WO2012013515A2

WO2012013515A2 - Hautauflage mit optimierter wirkstofffreisetzung

Info

Publication number: WO2012013515A2
Application number: PCT/EP2011/062096
Authority: WO
Inventors: Stefanie Meyer; Gitta Neufang; Julia Eckert; Karl-Heinz WÖLLER; Nils Peters;
Original assignee: Beiersdorf AG
Current assignee: Beiersdorf AG
Priority date: 2010-07-28
Filing date: 2011-07-14
Publication date: 2012-02-02
Anticipated expiration: 2013-01-28
Also published as: DE102010032586A1; DE102010032586B4; WO2012013515A3

Abstract

Die Hautauflage basiert auf einer feucht selbstklebenden Polymerfolie umfassend eine homogene Mischung aus Polyvinylalkohol mit einem durchschnittlichen Molgewicht von 20 000 bis 100 000 g/mol und einem Hydrolysegrad von 80 bis 95 %, Polyacrylsäure mit einem durchschnittlichen Molgewicht von 450 000 - 4 000 000 g/mol und mit einem Gewichtsverhältnis Polyvinylalkohol zu Polyacrylsäure in der Polymerfolie im Bereich von 0:1 bis 1:1, wobei in der Mischung ein oder mehrere Wirkstoffe enthalten sind. Die Freisetzung des Wirkstoffes in oder auf die Haut erfolgt zu einem Anteil von über 30 Gew.%, bezogen auf die Gesamtmenge an eingesetztem Wirkstoff.

Description

Hautauflage mit optimierter Wirkstofffreisetzung

Die Hautauflage basiert auf einer feucht selbstklebenden Polymerfolie umfassend eine homogene Mischung aus Polyvinylalkohol mit einem durchschnittlichen Molgewicht von 20 000 bis 100 000 g/mol und einem Hydrolysegrad von 80 bis 95 %, Polyacrylsäure mit einem durchschnittlichen Molgewicht von 450 000 - 4 000 000 g/mol und mit einem

Gewichtsverhältnis Polyvinylalkohol zu Polyacrylsäure in der Polymerfolie im Bereich von 10: 1 bis 1 : 1 , wobei in der Mischung ein oder mehrere Wirkstoffe enthalten sind.

Die Freisetzung des Wirkstoffes in oder auf die Haut erfolgt zu einem Anteil von über 30 Gew.%, bezogen auf die Gesamtmenge an eingesetztem Wrkstoff.

Bekannt sind feucht selbstklebende Polymerfolien zum Gebrauch als Wundverband, wie sie in der DE 10224420 C1 detailliert beschrieben sind. In der DE 10224420 wird die Möglichkeit der Dotierung des Wundverbandes mit pharmazeutischen und/oder kosmetischen

Wrkstoffen erwähnt.

Eine Hauptanforderung an kosmetische und dermatologische Pflaster, Patches oder Pads, im Nachfolgenden gesamthaft synonym als Hautauflage bezeichnet, ist, dass diese einerseits lang anhaltend und vollflächig auf dem betreffenden ggfs. stark unebenen

Hautareal zuverlässig anhaften sollen, andererseits auf empfindlichen Hautarealen wie den bevorzugten Applikationsorten Gesicht oder vorgeschädigter Haut, wie z.B. bei

Neurodermitikern, keinerlei unerwünschte Nebeneffekte wie Hautirritationen hervorrufen und beim Ablösen die Gewebeoberschicht nicht verletzen oder reizen sollen. Daher werden für entsprechende Patchanwendungen vorzugsweise solche mit einem Matrixsystem aus Hydrogelen, sog. Cataplasmen, oder Silikonen verwendet.

Nachteilig bei Transdermalen Therapeutischen Systemen (TTS), und somit auch bei entsprechenden kosmetischen Hautauflagen, ist, dass üblicherweise während der

Applikationszeit nur ca. 10 % bis 20 % der Wrkstoffbeladung des Pflasters/Patches freigesetzt werden (siehe: Kommentar zum Europäischen Arzneibuch, Wssenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, Stand: Aktualisierungslieferung 2009).

Eine zweite Hauptanforderung an kosmetische oder dermatologische Hautauflagen ist, dass diese möglichst schnell nach Applikation eine maximale Dosis des Wrkstoffs in die gewünschte Hautschicht abgeben sollen, da die Anwendungszeit bei manchen Applikationen im Gesicht, z.B. Faltenreduktion, auf eine für kosmetische Pflege üblicherweise

angemessenen Dauer, wie z.B. 30 min, begrenzt sein sollte, wie beispielsweise eine kosmetische Hautbehandlung. Wünschenswert ist es daher entsprechende mit Wirkstoff dotierte Hautauflagen bereit zu stellen, die dieser Freisetzungskinetik gehorchen.

Neu und für den Fachmann überraschend zeigte sich, das sich die in DE 10224420 C1 beschriebene feucht selbstklebende Polymerfolie nicht nur als Wundverband, sondern insbesondere aufgrund einer Freisetzungsrate von über 30 % ganz hervorragend als Hautauflage für kosmetischen Anwendung eignet, da hier häufig eine nur begrenzte

Anwendungsdauer vorgegeben oder gewünscht ist.

Die erfindungsgemäße Hautauflage basiert auf einer feucht selbstklebenden Polymerfolie umfassend eine homogene Mischung aus Polyvinylalkohol mit einem durchschnittlichen Molgewicht von 20 000 bis 100 000 g/mol und einem Hydrolysegrad von 80 bis 95 %, Polyacrylsäure mit einem durchschnittlichen Molgewicht von 450 000 - 4 000 000 g/mol und mit einem Gewichtsverhältnis Polyvinylalkohol zu Polyacrylsäure in der Polymerfolie im Bereich von 10: 1 bis 1 : 1 und umfassend ein oder mehrere, insbesondere kosmetische, Wrkstoffe.

Die Freisetzung der Wrkstoffe erfolgt zu einem Anteil von mehr als 30 Gew.%, bezogen auf die Gesamtmasse des eingesetztem Wrkstoffes.

Insbesondere erfolgt die Freisetzung der Wrkstoffe im Bereich bis zu 95 Gew.%, was gegenüber den aus dem Stand der Technik bekannten Freisetzungsraten eine deutliche Verbesserung darstellt.

Zwar sind derartige Polymerfolien, wie dargestellt, aus der DE 10224420 C1 bekannt, jedoch ist eine derartige Wrkstofffreisetzung von über 30 Gew.% nicht offenbart bzw. nahegelegt. Auch bei den in der DE 10224420 C1 offenbarten Polymerfolien war aufgrund ihrer

Zusammensetzung und Aufbau zu erwarten, dass analog zu den üblichen Transdermalen Therapeutischen Systemen (TTS), während der Applikationszeit auf der Haut nur ca. 10 % bis 20 % der Wrkstoffbeladung des Pflasters/Patches freigesetzt werden würden.

Als Wrkstofffreisetzung wird das Verhältnis des Gewichtsanteils an Wrkstoff, der aus der Polymerfolie freigesetzt wird, zum insgesamt in der Polymerfolie enthaltenen Wrkstoff verstanden.

Es ist mit der erfindungsgemäßen Folie eine Freisetzung von über 30 Gew.% Wrkstoff, insbesondere grösser 40 Gew.%, mehr als 60 Gew.% und sogar bis zu 95 Gew.% möglich. Die Erfindung umfasst daher insbesondere die Verwendung der feucht selbstklebenden Polymerfolie als Hautauflage zur Freisetzung von Wirkstoffen mit einer Freisetzungsrate von über 30 Gew.%, bis hin zu über 95 Gew.%, bezogen auf die Gesamtmenge an eingesetztem Wrkstoff.

Überraschenderweise wurde festgestellt, dass lipophile wie auch hydrophile Wrkstoffe aus der beschriebenen feucht selbstklebenden Folie mit bis zu 95 Gew.% des eingearbeiteten Materials in einer signifikant höheren Größenordnung als im Stand der Technik freigesetzt werden.

Eine derart hohe Freisetzungsrate ist der dem Stand der Technik, insbesondere DE

10224420 C1 , nicht zu entnehmen.

Auch sind es insbesondere bestimmte, zumeist polare und insbesondere kosmetische Wrkstoffe, die aus den Polymerfolien heraus in unvorhersehbaren Größenordnungen freigesetzt werden.

Der oder die Wirkstoffe werden daher bevorzugt gewählt aus der Gruppe Coenzyem Q10, 3- (Menthoxy)propane-1 ,2-diol, ((1 R,2S,5R)-N-(2-(2-pyridinyl)ethyl)-2-ispropyl-5- methylcyclohexancarboxamide), AGR, Glycerylglucose, Ibuprofen und dessen Salze, Etofenamat, Indometacin, Diclofenac und dessen Salze, Acetylsalicylsäure, Licochalcone A, Bakuchiol, Aciclovir, Decandiol, Carnitin, η-4-Butyl-Resorcinol, Magnolol, Honokiol, Paeonol und Salicylsäure.

Einfluss auf die Wrkstofffreisetzung nehmen dabei nicht nur die bekannten Parameter wie Polarität und Löslichkeit sowie die Molekülgröße, da kleinere Moleküle im Allgemeinen eine bessere Hautpenetration zeigen, der Wirkstoffe und Matrices, sondern insbesondere die auch die feucht selbstklebenden Polymerfolie an sich sowie deren Schichtdicke und die Wahl des gegebenenfalls zugefügtem Trägermaterials für den feucht selbstklebenden Film, was erstaunlich gegenüber den bisherigen Erkenntnissen war.

Die technische Funktionalität kosmetischer Patches verläuft dabei analog derer von

Transdermalen Therapeutischen Systemen (TTS). Mit dem therapeutischen Unterschied, dass der Wrkstoff eines kosmetischen Patches lediglich in die jeweils relevanten

Hautschichten transportiert wird und nicht wie bei einem TTS durch die Haut hindurch systemisch zur Verfügung gestellt wird. Es wurden zur Bestätigung der dargestellten vorteilhaften Freisetzungsraten verschiedenen Vergleichsversuche durchgeführt.

Abbildung 1 zeigt die Freisetzung des Wirkstoffes„Premier Magnolia Super Extract 85" aus verschiedenen Pflastersystemen.

Für den kosmetischen Wrkstoff Magnolia Super Extrakt (Wrksubstanzen Magnolol und Honokiol) konnte im Gegensatz zu einer Polyisobutylenmatrix (PIB), einer wasserfreien Gelmatrix (WfG) und einer wässrigen selbstklebenden Gelmatrix (WG) die 4- bis 5-fache Menge aus dem erfindungsgemäßen feucht klebenden Film (FKF) freigesetzt werden.

Die Freisetzung wurde in vitro mit exzidierter, nicht abgebrühter, speziell präparierter Rückenhaut ausgewählter Schlachtschweine (ca. 130 Tage alt, ca. 100 kg Gewicht, weiblich) durchgeführt, die laut Literatur für die Abschätzung der (trans-)dermalen Absorption am Menschen geeignet ist. Die Versuche wurden in gläsernen, auf 32°C (Hauttemperatur) temperierten Penetrationskammern (Franzzelle, statische Diffusion) durchgeführt, der analytische Nachweis der Wrkstoffe erfolgte mittels HPLC. Somit konnten Informationen über die Verteilung der Wrkstoffe zwischen Hautoberfläche, Hornschicht, Epidermis, Dermis und Rezeptorphase erhalten werden.

Vergleichszusammensetzung PIB (190 g Ansatz)

(in Klammern Handelsbezeichnung).

Der Wrkstoff wurde jeweils in Cetiol V gelöst und dann zugegeben. Vergleichszusammensetzung WG (300 g Ansatz)

Der Wrkstoff wurde jeweils in Glycerin gelöst und dann zugegeben. Vergleichszusammensetzung WfG (200g Ansatz)

Der Wrkstoff wurde jeweils in Lutrol E 400 gelöst und dann zugegeben. Erfindungsgemäße Zusammensetzung FkF (250g Ansatz)

Nr. Komponente [%] [g]

und dann zugegeben.

* Das Wasser dient nur als Prozesshilfsmittel und wird am Ende der Herstellung ' entzogen.

Abbildung 2 zeigt die Freisetzung von Paeonol aus verschiedenen Pflastersystemen, wie zu Abbildung 1 erläutert. Für den kosmetischen Wrkstoff Paeonol lag die Freisetzung gegenüber PIB- und WfG-Matrices mit 91 ,6 Gew.% bei der erfindungsgemäßen Auflage (FkF) nicht nur signifikant höher, sondern auch im Grenzbereich, der in die Matrix absolut eingearbeiteten Menge an Wrkstoff.

D.h. es ist erfindungsgemäß sogar eine fast vollständige Wrkstofffreisetzung möglich, was hinsichtlich des damit verbundenen Einsparpotentials einen nicht vorhersehbaren Vorteil darstellt.

Aus anwendungstechnischer Sicht vorteilhaft ist ebenfalls, dass das erfindungsgemäße Pflastersystem zur Freisetzung einer gegenüber dem Stand der Technik identischen absoluten Menge Wrkstoff pro Zeit deutlich dünner und damit optisch unauffälliger gestaltet werden kann. Dies ist insbesondere bei kosmetischen Anwendungen in den Bereichen Gesicht und Dekollete von Bedeutung, da optisch auffällige Pflaster von den Anwenderinnen als eher unerwünschter Blickfang angesehen werden.

Des Weiteren geht mit abnehmender Dicke der Pflaster generell auch eine höher Flexibilität bzw. Anschmiegsamkeit einher. Dieser weitere Vorteil der erfindungsgemäßen Hautauflagen ist insbesondere vorteilhaft bei stark konturierten oder muskulär bewegten

Anwendungsgebieten, z.B. Gesicht oder Arme. Bei einer kontinuierlichen Anwendung der erfindungsgemäßen Auflagen ist durch die erhöhte Gesamtfreisetzung an Wirkstoff gegenüber dem Stand der Technik ebenfalls vorteilhaft eine längere Versorgung der Haut mit Wirkstoff ohne einen Wechsel des Pflasters möglich.

Die Wirkstofffreisetzung aus der erfindungsgemäßen Polymerfolie (FKF) in Prozent der dotierten Menge beträgt [in Gew.%]:

Paeonol und Magnolia Extrakt können aufgrund ihrer antiinflammatorische Wrkung in Patches zum Beispiel zur kosmetischen Behandlung von Pickel eingesetzt werden.

Paeonol ist ein aus der Pfingstrosenwurzel oder Blüte extrahiert Wrkstoff, der bereits in der traditionellen chinesischen Medizin Anwendung findet. Paeonol hemmt dabei die Produktion von Stickstoffmonooxid und des Prostglandiens PGE₂ sowie die Bildung der

proinflammatorischen Cytokine TNF-α, der Interleukine I L-1 ß und IL-6. Die Struktur des Paenol ist

Bei Premier Magnolia Super Extract 85 handelt es sich um einen Extrakt aus der Magnolia Grandiflora Wurzel. Die antiinflammatorischen Leitsubstanzen dieses Extraktes sind hierbei Honokiol (zu 60 % im Extrakt enthalten) und Magnolol (zu 25% im Extrakt enthalten).

Magnolol und Honokiol werden bereits in der traditionellen chinesischen Medizin verwendet. Magnolol und Honokiol hemmen wie auch Paeonol die Synthese von Stickstoffmonooxid und PGE₂, in dem sie die an der Synthese dieser Stoffe beteiligten Enzyme inhibieren. Die Struktur von Magnolol ist,

die von Honkiol

Neben den Wirkstoffen ist auch ein zusätzlich auf die Polymerfolie zur hautabgewandten Seite aufgebrachtes Trägermaterial als Einfluss auf die Freisetzungskinetik erfindungsgemäß ausgemacht worden.

So zeigt z.B. ein Trägermaterial bestehend aus einem luft- und wasserdurchlässigen Vlies Viskose / Polyester (30 / 70) der Fa. Jakob Holm im Test mit dem Wirkstoff Paeonol eine deutlich bessere Freisetzung als eine semi-okklusive Polyurethan-Folie (PU) als

Trägermaterial.

Abbildung 3 zeigt die Freisetzung von Paeonol aus gleichen erfindungsgemäßen

feuchtklebenden Filmen mit unterschiedlichen Trägermaterialien.

Aus der Hautauflage mit unperforiertem Polyurethanträger werden dabei Freisetzungsraten von knapp über 30 Gew.% ermittelt. Hingegen aus Auflagen mit einem Träger aus luft- und wasserdurchlässigen Vlies Viskose / Polyester (30 / 70) eine Freisetzung von über 90 Gew.%.

Perforieren der PU-Folie mit kleinen Löchern und damit verbunden Erhöhung der Wasser- und Luftdurchlässigkeit kann die Wrkstofffreisetzung des Paeonols gegenüber der geschlossenen PU-Folie deutlich verbessern, und ist daher ebenso bevorzugt zu wählendes Trägermaterial, wie ein Vlies, insbesondere ein Viskose/Polyester-Vlies im Verhältnis Viskose : Polyester 30 : 70.

Bevorzugt wird die Polymerfolie daher einseitig mit einem luft- und wasserdurchlässigen Trägermaterial abgedeckt. Insbesondere wird als Trägermaterial ein Vlies gewählt, insbesondere ein Viskose/Polyester-Vlies, insbesondere mit einem Verhältnis Viskose : Polyester 30 : 70. Voraussetzung für den Selbstklebeeffekt der Polymerfolie ist eine gewisse Feuchtigkeit, die bei der Wundbehandlung durch die Wundflüssigkeit gegeben ist.

Um auch bei kosmetischer Anwendung, d.h. ohne Wundflüssigkeit, selbstklebende

Eigenschaften zu entfalten, wird die Polymerfolie vor oder zur Anwendung angefeuchtet. Dabei wird durch die enthaltenen Komponenten Polyacrylsäure und Polyvinylalkohol sehr stark polares Wasser gebunden und der/die eingelagerte(n) bzw. vergleichsweise nur schwach gebundene(n) Wirkstoff(e) aus dem System ausgetrieben. Es werden

überraschend sowohl lipophile als auch hydrophile Wrkstoffe ausgetrieben. Für lipophile Wrkstoffe ist die Auslösung aufgrund der Wasserbindung gegeben; für hydrophile Wrkstoffe spielen deren Bindungsverhältnisse eine Rolle, wobei jedoch Wasser an PAS und PVA besser gebunden wird als hydrophile Wrkstoffe, die demnach ebenso freigesetzt werden können.

Nach der Anfeuchtung und während des Tragens trocknet der Polymerfilm aber auch von der hautabgewandten Seite hin aus, so dass die Polaritätsunterschiede und damit verbunden auch die Wrkstofffreisetzung entsprechend wieder abnehmen können.

Wrd als Trägermaterial nun, wie bevorzugt, ein Vliesmaterial eingesetzt, kann sich überschüssiges Wasser vom Anfeuchteprozeß in den Kapillarsystemen des Vliesmaterials sammeln und zu Beginn der Anwendung für einen starken hydrophilen Polantätsüberschuss sorgen.

Die damit verbundene starke Reduzierung der Wrkstofflöslichkeit sorgt für eine Ausflutung des Wrkstoffs aus dem Pflaster in die Haut. Das Wasser weicht das Stratum Corneum der Haut auf und ermöglicht dadurch eine bessere Penetration des Wrkstoffes durch diese. Die Wrkstoffe, wie Paeonol sowie auch die Leitsubstanzen des Magnolien Extraktes, können daher aus einem Patch mit einem saugfähigen Trägermaterial zu einem größeren Anteil freigesetzt werden, als aus einem Patch mit wasserabweisender Trägerfolie. Je mehr Wasser auf die Haut gegeben wird, desto durchlässiger wird diese.

Wrd nun die nicht saugfähige PU-Trägerfolie perforiert, kann das Wasser beim Anfeuchten auch von der Rückseite des Patches in die Polymerfolie eindringen und entsprechend mehr Wrkstoff wird aus dem Patch mit perforierter Trägerfolie freigesetzt als aus dem Patch mit der nichtperforierten PU-Trägerfolie.

Zusätzlicher Vorteil der Polyurethanfolie, die als im Prinzip wasser- und gasundurchlässiges Material gilt, ist allerdings, dass solch ein Trägermaterial auch geruchsdicht ist. Eine mögliche Geruchsbelästigung des Anwenders, gerade im Gesicht, durch intensiv riechende Wrkstoffe wie Paeonol wird damit verhindert, zumindest aber auf ein akzeptables Niveau reduziert. D.h. sowohl perforierte als auch nicht perforierte Trägermaterialien können je nach zu erzielendem Vorteil für die erfindungsgemäßen Polymerfolien gewählt werden.

Weiterhin konnte festgestellt werden, dass je dünner die feucht selbstklebende Polymerfolie ist, desto mehr Wirkstoff wird bei gleichem Trägermaterial freigesetzt. Eine entsprechende Polymerfolie mit einem Viskose/Polyester Vliesträger setzt z. B. bei einer Schichtdicke von 0,3 mm (Polymerfolie ohne Träger) der feucht selbstklebenden Polymerfolie nach 6 Std. rund 78 Gew.% der eingesetzten Menge Paeonol frei, während bei einer Schichtdicke von 0,5 mm (Polymerfolie ohne Träger) innerhalb des gleichen Zeitraums nur rund 51 % der eingesetzten Wrkstoffmenge freigesetzt werden. Bevorzugt wird daher eine Schichtdicke der Polymerfolie (ohne Träger) im Bereich von 1 ,5 mm bis 0, 1 mm, bevorzugt 0,5 bis 0, 15 mm, besonders bevorzugt im Bereich von 0,3 mm.

Auch bei diesem Zusammenhang spielt der Wasserhaushalt der feucht selbstklebenden Polymerfolie eine mitbestimmende Rolle. Je dünner die Polymerfolie ist desto schneller und quantitativer kann sie Feuchtigkeit aufnehmen und dadurch entsprechend schnell und quantitativ Wrkstoffe aus dem kosmetischen Patch ausfluten.

Um dieses überraschende schnelle Ausfluten von Wrkstoffen aus der erfindungsgemäßen Polymerfolie zeitlich zu quantifizieren, wurden in einer weiteren Ausführungsform

Augenpatches zur halbmondförmigen Applikation unterhalb des Augenlids hergestellt und in einer Anwendungsstudie getestet. Entsprechende Augenpatches haben die Funktion überanspruchte Augenpartien zu kühlen, abzuschwellen und ggfs. mittels kosmetischer Wrkstoffe, wie Coenzyem Q10 oder anderer, die Faltenbildung zu reduzieren. Die vorgesehene Anwendungsdauer solcher Augenpatches sollte dabei 30 bis 45 Minuten als üblichen Zeitrahmen kosmetischer Behandlungen nicht überschreiten. Dotiert wurden die getesteten Polymerfolien in 4 verschiedenen Konzentrationen bzw. Kombinationen mit 3 Gew.% bzw. 1 ,5 Gew.% kosmetischer Kühlwirkstoffe wie z.B. 3-(Menthoxy)propane-1 ,2-diol, Hersteller Tagasago, der Struktur

Und

((1 R,2S,5R)-N-(2-(2-pyridinyl)ethyl)-2-ispropyl-5-methylcyclohexancarboxamide; (1 R,2S,5R)- 2-isopropyl-5-methyl-N-2-(pyridin-2-yl)ethyl)-cyclohexancarboxyamid), Hersteller: Givaudan, der Struktur

Kühlwirkstoffe dieser Art wirken über den TRPM8-Rezeptor des menschlichen Organismus und erzeugen dabei ein subjektives Kältegefühl auf der Haut.

Von den Testpersonen (n = 11) wurde dann subjektiv die Zeit bis zum Wirkeintritt der

Kühlung und die Zeit bis zur maximalen Kühlwirkung bestimmt.

Im Durchschnitt wurde von allen Testpersonen bei allen Wirkstoffkombinationen der

Wrkeintritt der Kühlsubstanzen aus dem erfindungsgemäßen Patch heraus mit nur 1 bis 3, maximal 5 Minuten angegeben. Die maximale Ausprägung der subjektiven Kühlwirkung wurde durchschnittlich nach 6 bis 8 Minuten erreicht. Mit diesen zeitlichen

Rahmenbedingungen sind erfindungsgemäße Polymerfolien hervorragend für Anwendungen als kosmetische Augenpatches geeignet.

Nachstehende Tabelle zeigt erfindungsgemäßes Augenpatch mit Kühlwirkstoff (Ansatz 200g)

Nr. Komponente [%] [g]

1 H₂0* 48,26 96,52

Polyvinyl alcohol (Mowiol

2 18-88) 29,73 59,46

3 Carbomer (Ultrez 21) 4,00 8,00

4 PEG-8 (Lutrol E 400) 8,00 16,00 Glycerine + Glyceryl

5 Glucoside (Hydagen GG) 5,57 1 1 , 14

6 Na-Carbomer 4, 14 8,28

Menthane Carboxamide

Ethylpyridine

[(1 R,2S,5R)-2-isopropyl-

5-methyl-N-2-(pyridin-2- yl)ethyl)-

7 cyclohexancarboxyamid] 0,30 0,60

* Das Wasser dient nur als Prozesshil smittel und wird am Ende der Herstellung wieder entzogen.

Die Kühlwirkstoffe sind flüssig und können direkt in die Matrix eingeknetet werden. Die homogene Polymermatrix wird dann auf eine Schichtdicke von 0,3 mm verpresst und mit einem Viskose/Polyester-Vlies im Verhältnis Viskose : Polyester 30 : 70 als Trägermaterial für die kosmetischen Augenpatches rückseitig abgedeckt.

Neben den Kühlwirkstoffen können als weitere Wrkstoffe erfindungsgemäßer kosmetischer Patches z.B. auch aber nicht ausschließlich, einzeln oder in Kombination Q10, AGR, Glycerylglucose, Ibuprofen & dessen Salze, Etofenamat, Indometacin, Diclofenac & dessen Salze, Acetylsalicylsäure, Licochalcone A, Bakuchiol, Aciclovir, Decandiol, Carnitin, n-4- Butyl-Resorcinol und/oder Salicylsäure eingesetzt werden.

So zeigt beispielsweise η-4-Butyl-Resorcinol eine Freisetzung aus erfindungsgemäßer Polymerfolie (FkF) von 63 Gew.%.

Für Licochalcone A, Bakuchiol, Aciclovir sind Freisetzungsarten in der beanspruchten Größenordnung zu beobachten.

Die gute Freisetzungskinetik der erfindungsgemäßen Hautauflagen zeigt Abbildung 4, in dem die dynamische Freisetzung von Paeonol aus einem erfindungsgemäßen feuchtklebenden Film auf Schweinehaut dargestellt ist. Die Abbildung 4 zeigt ein Zeit-Freisetzungsdiagramm des Paeonol aus feucht selbstklebender Polymerfolie mit einem Vlies-Träger aus Viskose / Polyester. Wie in DE 10224420 C1 detailliert beschrieben, ist die Basis eines erfindungsgemäßen Produkts eine feucht selbstklebenden Polymerfolie umfassend eine homogene Mischung aus Polyvinylalkohol mit einem durchschnittlichen Molgewicht von 20 000 bis 100 000 g/mol und einem Hydrolysegrad von 80 bis 95% und Polyacrylsäure mit einem durchschnittlichen Molgewicht von 450 000 - 4 000 000 g/mol, wobei das Gewichtsverhältnis Polyvinylalkohol zu Polyacrylsäure in der Polymerfolie im Bereich 10: 1 bis 1 : 1 liegt.

Die Offenbarung der DE 10224420 zählt explizit mit zum Offenbarungsumfang der vorliegenden Anmeldung.

Zur Optimierung der anwendungstechnischen Eigenschaften wie Klebkraft und pH-Wert eines erfindungsgemäßen kosmetischen Patches wurden Versuchsreihen mit

unterschiedlichen Einsatztypen an Polyvinylalkohol (Molmassen von 31 000 bis 205 000 g/mol) und Polyacrylsäure durchgeführt sowie die resultierenden Patchmuster entsprechend vermessen.

Die höchste Klebkraft auf Stahl wurde dabei mit 2,09 N/cm an einer erfindungsgemäßen Polymermatrix gemessen, welche sich aus teilhydrolysiertem Polyvinylalkohol mit einer Molmasse von 130 000 g/Mol und einem Hydrolysegrad von 87,7 % (Mowiol 18/88;

Hersteller Kuraray) sowie als Polyacrylsäure einem Acrylat C 10-30 Alkyl Acrylat

Crosspolymer (Ultrez 21 ; Hersteller Noveon) im Verhältnis 4 : 1 zusammensetzte.

Zur Verwendung als kosmetisches Patch sollte der angefeuchtete feucht klebende

Polymerfilm idealerweise einen pH-Wert analog der menschlichen Haut ausweisen, dieser liegt normalerweise im Bereich von 5,0 bis 5,5.

Polyacrylsäure reagiert in Wasser sauer und muss zur Ausbildung seiner vollen Viskosität in wässrigen Medien neutralisiert werden. Als Neutralisationsmittel werden dazu üblicherweise Triethanolamin, Tromethamol, NaOH etc. verwendet. Durch den Zusatz an

Neutralisationsmitteln wird der pH-Wert der Polymerfolie zwischen 5,0 und 6,0, besonders bevorzugt zwischen 5,3 und 5,7 eingestellt.

Ohne Neutralisation liegt der pH-Wert der erfindungsgemäßen Patches bei ca. 3,4 bis 4,0, je nach verwendeter Polyacrylsäure.

Bei Neutralisation mit starken Alkali wie z.B. NaOH werden die normalerweise knäulartigen Polyacrylsäuremoleküle komplett gestreckt, es kommt dadurch zu einer vollständigen Hydratisation der Polyacrylsäure und in Folge dessen zu einer erniedrigten Viskosität und Kohäsivität der Patchmatrix, was wiederum zu einer erniedrigten Klebkraft des Patches führt. Überraschenderweise wurde festgestellt, dass bei Ersatz von 50% der eingesetzten Polyacrylsäure gegen Natriumpolyacrylat der resultierende pH-Wert der angefeuchteten Patchmatrix mit 5,6 im Bereich der menschlichen Haut liegt, die Kohäsivität aber dennoch ausreichend genug ist um mit einer Klebkraft auf Stahl von 1 ,26 N/cm die notwendigen Anwendungseigenschaften als kosmetisches Patch zu erfüllen und sich nach Anwendung rückstandsfrei von dem Applikationsort wieder abziehen zu lassen.

Es ist demnach vorteilhaft, in der Polymerfolie 50 % der eingesetzten Polyacrylsäure gegen Natriumpolyacrylat auszutauschen.

Die Herstellung erfindungsgemäßer Hautauflagen und Pflaster erfolgt durch Mischung von Polyacrylsäure und Polyvinylalkohol in wässriger Lösung. Nach Zugabe und homogener Verteilung der letzten Komponente wird die Matrix zu einer Folie verstrichen oder verpresst und das Wasser wird durch Verdunstung entzogen. Der Mischprozess der

Ausgangskomponenten kann durch Temperaturerhöhung auf bis zu 95 °C signifikant beschleunigt werden.

Es ist aber von Vorteil, dass die Wrkstoffe, flüssig oder in entsprechender Lösung, erst am Ende des Mischprozesses zugegeben werden können und dieser dann bei reduzierter Temperatur bzw. Raumtemperatur innerhalb kürzester Zeit zur Homogenität der Matrix erfolgen kann. Auf diese Weise wird sichergestellt, dass auch thermisch anfällige Wirkstoffe problemlos in die Matrices eingearbeitet werden können.

Durch das Abdunsten des Wassers bzw. Eintrocknen der Folie zur Wasserfreiheit ergeben sich zwei weitere Vorteile der erfindungsgemäßen Matrix.

Zum Einen eine bessere Langzeitstabilität der erfindungsgemäßen Auflagen gegenüber Hydrogelmatrices/Cataplasmen des Standes der Technik, da sowohl die

Einsatzkomponenten als auch die Wrkstoffe während der Lagerung des fertigen Produktes keinerlei Angriff durch hydrolytische Zersetzung unterliegen.

Zum Anderen müssen die während der Lagerung wasserfreien Produkte nicht durch Zusatz von Konservierungsmitteln gegen ungehemmtes Keimwachstum stabilisiert werden. In Zeiten eines sich stark verbreitenden Allergiesierungspotentials innerhalb der Bevölkerung ist gerade bei Kosmetika die Möglichkeit des Verzichts auf Konservierungsmittel ein deutlicher Produktvorteil.

Beispielrezepturen der Hautauflagen A bis H; Angaben in Gewichtsprozent Nr. Komponente A B C D E F G H

1 H₂0^* 49,00 47,90 51,63 50,00 50,00 50,00 50,00 50,00

Polyvinyl alcohol (Mowiol 32,00 31 ,47 31 ,37 32,00 20,00 26,70 35,00 32,00

2 18-88)

3 Carbomer (Ultrez 21) 4,00 4,1 1 7,00 4,00 20,00 13,30 5,00 2,50

4 PEG-8 (Lutrol E 400) — 5,08 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00 5,00

5 Propanediol 5,00 — — — — — — —

6 Na-Carbomer 4,00 4,1 1 — 4,00 — — — —

Menthane Carboxamide 1 ,50

Ethylpyridine

[(1 R,2S,5R)-2-isopropyl-

5-methyl-N-2-(pyridin-2- yl)ethyl)-

7 cyclohexancarboxyamid]

8 4-Butylresorcinol 1 ,00 — — — — 1 ,00 1 ,00 —

9 Oleic acid 5,00 — — — — — — —

10 Glycerin — 5,08 — 4,00 4,00 4,00 4,00 5,00

Menthoxypropanediol 0,75

[3-(Menthoxy)propane-

1 ,2-diol]

11

12 Urea — — 5,00 — — — — 5,50

13 Paeonol — — — 1 ,00 1 ,00 — — —

* Das Wasser dient nur als Prozesshilfsmittel und wird am Ende der Herstellung wieder entzogen.

Claims

Patentansprüche

1. Hautauflage auf Basis einer feucht selbstklebenden Polymerfolie umfassend eine

homogene Mischung aus Polyvinylalkohol mit einem durchschnittlichen Molgewicht von 20 000 bis 100 000 g/mol und einem Hydrolysegrad von 80 bis 95 %, Polyacrylsäure mit einem durchschnittlichen Molgewicht von 450 000 - 4 000 000 g/mol und mit einem Gewichtsverhältnis Polyvinylalkohol zu Polyacrylsäure in der Polymerfolie im Bereich von 10: 1 bis 1 :1 , dadurch gekennzeichnet, dass in der Mischung ein oder mehrere Wirkstoffe gewählt aus der Gruppe Coenzyem Q10, 3-(Menthoxy)propane-1 ,2-diol, ((1 R,2S,5R)-N-(2-(2-pyridinyl)ethyl)-2-ispropyl-5-methylcyclohexancarboxamide), AGR, Glycerylglucose, Ibuprofen und dessen Salze, Etofenamat, Indometacin, Diclofenac und dessen Salze, Acetylsalicylsäure, Licochalcone A, Bakuchiol, Aciclovir, Decandiol, Carnitin, η-4-Butyl-Resorcinol, Magnolol, Honokiol, Paeonol und Salicylsäure enthalten sind.

2. Hautauflage nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Folie einseitig mit einem luft- und wasserdurchlässigen Trägermaterial abgedeckt ist.

3. Hautauflage nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Trägermaterial ein Vlies ist.

4. Hautauflage nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Vlies ein

Viskose/Polyester-Vlies ist, insbesondere mit einem Verhältnis Viskose : Polyester 30 : 70.

5. Hautauflage nach Anspruch 2 , dadurch gekennzeichnet, dass das Trägermaterial eine perforierte Polyurethanfolie ist.

6. Hautauflage nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Polymerfolie eine Dicke von 0, 1 mm bis 1 ,5 mm, bevorzugt 0,5 bis 0, 15 mm, insbesondere 0,3 mm aufweist.

7. Hautauflage nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass ein oder mehrere Neutralisationsmittel zugesetzt sind.

8. Hautauflage nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass 50 % der eingesetzten Polyacrylsäure durch Natriumpolyacrylat ersetzt ist.

9. Hautauflage nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass kein weiteres

Neutralisationsmittel zugesetzt ist.

10. Hautauflage nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Polymerfolie keine Konservierungsmittel zugesetzt sind.

11. Verwendung einer feucht selbstklebenden Polymerfolie umfassend eine homogene Mischung aus Polyvinylalkohol mit einem durchschnittlichen Molgewicht von 20 000 bis 100 000 g/mol und einem Hydrolysegrad von 80 bis 95 %, Polyacrylsäure mit einem durchschnittlichen Molgewicht von 450 000 - 4 000 000 g/mol und mit einem

Gewichtsverhältnis Polyvinylalkohol zu Polyacrylsäure in der Polymerfolie im Bereich von 10: 1 bis 1 : 1 umfassend mindestens einen Wirkstoff als Hautauflage zur Freisetzung des Wrkstoffes von über 30 Gew.%, bezogen auf die Gesamtmenge an eingesetztem Wirkstoff.

12. Verwendung nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, dass der oder die Wirkstoffe gewählt werden aus der Gruppe Coenzyem Q10, 3-(Menthoxy)propane-1 ,2-diol, ((1 R,2S,5R)-N-(2-(2-pyridinyl)ethyl)-2-ispropyl-5-methylcyclohexancarboxamide), AGR, Glycerylglucose, Ibuprofen und dessen Salze, Etofenamat, Indometacin, Diclofenac und dessen Salze, Acetylsalicylsäure, Licochalcone A, Bakuchiol, Aciclovir, Decandiol, Carnitin, η-4-Butyl-Resorcinol, Magnolol, Honokiol, Paeonol und Salicylsäure.

13. Verwendung nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Folie

einseitig mit einem luft- und wasserdurchlässigen Trägermaterial abgedeckt ist.

14. Verwendung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass das Trägermaterial ein Vlies ist.

15. Verwendung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass das Vlies ein

16. Verwendung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass das Trägermaterial eine perforierte Polyurethanfolie ist.

17. Verwendung nach einem der Ansprüche 11 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Polymerfolie eine Dicke von 0, 1 mm bis 1 ,5 mm, bevorzugt 0,5 bis 0, 15 mm, insbesondere 0,3 mm aufweist.

18. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 1 bis 17 zur Freisetzung des Wirkstoffes von über 40 Gew.%, bezogen auf die Gesamtmenge an eingesetztem Wrkstoff.

19. Verwendung nach Anspruch 18 zur Freisetzung des Wirkstoffes von über 60 Gew.%, bezogen auf die Gesamtmenge an eingesetztem Wirkstoff.

20. Verwendung nach einem der Ansprüche 11 bis 19 als Augenpatch.