WO2011155489A1 - 試料分析装置及び試料分析方法 - Google Patents

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magnetic
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亨 稲葉
晋弥 松岡
卓 坂詰
善寛 山下
賢史 島田
修 小木
裕至 原田
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株式会社日立ハイテクノロジーズ
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Definitions

  • the present invention relates to a sample analyzer for analyzing a sample and a sample analysis method, and more particularly to a sample analyzer and a sample analysis method using reaction of an antigen and an antibody.
  • An immunological test is to detect or measure an antibody or an antigen in body fluid (plasma, serum, urine, etc.) using a specific reaction between an antigen and an antibody to diagnose a disease diagnosis or a pathological condition, etc. .
  • body fluid plasma, serum, urine, etc.
  • an antibody against the antigen to be measured is immobilized on the bottom of a container, and a sample such as plasma, serum, urine or the like is placed there, and the first antibody contains the antigen in the sample.
  • the label-bound antibody (second antibody) is further bound to the antigen bound to the first antibody, and the signal emitted from the label is detected to determine the presence or absence or amount of the antigen in the sample.
  • a label for example, a fluorescent substance or the like is used.
  • the light emission becomes strong in proportion to the number of the second antibody bound to the label, that is, the amount of the antigen, and the light emission of the fluorescent substance is detected by a photomultiplier or the like to quantify the antigen in the sample.
  • the first antibody is immobilized on the surface of the magnetic particles using magnetic particles as the solid phase.
  • a substance (luminescent labeling substance) to which a fluorescent dye is bound as a label is attached to the second antibody.
  • a detection substance (antigen) derived from a living body and a magnetic particle on which the first antibody is immobilized are mixed to cause an antigen-antibody reaction, a specific antigen contained in the sample is transferred to the magnetic particle via the first antibody.
  • the luminescent labeling substance is bound to the magnetic particles via the second antibody, the antigen and the first antibody.
  • the amount of luminescent labeling substance increases or decreases depending on the amount of detection substance contained in the sample, that is, the amount of antigen.
  • the magnetic particles to which the detection substance is bound are adsorbed to a specific place, and a laser or the like is caused to act to cause the luminescent labeling substance bound to the magnetic particles to emit light.
  • a laser or the like is caused to act to cause the luminescent labeling substance bound to the magnetic particles to emit light.
  • Patent Documents 1 and 2 as methods of adsorbing magnetic particles at predetermined positions in an analyzer.
  • JP-A-8-62224 Japanese Patent Application Laid-Open No. 11-242033
  • the adsorption distribution may be unevenly adsorbed.
  • the solution when replacing the solution at the time of B / F separation, the solution remained in the aggregation portion of the magnetic particles due to the interfacial tension of the solution, and sufficient B / F separation could not be achieved.
  • the adsorption distribution often becomes uneven. As a result, when many magnetic particles overlap, the light emission sensitivity may be lowered and the measurement performance may be lowered.
  • a flow channel for flowing a sample containing magnetic particles therein, and a magnetic field generating means for generating a magnetic field for capturing the magnetic particles in the magnetic particle capture area in the flow channel.
  • the flow channel cross-sectional area at the downstream end of the magnetic particle capture area is configured to be larger than the flow channel cross-sectional area at the upstream end of the magnetic particle capture area, or the magnetic field generating means
  • a sample analyzer is provided, wherein at least one of the configuration is configured such that the magnitude of the generated magnetic field is larger on the downstream side than on the upstream side of the magnetic particle capture area.
  • a flow path for flowing a sample containing magnetic particles therein, and a magnetic field generating means for generating in the flow path a magnetic field for capturing the magnetic particles on the capture surface of the flow path.
  • a sample analyzer provided with an analysis means for analyzing the captured magnetic particles, wherein the magnitude of the magnetic field generated by the magnetic field generation means is larger downstream than the upstream side of the flow path in the capture surface
  • a sample analyzer configured to be
  • a sample analysis method of flowing a sample containing magnetic particles in a flow channel, generating a magnetic field by magnetic field generating means in a magnetic particle capture region in the flow channel, and capturing the magnetic particles The flow path cross-sectional area at the downstream end is larger than the flow path cross-sectional area at the upstream end, or the magnitude of the magnetic field generated by the magnetic field generation means is upstream of the magnetic particle capture area
  • the sample analysis method includes: flowing the sample to the magnetic particle capture area configured so that at least one of the downstream side is larger and generating the magnetic field by the magnetic field generation unit and capturing the magnetic particles. Be done.
  • Magnetic field generating means in which the magnetic field of the magnet is parallel to the flow direction. Magnetic field generating means in which the magnetic field of the magnet is perpendicular to the flow direction. Magnetic field generating means in which the magnet is inclined to the flow direction. Magnetic field generating means in which the magnet is inclined to the flow direction. Magnetic field generating means comprising a plurality of magnets and having different distances between the magnets and the adsorption position. Magnetic field generating means comprising a plurality of magnets and having different distances between the magnets and the adsorption position. Magnetic field generating means composed of a plurality of electromagnets. Magnetic field generating means composed of a plurality of electromagnets. Example of sample analyzer. Example of sample analyzer. Analysis flow chart of magnetic particle behavior analysis.
  • Example of the effect of the present invention by magnetic particle behavior analysis Example of the effect of the present invention by magnetic particle behavior analysis.
  • Example of the effect of the present invention by magnetic particle behavior analysis. The figure which shows the shape and positional relationship of the flow cell of a sample analyzer, and a magnet.
  • an immunoassay apparatus which is an example of a sample analyzer which is one of the embodiments.
  • the present invention is applicable not only to immunoassays, but also to any sample analyzer that captures magnetic particles by switching magnetic field strength using magnetic particles, and is applicable to analyzers for DNA, biochemistry, etc. Is a technology that can be used as well.
  • FIG. 9 shows a schematic block diagram of the immune analyzer.
  • the flow path 15 is connected to the sipper nozzle 24 and the pump 25 through the tube 21 and the tube 22.
  • the sipper nozzle 24 is movably attached by an arm 26, and the suspension container 32 and the washing solution container 33 are installed in the movement range.
  • the valve 30 is provided in the tube 22 between the flow passage 15 and the pump 25.
  • the pump 25 is controlled by the controller 37 through the signal line 38a to enable accurate suction and discharge of the liquid volume. Further, the tube 23 continues to the waste container 34.
  • the flow path wall 14 of the detection unit is formed of a transparent material, and a flow path through which the solution flows is formed inside. Since the whole is formed of a transparent material, it transmits light and enables observation of the internal flow state.
  • the whole of the flow path wall 14 may not be formed of a transparent material, and a transparent material may be used as a window only at a portion through which light passes.
  • the transparent channel wall of the detection unit is preferably made of a material substantially transparent to the wavelength of light emitted from the labeling substance of the magnetic particle complex adsorbed to the adsorption portion in the flow cell, for example, glass Preferably, it is made of quartz, plastic or the like.
  • a laser light source 18 and a condenser lens 17 are installed around the lower part of the flow path 15.
  • the laser irradiated from the laser light source 18 is condensed by the condenser lens 17 and can be irradiated to the suction predetermined position 13 in the flow path 15.
  • a magnet 12 (11) is used as a magnetic field application means used as an adsorption means for magnetic particles.
  • the magnet 12 is moved immediately below the flow path 15.
  • the magnet 12 (11) is installed on a slide mechanism 16 which can freely move in the horizontal direction, and moves the magnet 12 (11) immediately below the flow path 15 when adsorbing the magnetic particles.
  • the magnet 12 (11) can be moved to a position where the influence of the magnet can be sufficiently reduced, so that the cleaning can be performed sufficiently.
  • the magnet 11 is moved in the horizontal direction using the slide mechanism 16, the magnet 12 (11) moves in the vertical direction if the influence of the magnetic field by the magnet 12 (11) can be sufficiently reduced when cleaning. You may
  • the laser emitted from the laser light source 18 is condensed by the condensing lens 17 from the lower periphery of the flow path 15, and the suction predetermined position 13 in the flow path 15
  • it is made of a material substantially transparent to the wavelength of the light emitted by the labeling substance of the magnetic particle complex adsorbed on the adsorption part in the flow cell, so as to be able to irradiate position 13;
  • it is made of glass, quartz, plastic or the like.
  • the predetermined predetermined adsorption position 13 is It is preferable to use a material such as gold, platinum, carbon or the like in consideration of bringing the magnet 12 (11) close to the side and adsorbing the magnetic particle complex on the upper side.
  • the controller 37 is connected to the arm 26, the light detector 39, the slide mechanism 16, the laser light source 18, the pump 25 and the valves 30, 31 and can be controlled.
  • the magnetic particles 10 are adsorbed in the adsorption predetermined position 13 by the magnetic force of the magnet 12 (11) in a state where the magnetic particles 10 are spread in a planar manner in the flow path 15.
  • the magnetic force by the magnet 12 (11) is released.
  • the magnetic particles 10 remain in the flow path 15 as they are captured.
  • the flow path 15 is formed of a light transmitting material, it is made of any one material selected from those having high light transmittance such as acrylic.
  • the photodetector 39 may be, for example, a CCD camera or a photomultiplier.
  • the sample to be analyzed is a biological fluid-derived sample such as serum or urine.
  • the specific component to be analyzed is, for example, various tumor markers, antibodies, or antigen-antibody complexes, single proteins.
  • the specific component is TSH (thyroid stimulating hormone).
  • the suspension container 32 contains, as a pretreatment process, a sample to be analyzed mixed with a bead solution and a reagent and reacted at a constant temperature (37 ° C.) for a predetermined time.
  • the bead solution is a solution in which magnetic particles 10 in which particulate magnetic substances are embedded in a matrix such as polystyrene is dispersed in a buffer, and streptavidin capable of binding to biotin is bound to the surface of the matrix.
  • the reagent contains a substance that causes the magnetic particle 10 to bind to the specific component TSH in the sample, and this includes an end-biotin-treated anti-TSH antibody.
  • the reagents vary depending on the type of specific component to be analyzed, for example immunoglobulins, antigens, antibodies or other biological substances are used.
  • the cleaning solution container 33 contains a cleaning solution for cleaning the inside of the flow path 15 and the tube 21.
  • the flow path 15 be formed so as to have a width 2 to 20 times the depth (that is, the thickness or the height). This facilitates the lateral spread of the introduced particles on the fluid stream.
  • the magnetic particles should preferably be in the form of a single layer, but in practice some overlapping of the particles will occur.
  • the adsorption distribution of particles in the flow channel 15 is a balance between the magnetic force from the magnetic field from the magnet 12 (11) disposed below the flow channel 15 and the drag force from the flow when the suspension containing the reaction mixture is introduced. It depends on The magnetic field in the flow path 15 is preferably about 0.1 to 0.5T.
  • the flow velocity of the liquid at that time is preferably about 0.05 to 0.10 m / s. If the force due to the flow velocity exceeds the force to capture the particles due to the magnetic force, the particles are detached, so it is necessary to select an appropriate flow velocity.
  • the magnetic particles 10 are used as a solid phase, have a particle size of 1 to 10 ⁇ m, and a specific gravity of 1.3 to 1.5.
  • the magnetic particles 10 do not easily settle in the liquid and easily suspend.
  • An antibody is immobilized on the surface of the magnetic particle 10.
  • the magnetic particles are preferably particles as shown below.
  • (1) Particles exhibiting paramagnetic, superparamagnetic, ferromagnetic or ferrimagnetic properties (2) Particles exhibiting paramagnetic, superparamagnetic, ferromagnetic or ferrimagnetic properties, such as synthetic polymer compounds (polystyrene, nylon etc.), natural polymers (cellulose, agarose etc.), inorganic compounds (silica, glass etc.), etc.
  • the particle diameter of the magnetic particles contained in the material is preferably in the range of 0.01 ⁇ m to 200 ⁇ m, and more preferably in the range of 1 ⁇ m to 10 ⁇ m.
  • the specific gravity is preferably in the range of 1.3 to 1.5.
  • On the surface of the magnetic particle a substance having a property of specifically binding an analyte, for example, an antibody having a property of specifically binding to an antigen is bound.
  • the labeling substance is preferably a labeling substance as shown below.
  • the labeling substance is specifically bound to the analyte by an appropriate means, and light is emitted by an appropriate means.
  • Labeled substances used in chemiluminescent enzyme immunoassay For example, an antibody labeled with a chemiluminescent enzyme using luminol or adamantyl derivative as a luminescent substrate.
  • One cycle of analysis consists of a suspension suction period, a particle capture period, a detection period, a washing period, a reset period, and a preliminary suction period.
  • One cycle starts when the suspension container 32 containing the suspension processed by the reaction unit 36 is set at a predetermined position.
  • the slide mechanism 16 is operated by the signal of the controller 37, and the magnet 12 (11) moves to the lower part of the flow path 15.
  • the valve 30 is opened and the valve 31 is set in the closed state.
  • the arm 26 is actuated by the signal of the controller 37 to insert the sipper nozzle 24 into the suspension container 32.
  • the pump 25 performs a suction operation of a fixed amount.
  • the liquid in the tube 21 is sucked and the suspension in the suspension container 32 enters the tube 21 via the sipper nozzle 24.
  • the pump 25 is stopped and the arm 26 is operated to insert the sipper nozzle 24 into the cleaning mechanism 35.
  • the tip of the sipper nozzle 24 is cleaned.
  • the pump 25 sucks at a constant speed in response to a signal from the controller 37. Meanwhile, the suspension present in the tube 21 passes through the flow path 15. Since the magnetic field from the magnet 12 (11) is generated in the flow path wall 14, the magnetic particles 10 contained in the suspension are attracted toward the magnet 12 (11) and the surface of the adsorption predetermined position 13 (Captured surface) is captured.
  • the slide mechanism 16 operates to move the magnet 12 (11) away from the flow path 15. Subsequently, a laser is emitted from the laser light source in response to a signal from the controller 37, and the laser is emitted to the predetermined adsorption position 13 through the condenser lens 17. At that time, light is emitted from the fluorescent dye bound to the magnetic particles 10 at the adsorption predetermined position 13.
  • the fluorescence is wavelength-selected by a filter and detected by a photodetector 39 such as a CCD camera or a photo multiplexer.
  • the intensity of the light emission is detected by the light detector 39 and sent to the controller 37 as a signal. After a certain time, stop the laser.
  • the arm 26 is operated to insert the sipper nozzle 24 into the cleaning mechanism 35.
  • the cleaning liquid drawn from the cleaning liquid container 33 is allowed to pass through the flow path 15 by suctioning using the pump 25.
  • the magnet 12 (11) is moved away, the magnetic particles 10 are not held on the adsorption predetermined position 13 and are flushed away with the buffer solution.
  • the valve 30 In the reset period, the valve 30 is closed, the valve 31 is opened, and the pump 25 is discharged. The liquid in the pump 25 is discharged to the waste container 34.
  • the buffer solution is aspirated to fill the tube 21 and the flow path 15 with the buffer solution.
  • the next cycle can be performed.
  • FIG. 10 is an example of the sample analyzer which is another one of the present embodiment, and in the case where it is assumed that there is an adsorption predetermined position in the sipper nozzle 24 in order to perform the B / F separation efficiently.
  • FIG. In this figure, it is shown that the flow path wall 14 having the sipper nozzle 24 and the suction predetermined position 13 is the same. The magnetic particles are adsorbed to the predetermined adsorption position 13, the unnecessary solution is discharged by the pump 25, and the new solution is aspirated to perform the B / F separation. Even in this case, as in the apparatus shown in FIG. 9, it is possible to improve the efficiency of B / F separation by adsorbing the magnetic particles uniformly to the predetermined adsorption position 13.
  • FIG. 1 shows the positional relationship between the conventional flow path 15 and the magnet 11.
  • FIG. 3 shows the positional relationship between the flow path 15 and the magnet 11 according to an embodiment of the present invention.
  • the magnetic field gradient becomes large at the end of the magnet disposed in the vicinity of the predetermined position of adsorption, so the force acting on the magnetic particles from the magnet becomes large and the number of particles adsorbed on the upstream side is large Become.
  • the uniformity of particle adsorption at the predetermined adsorption position is deteriorated.
  • the end of the magnet having a large magnetic field gradient is moved away from the flow path on the upstream side with respect to the flow direction in the flow path, the force exerted on the magnetic particles from the magnet does not become excessively large. There is no possibility of adsorption of many magnetic particles. As a result, it becomes possible to suppress nonuniformity.
  • 1 and 3 show the case where the flow direction in the flow path 15 and the direction of the magnetic pole of the magnet 11 are substantially the same.
  • 2 and 4 show the case where the flow direction in the flow path 15 and the direction of the magnetic pole of the magnet 11 are substantially 90 degrees apart. Even when the direction of flow and the direction of the magnetic pole of the magnet 11 deviate approximately 90 degrees, as in the case where the direction of the flow and the magnetic pole are the same, the adsorption predetermined value as shown in FIG. The same effect can be obtained by tilting away on the upstream side of.
  • the inclination angle is not appropriate because the force acting on the magnetic particles 10 is excessively reduced if the inclination angle is 10 degrees or more with respect to the flow direction, from the analysis result of calculating the behavior of the magnetic particles 10.
  • FIGS. 5 and 6 show another embodiment of the magnetic field generating means (magnetic field generating portion) for uniformly adhering the magnetic particles to the adsorption predetermined position 13.
  • a plurality of magnets 11a and 11b are used as magnetic field generating means (magnetic field generating unit). However, each magnet is different in distance from the suction predetermined position 13 in the flow path 15. The distance between the flow passage 15 and the magnet 11a is increased on the upstream side of the flow passage 15, and the distance between the flow passage 15 and the magnet 11b is decreased on the downstream side of the flow passage 15. As a result, it is possible to uniformly adsorb to the predetermined adsorption position 13 without being excessively adsorbed to the upstream side.
  • FIGS. 7 and 8 show another embodiment of the magnetic field generating means for uniformly adhering the magnetic particles to the adsorption predetermined position 13.
  • a plurality of electromagnets 12 are used as magnetic field generating means.
  • the number of windings and the current value of each of the electromagnets 12a and 12b are different. That is, the number of windings and the current value are reduced on the upstream side of the flow path 15, and the number of windings and the current value are increased on the downstream side of the flow path 15.
  • the same effect as in FIGS. 5 and 6 can be obtained, and the force acting on the magnetic particles 10 on the upstream side can be reduced, and the force acting on the magnetic particles 10 on the downstream side can be increased.
  • FIG. 11 shows a flow chart of magnetic particle behavior analysis in a flow field, a magnetic field and a gravitational field.
  • Perform general purpose fluid analysis software to analyze the fluid in the detection channel, and find the velocity field and pressure field.
  • general-purpose magnetic field analysis software is used to determine the magnetic field around the magnet.
  • a particle behavior analysis program can read flow field and magnetic field data, and use the flow field and magnetic field values at each particle position to calculate the force applied to the particles.
  • the force applied to the particles the force received from the flow, the gravity, the force received from the magnet, and the force applied to the particles are evaluated.
  • the behavior of the magnetic particles was analyzed while updating the position of the magnetic particles by sequentially solving Newton's equation of motion for each particle.
  • FIG. 12A and 12B show the particle density distribution (FIG. 12A) of the adsorbed magnetic particles 10 in the flow direction when the magnetic field generator in the positional relationship between the flow path 15 and the magnet 11 shown in FIG. 3 is used.
  • the angle between the flow direction and the magnetic force of the magnet was 5 degrees.
  • FIG. 12 also shows the result of using the conventional magnetic field generating means (FIG. 1) at the same time (FIG. 12B) for comparison.
  • FIG. 12B shows the conventional magnetic field generating means for comparison.
  • a magnet different from the first embodiment is used.
  • sample analyzers other than a magnet such as a flow cell, it is the same as that of Example 1, and it omits detailed explanation using the same numerals.
  • FIGS. 13 and 15 show the shape and positional relationship between the flow cell and the magnets 41 and 43 in the sample analyzer disclosed in the present invention.
  • the shapes of the magnets 41 and 43 are asymmetrical on the upstream side and the downstream side of the flow cell.
  • the distance between the suction predetermined position 13 of the flow cell and the upstream side of the magnets 41 and 43 is large, and the distance between the suction predetermined position 13 of the flow cell and the downstream side of the magnets 41 and 43 is small.
  • the concentration of the magnetic particles 10 in the sample solution (suspension) flowing on the upstream side in the trapping region which is the flow path 15 above the adsorption predetermined position 13 is large, but the magnetic field is small. Does not adsorb.
  • the magnetic particles in the sample solution are adsorbed and decreased upstream, so even if the magnetic particles are adsorbed by bringing the flow cell closer to the magnet and strengthening the magnetic field, the adsorption amount is large. It is not too much. As a result, the adsorption of the magnetic particles 10 does not become uneven, and the magnetic particles 10 are uniformly adsorbed in a high density and in a single layer in the adsorption portion.
  • FIGS. 14 and 16 show the case where the direction of the magnetic poles of the magnets 42 and 44 is substantially perpendicular to the flow direction of the sample liquid and the wall surface of the adsorption predetermined position 13. In any case, almost the same effect can be obtained by the asymmetric shape of the magnet on the upstream side and the downstream side of the flow cell.
  • the magnets 41 to 44 have a shape obtained by removing the upper left side (the flow path side and the upstream side of the flow of the sample liquid) of the rectangular parallelepiped, and the lower surface substantially corresponds to the wall surface of the adsorption predetermined position 13 of the flow cell. It is parallel. That is, since only a part of the conventional magnet shown in FIG. 1 and the like is removed, the part for mounting the magnet of the conventional sample analyzer can be used almost as it is, and the change from the conventional device is easy. .
  • the downstream side of the top surface of the magnets 41 to 44 is substantially parallel to the flow cell.
  • the magnet is shaped so as to be easily brought close to the flow cell.
  • the size of the portion for removing the upstream end of the magnet is preferably in the range of 15 to 45 degrees with respect to the direction parallel to the flow cell. In this angle range, the magnetic field in the flow cell gradually becomes stronger as going from the upstream side to the downstream side, which is desirable in order to prevent local adhesion of magnetic particles.
  • the average inclination angle of the inclined portion is 15 to 45 degrees.
  • the effect is small at inclinations smaller than 15 degrees, and the magnetic field suddenly becomes large at the upstream end of the magnet and local adsorption occurs. If the angle is larger than 45 degrees, the magnetic field rapidly increases at the position where the top surface of the magnet is refracted, and local adsorption occurs.
  • the shape of the magnet is basically a rectangular solid, it may be a shape in which a part is removed from another shape such as a column (a cylinder, a prism, etc.).
  • the magnet is magnetized in the N pole and S pole in the lateral direction to be substantially parallel to the flow path 15 or in the N pole and the S pole in the vertical direction. It is desirable that one of them be substantially perpendicular to the flow path 15.
  • a permanent magnet is used as a magnet in this embodiment, an electromagnet can also be used.
  • the iron core of the electromagnet has a shape in which the flow path side and the upstream side are removed.
  • the shape in which the upstream side is removed includes not only the shape removed later but also the shape recessed from the beginning.
  • the effect of the sample analysis apparatus disclosed by this invention and the sample analysis method is shown.
  • magnetic particles having an average particle diameter of 2.8 ⁇ m were used.
  • the width in the solution flow direction of the adsorption predetermined position 13 in the flow cell was 5 mm.
  • the width of the magnet in the sample liquid flow direction was 3 mm. Coordinates with the upstream end of the suction predetermined position 13 as the origin are taken, and a magnet is installed from the lower side of the flow cell in the range of 3 mm in width from 2 mm to 5 mm of the coordinate of the suction predetermined position 13.
  • FIG. 17 is a view showing the relationship between the position on the adsorption predetermined position 13 in the flow cell and the density of magnetic particle adsorption particles at the position, in the shape and positional relationship of the conventional flow cell and magnet shown in FIG.
  • the particle adsorption density becomes very high on the upstream side of the predetermined adsorption position 13, and the particles are stacked.
  • the particle adsorption density becomes nonuniform over the entire adsorption portion.
  • FIG. 18 is a view showing the relationship between the position on the adsorption predetermined position 13 in the flow cell and the density of magnetic particle adsorption particles at the position in the flow cell and the shape and positional relationship of magnets shown in FIG.
  • the inclination angle of the upstream side of the magnet is 45 degrees, and the upstream side and the downstream side have an asymmetrical shape.
  • the particle adsorption density on the upstream side of the predetermined adsorption position 13 is reduced as compared with the case of FIG. 17, and no lamination of magnetic particles occurs.
  • the particle adsorption density becomes uniform over the entire adsorption portion.
  • a flow path different from that of the first embodiment is used.
  • the sample analyzer other than the flow path such as the magnet is the same as that of the first embodiment, and the detailed description will be omitted using the same reference numerals.
  • FIG. 19A and 19B are diagrams showing the configuration around the flow path 15 of the detection unit in the sample analyzer that is one of the embodiments shown in FIG.
  • FIG. 19A is a plan cross-sectional view around the flow path 15 of the detection unit in the present embodiment.
  • FIG. 19B is a side cross-sectional view of the vicinity of the flow path 15 of the detection unit in the present embodiment.
  • the flow passage width at least at the suction predetermined position 13 of the flow passage 15 is configured to increase monotonously and linearly in the fluid flow direction.
  • suction predetermined position 13 of the flow path 15 may become fixed at least.
  • the shape of the magnet 12 is symmetrical on the upstream side and the downstream side of the detection unit, and the distance between the adsorption predetermined position 13 of the detection unit and the magnet 12 is constant.
  • the size in the flow direction (longitudinal direction) of the magnet 12 is smaller than the size in the flow direction of the suction predetermined position 13, and the upstream end of the magnet 12 is smaller than the upstream end of the suction predetermined position 13
  • the downstream end of the magnet 12 is configured to be located upstream of the downstream end of the suction predetermined position 13 as well.
  • the suspension containing the magnetic particles 10 supplied from the flow path inlet 120 provided at the left end of the lower wall of the flow path wall 14 It is configured to pass around the suction predetermined position 13 provided in the center portion in the inside 15 and to be discharged from the flow path outlet 130 provided at the right end of the lower wall of the flow path wall 14. As shown in FIG.
  • the channel width of the channel 15 increases monotonously and linearly in the fluid flow direction from the channel inlet 120 to the downstream side of the downstream end of the adsorption predetermined position 13 from the channel inlet 120 It is configured to decrease monotonously and linearly in the fluid flow direction from the downstream side of the downstream end of the predetermined adsorption position 13 to the flow path outlet 130.
  • the flow channel height of the flow channel 15 is configured to be constant from the flow channel inlet 120 to the flow channel outlet 130.
  • FIG. 20A and FIG. 20B are diagrams showing the configuration around the flow path 151 of the detection unit as a comparative example.
  • FIG. 20A is a plan cross-sectional view of the vicinity of the flow path 151 of the detection unit as a comparative example.
  • FIG. 20B is a side cross-sectional view of the vicinity of the flow path 151 of the detection unit as a comparative example.
  • the flow path 151 as the comparative example is different from the flow path 15 of the detection unit in this embodiment shown in FIGS. 19A and 19B mainly in the flow at the adsorption predetermined position 139 The point is that the path width is configured to be substantially constant.
  • the suspension containing the magnetic particles 10 supplied from the channel inlet 121 provided at the left end of the lower wall of the channel wall 141 is It is configured to pass over the adsorption predetermined position 139 provided at the central portion in the flow passage 151 and to be discharged from the flow passage outlet 131 provided at the right end of the lower wall of the flow passage wall 141.
  • FIG. 21 is a view showing the flow velocity distribution on the suction predetermined positions 13 and 139 of the flow passage 15 in the embodiment shown in FIGS. 19A and 19B and the flow passage 151 in the comparative example shown in FIGS. 20A and 20B. is there.
  • the figure (the figure shown as A in the figure) which shows the flow path of the upper side of FIG. 21 shows the flow path 15 periphery in this embodiment shown to FIG. 19A and FIG. 19B, and shows the flow path of the lower side of FIG.
  • the figure (figure shown as B in the figure) shows the flow path 151 periphery in the comparative example shown to FIG. 20A and FIG. 20B.
  • the graph in FIG. 21 shows the flow velocity distribution in each of A and B, and the horizontal axis represents the flow direction position, and the vertical axis represents the magnitude of the average flow velocity in the direction perpendicular to the flow direction.
  • Is an indicator of The channel width Aa at the upstream end of the predetermined adsorption position 13 in the figure (A) showing the upper channel in FIG. 21 is the upstream end of the predetermined adsorption position 139 in the figure (B) showing the lower channel in FIG. It is comprised so that it may become smaller than channel width Ab in. That is, the cross-sectional area of the flow channel at the upstream end of the adsorption predetermined position 13 (magnetic particle trapping region) in the figure (A) showing the flow path in the upper side of FIG. And the channel cross-sectional area at the upstream end of (the magnetic particle trapping region) on the predetermined adsorption position 139 of.
  • the cross-sectional average linear flow velocity is constant on the predetermined adsorption position 139 (magnetic particle capture area) I understand.
  • the cross-sectional average linear flow velocity monotonously decreases on the predetermined adsorption position 13 (magnetic particle trapping region).
  • the cross-sectional average flow rate also changes as the flow path cross-sectional area changes. .
  • the flow path width is substantially constant at the adsorption predetermined position 139, and the flow path height is also constant. Becomes constant at the particle capture region).
  • the flow path width is monotonously and linearly increased on the predetermined adsorption position 13 (magnetic particle capturing area), so the cross-sectional average line The flow velocity monotonously decreases at the adsorption predetermined position 13.
  • the linear flow velocity decreases in inverse proportion to the area by gradually increasing the flow path area on the adsorption predetermined position 13.
  • the force force due to the flow velocity
  • the number of magnetic particles captured particularly at the downstream end increases, especially at the downstream end. It becomes possible to improve the capture rate of magnetic particles.
  • FIG. 22 shows the flow path 15 in the embodiment shown in FIGS. 19A and 19B shown in FIG. 21 and the flow path 151 in the comparative example shown in FIG. 20A and FIG. It is a figure which shows particle
  • FIG. 22 The figure showing the upper flow path in FIG. 22 (a view shown by A in the figure) is the same as FIG. 19A, the same view as the view showing the upper flow path in FIG. FIG. 22 shows a flow path 15 in the present embodiment shown in FIG. 19B, and a view showing the flow path on the lower side of FIG. 22 (a view shown as B in the figure) is a view showing the flow path on the lower side of FIG.
  • the graph in FIG. 22 shows the density distribution of trapped particles in each of A and B.
  • the horizontal axis represents the flow direction position
  • the vertical axis represents the average in the direction perpendicular to the flow direction at each of the flow direction positions in the flow path. It shows the density distribution of magnetic particles.
  • the behavior of the particles depends on the force applied to the particles, that is, the balance between the force received from the flow (force due to the flow velocity) and the force due to the magnet (magnetic force).
  • the force received from the flow is influenced by the projected area of the particle, the velocity of the particle, and the like.
  • the force exerted on the magnetic particles from the magnet becomes large, and the number of particles adsorbed on the upstream side where the concentration of magnetic particles is high is large. Become.
  • the magnetic particles 10 receive substantially the same force from the fluid, and on the downstream side of the adsorption predetermined position 139 for adsorbing the magnetic particles 10, the magnet is a magnetic particle
  • the force received from the flow was compared with the force for attracting the sample to the predetermined adsorption position, the force received from the flow was larger than the force received from the flow and was not captured at the predetermined position for adsorption 139 and flowed away.
  • the flow path width Aa at the upstream end of the adsorption predetermined position 13 is the suction predetermined in the flow path 151 in the comparative example shown in FIGS. 20A and 20B. Since it is smaller than the channel width Ab at the upstream end of the position 139, the channel cross-sectional area is small, and the cross-sectional average linear flow velocity is large. It has been reduced. In addition, since the channel width is monotonously and linearly increased on the predetermined adsorption position 13 (magnetic particle trapping region), the magnetic particle is reduced by decreasing the cross-sectional average linear flow velocity downstream on the predetermined adsorption position 13.
  • the force received from the fluid will decrease, and the magnetic particles that have flowed out without being trapped will have a greater proportion of attractive force by the magnet 12, so the trapped magnetic particles at the downstream end will
  • the number can be increased, and in particular, the capture rate of magnetic particles on the downstream end side can be improved, and adsorption nonuniformity can be suppressed over the entire predetermined adsorption position 13. That is, since magnetic particles can be adsorbed uniformly at the predetermined adsorption position 13, improvement in B / F separation, improvement in cleaning efficiency, improvement in measurement accuracy, improvement in reproducibility of measurement results, etc. are expected. Can.
  • FIG. 23 is a flow path 132 as a modification of the flow path 15 in the embodiment shown in FIGS. 19A and 19B shown in FIG. 21 and a flow path 151 in a comparative example shown in FIGS. 20A and 20B. It is a figure which shows the flow-velocity distribution on the position 132,139.
  • the figure showing the upper channel in FIG. 23 (shown as A in the figure) is different from the figure showing the upper channel shown in FIG. 21 in that it shows the upper channel in FIG.
  • the flow channel width Aa at the upstream end of the suction predetermined position 132 of A) is formed to be the same width as the flow channel width Ab at the upstream end of the suction predetermined position 139 of FIG. It is a point that
  • the cross-sectional average linear flow velocity decreases on the adsorption predetermined position 132 (magnetic particle trapping region) downstream.
  • the cross-sectional average linear flow velocity is similar. Therefore, compared to the flow path 15 in the present embodiment shown in FIGS. 19A and 19B shown in FIG. 21, it is considered that a large amount of magnetic particles is captured on the upstream side of the predetermined adsorption position 132.
  • the flow passage width at the upstream end of the adsorption predetermined position 132 is reduced so as to reduce the cross-sectional average linear flow velocity at the upstream end of the adsorption predetermined position 132 (magnetic particle trapping region).
  • the cross-sectional average linear flow velocity at the downstream end of the predetermined adsorption position 132 (magnetic particle capture region) is further reduced than the cross-sectional average linear flow velocity at the upstream end of the predetermined adsorption position 132
  • the width of the flow path may be smaller than the width of the flow path at the downstream end of the predetermined suction position 132. It is considered that the cross-sectional area of the flow path at the downstream end may be configured to be the largest at least on the predetermined adsorption position 132 (magnetic particle capture area).
  • the channel width in the supplemental region as the magnetic particle trapping region of the channel is monotonously and linearly increased in the flow direction of the fluid (sample) (from the upstream side to the downstream side)
  • the cross-sectional average linear flow velocity of the trapping region is monotonously decreased.
  • the cross-sectional average linear flow velocity may be monotonically decreased by keeping the channel width constant and increasing the channel height of the magnetic particle capture region monotonously and linearly.
  • both the height and width of the magnetic particle capture region of the flow channel are monotonously increased (from the upstream side to the downstream side) with respect to the flow direction of the fluid (sample) to obtain an average cross section.
  • the linear flow rate may be reduced.
  • changing the height of the flow path changes the thickness of one or both of the upper wall and the lower wall of the flow path wall, it can be considered that a problem occurs with the optical system. Therefore, it is most preferable to adjust by the channel width.
  • the flow passage width of the flow passage is from the flow passage inlet to the downstream side of the predetermined position of the adsorption predetermined position in the flow direction of the fluid (sample) From the downstream side to the outlet of the flow path from the downstream side of the downstream end of the adsorption predetermined position to the flow path of the fluid (sample) (from the upstream side to the downstream side) ) Described as being configured to decrease monotonically and linearly.
  • the channel width increases monotonously and linearly in the flow direction of the fluid (sample) (from the upstream side to the downstream side)
  • it may be configured with a constant flow channel width or a constant flow channel cross section.
  • the passage width is monotonously and linearly in the flow direction of the fluid (sample) (from the upstream side to the downstream side) It does not have to be configured to decrease, for example, it may be configured to have a constant channel width or a constant channel cross section.
  • the separation angle of the diffuser is about 8 degrees, so the flow path shape increases and decreases monotonously and linearly Is considered most appropriate.
  • the flow channel width at the adsorption predetermined position is monotonously and linearly increased in the flow direction of the fluid (sample) (from the upstream side to the downstream side). It does not have to be monotonous and linear.
  • the flow channel width at least at the adsorption predetermined position may be configured to monotonously increase in the flow direction of the fluid (sample) (from the upstream side to the downstream side), and the flow channel at the downstream end of the adsorption predetermined position
  • the width may be configured to be larger than the flow passage width at the upstream end of the predetermined adsorption position.
  • the flow passage cross-sectional area at the downstream end on the adsorption predetermined position may be larger than the flow channel cross-sectional area at the upstream end on the adsorption predetermined position (magnetic particle trapping region). That is, between the upstream end and the downstream end of the adsorption predetermined position, a form which can be expressed by a general function such as a function approximated by a polynomial, an exponential function, or a trigonometric function may be used.
  • a general function such as a function approximated by a polynomial, an exponential function, or a trigonometric function
  • the separation angle of the diffuser is about 8 degrees, so the flow path shape that monotonously and linearly increases is the most It is considered appropriate.
  • a flow path a sample solution containing magnetic particles and flowing in the flow path, and a magnetic field generating means for generating a magnetic field for capturing the magnetic particles in the flow path.
  • the magnitude of the magnetic field generated by the magnetic field generating means is increased as going from the upstream side to the downstream side of the flow path.
  • the magnetic field generation means is a magnet, and the sample analysis in which the magnet is inclined with respect to the direction from the upstream side to the downstream side of the flow path An apparatus is provided.
  • the magnetic field generating means comprises a plurality of magnets, and the plurality of magnets are brought closer to the flow path as they go from the upstream side to the downstream side of the flow path
  • a sample analyzer is provided which is arranged as follows.
  • the magnetic field generation means comprises a plurality of electromagnets, and the number of turns of the coils of the plurality of electromagnets goes from the upstream side to the downstream side of the flow path An increasing sample analyzer is provided.
  • the magnetic field generating unit in the method of capturing magnetic particles in which magnetic particles in a sample solution flowing in a channel are trapped in the channel by the magnetic field generator, the magnetic field generating unit generates There is provided a method of capturing magnetic particles in which the magnitude of the magnetic field increases from upstream to downstream of the flow path.
  • a channel for flowing a sample liquid containing magnetic particles therein and a channel provided outside the channel and capturing the magnetic particles on the capture surface of the channel In a sample analyzer provided with a magnet that generates a magnetic field in the flow path and an analysis unit that analyzes the captured magnetic particles, the distance between the flow path and the magnet is upstream from the downstream side Due to the fact that the side is larger, the magnitude of the magnetic field generated in the flow path by the magnet is larger in the downstream side than the upstream side of the flow path.
  • the magnet is provided in a shape obtained by removing the upstream side from the rectangular parallelepiped or the columnar shape on the flow path side and the upstream side.
  • the columnar shape or the rectangular parallelepiped is provided with a sample analyzer in which the longitudinal direction is substantially orthogonal to the capture surface of the flow channel.
  • the column shape or the rectangular parallelepiped is provided with a sample analyzer whose surface opposite to the flow path is substantially parallel to the capture surface of the flow path. Ru.
  • the magnet is provided with a sample analyzer whose magnetic field direction is substantially parallel or substantially perpendicular to a capture surface of the flow path.
  • the magnet is provided with a sample analyzer whose angle between the surface on the flow path side and the flow path is larger on the upstream side than on the downstream side. .
  • a sample analyzer is provided in which the upstream side of the upper surface of the magnet forms an angle of 15 to 45 degrees with the capture surface.
  • a sample analyzer in which the surface on the flow path side of the magnet and the capturing surface are substantially parallel is provided on the downstream side.
  • the magnitude of the magnetic field generated in the flow path gradually increases in the upstream side as it goes downstream, and in the downstream side, the upstream side A sample analyzer is provided in which the magnetic field is larger and the change in magnitude of the magnetic field with position is smaller than that on the upstream side.
  • the magnet is a single permanent magnet or an electromagnet.
  • a flow path for flowing a sample containing magnetic particles therein, and a magnetic field generating means for generating a magnetic field for capturing the magnetic particles in the magnetic particle capture area in the flow path A sample analyzer comprising: a flow passage cross-sectional area at a downstream end of the magnetic particle capture region is larger than a flow passage cross-sectional area at an upstream end of the magnetic particle capture region; Provided.
  • the sample analyzer configured to monotonously increase the flow passage cross-sectional area of the magnetic particle capture area from the upstream side to the downstream side.
  • the magnetic particle trapping region of the flow path is configured such that the linear flow velocity of the magnetic particles monotonously decreases from the upstream side to the downstream side.
  • a sample analyzer is provided.
  • the channel width of the magnetic particle capture area is configured to monotonously increase from the upstream side to the downstream side.
  • the flow path height of the magnetic particle capture area is configured to monotonously increase from the upstream side to the downstream side. .
  • a sample analysis is performed in which a sample containing magnetic particles is flowed in a flow channel, and a magnetic field is generated by magnetic field generating means in the magnetic particle capture area in the flow channel to capture the magnetic particles.
  • the sample is caused to flow in the magnetic particle capture area configured such that the flow passage cross-sectional area at the downstream end is larger than the flow passage cross-sectional area at the upstream end, and a magnetic field is generated by the magnetic field generation means

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Abstract

　本発明は、磁性粒子（１０）吸着の不均一を抑えて、より精度よく、高精度に検出を行う分析装置及び分析方法が提供される。磁性粒子（１０）を含む試料をその内部に流す流路（１５）と、該流路（１５）における磁性粒子補足領域で前記磁性粒子（１０）を捕捉する磁場を生成する磁場発生手段（１２）と、を備えた試料分析装置において、粒子補足領域の下流端の流路断面積が前記磁性粒子補捉領域の上流端の流路断面積よりも大きくなるように構成されるか、若しくは、前記磁場発生手段（１２）の発生する磁場の大きさが前記磁性粒子補足領域の上流側より下流側が大きくなるように構成されるかのうち少なくとも１つが構成されている試料分析装置が提供される。

Description

試料分析装置及び試料分析方法
　本発明は試料を分析する試料分析装置及び試料分析方法に係り、特に抗原と抗体の反応を利用する試料分析装置及び試料分析方法に関するものである。
　はじめに、試料分析の例として、免疫分析について説明する。
　免疫検査とは、抗原と抗体の特異的な反応を利用して、体液（血漿、血清、尿など）中の抗体や抗原を検出又は測定し、疾病の診断や病態等を診断することである。代表的な方法として、ＥＬＩＳＡ法（Enzyme-Linked Immunosorbent Assay酵素免疫測定法）がある。ＥＬＩＳＡ法では、測定したい抗原に対して、それに対する抗体（第一抗体）を容器の底に固相化し、そこに血漿、血清、尿などのサンプルを入れ、第一抗体に、サンプル中の抗原を結合させる。さらに標識を結合した抗体（第二抗体）を、第一抗体に結合された抗原にさらに結合させ、標識から発せられる信号を検出し、サンプル中の抗原の有無や量を測定する方法である。標識として、例えば蛍光物質などを用いる。この場合、標識を結合した第二抗体の数、つまり抗原の量に比例して発光が強くなり、蛍光物質の発光を光電子倍増管などで検出することで、サンプル中の抗原を定量化することができる。
　ＥＬＩＳＡ法を用いた免疫検査装置の具体的な一例をあげると、固相として磁性粒子を用い、第一抗体が磁性粒子の表面に固定化されている。第二抗体には、標識として蛍光色素が結合した物質（発光標識物質）を結合させておく。生体由来の検出物質（抗原）と第一抗体が固定化された磁性粒子とを混合し、抗原－抗体反応を生じさせると、試料に含まれる特定の抗原が第一抗体を介して磁性粒子に結合する。さらに、第二抗体を反応させると、発光標識物質が第二抗体、抗原、第一抗体を介して磁性粒子に結合する。発光標識物質の量は、試料に含まれる検出物質の量、すなわち、抗原の量に依存して増減する。
　検出物質が結合した磁性粒子を特定の場所に吸着させて、レーザー等を作用させることにより、磁性粒子に結合した発光標識物質を発光させる。この時の発光強度を検出することにより試料中の検出物質の量すなわち抗原の量を測定することができ、定量的に計測することができる。
　高感度の免疫分析を行うためには、検出物質（抗原）を結合した磁性粒子を、磁石等を用いて特定の場所に吸着させて捕捉し、その間に抗原と結合していない抗体を含む溶液を入れ替える、いわゆるＢ／Ｆ分離（抗原抗体結合体と非結合体の分離）を行う。
　分析装置において、磁性粒子を所定の位置に吸着させる方法として、特許文献１、２がある。
特開平８－６２２２４号公報 特開平１１－２４２０３３号公報
　しかし、磁性粒子を所定位置へ吸着させた場合、以下のような課題がある。
　磁性粒子を所定位置に吸着させる場合、吸着分布が不均一に吸着することがある。その結果、Ｂ／Ｆ分離時の溶液を入れ替えるときに、溶液の界面張力により磁性粒子の凝集部に溶液が残存してしまい、十分なＢ／Ｆ分離が達成できなかった。
　また、検出するための特定の場所に磁性粒子を集める場合においても、吸着分布が不均一になることが多い。その結果、磁性粒子が多く重なることにより、発光感度が低下し、計測性能が低下することがあった。
　上記課題に鑑み、本発明は、磁性粒子の所定位置への吸着の不均一を抑えて、より精度よく、高精度に検出を行う試料分析装置及び試料分析方法を提供することを目的とする。
　本発明の一態様によれば、磁性粒子を含む試料をその内部に流す流路と、該流路における磁性粒子補足領域で前記磁性粒子を捕捉する磁場を生成する磁場発生手段と、を備えた試料分析装置において、前記磁性粒子補足領域の下流端の流路断面積が前記磁性粒子補捉領域の上流端の流路断面積よりも大きくなるように構成されるか、若しくは、前記磁場発生手段の発生する磁場の大きさが前記磁性粒子補足領域の上流側より下流側が大きくなるように構成されるかのうち少なくとも１つが構成されている試料分析装置が提供される。
　本発明の他の態様によれば、磁性粒子を含む試料をその内部に流す流路と、前記流路の捕捉面に前記磁性粒子を捕捉する磁場を前記流路内に生成する磁場発生手段と、前記捕捉された磁性粒子を分析する分析手段と、を備えた試料分析装置において、前記磁場発生手段の発生する磁場の大きさが前記捕捉面における前記流路の上流側より下流側が大きくなるように構成される試料分析装置が提供される。
　本発明の更なる他の態様によれば、流路内に磁性粒子を含む試料を流し、該流路における磁性粒子捕捉領域で磁場発生手段により磁場を生成し前記磁性粒子を捕捉する試料分析方法において、下流端の流路断面積が上流端の流路断面積よりも大きくなるように構成されるか、若しくは、前記磁場発生手段の発生する磁場の大きさが前記磁性粒子補足領域の上流側より下流側が大きくなるように構成されるかのうち少なくとも１つが構成された前記磁性粒子捕捉領域に前記試料を流し、前記磁場発生手段により磁場を生成し前記磁性粒子を捕捉する試料分析方法が提供される。
　上記手段を用いることにより、吸着の不均一を抑えることができるため、Ｂ／Ｆ分離の向上、洗浄効率の向上、測定精度の高精度化、測定結果の再現性の向上等を見込むことができる。
流れ方向に対して磁石の磁場が平行である磁界発生手段。 流れ方向に対して磁石の磁場が垂直である磁界発生手段。 流れ方向に対して磁石を傾けた磁界発生手段。 流れ方向に対して磁石を傾けた磁界発生手段。 複数の磁石で構成し、磁石と吸着位置との距離が異なる磁界発生手段。 複数の磁石で構成し、磁石と吸着位置との距離が異なる磁界発生手段。 複数の電磁石で構成した磁界発生手段。 複数の電磁石で構成した磁界発生手段。 試料分析装置の例。 試料分析装置の例。 磁性粒子挙動解析の解析フローチャート。 磁性粒子挙動解析による本発明の効果の例。 磁性粒子挙動解析による本発明の効果の例。 試料分析装置のフローセルと磁石の形状および位置関係を示す図。 試料分析装置のフローセルと磁石の形状および位置関係を示す図。 試料分析装置のフローセルと磁石の形状および位置関係を示す図。 試料分析装置のフローセルと磁石の形状および位置関係を示す図。 フローセル中の吸着部分上の位置と、当該位置における磁性粒子吸着密度の関係を示す図である。 フローセル中の吸着部分上の位置と、当該位置における磁性粒子吸着密度の関係を示す図である。 本実施形態における検出部の流路周辺の平面断面図である。 本実施形態における検出部の流路周辺の側面断面図である。 比較例としての検出部の流路周辺の平面断面図である。 比較例としての検出部の流路周辺の側面断面図である。 本実施形態における流路と比較例における流路、それぞれの吸着所定位置上での流速分布を示す図である。 本実施形態における流路と比較例における流路、それぞれの吸着所定位置上で捕捉した粒子密度分布を示す図である。 本実施形態における流路の変形例の流路と比較例における流路、それぞれの吸着所定位置上での流速分布を示す図である。
　以下、本発明の実施例を、図面を用いて説明する。
　本実施形態の一つである試料分析装置の一つの例としてある免疫分析装置に関して説明を行う。本発明は、免疫分析に限らず、磁性粒子を用いて、磁場強度の切り替えにより磁性粒子を捕捉している試料分析装置であれば適用可能であり、ＤＮＡ、生化学等の分析装置に対しても同様に使用できる技術である。
　図９に、免疫分析装置の概略構成図を示す。図９において、流路１５は、チューブ２１およびチューブ２２を通して、シッパーノズル２４及びポンプ２５と接続されている。シッパーノズル２４はアーム２６により移動可能に取り付けてあり、懸濁液容器３２、洗浄液容器３３がその移動範囲に設置されている。
　バルブ３０は流路１５とポンプ２５との間のチューブ２２に設けられている。ポンプ２５はコントローラ３７から、信号線３８ａを通じて制御され、正確な液量の吸引・吐出が可能とする。さらにチューブ２３を通して廃液容器３４へと続く。
　検出部（フローセル）の流路壁１４は透明な材料で形成されており、内部には溶液が流通する流路が形成されている。全体が透明な材料で形成されているため、光を透過するともに、内部の流動状態を観察できるようにしてある。流路壁１４の全体を透明な材料で形成せず、光が透過する部分のみ窓として透明な材料を使用してもよい。
　検出部の透明な流路壁は、フローセル内の吸着部分に吸着した磁性粒子複合体の標識物質が発する光の波長に対して実質的に透明である材料で製作されるのが好ましく、例えばガラス、石英、プラスチックなどで製作されるのが好ましい。
　流路１５の下部周辺には、レーザー光源１８、集光レンズ１７が設置されている。レーザー光源１８から照射されたレーザーは集光レンズ１７で集光され、流路１５内の吸着所定位置１３に照射することができる。
　さらに、磁性粒子の吸着手段として用いる磁場印加手段として磁石１２（１１）を用いている。磁性粒子を吸着させるときは、磁石１２を流路１５の直下に移動させる。例えば、磁石１２（１１）は、水平方向に自由に移動することが可能なスライド機構１６に設置され、磁性粒子を吸着させるときは、磁石１２（１１）を流路１５の直下に移動させる。流路１５内を洗浄するときは、磁石の影響を十分に低減できる位置まで磁石１２（１１）を移動することができるため、十分に洗浄することができる。なお、スライド機構１６を用いて磁石１１を水平方向に移動させているが、洗浄するときに磁石１２（１１）による磁場の影響を十分に低減させられれば磁石１２（１１）は上下方向に移動させても良い。
　検出部の流路壁１４内に設置する吸着所定位置１３は、流路１５の下部周辺から、レーザー光源１８から照射されたレーザーが集光レンズ１７で集光され、流路１５内の吸着所定位置１３に照射することができるように、フローセル内の吸着部分に吸着した磁性粒子複合体の標識物質が発する光の波長に対して実質的に透明である材料で製作されるのが好ましく、例えば、ガラス、石英、プラスチックなどで製作されるのが好ましい。また、例えば、配置等を工夫することにより、光が吸着所定位置１３を透過する必要のないようにレーザー光源１８、集光レンズ１７が構成されている場合には、吸着所定位置１３は、下側に磁石１２（１１）を接近し、上側に磁性粒子複合体を吸着することを考慮し、金、白金、炭素などの材料で製作することが好ましい。
　コントローラ３７は、アーム２６、光検出器３９、スライド機構１６、レーザー光源１８、ポンプ２５およびバルブ３０、３１と接続されており、制御することができる。
　磁性粒子１０は、流路１５において、平面的に広げられた状態で、磁石１２（１１）による磁力によって吸着所定位置１３に吸着される。発光を測定するときには磁石１２（１１）による磁力が解除される。しかし、このときには流路１５内の液体の流れが停止されているので、磁性粒子１０は捕捉されたそのままの状態で流路１５内にとどまっている。そして、流路１５への磁場の印加を解除し、磁性粒子１０を吸着所定位置１３に止めたままで、流路１５の下部に設置されたレーザー光源１８からレーザーを照射することによって蛍光発光を生じさせる。磁性粒子１０上の標識物質からの発光を受光することにより、固相からの発光を高感度で測定することができる。
　流路１５は、光透過性の材料で形成されているため、アクリル等の光透過率の高いものから選ばれたいずれか１つの材料でできている。光検出器３９は、例えば、ＣＣＤカメラや光電子増倍管とすればよい。
　分析対象となる試料とは、血清や尿のような生体液由来試料である。試料が血清の場合、分析されるべき特定成分は、例えば、各種の腫瘍マーカー、抗体、または抗原・抗体複合物、単一タンパク質である。ここでは、特定成分は、ＴＳＨ（甲状腺刺激ホルモン）であるとする。
　懸濁液容器３２には、前処理過程として、分析対象となる試料がビーズ溶液、試薬と混合して、一定温度（３７°Ｃ）で一定時間反応させたものが収容されている。
　ビーズ溶液とは、粒子状磁性物質をポリスチレンなどのマトリックスに埋め込んだ磁性粒子１０を緩衝液中に分散させてなる溶液であり、マトリックスの表面には、ビオチンと結合可能なストレプトアビジンが結合されている。
　試薬は、磁性粒子１０を試料中の特定成分ＴＳＨと結合させる物質が含まれており、これには末端をビオチン処理した抗ＴＳＨ抗体が含まれる。
　試薬は分析されるべき特定成分の種類によって異なり、たとえば免疫グロブリン、抗原、抗体またはその他の生物学的物質が使用される。
　洗浄液容器３３には流路１５、チューブ２１内部を洗浄するための洗浄液が収容されている。
　流路１５は、深さ（すなわち厚さ若しくは高さ）に対し幅が２～２０倍になるように形成されていることが望ましい。これは、流体の流れに乗って導入された粒子が流れの横方向に広がるのを容易にする。磁性粒子の広がり方は、理想的には、単一層であるのが望ましいが、実際には粒子同士の重なりが多少生ずる。
　流路１５内における粒子の吸着分布は、流路１５の下側に配置された磁石１２（１１）からの磁場による磁力と、反応混合物を含む懸濁液の導入時の流れによる抗力とのバランスにより決まる。流路１５内の磁場は、好ましくは０.１～０.５Ｔ程度である。その時の液体の流速は、好ましくは０.０５～０.１０ｍ／ｓ程度である。流速による力が磁力によって粒子を捕捉する力を上回った場合には、粒子が離脱されるので、適正な流速を選ぶ必要がある。
　磁性粒子１０は、固相として使われ、粒径が１～１０μｍであり、比重が１.３～１.５である。この磁性粒子１０は、液内に沈降し難く、懸濁しやすい。磁性粒子１０の表面には抗体が固定されている。
　磁性粒子は、以下に示すような粒子であることが好ましい。
(1)常磁性、超常磁性、強磁性、またはフェリ磁性を示す粒子
(2)常磁性、超常磁性、強磁性、またはフェリ磁性を示す粒子を、合成高分子化合物（ポリスチレン、ナイロンなど）、天然高分子（セルロース、アガロースなど）、無機化合物（シリカ、ガラスなど）などの材料に内包した粒子
　磁性粒子の粒径は０．０１μｍ～２００μｍの範囲、さらには１μｍ～１０μｍの範囲が好ましい。比重は、１．３～１．５の範囲が好ましい。磁性粒子の表面には、分析対象物質を特異的に結合する性質を持つ物質、例えば抗原に特異的に結合する性質を持つ抗体を結合する。
　標識物質は、以下に示すような標識物質であることが好ましい。標識物質を、適切な手段により分析対象物質と特異的に結合させ、適切な手段により発光させる。
（１）蛍光免疫測定法で使用される標識物質。例えば、フルオレセインイソチオシアネートで標識した抗体など。
（２）化学発光免疫測定法で使用される標識物質。例えば、アクリジニウムエステルで標識した抗体など。
（３）化学発光酵素免疫測定法で使用される標識物質。例えば、ルミノールやアダマンチル誘導体を発光基質とする化学発光酵素で標識した抗体など。
　次に、本実施形態の動作を説明する。
　分析の１サイクルは、懸濁液吸引期間、粒子捕捉期間、検出期間、洗浄期間、リセット期間、予備吸引期間からなっている。反応ユニット３６で処理した懸濁液の収容された懸濁液容器３２が、所定の位置にセットされたところから１サイクルが開始する。
　懸濁液吸引期間では、まず、コントローラ３７の信号によりスライド機構１６が稼働し、磁石１２（１１）が流路１５下部に移動する。バルブ３０は開き、バルブ３１は閉じた状態に設定される。アーム２６がコントローラ３７の信号により動作し、シッパーノズル２４を懸濁液容器３２内に挿入する。続いてコントローラ３７の信号で、ポンプ２５が一定量の吸引動作をする。次に、チューブ２１内の液体に吸引されて懸濁液容器３２内の懸濁液が、シッパーノズル２４を経由してチューブ２１内に入る。この状態でポンプ２５を停止し、アーム２６を動作してシッパーノズル２４を洗浄機構３５に挿入する。洗浄機構３５を通過時に、シッパーノズル２４の先端は洗浄される。
　粒子吸着期間では、コントローラ３７からの信号でポンプ２５は一定速度で吸引する。その間に、チューブ２１内に存在した懸濁液は流路１５内を通過する。流路壁１４内には磁石１２（１１）からの磁界が発生しているために、懸濁液に含まれる磁性粒子１０は磁石１２（１１）に向かって吸引され、吸着所定位置１３の表面（捕捉面）に捕捉される。
　検出期間では、スライド機構１６が稼働して磁石１２（１１）が流路１５から遠ざけられる。続いて、コントローラ３７からの信号でレーザー光源からレーザーが照射され、集光レンズ１７を通して、レーザーが吸着所定位置１３に照射される。そのときに吸着所定位置１３の磁性粒子１０に結合した蛍光色素から発光が生じる。蛍光はフィルターにより、波長選択され、ＣＣＤカメラやフォトマルチプレクサなどの光検出器３９により、検出される。その発光の強度を光検出器３９で検出し、信号としてコントローラ３７に送る。一定時間経過後、レーザーを停止する。検出期間の間にアーム２６を動作してシッパーノズル２４を洗浄機構３５に挿入する。
　洗浄期間では、ポンプ２５を用いて吸引する事により、洗浄液容器３３から吸引した洗浄液を流路１５内に通過させる。このときは磁石１２（１１）が遠ざかっているために、磁性粒子１０は吸着所定位置１３上に保持されず、緩衝液とともに流し去られる。
　リセット期間では、バルブ３０を閉じ、バルブ３１を開いてポンプ２５を吐出動作する。ポンプ２５内の液は廃液容器３４に排出される。
　予備吸引期間では緩衝液を吸引し、チューブ２１、流路１５内に緩衝液を満たす。予備吸引期間後、次のサイクルが実行可能になる。
　図１０は、本実施形態の他の一つである試料分析装置の例であって、Ｂ／Ｆ分離を効率よく行うために、シッパーノズル２４内に吸着所定位置がある場合を想定した場合を示した図である。この図では、シッパーノズル２４と吸着所定位置１３がある流路壁１４が同一であるものを示している。吸着所定位置１３に磁性粒子を吸着させ、ポンプ２５により、不要な溶液を排出し、新しい溶液を吸引することで、Ｂ／Ｆ分離を行うものである。この場合でも、図９の装置と同様に、吸着所定位置１３に均一に磁性粒子を吸着させることが、Ｂ／Ｆ分離の効率を良くすることができる。
　図１に、従来の流路１５と磁石１１の位置関係を示す。
　図１に示す流路１５と磁石１１の位置関係では、磁石１１の端部で磁場勾配が大きくなるため、捕捉領域の上流側で粒子が多く吸着される。上流側の磁場勾配を小さくするために、流路１５と磁石１１の距離を広げると磁性粒子１０に働く力が減少するため、吸着所定位置１３に吸着されずに流れ去る粒子が増加する。その結果、計測の感度が大きく低下する原因となる。
　一方、図３は、本発明にかかる一実施形態の流路１５と磁石１１の位置関係を示す。
　図３の場合、流路１５に対して磁石１１が傾きを持って設置しているため、上流側の磁石１１と流路１５の距離が増加することにより、過度に磁性粒子１０を多く吸着することはない。下流側では、磁石１１と流路１５の距離が上流側と比較して減少するため、多くの粒子が吸着することになる。その結果、図１の従来の流路１５と磁石１１の位置関係の時のように上流側に過度に吸着されることなく、吸着所定位置１３に均一に吸着させることが可能となる。
　従来の磁石形状ならびに配置では、吸着所定位置の近傍に配置された磁石の端部で磁場勾配が大きくなるため、磁石から磁性粒子に働く力が大きくなり、上流側で吸着される粒子数が大きくなる。その結果、吸着所定位置における粒子吸着の均一性を悪化させていた。
　一方、流路内の流れ方向に対して、上流側において、磁場勾配が大きい磁石端部が流路から遠ざけるようにすると、磁石から磁性粒子に働く力は過度に大きくならず、上流側で過度に多くの磁性粒子が吸着されることはない。その結果として、不均一を抑えることが可能となる。
　図１と図３は流路１５内の流れの向きと磁石１１の磁極の向きがほぼ同一の場合を示している。一方、図２、図４は流路１５内の流れの向きと磁石１１の磁極の向きがほぼ９０度ずれている場合を示している。流れの向きと磁石１１の磁極の向きがほぼ９０度ずれている場合でも、流れと磁極の向きが同一の場合のときと同様に、図２の状態よりも図４のように吸着所定位値の上流側で離れるように傾けることにより、同じ効果を得ることができる。なお、傾斜角度は、磁性粒子１０の挙動を計算した解析結果からすると、流れ方向に対して１０度以上傾けると、磁性粒子１０に働く力が過度に小さくなるため、適切ではない。
　図５と図６には、磁性粒子を吸着所定位置１３に均一に付着させるための磁界発生手段（磁界発生部）に関して別の実施例を示す。磁界発生手段（磁界発生部）として、複数の磁石１１ａ、１１ｂを用いている。ただし、各磁石は、流路１５内の吸着所定位置１３との距離が異なっている。流路１５上流側で流路１５と磁石１１ａとの距離を大きくし、流路１５下流側で流路１５と磁石１１ｂとの距離を小さくしている。その結果、上流側に過度に吸着されることなく、吸着所定位置１３に均一に吸着させることが可能となる。
　さらに、図７と図８には、磁性粒子を吸着所定位置１３に均一に付着させるための磁界発生手段に関して別の実施例を示す。磁界発生手段として、複数の電磁石１２を用いている。ただし、各電磁石１２ａ、１２ｂは、巻き線の数や電流値が異なっている。すなわち、流路１５上流側で巻き線の数や電流値を小さくし、流路１５下流側で巻き線の数や電流値を大きくしている。図５と図６と同じ効果を得ることができ、上流側で磁性粒子１０に働く力を小さくし、下流側で磁性粒子１０に働く力を大きくすることができる。その結果、上流側に過度に吸着されることなく、吸着所定位置１３に均一に吸着させることが可能となる。
　本発明の効果を確かめるために、磁性粒子の挙動を高精度に解析することができる数値シミュレーターを用いて解析した。図１１は、流れ場、磁場、重力場中の磁性粒子挙動解析のフローチャートを示す。汎用流体解析ソフトを用いて、検出流路内の流体解析を行い、速度場、圧力場を求める。同時に、汎用磁場解析ソフトを用いて、磁石周りの磁場を求める。次に、粒子挙動解析プログラムが流れ場、磁場のデータを読み込み、各粒子位置における流れ場、磁場の値を用いて粒子にかかる力を計算することができる。ここで、粒子にかかる力として、流れから受ける力、重力、磁石から受ける力、粒子同士に働く力を評価している。各粒子に対して、ニュートンの運動方程式を逐次解くことにより、磁性粒子の位置を更新しながら、磁性粒子の挙動を解析した。
　図１２Ａ、図１２Ｂは、図３に示す流路１５と磁石１１の位置関係における磁場発生装置を用いた時の、流れ方向に対する吸着した磁性粒子１０の粒子密度分布（図１２Ａ）を示す。流れ方向と磁石の磁力の角度は５度とした。同図には比較のために、従来型の磁場発生手段を用いた時（図１）の結果も同時に示す（図１２Ｂ）。従来型の磁場発生手段を用いた場合、吸着所定位置の上流側で多く捕捉されてしまい、吸着所定位置１３において不均一となる。一方、本発明による磁石１１を流路１５の流れ方向に対して傾けた磁場発生手段を用いた場合、吸着所定領域の上流側で多く捕捉されていたのが改善されてより均一に捕捉されていることがわかる。
　本実施形態の他の一つである本実施例では、実施例１とは異なる磁石を用いる実施例である。フローセルなど磁石以外の試料分析装置については実施例１と同様であり、同じ符号を用いて詳細な説明は割愛する。
　図１３および図１５は、本発明で開示する試料分析装置における、フローセルと磁石４１、４３の形状および位置関係を示す。図１３および図１５の場合、フローセルの上流側と下流側で、磁石４１、４３の形状が非対称である。フローセルの吸着所定位置１３と磁石４１、４３の上流側との距離は大きく、フローセルの吸着所定位置１３と磁石４１、４３の下流側との距離は小さい。吸着所定位置１３の上の流路１５である捕捉領域のうち、上流側を流れる試料液（懸濁液）中の磁性粒子１０の濃度は大きいが、磁場が小さいため、過度に多量に磁性粒子を吸着しない。一方、捕捉領域の下流側では、試料液中の磁性粒子は上流で吸着されて減少しているため、フローセルと磁石を近づけて磁場を強くして磁性粒子を吸着しても、吸着量が多すぎることはない。この結果、磁性粒子１０の吸着が不均一にならず、吸着部分内に高密度かつ単層で均一に吸着する。
　図１３および図１５は、フローセル内の試料液の流れ方向及び吸着所定位置１３の壁面と、磁石４１、４３の磁極の向きが略平行である場合を示す。一方、図１４、図１６は、試料液の流れ方向及び吸着所定位置１３の壁面に対して、磁石４２、４４の磁極の向きが略垂直である場合を示す。いずれの場合でも、フローセルの上流側と下流側で磁石の形状が非対称であることにより、ほぼ同様の効果を得ることができる。
　本実施例においては、磁石４１～４４は直方体の左上側（流路側であり、試料液の流れの上流側）を除去した形状となっており、下面はフローセルの吸着所定位置１３の壁面と略平行となっている。すなわち、図１などに示す従来の磁石の一部を除去したのみであるため、従来の試料分析装置の磁石を実装するための部品をほぼそのまま使用でき、従来の装置からの変更が容易である。
　また、磁石４１～４４の上面の下流側は、フローセルと略平行になっている。下流側では、磁石の性能の範囲内でできるだけ磁場を強くするために、磁石をフローセルに近づけやすい形状となっている。なお、図１３と図１４のように、磁石の上流側端部を除去する部分の大きさは、フローセルに平行な方向となす傾斜角が１５～４５度の範囲が好ましい。この角度範囲では、フローセル内の磁場が上流側から下流側に進むにつれて徐々に強くなるため、磁性粒子の局所的な付着を防止する上で望ましい。図１５、１６のように傾斜角が変化している場合には、傾斜部分の平均の傾斜角が１５～４５度であることが望ましい。通常の磁石の大きさでは、１５度より小さな傾斜では効果が小さく、磁石の上流端で急に磁場が大きくなり局所的な吸着が起きてしまう。また、４５度よりも大きな場合には、磁石上面が屈折する位置で急激に磁場が増大し、局所的な吸着が起きてしまう。
　また、磁石の形状は直方体を基本としているが、柱状（円柱、角柱など）など他の形から一部を除去した形状でもよい。磁石の磁化方向は、従来の磁石の実装部品を用いるため、従来と同じく、N極及びS極を横方向にして流路１５と略平行にするか、またはN極及びS極を縦方向にして流路１５と略垂直にするかのいずれかが望ましい。磁石としては、本実施例では永久磁石としたが、電磁石も用いることができる。この場合、電磁石の鉄心が、流路側であり上流側が除去された形状となる。なお、上流側が除去された形状とは、後から除去された形状のみならず、初めから凹んだ形状であっても含むものとする。
　本発明で開示する試料分析装置および試料分析方法の効果を示す。本実施例では、平均粒径2.8μmの磁性粒子を使用した。フローセル中の吸着所定位置１３の、溶液流れ方向の幅は5mmとした。試料液流れ方向の磁石の幅は3mmとした。吸着所定位置１３の上流端を原点とする座標をとり、吸着所定位置１３の座標2mmから5mmまでの幅3mmの範囲に、フローセル下側から磁石を設置する。
　図１７は、図１に示す従来のフローセルと磁石の形状および位置関係において、フローセル中の吸着所定位置１３上の位置と、当該位置における磁性粒子吸着粒子密度の関係を示す図である。この場合、吸着所定位置１３の上流側で粒子吸着密度が非常に高くなり、粒子が積層する。この結果、吸着部分全体では粒子吸着密度が不均一になる。
　図１８は、図１３に示すフローセルと磁石の形状および位置関係において、フローセル中の吸着所定位置１３上の位置と、当該位置における磁性粒子吸着粒子密度の関係を示す図である。磁石の上流側の傾斜角を45度とし、上流側と下流側で非対称な形状とした。この場合、吸着所定位置１３の上流側の粒子吸着密度は、図１７の場合と比較して減少し、磁性粒子の積層は発生しない。この結果、吸着部分全体では粒子吸着密度が均一になる。
本実施形態の他の一つである本実施例では、実施例１とは異なる流路を用いる実施例である。磁石など流路以外の試料分析装置については実施例１と同様であり、同じ符号を用いて詳細な説明は割愛する。
　図１９Ａ、図１９Ｂは、図９に示した本実施形態の一つである試料分析装置における検出部の流路１５周辺の構成を示した図である。図１９Ａは、本実施形態における検出部の流路１５周辺の平面断面図である。図１９Ｂは、本実施形態における検出部の流路１５周辺の側面断面図である。図１９Ａに示すように、本実施形態では、少なくとも流路１５の吸着所定位置１３での流路幅は、流体の流れ方向に対して単調にかつ線形で増加するように構成されている。図１９Ｂに示すように、少なくとも流路１５の吸着所定位置１３での流路高さが一定となるように構成されている。検出部の上流側と下流側で、磁石１２の形状は対称形であり、検出部の吸着所定位置１３と磁石１２との距離は一定となるように構成されている。磁石１２の流れ方向（長手方向）の大きさは、吸着所定位置１３の流れ方向の大きさよりも小さくなるように構成されており、磁石１２の上流側端が吸着所定位置１３の上流側端よりも下流側に位置し、磁石１２の下流側端が吸着所定位置１３の下流側端よりも上流側に位置するように構成されている。
　図１９Ａ、図１９Ｂに示すように、流路１５周辺は、流路壁１４の下壁の左端に設けられた流路入口１２０から供給された、磁性粒子１０を含む懸濁液が、流路１５内中央部に設けられた吸着所定位置１３周辺を通過し、流路壁１４の下壁の右端に設けられた流路出口１３０から排出されるように構成されている。図１９Ａに示すように、流路１５の流路幅は、流路入口１２０から吸着所定位置１３の下流端よりも下流側に至るまで、流体の流れ方向に対して単調にかつ線形で増加するように構成され、吸着所定位置１３の下流端よりも下流側から流路出口１３０に至るまで、流体の流れ方向に対して単調にかつ線形で減少するように構成されている。図１９Ｂに示すように、流路入口１２０から流路出口１３０に至るまで流路１５の流路高さは、一定となるように構成されている。
　図２０Ａ、図２０Ｂは、比較例としての検出部の流路１５１周辺の構成を示した図である。図２０Ａは、比較例としての検出部の流路１５１周辺の平面断面図である。図２０Ｂは、比較例としての検出部の流路１５１周辺の側面断面図である。図２０Ａ、図２０Ｂに示すように、比較例としての流路１５１が、図１９Ａ、図１９Ｂに示す本実施形態における検出部の流路１５と異なる点は、主に吸着所定位置１３９での流路幅がほぼ一定となるように構成されている点である。
　図２０Ａ、図２０Ｂに示すように、比較例としての流路１５１周辺は、流路壁１４１の下壁の左端に設けられた流路入口１２１から供給された磁性粒子１０を含む懸濁液が、流路１５１内中央部に設けられた吸着所定位置１３９上を通過し、流路壁１４１の下壁の右端に設けられた流路出口１３１から排出されるように構成されている。
　次に、吸着所定位置での流路幅が流路内の流れに及ぼす影響を以下に説明する。
　図２１は、図１９Ａ、図１９Ｂに示す本実施形態における流路１５と図２０Ａ、図２０Ｂに示す比較例における流路１５１、それぞれの吸着所定位置１３、１３９上での流速分布を示す図である。
　図２１の上側の流路を示す図（図中でＡと示した図）は、図１９Ａ、図１９Ｂに示す本実施形態における流路１５周辺を示し、図２１の下側の流路を示す図（図中でＢと示した図）は、図２０Ａ、図２０Ｂに示す比較例における流路１５１周辺を示す。図２１内のグラフは、Ａ、Ｂそれぞれにおける流速分布を示すものであり、横軸を流れ方向位置、縦軸を流路での流れ方向位置それぞれにおける、流れ方向に対する垂直方向の平均流速の大きさを示すものである。図２１の上側の流路を示す図（Ａ）の吸着所定位置１３の上流端における流路幅Ａａは、図２１の下側の流路を示す図（Ｂ）の吸着所定位置１３９の上流端における流路幅Ａｂよりも小さくなるように構成されている。すなわち、図２１の上側の流路を示す図（Ａ）の吸着所定位置１３上（磁性粒子捕捉領域）の上流端における流路断面積は、図２１の下側の流路を示す図（Ｂ）の吸着所定位置１３９上（磁性粒子捕捉領域）の上流端における流路断面積よりも小さくなるように構成されている。
　図２１内のグラフに示されている通り、図２０Ａ、図２０Ｂに示す比較例における流路１５１では、断面平均線流速が吸着所定位置１３９上（磁性粒子捕捉領域）で一定となっていることがわかる。これに対し、図１９Ａ、図１９Ｂに示す本実施形態における流路１５では、断面平均線流速が吸着所定位置１３上（磁性粒子捕捉領域）で単調に減少していることがわかる。一つの要因としては、流路１５内を流れる流体が非圧縮流体であるため、質量（体積）を保存するためには、流路断面積が変化した分、断面平均流速も変化するためである。
　図２０Ａ、図２０Ｂに示す比較例における流路１５１では、吸着所定位置１３９で流路幅がほぼ一定であり、流路高さも一定であるから、断面平均線流速が吸着所定位置１３９上（磁性粒子捕捉領域）で一定となる。これに対し、図１９Ａ、図１９Ｂに示す本実施形態における流路１５では、吸着所定位置１３上（磁性粒子捕捉領域）で流路幅が単調にかつ線形で増加しているから、断面平均線流速は吸着所定位置１３で単調に減少する。
　図１９Ａ、図１９Ｂに示す本実施形態における流路１５では、吸着所定位置１３上で流路面積を徐々に増加させることにより線流速はその面積に反比例して減少する。吸着所定位置１３上で下流に従い断面平均線流速が減少することで、磁性粒子が流体から受ける力（流速による力）は減少することになる。その結果として、捕捉されずに流出していた磁性粒子は、磁石１２による引力の割合が大きくなるため、特に下流端側での捕捉される磁性粒子の数が上昇し、特に下流端側での磁性粒子の捕捉率を向上させることができるようになる。
　図２２は、図２１に示した図１９Ａ、図１９Ｂに示す本実施形態における流路１５と図２０Ａ、図２０Ｂに示す比較例における流路１５１、それぞれの吸着所定位置１３、１３９上で捕捉した粒子密度分布を示す図である。
　図２２の上側の流路を示す図（図中でＡと示した図）は、図２１の上側の流路を示した図（図中でＡと示した図）と同様の図１９Ａ、図１９Ｂに示す本実施形態における流路１５を示し、図２２の下側の流路を示す図（図中でＢと示した図）は、図２１の下側の流路を示した図（図中でＢと示した図）と同様の図２０Ａ、図２０Ｂに示す比較例における流路１５１を示す。図２２内のグラフは、Ａ、Ｂそれぞれにおける捕捉した粒子密度分布を示すものであり、横軸を流れ方向位置、縦軸を流路での流れ方向位置それぞれにおける、流れ方向に対する垂直方向の平均磁性粒子の密度分布を示すものである。
　図２２内のグラフに示されている通り、図２０Ａ、図２０Ｂに示す比較例における流路１５１では、吸着所定位置１３９の上流側で多くの磁性粒子が捕捉されてしまっていることがわかる。これに対し、図１９Ａ、図１９Ｂに示す本実施形態における流路１５では、吸着所定位置１３の上流側で多く捕捉されていたのが改善されて吸着所定位置１３全体に、より均一に捕捉されていることがわかる。
　粒子の挙動は、粒子にかかる力、すなわち、流れから受ける力（流速による力）と磁石による力（磁力）とのバランスに依存される。流れから受ける力は、粒子の投影面積、粒子の速度などに影響を受ける。また、吸着所定位置の近傍に配置された磁石の端部で磁場勾配が大きくなるため、磁石から磁性粒子に働く力が大きくなり、磁性粒子の濃度の高い上流側で吸着される粒子数が大きくなる。
　図２０Ａ、図２０Ｂに示す比較例における流路１５１では、吸着所定位置１３９で流路幅がほぼ一定であり、流路高さも一定であることから、吸着所定位置１３９の上流側で多くの磁性粒子が捕捉されてしまっていた。磁性粒子１０を吸着させる吸着所定位置１３９において、流路１５１の断面形状がほぼ一様であったため、線流速がほぼ一定であった。そのため、磁性粒子を吸着する吸着所定位置１３９上では、磁性粒子１０は流体からほぼ同じ力を受けていたことになり、磁性粒子１０を吸着させる吸着所定位置１３９の下流側では、磁石が磁性粒子を所定の吸着位置に引きつける力と流れから受ける力を比較すると、流れから受ける力の方が大きく吸着所定位置１３９に捕捉されず、流れ去ってしまっていた。
　これに対し、図１９Ａ、図１９Ｂに示す本実施形態における流路１５では、吸着所定位置１３の上流端における流路幅Ａａが、図２０Ａ、図２０Ｂに示す比較例における流路１５１の吸着所定位置１３９の上流端における流路幅Ａｂよりも小さいため、流路断面積が小さく、断面平均線流速が大きく構成されているから、吸着所定位置１３９の上流側で多く捕捉されていたのが改善されて少なくなっている。また、吸着所定位置１３上（磁性粒子捕捉領域）で流路幅が単調にかつ線形で増加しているから、吸着所定位置１３上で下流に従い断面平均線流速が減少することで、磁性粒子が流体から受ける力（流速による力）は減少することになり、捕捉されずに流出していた磁性粒子は、磁石１２による引力の割合が大きくなるため、下流端側での捕捉される磁性粒子の数が上昇し、特に下流端側での磁性粒子の捕捉率を向上させることができるようになり、吸着所定位置１３全体にかけて、吸着の不均一を抑えることができている。すなわち、吸着所定位置１３において、均一に磁性粒子を吸着することができるため、Ｂ/Ｆ分離の向上、洗浄効率の向上、測定精度の高精度化、測定結果の再現性の向上等を見込むことができる。
　図２３は、図２１に示した図１９Ａ、図１９Ｂに示す本実施形態における流路１５の変形例としての流路１３２と図２０Ａ、図２０Ｂに示す比較例における流路１５１、それぞれの吸着所定位置１３２、１３９上での流速分布を示す図である。
　図２３の上側の流路を示す図（図中でＡと示した図）が、図２１に示した上側の流路を示す図と異なる点は、図２３の上側の流路を示す図（Ａ）の吸着所定位置１３２の上流端における流路幅Ａａが、図２３の下側の流路を示す図（Ｂ）の吸着所定位置１３９の上流端における流路幅Ａｂと同じ幅で形成されている点である。
　図２３内のグラフに示されている通り、吸着所定位置１３２上（磁性粒子捕捉領域）で下流に従い断面平均線流速が減少している。しかしながら、図２１のグラフと異なり、図２０Ａ、図２０Ｂに示す比較例における流路１５１の吸着所定位置１３９上流端と図１９Ａ、図１９Ｂに示す本実施形態における流路１５２の吸着所定位置１３２上流端とでは、断面平均線流速が同様となっている。そのため、図２１に示した図１９Ａ、図１９Ｂに示す本実施形態における流路１５と比較すれば、吸着所定位置１３２の上流側で磁性粒子が多く捕捉されてしまうものと考えられる。これを是正するため、好適には、吸着所定位置１３２上（磁性粒子捕捉領域）の上流端での断面平均線流速を減少させるように吸着所定位置１３２の上流端での流路幅を小さくし、吸着所定位置１３２上（磁性粒子捕捉領域）の下流端での断面平均線流速を吸着所定位置１３２の上流端での断面平均線流速よりもさらに減少させるように吸着所定位置１３２上流端での流路幅を吸着所定位置１３２の下流端での流路幅より小さくするように構成すると良い。少なくとも吸着所定位置１３２上（磁性粒子捕捉領域）において、下流端の流路断面積がもっとも大きくなるように構成しても良いものと考えられる。
　上述した本実施形態では、流路の磁性粒子捕捉領域としての補足領域における流路幅を流体（試料）の流れ方向に対して（上流側から下流側にかけて）単調にかつ線形で増加させることにより、捕捉領域の断面平均線流速を単調に減少させるように説明した。しかし、好適には、流路幅を一定にしておき、磁性粒子捕捉領域の流路高さを単調にかつ線形で増加させることにより、断面平均線流速を単調に減少させてもよい。また、好適には、流路の磁性粒子捕捉領域の流路高さ、流路幅を共に流体（試料）の流れ方向に対して（上流側から下流側にかけて）単調に増加させて、断面平均線流速を減少させてもよい。ただし、流路高さを変化させるということは、流路壁の上壁、下壁の片方、もしくは両方の厚みを変えることになるため、光学系に対して問題が生じることが考えらえる。そのため、流路幅にて調整することがもっとも好ましい。
　また、上述した本実施形態では、流路の流路幅は、流路入口から吸着所定位置の下流端よりも下流側に至るまで、流体（試料）の流れ方向に対して（上流側から下流側にかけて）単調にかつ線形で増加するように構成され、吸着所定位置の下流端よりも下流側から流路出口に至るまで、流体（試料）の流れ方向に対して（上流側から下流側にかけて）単調にかつ線形で減少するように構成されるように説明した。しかし、好適には、流路入口から吸着所定位置の上流端より上流側までは、流路幅を流体（試料）の流れ方向に対して（上流側から下流側にかけて）単調にかつ線形で増加するように構成せずとも良く、例えば、一定の流路幅や一定の流路断面で構成するようにしても良い。また、好適には、吸着所定位置の下流端よりも下流側から流路出口までは、流路幅を流体（試料）の流れ方向に対して（上流側から下流側にかけて）単調にかつ線形で減少するように構成せずとも良く、例えば、一定の流路幅や一定の流路断面で構成するようにしても良い。ただし、安定した送液、効率的な洗浄、Ｂ/Ｆ分離のことを考慮すると、一般的にディフューザーの剥離角度が８度程度であることから、単調にかつ線形で増加、減少する流路形状がもっともふさわしいと考えられる。
　また、上述した本実施形態では、吸着所定位置において流路幅が流体（試料）の流れ方向に対して（上流側から下流側にかけて）単調にかつ線形に増加している形態を示したが、必ずしも単調かつ線形である必要はない。少なくとも、吸着所定位置において流路幅が流体（試料）の流れ方向に対して（上流側から下流側にかけて）単調に増加するように構成すれば良く、また、吸着所定位置の下流端における流路幅が吸着所定位置の上流端の流路幅より大きくなるように構成すれば良い。さらに、吸着所定位置上（磁性粒子補足領域）の下流端における流路断面積が吸着所定位置上（磁性粒子補足領域）の上流端の流路断面積より大きければよい。すなわち、吸着所定位置の上流端と下流端の間は、多項式で近似された関数、指数関数、三角関数などの一般的な関数で表現できる形でも良い。ただし、安定した送液、効率的な洗浄、Ｂ/Ｆ分離のことを考慮すると、一般的にディフューザーの剥離角度が８度程度であることから、単調にかつ線形で増加する流路形状がもっともふさわしいと考えられる。
＜本発明の更なる他の実施形態＞
　以上、本発明の実施形態を具体的に説明したが、本発明は上述の実施形態に限定されるものではなく、その要旨を逸脱しない範囲で種々変更可能である。例えば、上述した実施例１に記載の発明と実施例３に記載の発明とをいずれも適用した形態としても良いし、上述した実施例２に記載の発明と実施例３に記載の発明とをいずれも適用した形態としても良い。
＜本発明の好ましい態様＞
　以下に、本発明の好ましい態様について付記する。
　本発明の他の第一の態様によれば、流路と、磁性粒子を含み前記流路中を流れる試料液と、前記流路内で前記磁性粒子を捕捉する磁場を生成する磁場発生手段とを備えた試料分析装置において、前記磁場発生手段の発生する磁場の大きさは、前記流路の上流側から下流側に向かうにつれて大きくなる試料分析装置が提供される。
　好ましくは、上記他の第一の態様の試料分析装置において、　前記磁場発生手段は磁石であり、当該磁石を前記流路の上流側から下流側に向かう方向に対して傾斜させて配置する試料分析装置が提供される。
　好ましくは、上記他の第一の態様の試料分析装置において、前記磁場発生手段は複数の磁石から構成され、当該複数の磁石を前記流路の上流側から下流側に向かうにつれて流路に近接するように配置する試料分析装置が提供される。
　好ましくは、上記他の第一の態様の試料分析装置において、前記磁場発生手段は複数の電磁石から構成され、当該複数の電磁石のコイルの巻き数を前記流路の上流側から下流側に向かうにつれて増やす試料分析装置が提供される。
　本発明の他の第二の態様によれば、流路中を流れる試料液中の磁性粒子を磁場発生手段により前記流路中で捕捉する磁性粒子の捕捉方法において、前記磁場発生手段が発生する磁場の大きさを前記流路の上流側から下流側に向かうにつれて大きくする磁性粒子の捕捉方法が提供される。
　本発明の他の第三の態様によれば、磁性粒子を含む試料液をその内部に流す流路と、前記流路の外側に設けられ、前記流路の捕捉面に前記磁性粒子を捕捉する磁場を前記流路内に生成する磁石と、前記捕捉された磁性粒子を分析する分析手段と、を備えた試料分析装置において、前記流路と前記磁石との間の距離は、下流側より上流側が大きいことにより、前記磁石により前記流路内に発生する磁場の大きさは、前記流路の上流側より下流側が大きい試料分析装置が提供される。
　好ましくは、上記他の第三の態様の試料分析装置において、前記磁石は、直方体または柱状形状から前記流路側であり上流側を除去した形状である試料分析装置が提供される。
　好ましくは、上記他の第三の態様の試料分析装置において、前記柱状形状または直方体は、その長手方向が前記流路の捕捉面と略直交する方向を向いている試料分析装置が提供される。
　好ましくは、上記他の第三の態様の試料分析装置において、前記柱状形状または直方体は、その流路と反対側の面が、前記流路の捕捉面と略平行である試料分析装置が提供される。
　好ましくは、上記他の第三の態様の試料分析装置において、前記磁石は、その磁場方向が前記流路の捕捉面と略平行または略垂直である試料分析装置が提供される。
　好ましくは、上記他の第三の態様の試料分析装置において、前記磁石は、その前記流路側の面が前記流路となす角度が、下流側よりも上流側で大きい試料分析装置が提供される。
　好ましくは、上記他の第三の態様の試料分析装置において、前記磁石上面の上流側が前記捕捉面となす角度は、１５～４５度である試料分析装置が提供される。
　好ましくは、上記他の第三の態様の試料分析装置において、前記下流側では、前記磁石の前記流路側の面と、前記捕捉面とが略平行である試料分析装置が提供される。
　好ましくは、上記他の第三の態様の試料分析装置において、前記流路内に発生する磁場の大きさは、上流側では、下流に行くにつれて磁場が徐々に大きくなり、下流側では、上流側よりも磁場が大きく、かつ、位置による磁場の大きさの変化が上流側よりも小さい試料分析装置が提供される。
　好ましくは、上記他の第三の態様の試料分析装置において、前記磁石は、単一の永久磁石または電磁石である試料分析装置が提供される。
　本発明の他の第四の態様によれば、磁性粒子を含む試料をその内部に流す流路と、該流路における磁性粒子補足領域で前記磁性粒子を捕捉する磁場を生成する磁界発生手段と、を備えた試料分析装置において、前記磁性粒子補足領域の下流端の流路断面積が前記磁性粒子補捉領域の上流端の流路断面積よりも大きくなるように構成される試料分析装置が提供される。
　好ましくは、上記他の第四の態様の試料分析装置において、前記磁性粒子補足領域の流路断面積が上流側から下流側にかけて単調に増加するように構成されている試料分析装置が提供される。
　好ましくは、上記他の第四の態様の試料分析装置において、前記流路の前記磁性粒子補足領域は、前記磁性粒子の線流速が上流側から下流側にかけて単調に減少するように構成されている試料分析装置が提供される。
　好ましくは、上記他の第四の態様の試料分析装置において、前記磁性粒子補足領域の流路幅が上流側から下流側にかけて単調に増加するように構成されている試料分析装置が提供される。
　好ましくは、上記他の第四の態様の試料分析装置において、前記磁性粒子補足領域の流路高さが上流側から下流側にかけて単調に増加するように構成されている試料分析装置が提供される。
　本発明の他の第五の態様によれば、流路内に磁性粒子を含む試料を流し、該流路における磁性粒子捕捉領域で磁界発生手段により磁場を生成し前記磁性粒子を捕捉する試料分析方法において、下流端の流路断面積が上流端の流路断面積よりも大きくなるように構成された前記磁性粒子捕捉領域に前記試料を流し、前記磁界発生手段により磁場を生成し前記磁性粒子を捕捉する試料分析方法が提供される。
１０　磁性粒子
１１　磁石
１２　磁石または電磁石
１３　吸着所定位置
１４　流路壁
１５　流路
１６　スライド機構
１７　集光レンズ
１８　レーザー光源
２１、２２、２３　チューブ
２４　シッパーノズル
２５　ポンプ
２６　アーム
３０、３１　バルブ
３２　懸濁液容器
３３　洗浄液容器
３４　廃液容器
３５　洗浄機構
３６　反応ユニット
３７　コントローラ
３８　信号線
３９　光検出器
４１、４２、４３、４４　磁石

Claims (20)

  1. 　磁性粒子を含む試料をその内部に流す流路と、該流路における磁性粒子補足領域で前記磁性粒子を捕捉する磁場を生成する磁場発生手段と、を備えた試料分析装置において、
    前記磁性粒子補足領域の下流端の流路断面積が前記磁性粒子補捉領域の上流端の流路断面積よりも大きくなるように構成されるか、若しくは、前記磁場発生手段の発生する磁場の大きさが前記磁性粒子補足領域の上流側より下流側が大きくなるように構成されるかのうち少なくとも１つが構成されている試料分析装置。
  2. 　請求項１記載の試料分析装置において、
    前記磁場発生手段の発生する磁場の大きさは、前記流路の上流側から下流側に向かうにつれて大きくなる試料分析装置。
  3. 　請求項１記載の試料分析装置において、
    　前記磁場発生手段は磁石であり、当該磁石を前記流路の上流側から下流側に向かう方向に対して傾斜させて配置する試料分析装置。
  4. 　請求項１記載の試料分析装置において、
    　前記磁場発生手段は複数の磁石から構成され、当該複数の磁石を前記流路の上流側から下流側に向かうにつれて流路に近接するように配置する試料分析装置。
  5. 　請求項１記載の試料分析装置において、
    　前記磁場発生手段は複数の電磁石から構成され、当該複数の電磁石のコイルの巻き数を前記流路の上流側から下流側に向かうにつれて増やす試料分析装置。
  6. 　請求項１記載の試料分析装置において、
    前記磁性粒子補足領域の流路断面積が上流側から下流側にかけて単調に増加するように構成されている試料分析装置。
  7. 　請求項１記載の試料分析装置において、
    前記流路の前記磁性粒子補足領域は、前記磁性粒子の線流速が上流側から下流側にかけて単調に減少するように構成されている試料分析装置。
  8. 　請求項６記載の試料分析装置において、
    前記磁性粒子補足領域の流路幅が上流側から下流側にかけて単調に増加するように構成されている試料分析装置。
  9. 　請求項６記載の試料分析装置において、
    前記磁性粒子補足領域の流路高さが上流側から下流側にかけて単調に増加するように構成されている試料分析装置。
  10. 　磁性粒子を含む試料をその内部に流す流路と、前記流路の捕捉面に前記磁性粒子を捕捉する磁場を前記流路内に生成する磁場発生手段と、前記捕捉された磁性粒子を分析する分析手段と、を備えた試料分析装置において、前記磁場発生手段の発生する磁場の大きさが前記捕捉面における前記流路の上流側より下流側が大きくなるように構成される試料分析装置。
  11. 　請求項１０の試料分析装置において、
    　前記流路内に発生する磁場の大きさは、上流側では、下流に行くにつれて磁場が徐々に大きくなり、下流側では、上流側よりも磁場が大きく、かつ、位置による磁場の大きさの変化が上流側よりも小さい試料分析装置。
  12. 　請求項１０記載の試料分析装置において、
    前記磁場発生手段は磁石で構成されており、前記流路と前記磁石との間の距離は、下流側より上流側が大きいことにより、前記磁石により前記流路内に発生する磁場の大きさは、前記流路の上流側より下流側が大きい試料分析装置。
  13. 　請求項１２記載の試料分析装置において、
    前記磁石は、直方体または柱状形状から前記流路側であり上流側を除去した形状である試料分析装置。
  14. 　請求項１３記載の試料分析装置において、
    前記柱状形状または直方体は、その長手方向が前記流路の捕捉面と略直交する方向を向いている試料分析装置。
  15. 　請求項１３記載の試料分析装置において、
    前記柱状形状または直方体は、その流路と反対側の面が、前記流路の捕捉面と略平行である試料分析装置。
  16. 　請求項１２記載の試料分析装置において、
    前記磁石は、その磁場方向が前記流路の捕捉面と略平行または略垂直である試料分析装置。
  17. 　請求項１２記載の試料分析装置において、
    前記磁石は、その前記流路側の面が前記流路となす角度が、下流側よりも上流側で大きい試料分析装置。
  18. 　請求項１７記載の試料分析装置において、
    前記磁石上面の上流側が前記捕捉面となす角度は、１５～４５度である試料分析装置。
  19. 　請求項１２記載の試料分析装置において、
    　前記下流側では、前記磁石の前記流路側の面と、前記捕捉面とが略平行である試料分析装置。
  20. 　流路内に磁性粒子を含む試料を流し、該流路における磁性粒子捕捉領域で磁場発生手段により磁場を生成し前記磁性粒子を捕捉する試料分析方法において、
    　下流端の流路断面積が上流端の流路断面積よりも大きくなるように構成されるか、若しくは、前記磁場発生手段の発生する磁場の大きさが前記磁性粒子補足領域の上流側より下流側が大きくなるように構成されるかのうち少なくとも１つが構成された前記磁性粒子捕捉領域に前記試料を流し、前記磁場発生手段により磁場を生成し前記磁性粒子を捕捉する試料分析方法。
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