WO2011126401A1 - 1,3-диалкилбензимидазолия галогениды - средства для лечения рассеянного склероза - Google Patents
1,3-диалкилбензимидазолия галогениды - средства для лечения рассеянного склероза Download PDFInfo
- Publication number
- WO2011126401A1 WO2011126401A1 PCT/RU2011/000126 RU2011000126W WO2011126401A1 WO 2011126401 A1 WO2011126401 A1 WO 2011126401A1 RU 2011000126 W RU2011000126 W RU 2011000126W WO 2011126401 A1 WO2011126401 A1 WO 2011126401A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- multiple sclerosis
- benzimidazole
- treatment
- dialkyl
- agents
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/14—Quaternary ammonium compounds, e.g. edrophonium, choline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Definitions
- the invention relates to the field of psychoneurology, in particular to means for the treatment of multiple sclerosis.
- Betaferon - recombinant human interferon beta-lb (Mashkovsky MD 2003. Medicines. M: New Wave, p. 324-325).
- Betaferon is the only drug whose effectiveness has been shown in a long-term (5 years) placebo-controlled study (Totolyan NA 2005. Betaferon in the treatment of multiple sclerosis: a standard of evidence of effectiveness // Journal of Neurology and Psychiatry. 7: p. 68 -71).
- the disadvantage of this drug is the rather low efficiency of its use - a decrease in the frequency of exacerbations of the disease and their severity by only 30%, the presence of such side effects as increased depressive symptoms (Sokolova E.S., Totolyan N.A., Klimenko V.M. 2003. Psycho-emotional changes in the treatment of patients with multiple sclerosis with betaferone // "Stress and Behavior” VII Interdisciplinary Conference on Biological Psychiatry, Novosibirsk), as well as the very high cost of pharmacotherapy with Betaferon.
- the objective of the invention which determines its purpose, is the creation of new drugs with pronounced pharmacological activity for the treatment of multiple sclerosis, with high therapeutic efficacy, while reducing unwanted side effects, reducing the cost of treatment.
- the technical result of the claimed invention which can be achieved by its implementation, is the creation of a group of compounds with high activity in the treatment of multiple sclerosis.
- R 2 methyl (Met), ethyl (Et), propyl (Pro)
- the method of producing 1,3-dialkylbenzimidazolium halides for the treatment of multiple sclerosis is safe for individuals involved in the process.
- EAE Experimental allergic encephalomyelitis
- a pathomorphological experimental model of multiple sclerosis Crohn's disease
- Humoral immunity in multiple sclerosis and its animal model Humoral immunity in multiple sclerosis and its animal model, experimental autoimmune encephalomyelitis // Immunol. Res. 32, N 1- 3. P. 8598.
- an encephalitogenic emulsion is prepared (homogenate of the animal’s homologous brain in Freund’s complete adjuvant), which is introduced into the pads of the hind legs of guinea pigs (Abdurasulova I.N., Serdyuk SB., Gmiro V.E. 2007. // Neuroimmunology. V, N 1.S. 4-10).
- mice were used as controls, i.e. only encephalitogenic emulsion was administered to them.
- the animals were orally administered with 4 mg of 1,3-diethylbenzimidazolium iodide in 1 ml of water for injection.
- the neurological status of animals was evaluated daily. The timing of the onset of the disease, the severity of neurological disorders, which were scored by the clinical index and fatal cases, were recorded.
- the clinical index (CI) was determined by the severity and prevalence of neurological manifestations: muscle weakness of one limb - 0.5 points, paresis - 1 point, paralysis - 1.5. With the defeat of several limbs, the points were summarized. In the presence of additional symptoms (paresis of sphincters), another 1 point was added for each symptom. The absence of visible violations was taken as 0 points, in case of death - 6 points.
- the claimed funds can be used as medicines for the treatment of multiple sclerosis in medicine.
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области психоневрологии, в частности к средствам для лечения рассеянного склероза. Предложены обладающие высокой активностью при лечении рассеянного склероза вещества из группы соединений галогенидов 1,3-Диалкилбензимизадолия общей формулы: (I) где R1, R2= метил (Met), этил (Et), пропил (Pro) X- = F-, Сl-, Вг-, J-.
Description
1,3-ДИАЛКИЛБЕНЗИМИДАЗОЛИЯ ГАЛОГЕНВДЫ - СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Изобретение относится к области психоневрологии, в частности к средствам для лечения рассеянного склероза.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Известен препарат для лечения рассеянного склероза: Бетаферон - рекомбинантный человеческий интерферон бета- lb (Машковский М.Д. 2003. Лекарственные средства. М.: Новая Волна, с. 324-325). В настоящее время Бетаферон - единственный препарат, эффективность которого показана в длительном (5 лет) плацебо-контролируемом исследовании (Тотолян Н.А. 2005. Бетаферон в лечении рассеянного склероза: стандарт доказательства эффективности // Журнал неврологии и психиатрии. 7: с. 68-71).
Недостатком данного препарата является достаточно низкая эффективность его применения - снижение частоты обострений заболевания и их тяжести лишь на 30%, наличие таких побочных эффектов как усиление депрессивной симптоматики (Соколова Е.С., Тотолян Н.А., Клименко В.М. 2003. Психоэмоциональные изменения при лечении бетафероном пациентов с рассеянным склерозом // «Стресс и поведение» VII Междисциплинарная конференция по биологической психиатрии, Новосибирск), а также очень высокая стоимость фармакотерапии с применение Бетаферона.
Также в последнее время при лечении рассеянного склероза весьма успешно применяется препарат Копаксон - глатирамер ацетата (Завалишин И.А., Шварц Г.Я. 2007. Копаксон в лечении
рассеянного склероза (сборник статей). М.: Миклош, с.5-8). Однако несомненным недостатком является высокая стоимость фармакотерапии с применение Копаксона.
Наиболее близким по совокупности существенных признаков способа и композиции того же назначения является техническое решение по патенту РФ N° 2374234 "Бензимидазольные производные, содержащие их композиции, их получение и применение" (опуб. 27.11.2009), по которому соединения указанной в патенте формулы, их фармацевтически приемлемая соль, их диастереомеры, энантиомеры или их смеси применяются в изготовлении лекарственного средства для лечения рассеянного склероза. Однако все соединения указанной общей формулы не являются производными катиона бензимидазолия, обладающего высокой фармакологической активностью.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Задачей изобретения, которая определяет его назначение, является создание новых препаратов, обладающих выраженной фармакологической активностью для лечения рассеянного склероза, обладающих высокой терапевтической эффективностью, при одновременном ослаблении нежелательных побочных эффектов, снижении себестоимости лечения.
Техническим результатом заявляемого изобретения, который может быть достигнут при его осуществлении, является создание группы соединений, обладающих высокой активностью при лечении рассеянного склероза.
Технический результат достигается обладающими активностью при лечении рассеянного склероза веществами из
группы соединений галогенидов 1,3-диалкилбензимизадолия общей формулы:
Х~ = F" СГ, Вг~ Г.
Способ получения галогенидов 1,3-диалкилбензимидазолия для лечения рассеянного склероза является безопасным для физических лиц, участвующих в технологическом процессе.
ПРИМЕРЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Предложенные средства получают следующим образом.
Пример 1. Хлорид 1 ,3-диметилбензимидазолия:
59 г (0,5 М) бензимидазола и 68 г (0,5 М) ацетата натрия трехводного помещают в 150 мл о-ксилола, добавляют 50,5 г (1 М) йодистого метила и кипятят реакционную смесь в течение 3 часов. Охлаждают на льду, полученный кристаллический продукт промывают ледяной водой, отфильтровывают и высушивают 24 часа при +55° С. Мелкие кристаллы от белого до светло-желтого цвета. Выход 79 %. Строение полученного соединения подтверждено элементным анализом. Найдено: N 15,7 %, О 19,3 %. Вычислено: N 15,4 %, С1 19,6 %.
Пример 2. Иодид 1,3-диэтилбензимидазолия:
59 г (0,5 М) бензимидазола и 68 г (0,5 М) ацетата натрия трехводного помещают в 150 мл о-ксилола, добавляют 156 г (1 М, 79,6 мл) йодистого этила и кипятят реакционную смесь в течение 3 часов. Охлаждают на льду, полученный кристаллический продукт промывают ледяной водой, отфильтровывают и высушивают 24 часа при +55° С. Мелкие кристаллы от белого до светло-желтого или светло-розового цвета. Выход 74 %. Строение полученного соединения подтверждено элементным анализом. Найдено: N 9,2 %, J 43,7 %. Вычислено: N 9,3 %, J 42,0 %.
Пример 3. Бромид 1,3-дипропилбензимидазолия:
59 г (0,5 М) бензимидазола и 68 г (0,5 М) ацетата натрия трехводного помещают в 150 мл о-ксилола, добавляют 123 г (1 М) йодистого пропила и кипятят реакционную смесь в течение 3 часов. Охлаждают на льду, полученный кристаллический продукт промывают ледяной водой, отфильтровывают и высушивают 24 часа при +55° С. Мелкие кристаллы от белого до светло-желтого цвета. Выход 76 %. Строение полученного соединения подтверждено элементным анализом. Найдено: N 10,3 %, Вг 28,1 %. Вычислено: N 9,9 %, Вг 28.4 %.
В качестве патоморфологической экспериментальной модели рассеянного склероза широко применяется экспериментальный аллергический энцефаломиелит (ЭАЭ) (Cross А. Н., Stark J. L. 2005. Humoral immunity in multiple sclerosis and its animal model, experimental autoimmune encephalomyelitis//Immunol. Res. 32, N 1-3. P. 8598).
Для развития аутоиммунного энцефаломиелита у животных готовится энцефалитогенная эмульсия (гомогенат гомологичного мозга животных в полном адьюванте Фрейнда), которая вводится в подушечки задних лап морских свинок (Абдурасулова И.Н., Сердюк СБ., Гмиро В.Е. 2007. //Нейроиммунология. V, N 1. С. 4- 10).
Десять животных были использованы в качестве контроля, т.е. им вводилась только энцефалитогенная эмульсия. Животным, составляющим опытные группы, на фоне введения энцефалитогенной эмульсии с первого дня иммунизации ежедневно, в течение 15 дней перорально вводились галогениды 1 ,3 -диалкилбензимидазолия.
Опытная группа 1.
Животным перорально вводили по 4 мг хлорида 1,3- диметилбензимидазолия в 1 мл воды для инъекций.
Опытная группа 2.
Животным перорально вводили по 4 мг йодида 1,3- диэтилбензимидазолия в 1 мл воды для инъекций.
Опытная группа 3.
Животным перорально вводили по 4 мг бромида 1,3- дипропилбензимидазолия в 1 мл воды для инъекций.
Для выявления клинической эффективности ежедневно оценивали неврологический статус животных. Регистрировали сроки начала заболевания, тяжесть неврологических нарушений, которую оценивали в баллах по клиническому индексу и летальные случаи.
Клинический индекс (КИ) определяли по выраженности и распространенности неврологических проявлений: мышечная слабость одной конечности - 0,5 балла, парез - 1 балл, паралич - 1,5. При поражении нескольких конечностей баллы суммировали. При наличии дополнительных симптомов (парез сфинктеров) добавляли еще по 1 баллу за каждый симптом. Отсутствие видимых нарушений принимали за 0 баллов, в случае летального исхода - 6 баллов.
Для оценки эффективности нейропротективного действия исследуемого препарата на модели ЭАЭ для каждой группы животных рассчитывали следующие показатели:
1) общее число заболевших животных (в % от числа морских свинок в группе);
2) средний клинический индекс (КИ) на пике заболевания; 3) количество летальных случаев.
Все показатели сравнивали с соответствующими показателями животных контрольной группы (с индуцированным ЭАЭ, но без введения препаратов).
Результаты исследований развития у животных проявлений аллергического энцефаломиелита представлены в таблице и свидетельствуют о высокой потенциальной клинической эффективности галогенидов 1,3-диалкилбензимидазолия в отношении рассеянного склероза.
В контрольной группе из десяти морских свинок признаки заболевания наступили у восьми животных (80 %). Пять морских свинок пали в течение трех недель наблюдения (50%).
Таблица
Влияние галогенидов 1,3-диалкилбензимидазолия на клинические проявления экспериментального аллергического энцефаломиелита
* - достоверность различия с контролем при Р<0,05.
В то же время, в опытных группах частота развития энцефаломиелита снизилась в 2,0-4,0 раза по сравнению с контрольной группой при применении галогенидов 1 ,3- диалкилбензимидазолия. Кроме того, в каждой опытной группе
отмечена гибель лишь двух морских свинок (падеж снизился в 2,5 раза).
Сравнительный анализ средних клинических индексов у животных контрольной и опытных групп показал, что применение галогенидов 1,3-диалкилбензимидазолия снижает показатель КИ в 2,0-2,4 раза, т.е. значимо купирует развитие клинических симтомов экспериментального аллергического энцефаломиелита у морских свинок.
Существенная разница между опытными и контрольными результатами свидетельствует о выраженном профилактическом эффекте галогенидов 1,3-диалкилбензимидазолия на развитие аутоиммунного энцефаломиелита при моделировании рассеянного склероза у животных.
Заявленные средства могут быть применены в качестве лекарственных средств для лечения рассеянного склероза в медицине.
Claims
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Лекарственные средства для лечения рассеянного склероза общей ормулы:
где Rj, R2 = метил, этил, пропил
X~ = F~ СГ, Вг~ Г.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010113728/15A RU2418582C1 (ru) | 2010-04-08 | 2010-04-08 | 1,3-диалкилбензимидазолия галогениды - средства для лечения рассеянного склероза |
| RU2010113728 | 2010-04-08 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2011126401A1 true WO2011126401A1 (ru) | 2011-10-13 |
Family
ID=44733595
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/RU2011/000126 WO2011126401A1 (ru) | 2010-04-08 | 2011-03-02 | 1,3-диалкилбензимидазолия галогениды - средства для лечения рассеянного склероза |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2418582C1 (ru) |
| WO (1) | WO2011126401A1 (ru) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2135476C1 (ru) * | 1998-12-07 | 1999-08-27 | Ливицкий Василий Иванович | Дийодбромиды 1,2,3-замещенных бензимидазолия и их водорастворимая композиция |
| RU2148578C1 (ru) * | 1999-04-20 | 2000-05-10 | Ливицкий Василий Иванович | Дийодидхлориды 1,2,3-замещенного бензимидазолия и их водорастворимая композиция |
| WO2006033630A1 (en) * | 2004-09-24 | 2006-03-30 | Astrazeneca Ab | Compounds, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof iii |
| RU2318817C1 (ru) * | 2006-10-10 | 2008-03-10 | Аверин Константин Михайлович | 1,3-диалкилбензимидазолия галогениды, обладающие регенерационной, противовоспалительной и противомикробной активностью |
-
2010
- 2010-04-08 RU RU2010113728/15A patent/RU2418582C1/ru not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-03-02 WO PCT/RU2011/000126 patent/WO2011126401A1/ru active Application Filing
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2135476C1 (ru) * | 1998-12-07 | 1999-08-27 | Ливицкий Василий Иванович | Дийодбромиды 1,2,3-замещенных бензимидазолия и их водорастворимая композиция |
| RU2148578C1 (ru) * | 1999-04-20 | 2000-05-10 | Ливицкий Василий Иванович | Дийодидхлориды 1,2,3-замещенного бензимидазолия и их водорастворимая композиция |
| WO2006033630A1 (en) * | 2004-09-24 | 2006-03-30 | Astrazeneca Ab | Compounds, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof iii |
| RU2318817C1 (ru) * | 2006-10-10 | 2008-03-10 | Аверин Константин Михайлович | 1,3-диалкилбензимидазолия галогениды, обладающие регенерационной, противовоспалительной и противомикробной активностью |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2418582C1 (ru) | 2011-05-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1114597C (zh) | 喹啉衍生物 | |
| DE3881489T2 (de) | Peptide mit collagenase hemmender wirkung. | |
| TW201014839A (en) | Novel substituted sulfamide derivatives | |
| CN110151745A (zh) | 使用rxr激动剂的自身免疫紊乱的治疗 | |
| US20230129151A1 (en) | Compositions and methods for the treatment of myelin related and inflammation related diseases or disorders | |
| TW201320999A (zh) | 治療自體免疫疾病之組成物及方法 | |
| CN112118844B (zh) | 含吲哚化合物的多发性硬化症治疗剂或预防剂 | |
| AU2003202298A1 (en) | Anti-viral compounds | |
| WO2003063869A1 (en) | Anti-viral compounds | |
| JP7349052B2 (ja) | 金属錯体の新規応用 | |
| CN1807419A (zh) | 用作抗癫痫药的1,2,4－三唑并[4,3－a]喹啉－1－酮衍生物及其可药用盐 | |
| RU2418582C1 (ru) | 1,3-диалкилбензимидазолия галогениды - средства для лечения рассеянного склероза | |
| WO2020165802A1 (en) | Compositions and methods relating to use of agonists of alpha5-containing gabaa receptors | |
| RU2414899C1 (ru) | Средства для лечения рассеянного склероза | |
| JP2008526949A (ja) | 新規の抗マラリア薬９ａ−カルバモイル−アミノアルキルおよび９ａ−チオカルバモイル−アミノアルキルアザライド | |
| TWI537245B (zh) | 用於治療自體免疫發炎疾病之化合物 | |
| Willard et al. | Functional significance of the sympathetic nervous system in production of hypertension | |
| TWI537246B (zh) | 用於治療發炎性腸病之化合物 | |
| AU2019478778B2 (en) | Use of naphthylurea compound | |
| CN1053441C (zh) | 具有1－(芳基链烯基)－4－(芳基甲基)哌嗪结构的新化合物,其制备方法及含这类化合物的药物组合物 | |
| JP2021534178A (ja) | 置換ピラゾール類化合物、その調製方法、医薬組成物及び用途 | |
| CN1919847A (zh) | 盐酸美达苏平化合物及其用途 | |
| CN1903860A (zh) | 溶媒法制备高纯度头孢他美钠工艺及医药用途 | |
| TW201815394A (zh) | 具有改良口服生物可利用性之純七硫酸化雙醣 | |
| CN1188413C (zh) | 治疗疼痛的化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 11766216 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
| 122 | Ep: pct application non-entry in european phase |
Ref document number: 11766216 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |