erythematosus, scleroderma, polymyositis, dermatomyositis, Sjögren's syndrome, Still's disease or Felty syndrome; as well as vascular diseases such as panarteritis nodosa, polyarthritis nodosa, periarteritis nodosa, temporal arteritis, Wegner's granulomatosis, giant cell arrhythmias, arteriosclerosis, erythema nodosum; (n) disorders and disorders of the central nervous system, such as
  • cerebral edema for example, cerebral edema, and treatment and prevention of psychiatric disorders, such as depression, for the treatment and prevention of epilepsy;
  • the substances are suitable for causal treatment in terms of slowing or stopping the progression of chronic progressive diseases, in particular osteoarthritis, rheumatoid arthritis and spondylarthritis.
  • Another object of the present invention comprises the use of the compounds of the invention of the above-mentioned general formula I for the preparation of a medicament for a therapeutic application in the indications mentioned above.
  • the compounds of general formula I according to the invention are preferably used for the treatment of osteoarthritis, rheumatoid arthritis or COPD.
  • the compounds of general formula I according to the invention are furthermore preferably used for the treatment of inflammatory diseases of the skin, such as, for example, allergic and non-allergic dermatitis, atopic dermatitis, psoriasis,
  • treatment or “therapy” is understood to mean a therapeutic treatment of patients with overt, acute or chronic indications, on the one hand the symptomatic (palliative) treatment for the alleviation of the disease symptoms and on the other hand the causal or curative treatment of the indication with the aim to terminate the pathological condition, to reduce the severity of the pathological condition or to delay the progression of the pathological condition, depending on the type or severity of the indication included.
  • Another object of the present invention is the use of a
  • neuropathic pain inflammatory / pain receptor-mediated pain
  • tumor pain inflammatory / pain receptor-mediated pain
  • headache disorders inflammatory / pain receptor-mediated pain
  • mixed-cause pain conditions as well as other of the aforementioned disorders.
  • patient is preferably understood to mean a human.
  • these substances are also useful in the veterinary treatment of pets, exotic animals and livestock.
  • compositions containing at least one compound of the general formula I according to the invention and optionally suitable additives and / or auxiliaries and / or optionally other active ingredients.
  • the dosage required to produce an analgesic effect varies depending on the weight of the patient, the mode of administration, the indication and the severity of the disease.
  • the administered is Amount of active ingredient when given intravenously 0.01 to 3 mg / kg body weight, preferably 0.1 to 1 mg / kg, and when administered orally 0.1 to 8 mg / kg body weight, preferably 0.5 to 3 mg / kg, once to three times daily.
  • the medicaments according to the invention contain, in addition to at least one
  • compound of the general formula I optionally suitable inert additives and / or auxiliaries, such as support materials, fillers, solvents, diluents, dyes and / or binders.
  • inert additives and / or auxiliaries such as support materials, fillers, solvents, diluents, dyes and / or binders.
  • support materials such as support materials, fillers, solvents, diluents, dyes and / or binders.
  • inert additives and / or auxiliaries such as support materials, fillers, solvents, diluents, dyes and / or binders.
  • the compounds according to the invention can be administered intravenously, subcutaneously, intramuscularly, intrarectly, intranasally, by inhalation, transdermally or orally, perorally, parenterally, intradermally, buccally, rectally or topically, for example to the skin, the mucous membranes or the eyes
  • aerosol formulations are suitable.
  • they may be combined with one or more inert conventional carriers and / or diluents, e.g. with corn starch, lactose, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol,
  • Cetylstearylalkohol carboxymethylcellulose or fatty substances such as hard fat or their suitable mixtures, in common pharmaceutical preparations such as tablets, dragees, capsules, granules, drops, juices, syrups, powders, suspensions, solutions, metered aerosols or suppositories are incorporated.
  • the compounds of the invention For the treatment of pain, it may be advantageous to combine the compounds of the invention with invigorating substances such as caffeine or other analgesic agents. If suitable active substances are available for the treatment of the cause of the pain, these can be combined with the compounds according to the invention.
  • invigorating substances such as caffeine or other analgesic agents.
  • Non-steroidal anti-inflammatory drugs such as propionic acid derivatives, which may be selected from the group consisting of alminoprofen, bucloxinic acid, carprofen, fenoprofen, ibuprofen, ketoprofen, naproxen, oxaprozin, pirprofen,
  • NSAIDs such as propionic acid derivatives, which may be selected from the group consisting of alminoprofen, bucloxinic acid, carprofen, fenoprofen, ibuprofen, ketoprofen, naproxen, oxaprozin, pirprofen,
  • Pranoprofen and tiaprofenic acid are selected from the group consisting of indomethacin, acemetacin, alcofenac, isoxepac, sulindac and tolmetin;
  • Fenamic acid derivatives which may be selected from the group consisting of meclofenamic acid, mefenamic acid and tolfenamic acid;
  • Oxicams which may be selected from the group consisting of
  • Meloxicam Meloxicam, piroxicam and tenoxicam; Salicylic acid derivatives which may be selected from the group consisting of acetylsalicylic acid and sulfasalazine; Pyrazolones, which may be selected from the group consisting of apazone and feprazone); Coxibs, which may be selected from the group consisting of celecoxib and etoricoxib.
  • Opiate receptor agonists which may be selected, for example, from the group consisting of such as morphine, darvon, tramadol and buprenorphine.
  • Cannabinoid agonists such as GW-1000.
  • Sodium channel blockers which may be selected, for example, from the group consisting of carbamazepine, mexiletine, pregabalin, tectin and ralfinamide.
  • N-type calcium channel blockers such as ziconotide.
  • Serotonergic and noradrenergic modulators which may be selected, for example, from the group consisting of duloxetine and amitriptyline.
  • Corticosteroids which may for example be selected from the group consisting of betamethasone, budesonide, cortisone, dexamethasone, hydrocortisone,
  • Histamine H1 receptor antagonists which may for example be selected from the group consisting of brompheniramine, chlorpheniramine, dexchlorpheniramine,
  • Triprolidine clemastine, diphenhydramine, diphenylpyraline, tripelennamine, hydroxyzine, promethazine, trimeprazine, azatadine, cyproheptadine, antazoline, pheniramine, pyrilamine, loratadine, cetirizine, desloratadine, fexofenadine and levocetirizine.
  • Leukotriene antagonists and 5-lipoxygenase inhibitors which may for example be selected from the group consisting of zafirlukast, montelukast, pranlukast and zileuton.
  • Local anesthetics which may be selected, for example, from the group consisting of ambroxol and lidocaine.
  • TRPV1 antagonists which may be selected, for example, from the group consisting of AZD-1386, JTS-653 and PHE-377.
  • Nicotine receptor agonists such as A-366833.
  • P2X3 receptor antagonists such as A-317491.
  • anti-NGF antibodies and NGF antagonists which may for example be selected from the group consisting of JNJ-42160443 and PPH 207.
  • NK1 and NK2 antagonists such as CP-728663.
  • NMDA antagonists which may for example be selected from the group consisting of CNS-5161, AZ-756 and V-3381.
  • Potassium channel modulators such as CL-888.
  • GABA modulators such as baclofen.
  • Anti-migraine therapeutics which may be selected, for example, from the group consisting of sumatriptan, zolmitriptan, naratriptan and eletriptan.
  • sumatriptan zolmitriptan
  • naratriptan naratriptan
  • eletriptan eletriptan
  • the compounds of the general formula I can also be used in combination with other pharmacologically active substances.
  • active substances which are selected, for example, from the group consisting of betamimetics, anticholinergics, corticosteroids,
  • PDE4 inhibitors PDE4 inhibitors, LTD4 receptor antagonists, inhibitors of MAP kinases,
  • EGFR inhibitors H1 receptor antagonists, H4 receptor antagonists, PAF antagonists, PI3 kinase inhibitors, CXCR1 and / or CXCR2 receptor antagonists and cough suppressants.
  • betamimetics according to the invention are preferably compounds for
  • Carmerol formoterol, indacaterol, salmeterol, albuterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, hexoprenaline, ibuterol, isoetharin, isoprenaline, levosalbutamol, mabuterol, meluadrin, metaproterenol, milveterol,
  • Orciprenaline pirbuterol, procaterol, reproterol, rimiterol, ritodrine, salmefamol,
  • the acid addition salts of the betamimetics are preferably selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate,
  • Hydrocitrate hydrofumarate, hydrotartrate, hydrooxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate.
  • anticholinergics are preferably compounds which are selected from the group consisting of tiotropium salts, preferably the bromide salt, oxitropium salts, preferably the bromide salt, flutropium salts, preferably the bromide salt, ipratropium salts, preferably the bromide salt, aclidinium salts, preferably the bromide salt, glycopyrronium salts , preferably the bromide salt, trospium salts, preferably the chloride salt, tolterodine, (3f?) - 1-phenethyl-3- (9 / - / - xanthene-9-carbonyloxy) -1-azoniabicyclo [2.2.2] octane salts.
  • tiotropium salts preferably the bromide salt, oxitropium salts, preferably the bromide salt, flutropium salts, preferably the bromide salt, ipratropium salts, preferably the bromide salt, acli
  • the cations are the pharmacologically active ingredients Anions X " , the abovementioned salts may preferably contain chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate, fumarate, tartrate, oxalate, succinate, benzoate or p-toluenesulfonate, wherein chloride, bromide, iodide , Sulfate, methanesulfonate or p-toluenesulfonate are preferred as counter ions.
  • the chlorides, bromides, iodides and methanesulfonates are particularly preferred.
  • anticholinergics may be selected from the group consisting of
  • corticosteroids used are preferably compounds selected from the group consisting of beclomethasone, betamethasone, budesonide, butixocort, ciclesonide, deflazacort, dexamethasone,
  • Etiprednol flunisolide, fluticasone, loteprednol, mometasone, prednisolone, prednisone, rofleponide, triamcinolone and tipredane or
  • Examples of possible salts and derivatives of steroids may be: alkali metal salts, such as, for example, sodium or potassium salts, sulphobenzoates, phosphates, isonicotinates, acetates, dichloroacetates,
  • Preferred PDE4 inhibitors according to the invention are compounds selected from the group consisting of enprofylline, theophylline, roflumilast, ariflo (cilomilast), tofimilast, pumafentrin, lirimilast, apremilast, arofylline, atizoram, omblastil and tetomilast or • 5 - [(N- (2,5-dichloro-3-pyridinyl) -carboxamide] -8-methoxy-quinoline (D-4418),
  • Cis [4-cyano-4- (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl) cyclohexane-1-carboxylic acid]
  • Cis [4-cyano-4- (3-cyclopropylmethoxy-4-difluoro-methoxyphenyl) -cyclohexan-1-ol]
  • Acid addition salts selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate are preferred according to the invention.
  • As LTD4 receptor antagonists according to the invention are preferably
  • Compounds for use selected from the group consisting of montelukast, pranlukast and zafirlukast, or
  • Acid addition salts selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate are preferred according to the invention.
  • the LTD4 receptor antagonists optionally alkali metal salts, such as, for example, sodium or potassium salts, alkaline earth salts, sulfobenzoates, phosphates, isonicotinates, acetates, propionates, dihydrogen phosphates, palmitates, pivalates or even furoates.
  • alkali metal salts such as, for example, sodium or potassium salts, alkaline earth salts, sulfobenzoates, phosphates, isonicotinates, acetates, propionates, dihydrogen phosphates, palmitates, pivalates or even furoates.
  • MAP kinase inhibitors it is preferable to use compounds which are selected from the group consisting of:
  • EGFR inhibitors according to the invention are preferably compounds for
  • acid addition salts selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate,
  • Hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydrooxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate are Hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydrooxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate.
  • compounds which are selected from the group consisting of epinastin, cetirizine, azelastine, fexofenadine, levocabastine, loratadine, mizolastine, ketotifen, emedastine, dimetindene, clemastine, bamipine, cexchlorpheniramine, pheniramine, preferably are used according to the invention as histamine H1 receptor antagonists.
  • the acid addition salts are selected from the group consisting of hydrochloride, Hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate,
  • the histamine H4 receptor antagonists used are preferably compounds such as (5-chloro-1H-indol-2-yl) - (4-methyl-1-piperazinyl) -methanone (JNJ-7777120), optionally in the form of their racemates , Enantiomers, diastereomers and optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, solvates or hydrates.
  • acid addition salts selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate,
  • compounds which are selected from the group consisting of lexipafant and the compounds are preferably used as PAF antagonists
  • Acid addition salts selected from the group consisting of hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, hydrosulfate, hydrophosphate, hydromethanesulfonate, hydronitrate, hydromaleate, hydroacetate, hydrocitrate, hydrofumarate, hydrotartrate, hydroxalate, hydrosuccinate, hydrobenzoate and hydro-p-toluenesulfonate are preferred according to the invention.
  • compounds which are selected from the group consisting of PI3-kinase inhibitors are preferably used
  • compounds which are selected from the group consisting of 3 - [[3- [(3- (dimethylamino) carbonyl] -2-hydroxyphenyl] amino] -4 - [[(R) -1] are preferably used as CXCR1 or CXCR2 antagonists.
  • (5-methylfuran-2-yl) propyl] - amino] cyclobut-3-ene-1,2-dione (SCH-527123) optionally in the form of its racemates, enantiomers, diastereomers and optionally in the form of its pharmacologically acceptable acid addition salts, prodrugs , Solvates or hydrates.
  • compounds which are selected from the group consisting of hydrocodone, caramiphene, carbetapentane and dextramethorphan, optionally in the form of their racemates, enantiomers, diastereomers and optionally in the form of their compounds, are preferably used as substances for coughing
  • the compounds of the general formula I according to the invention can be combined, for example, with substances selected from the group consisting of methotrexate, cyclosporin, topical steroids, topical
  • Calcineurin inhibitors optionally in the form of their racemates, enantiomers, diastereomers and optionally in the form of their pharmacologically acceptable acid addition salts, prodrugs, solvates or hydrates.
  • calcineurin inhibitors preferably compounds are used which are selected from the group consisting of tacrolimus and
  • calcipotriol is preferably used according to the invention.
  • a fumurate according to the invention preferably BG 12 (oral fumurate) is used.
  • compounds which are selected from the group consisting of etanercept (Enbrel), infliximab (Remicade) and adalimumab (Humira) are preferably used as TNF antagonists.
  • the dose required to produce an analgesic effect is advantageously 0.01 to 3 mg / kg body weight, preferably 0.1 to 1 mg / kg when given intravenously, and 0.1 to 8 mg / kg body weight, preferably 0.5 to 3 mg / kg, respectively, when given orally once, twice or three times a day.
  • the compounds prepared according to the invention can be administered intravenously, subcutaneously, intramuscularly, intrarectally, intranasally, by inhalation, transdermally or orally, in particular aerosol formulations being suitable for inhalation.
  • they may be combined with one or more inert conventional carriers and / or diluents, e.g.
  • lactose cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerol, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, cetylstearyl alcohol, carboxymethylcellulose or fatty substances such as hard fat or their suitable mixtures, in customary pharmaceutical preparations such as tablets, dragees, capsules, powders, suspensions, solutions, metered aerosols or suppositories are incorporated.
  • the acid, base and salt solutions used in the workup of the reaction solutions are aqueous systems of the indicated
  • silica gel from Millipore 35 to 70 ⁇
  • Alox E. Merck, Darmstadt, aluminum oxide 90 standardized, 63 to 200 ⁇ , Article No.: 1,01097,9050
  • Plasticizer A water / 0.1% formic acid
  • Plasticizer B acetonitrile / 0.1% formic acid
  • Plasticizer A water / 0.1% trifluoroacetic acid
  • Plasticizer B methanol / 0.1% trifluoroacetic acid Temperature:
  • Plasticizer A water / 0.1% trifluoroacetic acid
  • Plasticizer B methanol / 0.1% trifluoroacetic acid
  • Method 4 Column: Agilent, StableBond, C18, 3 x 30 mm; 1.8 ⁇
  • Plasticizer A water / 0.1% trifluoroacetic acid
  • Plasticizer B acetonitrile
  • Active substance and mannitol are dissolved in water. After bottling is freeze-dried.
  • the solution to the ready-to-use solution is water for injections.
  • (1), (2) and (3) are mixed and granulated with an aqueous solution of (4).
  • the dried granules are admixed with (5). From this mixture tablets are pressed, biplan with double-sided facet and one-sided part notch.
  • Diameter of the tablets 9 mm.
  • composition (1) Active ingredient 350.0 mg
  • (1), (2) and (3) are mixed and granulated with an aqueous solution of (4).
  • the dried granules are admixed with (5). From this mixture tablets are pressed, biplan with double-sided facet and one-sided part notch.
  • Diameter of the tablets 12 mm.
  • (1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) under intensive mixing.
  • This powder mixture is filled on a capsule filling machine into size 3 hard gelatine capsules.
  • (1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) under intensive mixing.
  • This powder mixture is filled on a capsule filling machine in hard gelatin capsules Gr6Be 0.
  • 1 suppository contains:
  • Polyethylene glycol (M.G. 1500) 600.0 mg

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind disubstituierte Tetrahydrofuranyl-Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in der die Variablen R1, R2 und X wie nachstehend beschrieben definiert sind, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen, Verfahren zu deren Herstellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltenden Arzneimittel sowie deren Herstellung und deren Verwendung.

Description

DISUBSTITUIERTE TETRAHYDOFURANYL -VERBINDUNGEN ALS
ANTAGONISTEN DES BRADYKININ- B1 -REZEPTORS
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind disubstituierte Tetrahydrofuranyl-Verbindun- gen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000003_0001
in der die Variablen R1, R2 und X wie nachstehend beschrieben definiert sind, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen, welche wertvolle Eigenschaften aufweisen, Verfahren zu deren Herstellung, die die pharmakologisch wirksamen Verbindungen enthaltenden Arzneimittel sowie deren Herstellung und deren Verwendung.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
TECHNISCHES GEBIET
Die vorliegende Erfindung betrifft disubstituierte Tetrahydrofuranyl-Verbindungen und deren Verwendung als B1-Rezeptor-Antagonisten, pharmazeutische
Zusammensetzungen enthaltend diese Verbindungen sowie Methoden zur Verwendung derselben zur Vorbeugung oder Behandlung von akuten Schmerzen,
Eingeweideschmerzen, neuropathischen Schmerzen, entzündlichen und
Schmerzrezeptor-vermittelten Schmerzen, Tumorschmerzen sowie Kopfschmerzen.
STAND DER TECHNIK
In den Patentanmeldungen WO 2009/027450 und WO 2010/057899 werden bereits Verbindungen mit B1 -antagonistischer Wirkung beschrieben.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand darin, neue Verbindungen zur
Verfügung zu stellen, die sich insbesondere als pharmakologische Wirkstoffe in Arzneimitteln eignen, die zur Behandlung von Krankheiten verwendet werden können, welche zumindest teilweise durch den B1-Rezeptor vermittelt werden.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten in einer Ausführungsform 1_ eine Gruppe ausgewählt aus
Figure imgf000004_0001
H, Cl oder F und
X CH oder N, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine Ausführungsform 2 der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der allgemeinen Formel la
Figure imgf000004_0002
in der
R2 H, Cl oder F und X CH oder N bedeuten, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine Ausführungsform 3 der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der allgemeinen Formel Ib
Figure imgf000005_0001
in der
H, Cl oder F und
X CH oder N bedeuten, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine Ausführungsform 4 der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der allgemeinen Formel Ic
Figure imgf000005_0002
in der H, Cl oder F und
X CH oder N bedeuten, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Eine Ausführungsform 5 der vorliegenden Erfindung besteht in den Verbindungen der allgemeinen Formel Id
Figure imgf000006_0001
in der
R2 H, Cl oder F und X CH oder N bedeuten, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
Als ganz besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I seien beispielsweise folgende genannt:
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
Nr. Struktur
(22)
H CF3
(23)
H CF3
(24)
CF3 deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
VERWENDETE BEGRIFFE UND DEFINITIONEN
Vom Gegenstand dieser Erfindung umfasst sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der eingangs erwähnten allgemeinen Formel I, einschließlich deren Salze, in denen ein oder mehrere Wasserstoffatome, beispielsweise ein, zwei, drei, vier oder fünf Wasserstoffatome, durch Deuterium ausgetauscht sind.
Soweit nicht anders angegeben, umfasst eine in der Beschreibung oder in einem Anspruch angegebene chemische Formel oder ein Name sowohl alle strukturell möglichen und thermodynamisch stabilen Tautomere als auch alle Stereoisomere, optischen Isomere, geometrische Isomere (z.B. Enantiomere, Diastereomere, E/Z- Isomere etc.), Racemate sowie Mischungen unterschiedlicher Anteile der einzelnen Enantiomere, Mischungen von Diastereomeren oder Mischungen jeder voranstehend erwähnten Form, bei der Isomere und Enantiomere existieren. Ebenfalls vom Gegenstand der Erfindung umfasst sind Solvate der Verbindungen der allgemeinen Formel I, beispielsweise deren Hydrate.
Weiterhin vom Gegenstand der Erfindung umfasst sind die Salze der jeweils genannten Verbindungen, einschließlich der physiologisch verträglichen Salze, sowie deren Solvate, wie beispielsweise Hydrate.
Verbindungen der allgemeinen Formel I können, sofern sie geeignete basische
Funktionen enthalten, beispielsweise Aminogruppen, insbesondere für pharmazeutische Anwendungen in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden.
Unter dem Begriff "physiologisch verträgliches Salz" versteht man im Sinne der vorliegenden Erfindung vorzugsweise Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen, die physiologisch verträglich sind, d.h. insbesondere zur Anwendung am Menschen und/oder Säugetier geeignet sind.
Der Begriff "physiologisch verträglich" wird im Sinner der vorliegenden Erfindung als Hinweis auf diejenigen Verbindungen, Inhaltsstoffe, Zusammensetzungen und/oder Darreichungsformen verwendet, welche im Rahmen einer vernünftigen medizinischen Beurteilung zur Verwendung im Kontakt mit menschlichem oder tierischem Gewebe geeignet sind, ohne übermäßige Toxizität, Irritationen, allergische Reaktionen oder andere Probleme oder Komplikationen, und die einem angemessenen Nutzen-Risiko- Verhältnis entsprechen.
Als anorganische Säuren kommen hierfür beispielsweise Bromwasserstoffsäure,
Phosphorsäure, Salpetersäure, Salzsäure oder Schwefelsäure in Frage, als organische Säuren kommen beispielsweise Ameisensäure, Äpfelsäure, Ascorbinsäure, Benzoesäure, Bernsteinsäure, Essigsäure, Ethylendiamintetraessigsäure, Fumarsäure, Glutaminsäure, Hexan-1-sulfonsäure, Kohlensäure, Maleinsäure, Mandelsäure, Milchsäure,
Monomethylsebacinsäure, Nicotinsäure, Oxalsäure, 5-Oxoprolin, Saccharinsäure, Sulfonsäuren, wie beispielsweise Methansulfonsäure, Camphersulfonsäure,
Ethansulfonsäure, Ethan-1 ,2-disulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, Weinsäure oder Zitronensäure in Betracht (siehe "Pharmaceutical salts", Birge, S.M. et al. , J. Pharm. Sei. , (1977), 66, 1 -19).
Weiterhin lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I, sofern sie geeignete Carbonsäurefunktionen enthalten, insbesondere für pharmazeutische Anwendungen in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen überführen. Als anorganische Basen kommen hierfür beispielsweise Alkali- oder
Erdalkalimetallhydroxide, beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, oder Carbonate, Ammoniak, Zink- oder Ammoniumhydroxide in Frage; als organische Amine kommen beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethanolamin, Diethanolamin,
Triethanolamin, Cyclohexylamin oder Dicyclohexylamin in Betracht.
Die physiologisch verträglichen Salze gemäß der vorliegenden Erfindung können ausgehend von den erfindungsgemäßen Verbindungen, welche eine geeignete basische oder saure Einheit enthalten, über herkömmliche chemische Methoden synthetisiert werden. Generell können solche Salze durch Reaktion der freien Säure- oder Basegruppe mit einer notwendigen Menge an Base oder Säure in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Diethylether, Ethylacetat, Ethanol, Isopropanol, Acetonitril oder einer Mischung dieser Lösungsmittel, hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Racemate vorliegen, sofern sie nur ein Chiralitätselement besitzen, sie können aber auch als reine Enantiomere, d.h. in (R)- oder (S)-Form gewonnen werden.
Die Anmeldung umfasst jedoch auch die einzelnen diastereomeren Antipodenpaare oder deren Gemische, die dann vorliegen, wenn mehr als ein Chiralitätselement in den
Verbindungen der allgemeinen Formel I vorhanden ist, sowie die einzelnen optisch aktiven Enantiomeren, aus denen sich die erwähnten Racemate zusammensetzen.
Verbindungen mit einer Kohlenstoff-Doppelbindung können sowohl in der E- als auch Z-Form vorliegen. Falls eine Verbindung in verschiedenen tautomeren Formen vorliegen kann, so ist die dargestellte Verbindung nicht auf eine tautomere Form beschränkt, sondern umfasst alle tautomeren Formen. Dies gilt insbesondere auch bei stickstoffhaltigen Heteroarylen:
Figure imgf000013_0001
HERSTELLVERFAHREN
Erfindungsgemäß erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel I nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise nach folgenden Verfahren:
(A) Amid-Kupplung:
Figure imgf000013_0002
(III)
Die dargestellte Verknüpfung von Carbonsäuren der allgemeinen Formel II, in der R1 wie vorstehend erwähnt definiert ist, mit Aminen der allgemeinen Formel III, in der R2 und X wie vorstehend erwähnt definiert sind, unter Bildung von Carbonsäureamiden der allgemeinen Formel I, in der R1, R2 und X wie vorstehend erwähnt definiert sind, kann mit herkömmlichen Methoden zur Amidbildung durchgeführt werden.
Die Kupplung wird bevorzugt unter Verwendung von aus der Peptidchemie bekannten Verfahren (siehe z. B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 15/2) durchgeführt, wobei zum Beispiel Carbodiimide, wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), Diisopropylcarbodiimid (DIC) oder Ethyl-(3-dimethylamino-propyl)-carbodiimid,
0-(1 /-/-Benzotriazol-1-yl)-/V,/\/-/\/',/\/'-tetramethyluronium-hexafluorphosphat (HBTU) oder -tetrafluorborat (TBTU) oder 1 /-/-Benzotriazol-1-yl-oxy-tris-(dimethylamino)-phosphonium- hexafluorphosphat (BOP) eingesetzt werden. Durch Zugabe von 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder von 3-Hydroxy-4-oxo-3,4-di-hydro-1 ,2,3-benzotriazin (HOObt) kann die Reaktionsgeschwindigkeit gesteigert werden. Die Kupplungen werden normalerweise mit äquimolaren Anteilen der Kupplungskomponenten sowie des Kupplungsreagenz in Lösungsmitteln wie Dichlormethan, Tetrahydrofuran (THF), Acetonitril, Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid (DMA), /V-Methylpyrrolidon (NMP) oder Gemischen aus diesen durchgeführt. Sofern erforderlich wird zusätzlich eine Hilfsbase wie beispielsweise Diisopropylethylamin (DIPEA, Hünig-Base) eingesetzt.
Weiter ist es möglich, die Carbonsäuren der allgemeinen Formel II, in der R1 wie vorstehend erwähnt definiert ist, in die entsprechenden Carbonsäurechloride zu überführen und diese anschließend mit Aminen der allgemeinen Formel III, in der R2 und X wie vorstehend erwähnt definiert sind, umzusetzen. Die Synthese von Carbonsäurechloriden erfolgt nach literaturbekannten Verfahren (siehe z. B. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. E5/1).
Reduktion der Nitrilgruppe:
Figure imgf000014_0001
Die Reduktion eines Nitrils der allgemeinen Formel IV, in der R2 und X wie vorstehend erwähnt definiert sind, zu einem Amin der allgemeinen Formel III, in der R2 und X wie vorstehend erwähnt definiert sind, kann unter Standard-Bedingungen der katalytischen Hydrogenolyse mit einem Katalysator, wie beispielsweise Raney-Nickel, in einem
Lösungsmittel, wie beispielsweise ammoniakalisches Methanol oder Ethanol, oder mit einem Reduktionsmittel, wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid oder
Natriumborhydrid, in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, gegebenenfalls in Gegenwart einer Lewissäure wie Aluminiumchlorid, durchgeführt werden. icleophile aromatische Substitution oder Übergangsmetall-katalysierte Kupplung:
Figure imgf000015_0001
(V) (VI) (IV)
Die Reaktion des Anilins VI mit einem Nitril der allgemeinen Formel V, in der R und X wie vorstehend erwähnt definiert sind und Hai ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeutet, erfolgt nach bekannten Verfahren, beispielsweise ohne Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittel wie Tetra hydrofu ran, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid und zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Triethylamin,
Natronlauge oder Kaliumcarbonat, bei einer Temperatur von 20°C bis 160°C.
Eine alternative Methode zur Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV stellt die Palladium katalysierte Reaktion eines Nitrils der allgemeinen Formel V, in dem Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet, mit dem Anilin VI dar. Reaktionsbedingungen für diese auch als Buchwald-Hartwig Reaktion bekannten Umsetzung sind aus der Literatur bekannt.
Methodenbeschreibung zur cynoBKI -Rezeptorbindung
CHO -Zellen, die den Cynomolgus B1-Rezeptor exprimieren, werden in„HAM 'S F-12 Medium" kultiviert. Von konfluenten Kulturen wird das Medium entfernt, die Zellen werden mit PBS-Puffer gewaschen, abgeschabt oder mit Versene abgelöst und durch
Zentrifugieren isoliert. Anschließend werden die Zellen in Suspension homogenisiert, das Homogenat zentrifugiert und resuspendiert. Nach Bestimmung des Proteingehalts werden 200 μΙ des Homogenats (50 bis 250 μg Protei n/Assay) für 60-180 Minuten bei
Raumtemperatur mit 0.5 bis 5.0 nM Kallidin (DesArg10,Leu9), [3,4-Prolyl-3,43H(N)] und ansteigenden Konzentrationen der Testsubstanz in einem Gesamtvolumen von 250 μΙ inkubiert. Die Inkubation wird durch rasche Filtration durch GF/B-Glasfaserfilter, die mit Polyethylenimin (0.3%) vorbehandelt wurden, beendet. Die an das Protein gebundene Radioaktivität wird mit einem TopCount NXT gemessen. Als nichtspezifische Bindung wird die gebundene Radioaktivität in Gegenwart von 1.0 μΜ (DesArgI O) Kallidin definiert. Die Analyse der Konzentrations-Bindungskurve kann mit Hilfe einer computergestützten nichtlinearen Kurvenanpassung erfolgen, um für die Testsubstanz den entsprechenden K-Wert zu ermittelt.
Testergebnisse vom cynoBKI-Rezeptorbindungsassay:
Figure imgf000016_0001
INDIKATIONEN
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die neuen Verbindungen und deren physiologisch verträgliche Salze zur Behandlung von Krankheiten und
Krankheitssymptomen, die wenigstens teilweise durch die Stimulierung von Bradykinin- B1-Rezeptoren hervorgerufen werden, oder in denen eine Antagonisierung des
Bradykinin-1 Rezeptors eine Symptomverbesserung bewirken kann.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung umfasst die erfindungsgemäßen Verbindungen der eingangs erwähnten allgemeinen Formel I zur Verwendung als Arzneimittel.
Aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkung eignen sich die Substanzen zur Behandlung von
(a) akuten Schmerzen, wie beispielsweise Zahnschmerzen, peri- und postoperativen Schmerzen, traumatischen Schmerzen, Muskelschmerzen, Verbrennungsschmerzen, Schmerzen bei Sonnenbrand, Trigeminusneuralgie, Schmerzen bei Koliken, sowie bei Spasmen des Magen-Darm-Trakts oder des Uterus;
(b) Eingeweideschmerzen, wie beispielsweise chronischen Beckenschmerzen, gynäkologischen Schmerzen, Schmerzen vor und während der Menstruation, Schmerzen bei Pankreatitis, bei peptischen Ulzera, bei interstitieller Zystitis, bei Nierenkolik,
Cholecystitis, Prostatitis, bei Angina pectoris, Schmerzen bei Kolon irritabile, bei nichtulzeröser Dyspepsie und bei Gastritis, Prostatitis, nicht-kardialen Thoraxschmerzen und Schmerzen bei myokardialer Ischämie und Herzinfarkt;
(c) neuropathischen Schmerzen, wie beispielsweise schmerzhaften
Polyneuropathien, Schmerzen bei diabetischer Neuropathie, AIDS-assoziierten neuropathischen Schmerzen, bei nicht-Herpes-assoziierter Neuralgie, bei Post-Zoster Neuralgie, bei Nervenverletzungen, bei Schädel-Hirn-Trauma, Schmerzen bei
Nervenschädigungen infolge von Toxinen oder Chemotherapie, Phantomschmerzen, Schmerzen bei multipler Sklerose, bei Nervenwurzelabriss und schmerzhaften
traumatisch bedingten Einzelnervenschädigungen, sowie zentralem Schmerz wie z.B. nach Schlaganfall, Rückenmarksverletzungen oder Tumoren;
(d) entzündlichen / Schmerzrezeptor-vermittelten Schmerzen im Zusammenhang mit Erkrankungen wie beispielsweise Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis,
rheumatischem Fieber, Tendo-Synovitis, Bursitis, Sehnenentzündungen, Gicht und Gicht- Arthritis, traumatische Arthritiden, Vulvodynie, Schädigungen und Erkrankungen der Muskeln und Faszien, juveniler Arthritis, Spondylitis, Psoriasis-Arthritis, Myositiden, Zahnerkrankungen, Influenza und anderen Virusinfektionen wie Erkältungen,
systemischer Lupus erythematodes oder Schmerzen bei Verbrennungen;
(e) Tumorschmerzen im Zusammenhang mit Krebserkrankungen, wie beispielsweise lymphatischer oder myeloischer Leukämie, Hodgkin Erkrankung, Non-Hodgkin
Lymphomen, Lymphogranulomatose, Lymphosarkomen, soliden malignen Tumoren und ausgedehnten Metastasen;
(f) Kopfschmerz-Erkrankungen unterschiedlicher Ursache, wie beispielsweise Cluster-Kopfschmerz, Migräne (mit oder ohne Aura) und Spannungskopfschmerz;
(g) Schmerzzuständen gemischter Ursache, wie beispielsweise chronische
Rückenschmerzen, einschließlich Lumbago, oder Fibromyalgie.
Weiterhin eigenen sich die Verbindungen zur Behandlung von
(h) entzündlichen und/oder ödematösen Erkrankungen der Haut und
Schleimhäute, wie beispielsweise allergische und nicht-allergische Dermatitiden, atopische Dermatitis, Psoriasis, Verbrennungen, Sonnenbrand, bakterielle Entzündungen, Irritationen und Entzündungen ausgelöst durch Chemikalien oder Naturstoffe (Pflanzen, Insekten, Insektenstiche), Juckreiz; von Zahnfleischentzündungen, Ödemen nach Traumata durch Verbrennungen, Angioödemen oder Uveitis;
(i) entzündlichen Veränderungen im Zusammenhang mit Erkrankungen der Atemwege und der Lunge wie Asthma bronchiale, einschließlich allergischem Asthma (atopisch und nicht-atopisch) sowie Bronchospasmen bei Anstrengung, beruflichbedingtem Asthma, viraler oder bakterieller Exazerbation einer bestehenden Asthma- Erkrankung und anderen nicht-allergisch bedingten asthmatischen Erkrankungen; von chronischer Bronchitis sowie chronisch obstruktiver Lungen-Erkrankung (COPD) einschließlich Lungenemphysem, virale oder bakterielle Exazerbation von chronischer Bronchitis oder chronisch obstruktiver Bronchitis, akutem Atemnotsyndrom des
Erwachsenen (ARDS), Bronchitis, Lungenentzündung, allergischer Rhinitis (saisonal und ganzjährig), vasomotorischer Rhinitis und Staublungen-Erkrankungen wie Aluminose, Anthrakose, Asbestose, Chalikose, Siderose, Silikose, Tabakose, Byssinose, exogen allergische Alveolitiden, Lungenfibrose, Bronchiektasien, Lungenerkrankungen bei alphal-Antritrypsinmangel und Husten;
(j) entzündlichen Erkrankungen des Gastroi ntestinaltraktes einschließlich Morbus Crohn und Colitis ulzerosa, Reizdarmsyndrom, Pankreatitis;
(k) Diabetes Mellitus und dessen Folgen (wie beispielsweise diabetische
Vaskulopathie, diabetische Neuropathie, diabetische Retinopathie) und von diabetischen Symptomen bei Insulitis (beispielsweise Hyperglycämie, Diurese, Proteinurie und erhöhte renale Nitrit- und Kallikrein-Exkretion);
(I) Sepsis und septischem Schock nach bakteriellen Infektionen oder nach Trauma;
(m) entzündlichen Erkrankungen der Gelenke und des Bindegewebes wie vaskulären Bindegewebserkrankungen, Zerrungen und Frakturen, sowie
muskuloskeletale Erkrankungen mit Entzündungserscheinungen wie akutes
rheumatisches Fieber, Polymyalgia rheumatica, reaktive Arthritiden, Rheumatoide Arthritis, Spondylarthritiden, aber auch Osteoarthritis, sowie entzündliche
Bindegewebserkrankungen anderer Genese, und Kollagenosen jeglicher Genese wie systemischer Lupus erythematodes, Sklerodermie, Polymyositis, dermatomyositis, Sjögren Syndrom, Morbus Still oder Felty Syndrom; sowie vaskuläre Erkrankungen wie Panarteriitis nodosa, Polyarthritis nodosa, Periarteriitis nodosa, Arteriitis temporalis, Wegnersche Granulomatose, Riesenzellartriitis, Arteriosklerose, Erythema nodosum; (n) Erkrankungen und Schädigungen des Zentralnervensystems, wie
beispielsweise Hirnödeme sowie Behandlung und Vorbeugung von psychiatrischen Erkrankungen, wie beispielsweise Depressionen, zur Behandlung und Vorbeugung von Epilepsie;
(o) Störungen der Motilität oder Spasmen von respiratorischen, genito-urinalen, gastro-intestinalen inklusive biliärer, oder vaskulären Strukturen und Organen;
(p) post-operativem Fieber;
(q) zur Behandlung und Vorbeugung von kardiovaskulären Erkrankungen, wie beispielsweise Bluthochdruck und verwandte Erkrankungen;
(r) zur Behandlung und Vorbeugung von Arteriosklerose und verwandten
Erkrankungen;
(s) zur Behandlung und Vorbeugung von Krebs und verwandten Erkrankungen;
(t) zur Behandlung und Vorbeugung von Erkrankungen des Urogenitaltraktes, wie beispielsweise Harninkontinenz und verwandten Erkrankungen, von benigner Prostata-
Hyperplasie und hyperaktiver Blase, Nephritis, Zystitis (interstitielle Zystitis);
(u) zur Behandlung und Vorbeugung von krankhaftem Übergewicht und verwandten
Erkrankungen.
Die Substanzen eignen sich zur kausalen Behandlung im Sinne einer Verlangsamung oder Unterbrechung des Voranschreitens chronisch progredienter Erkrankungen, insbesondere von Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis und Spondylarthritiden.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung umfasst die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen der eingangs erwähnten allgemeinen Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels für eine therapeutische Anwendung in den voranstehend genannten Indikationen.
Bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Behandlung von Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis oder COPD eingesetzt.
Bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I weiterhin zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen der Haut, wie beispielsweise allergische und nicht-allergische Dermatitiden, atopische Dermatitis, Psoriasis,
Verbrennungen, Sonnenbrand, bakterielle Entzündungen, Irritationen und Entzündungen ausgelöst durch Chemikalien oder Naturstoffe (Pflanzen, Insekten, Insektenstiche), oder Juckreiz eingesetzt.
Unter dem Ausdruck "Behandlung" oder "Therapie" ist eine therapeutische Behandlung von Patienten mit manifester, akuter oder chronischer Indikation zu verstehen, wobei einerseits die symptomatische (palliative) Behandlung zur Linderung der Krankheitssymptome und andererseits die kausale oder kurative Behandlung der Indikation mit dem Ziel, den pathologischen Zustand zu beenden, den Schweregrad des pathologischen Zustands zu vermindern oder die Progression des pathologischen Zustands zu verzögern, abhängig von der Art oder Schwere der Indikation, eingeschlossen sind.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer
Verbindung der allgemeinen Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur akuten und prophylaktischen Behandlung von akuten Schmerzen, Eingeweideschmerzen,
neuropathischen Schmerzen, entzündlichen / Schmerzrezeptor-vermittelten Schmerzen, Tumorschmerzen, Kopfschmerz-Erkrankungen und Schmerzzuständen gemischter Ursache sowie weiterer der voranstehend genannten Erkrankungen. Dabei ist die
Verwendung dadurch gekennzeichnet, dass sie die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon an einen Patienten beinhaltet, der einer solchen Behandlung bedarf.
Unter dem Begriff "Patient" wird vorzugsweise ein Mensch verstanden.
Neben der Eignung als Humantherapeutika, sind diese Substanzen auch nützlich in der veterinärmedizinischen Therapie von Haustieren, exotischen Tieren und Nutztieren.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend wenigstens eine erfindungsgemäße Verbindung der allgemeinen Formel I sowie gegebenenfalls geeignete Zusatzstoffe und/oder Hilfsstoffe und/oder gegebenenfalls weitere Wirkstoffe.
Die zur Erzielung einer schmerzstillenden Wirkung erforderliche Dosierung variiert in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise beträgt die zu verabreichende Wirkstoffmenge bei intravenöser Gabe 0.01 bis 3 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0.1 bis 1 mg/kg, und bei oraler Gabe 0.1 bis 8 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0.5 bis 3 mg/kg, jeweils einmal bis dreimal täglich.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten neben mindestens einer
erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel I gegebenenfalls geeignete inerter Zusatzstoffe und/oder Hilfsstoffe, wie beispielsweise Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel. Sie können als flüssige Arzneiformen in Form von Injektionslösungen, Tropfen oder Säfte, als halbfeste Arzneiformen in Form von Granulaten, Tabletten, Pellets, Patches, Kapseln,
Pflaster/Sprühpflaster oder Aerosolen verabreicht werden.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können intravenös, subkutan, intramuskulär, intrarektal, intranasal, durch Inhalation, transdermal oder oral, peroral, parenteral, intradermal, buccal, rektal oder topisch, zum Beispiel auf die Haut, die Schleimhäute oder in die Augen verabreicht werden, wobei zur Inhalation insbesondere Aerosolformulierungen geeignet sind. Sie können gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol,
Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol,
Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulate, Tropfen, Säfte, Sirupe, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Dosieraerosole oder Zäpfchen eingearbeitet werden.
KOMBINATIONEN
Zur Behandlung von Schmerzen kann es vorteilhaft sein, die erfindungsgemäßen Verbindungen mit belebenden Stoffen wie Koffein oder anderen schmerzlindernden Wirkstoffen zu kombinieren. Stehen zur Behandlung der Ursache der Schmerzen geeignete Wrkstoffe zur Verfügung, so können diese mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kombiniert werden. Für eine Kombinationstherapie kommen beispielsweise die folgenden Verbindungen in Frage:
Nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR), wie beispielsweise Propionsäure-Derivate, die ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Alminoprofen, Bucloxinsäure, Carprofen, Fenoprofen, Ibuprofen, Ketoprofen, Naproxen, Oxaprozin, Pirprofen,
Pranoprofen und Tiaprofensäure; Essigsäure-Derivate, die ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Indomethacin, Acemetacin, Alcofenac, Isoxepac, Sulindac und Tolmetin; Fenaminsäure-Derivate, die ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Meclofenaminsäure, Mefenaminsäure und Tolfenaminsäure; Biphenyl-Carboxylsäure- Derivate; Oxicame, die ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus
Meloxicam, Piroxicam und Tenoxicam; Salicylsäure-Derivate, die ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Acetylsalicylsäure und Sulfasalazin; Pyrazolone, die ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Apazon und Feprazon); Coxibe, die ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Celecoxib und Etoricoxib.
Opiat Rezeptor Agonisten, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus wie Morphin, Darvon, Tramadol und Buprenorphin.
Cannabinoid Agonisten, wie beispielsweise GW-1000.
Natriumkanalblocker, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Carbamazepin, Mexiletin, Pregabalin, Tectin und Ralfinamide.
N-Typ Calciumkanalblocker, wie beispielsweise Ziconotid.
Serotonerge und noradrenerge Modulatoren, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Duloxetin und Amitriptylin.
Corticosteroide, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Betamethason, Budesonid, Cortison, Dexamethason, Hydrocortison,
Methylprednisolon, Prednisolon, Prednison und Triamcinolon. Histamin H1-Rezeptorantagonisten, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Brompheniramin, Chlorpheniramin, Dexchlorpheniramin,
Triprolidin, Clemastin, Diphenhydramin, Diphenylpyralin, Tripelennamin, Hydroxyzin, Promethazin, Trimeprazin, Azatadin, Cyproheptadin, Antazolin, Pheniramin, Pyrilamin, Loratadin, Cetirizin, Desloratadin, Fexofenadin und Levocetirizin.
Leukotrien Antagonisten und 5-Lipoxygenasehemmer, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Zafirlukast, Montelukast, Pranlukast und Zileuton.
Lokalanästhetika, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Ambroxol und Lidocain.
TRPV1 Antagonisten, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus AZD-1386, JTS-653 und PHE-377.
Nikotinrezeptor Agonisten, wie beispielsweise A-366833.
P2X3-Rezeptor Antagonisten, wie beispielsweise A-317491. anti-NGF Antikörper und NGF Antagonisten, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus JNJ-42160443 und PPH 207.
NK1 und NK2 Antagonisten, wie beispielsweise CP-728663.
NMDA Antagonisten, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus CNS-5161 , AZ-756 und V-3381.
Kaliumkanal Modulatoren, wie beispielsweise CL-888.
GABA Modulatoren, wie beispielsweise Baclofen.
Anti-Migräne Therapeutika, die beispielsweise ausgewählt sein können aus der Gruppe bestehend aus Sumatriptan, Zolmitriptan, Naratriptan und Eletriptan. Zur Behandlung von einer oder mehrerer der voranstehend genannten Atemwegserkrankungen kann es vorteilhaft sein, die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I mit anderen Wirkstoffen zur Behandlung von
Atemwegserkrankungen zu kombinieren. Stehen zur Behandlung der Ursache der Atemwegserkrankungen geeignete Wirkstoffe zur Verfügung, so können diese mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kombiniert werden.
Gegebenenfalls können die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen eingesetzt werden. Bevorzugt gelangen hierbei solche Wirkstoffe zur Anwendung, die beispielsweise ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Betamimetika, Anticholinergika, Corticosteroiden,
PDE4-lnhibitoren, LTD4-Rezeptor-Antagonisten, Inhibitoren von MAP-Kinasen,
EGFR-Hemmern, H1 -Rezeptor Antagonisten, H4-Rezeptor-Antagonisten, PAF- Antagonisten, PI3-Kinase Inhibitoren, CXCR1 und/ oder CXCR2 Rezeptor-Antagonisten und Substanzen gegen Husten.
Als Betamimetika gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur
Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Arformoterol,
Carmoterol, Formoterol, Indacaterol, Salmeterol, Albuterole, Bambuterol, Bitolterol, Broxaterol, Carbuterol, Clenbuterol, Fenoterol, Hexoprenalin, Ibuterol, Isoetharin, Isoprenalin, Levosalbutamol, Mabuterol, Meluadrin, Metaproterenol, Milveterol,
Orciprenalin, Pirbuterol, Procaterol, Reproterol, Rimiterol, Ritodrin, Salmefamol,
Soterenol, Sulphonterol, Terbutalin, Tiaramid, Tolubuterol und Zinterol oder
• 6-Hydroxy-8-{1-hydroxy-2-[2-(4-methoxy-phenyl)-1 , 1-dimethyl-ethylamino]-ethyl}- 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on,
• 8-{2-[2-(2,4-Difluor-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy- 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on,
• 8-{2-[2-(3,5-Difluor-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy- 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on,
• 8-{2-[2-(4-Ethoxy-phenyl)-1 , 1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy- 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on,
• 8-{2-[2-(4-Fluor-phenyl)-1 ,1-dimethyl-ethylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy- 4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on, • N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 , 1-dimethyl-propylamino]- 1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid,
• N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-6-fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 , 1-dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid,
• N-(5-{2-[3-(4,4-Diethyl-6-methoxy-2-oxo-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-1 , 1-dimethyl- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid,
• N-(5-{2-[1 , 1-Dimethyl-3-(2-oxo-4,4-dipropyl-4H-benzo[d][1 ,3]oxazin-1-yl)-propylamino]- 1-hydroxy-ethyl}-2-hydroxy-phenyl)-methansulfonamid,
• 8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-propylamino]-1-hydroxy- ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on,
• 8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(6-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-propylamino]- 1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on,
• 8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-5-trifluormethyl-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on,
• 8-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(3-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-propylamino]-
1- hydroxy-ethyl}-6-hydroxy-4H-benzo[1 ,4]oxazin-3-on,
• N-[2-Hydroxy-5-((1 R)-1-hydroxy-2-{2-[4-(2-hydroxy-2-phenyl-ethylamino)-phenyl]- ethylamino}-ethyl)-phenyl]-formamid,
• 8-Hydroxy-5-((1 R)-1-hydroxy-2-{2-[4-(6-methoxy-biphenyl-3-ylamino)-phenyl]- ethylamino}-ethyl)-1 H-chinolin-2-on,
• 8-Hydroxy-5-[(1 R)-1-hydroxy-2-(6-phenethylamino-hexylamino)-ethyl]-1 H-chinolin-
2- on,
• 5-[(1 R)-2-(2-{4-[4-(2-Amino-2-methyl-propoxy)-phenylamino]-phenyl}-ethylamino)-
1- hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-1 H-chinolin-2-on,
• [3-(4-{6-[(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy}- butyl)-5-methyl-phenyl]-harnstoff,
• 4-((1 R)-2-{6-[2-(2,6-Dichlor-benzyloxy)-ethoxy]-hexylamino}-1-hydroxy-ethyl)-
2- hydroxymethyl-phenol,
• 3-(4-{6-[(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]-hexyloxy}- butyl)-benzenesulfonamid,
• 3-(3-{7-[(2R)-2-Hydroxy-2-(4-hydroxy-3-hydroxymethyl-phenyl)-ethylamino]- heptyloxy}-propyl)-benzenesulfonamid, • 4-((1 R)-2-{6-[4-(3-Cyclopentanesulfonyl-phenyl)-butoxy]-hexylamino}-1-hydroxy-ethyl)- 2-hydroxymethyl-phenol,
• A/-1-Adamantanyl-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)- phenyl]ethyl}amino)propyl]phenyl}acetamid,
• (1 R)-5-{2-[6-(2,2-Difluor-2-phenyl-ethoxy)-hexylamino]-1-hydroxy-ethyl}-8-hydroxy- 1 H-chinolin-2-on,
• (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-Difluor-4-phenylbutoxy)hexyl]amino}-1-hydroxy-ethyl)-2-(hydroxyl- methyl)phenol,
• (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-Difluor-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxy-ethyl)-2-(hydroxyl- methyl)phenol,
• (R,S)-4-(2-{[4,4-Difluor-6-(4-phenylbutoxy)hexyl]amino}-1-hydroxy-ethyl)-2-(hydroxyl- methyl)phenol,
• (R,S)-4-(2-{[6-(4,4-Difluor-4-phenylbutoxy)hexyl]amino}-1-hydroxy-ethyl)-2-(hydroxyl- methyl)phenol,
• (R,S)-5-(2-{[6-(2,2-Difluor-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxy-ethyl)-8-hydroxy- chinolin-2(1 H)-on,
• (R,S)-[2-({6-[2,2-Difluor-2-(3-methylphenyl)ethoxy]hexyl}amino)-1- hydroxyethyl]- 2-(hydroxymethyl)phenol,
• 4-(1 R)-2-{[6-(2,2-Difluor-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-2-(hydroxyl- methyl)phenol,
• (R,S)-2-(Hydroxymethyl)-4-(1-hydroxy-2-{[4,4,5l5-tetrafluor-6-(3-phenylpropoxy)- hexyl]amino}ethyl)phenol,
• (R,S)-[5-(2-{[6-(2,2-Difluor-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxy-ethyl)-2-hydroxy- phenyl]formamid,
• (R,S)-4-[2-({6-[2-(3-Bromophenyl)-2,2-difluoroethoxy]hexyl}amino)-1-hydroxyethyl]- 2-(hydroxymethyl)phenol,
• (R, S)-N-[3-(1 , 1 -Difluor-2-{[6-({2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyl]- ethyl}amino)hexyl]oxy}ethyl)phenyl]-harnstoff,
• 3-[3-(1 , 1 -Dif luor-2-{[6-({2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl) phenyl]ethyl}- amino)hexyl]oxy}ethyl)phenyl]imidazolidin-2,4-dion,
• (R,S)-4-[2-({6-[2,2-Difluor-2-(3-methoxyphenyl)ethoxy]hexyl}amino)-1-hydroxyethyl]- 2-(hydroxymethyl)phenol, • 5-((1 R)-2-{[6-(2,2-Difluor-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxy- chinolin-2(1 H)-on,
• 4-((1 R)-2-{[4,4-Difluor-6-(4-phenylbutoxy)hexyl]amino}-1-hydroxy-ethyl)-2-(hydroxyl- methyl)phenol,
• (R,S)-4-(2-{[6-(3,3-Difluor-3-phenylpropoxy)hexyl]amino}-1-hydroxy-ethyl)-2-(hydroxyl- methyl)phenol,
• (R,S)-(2-{[6-(2,2-Difluor-2-phenylethoxy)-4,4-difluorohexyl]amino}-1-hydroxyethyl)- 2-(hydroxymethyl)phenol,
• (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-Difluor-3-phenylpropoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-2-(hydroxyl- methyl)phenol,
• 3-[2-(3-Chlor-phenyl)-ethoxy]-N-(2-diethylamino-ethyl)-N-{2-[2-(4-hydroxy-2-oxo- 2,3-dihydro-benzothiazol-7-yl)-ethylarnino]-ethyl}-propionamid,
• N-(2-Diethylamino-ethyl)-N-{2-[2-(4-hydroxy-2-oxo-2,3-dihydro-benzothiazol-7-yl)- ethylamino]-ethyl}-3-(2-naphthalen-1-yl-ethoxy)-propionamid,
• 7-[2-(2-{3-[2-(2-Chlor-phenyl)-ethylamino]-propylsulfanyl}-ethylamino)-1-hydroxy- ethyl]-4-hydroxy-3H-benzothiazol-2-on, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze der Betamimetika ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat,
Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat.
Als Anticholinergika gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Tiotropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Oxitropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Flutropium- salzen, bevorzugt das Bromidsalz, Ipratropiumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Aclidiniumsalze, bevorzugt das Bromidsalz, Glycopyrroniumsalzen, bevorzugt das Bromidsalz, Trospiumsalzen, bevorzugt das Chloridsalz, Tolterodin, (3f?)-1-Phenethyl- 3-(9/-/-xanthen-9-carbonyloxy)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-Salze. In den vorstehend genannten Salzen stellen die Kationen die pharmakologisch aktiven Bestandteile dar. Als Anionen X" können die vorstehend genannten Salze bevorzugt enthalten Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Phosphat, Methansulfonat, Nitrat, Maleat, Acetat, Citrat, Fumarat, Tartrat, Oxalat, Succinat, Benzoat oder p-Toluolsulfonat, wobei Chlorid, Bromid, lodid, Sulfat, Methansulfonat oder p-Toluolsulfonat als Gegenionen bevorzugt sind. Von allen Salzen sind die Chloride, Bromide, lodide und Methansulfonate besonders bevorzugt.
Weitere Anticholinergika können ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus
• 2,2-Diphenylpropionsäuretropenolester-Methobromid,
• 2,2-Diphenylpropionsäurescopinester-Methobromid,
• 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäurescopinester-Methobromid,
• 2-Fluor-2,2-Diphenylessigsäuretropenolester-Methobromid,
• 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid,
• 3,3',4,4'-Tetrafluorbenzilsäurescopinester-Methobromid,
• 4,4'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid,
• 4,4'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid,
• 3,3'-Difluorbenzilsäuretropenolester-Methobromid,
• 3,3'-Difluorbenzilsäurescopinester-Methobromid,
• 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid,
• 9-Fluor-fluoren-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid,
• 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäurescopinester-Methobromid,
• 9-Fluor-fluoren-9-carbonsäurescopinester-Methobromid,
• 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid,
• 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäurescopinester-Methobromid,
• Benzilsäurecyclopropyltropinester-Methobromid,
• 2,2-Diphenylpropionsäurecyclopropyltropinester-Methobromid,
• 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid,
• 9-Methyl-fluoren-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid,
• 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid,
• 9-Hydroxy-fluoren-9-carbonsäurecyclopropyltropinester-Methobromid,
• 4,4'-Difluorbenzilsäuremethylestercyclopropyltropinester-Methobromid,
• 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid,
• 9-Hydroxy-xanthen-9-carbonsäurescopinester-Methobromid,
• 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid,
• 9-Methyl-xanthen-9-carbonsäurescopinester-Methobromid, • 9-Ethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid,
• 9-Difluormethyl-xanthen-9-carbonsäuretropenolester-Methobromid, und
• 9-Hydroxymethyl-xanthen-9-carbonsäurescopinester-Methobromid.
Als Corticosteroide gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Beclomethason, Betamethason, Budesonid, Butixocort, Ciclesonid, Deflazacort, Dexamethason,
Etiprednol, Flunisolid, Fluticason, Loteprednol, Mometason, Prednisolon, Prednison, Rofleponid, Triamcinolon und Tipredane oder
• Pregna-1 ,4-dien-3,20-dion, 6-Fluor-1 1-hydroxy-16, 17-[(1-methylethyliden)-bis(oxy)]- 21-[[4-[(nitrooxy)methyl]benzoyl]oxy]-, (6-alpha, 11-beta, 16-alpha)-(9CI) (NCX-1024)
• 16,17-Butylidendioxy-6,9-difluor-1 1-hydroxy-17-(methylthio)androst-4-en-3-on (RPR- 106541),
• 6,9-Difluor-17-[(2-furanylcarbonyl)oxy]-1 1-hydroxy-16-methyl-3-oxo-androsta-1 ,4-dien- 17-carbothionsäure-(S)-fluormethylester,
• 6,9-Difluor-1 1-hydroxy-16-methyl-3-oxo-17-propionyloxy-androsta-1 ,4-dien-17-carbo- thionsäure (S)-(2-oxo-tetrahydrofuran-3S-yl)ester, und
• 6-alpha,9-alpha-Difluor-11-beta-hydroxy-16alpha-methyl-3-oxo-17alpha-(2,2,3,3- tetramethylcyclopropylcarbonyl)oxy-androsta-1 ,4-dien-17beta-carbonsäure- cyanomethylester, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer Salze und Derivate, ihrer Solvate und/oder Hydrate. Jede Bezugnahme auf Steroide schließt eine Bezugnahme auf deren gegebenenfalls existierende Salze oder Derivate, Hydrate oder Solvate mit ein. Beispiele möglicher Salze und Derivate der Steroide können sein: Alkalisalze, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Dichloroacetate,
Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder auch Furoate.
Als PDE4-lnhibitoren gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Enprofyllin, Theophyllin, Roflumilast, Ariflo (Cilomilast), Tofimilast, Pumafentrin, Lirimilast, Apremilast, Arofyllin, Atizoram, Oglemilast und Tetomilast oder • 5-[(N-(2,5-Dichlor-3-pyridinyl)-carboxamid]-8-methoxy-chinolin (D-4418),
• 5-[N-(3,5-Dichlor-1-oxido-4-pyridinyl)-carboxamid]-8-methoxy-2-(trifluormethyl)-chinoli^ (D-4396 (Sch-351591)),
• N-(3,5-Dichlorpyrid-4-yl)-[1-(4-fluorbenzyl)-5-hydroxy-indol-3-yl]glyoxylsäureamid
(AWD- 12-281 (GW-842470)),
• 9-[(2-Fluorphenyl)methyl]-N-methyl-2-(trifluormethyl)-9H-purin-6-amin (NCS-613),
• 4-[(2R)-2-[3-(Cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-phenylethyl]-pyridin (CDP-840),
• N-[(3R)-3,4,6,7-Tetrahydro-9-methyl-4-oxo-1-phenylpyrrolo[3,2, 1-jk][1 ,4]benzo- diazepin-3-yl]-4-pyridincarboxamid (PD-168787),
• 4-[6,7-Diethoxy-2,3-bis(hydroxymethyl)-1-naphthalenyl]-1-(2-methoxyethyl)-2(1 H)- pyridinon (T-440),
• 2-[4-[6,7-Diethoxy-2,3-bis(hydroxymethyl)-1-naphthalenyl]-2-pyridinyl]-4-(3-pyridinyl)- 1 (2H)-phthalazinon (T-2585),
• (3-(3-Cyclopenyloxy-4-methoxybenzyl)-6-ethylamino-8-isopropyl-3H-purin (V-11294A),
• beta-[3-(Cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-1 ,3-dihydro-1 ,3-dioxo-2H-isoindol- 2-propanamid (CDC-801),
• lmidazo[1 ,5-a]pyrido[3,2-e]pyrazin-6(5H)-on, 9-ethyl-2-methoxy-7-methyl-5-propyl- (D-22888),
• 5-[3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-3-[(3-methylphenyl)methyl]-, (3S,5S)-2-Piperi- dinon (HT-0712),
• 4-[1-[3,4-bis(difluoromethoxy)phenyl]-2-(3-methyl-1-oxido-4-pyridinyl)ethyl]- alpha,alpha-bis(trifluoromethyl)-Benzenemethanol (L-826141),
• N-(3,5-Dichlor-1-oxo-pyridin-4-yl)-4-difluormethoxy-3-cyclopropylmethoxybenzamid,
• (-)p-[(4aR*, 10öS*)-9-Ethoxy-1 , 2, 3,4,4a, 10b-hexahydro-8-methoxy-2-methylbenzo[s]- [1 ,6]naphthyridin-6-yl]-N,N-diisopropylbenzamid,
• (R)-(+)-1-(4-Brombenzyl)-4-[(3-cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-pyrrolidon,
• 3-(Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-1-(4-N'-[N-2-cyano-S-methyl-isothioureido]- benzyl)-2-pyrrolidon,
• cis[4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1 -carbonsäure],
• 2-Carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)- cyclohexan-1-οη,
• cis[4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluorrnethoxyphenyl)cyclohexan-1-ol],
• (R)-(+)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetate, • (S)-(-)-Ethyl[4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pyrrolidin-2-yliden]acetate,
• 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(2-thienyl)-9/-/-pyrazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo- [4,3-a]pyridin und
• 9-Cyclopentyl-5,6-dihydro-7-ethyl-3-(te/f-butyl)-9/-/-pyrazolo[3,4-c]-1 ,2,4-triazolo- [4,3-a]pyridin, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind Säureadditionssalze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat.
Als LTD4-Rezeptor Antagonisten gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise
Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Montelukast, Pranlukast und Zafirlukast, oder
• (E)-8-[2-[4-[4-(4-Fluorphenyl)butoxy]phenyl]ethenyl]-2-(1 H-tetrazol-5-yl)-4H-1- benzopyran-4-οη (MEN-91507),
• 4-[6-Acetyl-3-[3-(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenylthio)propoxy]-2-propylphenoxy]- buttersäure (MN-001),
• 1-(((R)-(3-(2-(6,7-Difluor-2-chinolinyl)ethenyl)phenyl)-3-(2-(2-hydroxy-2-propyl)phenyl)- thio)methylcyclopropan-essigsäure,
• 1-(((1 (R)-3(3-(2-(2,3-Dichlorthieno[3,2-b]pyridin-5-yl)-(E)-ethenyl)phenyl)-3-(2-(1- hydroxy-1-methylethyl)phenyl)propyl)thio)methyl)cyclopropanessigsäure und
• [2-[[2-(4-fe/f-Butyl-2-thiazolyl)-5-benzofuranyl]oxymethyl]phenyl]essigsäure, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind Säureadditionssalze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat. Unter Salzen oder Derivaten zu deren Bildung die LTD4-Rezeptor Antagonisten gegebenenfalls in der Lage sind, werden beispielsweise verstanden: Alkalisalze, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkalisalze, Sulfobenzoate, Phosphate, Isonicotinate, Acetate, Propionate, Dihydrogenphosphate, Palmitate, Pivalate oder auch Furoate.
Als MAP Kinase Inhibitoren gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus:
• Bentamapimod (AS-602801)
• Doramapimod,
• 5-Carbamoylindole (SD- 169),
• 6-[(Aminocarbonyl)(2,6-difluorphenyl)amino]-2-(2,4-difluorphenyl)-3-pyridincarboxamid (VX-702),
• alpha-[2-[[2-(3-Pyridinyl)ethyl]amino]-4-pyrimidinyl]-2-benzothiazoleacetonitril (AS- 601245),
• 9, 12-Epoxy-1 H-diindolo[1 ,2,3-fg:3',2',1 '-kl]pyrrolo[3,4-i][1 ,6]benzodiazocin-10- Carboxylsäure (CEP-1347), und
• 4-[3-(4-Chlorphenyl)-5-(1-methyl-4-piperidinyl)-1 H-pyrazol-4-yl]-pyrimidin (SC-409), gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Prodrugs, Solvate oder Hydrate.
Als EGFR-Hemmer gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur
Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Cetuximab,
Trastuzumab, Panitumumab (= ABX-EGF), Mab ICR-62, Gefitinib, Canertinib und Erlotinib oder
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
• 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-cyclopentyloxy-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo- 2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo- 2-buten-1-yl]amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{[4-((R)-2-methoxymethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-
1- oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]- 7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo-
2- buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino} 7-cyclopentyloxy-chinazolin,
• 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino)-1-oxo-2-buten-
1- yl]amino}-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
• 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-ethyl-amino]-1 -oxo-
2- buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
• 4-[(R)-(1 -Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1 -oxo- 2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
• 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-({4-[N-(tetrahydropyran-4-yl)-N-methyl-amino]-1-oxo- 2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino} 7-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino} 7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxy-ethyl)-N-methyl-amino]-1-oxo- 2-buten-1-yl}amino)-7-cyclopentyloxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N-cyclopropyl-N-methyl-amino)-1-oxo-2-buten- 1-yl]amino}-7-cyclopentyloxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino} 7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino} 7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
• 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6,7-bis-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[3-(morpholin-4-yl)-propyloxy]-6-[(vinylcarbonyl)- amino]-chinazolin,
• 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-(4-hydroxy-phenyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin,
• 3-Cyano-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten- 1-yl]amino}-7-ethoxy-chinolin,
• 4-{[3-Chlor-4-(3-fluor-benzyloxy)-phenyl]amino}-6-(5-{[(2-methansulfonyl-ethyl)amino]- methyl}-furan-2-yl)chinazolin,
• 4-[(R)-(1-Phenyl-ethyl)amino]-6-{[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-
1- yl]amino}-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}- 7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-({4-[N,N-bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]-1-oxo-
2- buten-1-yl}amino)-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
• 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{[4-(5,5-dimethyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-1-oxo-2-buten- 1 -yl]amino}-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]- 7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]- 7-[(R)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-7-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]-
6- [(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morpholin-4-yl)-piperidin-1-yl]-ethoxy}-
7- methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(fe/f-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]- 7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-amino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy- chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methansulfonylamino-cyclohexan- 1 -yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}- 7-methoxy-chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(methoxymethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}- 7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(piperidin-3-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-acetylamino-ethyl)-piperidin-4-yloxy]- 7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-ethoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-7-hydroxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-methoxy-ethoxy)- chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(dimethylamino)sulfonylamino]- cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]- cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{trans-4-[(morpholin-4-yl)sulfonylamino]- cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-acetylamino- ethoxy)-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy)-7-(2-methansulfonyl- amino-ethoxy)-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}- 7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-aminocarbonylmethyl-piperidin-4-yloxy)- 7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(tetrahydropyran-4-yl)carbonyl]- N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl- amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(morpholin-4-yl)sulfonyl]-N-methyl- amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-ethansulfonylamino-cyclohexan-1-yloxy)- 7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-ethoxy- chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-(2-methoxy- ethoxy)-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]- 7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-acetylamino-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy- chinazolin,
• 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[1-(fe/f-butyloxycarbonyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy- chinazolin,
• 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(tetrahydropyran-4-yloxy]-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidin-1-yl)carbonyl]-N-methyl- amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-methyl-piperazin-1-yl)carbonyl]- N-methyl-amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[(morpholin-4-yl)carbonylamino]-cyclohexan- 1 -yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ethyl]-piperidin-4-yloxy}- 7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}- 7-(2-methoxy-ethoxy)-chinazolin,
• 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-acetyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methyl-piperidin-4-yloxy)-7(2-methoxy-ethoxy)- chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-isopropyloxycarbonyl-piperidin-4-yloxy)- 7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(cis-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)- 7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{cis-4-[N-(2-methoxy-acetyl)-N-methyl-amino]- cyclohexan-1-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-(piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin, • 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-[1-(2-methoxy-acetyl)-piperidin-4-yloxy]-7-methoxy- chinazolin,
• 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}- 7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(cis-2,6-dimethyl-morpholin-4-yl)carbonyl]- piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methyl-morpholin-4-yl)carbonyl]-piperidin- 4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(S,S)-(2-oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1]hept-5-yl)- carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(N-methyl-N-2-methoxyethyl-amino)carbonyl]- piperidin-4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-ethyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(2-methoxyethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}- 7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1-[(3-methoxypropyl-amino)-carbonyl]-piperidin- 4-yloxy}-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)- cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[cis-4-(N-acetyl-N-methyl-amino)-cyclohexan- 1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-methylamino-cyclohexan-1-yloxy)- 7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[trans-4-(N-methansulfonyl-N-methyl-amino)- cyclohexan-1-yloxy]-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-dimethylamino-cyclohexan-1-yloxy)- 7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(trans-4-{N-[(morpholin-4-yl)carbonyl]-N-methyl- amino}-cyclohexan-1-yloxy)-7-methoxy-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-[2-(2,2-dimethyl-6-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]- 7-[(S)-(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-methansulfonyl-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy- chinazolin, • 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(1-cyano-piperidin-4-yloxy)-7-methoxy-chin
• 3-Cyano-4-[(3-chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2-buten- 1-yl]amino}-7-ethoxy-chinolin ;
• [4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-{[4-^
amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-(2-{4-[(S)-(2-oxo-tetrahydrofuran-5-yl)carbonyl]- piperazin-1-yl}-ethoxy)-6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[2-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-ethoxy]- 6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[4-((R)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-butyloxy]- 6-[(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin,
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-7-[4-((S)-6-methyl-2-oxo-morpholin-4-yl)-butyloxy]-6- [(vinylcarbonyl)amino]-chinazolin, und
• 4-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)amino]-6-[(4-{N-[2-(ethoxycarbonyl)-ethyl]-N-[(ethoxy- carbonyl)methyl]amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyclopropylmethoxy-chinazolin, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere oder Diastereomere,
gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, ihrer Solvate und/oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind Säureadditionssalze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat,
Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat.
Als Histamin H1 Rezeptor Antagonisten gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Epinastin, Cetirizin, Azelastin, Fexofenadin, Levocabastin, Loratadin, Mizolastin, Ketotifen, Emedastin, Dimetinden, Clemastin, Bamipin, Cexchlorpheniramin, Pheniramin,
Doxylamin, Chlorphenoxamin, Dimenhydrinat, Diphenhydramin, Promethazin, Ebastin, Olopatadine, Desloratidin und Meclozin, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate,
Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Säureadditionssalze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat,
Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat.
Als Histamin H4 Rezeptor Antagonisten gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung wie beispielsweise (5-Chlor-1 H-indol-2-yl)-(4-methyl- 1-piperazinyl)-Methanon (JNJ-7777120), gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind Säureadditionssalze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat,
Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat
Als PAF-Antagonisten gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Lexipafant und den Verbindungen
• 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2-[3(4-morpholinyl)-3-propanon-1-yl]-6H-thieno-[3,2-f]- [1 ,2,4]triazolo[4,3-a][1 ,4]diazepin und
• 6-(2-Chlorphenyl)-8,9-dihydro-1-methyl-8-[(4-morpholinyl)carbonyl]-4H,7H-cyclo- penta-[4,5]thieno-[3,2-f][1 ,2,4]triazolo[4,3-a][1 ,4]diazepin,
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Solvate oder Hydrate. Erfindungsgemäß bevorzugt sind Säureadditionssalze ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, Hydrosulfat, Hydrophosphat, Hydromethansulfonat, Hydronitrat, Hydromaleat, Hydroacetat, Hydrocitrat, Hydrofumarat, Hydrotartrat, Hydrooxalat, Hydrosuccinat, Hydrobenzoat und Hydro-p-toluolsulfonat.
Als PI3-Kinase Inhibitoren gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
• 5-(Quinoxalin-6-ylmethylene)thiazolidine-2,4-dione (AS-605240),
• 2-[(6-amino-9H-purin-9-yl)methyl]-5-methyl-3-(2-methylphenyl)-4(3H)-Quinazolinone (C-871 14) und • 2-Methyl-2-[4-[3-methyl-2-oxo-8-(chinolin-3-yl)-2,3-dihydroimidazo[4,5-c]chi yl]phenyl]propionitrile (BEZ-235),
gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Prodrugs, Solvate oder Hydrate.
Als CXCR1 oder CXCR2 Antagonisten gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus 3-[[3- [(Dimethylamino)carbonyl]-2-hydroxyphenyl]amino]-4-[[(R)-1-(5-methylfuran-2-yl)propyl]- amino]cyclobut-3-en-1 ,2-dion (SCH-527123), gegebenenfalls in Form seiner Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form seiner pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Prodrugs, Solvate oder Hydrate.
Als Substanzen gegen Husten gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Hydrocodone, Caramiphen, Carbetapentane und Dextramethorphan, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer
pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Prodrugs, Solvate oder Hydrate.
Zur Behandlung von entzündlichen und/oder ödematösen Erkrankungen der Haut und Schleimhäute können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I beispielsweise mit Substanzen kombiniert werden, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Methotrexat, Cyclosporin, topischen Steroiden, topische
Calcineurin Inhibitoren, Vitamin-D-Analoga, Fumuraten, PDE4-lnhibitoren und TNF- Antagonisten, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, Enantiomere, Diastereomere und gegebenenfalls in Form ihrer pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze, Prodrugs, Solvate oder Hydrate.
Als Calcineurin Inhibitoren gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Tacrolimus und
Pimecrolimus.
Als Vitamin-D-Analogon gelangt erfindungsgemäß bevorzugt Calcipotriol zur Anwendung. Als Fumurat gelangt erfindungsgemäß vorzugsweise BG 12 (orales Fumurat) zur Anwendung.
Als TNF-Antagonisten gelangen erfindungsgemäß vorzugsweise Verbindungen zur Anwendung, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Etanercept (Enbrel), Infliximab (Remicade) und Adalimumab (Humira).
Die zur Erzielung einer schmerzstillenden Wirkung erforderliche Dosierung beträgt bei intravenöser Gabe zweckmäßigerweise 0.01 bis 3 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0.1 bis 1 mg/kg, und bei oraler Gabe 0.1 bis 8 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0.5 bis 3 mg/kg, jeweils einmal, zweimal oder dreimal täglich. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können intravenös, subkutan, intramuskulär, intrarektal, intranasal, durch Inhalation, transdermal oder oral verabreicht werden, wobei zur Inhalation insbesondere Aerosolformulierungen geeignet sind. Sie können gegebenenfalls zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Gly- cerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Dosieraerosole oder Zäpfchen eingearbeitet werden.
EXPERIMENTELLER TEIL
Für die hergestellten Verbindungen liegen in der Regel Massenspektren und/oder
1 H-NMR-Spektren vor. Die bei den Fliessmitteln angegebenen Verhältnisse beziehen sich auf Volumeneinheiten der jeweiligen Lösungsmittel. Die angegebenen Volumeneinheiten bei Ammoniak beziehen sich auf eine konzentrierte Lösung von Ammoniak in Wasser.
Soweit nicht anders vermerkt sind die bei den Aufarbeitungen der Reaktionslösungen verwendeten Säure-, Basen- und Salzlösungen wässrige Systeme der angegebenen
Konzentrationen.
Zu chromatographischen Reinigungen wird Kieselgel der Firma Millipore (MATREX™, 35 bis 70 μηι) oder Alox (E. Merck, Darmstadt, Aluminiumoxid 90 standardisiert, 63 bis 200 μι ι, Artikel-Nr: 1.01097.9050) verwendet. ln den Versuchsbeschreibungen werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
DC Dünnschichtchromatogramm
DIPEA Diisopropylethylamin
DMA A/,/V-Dimethylacetamid
DMAP 4-Dimethylaminopyridin
DMF A/,/V-Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid
HATU 0-(7-Azabenzotriazol-1 -yl)-/V,/\/,/\/',/\/ -tetramethyluroniumhexafluorphosphat
Pd2(dba)3 Tris(dibenzylideneacetone)-dipalladium(0)
RP Reverse Phase
Rt Retentionszeit
tert tertiär
TBTU 2-(1 /-/-Benzotriazol-1 -yl)-1 , 1 ,3,3-tetramethyluronium-tetrafluorborat
TEA Triethylamin
THF Tetrahydrofuran
XPhos 2-Dicyclohexyl-phosphino-2',4',6'-tri-isopropyl-1 , 1 '-biphenyl
Folgende analytische HPLC-Methoden wurden verwendet:
Methode 1 : Säule: Merck Cromolith Flash RP18e, 4.6 x 25 mm
Fließmittel A: Wasser / 0.1 % Ameisensäure
Fließmittel B: Acetonitril / 0.1 % Ameisensäure
Gradient:
Figure imgf000042_0001
Methode 2: Säule: Waters, Sunfire C18, 4.6 x 30 mm; 3.5 μηι
Fließmittel A: Wasser / 0.1 % Trifluoressigsäure
Fließmittel B: Methanol / 0.1 % Trifluoressigsäure Temperatur:
Gradient:
Figure imgf000043_0001
Methode 3: Säule: Waters, Xbridge, C18, 4.6 x 30 mm; 3.5 μηι
Fließmittel A: Wasser / 0.1 % Trifluoressigsäure
Fließmittel B: Methanol / 0.1 % Trifluoressigsäure
Temperatur: 60°C
Gradient:
Figure imgf000043_0002
Methode 4: Säule: Agilent, StableBond, C18, 3 x 30 mm; 1.8 μηι
Fließmittel A: Wasser / 0.1 % Trifluoressigsäure
Fließmittel B: Acetonitril
Temperatur: 60°C
Gradient:
Figure imgf000043_0003
Herstellung der Endverbindungen Beispiel 1
(S)-6-Oxo-1 ,6-dihydro-pyridazin-4-carbonsäure- {3-[2-fluor-4-(4-methoxy-2-trifluormethyl- phenylamino)-benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
Figure imgf000044_0001
1 a) 2-
Figure imgf000044_0002
Zu einer Lösung von 4-Brom-2-fluor-benzonitril (10.46 mMol) in 50 mL Toluol wurden unter Stickstoff 2-Amino-5-methoxy-benzotrifluorid (10.46 mMol), K3P04 (15.7 mMol), Xphos (1.05 mMol) und Pd4(dba)3 (0.314 mMol) gegeben und das Gemisch 20 Stunden bei 1 10°C Badtemperatur gerührt. Danach wurde das Gemisch über ein Glasfaserfilter filtriert, dann das Filtrat mit 150 mL Wasser ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt so das Produkt in einer Ausbeute von 87% der Theorie.
C15H10F4N2O (310.2)
Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 31 1
[M-H]- = 309
Dünnschichtchromatogramm (Kieselgel; Petroether / Essigsäureethylester 7 : 3):
Rf = 0.48
2-Fluor-4-(4-methoxy-2-trifluormethyl-phenylamino)-benzylamin
Figure imgf000045_0001
2-Fluor-4-(4-methoxy-2-trifluormethyl-phenylamino)-benzonitril (2.85 g, 9.19 mMol) wurde in 40 ml_ gesättigter methanolischer Ammoniaklösung nach Zugabe von 300 mg Raney- Nickel bei Raumtemperatur hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Eindampfen erhielt man das Produkt in einer Ausbeute von 99% der Theorie.
C15H14F4N20 (314.3)
Dünnschichtchromatogramm (Kieselgel; Dichlormethan / Ethanol 19 : 1):
Rf = 0.21
1 c) (S)-3-[(6-Oxo-1 ,6-dihydro-pyridazin-4-carbonyl)-amino]-tetrahydrofuran-3-carbon- säure-n-but lester
Figure imgf000045_0002
Eine Lösung von 6-Oxo-1 ,6-dihydro-pyridazin-4-carbonsäure (10.5 g, 74.9 mMol), TBTU (25.3 g, 78.7 mMol), Triethylamin (20.9 ml_) und 40 ml_ DMF in 200 ml_ THF wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde (S)-3-Amino-tetrahydrofuran-3-carbon- säure-n-butylester (14.0 g, 74.9 mMol) hinzugegeben und weiter über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Gemisch bis zur Trockne im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 200 ml_ Essigsäureethylester verrührt. Diese Lösung wurde zweimal mit 5%iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Man erhielt so das Produkt in einer Ausbeute von 90% der Theorie.
C14H19N305 (309.3)
Dünnschicht-Chromatogramm (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol 19 : 1): Rf = 0.16
(S)-3-[(6-Oxo-1 ,6-dihydro-pyridazin-4-carbonyl)-amino]-tetrahydro-furan-3-carbon- säure
Figure imgf000046_0001
(S)-3-[(6-Oxo-1 ,6-dihydro-pyridazin-4-carbonyl)-amino]-tetrahydrofuran-3-carbonsäure- n-butylester (21.0 g, 67.9 mMol) wurde in 200 mL 1 N Natronlauge 1 Stunde heftig gerührt. Das Gemisch wurde dann zweimal mit je 100 mL Diethylether extrahiert, die alkalische wässrige Phase dann mit 50 mL 4N Salzsäure versetzt. Das Gemisch wurde dann bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit 150 mL Ethanol verrührt. Ungelöste
Bestandteile wurden dann abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Man erhielt so das Produkt in einer Ausbeute von 71 % der Theorie. Das so erhaltene Produkt wurde ohne Reinigung weiter verarbeitet.
CioHnNaOs (253.2)
1H-NMR (d6-DMSO): δ = 2.32 (m, 2H); 3.84 (t, 2H); 3.95 (d, 1 H); 4.12 (d, 1 H); 7.28 (s, 1 H); 8.10 (s, 1 H); 9.21 (breites S; 1 H).
1 e) (S)-6-Oxo-1 ,6-dihydro-pyridazin-4-carbonsäure- {3-[2-fluor-4-(4-methoxy-2-tri- fluormethyl-phenylamino)-benzylcarbamoyl]-tetrahydrofuran-3-yl}-amid
Figure imgf000046_0002
(S)-3-[(6-Oxo-1 ,6-dihydro-pyridazin-4-carbonyl)-amino]-tetrahydrofuran-3-carbonsäure (0.55 mMol) wurde in einem Gemisch aus 30 mL Tetrahydrofuran, 4 mL DMF und 0.15 mL Triethylamin gelöst, dann wurde TBTU (0.19 g, 0.58 mMol) zugegeben und 30
Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde 2-Fluor-4-(4-methoxy-2-trifluor- methyl-phenylamino)-benzylamin (0.17 g, 0.55 mMol, aus 1 b) hinzugefügt und weitere zwei Stunden gerührt. Da noch nicht-umgesetztes Amin enthalten war, wurden noch 10 mg der Säure und 20 mg TBTU hinzugegeben und über Nacht weitergerührt. Danach wurden die Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand über Kieselgel chromatogra- phiert (Laufmittel: Dichlormethan / Methanol / Ammoniak: 95 / 5 / 0.5). Man erhielt so das Produkt in einer Ausbeute von 19% der Theorie.
Figure imgf000047_0001
Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 550
[M-H]- = 548
Dünnschichtchromatogramm (Kieselgel; Dichlormethan / Methanol / Ammoniak: 9 / 1 / 0.1):
Rf = 0.46 Beispiel 2
(S)-5-Amino-N-{3-[2-fluor-4-(4-methoxy-2-trifluormethyl-phenylamino)-benzylcarbamoyl]- tetrahydro-furan-3-yl}-nicotinamid
Figure imgf000047_0002
(S)-3-[(5-Amino-pyridin-3-carbonyl)-amino]-tetrahydrofuran-3-carbonsäure- -butylester
Figure imgf000047_0003
Analog Beispiel 1 c) wurde 5-Aminopyridin-3-carbonsäure (72.4 mMol) mit (S)-3-Amino- tetrahydrofuran-3-carbonsäure-n-butylester (72.4 mMol) umgesetzt. Man erhielt das Produkt in einer Ausbeute von 96% der Theorie.
Figure imgf000047_0004
Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 308
[M-H]- = 306
Dünnschichtchromatogramm (Kieselgel; Essigsäureethylester / Ethanol 9 : 1):
Rf = 0.58
2b) (S)-3-[(5-Amino-pyridin-3-carbonyl)-amino]-tetrahydrofuran-3-carbonsäure
Figure imgf000048_0001
Analog Beispiel 1 d) wurde (S)-3-[(5-Amino-pyridin-3-carbonyl)-amino]-tetrahydrofuran- 3-carbonsäure-n-butylester (69.9 mMol) mit Natronlauge verseift. Man erhielt das Produkt in einer Ausbeute von 86% der Theorie.
C11 H13N304 (251.2)
Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 252
1 H-NMR (d6-DMSO): δ = 2.33 (m, 2H); 3.82 (m, 2H); 5.48 (breites s, 2H); 7.27 (s, 1 H); 8.03 (s, 1 H); 8.18 (s, 1 H); 8.85 (s, 1 H); 12.60 (breites s, 1 H) ppm.
2c) (S)-5-Amino-N-{3-[2-fluor-4-(4-methoxy-2-trifluormethyl-phenylamino)-benzyl-
Figure imgf000048_0002
Analog Beispiel 1 e) wurde (S)-3-[(5-Amino-pyridin-3-carbonyl)-amino]-tetrahydrofuran- 3-carbonsäure (0.55 mMol) mit 2-Fluor-4-(4-methoxy-2-trifluormethyl-phenylamino)- benzylamin (0.55 mMol, aus 1 b) umgesetzt. Man erhielt das Produkt in einer Ausbeute von 27% der Theorie.
Figure imgf000048_0003
Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 548
[M-H]- = 546
HPLC: Rt = 2.44 min (Methode 1)
Beispiel 3
(S)-5-Amino-N-(3-{[3-fluor-5-(4-methoxy-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]- carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-nicotinamid
Figure imgf000049_0001
(5-Brom-3-fluor-pyridin-2-ylmethyl)-carbaminsäure-fe/f-butylester
Figure imgf000049_0002
Eine Lösung von 2-Aminomethyl-3-fluor-5-brompyridin (185 mg, 0.77mMol) in 8 ml_ Dichlormethan wurde unter Eisbadkühlung mit 0.32 ml_ Triethylamin und Di-te/f-butyl- dicarbonat (167.2 mg, 0.77 mMol) versetzt und anschließend über Nacht bei
Raumtemperatur gerührt. Nach Standard-Aufarbeitung des Reaktionsansatzes erhielt man das Produkt in einer Ausbeute von 72% der Theorie.
Cii H14BrFN202 (305.14)
MS (ESI): [M+H]+ = 305/7
HPLC: Rt = 2.31 min (Methode 1)
[3-Fluor-5-(4-methoxy-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-
Figure imgf000049_0003
Analog Beispiel 1 a) wurde (5-Brom-3-fluor-pyridin-2-ylmethyl)-carbaminsäure-fe/f- butylester (0.55 mMol) mit 4-Methoxy-2-trifluormethyl-anilin umgesetzt. Das Rohprodukt wurde chromatographisch gereinigt (Säule: Varian Pursuit XRS C18; 10 μΜ; 41.4 x 250 mm. Gradient: Acetonitril / Wasser /CF3COOH: 10 / 90 / 0.1 100 / 0 / 0.1). Man erhielt so das Produkt in einer Ausbeute von 26% der Theorie.
C19H21 F4N303 (415.4) MS (ESI): [M+H]+ = 416
HPLC: Rt = 2.77 min (Methode 1) -Aminomethyl-5-fluor-pyridin-3-yl)-(4-methoxy-2-trifluormethyl-phenyl)-amin
Figure imgf000050_0001
[3-Fluor-5-(4-methoxy-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-carbaminsäure- te/f-butylester (0.13 mMol) wurde zwei Stunden bei 60°C in einem Gemisch aus 2 mL halbkonzentrierter Salzsäure und 3 mL Dioxan gerührt. Danach wurde bis zur Trockne eingedampft, dann der Rückstand mit 3 mL Toluol verrührt und erneut eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt (89% der Theorie) wurde ohne Reinigung weiter eingesetzt. C14H13F4N30 (315.3)
MS (ESI): [M+H]+ = 316
3d) (S)-5-Amino-N-(3-{[3-fluor-5-(4-methoxy-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl- -carbamoyl}-tetrahydro-furan-3-yl)-nicotinamid
Figure imgf000050_0002
Analog Beispiel 1 e) wurde (S)-3-[(5-Amino-pyridin-3-carbonyl)-amino]-tetrahydrofuran- 3-carbonsäure (aus 2b) mit (6-Aminomethyl-5-fluor-pyridin-3-yl)-(4-methoxy-2-trifluor- methyl-phenyl)-amin umgesetzt. Man erhielt das Produkt in einer Ausbeute von 34% der Theorie.
Figure imgf000050_0003
MS (ESI): [M+H]+ = 549
HPLC: Rt = 2.55 min (Methode 1)
Beispiel 4 (S)-5-Amino-A/-{3-[4-(4-methoxy-2-trifluormethyl-phenylamino)-benzylcarbam
tetrahydrofuran-3-yl}-nicotinamid
Figure imgf000051_0001
4- -Methoxy-2-trifluormethyl-phenylamino)-benzonitril
Figure imgf000051_0002
Analog zu Beispiel 1 a) wurde 4-Brombenzonitril mit 2-Trifluormethyl-4-methoxy-anilin umgesetzt. Nach chromatographischer Reinigung über Kieselgel (Petrolether mit 10 bis 30% Essigsäureethylester) erhielt man das 4-(4-Methoxy-2-trifluormethyl-phenylamino)- benzonitril in einer Ausbeute von 60.5% der Theorie.
Figure imgf000051_0003
Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 293
[M-H]- = 291 -Aminomethyl-phenyl)-(4-methoxy-2-trifluormethyl-phenyl)-amin
Figure imgf000051_0004
3.7 g (12.7 mMol) 4-(4-Methoxy-2-trifluormethyl-phenylamino)-benzonitril wurden in einer 7N-Lösung von Ammoniak in Methanol (100 ml_) unter Zusatz von Raney-Nickel bei Raumtemperatur hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Abdestillieren des Lösungsmittels wurde das so erhaltene Rohprodukt ohne Reinigung weiter umgesetzt. C15H15F3N20 (296.3) 4c) (S)-5-Amino-A/-{3-[4-(4-methoxy-2-trifluormethyl-phenylamino)-benzylcarbam
Figure imgf000052_0001
Analog zu Beispiel 1 e) wurde (S)-3-[(5-Amino-pyridin-3-carbonyl)-amino]-tetrahydrofuran- 3-carbonsäure (1.00 mMol) mit (4-Aminomethyl-phenyl)-(4-methoxy-2-trifluormethyl- phenyl)-amin (1.00 mMol, aus Beispiel 4b)) umgesetzt. Man erhielt das Produkt in einer Ausbeute von 32% der Theorie.
Figure imgf000052_0002
Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 530
[M-H]- = 528
HPLC: Rt = 0.842 min (Methode 4)
Dünnschichtchromatogramm (Kieselgel; Dichlormethan / Ethanol 9 : 1 + 1 % NH4OH):
Rf = 0.25
Beispiel 5
(S)-5-Amino-/V-(3-{[5-(4-methoxy-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]- carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-nicotinamid
Figure imgf000052_0003
5-(4-Methoxy-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-carbonitril
Figure imgf000053_0001
Analog zu Beispiel 1 a) wurde 5-Brom-pyridin-2-carbonitril mit 2-Trifluormethyl-4-methoxy- anilin umgesetzt. Nach chromatographischer Reinigung über Kieselgel (Petrolether mit 10 bis 30% Essigsäureethylester) erhielt man das 4-(4-Methoxy-2-trifluormethyl-phenyl- amino)-benzonitril in einer Ausbeute von 97.4% der Theorie.
Figure imgf000053_0002
Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 294
[M-H]- = 292
1 H-NMR (d6-DMSO): δ = 3.87 (s, 3H); 6.88 (dd, 1 H); 7.31 (m, 2H); 7.47 (d, 1 H); (7.67 (d, 1 H); 8.11 (s, 1 H); 8.62 (s, 1 H) ppm. -Aminomethyl-pyridin-3-yl)-(4-methoxy-2-trifluormethyl-phenyl)-amin
Figure imgf000053_0003
Analog zu Beispiel 4b wurde 5-(4-Methoxy-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-carbo- nitril (1.71 mMol) in einer 7N-Lösung von Ammoniak in Methanol (30 ml_) unter Zusatz von Raney-Nickel bei Raumtemperatur hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Abdestillieren des Lösungsmittels wurde das so erhaltene Rohprodukt ohne Reinigung weiter umgesetzt.
Figure imgf000053_0004
Dünnschichtchromatogramm (Kieselgel; Dichlormethan / Ethanol 9 : 1):
Rf = 0.1 1
5c) (S)-3-[(5-fe/f-Butoxycarbonylamino-pyridin-3-carbonyl)-amino]-tetrahydrofuran- 3-carbonsäure-n-butylester
Figure imgf000054_0001
Eine Suspension von 5-te/f-Butoxycarbonylamino-pyridin-3-carbosäure (2.5 mMol) in 20 mL Tetra hydrofu ran wurde mit A/./V-Carbodiimidazol (2.75 mMol) versetzt und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde eine Lösung von (S)-3-Amino-tetrahydrofuran- 3-carbonsäure-n-butylester (2.5 mMol) in 4 mL Tetrahydrofuran hinzugefügt und das Reaktionsgemisch über Nacht weiter gerührt. Danach wurde das Lösungsmittel abdestilliert und das so erhaltene Rohprodukt chromatographisch gereinigt (Kieselgel; Dichlormethan mit 1-25% Ethanol).
Ausbeute: 31 % der Theorie
Figure imgf000054_0002
Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 408
[M-H]- = 406
(S)-3-[(5-fe/f-Butoxycarbonylamino-pyridin-3-carbonyl)-amino]-tetrahydrofuran- -carbonsäure
Figure imgf000054_0003
Eine Lösung von (S)-3-[(5-te/f-Butoxycarbonylamino-pyridin-3-carbonyl)-amino]-tetra- hydrofuran-3-carbonsäure-n-butylester (29.7 mMol) in 150 mL Methanol wurde mit 60 mL 1 N Natronlauge versetzt und drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde das Methanol abdestilliert, die Lösung dann mit 50 mL te/f-Butylmethylether gewaschen und anschließend mit 4N Salzsäure auf pH 3 eingestellt. Das daraufhin ausgefallene Produkt wurde abfiltriert und ohne Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 94% der Theorie
C16H21 N306 (351.4)
Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 352
[M-H]" = 350 (S)-[5-(3-{[5-(4-Methoxy-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmeth carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-ylcarbamoyl)-pyridin-3-yl]-carbaminsäure-fe/f- ester
Figure imgf000055_0001
Analog zu Beispiel 1 e) wurde (S)-3-[(5-te/f-Butoxycarbonylamino-pyridin-3-carbonyl)- amino]-tetrahydrofuran-3-carbonsäure (Produkt aus Beispiel 5d, 1.7 mMol) mit (6-Amino- methyl-pyridin-3-yl)-(4-methoxy-2-trifluormethyl-phenyl)-amin (Produkt aus Beispiel 5b, 1.7 mMol) umgesetzt. Das Produkt wurde chromatographisch gereinigt (Kieselgel, Dichlormethan mit 0-10% Methanol).
Ausbeute: 69% der Theorie
CsoHssFsNeOe (630.6)
Dünnschichtchromatogramm (Kieselgel; Dichlormethan / Ethanol 9 : 1):
Rf = 0.46
5f) (S)-5-Amino-/V-(3-{[5-(4-methoxy-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]
Figure imgf000055_0002
(S)-[5-(3-{[5-(4-Methoxy-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-ylmethyl]-carbamoyl}- tetrahydrofuran-3-ylcarbamoyl)-pyridin-3-yl]-carbaminsäure-fe/f-butylester (Produkt aus Beispiel 5e, 1.2 mMol) wurde mit einer 4N HCI-Lösung in Dioxan (20 mL) zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde bis zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit ca. 20 mL Diethylether verrieben und abgesaugt.
Ausbeute: 82% der Theorie
Figure imgf000055_0003
Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 531
[M-H]- = 529 HPLC: Rt = 1.014 min (Methode 3)
Beispiel 6
(S)-5-Amino-/V-(3-{[3-chlor-5-(4-methoxy-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-yl- methyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-nicotinamid
Figure imgf000056_0001
3-C
Figure imgf000056_0002
5-Brom-3-chlor-pyridin-2-carbonitril (2.3 mMol) wurde analog zu Beispiel 1 a) mit
4-Methoxy-2-trifluoranilin (2.3 mMol) umgesetzt. Nach chromatographischer Reinigung über Kieselgel (Petrolether mit 15 bis 30% Essigsäureethylester) erhielt man das Produkt in einer Ausbeute von 27% der Theorie.
CnHgCIFsNsO (327.7)
Massenspektrum (ESI): [M+H]+ = 328
[M-H]- = 326
HPLC: Rt = 1.558 min (Methode 2)
6b) (6-Aminomethyl-5-chlor-pyridin-3-yl)-(4-methoxy-2-trifluormethyl-phenyl)-amin
Figure imgf000056_0003
Eine Lösung von 3-Chlor-5-(4-methoxy-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin-2-carbonitril (0.64 mMol) in 10 mL Ethanol und 0.1 mL Salzsäure (37%) wurde mit 30 mg Pd/Kohle (10%) versetzt und unter Rühren bei Raumtemperatur hydriert. Anschließend wurde der Katalysator abfiltriert und die Lösung eingedampft. Das so erhaltene Produkt wurde ohne Reinigung weiter umgesetzt.
Ausbeute: 99% der Theorie
CnH CIFsNsO (331.7)
HPLC: Rt = 1.167 min (Methode 2)
6c) (S)-5-Amino-/V-(3-{[3-chlor-5-(4-methoxy-2-trifluormethyl-phenylamino)-pyridin- -ylmethyl]-carbamoyl}-tetrahydrofuran-3-yl)-nicotinamid
Figure imgf000057_0001
Analog zu Beispiel 1 e) wurde (6-Aminomethyl-5-chlor-pyridin-3-yl)-(4-methoxy-2-trifluor- methyl-phenyl)-amin (1.3 mMol) mit (S)-3-[(5-Amino-pyridin-3-carbonyl)-amino]-tetra- hydrofuran-3-carbonsäure (Produkt aus Beispiel 2b, 1.3 mMol) umgesetzt. Nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel, Dichlormethan/Methanol 9: 1 mit 3-8%
Ammoniak) wurde das Produkt in einer Ausbeute von 13% der Theorie erhalten.
C25H24CIF3N604 (564.9)
1 H-NMR (d6-DMSO): δ = 2.27-2.46 (m, 2H); 3.78 - 3.88 (m, 2H); 3.85 (s, 3H); 3.94 (m, 1 H); 4.23 (m, 1 H); 4.24 - 4.38 (m, 2H); 5.49 (m 2H); 6.97 (d, 1 H); 7.27-7.31 (m, 3H);
7.35-7.41 (m, 1 H); 7.85 (d, 2H); 7.95 (m, 1 H); 8.04 (d, 1 H); 8.23 (s, 1 H); 8.80 (s, 1 H) ppm.
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben pharmazeutische Darreichungsformen, die als Wirkstoff eine beliebige Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten, ohne jedoch den Umfang der vorliegenden Erfindung darauf einzuschränken:
Beispiel I
Trockenampulle mit 75 mg Wirkstoff pro 10 ml Zusammensetzung:
Wirkstoff 75.0 mg
Mannitol 500 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 10.0 ml
Herstellung:
Wrkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel II
Tablette mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 50.0 mg
(2) Milchzucker 98.0 mg
(3) Maisstärke 50.0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 15.0 mg
(5) Magnesiumstearat 2.0 mg
215.0 mg
Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wässrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepresst, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 9 mm.
Beispiel III
Tablette mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung: (1) Wirkstoff 350.0 mg
(2) Milchzucker 136.0 mg
(3) Maisstärke 80.0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 30.0 mg
(5) Magnesiumstearat 4.0 mg
600.0 mg
Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wässrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepresst, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Durchmesser der Tabletten: 12 mm.
Beispiel IV
Kapseln mit 50 mg Wirkstoff Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 50.0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 58.0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 50.0 mg
(4) Magnesiumstearat 2.0 mg
160.0 mg
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.
Beispiel V Kapseln mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 350 0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 46 0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 30 0 mg
(4) Magnesiumstearat 4 0 mg
430 0 mg
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Gr6Be 0 abgefüllt.
Beispiel VI
Suppositorien mit 100 mg Wirkstoff
1 Zäpfchen enthält:
Wirkstoff 100.0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 1500) 600.0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 6000) 460.0 mg
Polyethylensorbitanmonostearat 840.0 mg
2000.0 mg

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000061_0001
eine Gruppe ausgewählt aus
Figure imgf000061_0002
R2 H, Cl oder F und X CH oder N bedeuten, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel la
Figure imgf000061_0003
in der
R2 H, Cl oder F und X CH oder N bedeuten, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel Ib
Figure imgf000062_0001
in der
R2 H, Cl oder F und X CH oder N bedeuten, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel Ic
Figure imgf000062_0002
in der
H, Cl oder F und
X CH oder N bedeuten, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel Id
Figure imgf000063_0001
in der
R2 H, Cl oder F und X CH oder N bedeuten, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
6. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 :
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000067_0001
deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit organischen oder anorganischen Säuren oder Basen.
7. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 7 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
9. Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 , 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 zur Verwendung als Arzneimittel.
10. Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 , 2, 3, 4, 5, 6, oder 7 zur akuten und prophylaktischen Behandlung von akuten Schmerzen,
Eingeweideschmerzen, neuropathischen Schmerzen, entzündlichen / Schmerzrezeptor- vermittelten Schmerzen, Tumorschmerzen und Kopfschmerz-Erkrankungen.
1 1. Verbindung der allgemeinen Formel I nach mindestens einem der Ansprüche 1 , 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Osteoarthritis.
12. Verbindung der allgemeinen Formel I nach mindestens einem der Ansprüche 1 , 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 zur akuten und prophylaktischen Behandlung von Asthma oder chronischer Bronchitis oder COPD.
13. Verbindung der allgemeinen Formel I nach mindestens einem der Ansprüche 1 , 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 zur Behandlung von allergischen und nicht-allergischen Dermatitiden, atopische Dermatitis, Psoriasis, Verbrennungen, Sonnenbrand, bakteriellen
Entzündungen, Irritationen und Entzündungen ausgelöst durch Chemikalien oder Naturstoffe (Pflanzen, Insekten, Insektenstiche), und Juckreiz.
14. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass auf nichtchemischem Weg eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 , 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
PCT/EP2011/064260 2010-08-20 2011-08-19 Disubstituierte tetrahydofuranyl-verbindungen als antagonisten des bradykinin-b1-rezeptors WO2012022795A1 (de)

Priority Applications (24)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NZ607435A NZ607435A (en) 2010-08-20 2011-08-19 Disubstituted tetrahydofuranyl compounds as antagonists of the bradykinin b1 receptor
PL11748634T PL2606042T3 (pl) 2010-08-20 2011-08-19 Dipodstawione związki tetrahydrofuranylowe jako antagoniści receptora bradykininy B1
MA35624A MA34578B1 (fr) 2010-08-20 2011-08-19 Composés de tétrahydrofuranyl disubstitués en tant qu'antagonistes du récepteur de la bradykinine b1
AU2011290727A AU2011290727B2 (en) 2010-08-20 2011-08-19 Disubstituted tetrahydofuranyl compounds as antagonists of the bradykinin B1 receptor
CA2807086A CA2807086A1 (en) 2010-08-20 2011-08-19 Disubstituted tetrahydrofuranyl compounds as antagonists of the bradykinin b1 receptor
ES11748634.0T ES2525296T3 (es) 2010-08-20 2011-08-19 Compuestos de tetrahidrofuranilo disustituidos como antagonistas del receptor B1 de bradiquinina
JP2013524457A JP5727011B2 (ja) 2010-08-20 2011-08-19 ブラジキニンｂ１受容体のアンタゴニストとしての二置換テトラヒドロフラニル化合物
KR1020137004077A KR101822371B1 (ko) 2010-08-20 2011-08-19 브라디키닌 ｂ１ 수용체의 길항제로서의 이치환된 테트라하이드로푸라닐 화합물
MX2013001965A MX352548B (es) 2010-08-20 2011-08-19 Compuestos disustituidos de tetrahidrofuranilo como antagonistas de receptor de bradiquinina b1.
SI201130320T SI2606042T1 (sl) 2010-08-20 2011-08-19 Disubstituirane tetrahidrofuranilne spojine kot antagonisti bradikininskega B1-receptorja
MEP-2014-118A ME01899B (me) 2010-08-20 2011-08-19 Disupstituisana jedinjenja tetrahidrofuranila kao antagonisti receptora bradikinina- b1
RS20140551A RS53622B1 (en) 2010-08-20 2011-08-19 TETRAHYDROFURANIL UNITS DISCUSSIONED AS BRADIKININ-B1 ANTAGONISTS
EP11748634.0A EP2606042B1 (de) 2010-08-20 2011-08-19 Disubstituierte tetrahydofuranyl-verbindungen als antagonisten des bradykinin-b1-rezeptors
DK11748634.0T DK2606042T3 (da) 2010-08-20 2011-08-19 Disubstituerede tetrahydrofuranyl-forbindelser som antagonister af bradykinin-b1-receptor
EA201201662A EA022787B1 (ru) 2010-08-20 2011-08-19 Дизамещенные тетрагидрофуранильные соединения в качестве антагонистов брадикининового рецептора в1
SG2013010764A SG187835A1 (en) 2010-08-20 2011-08-19 Disubstituted tetrahydofuranyl compounds as antagonists of the bradykinin b1 receptor
CN201180039753.8A CN103068817B (zh) 2010-08-20 2011-08-19 作为缓激肽b1受体拮抗剂的二取代的四氢呋喃基化合物
AP2012006630A AP2012006630A0 (en) 2010-08-20 2011-08-19 Disubstituted tetrahydofuranyl compounds as antagonists of the bradykinin B1 receptor
BR112013003752A BR112013003752A2 (pt) 2010-08-20 2011-08-19 compostos de tetra-hidrofuranila dissubstituídos como antagonistas do receptor de bradiquinina b1
UAA201303313A UA108765C2 (xx) 2010-08-20 2011-08-19 Дизаміщені тетрагідрофуранільні сполуки як антагоністи брадикінінового рецептора в1
IL224039A IL224039A (en) 2010-08-20 2012-12-31 Two-tiered tetrahydroporanil compounds and a pharmaceutical composition containing them
TNP2013000050A TN2013000050A1 (en) 2011-08-19 2013-02-08 Disubstituted tetrahydrofuranyl compounds as antagonists of the bradykinin b1 receptor
HK13106521.0A HK1178902A1 (en) 2010-08-20 2013-06-04 Disubstituted tetrahydofuranyl compounds as antagonists of the bradykinin b1 receptor b1
HRP20141172AT HRP20141172T1 (hr) 2010-08-20 2014-12-02 Disupstituirani spojevi tetrahidrofuranila kao antagonisti receptora bradikinina b1

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10173489.5 2010-08-20
EP10173489 2010-08-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2012022795A1 true WO2012022795A1 (de) 2012-02-23

Family

ID=44510978

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2011/064260 WO2012022795A1 (de) 2010-08-20 2011-08-19 Disubstituierte tetrahydofuranyl-verbindungen als antagonisten des bradykinin-b1-rezeptors

Country Status (36)

Country Link
US (1) US8937073B2 (de)
EP (1) EP2606042B1 (de)
JP (1) JP5727011B2 (de)
KR (1) KR101822371B1 (de)
CN (1) CN103068817B (de)
AP (1) AP2012006630A0 (de)
AR (1) AR082507A1 (de)
AU (1) AU2011290727B2 (de)
BR (1) BR112013003752A2 (de)
CA (1) CA2807086A1 (de)
CL (1) CL2013000310A1 (de)
CO (1) CO6680689A2 (de)
CY (1) CY1115933T1 (de)
DK (1) DK2606042T3 (de)
EA (1) EA022787B1 (de)
EC (1) ECSP13012495A (de)
ES (1) ES2525296T3 (de)
GE (1) GEP20146196B (de)
HK (1) HK1178902A1 (de)
HR (1) HRP20141172T1 (de)
IL (1) IL224039A (de)
MA (1) MA34578B1 (de)
ME (1) ME01899B (de)
MX (1) MX352548B (de)
MY (1) MY156233A (de)
NZ (1) NZ607435A (de)
PE (1) PE20130810A1 (de)
PL (1) PL2606042T3 (de)
PT (1) PT2606042E (de)
RS (1) RS53622B1 (de)
SG (1) SG187835A1 (de)
SI (1) SI2606042T1 (de)
TW (1) TWI548632B (de)
UA (1) UA108765C2 (de)
UY (1) UY33565A (de)
WO (1) WO2012022795A1 (de)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8865702B2 (en) 2007-07-25 2014-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh B1-antagonists
US8916589B2 (en) 2007-08-29 2014-12-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bradykinin B1-antagonists
US8937073B2 (en) 2010-08-20 2015-01-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Disubstituted tetrahydrofuranyl compounds and their use as B1-receptor antagonists
WO2021198534A1 (en) 2020-04-04 2021-10-07 Oxurion NV Plasma kallikrein inhibitors for use in the treatment of coronaviral disease
WO2023148016A1 (en) 2022-02-04 2023-08-10 Oxurion NV Biomarker for plasma kallikrein inhibitor therapy response

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10544117B2 (en) 2014-09-10 2020-01-28 Temple University—Of the Commonwealth System of Higher Education 5-hydroxytryptamine receptor 7 activity modulators and their method of use
WO2016183150A1 (en) * 2015-05-12 2016-11-17 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Novel sigma-2 receptor binders and their method of use
US11401303B2 (en) * 2020-06-15 2022-08-02 Taian City Qihang Biotechnology Co. Synthetic peptide BRAP and application in preparation of anti-inflammatory drug for COVID-19 thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005016886A1 (en) * 2003-08-07 2005-02-24 Merck & Co., Inc. Sulfonyl substituted n-(biarylmethyl) aminocyclopropanecarboxamides
WO2009027450A1 (de) 2007-08-29 2009-03-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue bradykinin b1-antagonisten
WO2010057899A1 (de) 2008-11-20 2010-05-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cykloalkylaminocarbonylderivate als bradykinin-b1-rezeptor antagonisten

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6919343B2 (en) 2002-02-08 2005-07-19 Merck & Co., Inc. N-biphenyl(substituted methyl) aminocycloalkane-carboxamide derivatives
US7091380B2 (en) * 2002-02-08 2006-08-15 Merck & Co., Inc. N-biphenylmethyl aminocycloalkanecarboxamide derivatives
WO2004019868A2 (en) * 2002-08-29 2004-03-11 Merck & Co., Inc. N-biarylmethyl aminocycloalkanecarboxamide derivatives
CN1832922A (zh) * 2003-08-07 2006-09-13 默克公司 磺酰基取代的n－(联芳基甲基)氨基环丙烷甲酰胺类
WO2005085198A2 (en) 2004-03-02 2005-09-15 Merck & Co., Inc. Amino cyclopropane carboxamide derivatives as bradykinin antagonists
US20060173023A1 (en) 2005-02-01 2006-08-03 Wood Michael R 2-(Bicyclo)alkylamino-derivatives as mediators of chronic pain and inflammation
WO2008033564A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Hydra Biosciences Inc. Compounds for modulating trpv3 function
HUP0600809A3 (en) * 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New phenylsulfamoyl-benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE102007034620A1 (de) 2007-07-25 2009-01-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue B1-Antagonisten
EP2025675A1 (de) 2007-08-14 2009-02-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Arylsulfonamide mit analgetischer Wirkung
AR068509A1 (es) * 2007-09-19 2009-11-18 Jerini Ag Antagosnistas del receptor de bradiquinina b1
WO2010097374A1 (de) 2009-02-26 2010-09-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verbindungen als bradykinin-b1-antagonisten
EP2401256B1 (de) 2009-02-26 2013-04-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Verbindungen als Bradykinin-B1-Antagonisten
MA34008B1 (fr) 2010-02-23 2013-02-01 Boehringer Ingelheim Int Composes en tant qu'antagonistes de la bradykinine b1
US8937073B2 (en) 2010-08-20 2015-01-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Disubstituted tetrahydrofuranyl compounds and their use as B1-receptor antagonists
US8759537B2 (en) 2010-08-20 2014-06-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh 3H-imidazo [4, 5-C] pyridine-6-carboxamides as anti-inflammatory agents
US8901127B2 (en) 2010-08-20 2014-12-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridazin derivatives as antagonists of the bradykinin B1 receptor
US8653118B2 (en) 2010-08-20 2014-02-18 Allergan, Inc. Compounds act at multiple prostaglandin receptors giving a general anti-inflammatory response
US8586604B2 (en) 2010-08-20 2013-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of the microsomal prostaglandin E2 synthase-1

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005016886A1 (en) * 2003-08-07 2005-02-24 Merck & Co., Inc. Sulfonyl substituted n-(biarylmethyl) aminocyclopropanecarboxamides
WO2009027450A1 (de) 2007-08-29 2009-03-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue bradykinin b1-antagonisten
WO2010057899A1 (de) 2008-11-20 2010-05-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cykloalkylaminocarbonylderivate als bradykinin-b1-rezeptor antagonisten

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
B. HOUBEN-WEYL, METHODEN DER ORGANISCHEN CHEMIE, vol. 15/2
B. HOUBEN-WEYL, METHODEN DER ORGANISCHEN CHEMIE, vol. E5/1
BIRGE, S.M. ET AL.: "Pharmaceutical salts", J. PHARM. SCI., vol. 66, 1977, pages 1 - 19

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8865702B2 (en) 2007-07-25 2014-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh B1-antagonists
US8916589B2 (en) 2007-08-29 2014-12-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bradykinin B1-antagonists
US8937073B2 (en) 2010-08-20 2015-01-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Disubstituted tetrahydrofuranyl compounds and their use as B1-receptor antagonists
WO2021198534A1 (en) 2020-04-04 2021-10-07 Oxurion NV Plasma kallikrein inhibitors for use in the treatment of coronaviral disease
WO2023148016A1 (en) 2022-02-04 2023-08-10 Oxurion NV Biomarker for plasma kallikrein inhibitor therapy response

Also Published As

Publication number Publication date
TW201305145A (zh) 2013-02-01
RS53622B1 (en) 2015-04-30
IL224039A (en) 2016-03-31
PE20130810A1 (es) 2013-07-25
JP5727011B2 (ja) 2015-06-03
MA34578B1 (fr) 2013-10-02
HRP20141172T1 (hr) 2015-02-13
AR082507A1 (es) 2012-12-12
MY156233A (en) 2016-01-29
TWI548632B (zh) 2016-09-11
BR112013003752A2 (pt) 2016-05-31
UA108765C2 (xx) 2015-06-10
KR20130114082A (ko) 2013-10-16
CL2013000310A1 (es) 2013-04-01
ME01899B (me) 2014-12-20
US20120208823A1 (en) 2012-08-16
DK2606042T3 (da) 2014-12-08
CN103068817A (zh) 2013-04-24
SI2606042T1 (sl) 2014-12-31
EA201201662A1 (ru) 2013-07-30
KR101822371B1 (ko) 2018-01-31
AU2011290727A1 (en) 2013-03-14
UY33565A (es) 2012-03-30
HK1178902A1 (en) 2013-09-19
SG187835A1 (en) 2013-03-28
GEP20146196B (en) 2014-11-10
AU2011290727B2 (en) 2015-07-16
US8937073B2 (en) 2015-01-20
CO6680689A2 (es) 2013-05-31
CN103068817B (zh) 2014-10-29
MX2013001965A (es) 2013-05-09
ES2525296T3 (es) 2014-12-19
NZ607435A (en) 2015-07-31
CA2807086A1 (en) 2012-02-23
PT2606042E (pt) 2014-10-15
JP2013534238A (ja) 2013-09-02
ECSP13012495A (es) 2013-04-30
AP2012006630A0 (en) 2012-12-31
PL2606042T3 (pl) 2015-03-31
MX352548B (es) 2017-11-29
CY1115933T1 (el) 2017-01-25
EP2606042B1 (de) 2014-09-03
EP2606042A1 (de) 2013-06-26
EA022787B1 (ru) 2016-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2606042B1 (de) Disubstituierte tetrahydofuranyl-verbindungen als antagonisten des bradykinin-b1-rezeptors
US8372838B2 (en) Compounds as bradykinin B1 antagonists
EP2245026B1 (de) Spirocyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
EP2539323B3 (de) Verbindungen als Bradykinin-B1-Antagonisten
WO2010015523A1 (de) Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
WO2010097374A1 (de) Verbindungen als bradykinin-b1-antagonisten
EP2606043B1 (de) Pyridazinderivative als bradykinin b1 rezeptor antagonsiten
EP2313397B1 (de) Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
AU2015271888B2 (en) Compounds as bradykinin B1 antagonists
WO2010097373A1 (de) Verbindungen als bradykinin b1 antagonisten
OA16324A (en) Disubstituted tetrahydrofuranyl compounds as antagonists of the bradykinin B1 receptor.

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201180039753.8

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 11748634

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201201662

Country of ref document: EA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 224039

Country of ref document: IL

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2807086

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2013000310

Country of ref document: CL

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 000265-2013

Country of ref document: PE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2013524457

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20137004077

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: MX/A/2013/001965

Country of ref document: MX

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12013500330

Country of ref document: PH

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 13041062

Country of ref document: CO

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2011748634

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2011290727

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20110819

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: A201303313

Country of ref document: UA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 13031

Country of ref document: GE

Kind code of ref document: P

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112013003752

Country of ref document: BR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: P-2014/0551

Country of ref document: RS

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112013003752

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20130218