WO2013099648A1 - 試料分析装置及び試料分析方法 - Google Patents

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WO2013099648A1
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detection
sample
flow path
magnetic field
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PCT/JP2012/082443
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亨 稲葉
晋弥 松岡
卓 坂詰
善寛 山下
賢史 島田
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株式会社 日立ハイテクノロジーズ
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    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2446/00—Magnetic particle immunoreagent carriers

Definitions

  • the present invention relates to a sample analyzer and sample analysis method for analyzing a sample, and more particularly to a sample analyzer and sample analysis method using reaction of an antigen and an antibody.
  • an immunoassay will be described as a typical example of sample analysis.
  • An immunological test is to detect or measure an antibody or an antigen in body fluid (plasma, serum, urine, etc.) using a specific reaction between an antigen and an antibody to diagnose a disease diagnosis or a pathological condition, etc. .
  • ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay
  • an antibody (first antibody) against the antigen to be measured is immobilized on the bottom of a container, and a sample such as plasma, serum, urine or the like is placed there, and the first antibody contains the antigen in the sample.
  • an antibody (second antibody) bound to a labeling reagent is further bound to an antigen bound to a first antibody, and a signal emitted from the label is detected to measure the presence or absence or amount of the antigen in the sample.
  • a label for example, a fluorescent substance or the like is used.
  • the coloring reaction becomes strong in proportion to the number of the second antibody bound to the label, that is, the amount of the antigen, and the luminescence in the fluorescent substance is detected by a photomultiplier or the like to quantify the antigen in the sample. be able to.
  • the immunoassay apparatus using the ELISA method magnetic particles are used as the solid phase, and the first antibody is immobilized on the surface of the magnetic particles.
  • a substance (luminescent labeling substance) to which a fluorescent dye is bound as a label is attached to the second antibody.
  • a detection substance (antigen) derived from a living body and a magnetic particle on which the first antibody is immobilized are mixed to cause an antigen-antibody reaction, the antigen contained in the sample is bound to the magnetic particle via the first antibody.
  • the luminescent labeling substance is bound to the magnetic particles via the second antibody, the antigen and the first antibody.
  • the amount of luminescent labeling substance increases or decreases depending on the amount of detection substance contained in the sample, that is, the amount of antigen.
  • the magnetic particles to which the detection substance is bound are adsorbed to a specific place, and a laser or the like is caused to act to cause the luminescent labeling substance bound to the magnetic particles to emit light.
  • a laser or the like is caused to act to cause the luminescent labeling substance bound to the magnetic particles to emit light.
  • Patent Documents 1 to 4 disclose methods for adsorbing magnetic particles at predetermined positions in an analyzer.
  • JP-A-8-62224 Japanese Patent Application Laid-Open No. 11-242033 Unexamined-Japanese-Patent No. 7-248330 Japanese Patent Publication No. 2003-502670
  • the channel at a predetermined position for adsorbing the magnetic particles has a uniform circular shape. It is a shape or a rectangular shape uniform to the flow direction.
  • the width of the magnet is smaller than the above-mentioned flow path width, and the problem is that the adsorption distribution of the magnetic particles becomes uneven.
  • the width of the magnet is 5 mm and the width of the flow path and the width of the magnet are the same with respect to the flow path width of 5 mm. Therefore, it has been a problem that the adsorption distribution of the magnetic particles is lowered and the light emission intensity is lowered in the flow path side wall portion.
  • the present invention provides a sample analyzer comprising a detection flow path and a magnetic field generating means for adsorbing magnetic particles to which a specific substance of a sample liquid is bound, wherein the magnetic particles in the detection flow path
  • the sample analyzer is characterized in that the detection flow path is provided such that the magnet width is larger than the flow path width at the predetermined position to be adsorbed.
  • the adsorption of the magnetic particles is improved in the vicinity of the side wall of the flow passage, whereby the capture ratio of the magnetic particles can be improved, the measurement accuracy can be improved, and the measurement results can be improved.
  • the detection flow path of the conventional sample analyzer is shown in FIG.
  • the end face having magnetic poles (A and B) is perpendicular to the flow direction in the detection channel, and the end face having no magnetic poles (C and D) in the flow direction in the detection channel They are arranged parallel to each other.
  • the surface to which the magnetic particles are adsorbed is a surface, and the surface held by the slide mechanism is a surface.
  • the flow channel width of the detection flow channel at a predetermined position for adsorbing the magnetic particles, and the width of the magnet or electromagnet as the magnetic field generating means for adsorbing the magnetic particles When the magnetic width is smaller than the channel width, magnetic particles could not be adsorbed in the vicinity of the channel side wall.
  • the width of the magnet or electromagnet as the magnetic field generating means for adsorbing magnetic particles should be larger than the channel width. Because magnetic particles in the vicinity of the flow path can be adsorbed, the magnetic particles that have flowed out without being captured have a higher percentage of attractive force by the magnet, and the total number of captured magnetic particles increases, and the capture rate It can be improved.
  • magnetic particles can be adsorbed uniformly in the measurement area, so improvement of B / F separation, improvement of washing efficiency, improvement of measurement accuracy, improvement of reproducibility of measurement results, etc. It can be expected.
  • the top view and sectional drawing of a detection channel and magnet shape in the present invention The top view and sectional drawing of the conventional detection channel and magnet shape.
  • Schematic of an immune analyzer The enlarged view of a detection channel. Distribution of the force to which the magnetic particles are subjected in the measurement region according to the invention and the prior art.
  • Analysis flow chart for analyzing the behavior of magnetic particles Comparison of adsorption distribution in the measurement area of the present invention and the prior art. Relationship between the ratio of magnet width and channel width and the uniformity of adsorption distribution. Comparison of the amount of luminescence in the proposed shape and the conventional shape by measurement. Overall configuration of analyzer
  • an immunoassay apparatus which is an example of a sample analyzer which is one of the embodiments.
  • the present invention is applicable not only to immunoassays, but also to any sample analyzer that captures magnetic particles by switching magnetic field strength using magnetic particles, and is applicable to analyzers for DNA, biochemistry, etc. Is a technology that can be used as well.
  • FIG. 3 shows a schematic block diagram of the immune analyzer.
  • the detection flow path 10 is connected to the nozzle 27 and the pump 28 through the tube 24 and the tube 25.
  • the nozzle 27 is movably attached by an arm 29, and a suspension container 30, a buffer solution container 31, and a washing solution container 32 are installed in the movement range.
  • the valve 33 is provided in the tube 25 between the detection flow path 10 and the pump 28.
  • the pump 28 is controlled by the controller 38 through the signal line 39a to enable accurate suction and discharge of the liquid volume. Further, it continues through the tube 26 to the waste solution 35.
  • the detection flow path window 18 of the detection unit and the detection flow path base 20 are formed of a transparent material, and a detection flow path through which the solution flows is formed inside. Since the whole is formed of a transparent material, it is possible to transmit light and observe the flow state inside.
  • the flow path wall is not formed of a transparent material, and a transparent material may be used as a window only at a portion through which light passes.
  • the transparent flow path wall of the detection unit is made of a material substantially transparent to the wavelength of light emitted by the labeling substance of the magnetic particle complex adsorbed at the position of the measurement area in the flow cell,
  • a material substantially transparent to the wavelength of light emitted by the labeling substance of the magnetic particle complex adsorbed at the position of the measurement area in the flow cell For example, it is preferable to be made of glass, quartz, plastic or the like.
  • a laser light source 16 and a condenser lens 17 are installed around the lower portion of the detection flow path base 20.
  • the laser irradiated from the laser light source 16 is condensed by the condenser lens 17 and can be irradiated to the measurement area 15 in the detection flow path 10.
  • a magnet 21 is used as a magnetic field application means used as an adsorption means for magnetic particles.
  • the magnetic pole surfaces (a and b) of the magnet are perpendicular to the flow direction, and the front side of FIG.
  • the magnet 21 is installed on a slide mechanism 22 which can freely move in the horizontal direction, and when the magnetic particles are adsorbed, the magnet 21 is moved immediately below the flow path.
  • the inside of the detection channel 10 is cleaned, it can be moved to a position where the influence of the magnet 21 can be sufficiently reduced, so that the cleaning can be performed sufficiently.
  • the magnet 21 is moved in the horizontal direction by using the slide mechanism 22, the magnet 21 may be moved in the vertical direction as long as the influence of the magnetic field by the magnet 21 can be sufficiently reduced when cleaning.
  • the controller 38 is connected to the arm 29, the light detector 40, the slide mechanism 22, the laser light source 16, the pump 28, and the valves 33 and 34, and can be controlled.
  • the magnetic particles 14 are spread planarly in the detection flow path 10 which expands gently, and are attracted to the measurement area 15 by the magnetic force of the magnet 21.
  • the measurement area can also be referred to as a supplementary area.
  • the magnetic force of the magnet 21 is released.
  • the magnetic particles 14 remain in the detection flow channel 10 in a state of being adsorbed to the measurement area 15.
  • the application of the magnetic field to the detection flow channel 10 is released, and the laser is emitted from the laser light source 16 installed at the lower part of the detection flow channel 10 while keeping the magnetic particles 14 in the measurement area 15. Produces fluorescence.
  • luminescence from the solid phase can be measured with high sensitivity.
  • the detection channel 10 is formed of a light transmitting material, it is made of any one material selected from those having high light transmittance such as acrylic.
  • the light detector 40 may be, for example, a photomultiplier.
  • the detection channel 10 is formed so as to have a width 2 to 20 times the depth (that is, the thickness), and it is easy for the particles introduced on the fluid flow to spread in the lateral direction of the flow Make it Ideally, it is desirable that the magnetic particles spread as a single layer with respect to the detection flow channel 10, but in reality, the influence of the magnetic field causes some overlapping of the particles to form multiple layers. Sometimes.
  • the adsorption distribution of particles in the detection flow channel 10 is based on the balance between the magnetic force from the magnetic field from the magnet 21 arranged below the detection flow channel 10 and the drag force from the flow when the suspension containing the reaction mixture is introduced. It is decided.
  • the magnetic field in the detection channel 10 is preferably about 0.1 to 0.5T.
  • the flow velocity of the liquid at that time is preferably about 0.05 to 0.10 m / s. If the force due to the flow velocity exceeds the force to capture the particles due to the magnetic force, the particles are detached, so it is necessary to select an appropriate flow velocity.
  • the magnetic particles 14 are preferably particles as shown below. (1) particles exhibiting paramagnetic, superparamagnetic, ferromagnetic or ferrimagnetic properties (2) particles exhibiting paramagnetic, superparamagnetic, ferromagnetic or ferrimagnetic properties, synthetic polymer compounds (polystyrene, nylon etc.), natural Particles encapsulated in materials such as polymers (cellulose, agarose, etc.), inorganic compounds (silica, glass, etc.)
  • the particle diameter of the magnetic particles 14 is preferably in the range of 0.01 ⁇ m to 200 ⁇ m, and more preferably in the range of 1 ⁇ m to 10 ⁇ m.
  • the specific gravity is preferably in the range of 1.3 to 1.5.
  • the magnetic particles 14 do not easily settle in the liquid and easily suspend. On the surface of the magnetic particle, a substance having a property of specifically binding an analyte, for example, an antibody having a property of specifically binding to an antigen is bound.
  • the labeling substance is preferably a labeling substance as shown below.
  • the labeling substance is specifically bound to the analyte by an appropriate means, and light is emitted by an appropriate means.
  • Labeled substance used in fluorescence immunoassay For example, an antibody labeled with fluorescein isothiocyanate.
  • Labeled substance used in chemiluminescence immunoassay For example, an antibody labeled with an acridinium ester.
  • Labeled substances used in chemiluminescent enzyme immunoassay For example, an antibody labeled with a chemiluminescent enzyme using luminol or adamantyl derivative as a luminescent substrate.
  • the sample to be analyzed is a biological fluid-derived sample such as serum or urine.
  • the components to be analyzed are, for example, various tumor markers, antibodies, or antigen-antibody complexes, single proteins.
  • the specific component is TSH (thyroid hormone).
  • a sample to be analyzed is mixed with a bead solution, a first reagent, a second reagent, and a buffer solution, and reacted at a constant temperature (37 ° C.) for a predetermined time Is housed.
  • the bead solution is a solution in which magnetic particles 14 in which particulate magnetic substances are embedded in a matrix such as polystyrene is dispersed in a buffer solution, and streptavidin capable of binding to biotin is bound to the surface of the matrix.
  • the cleaning solution container 32 contains a cleaning solution for cleaning the inside of the detection flow path 10 and the tube 24.
  • One cycle of analysis consists of a suspension suction period, a particle capture period, a detection period, a washing period, a reset period, and a preliminary suction period.
  • One cycle starts when the suspension container 30 containing the suspension processed in the reaction unit 37 is set at a predetermined position.
  • the slide mechanism 22 is operated by the signal of the controller 38, and the magnet 21 moves to the lower part of the detection flow path 10.
  • the valve 33 is opened and the valve 34 is set in the closed state.
  • the arm 29 operates in response to the signal of the controller 38 and inserts the nozzle 27 into the suspension container 30.
  • the pump 28 performs a fixed amount of suction operation.
  • the suspension in the suspension container 30 enters the tube 24 via the nozzle 27.
  • the pump 28 is stopped and the arm 29 is operated to insert the nozzle 27 into the cleaning mechanism 36.
  • the tip of the nozzle is cleaned.
  • the pump 28 sucks at a constant speed by a signal from the controller 38. Meanwhile, the suspension present in the tube 24 passes through the detection channel 10. Since the magnetic field from the magnet 21 is generated in the detection flow path 10, the magnetic particles 14 contained in the suspension are attracted toward the magnet 21 and captured on the surface of the measurement area 15.
  • the slide mechanism 22 operates to move the magnet 21 away from the detection flow channel 10. Subsequently, a laser is emitted from the laser light source 16 in response to a signal from the controller 38, and the laser is emitted to the measurement area 15 through the condenser lens 17. At that time, light is emitted from the fluorescent dye bound to the magnetic particles 14 in the measurement area 15. The wavelength is selected by the fluorescence filter and is detected by the light detector 40 such as a CCD camera or a photo multiplexer. The intensity of the emitted light is detected by the light detector 40 and sent to the controller 38 as a signal. After a certain time, stop the laser. During the detection period, the arm 29 is operated to insert the nozzle 27 into the cleaning mechanism 36.
  • the cleaning fluid sucked from the cleaning fluid container 32 is allowed to pass into the detection flow channel 10 by sucking the pump 28.
  • the magnetic field is distant, the magnetic particles 14 are not held on the measurement area 15 and are flushed away with the buffer solution.
  • the valve 33 is closed, the valve 34 is opened, and the pump 28 is discharged.
  • the liquid in the pump 28 is discharged to a waste container 35.
  • the buffer solution is aspirated to fill the buffer solution in the flow path of the tube 24 and the detection flow path 10.
  • the next cycle can be performed.
  • FIG. 1 shows the relative positions of the detection channel 11 and the magnet 21 which are considered to be the best in the present embodiment.
  • the relative position of the conventional detection flow path 11 and the magnet 21 is shown in FIG. 1 and 2, in the magnet, the end face having magnetic poles (a face and bottom face) is made perpendicular to the flow direction in the detection channel, and the end faces having no magnetic pole (face and face) are detected It is disposed parallel to the flow direction in the flow path.
  • the surface to which the magnetic particles are adsorbed is a surface, and the surface held by the slide mechanism is a surface.
  • the width b of the magnet 21 shown in FIG. 1 is larger than the flow path width a.
  • FIG. 5 (a) shows the case where the ratio a / b of the magnet width a to the flow path width b is 0.93 (the magnet width is smaller than the flow path width)
  • FIG. 5 (b) shows a / b In the case of 1.11 (the magnet width is large compared to the channel width), the force that the magnetic particles on the capture region receive from the magnet, which is calculated from the magnetic field obtained from general purpose magnetic field analysis software and the magnetic moment of the magnetic particles Is shown.
  • the contour diagram of the vertical component shows the force adsorbed to the magnetic particle in the direction perpendicular to the magnetic particle
  • the vector diagram of the horizontal component for the magnetic particle.
  • the drawing shows the force applied in the horizontal direction on the surface), and also shows the positions of the flow path and the magnet simultaneously in order to clarify the relative position of the flow path width and the magnet width.
  • the upper half side is shown in all the figures because they are vertically symmetrical.
  • a force in the horizontal direction is a flow path in the vicinity of the flow path side wall where the half face or two face of the magnet exists. It was found from the contour diagram of the normal force that it is directed to the center and the vertical force that adsorbs the magnetic particles to the surface is small. It was also found that in the vicinity of the flow path wall, the force in the horizontal direction with respect to the magnetic particles was directed to the center of the flow path. From these facts, in the vicinity of the flow path wall, the magnetic particles are more strongly subjected to horizontal force toward the center of the flow path than in the vertical direction, and magnetic particles are not easily adsorbed in the vicinity of the flow path wall. It is known that it is likely to be accumulated in multiple layers near the center of the
  • a flow chart of behavior analysis is shown in FIG.
  • general-purpose magnetic field analysis software is used to analyze the magnetic field generated by the magnet.
  • we analyze the force acting on the magnetic particles specifically, the force received from the flow, the force due to the pressure gradient of the flow, the buoyancy acting on the particles, and the force received from the magnet.
  • the behavior of magnetic particles can be analyzed by solving the equation of motion of each particle in minute time intervals using these forces acting on each magnetic particle as an external force.
  • FIGS. 7A and 7B show the results of analysis of the magnetic particle adsorption distribution when the ratio a / b of the magnet width a to the flow channel width b is 1.11 and 0.93. .
  • the magnet width By making the magnet width larger than the channel width, it can be seen that the adsorption amount of magnetic particles in the vicinity of the channel wall is increased. This is because, as shown in FIG. 5, by making the magnet width larger than the channel width, the horizontal force acting on the magnetic particles is reduced in the vicinity of the channel wall.
  • FIG. 7 (b) the magnetic particles adsorbed to the entire channel width are uniform.
  • the best mode of the magnet width is that the magnet width is larger than the channel width in the entire area. It should be noted that if the magnet width is larger than the flow channel width even in part, the amount of adsorption of the magnetic particles will increase in that region, so it is easily expected that the light emission intensity will increase.
  • the shape of the surface of the magnet may be trapezoidal, and may be designed to be partially larger than the flow passage side wall in the supplementary region.
  • FIG. 8 shows the results of examining the uniformity of the adsorption distribution when the channel width is fixed and the magnet width is gradually increased using a magnetic particle behavior analysis program.
  • the horizontal axis of the graph represents the ratio of the magnet width to the channel width, and indicates that the larger the value, the larger the magnet width with respect to the channel width.
  • the vertical axis is the reciprocal of the uniformity of the adsorption distribution, and the smaller the value, the more uniformly the magnetic particles are captured.
  • the ratio a / b of the magnet width a to the flow path width b is increased, the uniformity of the adsorption distribution in the measurement region is improved. This effect is effective if the magnet width is at least larger than the channel width, and it is understood that the ratio a / b of the magnet width to the channel width is about 1.67. It can be seen that if the magnet width is increased by a ratio higher than this, the uniformity of the adsorption distribution is conversely deteriorated. From this, it can be understood that the magnet width has an appropriate value.
  • the amount of adsorption of magnetic particles increases in the vicinity of the side wall of the flow channel when the flow channel width a is 5.4 mm and the magnet width b is 6.0 mm.
  • the inclination near the end of the magnet has no significant effect on the magnitude.
  • the magnet width b is greater than or equal to 0.6 mm with respect to the flow path width a, it is effective.
  • the uniformity was improved by making the width of the magnet larger than the width of the flow path, so the magnet was made as a trial and tested using an actual device.
  • FIG. 9 shows the results of measuring the light emission intensity when a / b is 0.93 and 1.11. It can be seen that the light emission amount is improved by 23% by making the magnet width larger than the flow channel width. From these results, by making the magnet width larger than the flow channel width, the magnetic particles can be uniformly adsorbed to the magnet, whereby the light emission amount can be improved. In addition, since the adsorption distribution is uniformed, it is possible to improve the separation performance of B / F separation, improve the washing efficiency, improve the measurement accuracy, and improve the reproducibility of the measurement results.
  • the concept of the magnet width is the same even when the flow channel width changes in the flow direction. That is, if the magnet width (the distance between the face and the face) is larger than the channel width in all the regions with respect to the channel width of the measurement region, it can be adsorbed to the vicinity of the channel wall. Can be made uniform. In addition, if the magnet width can be increased not in all regions but only in some regions, the effect is limited, but the expectation of improving the uniformity can be obtained.
  • the magnet length (the distance between the surface and the surface) is larger than the measurement area, the adsorption distribution of the magnetic particles is broadened. That is, since the magnetic particles are adsorbed outside the region where the magnetic particles are desired to be adsorbed, it is easily expected that the emission intensity is reduced. Therefore, the magnet length needs to be smaller than the measurement area.
  • FIG. 1 An example of this embodiment for an immunoautomatic analyzer is illustrated by FIG. 1
  • control unit 119 of the analysis device 100 creates an analysis plan, and controls the operation of each mechanism described below based on this plan.
  • the rack 101 of the analyzer 100 is provided with a sample container 102 for holding a sample, and is moved to a sample dispensing position in the vicinity of the sample dispensing nozzle 103 by the rack transfer line 117.
  • a plurality of reaction containers 105 can be installed, and the reaction containers 105 installed in the circumferential direction are arranged in the reaction container installation position, reagent discharge position, sample discharge position, detection position, reaction container disposal position, A rotational movement is possible to move to a predetermined position, such as
  • the sample dispensing tip and reaction container transfer mechanism 106 is movable in three directions of the X axis, Y axis, and Z axis, and the sample dispensing tip and reaction container holding member 107, reaction container stirring mechanism 108, sample dispensing tip
  • the sample dispensing tip and the reaction container are transported by moving the ranges of the reaction container disposal hole 109, the sample dispensing tip mounting position 110, and the predetermined position of the incubator disk 104.
  • a plurality of unused reaction containers and sample dispensing tips are installed in the sample dispensing tip and reaction container holding member 107.
  • the sample dispensing tip and reaction container transfer mechanism 106 moves above the sample dispensing tip and reaction container holding member 107, descends, holds the unused reaction container and ascends, and the reaction container of the incubator disk 104 is placed Move to the top of the position and descend to install the reaction vessel.
  • the reagent disc 111 is provided with a plurality of reagent containers 118 holding reagents and diluents.
  • a reagent disc cover 112 is provided on the top of the reagent disc 111, and the inside of the reagent disc 111 is maintained at a predetermined temperature.
  • a reagent disc cover opening 113 is provided in part of the reagent disc cover 112.
  • the reagent dispensing nozzle 114 is capable of rotating and moving up and down, is rotationally moved above the opening 113 of the reagent disc cover 112 and descends, and the tip of the reagent dispensing nozzle 114 is diluted or diluted with a reagent in a predetermined reagent container.
  • the liquid is brought into contact with the liquid, and a predetermined amount of reagent or diluent is aspirated. Then, the reagent dispensing nozzle 114 is raised to move to a position above the reagent discharge position of the incubator disk 104, and the reagent or the dilution liquid is discharged to the reaction container 105.
  • the sample dispensing tip and reaction container transfer mechanism 106 moves above the sample dispensing tip and reaction container holding member 107, descends, grips the unused sample dispensing tip and rises, and the sample dispensing It moves above the tip mounting position 110 and descends to install the sample dispensing tip.
  • the sample dispensing nozzle 103 is capable of rotating and moving up and down, moves above the sample dispensing tip mounting position 110 and descends, and mounts the sample dispensing tip on the tip of the sample dispensing nozzle 103.
  • the sample dispensing nozzle 103 mounted with the sample dispensing tip moves above the sample container 102 placed on the transport rack 101 and descends, and sucks a predetermined amount of the sample held in the sample container 102.
  • the sample dispensing nozzle 103 which has aspirated the sample moves to the sample discharge position of the incubator disk 104 and descends, and discharges the sample to the reaction container 105 on which the reagent is dispensed on the incubator disk 104. After sample ejection, the sample dispensing nozzle 103 moves above the sample dispensing tip and the reaction container disposal hole 109, and discards the used sample dispensing tip to the disposal hole.
  • the sample and the reaction container 105 from which the reagent is discharged are moved to the reaction container transfer position by the rotation of the incubator disk 104, and are transferred to the reaction container stirring mechanism 108 by the sample dispensing tip and reaction container transfer mechanism 106. .
  • the reaction container stirring mechanism 108 imparts rotational motion to the reaction container to mix the sample in the reaction container with the reagent.
  • the reaction container after the stirring is returned to the reaction container transfer position of the incubator disk 104 by the sample dispensing tip and reaction container transfer mechanism 106.
  • the reaction solution suction nozzle 115 can rotate and move up and down, the sample and the reagent are dispensed and mixed, move to the upper side of the reaction vessel 105 on the incubator disc 104 for which a predetermined time has elapsed, and descend, and the reaction vessel 105 Aspirate the reaction solution inside.
  • the reaction liquid sucked by the reaction liquid suction nozzle 115 is sent to the detection unit 116, and the measurement object is detected.
  • the control unit 119 derives and displays the measurement result based on the detection value of the measurement object.
  • the reaction container 105 from which the reaction liquid has been aspirated is moved to the reaction container disposal position by the rotation of the incubator disk 104, and the sample dispensing tip and reaction container transport mechanism 106 transfers the sample dispensing tip and reaction container disposal hole from the incubator disc 105. It moves above 109 and is discarded from the waste hole.
  • the magnetic particles can be captured uniformly, and the analysis accuracy as the immunoautomatic analyzer can be improved, and the reproducibility can be improved.

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Abstract

本発明は、磁性粒子を用いた試料分析装置において、磁性粒子を均一に捕捉することが難しく、特に流路壁近傍での均一性が悪化していた。そのため、分析の精度悪化、再現性の低下を生じていた。本発明では、流路壁近傍での磁性粒子を均一に捕捉させる手段を提供することを課題とする。具体的には、入口と出口を有し特定物質および磁性粒子の含まれる試料液を流入出させる検出流路と、前記検出流路内の所定領域内の磁場の大きさを切り替え可能な磁界発生手段をもつ検出流路において、磁石幅が流路幅に対して大きいことを特徴とする検出器を備えた分析装置とする。この検出器により、分析装置の分析精度向上、再現性向上ができる。

Description

試料分析装置及び試料分析方法
　本発明は試料を分析する試料分析装置及び試料分析方法に係り、特に、抗原と抗体の反応を利用する試料分析装置及び試料分析方法に関するものである。
　はじめに、試料分析の典型的な例として免疫分析について説明する。免疫検査とは、抗原と抗体の特異的な反応を利用して、体液（血漿、血清、尿など）中の抗体や抗原を検出又は測定し、疾病の診断や病態等を診断することである。代表的な方法として、ＥＬＩＳＡ法（Enzyme-Linked Immunosorbent Assay　酵素免疫測定法）がある。ＥＬＩＳＡ法では、測定したい抗原に対して、それに対する抗体（第一抗体）を容器の底に固相化し、そこに血漿、血清、尿などのサンプルを入れ、第一抗体に、サンプル中の抗原を結合させる。さらに標識試薬を結合した抗体（第二抗体）を、第一抗体に結合された抗原にさらに結合させ、標識から発せられる信号を検出し、サンプル中の抗原の有無や量を測定する方法である。標識として、例えば蛍光物質などを用いる。この場合、標識を結合した第二抗体の数、つまり抗原の量に比例して発色反応が強くなり、蛍光物質の発光を光電子倍増管などで検出することで、サンプル中の抗原を定量化することができる。
　ＥＬＩＳＡ法を用いた免疫検査装置の具体的な一例を挙げると、固相として磁性粒子を用い、第一抗体が磁性粒子の表面に固定化されている。第二抗体には、標識として蛍光色素が結合した物質（発光標識物質）を結合させておく。生体由来の検出物質（抗原）と第一抗体が固定化された磁性粒子とを混合し、抗原－抗体反応を生じさせると、試料に含まれる抗原が第一抗体を介して磁性粒子に結合する。さらに、第二抗体を反応させると、発光標識物質が第二抗体、抗原、第一抗体を介して磁性粒子に結合する。発光標識物質の量は、試料に含まれる検出物質の量、すなわち、抗原の量に依存して増減する。
　検出物質が結合した磁性粒子を特定の場所に吸着させて、レーザー等を作用させることにより、磁性粒子に結合した発光標識物質を発光させる。この時の発光強度を検出することにより試料中の検出物質の量、すなわち、抗原を測定することができ、定量的に計測することができる。
　高感度の免疫分析を行うためには、検出物質（抗原）を結合した磁性粒子を、磁石を用いて、特定の場所に吸着させて捕捉し、その間に抗原と結合していない抗体を含む溶液を入れ替える、いわゆるＢ／Ｆ分離（抗原抗体結合体と非結合体の分離）を行う。分析装置において、磁性粒子を所定の位置に吸着させる方法として、特許文献１～４がある。
特開平８－６２２２４号公報 特開平１１－２４２０３３号公報 特開平７－２４８３３０号公報 特表２００３－５０２６７０号公報
　しかし、磁性粒子を所定の位置へ吸着させた場合、以下のような課題がある。背景技術で述べたように、分析装置ではレーザー、ならびに、検出器は特定の場所に固定されることが多く、その結果、磁性粒子を所定の位置に吸着させることが必要となる。分析装置の測定精度を向上させるためには、磁性粒子を所定の位置に均一に吸着させることが重要となり、多くの課題がある。例えば、特許文献１の特開平８－６２２２４号公報、特許文献２の特開平１１－２４２０３３号公報、特許文献３の特開平７－２４８３３０号公報、特許文献４の特表２００３－５０２６７０号公報を例に挙げて説明する。
　磁性粒子を所定位置に吸着させてＢ／Ｆ分離を行う場合、磁石の端部（本発明では磁極のある端部以外の端部をいう）が存在する流路側壁部近傍で磁石からの力（磁石面に対して磁性粒子を引き付ける力）が小さくなり、磁性粒子が壁部付近で十分に吸着せずに、流路中央部に多く吸着することが多い。その結果、Ｂ／Ｆ分離時の溶液を入れ替えるときに、溶液の界面張力により磁性粒子の凝集部に溶液が残存してしまう。その結果、十分なＢ／Ｆ分離が達成できなかった。
　また、磁性粒子を所定位置に吸着させて、例えば、蛍光発光により検出を行う場合においても、同様に、磁石の端部が存在する流路側壁部近傍で磁石からの力が小さくなることから、磁性粒子が十分に吸着しないことがある。その結果、発光感度が低下し、計測性能が低下することがあった。
　特許文献１、２の特開平８－６２２２４号公報、特開平１１－２４２０３３号公報で示されている分析装置の検出流路内において、磁性粒子を吸着させる所定位置における流路は一様な円形形状、もしくは、流れ方向に対して一様な矩形形状である。一方、磁石の幅は、上記の流路幅と比較すると、小さく、磁性粒子の吸着分布が不均一となることが課題となっていた。
　また、特許文献３の特開平７－２４８３３０号公報では、流路幅５mmに対して、磁石の幅は５mmで、流路幅と磁石の幅が同一であった。そのため、流路側壁部において、磁性粒子の吸着分布が低下し、発光強度が低下することが課題となっていた。
　さらに、特許文献４の特表２００３－５０２６７０号公報では、所定の位置に磁性粒子を吸着させるために、特許文献１、２、３に示してある永久磁石ではなく、電磁石を用いて磁場を発生させている。所定位置に対して流れ方向に大きな電磁石を用いることで、磁性粒子を吸着させようとしている。しかし、磁性粒子を吸着させる所定位置に対して、流れ方向に磁場を広げてしまうと、磁性粒子が必要以上に広がる可能性があり好ましくない。その結果、発光強度の低下を招く可能性があった。
　また、近年では、分析の高精度化へ伴い、磁性粒子を所定位置全体に、より均一に吸着させたいという課題が生じ始めてきた。磁石により生じる磁場勾配の影響を考慮して、流路側壁近傍の磁場勾配を小さくすることで、流路側壁近傍の吸着量を増加させる必要が生じてきた。このように、分析精度の高精度化に向けて、流路側壁での磁性粒子の吸着量を増加させる検出器が要望されていた。
　本発明は、上記課題を解決するために、検出流路と試料液の特定物質を結合した磁性粒子を吸着させる磁界発生手段とを備えた試料分析装置において、前記検出流路内の磁性粒子を吸着させる所定位置において、磁石幅が流路幅に対して大きい検出流路を装備したことを特徴とする試料分析装置である。本装置では、特に、流路側壁近傍で、磁性粒子の吸着が向上することで、磁性粒子の捕捉率向上と、測定精度の高精度化ならびに測定結果の再現性の向上が図られる。
　本手段を詳細に説明する。従来の試料分析装置の検出流路を図２に示す。磁石は、磁極を有する端面（イ面及びロ面）を検出流路内の流れ方向に対して垂直とし、磁極を有さない端面（ハ面及びニ面）を検出流路内の流れ方向に対して平行として、配置している。なお、磁性粒子を吸着させる面はホ面、スライド機構に保持されている面をヘ面とする。従来の検出流路では、磁性粒子を吸着させる所定位置において検出流路の流路幅と、磁性粒子を吸着させるための磁場発生手段である磁石または電磁石の幅（ハ面・ニ面間の距離）を比較すると、磁石幅が流路幅より小さく、流路側壁近傍において、磁性粒子を吸着させることができなかった。一方、図１に示すような検出流路内では、磁性粒子を吸着させるための磁場発生手段である磁石または電磁石の幅（ハ面・ニ面間の距離）を、流路幅より大きくすることで、流路近傍の磁性粒子を吸着させることができるため、捕捉されずに流出していた磁性粒子は磁石による引力の割合が大きくなり、捕捉される磁性粒子の総数が上昇し、捕捉率を向上させることができる。
　上記手段を用いることにより、測定領域において均一に磁性粒子を吸着することができるため、Ｂ／Ｆ分離の向上、洗浄効率の向上、測定精度の高精度化、測定結果の再現性の向上等を見込むことができる。
本発明における検出流路と磁石形状の上面図及び断面図。 従来の検出流路と磁石形状の上面図及び断面図。 免疫分析装置の概略図。 検出流路の拡大図。 本発明と従来技術の、測定領域における磁性粒子が受ける力の分布。 磁性粒子の挙動を解析するための解析フローチャート。 本発明と従来技術の、測定領域における吸着分布の比較。 磁石幅と流路幅の比と、吸着分布の均一性の関係。 計測による提案形状と従来形状における発光量の比較。 分析装置の全体構成図
　以下、本発明の実施例を、図面を用いて説明する。
　本実施形態の一つである試料分析装置の一つの例としてある免疫分析装置に関して説明を行う。本発明は、免疫分析に限らず、磁性粒子を用いて、磁場強度の切り替えにより磁性粒子を捕捉している試料分析装置であれば適用可能であり、ＤＮＡ、生化学等の分析装置に対しても同様に使える技術である。
　図３に、免疫分析装置の概略構成図を示す。図３において、検出流路１０は、チューブ２４およびチューブ２５を通して、ノズル２７及びポンプ２８と接続されている。ノズル２７はアーム２９により移動可能に取り付けてあり、懸濁液容器３０、緩衝液容器３１、洗浄液容器３２がその移動範囲に設置されている。
　バルブ３３は検出流路１０とポンプ２８との間のチューブ２５に設けられている。ポンプ２８はコントローラ３８から、信号線３９ａを通じて制御され、正確な液量の吸引・吐出が可能とする。さらにチューブ２６を通して廃液溶液３５へと続く。
　検出部の検出流路窓１８、検出流路ベース２０は透明な材料で形成されており、内部には溶液が流通する検出流路が形成されている。全体が透明な材料で形成されているため、光を透過するとともに、内部の流動状態を観察できるようにしてある。流路壁は透明な材料で形成せず、光が透過する部分のみ窓として透明な材料を使用してもよい。
　検出部の透明な流路壁は、フローセル内の測定領域の位置に吸着した磁性粒子複合体の標識物質が発する光の波長に対して実質的に透明である材料で製作されるのが好ましく、例えば、ガラス、石英、プラスチックなどで製作されるのが好ましい。
　さらに、検出流路ベース２０の下部周辺には、レーザー光源１６、集光レンズ１７が設置されている。レーザー光源１６から照射されたレーザーは集光レンズ１７で集光され、検出流路１０内の測定領域１５に照射することができる。
　さらに、磁性粒子の吸着手段として用いる磁場印加手段として磁石２１を用いている。ここで、磁石の磁極面（イ面及びロ面）は流れ方向に垂直であり、図３の手前側がニ面、奥側がハ面となる。磁性粒子１４を吸着するときは、検出流路ベース２０の直下に移動させる。例えば、磁石２１は、水平方向に自由に移動することが可能なスライド機構２２に設置され、磁性粒子を吸着させるときは、磁石２１を流路の直下に移動させる。検出流路１０内を洗浄するときは、磁石２１の影響を十分に低減できる位置まで移動することができるため、十分に洗浄することができる。なお、スライド機構２２を用いて磁石２１を水平方向に移動させているが、洗浄するときに磁石２１による磁場の影響を十分に低減させられれば磁石２１は上下方向に移動させても良い。
　コントローラ３８はアーム２９、光検出器４０、スライド機構２２、レーザー光源１６、ポンプ２８およびバルブ３３、３４と接続されており、制御することができる。
　磁性粒子１４は、緩やかに拡大していく検出流路１０にて、平面的に広げられ、磁石２１による磁力によって測定領域１５に吸着される。なお、測定領域を補足領域ということも可能である。発光を測定するときには磁石２１による磁力が解除される。このときには検出流路１０内の液体の流れが停止されているため、磁性粒子１４は測定領域１５に吸着されたままの状態で検出流路１０内にとどまっている。そして、検出流路１０への磁場の印加を解除し、磁性粒子１４を測定領域１５に止どめたままで、検出流路１０の下部に設置されたレーザー光源１６からレーザーを照射することで、蛍光発光を生じさせる。磁性粒子１４上の標識物質からの発光を受光することにより、固相からの発光を高感度で測定することができる。
　検出流路１０は、光透過性の材料で形成されているため、アクリル等の光透過率の高いものから選ばれたいずれか１つの材料でできている。光検出器４０は、例えば、光電子増倍管とすればよい。
　検出流路１０は、深さ（すなわち厚さ）に対し幅が２～２０倍になるように形成されており、流体の流れに乗って導入された粒子が流れの横方向に広がるのを容易にする。磁性体粒子の広がり方は、理想的には、検出流路１０に対して単一層として広がるのが望ましいが、実際には磁場の影響により粒子同士の重なりが多少生じて多数層が形成されることもある。
　検出流路１０内における粒子の吸着分布は、検出流路１０の下側に配置された磁石２１からの磁場による磁力と、反応混合物を含む懸濁液の導入時の流れによる抗力とのバランスにより決まる。検出流路１０内の磁場は、好ましくは０.１～０.５Ｔ程度である。その時の液体の流速は、好ましくは０.０５～０.１０ｍ／ｓ程度である。流速による力が磁力によって粒子を捕捉する力を上回った場合には、粒子が離脱されるので、適正な流速を選ぶ必要がある。
　磁性粒子１４は、以下に示すような粒子であることが好ましい。　（１）常磁性、超常磁性、強磁性、またはフェリ磁性を示す粒子　（２）常磁性、超常磁性、強磁性、またはフェリ磁性を示す粒子を、合成高分子化合物（ポリスチレン、ナイロンなど）、天然高分子（セルロース、アガロースなど）、無機化合物（シリカ、ガラスなど）などの材料に内包した粒子　磁性粒子１４の粒径は０.０１μｍ～２００μｍの範囲、さらには１μｍ～１０μｍの範囲が好ましい。比重は、１.３～１.５の範囲が好ましい。この磁性粒子１４は、液内に沈降し難く、懸濁しやすい。磁性粒子の表面には、分析対象物質を特異的に結合する性質を持つ物質、例えば抗原に特異的に結合する性質を持つ抗体を結合する。
　標識物質は、以下に示すような標識物質であることが好ましい。標識物質を、適切な手段により分析対象物質と特異的に結合させ、適切な手段により発光させる。
　（１）蛍光免疫測定法で使用される標識物質。例えば、フルオレセインイソチオシアネートで標識した抗体など。　
　（２）化学発光免疫測定法で使用される標識物質。例えば、アクリジニウムエステルで標識した抗体など。　
　（３）化学発光酵素免疫測定法で使用される標識物質。例えば、ルミノールやアダマンチル誘導体を発光基質とする化学発光酵素で標識した抗体など。
　ここで、分析対象となる試料とは、血清や尿のような生体液由来試料である。試料が血清の場合、分析されるべき成分は例えば、各種の腫瘍マーカー、抗体、または抗原・抗体複合物、単一タンパク質である。ここでは、特定成分は、ＴＳＨ（甲状腺ホルモン）であるとする。
　懸濁液容器３０には、前処理過程として、分析対象となる試料がビーズ溶液、第１試薬、第２試薬、緩衝液と混合して、一定温度（３７℃）で一定時間反応させたものが収容されている。
　ビーズ溶液とは、粒子状磁性物質をポリスチレンなどのマトリックスに埋め込んだ磁性粒子１４を緩衝液中に分散させてなる溶液であり、マトリックスの表面には、ビオチンと結合可能なストレプトアビジンが結合されている。
　洗浄液容器３２には検出流路１０、チューブ２４内部を洗浄するための洗浄液が収容されている。
　次に、本実施形態の動作を説明する。分析の１サイクルは、懸濁液吸引期間、粒子捕捉期間、検出期間、洗浄期間、リセット期間、予備吸引期間からなっている。反応ユニット３７で処理した懸濁液の収容された懸濁液容器３０が、所定位置にセットされたところから１サイクルが開始する。
　懸濁液吸引期間では、まず、コントローラ３８の信号によりスライド機構２２が稼働し、磁石２１が検出流路１０下部に移動する。バルブ３３は開き、バルブ３４は閉じた状態に設定される。アーム２９がコントローラ３８の信号により動作し、ノズル２７を懸濁液容器３０内に挿入する。続いてコントローラ３８の信号で、ポンプ２８が一定量の吸引動作をする。次に、懸濁液容器３０内の懸濁液が、ノズル２７を経由してチューブ２４内に入る。この状態でポンプ２８を停止し、アーム２９を動作してノズル２７を洗浄機構３６に挿入する。洗浄機構３６を通過時に、ノズルの先端は洗浄される。
　粒子捕捉期間では、コントローラ３８からの信号でポンプ２８は一定速度で吸引する。その間に、チューブ２４内に存在した懸濁液は検出流路１０内を通過する。検出流路１０内には磁石２１からの磁界が発生しているために、懸濁液に含まれる磁性粒子１４は磁石２１に向かって吸引され、測定領域１５の表面に捕捉される。
　検出期間では、スライド機構２２が稼働して磁石２１が検出流路１０から遠ざけられる。続いて、コントローラ３８からの信号でレーザー光源１６からレーザーが照射され、集光レンズ１７を通して、レーザーが測定領域１５に照射される。そのときに測定領域１５の磁性粒子１４に結合した蛍光色素から発光が生じる。蛍光フィルターにより、波長が選択され、ＣＣＤカメラやフォトマルチプレクサなどの光検出器４０により、検出される。その発光の強度を光検出器４０で検出し、信号としてコントローラ３８に送る。一定時間経過後、レーザーを停止する。検出期間の間にアーム２９を動作してノズル２７を洗浄機構３６に挿入する。
　洗浄期間では、ポンプ２８を吸引することにより、洗浄液容器３２から吸引した洗浄液を検出流路１０内に通過させる。このときは磁界が遠ざかっているために、磁性粒子１４は測定領域１５上に保持されず、緩衝液とともに流し去られる。
　リセット期間では、バルブ３３を閉じ、バルブ３４を開いてポンプ２８を吐出動作する。ポンプ２８内の液は廃液容器３５に排出される。
　予備吸引期間では緩衝液を吸引し、チューブ２４、検出流路１０の流路内に緩衝液を満たす。予備吸引期間後、次のサイクルが実行可能になる。
　図１は、本実施形態で最良と考えられる検出流路１１と磁石２１の相対位置を示す。図１と比較するため、図２に、従来の検出流路１１と磁石２１の相対位置を示す。図１、図２共に、磁石は、磁極を有する端面（イ面及びロ面）を検出流路内の流れ方向に対して垂直とし、磁極を有さない端面（ハ面及びニ面）を検出流路内の流れ方向に対して平行として、配置している。なお、磁性粒子を吸着させる面はホ面、スライド機構に保持されている面をヘ面とする。図２に示す検出流路１１と磁石２１の相対位置は、磁石の幅ｂ（ハ面、ニ面の距離）が測定領域（磁性粒子の補足領域ともいう）における流路幅ａに対して等しい、もしくは、小さかった。一方、図１に示す磁石２１の幅ｂは、流路幅ａに対して大きい。
　捕捉領域の磁石幅が磁性粒子の吸着に及ぼす影響を以下に説明を行っていく。図５（ａ）は、磁石幅ａと流路幅ｂの比ａ／ｂが０.９３の場合（磁石幅が流路幅と比較して小さい）、図５（ｂ）はａ／ｂが１.１１の場合（磁石幅が流路幅と比較して大きい）において、汎用磁場解析ソフトから得られる磁場と磁性粒子の磁気モーメントから計算される、捕捉領域上の磁性粒子が磁石から受ける力を示している。これらの図では、磁石から受ける力のうち、垂直成分のコンター図（磁性粒子に対し、ホ面に垂直方向に吸着される力を示す）と水平方向成分のベクトル図（磁性粒子に対し、ホ面に水平方向に加わる力を示す）を示している、さらに、流路幅と磁石幅の相対位置を明確にするために、流路と磁石の位置も同時に示している。これらの図では、上下対称となるため、すべての図において上半分側を示している。
　図５（ａ）に示すように磁石幅と流路幅の比ａ／ｂが０.９３の場合、磁石のハ面もしくはニ面が存在する流路側壁近傍において、水平方向の力が流路中央に向いており、磁性粒子をホ面に吸着する垂直方向の力が小さいことが垂直力のコンター図からわかった。また、流路壁近傍では、磁性粒子に対する水平方向の力が流路中央に向いていることもわかった。これらのことから、流路壁近傍においては、磁性粒子は垂直方向よりも、流路の中央に向かう水平方向の力を強く受けることとなり、流路壁近傍は磁性粒子が吸着しづらく、流路の中央付近に多層に蓄積されやすいことがわかる。
　一方、図５（ｂ）に示すように、磁石の幅を流路幅より大きくした場合、水平方向の力も図５（ａ）と比較してほとんど働かないことがわかる。これは、流路側壁近傍において、磁石のハ面及びニ面が離れることから、磁場勾配が緩やかになることで、（磁場の変化が小さくなることで）、流路壁近傍の磁性粒子が受ける水平方向の力が低減されるためである。これらのことから、図５（ａ）の場合に比べて流路壁近傍及び流路中央付近に均一に吸着しやすいことがわかる。
　これらの知見をもとに、磁石幅が流路幅より広げることにより得られる効果を調べるために、磁性粒子の挙動解析を行った。挙動解析のフローチャートを図６に示す。汎用流体解析ソフトを用いて、磁性粒子が流れる流路内の流れ場の解析を行う。同時に、汎用磁場解析ソフトを用いて、磁石により生じる磁場の解析を行う。これらの場の状態を使って、磁性粒子に働く力、具体的には、流れから受ける力、流れの圧力勾配による力、粒子に働く浮力、磁石から受ける力を解析する。各磁性粒子に働くこれらの力を外力として、微小時間刻みにおける各粒子の運動方程式を解くことで、磁性粒子の挙動を解析することができる。
　図７（ａ）、（ｂ）には、磁石幅ａと流路幅ｂの比ａ／ｂが１.１１の場合と、０.９３の場合の磁性粒子の吸着分布を解析した結果を示す。磁石幅を流路幅より大きくすることで流路壁近傍での磁性粒子の吸着量が大きくなっていることがわかる。これは、図５で示したように、磁石幅を流路幅より大きくすることで、流路壁近傍において、磁性粒子に働く水平方向の力が小さくなるためである。また、図７（ｂ）に比べて、流路幅全体に対して吸着する磁性粒子が均一である。
　磁石幅の最良の形態は、全域において、磁石幅が流路幅より大きいことである。なお、一部でも磁石幅が流路幅より大きくなれば、その領域で、磁性粒子の吸着量が増えるため、発光強度が増加することが容易に予想される。例えば、磁石のホ面の形状が台形形状であって、補足領域において流路側壁より一部が大きくなるように設計されていても良い。
　次に磁石幅の影響が吸着分布に及ぼす影響を系統的に調べた。図８には磁性粒子挙動解析プログラムを用いて、流路幅を一定とし、磁石幅を徐々に大きくしたときに、吸着分布の均一性を調べた結果である。グラフの横軸は磁石幅と流路幅の比を表しており、値が大きいほど流路幅に対して磁石幅が大きいことを示している。また、縦軸は吸着分布の均一性の逆数であり、値が小さいほど磁性粒子が均一に補足されていることを示す。
　磁石幅ａと流路幅ｂの比ａ／ｂを大きくするに従い、測定領域における吸着分布の均一性が向上していることがわかる。この効果は、磁石幅が少なくとも流路幅より大きければ、効果があり、磁石幅と流路幅の比ａ／ｂが１.６７程度でもっとも良いことがわかる。これ以上の比で磁石幅を大きくすると、逆に吸着分布の均一性が悪化することがわかる。このことから、磁石幅には適正値があることがわかる。
　また、本解析から、流路幅ａが５.４mm、磁石幅ｂが６.０mmにおいて、流路側壁近傍において、磁性粒子の吸着量が増加することがわかった。一般に、磁石の磁場分布は、磁石端近傍での傾きは大きさに関して影響を大きく及ぼさない。その結果、流路幅ａに対して、磁石幅ｂが０.６mm以上大きければ、効果があることがわかる。
　解析から、磁石幅が流路幅より大きくすることで均一性が向上することから、磁石を試作し、実際の装置を使って、試験を行った。
　図９にはａ／ｂが０.９３及び１.１１としたときの発光強度を計測した結果を示す。磁石幅を流路幅と比較して大きくすることで、発光量が２３％向上していることがわかる。これらの結果から、磁石幅を流路幅と比較して大きくすることで、磁性粒子を磁石に対して均一に吸着させることができ、これにより発光量を向上させることができる。また、吸着分布が均一化されることから、Ｂ／Ｆ分離の分離性能の向上、洗浄効率の向上、測定精度の高精度化、測定結果の再現性の向上等を見込むことができる。
　また、図１の実施例では、流路幅がほぼ一定の場合に関して図示したが、流路幅が流れ方向に対して変化する場合においても、磁石幅の考え方は同一である。すなわち、測定領域の流路幅に対してすべての領域で、磁石幅（ハ面・ニ面間の距離）が流路幅に対して大きければ流路壁近傍まで吸着させることができ、吸着分布を均一化させることができる。また、すべての領域ではなく、一部の領域だけでも磁石幅を大きくすることができれば、効果は限定的になるが、均一性を向上させる期待が得られる。
　また、次に、流れ方向の磁石長さと吸着領域の長さに関する考え方について説明する。
　磁石長さ（イ面・ロ面間の距離）が測定領域より大きいと磁性粒子の吸着分布が広がってしまう。つまり、磁性粒子が、磁性粒子を吸着させたい領域外に吸着してしまうため、発光強度の低下を招くことが容易に予想される。そのため、磁石長さは測定領域より小さいことが必要である。
　免疫自動分析装置への本実施例の事例を図１０によって示す。
　分析装置１００の制御部１１９は、操作者からの測定依頼を受けて分析計画を作成し、この計画に基づいて、以下に記述する各機構の動作を制御する。
　分析装置１００の、ラック１０１には、サンプルを保持するサンプル容器１０２が架設されており、ラック搬送ライン１１７によって、サンプル分注ノズル１０３の近傍のサンプル分注位置まで移動させる。インキュベータディスク１０４には、複数の反応容器１０５が設置可能であり、円周方向に設置された反応容器１０５を、反応容器設置位置、試薬吐出位置、サンプル吐出位置、検出位置、反応容器廃棄位置、等の所定位置まで移動させるための回転運動が可能である。サンプル分注チップ及び反応容器搬送機構１０６は、X軸，Y軸，Z軸の３方向に移動可能であり、サンプル分注チップ及び反応容器保持部材１０７，反応容器攪拌機構１０８，サンプル分注チップ及び反応容器廃棄孔１０９，サンプル分注チップ装着位置１１０、インキュベータディスク１０４の所定箇所、の範囲を移動し、サンプル分注チップおよび反応容器の搬送を行う。
　サンプル分注チップ及び反応容器保持部材１０７には、未使用の反応容器とサンプル分注チップが複数設置されている。サンプル分注チップ及び反応容器搬送機構１０６は、サンプル分注チップ及び反応容器保持部材１０７の上方に移動し、下降して未使用の反応容器を把持して上昇し、インキュベータディスク１０４の反応容器設置位置の上方に移動し、下降して反応容器を設置する。
　試薬ディスク１１１には、試薬や希釈液を保持した複数の試薬容器１１８が設置されている。試薬ディスク１１１の上部には試薬ディスクカバー１１２が設けられ、試薬ディスク１１１内部は所定の温度に維持される。試薬ディスクカバー１１２の一部には、試薬ディスクカバー開口部１１３が設けられている。試薬分注ノズル１１４は回転と上下移動が可能であり、試薬ディスクカバー１１２の開口部１１３の上方に回転移動して下降し、試薬分注ノズル１１４の先端を所定の試薬容器内の試薬或いは希釈液に接液させて、所定量の試薬或いは希釈液を吸引する。次いで、試薬分注ノズル１１４を上昇させて、インキュベータディスク１０４の試薬吐出位置の上方に移動して、反応容器１０５に試薬或いは希釈液を吐出する。
　次いで、サンプル分注チップ及び反応容器搬送機構１０６は、サンプル分注チップ及び反応容器保持部材１０７の上方に移動し、下降して未使用のサンプル分注チップを把持して上昇し、サンプル分注チップ装着位置１１０の上方に移動し、下降してサンプル分注チップを設置する。サンプル分注ノズル１０３は、回転及び上下動作が可能であり、サンプル分注チップ装着位置１１０の上方に移動して下降し、サンプル分注ノズル１０３の先端にサンプル分注チップを装着する。サンプル分注チップを装着したサンプル分注ノズル１０３は、搬送ラック１０１に載置されたサンプル容器１０２の上方に移動して下降し、サンプル容器１０２に保持されたサンプルを所定量吸引する。サンプルを吸引したサンプル分注ノズル１０３は、インキュベータディスク１０４のサンプル吐出位置に移動して下降し、インキュベータディスク１０４上の、試薬が分注された反応容器１０５にサンプルを吐出する。サンプル吐出の後、サンプル分注ノズル１０３は、サンプル分注チップ及び反応容器廃棄孔１０９の上方に移動し、使用済みのサンプル分注チップを廃棄孔へと廃棄する。
　サンプルと、試薬が吐出された反応容器１０５は、インキュベータディスク１０４の回転によって、反応容器搬送位置に移動し、サンプル分注チップ及び反応容器搬送機構１０６によって、反応容器攪拌機構１０８へと搬送される。反応容器攪拌機構１０８は、反応容器に回転運動を加えて反応容器内のサンプルと試薬を混和する。攪拌の終了した反応容器は、サンプル分注チップ及び反応容器搬送機構１０６によって、インキュベータディスク１０４の反応容器搬送位置に戻される。反応液吸引ノズル１１５は回転と上下移動が可能であり、サンプルと試薬が分注、混和され、インキュベータディスク１０４上で所定時間が経過した反応容器１０５の上方に移動し、下降し、反応容器１０５内の反応液を吸引する。反応液吸引ノズル１１５で吸引された反応液は、検出部ユニット１１６へと送液され、測定対象物が検出される。制御部１１９は、測定対象物の検出値に基づいて測定結果を導出して表示する。反応液が吸引された反応容器１０５は、インキュベータディスク１０４の回転によって反応容器廃棄位置に移動し、サンプル分注チップ及び反応容器搬送機構１０６によって、インキュベータディスク１０５からサンプル分注チップ及び反応容器廃棄孔１０９の上方に移動し、廃棄孔から廃棄される。
　本実施例によれば、磁性粒子を均一に捕捉することができ、免疫自動分析装置としての分析精度向上、再現性向上ができる。
１０　検出流路
１２　検出流路入口
１３　検出流路出口
１４　磁性粒子
１５　測定領域
１６　レーザー光源
１７　集光レンズ
１８　検出流路窓
１９　検出流路壁
２０　検出流路ベース
２１　磁石
２２　スライド機構
２４、２５、２６　チューブ
２７　ノズル
２８　ポンプ
２９　アーム
３０　懸濁液容器
３１　緩衝液容器
３２　洗浄液容器
３３、３４　バルブ
３５　廃液容器
３６　洗浄機構
３７　反応ユニット
３８　コントローラ
３９　信号線
４０　光検出器
１００　分析装置
１０１　ラック
１０２　サンプル容器
１０３　サンプル分注ノズル
１０４　インキュベータディスク
１０５　反応容器
１０６　サンプル分注チップおよび反応容器撹拌搬送機構
１０７　サンプル分注チップおよび反応容器保持部材
１０８　反応容器撹拌機構
１０９　サンプル分注チップおよび反応容器廃棄孔
１１０　サンプル分注チップ装着位置
１１１　試薬ディスク
１１２　試薬ディスクカバー開口部
１１４　試薬分注ノズル
１１５　反応液吸引ノズル
１１６　検出ユニット
１１７　ラック搬送ライン
１１８　試薬容器
１１９　制御部

Claims (14)

  1. 　特定物質及びこれに結合した磁性粒子を含む試料液を捕捉領域に導入する検出流路と、
    　当該検出流路に試料液を供給する供給手段と、
    　前記検出流路内に導入された磁性粒子を、前記捕捉領域で捕捉するよう、前記検出流路の外側であって前記補足領域に近接した位置に位置づけられる磁界発生手段と、
    　前記捕捉領域にて捕捉された特定物質を測定する測定手段と、
    　測定が終了した磁性粒子を当該検出流路から排出する排出手段と、を備えた試料分析装置において、
    　前記磁界発生手段は、前記補足領域に対向する面において、前記検出流路の流れ方向と垂直方向の幅が当該補足領域の幅よりも、少なくとも１カ所で大きいことを特徴とする試料分析装置。
  2. 　請求項１記載の試料分析装置において、
    　前記磁界発生手段は、前記補足領域に対向する面において、前記検出流路の流れ方向と垂直方向の幅が前記補足領域の幅よりすべての領域で大きいことを特徴する試料分析装置。
  3. 　請求項１記載の試料分析装置において、
    　前記磁界発生手段は、前記補足領域に対向する面において、前記検出流路の流れ方向と平行方向の長さが、前記捕捉領域の長さより少なくとも１カ所でも小さいことを特徴する試料分析装置。
  4. 　請求項３記載の試料分析装置において、
    　前記磁界発生手段は、前記補足領域に対向する面において、前記検出流路の流れ方向と平行方向の長さが、前記捕捉領域の長さより全ての領域で小さいことを特徴する試料分析装置。
  5. 　請求項１または２に記載の試料分析装置において、
    　前記補足領域において、前記検出流路の流れ方向と垂直方向における前記磁界発生手段の幅をａ、捕捉領域の幅をｂとした場合、これらの比ａ／ｂが１.０より大きく１.７以下の範囲であることを特徴とする試料分析装置。
  6. 　請求項５記載の試料分析装置において、
    　ａがｂよりも０.６mm以上大きいことを特徴とする試料分析装置。
  7. 　請求項１～６のいずれか記載の試料分析装置において、
    　前記検出流路は、前記供給手段で試料液を導入する入口と、測定が終了した試料液を前記排出手段で排出する出口を有し、
    　前記磁界発生手段の磁極を有する面は、前記入口から出口へと向かう試料の流れ方向に対して平行となる向きに設置されていることを特徴とする試料分析装置。
  8. 　請求項１～６のいずれか記載の試料分析装置において、
    　前記検出流路は、前記供給手段で試料液を導入する入口と、測定が終了した試料液を前記排出手段で排出する出口を有し、
    　前記磁界発生手段の磁極を有する面は、前記入口から出口へと向かう試料の流れ方向に対して垂直となる向きに設置されていることを特徴とする試料分析装置。
  9. 　試料液を流すための流路と、
    　前記流路内の捕捉領域にて、試料液中の特定物質に結合した磁性粒子を捕捉する磁界発生手段を備えた検出器において、
    　前記磁界発生手段は、前記補足領域に対向する面において、前記検出流路の流れ方向と垂直方向の幅が当該補足領域の幅よりも少なくとも１カ所でも大きいことを特徴する検出器。
  10. 　請求項９記載の検出器において、
    　前記磁界発生手段は、前記補足領域に対向する面において、前記検出流路の流れ方向と垂直方向の幅が前記補足領域の幅よりすべての領域で大きいことを特徴する検出器。
  11. 　請求項９記載の検出器において、
    　前記磁界発生手段は、前記補足領域に対向する面において、前記検出流路の流れ方向と平行方向の長さが、前記捕捉領域の長さより少なくとも１カ所でも小さいことを特徴する検出器。
  12. 　請求項１１記載の検出器において、
    　前記磁界発生手段は、前記補足領域に対向する面において、前記検出流路の流れ方向と平行方向の長さが、前記捕捉領域の長さより全ての領域で小さいことを特徴する検出器。
  13. 　請求項９または１０に記載の検出器において、
    　前記補足領域において、前記検出流路の流れ方向と垂直方向における前記磁界発生手段の幅をａ、捕捉領域の流路幅をｂとした場合、これらの比ａ／ｂが１.０より大きく１.７以下の範囲であることを特徴とする検出器。
  14. 　請求項１３記載の検出器において、
    　ａがｂよりも０.６mm以上大きいことを特徴とする検出器。
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