WO2012010587A1 - Stabilisation du sulforaphane - Google Patents

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WO2012010587A1
WO2012010587A1 PCT/EP2011/062329 EP2011062329W WO2012010587A1 WO 2012010587 A1 WO2012010587 A1 WO 2012010587A1 EP 2011062329 W EP2011062329 W EP 2011062329W WO 2012010587 A1 WO2012010587 A1 WO 2012010587A1
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sulforaphane
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optionally
ester
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Jacques Dubois
Alfred Marchal
Damien Lacroix
Jérôme Cabou
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Auriga International
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents

Definitions

  • the present invention relates to the field of stabilization of a compound of general formula (I) in which R 1 and R 2 both represent, independently of one another, an alkyl, aryl or arylalkyl group, optionally substituted by one or more heteroatoms, linear or branched,
  • the present invention relates to the stabilization of a compound of general formula (I) in which R 1 represents a butyl group and R 2 represents a methyl group, said compound of general formula (I) being sulforaphane.
  • Document FR 2888235 discloses a process for stabilizing sulforaphane using acacia gum. This document discloses that sulforaphane is sensitive to light, oxygen, and temperature for the extracted concentrate product.
  • Gum acacia or gum arabic has film-forming properties that protect an active ingredient by forming a barrier to oxygen, light and water by matrix encapsulation.
  • a sample of natural sulforaphane has been stabilized with different levels of gum acacia.
  • samples containing 50% and 70% of acacia gum, respectively sulforaphane content of 36.05% and 22.4% are placed under normal aging conditions (25 ° C. and 60% humidity) and accelerated (40 ° C and 75% humidity). Sulforaphane is dosed over several weeks, allowing to determine the percentage of degradation of the product.
  • the sample having 50% of acacia gum does not exhibit any particular stabilization and under accelerated aging conditions, the degradation is twice as great as under normal conditions.
  • the sample having a content of 70% gum arabic also shows degradation in both aging conditions but to a lesser extent than the previous sample. In fact, the degradation does not exceed 30% after more than one month at 40 ° C whereas at 25 ° C, there is a slight degradation the first week, then the sulforaphane extract appears relatively stable and does not show increasing the percentage of degradation. In addition, such a quantity of stabilizer leaves no room for other compounds in the production of formulations.
  • EP 2120969 also discloses a method for stabilizing sulforaphane which is known as an unstable oil using cyclodextrins. This document does not disclose the origin of the instability of sulforaphane and even proposes to dilute it before contact with a cyciodextrin.
  • Cyclodextrins are oiigosaccharides composed of 5 ⁇ or more) ⁇ -D-glucopyranoside units bound in 1 -4 and capable of forming complexes by inclusion of hydrophobic molecules. These can be released under certain conditions by insertion into the cyciodextrin of another molecule.
  • cyclodextrins ⁇ , ⁇ and ⁇ which are composed respectively of 6, 7 and 8 molecules of sugar.
  • the amount of sulforaphane was determined by HPLC using an internal standard after placing sulforaphane-cyclodextrin complexes under different conditions: sealed samples stored at room temperature or at -30 ° C and open sample conditioned at 40 ° C.
  • a suitable medium for diluting the active substance in order to reach the concentration of active substance per unit area of the skin.
  • this diluent medium the skilled person generally chooses an aqueous phase, an alcohol or a mixture thereof (the other organic solvents being generally inapplicable to the skin).
  • EP 2163238 discloses a very long list of carboxylic acids mixed with sulforaphane or certain derivatives such as sulforaphen to obtain a depigmenting action.
  • WO 02/15722 discloses a method for preventing the growth of helicobacter through the use of glucosinolate, isothiocyanate or a derivative thereof.
  • the isothiocyanate may be sulforaphane and the disclosed method of treatment involves administering compositions to patients.
  • excipients or carriers for such compositions among which are water, solutions, dispersions, suspensions, aqueous or non-aqueous emulsions, sterile powders to be reconstituted.
  • This document discloses as examples aqueous or non-aqueous carriers, diluents, solvents or excipients water, ethanol, polyols, carboxymethylcellulose, vegetable oils and injectable organic esters such as ethyl oleate.
  • adjuvants such as preservatives, wetting agents, emulsifiers or dispersing agents and antibacterial agents, antifungal agents (parabens, chlorobutanol, phenol, ascorbic acid, etc.) binders, pulverulent particles such as that fillers, adsorption retarding agents, ...
  • WO 2008/007728 discloses a coenzyme A preparation in a lipid structure according to the title of the application. A detailed analysis of the document discloses that this document discloses skin care preparations for external use with improved whitening effect of the skin.
  • This preparation comprises a hydroquinone glycoside or one of these derivatives as whitening agent, L-ascorbic acid, a placental extract, an alkyl resorcinol, a tranexamic acid and a coenzyme A.
  • This document discloses that the whitening agents kojic acid, colloidal sulfur and hydroquinone are degraded in pharmaceutical preparations and their effect is lost.
  • This document uses liposomes as a carrier for the whitening agent.
  • this document does not mention sulforaphane.
  • FR 284318 discloses formulas containing water and glucoraphene or sulforaphane and a UV / IR protection factor and / or antioxidants.
  • UVB fi lters are found camphors, benzoic acid, cinnamic, salicylic acid esters, benzophenone derivatives, benzalmalonic acid esters, triazine derivatives or a few others. ketones and alkanes.
  • sulfonic acids and their salts are found.
  • UVA derivatives, benzoyimethane derivatives, enamine compounds, and photoprotective pigments may be present. also added as metal oxides or their salts (ZnO, TiO 2 , FeO, Fe 2 O 3 , ...), silicates, sulphates or stearates.
  • antioxidants called secondary photoprotectors
  • amino acids imidazoies, peptides, carotenes or carotenoids
  • chlorogenic acid lipoic acid
  • propylthiouracil glutathione
  • glycosyl esters N-acetyl, methyl, ethyl, etc.
  • formulations according to EP 2163238 also contain an alcohol, 1,6-hexanediol, which is also nucleophilic.
  • This document therefore discloses formulations which can not be stable and which contain after storage of many degradation products. Moreover no information about the stabilization of sulforaphane is not mentioned in this document, nor as to the degradation of the active substance.
  • WO 02/15722 for its part also lists numerous components of various compositions disclosed, in bulk and without details, which are predominantly water-based or are alcohols.
  • the sulforaphane or the broccoli extracts containing it are diluted in the culture medium or in a food.
  • the media are all of an aqueous, hydrophilic and polar nature, which affects the stability of sulforaphane and rapidly produces degradation products.
  • the document FR 2888235 discloses galenic compositions for external use comprising a wide range of additives and always water. Therefore, if the active agent is glucoraphanin, it will remain stable, but if it is sulforaphane, it degrades into thiourea. (Note that in fact, glucoraphanin, if it is more stable, it is inactive). This document does not disclose a solution for stabilizing sulforaphane in a pharmaceutical composition.
  • the invention therefore provides a stable pharmaceutical composition of a compound of general formula I in which R 1 and R 2 are, independently of one another, an alkyl, aryl or arylalkyl group. , possibly substituted by one or more linear or branched groups, possibly cyclic, optionally bearing one or more heteroatoms.
  • At least one anhydrous ester whose main chain and / or optionally the branched chains are free from free and / or reactive groups or functions in an amount ranging from 0.1 to 99.9% by weight relative to the total weight of the composition cosmetically and pharmaceutically acceptable, and
  • composition optionally a cosmetically and pharmaceutically acceptable excipient to complete 100% of the total weight of the composition.
  • esters are therefore compatible with the active molecule and are, for example, free of, inter alia, nucleophilic groups.
  • Such anhydrous esters free of free and / or reactive groups or functions are also esters such that the process of synthesis or extraction does not induce the presence in the finished product of other products. molecules incompatible with the asset.
  • the formulation "at least one anhydrous ester whose main chain and / or optionally the branched chains are free of free and / or reactive groups or functions" also covers a mixture of esters corresponding each to to the above definition, but excluded any mixture or eventual natural extract qualified ester rich or ester mixture but containing a set of other molecules.
  • composition according to the invention can be as much a stabilized additive based on a compound of formula (I) which is stable and not degraded over time in an anhydride ester with chains free from free groups or functions and / or as a carrier or a cosmetic or pharmaceutical formulation in which an additional excipient is present.
  • This cosmetic and pharmaceutically acceptable excipient must be of non-aqueous, non-nucleophilic, non-hygroscopic, non-hydrated type. More particularly, this cosmetic and pharmaceutical excipient can not be an ester which does not meet the above definition, must be non-hygroscopic, non-hydrated; may not be a surfactant for the purpose of forming emulsions of the aqueous phase / oily phase type, may not comprise free and / or reactive functions within the meaning of what has been defined above, for example (SH, NH 2, NH 3 + ) regardless of the position on the side or main chain so as not to be likely to degrade sulforaphane and thus be able to improve the effectiveness of the composition.
  • this cosmetic and pharmaceutical excipient can not be an ester which does not meet the above definition, must be non-hygroscopic, non-hydrated; may not be a surfactant for the purpose of forming emulsions of the aqueous phase / oily phase type, may
  • said compound of general formula (I) is sulforaphane, that is to say that R 1 represents a butyl group and R2 a methyl group.
  • said cosmetically and pharmaceutically acceptable anhydrous ester is chosen from the group consisting of acetates, benzoates, salicylates, ester 610, caprylic / capric / succinic triglycerides, stearates and isostearates, ethylhexanoates, palmitates, isononanoates, oieates, neopentanoates, myristates and the like, whose chains are free from free and / or reactive groups or functions
  • sulforaphane is a natural, extracted or synthetic sulforaphane. Synthetic sulforaphane is more accessible in terms of quantity and purity.
  • the sulforaphane used may be racemic or optically pure.
  • said cosmetically and / or pharmaceutically acceptable excipient is a methylpolysiloxane.
  • said composition is a pharmaceutical composition such as a sunscreen product, a product against hyperpigmentation, a depigmenting product, an anti-pollution screen, a treatment product against lucite, cancer (of the skin) and the like, such as, for example, a protective agent against the effects of radiation.
  • a sunscreen product such as a sunscreen product, a product against hyperpigmentation, a depigmenting product, an anti-pollution screen, a treatment product against lucite, cancer (of the skin) and the like, such as, for example, a protective agent against the effects of radiation.
  • the anhydrous chain esters free from groups or free and / or reactive functions of the composition according to the invention are typically very stable esters, which do not rancid, moisturizing and healing, which constitute a good penetrating agent and regulate the production of sebum. .
  • the invention also relates to a method for stabilizing a compound of general formula f in which R 1 and R 2 both represent independently of one another, an alkyl, aryl, arylalkyl group optionally substituted with one or more linear or branched groups, optionally cyclic, optionally bearing one or more heteroatoms.
  • said anhydrous ester with chains free of free and / or reactive groups or functions is chosen from the group consisting of acetates, benzoates, salicylates, ester 610, caprylic / capric / succinic triglycerides, stearates. and isostearates, ethylhexanoates, palmitates, isononanoates, oieates, neopentanoates, myristates and the like.
  • said ester is chosen from acetates (benzyl acetate, linalyl acetate, topcopheryl acetate, etc.), benzoates (benzyl benzoate, alkyl benzoate, etc.). salicylates (benzyl, methyl, ethyl, amyl, etc.), ester 610, caprylic / capric / succinic triglycerides, stearates and isostearates (isostearyl isostearate, cetearyl stearate, etc.), ethylhexanoates , palmitates (octyl palmitate, ...), isononanoates, oieates, neopentanoates (isostearyl neopentanoate, ...), myristates, ...
  • sulforaphane is a natural extracted or synthetic sulforaphane.
  • the process further comprises a step of mixing said compound of general formula (I) stabilized with at least one cosmetically and pharmaceutically acceptable excipient.
  • said excipient is chosen from the group of methylpolysiloxanes and their derivatives, preferably in liquid, oily form, of gel, cream, etc.
  • the present invention also relates to a use of an anhydrous ester with chains free of groups and free and / or reactive functions cosmetically and pharmaceutically acceptable for stabilizing a compound of general formula I in which and R 2 both represent, independently of one of the other, an alkyl, aryl, arylalkyl group, optionally substituted with one or more linear or branched groups, optionally cyclic, optionally bearing one or more heteroatoms.
  • a dosage formulation typically a sunscreen product, a hyperpigmentation product, a depigmenting product, an anti-polishing screen, a product against lucite, cancers (of the skin) and the like.
  • said anhydrous ester whose chains are free from free and / or reactive groups or functions is chosen from the group consisting of acetates, benzoates, salicylates, ester 610, caprylic / capric / succinic triglycerides, stearates and isostearates, ethylhexanoates, palmitates, isononanoates, oleates, neopentanoates, myristates and the like.
  • acetates benzoates, salicylates, ester 610, caprylic / capric / succinic triglycerides, stearates and isostearates, ethylhexanoates, palmitates, isononanoates, oleates, neopentanoates, myristates and the like.
  • Figure 1 illustrates the degradation of sulforaphane at 250 ° C.
  • Figure 2 illustrates the stability of sulforaphane alone, in water and in alcohol at 40 ° C.
  • Figure 3 illustrates the stability in a hydro-alcoholic antioxidant medium as a function of temperature.
  • Figure 4 illustrates the stability of sulforaphane in a medium containing phospholipids.
  • Figure 5 illustrates the stability of sulforaphane in various vegetable oils, examples of fatty alcohols or nucleophilic functions.
  • FIG. 6 illustrates the stability of sulforaphane in an anhydrous ester with chains free of groups and functions which are free and / or reactive cosmetically and pharmaceutically acceptable according to the invention.
  • Figure 7 illustrates the stability of sulforaphane in tocopheryl acetate.
  • FIG. 8 illustrates the stability of sulforaphane in a galenic composition according to the invention
  • Figure 9 illustrates the stability of sulforaphane in triethylpropane triisostearate and in coca caprylate-caprate.
  • Figure 10 illustrates the stability of sulforaphane in 2-octyldodecanol (Nol 20) and in dimethyl isosorbide.
  • sulforaphane The stability of sulforaphane was studied as follows: a 1% solution of sulforaphane in different media to be tested is prepared. The preparation, kept in a closed container, is then thermostated at 25 ° C, 37 ° C or 40 ° C. Kinetic monitoring is performed by the residual sulforaphane assay.
  • HPLC method used is as follows:
  • Chromatographic analysis (not shown) reveals that the first day is already showing a second peak close to that of sulforaphane that we identified as the coupling compound with ethanol. Degradation in ethanol at 40 ° C is followed for a shorter time because the very large difference in absorbance, as well as the similarity of the retention times between sulforaphane and the coupling derivative, adversely affect the quality of the analysis at the times the However, the trend is already very marked in the early days. The results of the residual sulforaphane content are plotted in FIG. 2.
  • reaction V In an alcoholic medium (as in the presence of thiols), the intermediate formed is more stable and the reaction stops, as shown below in reaction V in the case of an alcohol.
  • suiforaphane contains an isothiocyanate function
  • allyl isothiocyanate is known to generate degradation products similar to those observed for suiforaphane
  • the stabilization of allylisothiocyanate has been studied.
  • allyl isothiocyanate commerciai is sold in stabilized form by Sigma-Aldrich using ⁇ (2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol), known for its antioxidant properties.
  • Phospholipids do not exhibit nucleophilic function as such and constitute a matrix sometimes used in cosmetics.
  • sulforaphane 1% of sulforaphane per ml of solution containing disphospholipids, such as phosal®, was placed. The preparation, kept in a closed container is then thermostated at 40 ° C. Kinetic monitoring is performed by assaying residual sulforaphane:
  • HPLC method used is as follows:
  • the degradation is very fast here, more than 40% degradation in less than 3 days.
  • this product actually contains a certain amount of ethanol. This could explain the rapid formation of a compound that we have shown to be the coupling product between ethanol and sulforaphane isothiocyanate. However, degradation is faster here than in ethanol alone.
  • Jojoba oil contains monounsaturated fatty acid derivatives that are free of fatty alcohol.
  • Sulforaphane 1% (w / w) solutions were prepared in jojoba, argan and rose hip oils (plant extract). The degradation was then kinetically monitored using naphthalene as the external reference as above. As can be seen in Figure 5, the potential stabilization is quite disappointing, although the degradation is slower than in previous environments.
  • the solubility of sulforaphane in oils is limited, about 0.5% (w / w) in jojoba oil; 2% in argan oil and 3.5% in rose hip oil.
  • the degradation observed (see Figure 5) remains too important to allow commercial use. In addition, since these are complex natural products, i! There is quality variability between suppliers and between lots.
  • esters usually used in cosmetics and available without reactive groups such as ester 610, methyte salicylate or isoamyl salicylate.
  • the observed degradation is negligible and makes it possible to conclude that the matrix of choice which makes it possible to use sulforaphane in a galenic composition consists mainly of anhydrous chain esters without reactive groups or functions. or free compatible with the cosmetic and pharmaceutical applications envisaged. These compounds make it possible to combine solubility (> 6% (m / m)) and stability.
  • Tocopheryl acetate has the following formula: As can be seen, tocopheryl acetate does not exhibit free nucleophilic function and is a matrix applicable in cosmetics.
  • the degradation was then kinetically monitored at 40 ° C using naphthalene as external reference.
  • the observed degradation is negligible and makes it possible to conclude that the matrix of choice which allows the use of sulforaphane in a galenic composition is consisting mainly of pure and anhydrous esters compatible with the cosmetic and pharmaceutical applications envisaged. These compounds make it possible to combine solubility (> 6% (m / m)) and stability.
  • Example 5 Cosmetic formulation based on sulforaphane. 2% (w / w) solutions of sulforaphane were prepared in a mixture of isoamyl salicylate, capric / capric triglyceride and a silicone derivative (decamethylcyclopentacyloxane, for example). It was observed that the mixture of the 3 compounds made it possible to obtain the solubilization of sulforaphane at 2%, a good penetration in the skin, the stability of the asset and a soft and pleasant texture during the application. Stability was monitored over 6 months at 40 ° C. No significant degradation is observed ( ⁇ 3 to 5% / variability of the HPLC method used).
  • a fragrance may be considered to cover the unpleasant but non-persistent smell of the asset.
  • it may also be chosen from the family of esters which are numerous to have pleasant fragrant properties (examples: manzanate, dihydrofloralate, cyclohexylethyl acetate, etc.)

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Abstract

Composition galénique stable d'un composé de formule générale (I) dans laquelle R1 et R2 représentent tous deux, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle, aryle, arylalkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements linéaires ou ramifiés, éventuellement cycliques, portant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes, Formula (I) comprenant ledit composé de formule (I) dans une quantité allant de 0,01% à 15% en poids par rapport au poids total de la composition - au moins un ester anhydre dont la chaîne principale et/ou éventuellement les chaînes ramifiées sont exemptes de groupes ou fonctions libres et/ou réactives, dans une quantité allant de 0,1 à 99,9% en poids par rapport au poids total de composition cosmétiquement et pharmaceutiquement acceptable, et - éventuellement au moins un excipient cosmétiquement et pharmaceutiquement acceptable pour compléter 100% du poids total de la composition.

Description

"STABILISATION PU SULFORAPHANE
La présente invention se rapporte au domaine de la stabilisation d'un composé de formule générale (I) dans laquelle Ri et R2 représentent tous deux, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle, aryle, arylalkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs hétéroatomes, linéaires ou ramifiés,
O
1 2 (I)
Plus particulièrement, la présente invention concerne la stabilisation d'un composé de formule générale (I) dans laquelle R-i représente un groupement butyle et R2 représente un groupement méthyie, ledit composé de formule générale (I) étant du sulforaphane.
On sait de la littérature que le sulforaphane est instable à ia chaleur en présence d'eau et qu'une conservation à -20°C est généralement recommandée.
D'ailleurs, l'injection de sulforaphane (1) en chromatographie gazeuse montre que 80% du produit se dégrade en 3-butènyl isothiocyanate (4) selon la réaction I.
Figure imgf000003_0001
II a été prouvé que ce produit est spécifiquement issu d'une dégradation thermique du sulforaphane dans l'injecteur thermostatisé à 250°C de la chromatographie en phase gazeuse (voir fig. 1 , A). En effet, lorsque l'échantillon est injecté directement sur la colonne sans passer par l'injecteur, aucun pic de dégradation n'est observé (voir fig. 1 , B).
Outre la formation de 3-butènyi isothiocyanate 4, mentionnée ci- dessus, divers autres produits de dégradation voiatils ont été identifiés, lors du chauffage du sulforaphane dans l'eau, comme le diméthyldisuifure 5, le S-méthyl méthylthiosulfinate 6, le S-méthyl méthylthiosulfonate 7, le méthyl (méthylthio)méthyidisulfure 8, le 1 ,2,4- trithiolane 9 et le 4-isothiocyanato-1 -(méthylthio)-1 -butène 10 selon la réaction (II).
Ces produits volatils se forment selon une voie radicalaire générant les radicaux méthylthio 12 et méthylsulfinyl 13 ainsi que par diverses réactions intramoléculaires impliquant la fonction sulfoxyde et passant par l'intermédiaire 11.
Figure imgf000004_0001
Un seul produit non volatil principal a été isolé et identifié comme étant le produit de couplage de l'amine générée lors de l'hydrolyse du sulforaphane sur le sulforaphane résiduel : la N,N'-di-(4- méthylsulfinyl)butyl thiourée 14. La formation de ce produit résulte en effet de la réaction du sulforaphane 1 avec la 4-méthy!sulfinyl butylamine 15 elle-même générée par hydrolyse du sulforaphane 1 suivant !a réaction (III).
Figure imgf000005_0001
(III) Il existe donc un besoin de trouver un ou plusieurs agents de stabilisation du sulforaphane.
Le document FR 2888235 divulgue un procédé permettant de stabiliser le sulforaphane à l'aide de gomme d'acacia. Ce document divulgue que le sulforaphane est sensible à ia lumière, à l'oxygène et à la température pour le produit concentré extrait.
La gomme d'acacia ou gomme arabique possède des propriétés filmogènes qui permettent de protéger un principe actif en formant une barrière à l'oxygène, à la lumière et à l'eau par encapsulation matricielle.
Un échantillon de sulforaphane naturel a été stabilisé avec différentes teneurs en gomme d'acacia. Dans ie document FR 2888235, des échantillons contenant 50% et 70%» de gomme d'acacia, soit une teneur en sulforaphane respective de 36,05% et 22,4%, sont placés dans des conditions de vieillissement normales (25°C et 60% humidité) et accélérées (40°C et 75% d'humidité). Le sulforaphane est dosé sur plusieurs semaines, permettant ainsi de déterminer le pourcentage de dégradation du produit.
Malheureusement, dans ce document, l'échantillon possédant 50% de gomme d'acacia ne présente pas de stabilisation particulière et dans des conditions de vieillissement accélérées, la dégradation est deux fois plus importante que dans des conditions normales. L'échantillon possédant une teneur de 70% en gomme arabique montre également une dégradation dans les deux conditions de vieillissement mais dans une moindre mesure que l'échantillon précédent. En effet, la dégradation ne dépasse pas 30% après plus d'un mois à 40°C alors qu'à 25°C, on observe une faible dégradation la première semaine, puis l'extrait de sulforaphane semble relativement stable et ne montre pas d'augmentation du pourcentage de dégradation. En outre, une telle quantité de stabilisant ne laisse pas de place à d'autres composés dans la réalisation de formulations.
Le document EP 2120969 divulgue également un procédé permettant de stabiliser le sulforaphane qui est connu sous la forme d'une huile instable en utilisant des cyclodextrines. Ce document ne divulgue pas la provenance de l'instabilité du sulforaphane et propose même de le diluer avant la mise en contact avec une cyciodextrine.
Les cyclodextrines sont des oiigosaccharides composés de 5 {ou plus) unités α-D-glucopyranosides liées en 1 -4 et capables de former des complexes par inclusion de molécules hydrophobes. Ces dernières peuvent être relâchées dans certaines conditions par insertion dans la cyciodextrine d'une autre molécule.
Selon EP 2120969, trots cyclodextrines différentes ont été utilisées : les cyclodextrines α, β et γ qui sont composées respectivement de 6, 7 et 8 molécules de sucre. La quantité de sulforaphane a été déterminée par HPLC en utilisant un standard interne après avoir placé les complexes sulforaphane-cyclodextrines dans différentes conditions : échantillons scellés stockés à température ambiante ou à -30°C et échantillon ouvert conditionné à 40°C.
II ressort de cette étude que les cyclodextrines a sont les plus stabilisantes et permettent de conserver le sulforaphane avec une dégradation inférieure à 10% après sept mois, alors qu'avec des cyclodextrines moins bien adaptées et peu stabilisantes jusqu'à 50% de dégradation sont observés après ce même laps de temps. Malheureusement, le choix de la cyclodextrine reste compliqué et ne permet pas une application du sulforaphane dans une protection solaire.
Pour réaliser une préparation cosmétique ou galénique, il y a lieu de trouver un milieu adéquat pour diluer la substance active afin d'atteindre la concentration de substance active par unité de surface de la peau. Dans le choix de ce milieu diluant, l'homme de métier choisit généralement une phase aqueuse, un alcool ou un mélange de ceux-ci (les autres solvants organiques étant généralement inapplicables sur la peau).
A ce sujet, le document EP 2163238 divulgue une très longue liste d'acides carboxyliques en mélange avec du sulforaphane ou certains dérivés comme par exemple le sulforaphène pour obtenir une action dépigmentante.
Le document WO 02/15722 divulgue un procédé pour éviter la croissance d'helicobacter au travers de l'utilisation de giucosinolate, d'un isothiocyanate ou d'un de ses dérivés. L'isothiocyanate peut être du sulforaphane et le procédé de traitement divulgué implique l'administration de compositions à des patients.
Ce document enseigne également des produits alimentaires additionnés de leurs compositions qui contiennent des glucosinolates, des isothiocyanates.
En page 12 de ce document se trouvent divulgués quantités d'excipients ou de supports pour de telles compositions parmi lesquels on trouve de l'eau, des solutions, des dispersions, des suspensions, des émulsions aqueuses ou non aqueuses, des poudres stériles à reconstituer. Ce document divulgue comme exemple de supports, diluants, solvants ou excipients aqueux ou non aqueux l'eau, l'éthanol, des polyols, de la carboxyméthylcelluiose, des huiles végétales et des esters organiques injectables tels qu'un oîéate d'éthyle. Enfin, quantité d'adjuvants sont cités tels que des conservateurs, des agents mouillants, des émulsifiants ou des agents dispersant et des agents antibactériens, antifongiques (parabène, chlorobutanol, phénol, acide ascorbique,...) des liants, des particules pulvérulentes telles que des fillers, des agents retardateurs d'adsorption,...
Le document WO 2008/007728 divulgue une préparation de coenzyme A dans une structure lipidique d'après le titre de ia demande. Une analyse détaillée du document révèle que ce document divulgue des préparations de soins de la peau à usage externe dont l'effet blanchissant de la peau est amélioré.
Cette préparation comprend un glycoside d'hydroquinone ou un de ces dérivés comme agent blanchissant, de l'acide L-ascorbique, un extrait placentaire, un résorcinol d'alkyle, un acide tranexamique et une coenzyme A. Ce document divulgue que les agents blanchissant de type acide kojique, soufre colloïdal et hydroquinone se dégradent dans les préparations pharmaceutiques et leur effet est perdu.
L'objet de ce document est l'ajout d'une coenzyme A oxydante pour améliorer l'effet de l'agent blanchissant dans un soin blanchissant pour la peau. Ce document utilise des liposomes comme support pour l'agent blanchissant. Toutefois, ce document ne fait pas mention du sulforaphane.
Le document FR 284318 divulgue des formules contenant de i'eau et de la glucoraphène ou du sulforaphane ainsi qu'un facteur de protection anti UV/IR et/ou des antioxydants.
Parmi les facteurs de protection cités, en vrac on trouve pour les fiitres UVB, des camphres, des esters d'acide benzoïque, cinnamique, salycilique, des dérivés de benzophénone, des esters de l'acide benzalmalonique, des dérivés de triazines ou encore quelques cétones et alcanes. On trouve en outre des acides sulfoniques et leurs sels. On trouve en outre pour les fiitres UVA, des dérivés du benzoyimethane, des composés d'énamine, enfin des pigments photoprotecteurs peuvent être également ajoutés comme des oxydes métallqiues ou leurs sels (ZnO, Ti02, FeO, Fe203,...), des silicates, des sulfates ou des stéarates.
En outre, comme antioxydants, appelés photoprotecteurs secondaires, on trouve encore quantité d'acides aminés, des imidazoies, des peptides, des carotènes ou caroténoïdes, l'acide chlorogénique, l'acide lipoïque, ie propylthiouracile, le glutathion, des esters de glycosyle, de N-acétyle, de méthyle, d'éthyle, etc.
Malheureusement, préparer une dilution de sulforaphane dans une phase aqueuse, un alcool ou un mélange de ceux-ci s'est révélé désastreux pour la stabilité du sulforaphane.
En effet, il a été montré selon l'invention et de manière surprenante que le sulforaphane, à l'inverse de ce qui est le plus communément suggéré n'est pas sensible à la lumière, aux oxydants, etc., dans des conditions normales d'utilisation. Le problème majeur tient en fait essentiellement en sa capacité à réagir avec les nuciéophiles lorsqu'on le place en solution, sans réelle influence des paramètres précédents.
Même s'il était connu que le sulforaphane présente une instabilité en phase aqueuse à 50°C et à 100°C à l'air libre, iî n'était pas possible de savoir si l'instabilité provenait de la température ou de la phase aqueuse ou encore de l'oxydation, car peu d'études sérieuses étaient disponibles au sujet de cette instabilité. D'ailleurs, le document EP 2163238 décrit donc un ensemble de formulations qui sont des émulsions huile dans l'eau (donc essentiellement composées d'eau) et on sait que l'eau est un facteur de dégradation du sulforaphane puisque c'est un nucléophile.
De plus, certaines formulations selon EP 2163238 contiennent en outre un alcool, le 1 ,6-hexanediol, également nucléophile. Ce document divulgue donc des formulations qui ne peuvent être stables et qui contiennent après stockage de nombreux produits de dégradation. D'ailleurs aucune information quant à la stabilisation du sulforaphane n'est mentionnée dans ce document, ni quant à la dégradation de la substance active.
Le document WO 02/15722 quant à lui cite également de nombreux composants de diverses compositions divulguées, en vrac et sans précisions, qui sont majoritairement à base d'eau ou sont des alcools. Dans les exemples, le sulforaphane ou les extraits de brocoli le contenant sont dilués dans le milieu de culture ou dans un aliment. Les milieux sont tous de nature aqueuse, hydrophile et polaire, ce qui nuit à la stabilité du sulforaphane et produit rapidement des produits de dégradation.
Le document WO 2008/007728 divulgue donc que les agents blanchissants de type acide kojique, hydroquinone ou soufre colloïdal sont dégradés dans des préparations pharmaceutiques et propose donc l'utilisation de liposomes. Or, il a été montré suivant l'invention, que les liposomes ne permettent pas de stabiliser le sulforaphane (voir exemple comparatif 1).
Enfin, le document FR 2888235 divulgue donc des compositions galéniques à usage externe comprenant une large gamme d'additifs et toujours de l'eau. Dès lors, si l'agent actif est la glucoraphanine, il restera stable, mais si c'est du sulforaphane, il se dégrade en thiourée. (Remarquons qu'en réalité, la glucoraphanine, si elle est plus stable, elle est inactive). Ce document ne divulgue donc pas de solution pour stabiliser le sulforaphane dans une composition galénique.
Il existe donc un besoin de procurer une composition de sulforaphane stable qui permette de procurer une composition cosmétique ou pharmaceutique stable, viable industriellement.
Pour résoudre ce problème, l'invention prévoit donc une composition galénique stable d'un composé de formule générale l dans laquelle R-ι et R2 représentent tous deux, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle, aryle, arylalkyîe, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements linéaires ou ramifiés, éventuellement cycliques, portant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes.
O
SCN— R,— S— R
1 2 (I) comprenant ledit composé de formule I dans une quantité allant de 0,01 à 15 % et de préférence entre 0,1 et 4 %, plus particulièrement entre 0,1 et 2 % en poids par rapport au poids total de la composition finale,
au moins un ester anhydre dont la chaîne principale et/ou éventuellement les chaînes ramifiées sont exemptes de groupes ou fonctions libres et/ou réactives dans une quantité allant de 0, 1 à 99,9% en poids par rapport au poids total de la composition cosmétiquement et pharmaceutiquement acceptable, et
éventuellement un excipient cosmétiquement et pharmaceutiquement acceptable pour compléter 100% du poids total de la composition.
Par les termes « au moins un ester anhydre dont la chaîne principale et/ou éventuellement les chaînes ramifiées sont exemptes de groupes ou fonctions libres et/ou réactives », on entend, au sens de la présente invention, des esters de structure chimique identifiée ou identifiable ne comportant ni sur sa/ses chaine(s) latérale(s), ni sur sa chaîne principale de fonctions ou groupements fonctionnels libres et réactifs, c'est-à-dire des groupements ou fonctions qui ne sont ni complexés, ni protégés que ce soit de manière chimique ou stérique.
De tels esters sont donc compatibles avec la molécule active et sont par exemple exempt entre autres de groupements nucléophiies. De tels esters anhydre exempts de groupes ou fonctions libres et/ou réactives sont également des esters tels que le processus de synthèse ou d'extraction n'induit pas la présence dans le produit fini d'autres molécules incompatibles avec l'actif. Bien entendu, au sens de l'invention, la formulation « au moins un ester anhydre dont la chaîne principale et/ou éventuellement les chaînes ramifiées sont exemptes de groupes ou fonctions libres et/ou réactives » couvre également un mélange d'esters correspondant chacun à ia définition précédente, mais exclu tout mélange ou éventuel extrait naturel qualifiable de riche en ester ou en mélange d'esters mais contenant un ensemble d'autres molécules.
De cette façon, la composition selon l'invention peut être autant un additif stabilisé à base d'un composé de formule (I) stable et non dégradé au cours du temps dans un ester anhydride à chaînes exemptes de groupes ou fonctions libres et/ou réactives comme support ou bien une formulation cosmétique ou pharmaceutique dans laquelle un excipient additionnel est présent.
Cet excipient cosmétique et pharmaceutiquement acceptable doit être de type non aqueux, non nucléophile, non hygroscopique, non hydraté. Plus particulièrement, cet excipient cosmétique et pharmaceutique ne peut pas être un ester ne répondant pas à la définition précédente, doit être non hygroscopique, non hydraté; ne peut être un agent tensioactif ayant pour but la formation d'émulsions de type phase aqueuse/phase huileuse, ne peut comporter des fonctions libres et/ou réactives au sens de ce qui a été défini plus haut par exemple (SH, NH2, NH3+) quelque soit la position sur ia chaîne latérale ou principale afin de ne pas être susceptible de dégrader le sulforaphane et de pouvoir donc améliorer l'efficacité de la composition.
Le petit groupe des esters anhydres dont les chaînes sont exemptes de groupes ou fonctions libres et/ou réactives, utilisable permet donc d'éviter tout contact avec des fonctions nucléophiles qui dégradent le composé de formule (I), ce qui a été mis en évidence par la présente invention et ce, contre toute attente au vu des enseignements antérieurs qui, soit enseignent carrément un excipient à fonction nucléophile, soit enseignent une instabilité due à quantités d'éléments extérieurs sans réellement pointer la source de dégradation du sulforaphane.
De préférence, ledit composé de formule générale (I) est du sulforaphane, c'est-à-dire que R1 représente un groupement butyle et R2 un groupement méthyle.
En effet, suite à l'étude mettant en évidence le problème de stabilité du sulforaphane dans une phase aqueuse, un alcool ou un mélange de ceux-ci, il a été montré que le composé de formule générale (!) était essentiellement sensible à la dégradation à cause de sa fonction isothiocyanate accessible aux agents nucléophiles et il ressort, malgré les nombreuses études d'efficacité réalisées sur le sulforaphane, jusqu'à ce jour que les développements semblaient limités par le problème du prix de la matière première, sa disponibilité et son instabilité.
Avantageusement, ledit ester anhydre cosmétiquement et pharmaceutiquement acceptable est choisi dans le groupe constitué des acétates, des benzoates, des salicylates, de l'ester 610, des triglycérides capryliques/capriques/succiniques, des stéarates et isostéarates, des éthylhexanoates, des palmitates, des isononanoates, des oieates, des néopentanoates, des myristates et analogues, dont les chaînes sont exemptes de groupes ou fonctions libres et/ou réactives
Dans une forme avantageuse selon l'invention, îe sulforaphane est un sulforaphane naturel, extrait ou synthétique. Le sulforaphane synthétique étant plus accessible au niveau quantité et pureté. Le sulforaphane utilisé peut être racémique ou optiquement pur.
Avantageusement, ledit excipient cosmétiquement et/ou pharmaceutiquement acceptable est un méthylpolysiloxane.
Dans une forme de réalisation préférentielle, ladite composition est une composition galénique telle qu'un produit de protection solaire, un produit contre l'hyperpigmentation, un produit dépigmentant, un écran anti pollution, un produit de traitement contre la lucite, fe cancer (de la peau) et analogue, comme par exemple un agent protecteur contre les effets des radiations.
Les esters anhydres à chaînes exemptes de groupes ou fonctions libres et/ou réactives de la composition selon l'invention sont typiquement des esters très stables, qui ne rancissent pas, hydratants et cicatrisants, qui constituent un bon agent pénétrant et régularisent la production de sébum.
Comme on l'a déjà mentionné, il existe peu d'informations précises sur ia stabilité à long terme car les phases de dégradation sont lentes à température ambiante, sauf en présence de nucléophiles : ce qui pose le plus de problème pour une formulation galénique (topique notamment).
En outre, dans une préparation commerciale, le composé de formule générale (I) semble avoir plus besoin d'être protégé contre les nucléophiles que contre l'oxydation "à l'air".
Il y a donc un besoin à l'heure actuelle d'obtenir une composition galénique stable du composé de formule générale dans un nouveau type de préparation cosmétique ou pharmaceutique pour remplacer ceux qui habituellement contiennent des nucléophiles.
A cette fin, la stabilité du composé particulier sulforaphane a été étudiée dans différentes conditions de solubilisation et de températures. Un suivi HPLC a permis de déterminer la quantité de sulforaphane résiduel au cours du temps. Divers produits de dégradation ont aussi été identifiés.
Cette étude a permis de confirmer que le sulforaphane est très sensible aux nucléophiles qui le dégradent rapidement en agissant sur la fonction isothiocyanate.
D'autres formes de réalisation de la composition selon l'invention sont mentionnées dans les revendications annexées.
L'invention se rapporte aussi à un procédé de stabilisation d'un composé de formule générale f dans laquelle Ri et R2 représentent tous deux, indépendamment l'un de l'autre, un groupe aikyie, aryle, arylalkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements linéaires ou ramifiés, éventuellement cycliques, portant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes.
O
SON— R,— S— R
2 (D comprenant une étape de mélange dudit composé de formule générale (I) avec un ester anhydre à chaînes exemptes de groupes ou fonctions libres et/ou réactives, cosmétiquement et pharmaceutiquement acceptable, et une étape de formation d'une composition stable vis-à-vis de la dégradation par les fonctions nucléophiles.
Avantageusement, ledit ester anhydre à chaînes exemptes de groupes ou fonctions libres et/ou réactives est choisi dans le groupe constitué des acétates, des benzoates, des salicylates, de l'ester 610, des triglycérides capry!iques/capriques/succiniques, des stéarates et isostéarates, des éthylhexanoates, des palmitates, des isononanoates, des oieates, des néopentanoates, des myristates et analogues.
En particulier, ledit ester est choisi parmi les acétates (acétate de benzyle, de linalyle, de topcophéryle, ..), benzoates (benzoate de benzyle, benzoate d'alkyle,...). salicylates (de benzyle, de méthyle, d'éthyle, d'amyle,...), ester 610, caprylic/capric/succinic triglycérides, stéarates et isostéarates (isostearate d'isostéaryle, stéarate de cétéaryle,...), éthylhexanoates, palmitates (palmitate d'octyle,...), isononanoates, oieates, néopentanoates (neopentanoate d'isostéayle,...), myristates,...
De préférence, le sulforaphane est un sulforaphane naturel extrait ou synthétique.
Dans un mode préférentiel selon l'invention, le procédé comprend en outre une étape de mélange dudit composé de formule générale (I) stabilisé avec au moins un excipient cosmétiquement et pharmaceutiquement acceptable.
Avantageusement, ledit excipient est choisi dans le groupe des méthylpolysiloxanes et leurs dérivés, de préférence sous forme liquide, huileux, de gel, crème,...
D'autres formes de réalisation du procédé suivant l'invention sont indiquées dans les revendications annexées.
La présente invention se rapporte également à une utilisation d'un ester anhydre à chaînes exemptes de groupes ou fonctions libres et/ou réactives cosmétiquement et pharmaceutiquement acceptable pour stabiliser un composé de formule générale I dans laquelle et R2 représentent tous deux, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle, aryle, arylalkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements linéaires ou ramifiés, éventuellement cycliques, portant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes.
O
1 2 O), dans une formulation galénique, typiquement un produit de protection solaire, un produit contre l'hyperpigmentation, un produit dépigmentant, un écran anti-poliution, un produit contre la lucite, les cancers (de la peau) et analogue.
Plus particulièrement, ledit ester anhydre dont les chaînes sont exemptes de groupes ou fonctions libres et/ou réactives est choisi dans ie groupe constitué des acétates, des benzoates , des salicylates, de l'ester 610, des triglycérides capryliques/capriques/succiniques, des stéarates et isostéarates, des éthylhexanoates, des palmitates, des isononanoates, des oleates, des néopentanoates, des myristates et analogues. D'autres formes d'utilisation suivant l'invention sont mentionnées dans les revendications annexées.
D'autres caractéristiques, détails et avantages de l'invention assortiront de la description donnée ci-après, à titre non limitatif et en faisant référence aux exemples annexés et aux figures.
La figure 1 illustre la dégradation du sulforaphane à 250°C.
La figure 2 illustre la stabilité du sulforaphane seul, dans de l'eau et dans l'alcool à 40°C .
La figure 3 illustre la stabilité dans un milieu antioxydant hydro- alcoolique en fonction de la température.
La figure 4 illustre la stabilité du sulforaphane dans un milieu contenant des phospholipides.
La figure 5 illustre la stabilité du sulforaphane dans différentes huiles végétales exemples d'alcool gras ou de fonction nucléophiles.
La figure 6 illustre la stabilité du sulforaphane dans un ester anhydre à chaînes exemptes de groupes ou fonctions libres et/ou réactives cosmétiquement et pharmaceutiquement acceptable selon l'invention.
La figure 7 illustre la stabilité du sulforaphane dans de l'acétate de tocophéryle.
La figure 8 illustre la stabilité du sulforaphane dans une composition galénique selon l'invention
La figure 9 illustre la stabilité du sulforaphane dans le triéthylpropane triisostéarate et dans du coca caprylate-caprate.
La figure 10 illustre la stabilité du sulforaphane dans le 2- octyldodécanol (Nérol 20) et dans le diméthyl isosorbide.
La stabilité du sulforaphane a été étudiée de la manière suivante : une solution à 1 % de sulforaphane dans différents milieux à tester est préparée. La préparation, maintenue dans un récipient fermé, est alors thermostatisée à 25°C, 37°C ou 40°C. Un suivi cinétique est effectué par le biais du dosage du sulforaphane résiduel. La méthode HPLC utilisée est la suivante :
- Colonne Discovery C18 (15 cm x 4,6 mm x 5μηι)
- Phase Mobile: CH3CN / H20 (50/50) isocratique.
- Débit : 1 ml / min
- λ - 245 nm
-Injection (10 μΙ) après dilution de la solution mère dans la phase mobile pour obtenir une concentration de 1 mg/ml en sulforaphane
- Etalon externe : naphtalène
a) Stabilité dans i'eau
La chromatographie des échantillons du test de stabilité à 40°C révèle, aux UV, une perte de 10% après 2 jours seulement. Au début du test de stabiHté, nous n'observons pas de nouveau pic, ce qui s'explique part la formation de l'aminé non détectée par cette méthode. Ensuite un pic apparaît qui correspond à la formation de la thiourée. Les résultats des teneurs résiduelles au cours du temps sont portées en graphique à la figure 2. Le chromatogramme n'est pas illustré. Après 10 jours, il ne reste que 50% de la teneur du départ
b) Stabilité dans l'éthanol
L'analyse chromatographique (non-présentée) révèle que dès la première journée on voit déjà apparaître un second pic proche de celui du sulforaphane que nous avons identifié comme le composé de couplage avec l'éthanol. La dégradation dans l'éthanol à 40°C est suivie moins longtemps car la très forte différence d'absorbance, ainsi que la similitude des temps de rétention entre le sulforaphane et le dérivé de couplage nuit à la qualité de l'analyse aux temps les plus longs Néanmoins, la tendance est déjà très nettement marquée dès les premiers jours. Les résultats de la teneur en sulforaphane résiduel sont portés sur le graphique à îa figure 2.
c) Stabilité dans un milieu "antioxydant" en solution dans un milieu hydro-alcoolique Comme on peut le voir à la figure 3, la quantité de sulforaphane résiduel commence à chuter après 1 jour à 25°C. A 37°C, en moins de 7 jours, il ne reste plus que 50% de la quantité initiale
Il apparaît ici clairement que le sulforaphane ne peut être valorisé, dans une préparation commerciale qui utiliserait un alcool ou de l'eau comme solvant, et ce même en présence d'antioxydants, ce qui confirme une fois de plus que l'instabilité est essentiellement due aux nucléophiles et non aux oxydants.
En effet, en milieu aqueux, la dégradation du sulforaphane génère l'aminé (précurseur du sulforaphane). Cette dernière va réagir sur le sulforaphane résiduel et former la thiourée correspondante, selon la réaction IV
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0002
O II
.S.
j=C=S
(IV) En milieu alcoolique (comme en présence de thiols), l'intermédiaire formé est plus stable et la réaction s'arrête, comme présenté ci-dessous à la réaction V dans le cas d'un alcool.
Figure imgf000019_0003
(V) La stabilité du sulforaphane a ensuite été étudiée dans des solvants organiques.
Des essais de stabilité sur le suiforaphane en solution dans des solvants non utilisables en cosmétique mais supposés inertes vis-à-vis de cette molécule ont été réalisés avec un suivi RMN. Nous avons ainsi pu montrer que le suiforaphane reste stable au moins une semaine lorsqu'il est conservé dans un flacon fermé, mais non inerté et à la lumière en solution dans le DMSO ou dans le chloroforme.
Un chauffage à reflux, durant 24 h d'une solution de suiforaphane dans le chloroforme, n'a pas non plus montré de dégradation (par RMN).
Puisque le suiforaphane contient une fonction isothiocyanate, et que l'alîyl isothiocyanate est connu pour générer des produits de dégradation similaires à ceux observés pour le suiforaphane, la stabilisation de l'allylisothiocyanate a été étudié.
En effet, la dégradation thermique de l'allylisothiocyanate a été étudiée après chauffage pendant une heure dans l'eau bouillante. La dégradation conduit à la formation de la diallylthiourée suivant la réaction
Figure imgf000020_0001
Ce qui est similaire à ce qui est observé pour le suiforaphane (formation de la thiourée).
La meilleure stabilité thermique des tsothiocyanates en milieu acide a déjà été rapportée dans le cas de i'allyl isothiocyanate. En effet, iors d'un traitement de l'échantillon pendant une heure dans de l'eau bouillante, les concentrations en produits de dégradation augmentent avec le pH.
Les résultats sont présentés au tableau. Tableau
Figure imgf000021_0002
L'allyl isothiocyanate commerciai est par exemple vendu sous forme stabilisée par la société Sigma-AIdrich grâce à ΙοηοΙ (2,6-di-ferf- butyl-4-méthylphénol) connu pour ses propriétés anti-oxydantes.
Figure imgf000021_0001
En outre, il est également connu de stabiliser l'allylisothiocyanate par de l'acide ascorbique. On a pu observer que l'acide ascorbique ajouté à 0,1 % en poids a un effet marqué sur la stabilité de i'allyl isothiocyanate lors d'un stockage à 37°C pendant 16 semaines. L'acide ascorbique n'affecte pas la couleur de la poudre de raifort (wasabi) contenant l'isothiocyanate et lorsque cette poudre est mélangée à de l'eau, l'acide ascorbique montre également un effet stabilisant sur l'allyl isothiocyanate ainsi que sa couleur.
Une étude similaire avec le sulforaphane a montré que l'acide ascorbique ne permettait pas de stabiliser le sulforaphane alors qu'il est d'une part acide et antioxydant.
Comme on peut le constater, contrairement à ce qui a été publié, la lumière ou l'oxygène ne favorisent pas la dégradation du sulforaphane et ne constituent pas les facteurs les plus problématiques. C'est bien l'utilisation de milieux contenant des nucléophiles tels les alcools ou l'eau, couramment utilisés en cosmétique ou galénique qu'il faut bannir et remplacer.
Il a donc été conclu de ce qui précède que ce sont les fonctions nucléophiles qui provoquent la dégradation du sulforaphane. Diverses matrices potentiellement stabilisantes ont alors été testées:
Exemple comparatif 1 :
Stabilisation du sulforaphane par les phospholipides.
Les phospholipides ne présentent pas de fonction nucléophile en tant que tels et constituent une matrice parfois utilisée dans les produits cosmétiques.
On a placé 1% de sulforaphane par ml de solution contenant disphosphoîipides comme par exemple îe phosal®. La préparation, maintenue dans un récipient fermé est alors thermostatisée à 40°C. Un suivi cinétique est effectué par dosage du sulforaphane résiduel :
La méthode HPLC utilisée est la suivante :
- Colonne Discovery C18 (15 cm x 4,6 mm x 5pm)
- Phase Mobile: CH3CN / H2O (50/50) isocratique.
- Débit : 1 ml / min
- λ = 245 nm
-Injection (10 μί) après dilution de la solution mère dans la phase mobile pour obtenir une concentration de 1 mg/ml en sulforaphane
- Etalon externe : naphtalène
Comme on peut le voir à la figure 4, la dégradation est ici très rapide, plus de 40% de dégradation en moins de 3 jours.
Dans le cas des phospholipides, ce produit contient en fait une certaine quantité d'éthanol. Ceci pourrait expliquer la formation rapide d'un composé dont nous avons démontré qu'il s'agit du produit de couplage entre Péthanol et l'isothiocyanate du sulforaphane. Toutefois la dégradation est ici plus rapide que dans l'éthanol seul.
Exemple comparatif 2°:
Stabilisation du sulforaphane dans diverses huiles végétales.
L'huile de jojoba contient des dérivés d'acides gras mono- insaturés exempts d'alcool gras. On a préparé des solutions à 1 % (m/m) de sulforaphane dans les huiles de jojoba, d'argan et de rose musquée (extrait végétal). On a ensuite effectué un suivi cinétique de la dégradation en utilisant comme référence externe le naphtalène comme ci-dessus. Comme on peut le voir à la figure 5, la stabilisation potentielle est assez décevante, bien que la dégradation soit plus lente que dans les milieux précédents. En outre, la solubilité du sulforaphane dans les huiles est limitée, environ 0,5 % (m/m) dans l'huile de jojoba ; 2 % dans l'huile d'argan et 3,5 % dans l'huile de rose musquée. De plus, la dégradation observée (voir figure 5) reste trop importante pour permettre une utilisation commerciale. En outre, puisqu'il s'agit de produits naturels complexes, i! existe une variabilité de qualité entre fournisseurs et entre lots.
Exemple comparatif 3 :
On a préparé des solutions à 1 % (m/m) de sulforaphane dans du 2-octyl-dodécanol (Nérol 20), un alcool gras et dans du diméthyl isosorbide qui est un dérivé éther compatible avec la cosmétique. On a ensuite effectué un suivi cinétique de la dégradation en utilisant comme référence externe le naphtalène comme ci-dessus. Comme on peut le voir à la figure 10, le sulforaphane est dégradé au cours du temps et ne permet pas une utilisation commerciale de ce support.
Exemple 1 :
Stabilisation du sulforaphane dans divers esters anhydres à chaînes exemptes de groupes ou fonctions réactives ou libres cosmétiquement et pharmaceutiquement acceptables
Afin de s'affranchir de ces problèmes de variabilité et de l'influence d'agents nucléophiles divers qui pourraient être présents en faibles quantités dans ies huiles, mais tout de même contribuer à la dégradation de notre actif, nous avons essayé d'évaluer la dégradation du sulforaphane dans des molécules pures.
Ainsi, nous avons sélectionné plusieurs esters habituellement utilisés en cosmétique et disponibles sans groupes réactifs comme l'ester 610, le salicylate de méthyte ou encore le salicylate d'isoamyle.
On a préparé des solutions à 1% m/m de sulforaphane dans chaque ester anhydre mentionnés ci-dessus. On a ensuite effectué un suivi cinétique de la dégradation à 40°C en utilisant comme référence externe ie naphtalène.
Comme on peut le voir à la figure 6, la dégradation observée est négligeable et permet de conclure que ia matrice de choix qui permet l'utilisation de sulforaphane dans une composition galénique est constituée principalement d'esters anhydres à chaînes exemptes de groupes ou fonctions réactives ou libres compatibles avec les applications cosmétiques et pharmaceutiques envisagées. Ces composés permettent d'allier solubilité (>6 % (m/m)) et stabilité.
Exemple 2 :
Stabilisation du sulforaphane par l'acétate de tocophéryle.
L'acétate de tocophéryle présente la formule suivante :
Figure imgf000024_0001
Comme on peut le constater, l'acétate de tocophéryle ne présente pas de fonction nucléophile libre et constitue une matrice applicable dans les produits cosmétiques.
Comme on peut le constater, aucune dégradation significative n'est observée (figure 7).
Exemple 3 :
Stabilisation du sulforaphane dans un milieu contenant 2 esters anhydres à chaînes exemptes de groupes ou fonctions réactives ou libres et au moins un méthylpolysiloxane
On a préparé 2 formulations galéniques contenant 2% de sulforaphane, un premier ester anhydre à chaînes exemptes de groupes ou fonctions libres et/ou réactives et un deuxième ester anhydre à chaînes exemptes de groupes ou fonctions libres et/ou réactives présentant un rôle de tensioactif, ainsi qu'un méthylpolysiloxane A OU B. Les méthodes de test sont les mêmes qu'aux exemples 1 et 2.
Comme on peut le constater de la figure 8, aucune dégradation n'est observée dans la formulation galénique selon l'invention et en outre, la matrice cosmétique est particulièrement appropriée à une application topique
Exemple 4 :
Stabilisation du sulforaphane dans des isostéarates et dans du coco- caprylate-caprate CCC
On a préparé des solutions à 1 % (m/m) de sulforaphane dans du triisostéarate de triéthylpropane et dans un produit du type coco- caprylate-caprate CCC qui est un ester compris dans des matières d'origine naturelle ou substituts d'esters synthétiques.
On a ensuite effectué un suivi cinétique de la dégradation à 40°C en utilisant comme référence externe le naphtalène.
Comme on peut le voir à la figure 9, la dégradation observée est négligeable et permet de conclure que la matrice de choix qui permet l'utilisation de sulforaphane dans une composition galénique est constituée principalement d'esters purs et anhydres compatibles avec les applications cosmétiques et pharmaceutiques envisagées. Ces composés permettent d'allier solubilité (>6 % (m/m)) et stabilité.
Exemple 5. - formulation cosmétique à base de sulforaphane. On a préparé des solutions à 2 % (m/m) de sulforaphane dans un mélange de salicylate d'isoamyle, triglycéride caprique/capylique et d'un dérivé de type silicone (décaméthyicyciopentacyloxane par exemple). On a observé que le mélange des 3 composés permettait d'obtenir la solubilisation du sulforaphane à 2%, une bonne pénétration dans la peau, la stabilité de l'actif et une texture douce et agréable lors de l'application. La stabilité a été suivie sur 6 mois à 40°C. Aucune dégradation significative n'est observée (< 3 à 5 % / variabilité de la méthode HPLC utilisée).
Il est bien entendu que la présente invention n'est en aucune façon limitée aux formes de réalisations décrites ci-dessus et que bien des modifications peuvent y être apportées sans sortir du cadre des revendications annexées.
Par exemple, l'ajout d'un parfum peut être envisagé pour couvrir l'odeur désagréable, mais non persistante, de l'actif. Afin de ne pas déstabiliser la molécule active, il pourra lui aussi être choisi parmi la famille des esters qui sont nombreux à posséder des propriétés odorantes agréables (exemples : manzanate, dihydrofloraiate, acétate de cyclohexyléthyle, ...)

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition galénique stable d'un composé de formule générale (I) dans laquelle Ri et R2 représentent tous deux, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle, aryle, arylalkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements linéaires ou ramifiés, éventuellement cycliques, portant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes,
O
comprenant ledit composé de formule I dans une quantité allant de 0,01 % à 15% en poids par rapport au poids total de la composition
- au moins un ester anhydre dont la chaîne principale et/ou éventuellement les chaînes ramifiées sont exemptes de groupes ou fonctions libres et/ou réactives, dans une quantité allant de 0,1 à 99,9% en poids par rapport au poids total de composition cosmétiquement et pharmaceutiquement acceptable, et
- éventuellement au moins un excipient cosmétiquement et pharmaceutiquement acceptable pour compléter 100% du poids total de la composition.
2. Composition selon la revendication 1 , dans laquelle ledit au moins ester anhydre cosmétiquement et pharmaceutiquement acceptable est choisi dans le groupe constitué des acétates, des benzoates , des salicylates, de l'ester 610, des triglycérides capryliques/capriques/succiniques, des stéarates et isostéarates, des éthylhexanoates, des paîmitates, des isononanoates, des oleates, des néopentanoates, des myristates et analogues et leur mélanges.
3. Composition selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle Ri représente un groupement butyle et R2 représente un groupement méthyle, ledit composé de formule générale (I) étant du sulforaphane.
4. Composition selon la revendication 3 dans laquelle ledit sulforaphane est un sulforaphane naturel extrait ou synthétique.
5. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans laquelle ledit au moins un excipient cosmétiquement et pharmaceutiquement acceptable est un méthylpolysiloxane.
6. Procédé de stabilisation d'un composé de formule générale (I) dans laquelle Ri et R2 représentent tous deux, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle, aryle, arylalkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements linéaires ou ramifiés, éventuellement cycliques, portant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes,
O
SON— FL— S— FL
1 2 (
comprenant une étape de mélange dudit composé de formule générale (I) avec un ester anhydre à chaînes exemptes de groupes ou fonctions libres et/ou réactives cosmétiquement et pharmaceutiquement acceptable, et une étape de formation d'une composition stable vis-à-vis des fonctions nucléophiles.
7. Procédé selon la revendication 5, dans lequel ester anhydre à chaînes exemptes de groupes ou fonctions libres et/ou réactives cosmétiquement et pharmaceutiquement acceptable est choisi dans le groupe constitué des acétates, des benzoates , des salicylates, de l'ester 610, des triglycérides capryliques/capriques/succiniques, des stéarates et isostéarates, des éthylhexanoates, des palmitates, des isononanoates, des oleates, des néopentanoates, des myristates et analogues
8. Procédé selon la revendication 5 ou 6, dans lequel Ri représente un groupement butyle et R2 représente un groupement méthyle, ledit composé de formule générale (I) étant du sulforaphane.
9. Procédé selon la revendication 7, dans lequel le sulforaphane est un sulforaphane naturel ou synthétique, racémique ou optiquement pur.
10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 8, comprenant en outre une étape de mélange dudit composé de formule générale (I) stabilisé, avec au moins un excipient cosmétiquement et pharmaceutiquement acceptable dans une formulation galénique, typiquement un produit de protection solaire, un produit contre l'hyperpigmentation, un produit dépigmentant, un écran anti-poilution, un produit de traitement de lucite, un produit de traitement contre le cancer (de la peau) et analogue, comme par exemple un produit de protection contre les effets des radiations.
11. Procédé selon la revendication 9, dans lequel ledit excipient est choisi dans le groupe des méthylpolysiloxanes et de leurs dérivés.
12. Utilisation d'un ester anhydride à chaînes exemptes de groupes ou fonctions libres et/ou réactives pour stabiliser un composé de formule générale I dans laquelle Ri et R2 représentent tous deux, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle, aryle, arylalkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements linéaires ou ramifiés, éventuellement cycliques, portant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes,
O
Figure imgf000029_0001
13. Utilisation selon la revendication 12, dans laquelle ledit ester anhydre à chaînes exemptes de groupes ou fonctions libres et/ou réactives est choisi dans le groupe constitué des acétates, des benzoates, des salicyiates, de l'ester 610, des triglycérides capryliques/capriques/succiniques, des stéarates et isostéarates, des éthylhexanoates, des palmitates, des isononanoates, des oléates, des néopentanoates, des myristates et analogues
14. Utilisation selon la revendication 10 ou 11 dans laquelle Ri représente un groupement butyîe et R2 représente un groupement méthyle, ledit composé de formule générale (I) étant du sulforaphane.
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