WO2011132724A1 - 酸化型グルタチオンの結晶およびその製造方法 - Google Patents

酸化型グルタチオンの結晶およびその製造方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2011132724A1
WO2011132724A1 PCT/JP2011/059776 JP2011059776W WO2011132724A1 WO 2011132724 A1 WO2011132724 A1 WO 2011132724A1 JP 2011059776 W JP2011059776 W JP 2011059776W WO 2011132724 A1 WO2011132724 A1 WO 2011132724A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
oxidized glutathione
crystals
aqueous solution
hexahydrate
glutathione
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2011/059776
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
研 木村
健太 福元
浩志 田中
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kyowa Hakko Bio Co Ltd
Original Assignee
Kyowa Hakko Bio Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=44834240&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=WO2011132724(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Kyowa Hakko Bio Co Ltd filed Critical Kyowa Hakko Bio Co Ltd
Priority to US13/642,356 priority Critical patent/US9000126B2/en
Priority to EP11772056.5A priority patent/EP2562179B1/en
Priority to KR1020127027388A priority patent/KR101893621B1/ko
Priority to PH1/2012/502101A priority patent/PH12012502101A1/en
Priority to JP2012511692A priority patent/JP5903040B2/ja
Priority to CN201180020197.XA priority patent/CN102869674B/zh
Publication of WO2011132724A1 publication Critical patent/WO2011132724A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Priority to US14/635,566 priority patent/US9243029B2/en
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0215—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing natural amino acids, forming a peptide bond via their side chain functional group, e.g. epsilon-Lys, gamma-Glu
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C30—CRYSTAL GROWTH
    • C30B—SINGLE-CRYSTAL GROWTH; UNIDIRECTIONAL SOLIDIFICATION OF EUTECTIC MATERIAL OR UNIDIRECTIONAL DEMIXING OF EUTECTOID MATERIAL; REFINING BY ZONE-MELTING OF MATERIAL; PRODUCTION OF A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; SINGLE CRYSTALS OR HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; AFTER-TREATMENT OF SINGLE CRYSTALS OR A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; APPARATUS THEREFOR
    • C30B29/00—Single crystals or homogeneous polycrystalline material with defined structure characterised by the material or by their shape
    • C30B29/54—Organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C30—CRYSTAL GROWTH
    • C30B—SINGLE-CRYSTAL GROWTH; UNIDIRECTIONAL SOLIDIFICATION OF EUTECTIC MATERIAL OR UNIDIRECTIONAL DEMIXING OF EUTECTOID MATERIAL; REFINING BY ZONE-MELTING OF MATERIAL; PRODUCTION OF A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; SINGLE CRYSTALS OR HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; AFTER-TREATMENT OF SINGLE CRYSTALS OR A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; APPARATUS THEREFOR
    • C30B7/00—Single-crystal growth from solutions using solvents which are liquid at normal temperature, e.g. aqueous solutions
    • C30B7/08—Single-crystal growth from solutions using solvents which are liquid at normal temperature, e.g. aqueous solutions by cooling of the solution

Definitions

  • the present invention relates to crystals of oxidized glutathione that are useful as products, raw materials, intermediates, and the like such as health foods, pharmaceuticals, and cosmetics, and a method for producing the crystals.
  • Oxidized glutathione has the same action as reduced glutathione, and as the action of oxidized glutathione, for example, detoxification action in the liver by oral administration is known (Non-patent Document 1). Therefore, oxidized glutathione can be used in various applications using reduced glutathione, and is useful, for example, as a product, raw material or intermediate for health foods, pharmaceuticals, cosmetics and the like.
  • an aqueous solution containing reduced glutathione obtained by a fermentation method, an enzymatic method, or the like, or a yeast extract solution or the like is used as a raw material, and reduced glutathione is converted into oxidized glutathione in the solution.
  • Patent Documents 1 and 2 adding an excipient, etc., lyophilization
  • Patent Document 2 A method for obtaining an oxidized glutathione-containing yeast extract powder by spray drying or the like (Patent Document 2), and a method for producing an oxidized glutathione monohydrate crystal by dropping alcohol or the like into an oxidized glutathione-containing aqueous solution (Patent Document 3).
  • Patent Document 3 A method for producing crystals of oxidized glutathione octahydrate (Non-Patent Document 2) and the like are known.
  • Oxidized glutathione octahydrate crystals have a problem in that the water content contained in the crystals is not constant, the stability is poor, and it takes a long time of 3-4 days to obtain crystals. Oxidized glutathione monohydrate crystals are needle-like crystals that are prone to agglomerate, resulting in poor crystal separation, poor impurity impurity (purification ability), and slow crystal growth rate It is known that there is room for improvement.
  • An object of the present invention is to provide oxidized glutathione crystals that are useful as products, raw materials, or intermediates for products such as health foods, pharmaceuticals, and cosmetics, and to produce oxidized glutathione crystals suitable for mass synthesis or industrialization. It is to provide a method.
  • the present invention relates to the following (1) to (8).
  • Oxidized glutathione hexahydrate crystals are precipitated by cooling the oxidized glutathione-containing aqueous solution to 15 ° C. or lower, and then collecting oxidized glutathione hexahydrate crystals from the aqueous solution.
  • oxidized glutathione-containing aqueous solution is an aqueous solution obtained by treating a solution containing oxidized glutathione with a synthetic adsorption resin treatment or an ion exchange resin treatment.
  • the present invention provides crystals of oxidized glutathione that are useful as products, raw materials, intermediates, and the like such as health foods, pharmaceuticals, and cosmetics, and a method for producing the same.
  • the oxidized glutathione solution may be any solution containing oxidized glutathione.
  • the reduced glutathione obtained by the synthesis method, fermentation method or extraction method from yeast according to the method described in JP-A No. 61-74595 or the like is used as a reaction solution containing reduced glutathione,
  • purified glutathione obtained as a purified solution, lyophilized powder, etc. is obtained according to the method described in JP-A-5-146279, JP-A-7-177896, etc.
  • Aqueous solution and culture solution containing oxidized glutathione obtained by oxidizing with hydrogen oxide, an enzyme that oxidizes ascorbic acid, etc. Extract from yeast, and sterilization liquid, and the like.
  • the oxidized glutathione-containing aqueous solution may be any aqueous solution containing oxidized glutathione, but is preferably an aqueous solution in which the purity of oxidized glutathione in the dissolved component is 50% or more, and more preferably 70% or more. Is more preferable.
  • the aqueous solution may contain other organic solvents such as alcohols such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol and n-propanol, and ketones such as acetone and methyl ethyl ketone.
  • the water content in the aqueous solution is preferably 20% or more.
  • an aqueous solution prepared by pretreating a solution of oxidized glutathione (the solution of oxidized glutathione is synonymous with the above-mentioned solution of oxidized glutathione).
  • Examples of the pretreatment method include membrane treatment, gel filtration treatment, activated carbon treatment, ion exchange resin treatment, synthetic adsorption resin treatment, chelate resin treatment, solvent precipitation, etc., preferably activated carbon treatment, ion exchange resin treatment, synthetic adsorption resin treatment.
  • synthetic precipitation resin treatment or ion exchange resin treatment is more preferable, and these treatment methods may be appropriately combined.
  • the oxidized glutathione-containing aqueous solution is preferably an aqueous solution having a concentration of oxidized glutathione contained in the range of 50 to 700 g / L. Of these, aqueous solutions having a concentration of 100 to 400 g / L are preferable, and these are appropriately prepared, for example, by concentration.
  • the water-miscible organic solvent may be any organic solvent having a property of being miscible with water.
  • alcohols such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol and n-propanol
  • ketones such as acetone and methyl ethyl ketone are used.
  • the synthetic adsorption resin include non-polar, porous adsorption resins, and the like.
  • Diaion HP series for example, HP10, HP20, HP21, HP30, HP40, HP50, etc .; manufactured by Mitsubishi Chemical
  • diamond Ion SP800 series for example, SP800, SP825, SP850, SP875, etc .; manufactured by Mitsubishi Chemical
  • Diaion SP200 series for example, SP205, SP206, SP207, SP207SS, etc .; manufactured by Mitsubishi Chemical
  • Amberlite XAD series for example, XAD4, XAD7HP, XAD16, XAD1600, etc .; manufactured by Rohm and Haas.
  • SP207 is preferable.
  • Examples of the ion exchange resin include a strong basic anion exchange resin, a weak basic anion exchange resin, a strong acid cation exchange resin, and a weak acid cation exchange resin.
  • Examples of the strongly basic anion exchange resin include Diaion PA series (for example, PA306, PA312, PA412, etc .; manufactured by Mitsubishi Chemical).
  • Examples of the weakly basic anion exchange resin include Diaion WA series (for example, WA10, WA20, WA30, etc .; manufactured by Mitsubishi Chemical Corporation).
  • Examples of the strongly acidic cation exchange resin include Amberlite IR series (for example, 124Na, 252Na, etc .; manufactured by Organo), Dowex (for example, XUS-40232.01, etc .; manufactured by Dow Chemical Company), and the like.
  • Examples of the cation exchange resin include Amberlite IRC series (for example, IRC-50, IRC-70, etc .; manufactured by Rohm & Haas).
  • oxidized glutathione-containing aqueous solution According to the method described in JP-A-5-146279 or JP-A-7-177896, reduced glutathione, for example, an enzyme that oxidizes oxygen, hydrogen peroxide, and ascorbic acid Etc. to obtain an aqueous solution containing an oxidized glutathione, a culture solution, an extract from yeast, a sterilization solution, and the like. This can be pretreated as necessary so that the purity of the oxidized glutathione in the dissolved component is, for example, 50% or more, preferably 70% or more.
  • An aqueous solution containing oxidized glutathione is obtained by concentrating the pretreated solution or the untreated solution so that the concentration of oxidized glutathione is, for example, 50 to 700 g / L, preferably 100 to 400 g / L. .
  • an oxidized glutathione-containing aqueous solution can be obtained by converting a pretreated solution or an untreated solution into a powder by freeze-drying and dissolving the obtained powder in water so as to have a similar concentration.
  • commercially available oxidized glutathione may be used as the powder.
  • Examples of pretreatment methods for obtaining an oxidized glutathione-containing aqueous solution include membrane treatment, gel filtration treatment, activated carbon treatment, ion exchange resin treatment, synthetic adsorption resin treatment, chelate resin treatment (as chelate resins used for chelate resin treatment) , For example, Duolite C467; manufactured by Sumitomo Chemical Co., Ltd.), solvent precipitation, etc., preferably activated carbon treatment, ion exchange resin treatment, synthetic adsorption resin treatment, chelate resin treatment, solvent precipitation, etc.
  • a synthetic adsorption resin treatment or an ion exchange resin treatment is more preferable, and these treatment methods may be appropriately combined.
  • an aqueous solution containing an oxidized glutathione, a culture solution, an extract from yeast, a sterilization solution, or the like is passed through a synthetic adsorption resin, preferably SP207, and water or a water-miscible organic solvent (The water-miscible organic solvent has the same meaning as described above) alone or in combination of two or more to make an eluate, and separation or purification is performed, or an aqueous solution containing oxidized glutathione, a culture solution, or yeast extract, a sterilization solution, such as cross-linking degree of 12% or more of a strongly acidic cation exchange resin (H + form), preferably after passed through a column SK112 or SK116, further crosslinking of 4% or less of a strongly acidic cation exchange resin (H + Type), preferably through SK102 or XUS-40232.01, each of water or a water-miscible organic solvent (the water-miscible organic solvent is
  • the reduced glutathione used as a raw material a commercially available product is used, or a known method (for example, Japanese Patent Publication No. 44-239, Japanese Patent Publication No. 46-4755, Japanese Patent Publication No. 46-2838, or Japanese Patent Publication No. Sho 61-61). According to the method described in JP-74595), an aqueous solution containing a reduced glutathione obtained by a synthesis method, a fermentation method, or an extraction method from yeast, a purified solution, or a lyophilized powder can be used. 2.
  • the oxidized glutathione-containing aqueous solution obtained in (1) is adjusted with hydrochloric acid or sulfuric acid, or a sodium hydroxide aqueous solution, if necessary, so that the pH value becomes, for example, 2.5 to 3.5, and then the aqueous solution is ⁇ 20
  • Cooling crystallization is carried out by standing or stirring at a temperature between -15 ° C, preferably 0-10 ° C for 1 minute to 48 hours, more preferably 1-24 hours. Crystallization can be similarly achieved by lowering the temperature to 1 minute to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • crystals of oxidized glutathione hexahydrate can also be precipitated by adding or dropping a solvent selected from alcohols and ketones to an oxidized glutathione-containing aqueous solution during cooling crystallization.
  • a solvent selected from alcohols and ketones include ethanol, propanol, n-propanol, and isopropyl alcohol
  • examples of the ketone solvent include acetone and methyl ethyl ketone.
  • the amount of the solvent added is 0.1 to 100 times, preferably 0.1 to 10 times, and more preferably 0.1 to 3 times that of the oxidized glutathione-containing aqueous solution 1.
  • the above amount of the solvent can be dropped over 1 minute to 10 hours, preferably 1 to 7 hours.
  • seed crystals may be added as necessary, regardless of whether a solvent is added or added dropwise.
  • the seed crystal can be added to a concentration of 0.001 to 50 g / L, preferably 0.01 to 5 g / L.
  • the final concentration should be added to the above concentration. Can do.
  • the precipitated crystals are separated using, for example, centrifugal filtration, decantation, etc., and after washing the crystals with water or a water-miscible organic solvent, the crystals obtained under reduced pressure or ventilation are dried to obtain oxidized glutathione / Hexahydrate crystals can be obtained. Further, it can be further purified by performing operations such as washing, drying and recrystallization.
  • Oxidized glutathione hexahydrate crystals obtained by the above production method may be obtained as adducts with various water-miscible organic solvents, but these adducts with various water-miscible organic solvents are also crystals of the present application. Contained in
  • the oxidized glutathione hexahydrate crystals obtained by the above production method may have different crystal forms or different particle sizes, and these may be obtained alone or as a mixture. However, these different crystal forms or different particle sizes, alone or as a mixture, are also included in the crystals of the present application.
  • the storage stability (hygroscopicity) of the oxidized glutathione crystals of the present invention will be specifically described with reference to test examples.
  • the oxidized glutathione lyophilized powder was followed for hygroscopicity under conditions of 23 ° C., normal pressure, and humidity 70%.
  • the oxidized glutathione lyophilized powder obtained in Reference Example 1 significantly absorbed moisture and deliquesced after 2 days.
  • the oxidized glutathione hexahydrate crystals obtained in Example 3 were found to be extremely stable with little change in the water content.
  • oxidized glutathione 55.5 L, oxidized glutathione-containing concentration: 14.4 g / L.
  • This sterilization solution is passed through Diaion SK116 (22L) and then passed through Dowex XUS-40232.01 (13L) to adsorb oxidized glutathione, and an aqueous ammonia solution (20 L, concentration: 2 mol / L).
  • oxidized glutathione 55.5 L, oxidized glutathione-containing concentration: 14.4 g / L.
  • This sterilization solution is passed through Diaion SK116 (22L) and then passed through Dowex XUS-40232.01 (13L) to adsorb oxidized glutathione, and an aqueous ammonia solution (20 L, concentration: 2 mol / L).
  • the eluate was passed through Diaion SK116 (7 L) to make it free, and ammonia was removed to obtain an oxidized glutathione-containing aqueous solution (19 L, oxidized glutathione-containing concentration: 35.4 g / L).
  • Activated carbon 130 g was added to the aqueous solution and stirred at 40 ° C. for 1 hour, and then the activated carbon was removed by filtration.
  • the obtained filtrate was concentrated to 2.24 L (oxidized glutathione-containing concentration: 300 g / L) and then cooled to 5 ° C. Crystals (13 g) obtained according to the method described in Example 1 were added as seed crystals to the concentrate, and then methanol (4.6 L) was added over 5 hours for crystallization.
  • oxidized glutathione hexahydrate crystals (610 g).
  • Reference example 1 Acquisition of freeze-dried oxidized glutathione powder 4.8 g of reduced glutathione obtained according to the method described in JP-A-5-146279 was dissolved in water (24 mL), and the resulting aqueous solution containing reduced glutathione was added to water. After adjusting to pH 7.5 with an aqueous sodium oxide solution, the mixture was stirred in the presence of copper sulfate.
  • the reaction solution was passed through Diaion SK116 (32 mL) and Duolite C467 (4 mL, manufactured by Sumitomo Chemical Co., Ltd.), the treatment solution was concentrated, and an oxidized glutathione-containing aqueous solution (11 mL, oxidized glutathione-containing concentration: 300 g). / L). This aqueous solution was freeze-dried to obtain 3.0 g of freeze-dried powder of oxidized glutathione.
  • the present invention provides a method for producing oxidized glutathione crystals that are useful as products, raw materials, or intermediates for products such as health foods, pharmaceuticals, and cosmetics, and oxidized glutathione crystals that are suitable for mass synthesis or industrialization.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Metallurgy (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

　新規な酸化型グルタチオン・６水和物の結晶を提供する。酸化型グルタチオン含有水溶液を１５℃以下に冷却することにより酸化型グルタチオン・６水和物の結晶を析出させ、酸化型グルタチオン・６水和物の結晶を製造する。

Description

酸化型グルタチオンの結晶およびその製造方法
　本発明は、例えば健康食品、医薬品、化粧品等の製品、原料もしくは中間体等として有用である酸化型グルタチオンの結晶、および該結晶の製造方法に関する。
　酸化型グルタチオンは、還元型グルタチオンと同様の作用を有し、酸化型グルタチオンが有する作用としては、例えば経口投与による肝臓での解毒作用等が知られている（非特許文献１）。そのため、酸化型グルタチオンは、還元型グルタチオンを使用している各種用途に使用することができ、例えば健康食品、医薬品、化粧品等の製品、原料もしくは中間体等として有用である。
　酸化型グルタチオンの製造方法としては、発酵法、酵素法等により得られる還元型グルタチオンを含有する水溶液、または酵母エキス溶液等を原料とし、溶液中において還元型グルタチオンを酸化型グルタチオンに変換することで酸化型グルタチオン溶液を得た後、濃縮、希釈等を行うことにより酸化型グルタチオンを含有する水溶液または酵母エキス溶液を得る方法（特許文献１および２）、賦形剤等を添加し、凍結乾燥、噴霧乾燥等により酸化型グルタチオン含有酵母エキス粉末を得る方法（特許文献２）、酸化型グルタチオン含有水溶液にアルコール等を滴下することにより酸化型グルタチオン１水和物の結晶を製造する方法（特許文献３）、酸化型グルタチオン８水和物の結晶を製造する方法（非特許文献２）等が知られている。
　しかし、酸化型グルタチオン溶液の凍結乾燥による製造法は不純物の淘汰性が悪く、凍結乾燥に要するエネルギーが多量に必要であり工業化に不向きであることが知られている。一方、噴霧乾燥による製造法では熱に触れることで不純物が増加することが知られている。
　また、酸化型グルタチオン８水和物の結晶は、結晶中に含有される水含量が一定せず、安定性が悪い点、結晶を取得するのに３－４日間という長期間を要する点が問題であり、酸化型グルタチオン１水和物の結晶は、針状結晶であり凝集しやすいため結晶分離性が悪いという点、不純物の淘汰性(精製能力)が悪い点、および結晶成長速度が遅い点において改善の余地があることが知られている。
　よって、安定性に優れ、かつ工業的に取り扱い易い酸化型グルタチオンの結晶が求められている。
特開平５－１４６２７９号公報 特開平７－１７７８９６号公報 特許第４４０１７７５号公報
J. Nutr. Sci., 44, pp613 (1998) 1999 International Union of Crysｔallograpy, pp1538 (1999)
　本発明の目的は、例えば健康食品、医薬品、化粧品等の製品、原料もしくは中間体等として有用である酸化型グルタチオンの結晶を提供することおよび大量合成または工業化に適した酸化型グルタチオンの結晶の製造方法を提供することにある。
　本発明は、以下の（１）～（８）に関する。
（１）酸化型グルタチオン・６水和物の結晶。
（２）粉末X線回折において、回折角（２θ）が、８．１２°、９．７０°、１０．６２°、１２．４４°、１４．２０°、１６．２２°、１６．３８°、１７．９０°、１８．９０°、１９．５２°、２０．２６°、２１．３２°、２１．６０°、２２．８２°、２３．３４°、２４．４０°２４．７２°、２４．９８°、２５．５６°、２６．１８°、２６．６８°、２７．２０°、２８．３２°、２９．００°、２９．６６°、３１．０２°、３１．５８°、３２．２０°、３２．７２°、３２．８８°、３４．４８°および４１．５６°にピークを有する酸化型グルタチオン・６水和物の結晶。
（３）酸化型グルタチオン含有水溶液を１５℃以下に冷却することにより酸化型グルタチオン・６水和物の結晶を析出させた後、該水溶液から酸化型グルタチオン・６水和物の結晶を採取することを特徴とする上記（１）または（２）の酸化型グルタチオン・６水和物の結晶の製造方法。
（４）１５℃以下の酸化型グルタチオン含有水溶液にアルコール類およびケトン類からなる群より選ばれる溶媒を添加または滴下する工程を含むことを特徴とする上記（１）または（２）の酸化型グルタチオン・６水和物の結晶の製造方法。
（５）１５℃以下の酸化型グルタチオン含有水溶液にメタノール、エタノール、ｎ－プロパノールおよびイソプロピルアルコールからなる群より選ばれる溶媒を添加または滴下する工程を含むことを特徴とする上記（１）または（２）の酸化型グルタチオン・６水和物の結晶の製造方法。
（６）１５℃以下の酸化型グルタチオン含有水溶液にメタノールを添加または滴下する工程を含むことを特徴とする上記（１）または（２）の酸化型グルタチオン・６水和物の結晶の製造方法。
（７）酸化型グルタチオン含有水溶液が、酸化型グルタチオンを含有する溶液を合成吸着樹脂処理またはイオン交換樹脂処理することにより得られる水溶液である上記（３）～（６）のいずれかの製造方法。
（８）上記（３）～（７）のいずれかの製造方法により得られる酸化型グルタチオン・６水和物の結晶。
　本発明により、例えば健康食品、医薬品、化粧品等の製品、原料もしくは中間体等として有用である酸化型グルタチオンの結晶およびその製造方法が提供される。
　本発明において、酸化型グルタチオンの溶液としては、酸化型グルタチオンを含有する溶液であればいずれでもよいが、例えば特公昭４４－２３９号公報、特公昭４６－４７５５号公報、特公昭４６－２８３８号公報、または特開昭６１－７４５９５号公報等に記載の方法に準じて、合成法、発酵法または酵母からの抽出法により得られる還元型グルタチオンを、還元型グルタチオンを含有する反応液のまま、または例えば精製した溶液、凍結乾燥粉末等として取得し、取得した還元型グルタチオンを、特開平５－１４６２７９号公報、または特開平７－１７７８９６号公報等に記載の方法に準じて、例えば酸素、過酸化水素、アスコルビン酸を酸化する酵素等で酸化することにより得られる酸化型グルタチオンを含有する水溶液、培養液、酵母からの抽出液、および除菌液等があげられる。
　酸化型グルタチオン含有水溶液としては、酸化型グルタチオンを含有する水溶液であればいずれでもよいが、溶解成分中の酸化型グルタチオンの純度が５０％以上である水溶液が好ましく、さらには７０％以上である水溶液がより好ましい。該水溶液は、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ－プロパノール等のアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類等、他の有機溶媒を含んでいてもよい。該水溶液中の水の含量としては、２０％以上が好ましい。具体的には、例えば酸化型グルタチオンの溶液（該酸化型グルタチオンの溶液は、上記酸化型グルタチオンの溶液と同義である）を前処理することにより調製される水溶液等があげられる。
　該前処理法としては、例えば膜処理、ゲル濾過処理、活性炭処理、イオン交換樹脂処理、合成吸着樹脂処理、キレート樹脂処理、溶媒沈殿等、好ましくは活性炭処理、イオン交換樹脂処理、合成吸着樹脂処理、溶媒沈殿等があげられ、中でも合成吸着樹脂処理またはイオン交換樹脂処理がより好ましく、これらの処理法は適宜組み合わせてもよい。
　また、酸化型グルタチオン含有水溶液としては、含有される酸化型グルタチオンの濃度が５０～７００ｇ／Ｌである水溶液が好ましい。中でも１００～４００ｇ／Ｌである水溶液が好ましく、これらは、適宜例えば濃縮等により調製される。
　水混和性有機溶媒としては、水と混和する性質を有する有機溶媒であればいずれでもよいが、好ましくは、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ－プロパノール等のアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類等があげられる。
　合成吸着樹脂としては、例えば非極性で多孔質の吸着樹脂等があげられ、具体的にはダイヤイオンＨＰシリーズ（例えば、ＨＰ１０、ＨＰ２０、ＨＰ２１、ＨＰ３０、ＨＰ４０、ＨＰ５０等；三菱化学製）、ダイヤイオンＳＰ８００シリーズ（例えば、ＳＰ８００、ＳＰ８２５、ＳＰ８５０、ＳＰ８７５等；三菱化学製）、ダイヤイオンＳＰ２００シリーズ（例えば、ＳＰ２０５、ＳＰ２０６、ＳＰ２０７、ＳＰ２０７ＳＳ等；三菱化学製）、アンバーライトＸＡＤシリーズ（例えば、ＸＡＤ４、ＸＡＤ７ＨＰ、ＸＡＤ１６、ＸＡＤ１６００等；ローム アンド ハース社製）等があげられる。中でも、ＳＰ２０７が好ましい。
　イオン交換樹脂としては、例えば強塩基性アニオン交換樹脂、弱塩基性アニオン交換樹脂、強酸性カチオン交換樹脂、弱酸性カチオン交換樹脂等があげられる。
　強塩基性アニオン交換樹脂としては、例えばダイヤイオンＰＡシリーズ（例えば、ＰＡ３０６、ＰＡ３１２、ＰＡ４１２等；三菱化学製）等があげられ、弱塩基性アニオン交換樹脂としては、例えばダイヤイオンＷＡシリーズ（例えば、ＷＡ１０、ＷＡ２０、ＷＡ３０等；三菱化学製）等があげられる。
　強酸性カチオン交換樹脂としては、例えばアンバーライトＩＲシリーズ（例えば、１２４Ｎａ、２５２Ｎａ等；オルガノ社製）、ダウエックス（例えば、ＸＵＳ－４０２３２．０１等；ダウケミカル社製）等があげられ、弱酸性カチオン交換樹脂としては、例えばアンバーライトＩＲＣシリーズ（例えば、ＩＲＣ－５０、ＩＲＣ－７０等；ローム アンド ハース社製）等があげられる。
　次に、酸化型グルタチオン・６水和物の結晶の製造方法の一例について詳細に説明する。
１．酸化型グルタチオン含有水溶液の調製
　特開平５－１４６２７９号公報、または特開平７－１７７８９６号公報等に記載の方法に準じて、還元型グルタチオンを、例えば酸素、過酸化水素、アスコルビン酸を酸化する酵素等で酸化し、酸化型グルタチオンを含有する水溶液、培養液、酵母からの抽出液、除菌液等を得る。これを溶解成分中の酸化型グルタチオンの純度が例えば５０％以上、好ましくは７０％以上になるように必要に応じて前処理に付すことができる。
　前処理した溶液または未処理の溶液を、含有される酸化型グルタチオンの濃度が例えば５０～７００ｇ／Ｌ、好ましくは１００～４００ｇ／Ｌとなるように、濃縮することにより酸化型グルタチオン含有水溶液を得る。また、前処理した溶液または未処理の溶液を凍結乾燥により粉末とし、得られた粉末を同様の濃度となるように水に溶解することによっても酸化型グルタチオン含有水溶液を得ることができる。このとき、粉末として市販の酸化型グルタチオンを用いてもよい。
　酸化型グルタチオン含有水溶液を得るための前処理法としては、例えば膜処理、ゲル濾過処理、活性炭処理、イオン交換樹脂処理、合成吸着樹脂処理、キレート樹脂処理（キレート樹脂処理に使用するキレート樹脂としては、例えば、デュオライトＣ４６７；住友化学工業（株）製等があげられる）、溶媒沈殿等、好ましくは活性炭処理、イオン交換樹脂処理、合成吸着樹脂処理、キレート樹脂処理、溶媒沈殿等があげられ、中でも合成吸着樹脂処理またはイオン交換樹脂処理がより好ましく、これらの処理法は適宜組み合わせてもよい。
　さらに具体的には、例えば、酸化型グルタチオンを含有する水溶液、培養液、酵母からの抽出液、除菌液等を合成吸着樹脂、好ましくはＳＰ２０７に通塔し、水または水混和性有機溶媒（該水混和性有機溶媒は前記と同義である）を単独でもしくは２種以上を混合して溶出液とし、分離精製を行うか、または、酸化型グルタチオンを含有する水溶液、培養液、酵母からの抽出液、除菌液等を架橋度１２％以上の強酸性カチオン交換樹脂（Ｈ＋型）、好ましくはＳＫ１１２またはＳＫ１１６に通塔後、さらに架橋度４％以下の強酸性カチオン交換樹脂（Ｈ＋型）、好ましくはＳＫ１０２またはＸＵＳ－４０２３２．０１に通塔して、各々水または水混和性有機溶媒（該水混和性有機溶媒は前記と同義である）単独のもしくはこれら２種以上を混合した溶出液、アンモニア水溶液、塩化ナトリウム水溶液等で溶出して分離精製を行うことにより高純度の酸化型グルタチオン含有水溶液を調製することができる。
　原料である還元型グルタチオンとしては、市販品を用いるかまたは既知の方法（例えば、特公昭４４－２３９号公報、特公昭４６－４７５５号公報、特公昭４６－２８３８号公報、または特開昭６１－７４５９５公報等に記載の方法）に準じて、合成法、発酵法または酵母からの抽出法により得られる還元型グルタチオンを含有する水溶液、精製した溶液もしくは凍結乾燥粉末を用いることができる。
２．酸化型グルタチオン・６水和物の結晶の製造方法
　１．で得られた酸化型グルタチオン含有水溶液を、必要に応じて塩酸もしくは硫酸、または水酸化ナトリウム水溶液等でｐＨ値が例えば２．５～３．５となるように調整した後、該水溶液を－２０～１５℃、好ましくは０～１０℃の間の温度に１分間～４８時間、より好ましくは１～２４時間静置または攪拌することにより冷却晶析を行う。また当該温度に１分間～４８時間、好ましくは１～２４時間かけて下げることでも同様に晶析することができる。
　また、冷却晶析を行う際に酸化型グルタチオン含有水溶液にアルコール類、およびケトン類から選ばれる溶媒を添加また滴下することによっても酸化型グルタチオン・６水和物の結晶を析出させることもできる。
　アルコール類の溶媒としては、エタノール、プロパノール、n-プロパノールおよびイソポロピルアルコール等をあげることができ、ケトン類の溶媒としては、アセトンおよびメチルエチルケトン等をあげることができる。
　上記溶媒の添加量はとしては、酸化型グルタチオン含有水溶液１に対して、０．１～１００倍、好ましくは０．１～１０倍、より好ましくは０．１～３倍の添加量をあげることができる。また滴下する場合は、１分～１０時間、好ましくは１～７時間かけて上記の量の溶媒を滴下することができる。
　冷却晶析を行う際、溶媒を添加または滴下するしないにかかわらず、必要に応じて種晶を添加してもよい。種晶の添加量としては0．001～５０g/L、好ましくは０．０１～５g/Lの濃度になるように添加でき、滴下する場合は最終濃度が上記の濃度になるように滴下することができる。
　析出した結晶を、例えば遠心濾過、デカンテーション等を用いて分離し、水または水混和性有機溶剤で結晶を洗浄後、減圧下または通風下で取得した結晶を乾燥することにより、酸化型グルタチオン・６水和物の結晶を得ることができる。また、さらに洗浄、乾燥、再結晶等の操作を行うことによりさらに精製することもできる。
　上記製造方法で得られる酸化型グルタチオン６水和物の結晶は、各種水混和性有機溶媒との付加物として得られることもあるが、これら各種水混和性有機溶媒との付加物も本願の結晶に含有される。
　また、上記製造方法で得られる酸化型グルタチオン・６水和物の結晶には、異なった結晶形または異なった粒度のものが存在する場合もあり、これらが単独でまたは混合物として得られることもあるが、これら異なった結晶形または異なった粒度のものの単独または混合物も本願の結晶に含有される。
　次に、本発明の酸化型グルタチオンの結晶の保存安定性（吸湿性）を試験例により具体的に説明する。
試験例：酸化型グルタチオン・６水和物の結晶と酸化型グルタチオン凍結乾燥粉末との吸湿性の比較
　実施例３で得られた酸化型グルタチオン・６水和物の結晶と参考例１で得られた酸化型グルタチオン凍結乾燥粉末について、２３℃、常圧、湿度７０％の条件下での吸湿性を追跡した。 その結果、参考例１で得られた酸化型グルタチオン凍結乾燥粉末は、著しく吸湿し、２日後には潮解した。これに対して、実施例３で得られた酸化型グルタチオン・６水和物の結晶では、含有水分量の変化はほとんどみられず、極めて安定であることが判った。
酸化型グルタチオン・６水和物の結晶の製造（１）
　参考例１で得られた酸化型グルタチオン凍結乾燥粉末（３．０ｇ）を水に溶解し、酸化型グルタチオン含有水溶液（３０ｍＬ、酸化型グルタチオン含有濃度：1００ｇ／Ｌ）を調製した。この水溶液を５℃で４８時間静置して、結晶を析出させた。析出した結晶を濾過により分離して、通風乾燥することにより酸化型グルタチオン・６水和物の結晶（１．０ｇ）を得た。なお、該結晶が６水和物であることは、単結晶Ｘ線構造解析によっても確認した。
　以下、取得された酸化型グルタチオン・６水和物の物理化学的性質を示す。
 
水和数：６水和物
融点：１９１℃
粉末X線回折[回折角(２θ°)、（）内は相対強度比（Ｉ／Ｉ０）を示す]：８．１２°（１００）、９．７０°（３３）、１０．６２°（４３）、１２．４４°（１４）、１４．２０°（１３）、１６．２２°（７１）、１６．３８°（２２）、１７．９０°（１８）、１８．９０°（９）、１９．５２°（７６）、２０．２６°（１７）、２１．３２°（１３）、２１．６０°（２２）、２２．８２°（４１）、２３．３４°（２６）、２４．４０°（３４）、２４．７２°（２３）、２４．９８°（３３）、２５．５６°（１２）、２６．１８°（１８）、２６．６８°（３４）、２７．２０°（９）、２８．３２°（１２）、２９．００°（１３）、２９．６６°（１１）、３１．０２°（１０）、３１．５８°（１０）、３２．２０°（９）、３２．７２°（１１）、３２．８８°（１２）、３４．４８°（１８）および４１．５６°（１３）
 
　上記で得られた酸化型グルタチオン・６水和物の飽和溶解度を酸化型グルタチオン・１水和物と比較した結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
  
酸化型グルタチオン・６水和物の結晶の製造（２）
　参考例１で得られた酸化型グルタチオン凍結乾燥粉末（１０．０ｇ）を水に溶解し、酸化型グルタチオン含有水溶液（３３ｍＬ、酸化型グルタチオン含有濃度：３００ｇ／Ｌ）を調製した。この水溶液を５℃に冷却し、実施例１で得られた結晶（０．１ｇ）を種晶として添加した。この溶液にメタノール（６６ｍＬ）を５時間かけて添加し、晶析を行った。晶析液を１時間熟成した後、析出した結晶を濾過により分離して、通風乾燥することにより酸化型グルタチオン・６水和物の結晶（８．５ｇ）を得た。
酸化型グルタチオンの結晶の製造（３）
　特開昭６１－７４５９５号公報の実施例２に記載の方法に準じて得られた還元型グルタチオンを含有する水溶液を、特開平５－１４６２７９号公報に記載の方法に準じて、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７．５に調整した後、系内に酸素を吹き込んで酸化し、酸化型グルタチオン含有水溶液（４８．１Ｌ、酸化型グルタチオン含有濃度：１８．０ｇ／Ｌ）を得た。
　該水溶液を硫酸でｐＨ３．０に調整した後、除菌処理して酸化型グルタチオンの除菌液（５５．５Ｌ、酸化型グルタチオン含有濃度：１４．４ｇ／Ｌ）を得た。この除菌液をダイヤイオンＳＫ１１６（２２Ｌ）に通塔した後、ダウエックスＸＵＳ－４０２３２．０１（１３Ｌ）に通塔することで酸化型グルタチオンを吸着させ、アンモニア水溶液（２０Ｌ、濃度：２ｍｏｌ／Ｌ）で酸化型グルタチオン溶出させた。
　該溶出液をダイヤイオンＳＫ１１６（７Ｌ）に通塔することによりフリー化、およびアンモニアの除去を行い、酸化型グルタチオン含有水溶液（１９Ｌ、酸化型グルタチオン含有濃度：３５．４ｇ／Ｌ）を取得した。該水溶液に活性炭（１３０ｇ）を添加し、４０℃で１時間攪拌した後、濾過により活性炭を除去した。得られた濾液を、２．２４Ｌ（酸化型グルタチオン含有濃度：３００ｇ／Ｌ）まで濃縮した後、５℃まで冷却した。
　該濃縮液に実施例１に記載の方法に準じて得られる結晶（１３ｇ）を種晶として添加した後、メタノール（４．６Ｌ）を５時間かけて添加し、晶析を行った。析出した結晶を濾過により分離し、通風乾燥することにより酸化型グルタチオン・６水和物の結晶（６１０ｇ）を得た。
参考例１
酸化型グルタチオン凍結乾燥粉末の取得
　特開平５－１４６２７９号公報に記載の方法に準じて得られた還元型グルタチオン４．８ｇを水（２４ｍＬ）に溶解し、得られた還元型フルタチオン含有水溶液を水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７．５に調整した後、硫酸銅存在下で攪拌した。反応液をダイヤイオンＳＫ１１６（３２ｍＬ）およびデュオライトＣ４６７（４ｍＬ、住友化学工業（株）製）に通塔し、処理液を濃縮して酸化型グルタチオン含有水溶液（１１ｍＬ、酸化型グルタチオン含有濃度：３００ｇ／Ｌ）を得た。この水溶液を凍結乾燥して、酸化型グルタチオンの凍結乾燥粉末３．０ｇを得た。
　本発明により、例えば健康食品、医薬品、化粧品等の製品、原料もしくは中間体等として有用である酸化型グルタチオンの結晶および大量合成または工業化に適した酸化型グルタチオンの結晶の製造方法が提供される。

Claims (8)

  1. 酸化型グルタチオン・６水和物の結晶。
  2. 粉末X線回折において、回折角（２θ）が、８．１２°、９．７０°、１０．６２°、１２．４４°、１４．２０°、１６．２２°、１６．３８°、１７．９０°、１８．９０°、１９．５２°、２０．２６°、２１．３２°、２１．６０°、２２．８２°、２３．３４°、２４．４０°２４．７２°、２４．９８°、２５．５６°、２６．１８°、２６．６８°、２７．２０°、２８．３２°、２９．００°、２９．６６°、３１．０２°、３１．５８°、３２．２０°、３２．７２°、３２．８８°、３４．４８°および４１．５６°にピークを有する酸化型グルタチオン・６水和物の結晶。
  3. 酸化型グルタチオン含有水溶液を１５℃以下に冷却することにより酸化型グルタチオン・６水和物の結晶を析出させた後、該水溶液から酸化型グルタチオン・６水和物の結晶を採取することを特徴とする請求項１または２記載の酸化型グルタチオン・６水和物の結晶の製造方法。
  4. １５℃以下の酸化型グルタチオン含有水溶液にアルコール類およびケトン類からなる群より選ばれる溶媒を添加または滴下する工程を含むことを特徴とする請求項１または２記載の酸化型グルタチオン・６水和物の結晶の製造方法。
  5. １５℃以下の酸化型グルタチオン含有水溶液にメタノール、エタノール、ｎ－プロパノールおよびイソプロピルアルコールからなる群より選ばれる溶媒を添加または滴下する工程を含むことを特徴とする請求項１または２記載の酸化型グルタチオン・６水和物の結晶の製造方法。
  6. １５℃以下の酸化型グルタチオン含有水溶液にメタノールを添加または滴下する工程を含むことを特徴とする請求項１または２記載の酸化型グルタチオン・６水和物の結晶の製造方法。
  7. 酸化型グルタチオン含有水溶液が、酸化型グルタチオンを含有する溶液を合成吸着樹脂処理またはイオン交換樹脂処理することにより得られる水溶液である請求項３から６のいずれかに記載の製造方法。
  8. 請求項３から７のいずれかに記載の製造方法により得られる酸化型グルタチオン・６水和物の結晶。
PCT/JP2011/059776 2010-04-21 2011-04-21 酸化型グルタチオンの結晶およびその製造方法 Ceased WO2011132724A1 (ja)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13/642,356 US9000126B2 (en) 2010-04-21 2011-04-21 Crystalline oxidized glutathione and production method therefor
EP11772056.5A EP2562179B1 (en) 2010-04-21 2011-04-21 Crystalline oxidized glutathione and production method therefor
KR1020127027388A KR101893621B1 (ko) 2010-04-21 2011-04-21 산화형 글루타티온의 결정 및 이의 제조 방법
PH1/2012/502101A PH12012502101A1 (en) 2010-04-21 2011-04-21 Crystalline oxidized glutathione and production method therefor
JP2012511692A JP5903040B2 (ja) 2010-04-21 2011-04-21 酸化型グルタチオンの結晶およびその製造方法
CN201180020197.XA CN102869674B (zh) 2010-04-21 2011-04-21 氧化型谷胱甘肽的晶体及其制造方法
US14/635,566 US9243029B2 (en) 2010-04-21 2015-03-02 Crystalline oxidized glutathione and production method therefor

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2010-097529 2010-04-21
JP2010097529 2010-04-21

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US13/642,356 A-371-Of-International US9000126B2 (en) 2010-04-21 2011-04-21 Crystalline oxidized glutathione and production method therefor
US14/635,566 Continuation US9243029B2 (en) 2010-04-21 2015-03-02 Crystalline oxidized glutathione and production method therefor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2011132724A1 true WO2011132724A1 (ja) 2011-10-27

Family

ID=44834240

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2011/059776 Ceased WO2011132724A1 (ja) 2010-04-21 2011-04-21 酸化型グルタチオンの結晶およびその製造方法

Country Status (8)

Country Link
US (2) US9000126B2 (ja)
EP (1) EP2562179B1 (ja)
JP (1) JP5903040B2 (ja)
KR (1) KR101893621B1 (ja)
CN (1) CN102869674B (ja)
MY (1) MY160524A (ja)
PH (1) PH12012502101A1 (ja)
WO (1) WO2011132724A1 (ja)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017159555A1 (ja) 2016-03-17 2017-09-21 協和発酵バイオ株式会社 還元型グルタチオンの結晶及びその製造方法
WO2018117186A1 (ja) * 2016-12-20 2018-06-28 協和発酵バイオ株式会社 グルタチオントリスルフィド・２水和物の結晶及びその製造方法
JP2018168103A (ja) * 2017-03-30 2018-11-01 株式会社カネカ グルタチオン含有組成物の製造方法
WO2018225790A1 (ja) 2017-06-08 2018-12-13 協和発酵バイオ株式会社 酸化型グルタチオン・二カチオン塩の結晶及びその製造方法
US10640532B2 (en) 2015-03-31 2020-05-05 University Public Corporation Osaka Crystal of reduced glutathione

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105566445B (zh) * 2016-01-13 2021-11-02 浙江海正药业股份有限公司 一种分离纯化还原型谷胱甘肽的方法
CN108129550B (zh) * 2017-12-21 2021-07-02 广州白云山天心制药股份有限公司 一种还原型谷胱甘肽的晶型及其制备方法
CN110606868A (zh) * 2018-10-30 2019-12-24 中国科学院化学研究所 一种制备多肽或蛋白质单晶或无定型物的方法
CN116120393A (zh) * 2021-12-21 2023-05-16 沈阳兴齐眼药股份有限公司 一种氧化型谷胱甘肽及其晶型和杂质的制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6174595A (ja) 1984-09-21 1986-04-16 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 物質の製造方法
JPH05146279A (ja) 1991-11-26 1993-06-15 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd グルタチオン含有飲料
JPH0656884A (ja) * 1992-08-10 1994-03-01 Kohjin Co Ltd グルタチオンの精製法
JPH07177896A (ja) 1993-12-22 1995-07-18 Kohjin Co Ltd アスコルビン酸を酸化する酵素を用いた酸化型グルタチオ ンの製法。
WO2003035674A1 (fr) * 2001-10-25 2003-05-01 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Cristal de glutathione oxydee et son procede de production
WO2008047792A1 (en) * 2006-10-16 2008-04-24 Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. Crystal of glutathione and process for production thereof

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6174595A (ja) 1984-09-21 1986-04-16 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 物質の製造方法
JPH05146279A (ja) 1991-11-26 1993-06-15 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd グルタチオン含有飲料
JPH0656884A (ja) * 1992-08-10 1994-03-01 Kohjin Co Ltd グルタチオンの精製法
JPH07177896A (ja) 1993-12-22 1995-07-18 Kohjin Co Ltd アスコルビン酸を酸化する酵素を用いた酸化型グルタチオ ンの製法。
WO2003035674A1 (fr) * 2001-10-25 2003-05-01 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Cristal de glutathione oxydee et son procede de production
JP4401775B2 (ja) 2001-10-25 2010-01-20 協和発酵バイオ株式会社 酸化型グルタチオンの結晶およびその製造方法
WO2008047792A1 (en) * 2006-10-16 2008-04-24 Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. Crystal of glutathione and process for production thereof

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
INTERNATIONAL UNION OF CRYSTALLOGRAPY, 1999, pages 1538
J. NUTR. SCI., vol. 44, 1998, pages 613
See also references of EP2562179A4

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10640532B2 (en) 2015-03-31 2020-05-05 University Public Corporation Osaka Crystal of reduced glutathione
WO2017159555A1 (ja) 2016-03-17 2017-09-21 協和発酵バイオ株式会社 還元型グルタチオンの結晶及びその製造方法
WO2018117186A1 (ja) * 2016-12-20 2018-06-28 協和発酵バイオ株式会社 グルタチオントリスルフィド・２水和物の結晶及びその製造方法
CN110088118A (zh) * 2016-12-20 2019-08-02 协和发酵生化株式会社 三硫化谷胱甘肽二水合物的晶体及其制造方法
JPWO2018117186A1 (ja) * 2016-12-20 2019-10-31 協和発酵バイオ株式会社 グルタチオントリスルフィド・２水和物の結晶及びその製造方法
US11186610B2 (en) 2016-12-20 2021-11-30 Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. Crystal of glutathione trisulfide dihydrate and method for producing same
JP7028795B2 (ja) 2016-12-20 2022-03-02 協和発酵バイオ株式会社 グルタチオントリスルフィド・２水和物の結晶及びその製造方法
CN110088118B (zh) * 2016-12-20 2023-04-04 协和发酵生化株式会社 三硫化谷胱甘肽二水合物的晶体及其制造方法
JP2018168103A (ja) * 2017-03-30 2018-11-01 株式会社カネカ グルタチオン含有組成物の製造方法
WO2018225790A1 (ja) 2017-06-08 2018-12-13 協和発酵バイオ株式会社 酸化型グルタチオン・二カチオン塩の結晶及びその製造方法
US11407787B2 (en) 2017-06-08 2022-08-09 Kyowa Hakko Bio Co., Ltd. Crystal of oxidized glutathione dication salt and production method therefor

Also Published As

Publication number Publication date
CN102869674A (zh) 2013-01-09
US9000126B2 (en) 2015-04-07
US20130035470A1 (en) 2013-02-07
EP2562179A4 (en) 2014-01-22
EP2562179A1 (en) 2013-02-27
KR101893621B1 (ko) 2018-08-30
JP5903040B2 (ja) 2016-04-13
PH12012502101A1 (en) 2016-12-14
JPWO2011132724A1 (ja) 2013-07-18
EP2562179B1 (en) 2018-03-14
US20150175653A1 (en) 2015-06-25
CN102869674B (zh) 2015-07-22
US9243029B2 (en) 2016-01-26
MY160524A (en) 2017-03-15
KR20130062913A (ko) 2013-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5903040B2 (ja) 酸化型グルタチオンの結晶およびその製造方法
US20200199641A1 (en) Method for enzymatic preparation of glutathione
CN110088118B (zh) 三硫化谷胱甘肽二水合物的晶体及其制造方法
JP4401775B2 (ja) 酸化型グルタチオンの結晶およびその製造方法
US10745432B2 (en) Crystal of 6′-sialyllactose sodium salt, and process for producing same
EP3431488B1 (en) Method for producing crystal of reduced glutathione
CN107207552B (zh) N-乙酰神经氨酸铵盐无水物的晶体及其制造方法
JP5903041B2 (ja) 酸化型グルタチオンの非結晶アモルファスおよびその製造方法
CN105566445B (zh) 一种分离纯化还原型谷胱甘肽的方法
US4515943A (en) Crystal of beta-nicotinamide-adenine-dinucleotide and process for preparing the same
JP5863647B2 (ja) 酸化型アラニルシステインの結晶およびその製造方法
EP3178833B1 (en) Crystal of alkali metal n-acetylneuraminate anhydrate, and method for producing same
KR102476954B1 (ko) 3'-시알릴락토오스나트륨염·n수화물의 결정 및 그 제조 방법
CN115124593A (zh) 一种高纯度GHK-Cu的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201180020197.X

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 11772056

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2012511692

Country of ref document: JP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20127027388

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 13642356

Country of ref document: US

Ref document number: 9022/CHENP/2012

Country of ref document: IN

Ref document number: 12012502101

Country of ref document: PH

Ref document number: 2011772056

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1201005527

Country of ref document: TH

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE