CN103079545A - 萝卜硫烷的稳定化 - Google Patents

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Abstract

通式(I)的化合物的稳定的盖仑氏组合物，在所述通式(I)中，R1和R2两者相互独立地表示烷基、芳基、芳基烷基基团，其任选地被一个或多个线性的或支化的，任选地环状的基团取代，所述线性的或支化的，任选地环状的基团任选地携带一个或多个杂原子，所述组合物包含：式(I)的所述化合物，以相对于该组合物的总重量而言0.01重量％至15重量％的量，至少一种美容学上和药学上可接受的无水酯，其主链和/或任选地支链没有游离的和/或反应性的基团或官能团，以相对于该组合物的总重量而言0.1重量％至99.9重量％的量，和任选地，至少一种美容学上和药学上可接受的赋形剂，用于补足该组合物的总重量的100％。

Description

萝卜硫烷的稳定化
本发明涉及通式(I)的化合物的稳定化的领域，在所述通式(I)中，R1和R2两者相互独立地表示烷基、芳基、芳基烷基基团，其任选地被一个或多个线性的或支化的杂原子取代，
Figure BPA00001673486100011
更特别地，本发明涉及通式(I)的化合物的稳定化，在所述通式(I)中，R1表示丁基基团并且R2表示甲基基团，从而通式(I)的所述化合物为萝卜硫烷。
从文献中知道，萝卜硫烷在水存在下是热不稳定的，并且通常建议在-20℃下进行保存。
此外，在气相色谱中注射萝卜硫烷(1)显示，80％的产品根据反应I降解为异硫氰酸3-丁烯酯(4)，
已证明，该产物特别地来自在气相色谱的恒温于250℃的注射器中萝卜硫烷的热降解(参见图1，A)。这是因为，当将样品直接注射在柱上而不通过注射器时，未观察到任何降解峰(参见图1，B)。
除了上面提及的形成异硫氰酸3-丁烯酯(4)之外，在将萝卜硫烷在水中进行加热过程中，还鉴定出了各种其他的挥发性降解产物，例如二甲基二硫醚(5)、S-甲基硫代甲亚磺酸酯(6)、S-甲基硫代甲磺酸酯(7)、甲基·(甲硫基)甲基二硫醚(8)、1，2，4-三硫环戊烷(9)和4-异硫氰基-1-(甲硫基)-1-丁烯(10)，根据反应(II)。
这些挥发性产物根据产生甲硫基自由基(12)和甲基亚磺酰基自由基(13)的自由基途径以及通过各种牵涉亚砜官能团并经由中间体11的分子间反应而形成。
分离出了唯一一种主要的非挥发性产物，并且其被鉴定为在萝卜硫烷水解过程中产生的胺在残留的萝卜硫烷上的偶联产物：N，N′-二-(4-甲基亚磺酰基)丁基硫脲(14)。这是因为，该产物的形成产生自萝卜硫烷(1)与4-甲基亚磺酰基丁基胺(15)的反应，后者本身由萝卜硫烷(1)的水解而产生，根据反应(III)。
Figure BPA00001673486100022
因此，存在有发现一种或多种用于使萝卜硫烷稳定化的试剂的需要。
文献FR 2888235公开了使得能够借助于金合欢胶来使萝卜硫烷稳定化的方法。该文献公开了，对于提取的浓缩产品来说，萝卜硫烷对于光、氧气和温度是敏感的。
金合欢胶或阿拉伯胶具有成膜特性，其使得能够通过经由基体包囊而形成对于氧气、光和水的屏障来保护活性成分。
已经以各种不同的金合欢胶合量来使天然萝卜硫烷的样品稳定化。在文献FR 2888235中，将包含50％和70％的金合欢胶(即分别为36.05％和22.4％的萝卜硫烷含量)的样品放置在正常老化(25℃和60％湿度)和加速老化(40℃和75％湿度)的条件下。在数周内对萝卜硫烷进行含量测定，如此使得能够测定该产品的降解百分比。
不幸的是，在该文献中，具有50％的金合欢胶的样品未呈现出特别的稳定化，并且在加速老化的条件下，降解是在正常条件下的两倍。在所述两种老化条件下，具有70％的阿拉伯胶含量的样品也显示出降解，但是以比前一个样品低的程度。这是因为，在40℃下一个多月后降解不超过30％；而在25℃下，第一周观察到弱的降解，然后萝卜硫烷提取物看起来相对稳定并且没有显示出降解百分比的增加。此外，这样的稳定剂的量在制剂的制备中没有给其他化合物留出空间。
文献EP 2120969也公开了使得能够通过使用环糊精来使萝卜硫烷(其已知以不稳定的油的形式)稳定化的方法。该文献没有公开萝卜硫烷的不稳定性的根源，并且甚至提出在与环糊精接触之前稀释萝卜硫烷。
环糊精是由5个(或更多个)以1-4相连接的α-D-吡喃葡萄糖苷单元组成并且能够通过包涵疏水性分子而形成复合物的寡糖。这些疏水性分子可以在一定条件下通过在该环糊精中插入另一个分子而被释放。
根据EP 2120969，使用了三种不同的环糊精：环糊精α、β和γ，其分别为具有6个、7个和8个糖分子的化合物。在将萝卜硫烷-环糊精复合物放置在不同的条件下之后，通过使用内标经由HPLC测定了萝卜硫烷的量：在环境温度下或在-30℃下储存的密封样品，和在40℃下包装的开放样品。
从该研究中得出结论：α环糊精是最具稳定化性能的并且使得能够以在7个月后低于10％的降解来保存萝卜硫烷，而用不是十分合适的且稳定化性能较低的环糊精，在该相同的时间段后观察到高至50％的降解。
不幸的是，环糊精的选择仍然是复杂的，并且不允许在防日晒中应用萝卜硫烷。
为了制备美容或盖仑氏制剂，需要发现这样的介质，其适合于稀释活性物质以便达到每单位皮肤表面的活性物质浓度。在该稀释介质的选择中，本领域技术人员通常选择水相、醇或其混合物(其他有机溶解通常不可应用在皮肤上)。
关于该问题，文献EP 2163238公开了非常长的羧酸列表，所述羧酸与萝卜硫烷或某些衍生物(例如萝卜硫素)相混合以获得脱色作用。
文献WO 02/15722公开了用于通过使用芥子油苷、异硫氰酸酯或其衍生物来避免螺杆菌生长的方法。所述异硫氰酸酯可以为萝卜硫烷，并且所公开的治疗方法牵涉向患者施用组合物。
该文献还教导了添加有包含芥子油苷、异硫氰酸酯的其组合物的食品。
在该文献的第12页中，公开了大量的用于此类组合物的赋形剂或载体，在其中可以找到水、溶液、分散体、悬浮液、水性或非水性乳液、用于重构的无菌粉剂。作为载体、稀释剂、溶剂或者水性或非水性赋形剂的例子，该文献公开了水、乙醇、多元醇、羧甲基纤维素、植物油和可注射的有机酯(例如，油酸乙酯)。
最后，提及了大量的助剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂或分散剂以及抗细菌剂、抗真菌剂(对羟基苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、抗坏血酸，等等)、粘结剂、粉末状颗粒例如填充剂、吸收延迟剂，等等。
根据该申请的题目，文献WO 2008/007728公开了辅酶A在脂质结构中的制剂。对该文献的详细分析揭示，该文献公开了用于外用的皮肤护理制剂，其皮肤增白效果得到了改善。
该制剂包含氢醌糖苷或这些衍生物之一(作为增白剂)、L-抗坏血酸、胎盘提取物、烷基雷琐酚、氨甲环酸和辅酶A。该文献公开了，曲酸、胶态硫和氢醌类型的增白剂在药物制剂中降解并且其效应丧失。
该文献的目标是添加氧化性辅酶A以改善增白剂在皮肤增白护理中的效应。该文献使用了脂质体作为用于增白剂的载体。然而，该文献没有提及萝卜硫烷。
文献FR 284318公开了包含水和glucoraphene或萝卜硫烷以及抗-UV/IR保护因子和/或抗氧化剂的制剂。
在所提及的保护因子中，关于UVB滤过剂，按重量可找到樟脑、苯甲酸的酯、肉桂酸的酯、水杨酸的酯、二苯甲酮的衍生物、亚苄基丙二酸的酯、三嗪的衍生物或者几种酮和链烷。此外，还可找到磺酸及其盐。此外，关于UVA滤过剂，可找到苯甲酰基甲烷的衍生物、烯胺化合物，最后还可以添加光保护性色素，例如金属氧化物(ZnO、TiO2、FeO、Fe2O3，等等)或其盐，硅酸盐、硫酸盐或硬脂酸盐。
此外，作为抗氧化剂(称为次级光保护剂)，还可找到大量的氨基酸、咪唑、肽、胡萝卜素或类胡萝卜素、绿原酸、硫辛酸、丙硫尿嘧啶、谷胱甘肽、糖基酯、N-乙酰基酯、甲基酯、乙基酯，等等。
不幸的是，显示出，在水相、醇或其混合物中制备萝卜硫烷的稀释液对于萝卜硫烷的稳定性来说是灾难性的。
这是因为，已根据本发明且令人吃惊地显示，与最通常所建议的相反，萝卜硫烷在正常使用条件下对于光、氧化剂等不敏感。事实上，重要的问题主要是由于当将它放置在溶液中时，其与亲核试剂发生反应的能力，而前述参数没有真正的影响。
即使已知在自由空气中在50℃下和在100℃下萝卜硫烷在水相中具有不稳定性，也不可能知道所述不稳定性是来自温度还是水相，还是来自氧化作用，因为关于该不稳定性只有很少的认真研究。此外，文献EP 2163238因此描述了一组为水包油乳液(因此主要由水组成)的制剂，并且知道水是萝卜硫烷的降解因素，因为它是亲核试剂。
此外，根据EP 2163238的一些制剂还包含醇，即1，6-己二醇，其也是亲核的。因此，该文献公开了不能够是稳定的并且在储存后包含许多降解产物的制剂。此外，在该文献中没有提及关于萝卜硫烷的稳定化的任何信息，也没有提及关于活性物质的降解的任何信息。
至于文献WO 02/15722，它也按重量但不精确地提及了各种所公开的组合物的许多组分，其多数基于水或者是醇。在实施例中，将萝卜硫烷或包含其的花椰菜提取物稀释在培养基中或稀释在食物中。这些介质都是水性、亲水和极性性质的，这损害萝卜硫烷的稳定性并且快速产生降解产物。
文献WO 2008/007728因此公开了曲酸、氢醌或胶态硫类型的增白剂在药物制剂中降解并因此提出使用脂质体。现在，根据本发明显示了，脂质体并不允许使萝卜硫烷稳定化(参见比较实施例1)。
最后，文献FR 2888235因此公开了用于外用的盖仑氏组合物，其包含各种各样的添加剂并且总是包含水。由此，如果活性试剂为萝卜硫烷葡糖苷(glucoraphanin)，那么它保持稳定，但如果活性试剂为萝卜硫烷，那么它降解为硫脲。(让我们注意：实际上，如果萝卜硫烷葡糖苷是更稳定的，那么它是无活性的)。因此，该文献没有公开用于使在盖仑氏组合物中的萝卜硫烷稳定化的解决方案。
因此，存在有获得稳定的萝卜硫烷的组合物的需要，所述组合物使得能够获得工业上可行的、稳定的美容或药物组合物。
为了解决该问题，本发明因此提供了通式(I)的化合物的稳定的盖仑氏组合物，在所述通式(I)中，R1和R2两者相互独立地表示烷基、芳基、芳基烷基基团，其任选地被一个或多个线性的或支化的，任选地环状的基团取代，所述线性的或支化的，任选地环状的基团任选地携带一个或多个杂原子，
Figure BPA00001673486100061
所述组合物包含：
-式(I)的所述化合物，以相对于最终组合物的总重量而言0.01重量％至15重量％，优选地0.1重量至4重量％，更特别地0.1重量％至2重量％的量，
-至少一种美容学上和药学上可接受的无水酯，其主链和/或任选地支链没有游离的和/或反应性的基团或官能团，以相对于该组合物的总重量而言0.1重量％至99.9重量％的量，和
-任选地，美容学上和药学上可接受的赋形剂，用于补足该组合物的总重量的100％。
在本发明的范围内，术语“至少一种...无水酯，其主链和/或任选地支链没有游离的和/或反应性的基团或官能团”是指具有经鉴定的或可鉴定的化学结构的酯，所述酯在其侧链上以及在其主链上均不包含游离的和反应性的官能团或功能性基团，即既未被络合也未被保护的(无论以化学方式还是以空间方式)基团或官能团。
因此，此类酯是与活性分子相容的，并且例如尤其没有亲核基团。此类没有游离的和/或反应性的基团或官能团的无水酯还是这样的酯，从而合成过程或提取过程不引起在最终产品中与活性物质不相容的其他分子的存在。当然，在本发明的范围内，表述“至少一种...无水酯，其主链和/或任选地支链没有游离的和/或反应性的基团或官能团”还涵盖其中每种酯均符合前述定义的酯的混合物，但不包括可形容为富含酯或富含酯混合物但包含一组其他分子的任何混合物或可能的天然提取物。
以这种方式，根据本发明的组合物同样可以是基于在作为载体的无水酯(其具有没有游离的和/或反应性的基团或官能团的链)中的稳定且不随时间降解的式(I)的化合物的经稳定化的添加剂；或者其中存在额外的赋形剂的美容或药物制剂。
该美容学上和药学上可接受的赋形剂应当是非水性、非亲核、非吸湿、非水合类型的。更特别地，该美容学和药学的赋形剂不可以是不符合前述定义的酯，应当是非吸湿的、非水合的，不可以是以形成水相/油相类型的乳液为目的的表面活性剂，不可以包含就上面已经定义的意义而言的游离的和/或反应性的官能团(例如，SH、NH2、NH3 +)(无论位置是在侧链上还是在主链上)，以便不能够降解萝卜硫烷并因此能够改善该组合物的效力。
因此，可使用的一小组的其链没有游离的和/或反应性的基团或官能团的无水酯使得能够避免与降解式(I)的化合物的亲核官能团的任何接触，这已被本发明证明并且这与通过调查先前教导而得的任何期望相反，所述先前教导要么干脆教导具有亲核官能团的赋形剂，要么教导由于许多外部要素而引起的不稳定性，而没有真正地指出萝卜硫烷降解的根源。
优选地，通式(I)的所述化合物为萝卜硫烷，即R1表示丁基基团并且R2表示甲基基团。
这些因为，根据证明了在水相、醇或其混合物中萝卜硫烷的稳定性问题的研究，已显示通式(I)的化合物主要对于由于其对于亲核试剂来说可接近的异硫氰酸酯官能团而造成的降解敏感，并且得出结论(尽管迄今为止对于萝卜硫烷进行了许多效力研究)，看起来由于原材料的价格、其可得性和其不稳定性的问题而限制了开发。
有利地，所述美容学上和药学上可接受的无水酯选自乙酸酯、苯甲酸酯、水杨酸酯、酯610、辛酸/癸酸/琥珀酸甘油三酯、硬脂酸酯和异硬脂酸酯、己酸乙酯、棕榈酸酯、异壬酸酯、油酸酯、新戊酸酯、肉豆蔻酸酯等，其链没有游离的和/或反应性的基团或官能团。
在根据本发明的一个有利的实施方案中，所述萝卜硫烷为提取的天然萝卜硫烷或合成的萝卜硫烷。合成的萝卜硫烷在数量和纯度方面是更易达到的。所使用的萝卜硫烷可以是外消旋的或光学纯的。
有利地，所述美容学上和/或药学上可接受的赋形剂为聚甲基硅氧烷。
在一个优选的实施方案中，所述组合物为盖仑氏组合物，例如防日晒产品、针对色素沉着过度的产品、脱色产品、抗污染屏蔽剂、针对光照性皮肤红斑的治疗产品、针对癌症(皮肤癌)的治疗产品等，例如针对辐射效应的保护剂。
通常地，根据本发明的组合物的具有没有游离的和/或反应性的基团或官能团的链的无水酯是非常稳定的、不会酸败的、润肤性的和促愈合性的酯，其构成良好的渗透剂并调节皮脂的产生。
正如所已经提及的，存在有很少的关于长期稳定性的精确信息，因为降解阶段在环境温度下是缓慢的，除非在亲核试剂存在下：这为盖仑氏制剂(尤其是局部的)提出了最大的问题。
此外，在商业制剂中，通式(I)的化合物看起来具有相比于针对“空气中”的氧化进行保护而言更多的针对亲核试剂进行保护的需要。
因此，目前存在有以新的美容或药物制剂类型获得通式(I)的化合物的稳定的盖仑氏组合物的需要，以代替通常包含亲核试剂的那些。
为此，在不同的溶解和温度条件下研究了萝卜硫烷这一特定化合物的稳定性。HPLC监测使得能够测定随时间而变化的残留萝卜硫烷的量。还鉴定了各种降解产物。
该研究使得能够证实，萝卜硫烷对于通过作用于异硫氰酸酯官能团而快速地降解萝卜硫烷的亲核试剂是非常敏感的。
在所附的权利要求书中提及了根据本发明的化合物的其他实施方案。
本发明还涉及用于使通式(I)的化合物稳定化的方法，在所述通式(I)中，R1和R2两者相互独立地表示烷基、芳基、芳基烷基基团，其任选地被一个或多个线性的或支化的，任选地环状的基团取代，所述线性的或支化的，任选地环状的基团任选地携带一个或多个杂原子，
Figure BPA00001673486100091
所述方法包括将通式(I)的所述化合物与美容学上和药学上可接受的、具有没有游离的和/或反应性的基团或官能团的链的无水酯相混合的步骤，和形成对于通过亲核官能团的降解稳定的组合物的步骤。
有利地，所述具有没有游离的和/或反应性的基团或官能团的链的无水酯选自乙酸酯、苯甲酸酯、水杨酸酯、酯610、辛酸/癸酸/琥珀酸甘油三酯、硬脂酸酯和异硬脂酸酯、己酸乙酯、棕榈酸酯、异壬酸酯、油酸酯、新戊酸酯、肉豆蔻酸酯等。
特别地，所述酯选自乙酸酯(乙酸苄酯、乙酸里哪酯、乙酸生育酚酯，等等)、苯甲酸酯(苯甲酸苄酯、烷基苯甲酸酯，等等)、水杨酸酯(水杨酸苄酯、水杨酸甲酯、水杨酸乙酯、水杨酸戊酯，等等)、酯610、辛酸/癸酸/琥珀酸甘油三酯、硬脂酸酯和异硬脂酸酯(异硬脂基异硬脂酸酯、鲸蜡硬脂基硬脂酸酯，等等)、己酸乙酯、棕榈酸酯(棕榈酸辛酯，等等)、异壬酸酯、油酸酯、新戊酸酯(异硬脂基新戊酸酯，等等)、肉豆蔻酸酯，等等。
优选地，所述萝卜硫烷为提取的天然萝卜硫烷或合成的萝卜硫烷。
在根据本发明的一个优选的实施方案中，所述方法还包括将经稳定化的通式(I)的所述化合物与至少一种美容学上和药学上可接受的赋形剂相混合的步骤。
有利地，所述赋形剂选自聚甲基硅氧烷及其衍生物，优选地以液体、油状、凝胶、乳膏等的形式。
在所附的权利要求书中指出了根据本发明的方法的其他实施方案。
本发明还涉及美容学上和药学上可接受的、具有没有游离的和/或反应性的基团或官能团的链的无水酯用于在盖仑氏制剂中使通式(I)的化合物稳定化的用途，在所述通式(I)中，R1和R2两者相互独立地表示烷基、芳基、芳基烷基基团，其任选地被一个或多个线性的或支化的，任选地环状的基团取代，所述线性的或支化的，任选地环状的基团任选地携带一个或多个杂原子，
Figure BPA00001673486100101
所述盖仑氏制剂通常为防日晒产品、针对色素沉着过度的产品、脱色产品、抗污染屏蔽剂、针对光照性皮肤红斑的产品、针对癌症(皮肤癌)的产品等。
更特别地，所述其链没有游离的和/或反应性的基团或官能团的无水酯选自乙酸酯、苯甲酸酯、水杨酸酯、酯610、辛酸/癸酸/琥珀酸甘油三酯、硬脂酸酯和异硬脂酸酯、己酸乙酯、棕榈酸酯、异壬酸酯、油酸酯、新戊酸酯、肉豆蔻酸酯等。
在所附的权利要求书中提及了根据本发明的用途的其他实施方案。
从非限制性地并通过参考所附的实施例和所述附图而在下面给出的描述中，本发明的其他特征、细节和优点将会变得清晰。
图1图解说明了在250℃下萝卜硫烷的降解。
图2图解说明了在40℃下，在水中和在醇中，单独的萝卜硫烷的稳定性。
图3图解说明了随温度而变化的在含水和醇的抗氧化性介质中的稳定性。
图4图解说明了在含有磷脂的介质中萝卜硫烷的稳定性。
图5图解说明了在各种不同的没有脂肪醇或亲核官能团的植物油中萝卜硫烷的稳定性。
图6图解说明了在根据本发明的美容学上和药学上可接受的、具有没有游离的和/或反应性的基团或官能团的链的无水酯中萝卜硫烷的稳定性。
图7图解说明了在乙酸生育酚酯中萝卜硫烷的稳定性。
图8图解说明了在根据本发明的盖仑氏组合物中萝卜硫烷的稳定性。
图9图解说明了在三乙基丙烷三异硬脂酸酯中和在椰油醇-辛酸酯/癸酸酯中萝卜硫烷的稳定性。
图10图解说明了在2-辛基十二烷醇(Nerol 20)中和在二甲基异山梨醇中萝卜硫烷的稳定性。
以下述方式研究了萝卜硫烷的稳定性：制备在各种不同的待测试介质中的1％萝卜硫烷溶液。之后，将维持在密闭容器中的制备物恒温于25℃、37℃或40℃。通过测定残留萝卜硫烷的含量来进行动力学监测。
所使用的HPLC方法如下：
-柱：Discovery C18(15cm x 4.6mm x 5μm)
-流动相：恒溶剂的CH3CN/H2O(50/50)
-流量：1ml/分钟
-λ＝245nm
-注射(10μl)，在将母液在流动相中进行稀释以获得1mg/ml的萝卜硫烷浓度之后
-外标：萘。
a)在水中的稳定性
在40℃下的稳定性测试样品的色谱法在UV下揭示出在仅2天后10％的丧失。在稳定性测试开始时，我们未观察到新的峰，这通过用该方法未检测到的胺形成来解释。然后，出现了相应于硫脲形成的峰。将随时间而变化的残留含量的结果绘制成图2中的图。没有图解说明色谱图。在10天后，仅剩余起始含量的50％。
b)在乙醇中的稳定性
色谱法分析(未呈现)揭示，从第一天起就已经看见出现了接近萝卜硫烷的峰的第二个峰，我们已将其鉴定为与乙醇的偶联化合物。在较短的时间段内监测在40℃下在乙醇中的降解，因为非常强的吸光度差异以及萝卜硫烷与偶联衍生物之间保留时间的相似性损害在最长时间下的分析的质量。然而，从最初几天起就已经非常清楚地表明了趋势。将残留萝卜硫烷的含量的结果绘制在图2中的图上。
c)以在含水和醇的介质中的溶液，在“抗氧化性”介质中的稳定性
如可以在图3中看见的，在25℃下，在1天后，残留萝卜硫烷的量开始下降。在37℃下，不到7天剩余不超过初始量的50％。
这里清楚地显示，在将会使用醇或水作为溶剂的商业制剂中，萝卜硫烷不可能被再利用，甚至是在抗氧化剂存在下，这再一次证实了不稳定性主要归因于亲核试剂而不是氧化剂。
这是因为，在水性介质中，萝卜硫烷的降解产生胺(萝卜硫烷的前体)。后者将在残留的萝卜硫烷上进行反应并形成相应的硫脲，根据反应IV，
Figure BPA00001673486100131
在醇性介质中(例如，在硫醇存在下)，所形成的中间体是更稳定的并且反应停止，如在醇的情况下在下面在反应V中所呈现的，
Figure BPA00001673486100132
然后，在有机溶剂中研究了萝卜硫烷的稳定性。
用NMR监测，以在美容制品中不可使用但被假定对于该分子惰性的溶剂中的溶液，对于萝卜硫烷进行了稳定性试验。因此，我们可以显示，当以在DMSO中或在氯仿中的溶液在密闭的但非惰性的瓶中并且在光照下保存萝卜硫烷时，它保持稳定至少一周。
将在氯仿中的萝卜硫烷溶液加热回流24小时，也不显示降解(通过NMR)。
由于萝卜硫烷包含异硫氰酸酯官能团，并且已知异硫氰酸烯丙酯产生与对于萝卜硫烷所观察到的那些相似的降解产物，因而研究了异硫氰酸烯丙酯的稳定化。
这是因为，研究了在沸水中加热一小时后异硫氰酸烯丙酯的热降解。该降解导致根据反应VI的二烯丙基硫脲的形成，
Figure BPA00001673486100141
这与对于萝卜硫烷所观察到的相似(形成硫脲)。
在异硫氰酸烯丙酯的情况下，已报道了在酸性介质中异硫氰酸酯的最好的热稳定性。这是因为，在将样品在沸水中处理一小时过程中，降解产物的浓度随pH而增加。
结果呈现在下表中。
表
Figure BPA00001673486100142
商业异硫氰酸烯丙酯例如由Sigma-Aldrich公司以经稳定化的形式进行销售，借助于因其抗氧化特性而被知晓的紫罗兰醇(2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚)。
Figure BPA00001673486100151
此外，还知道通过抗坏血酸来使异硫氰酸烯丙酯稳定化。可以观察到，以0.1重量％添加的抗坏血酸对于当在37℃下储存16周时异硫氰酸烯丙酯的稳定性具有明显的效应。抗坏血酸不影响包含异硫氰酸酯的辣根菜粉末(绿芥末)的颜色，并且当将该粉末与水相混合时，抗坏血酸还显示出对于异硫氰酸烯丙酯以及其颜色的稳定化效应。
用萝卜硫烷进行的相似研究显示，抗坏血酸不能够使萝卜硫烷稳定化，尽管一方面它是酸和抗氧化剂。
如可以看到的，与已发表的相反，光和氧气并不促进萝卜硫烷的降解并且不是最有问题的因素。应当摒弃和代替的正是经常在美容制品或盖仑氏制品中使用的包含亲核试剂(例如，醇或水)的介质的使用。
因此，从前述内容中得出结论，引起萝卜硫烷降解的正是亲核官能团。
因而，测试了各种不同的可能具有稳定化作用的基质：
比较例1：
通过磷脂的萝卜硫烷的稳定化
磷脂本身不具有亲核官能团，并且是在美容产品中有时使用的基质。
放置1％萝卜硫烷/ml包含二磷脂(例如Phosal)的溶液。之后，将维持在密闭容器中的制备物恒温于40℃。通过测定残留萝卜硫烷的含量来进行动力学监测。
所使用的HPLC方法如下：
-柱：Discovery C18(15cm x 4.6mm x 5μm)
-流动相：恒溶剂的CH3CN/H2O(50/50)
-流量：1ml/分钟
-λ＝245nm
-注射(10μl)，在将母液在流动相中进行稀释以获得1mg/ml的萝卜硫烷浓度之后
-外标：萘。
如可以在图4中看见的，降解在此非常快，不到3天出现超过40％的降解。
在磷脂的情况下，该产品实际上包含一定量的乙醇。这可以解释我们已证明为乙醇与异硫氰酸酯萝卜硫烷之间的偶联产物的化合物的快速形成。然而，降解在此比在单独的乙醇中更快。
比较例2：
在各种不同的植物油中萝卜硫烷的稳定化
霍霍巴油包含没有脂肪醇的单不饱和脂肪酸的衍生物。制备了在霍霍巴油、阿干树油和麝香玫瑰油(植物提取物)中的1％(m/m)萝卜硫烷溶液。然后，如上面那样，通过使用萘作为外部参考来进行降解的动力学监测。如可以在图5中看见的，潜在的稳定化是相当令人失望的，尽管降解比在前述介质中慢。此外，在所述油中萝卜硫烷的溶解度是有限的：在霍霍巴油中为大约0.5％(m/m)；在阿干树油中为大约2％；和在麝香玫瑰油中为大约3.5％。此外，所观察到的降解(参见图5)对于允许商业使用来说仍是过大的。此外，由于涉及复杂的天然产物，因而在供应商之间和在批次之间存在质量可变性。
比较例3：
制备了在2-辛基-十二烷醇(Nerol 20)(脂肪醇)中和在二甲基异山梨醇(其是与美容制品相容的醚衍生物)中的1％(m/m)萝卜硫烷溶液。然后，如上面那样，通过使用萘作为外部参考来进行降解的动力学监测。如可以在图10中看见的，萝卜硫烷随时间而降解，并且不允许该载体的商业使用。
实施例1：
在各种不同的美容学上和药学上可接受的、具有没有反应性的或游离的基团或官能团的链的无水酯中萝卜硫烷的稳定化
为了摆脱这些可变性问题和各种不同的亲核试剂(其可能少量存在于所述油中但还是有助于我们的活性物质降解)的影响，我们尝试评价了在纯分子中萝卜硫烷的降解。
因此，我们选择了数种没有反应性基团的在美容制品中惯常使用的且可得到的酯，例如酯610、水杨酸甲酯或者水杨酸异戊酯。
制备了在上面提及的每种无水酯中的1％(m/m)萝卜硫烷溶液。然后，通过使用萘作为外部参考来进行在40℃下的降解的动力学监测。
如可以在图6中看见的，所观察到的降解是可忽略的，并且使得能够得出结论：允许在盖仑氏组合物中使用萝卜硫烷的选择基质主要由与所考虑的美容学和药学应用相容的、具有没有反应性的或游离的基团或官能团的链的无水酯构成。这些化合物使得能够将溶解度(＞6％(m/m))和稳定性结合在一起。
实施例2：
通过乙酸生育酚酯的萝卜硫烷的稳定化
乙酸生育酚酯具有下式：
Figure BPA00001673486100171
如可以看到的，乙酸生育酚酯不具有游离的亲核官能团，并且是在美容产品中可应用的基质。
如可以看到的，未观察到任何显著的降解(图7)。
实施例3：
在包含2种具有没有反应性的或游离的基团或官能团的链的无水酯和至少一种聚甲基硅氧烷的介质中萝卜硫烷的稳定化
制备了2种盖仑氏制剂，其包含2％的萝卜硫烷，第一种具有没有游离的和/或反应性的基团或官能团的链的无水酯，和第二种具有没有游离的和/或反应性的基团或官能团的链的无水酯(其具有表面活性剂作用)，以及聚甲基硅氧烷A或B。测试方法与实施例1和2中的相同。
如可以从图8中看到的，在根据本发明的盖仑氏制剂中未观察到任何降解，此外，该美容基质特别适合于局部应用。
实施例4：
在异硬脂酸酯中和在椰油醇-辛酸酯/癸酸酯(CCC)中萝卜硫烷的稳定化
制备了在三乙基丙烷三异硬脂酸酯中和在椰油醇-辛酸酯/癸酸酯(CCC)(其是在天然来源的材料或合成酯的替代物中所包含的酯)类型的产品中的1％(m/m)萝卜硫烷溶液。
然后，通过使用萘作为外部参考来进行在40℃下的降解的动力学监测。
如可以在图9中看见的，所观察到的降解是可忽略的，并且使得能够得出结论：允许在盖仑氏组合物中使用萝卜硫烷的选择基质主要由与所考虑的美容学和药学应用相容的、纯的且无水的酯构成。这些化合物使得能够将溶解度(＞6％(m/m))和稳定性结合在一起。
实施例5：
基于萝卜硫烷的美容制剂
制备了在水杨酸异戊酯、癸酸/辛酸甘油三酯和硅酮类型的衍生物(例如，十甲基环五硅氧烷)的混合物中的2％(m/m)萝卜硫烷溶液。观察到，这3种化合物的混合物使得能够在应用过程中获得2％的萝卜硫烷的溶解、向皮肤中的良好渗透、活性物质的稳定性和光滑且令人愉快的质地。在40℃下在6个月内监测了稳定性。未观察到任何显著的降解(＜3-5％/所使用的HPLC方法的可变性)。
当然，本发明决不限于上面所描述的实施方案，并且完全可以对其进行许多修饰而不背离所附的权利要求书的范围。
例如，可以考虑添加香料以遮掩活性物质的令人不愉快但非持续的气味。为了不使活性分子不稳定，它本身也可以选自众多的具有令人愉快的芬芳特性的酯的家族(例子：母菊酯(2-甲基戊酸乙酯)、二氢花香酯(2，4-二甲基环己基甲醇乙酸酯)、环己基乙基乙酸酯，等等)。

Claims (14)

1.通式(I)的化合物的稳定的盖仑氏组合物，在所述通式(I)中，R1和R2两者相互独立地表示烷基、芳基、芳基烷基基团，其任选地被一个或多个线性的或支化的，任选地环状的基团取代，所述线性的或支化的，任选地环状的基团任选地携带一个或多个杂原子，
Figure FPA00001673486000011
所述组合物包含：
-式(I)的所述化合物，以相对于该组合物的总重量而言0.01重量％至15重量％的量，
-至少一种美容学上和药学上可接受的无水酯，其主链和/或任选地支链没有游离的和/或反应性的基团或官能团，以相对于该组合物的总重量而言0.1重量％至99.9重量％的量，和
-任选地，至少一种美容学上和药学上可接受的赋形剂，用于补足该组合物的总重量的100％。
2.根据权利要求1的组合物，其中所述至少一种美容学上和药学上可接受的无水酯选自乙酸酯、苯甲酸酯、水杨酸酯、酯610、辛酸/癸酸/琥珀酸甘油三酯、硬脂酸酯和异硬脂酸酯、己酸乙酯、棕榈酸酯、异壬酸酯、油酸酯、新戊酸酯、肉豆蔻酸酯等，以及其混合物。
3.根据权利要求1或2的组合物，其中R1表示丁基基团并且R2表示甲基基团，从而通式(I)的所述化合物为萝卜硫烷。
4.根据权利要求3的组合物，其中所述萝卜硫烷为提取的天然萝卜硫烷或合成的萝卜硫烷。
5.根据权利要求1至4中任一项的组合物，其中所述至少一种美容学上和药学上可接受的赋形剂为聚甲基硅氧烷。
6.用于使通式(I)的化合物稳定化的方法，在所述通式(I)中，R1和R2两者相互独立地表示烷基、芳基、芳基烷基基团，其任选地被一个或多个线性的或支化的，任选地环状的基团取代，所述线性的或支化的，任选地环状的基团任选地携带一个或多个杂原子，
Figure FPA00001673486000021
所述方法包括将通式(I)的所述化合物与美容学上和药学上可接受的、具有没有游离的和/或反应性的基团或官能团的链的无水酯相混合的步骤，和形成对于亲核官能团稳定的组合物的步骤。
7.根据权利要求5的方法，其中所述美容学上和药学上可接受的、具有没有游离的和/或反应性的基团或官能团的链的无水酯选自乙酸酯、苯甲酸酯、水杨酸酯、酯610、辛酸/癸酸/琥珀酸甘油三酯、硬脂酸酯和异硬脂酸酯、己酸乙酯、棕榈酸酯、异壬酸酯、油酸酯、新戊酸酯、肉豆蔻酸酯等。
8.根据权利要求5或6的方法，其中R1表示丁基基团并且R2表示甲基基团，从而通式(I)的所述化合物为萝卜硫烷。
9.根据权利要求7的方法，其中所述萝卜硫烷为外消旋的或光学纯的、天然的或合成的萝卜硫烷。
10.根据权利要求5至8中任一项的方法，其还包括将经稳定化的通式(I)的所述化合物与至少一种美容学上和药学上可接受的赋形剂相混合在盖仑氏制剂中的步骤，所述盖仑氏制剂通常为防日晒产品、针对色素沉着过度的产品、脱色产品、抗污染屏蔽剂、光照性皮肤红斑的治疗产品、针对癌症(皮肤癌)的治疗产品等，例如针对辐射效应的保护产品。
11.根据权利要求9的方法，其中所述赋形剂选自聚甲基硅氧烷及其衍生物。
12.具有没有游离的和/或反应性的基团或官能团的链的无水酯用于使通式(I)的化合物稳定化的用途，在所述通式(I)中，R1和R2两者相互独立地表示烷基、芳基、芳基烷基基团，其任选地被一个或多个线性的或支化的，任选地环状的基团取代，所述线性的或支化的，任选地环状的基团任选地携带一个或多个杂原子，
Figure FPA00001673486000031
13.根据权利要求12的用途，其中所述具有没有游离的和/或反应性的基团或官能团的链的无水酯选自乙酸酯、苯甲酸酯、水杨酸酯、酯610、辛酸/癸酸/琥珀酸甘油三酯、硬脂酸酯和异硬脂酸酯、己酸乙酯、棕榈酸酯、异壬酸酯、油酸酯、新戊酸酯、肉豆蔻酸酯等。
14.根据权利要求10或11的用途，其中R1表示丁基基团并且R2表示甲基基团，从而通式(I)的所述化合物为萝卜硫烷。
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