WO2011078311A1 - 肝細胞癌治療のための抗腫瘍剤又は術後補助化学療法剤 - Google Patents

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Definitions

  • the present invention relates to an antitumor agent or a postoperative adjuvant chemotherapeutic agent used for the treatment of hepatocellular carcinoma patients after hepatic artery embolization.
  • the present invention relates to an antitumor agent or a postoperative adjuvant chemotherapeutic agent that can be administered to patients with hepatocellular carcinoma after hepatic artery embolization surgery within 2 weeks after the surgery.
  • Treatment methods for hepatocellular carcinoma include surgical excision, hepatic artery embolization (hereinafter referred to as “TAE”), percutaneous local therapy (percutaneous ethanol injection therapy, percutaneous radiofrequency ablation, etc.), chemical They range from therapy, radiation therapy, and liver transplantation.
  • TAE is a surgical treatment method that selectively induces hepatocellular carcinoma to necrosis by injecting an embolic substance such as gelatin sponge into the hepatic artery of a patient with hepatocellular carcinoma to occlude the feeding artery.
  • TAE includes hepatic artery chemoembolization therapy (hereinafter referred to as “TACE”) in which an antitumor agent is administered to an affected area during a surgical procedure.
  • TACE hepatic artery chemoembolization therapy
  • TAE is the most frequently used treatment method for initial treatment cases and relapse cases, and it is recommended to perform it especially in non-indication cases or relapse cases of surgical resection or percutaneous local therapy.
  • Large Non-Patent Document 1.
  • the problem with TAE is that the tumor is rarely completely necrotic after treatment, and in many cases, the tumor remains in the marginal area, which causes recurrence or metastasis several months later. It is done. Therefore, if this recurrence and metastasis can be suppressed, it is thought that it can contribute to the prolongation of life prognosis further.
  • Non-patent Documents 1 and 2 are also used as chemotherapeutic agents for TACE, no excellent drugs that can be particularly recommended for TACE have been found, and there is no significant difference in the antitumor effects of TAE and TACE.
  • molecular-targeted antitumor agents targeting specific molecules such as angiogenesis-related factors or cell growth-related factors expressed in cancer have been created by elucidation at the molecular biology level of cancer. These molecularly-targeted antitumor agents are attracting attention because they may contribute to the treatment of hepatocellular carcinoma because they differ in action mechanism and toxicity profile from conventional antitumor agents.
  • TSU-68 molecularly targeted antitumor agents Acid
  • KDR tyrosine phosphorylation of Flk-1
  • VEGF vascular endothelial growth factor
  • VEGF receptor In addition to VEGF receptor, it has been confirmed in vitro to inhibit tyrosine phosphorylation of platelet-derived growth factor (hereinafter referred to as “PDGF”) receptor, FGF receptor, etc. involved in intracellular signal transduction. ing.
  • PDGF platelet-derived growth factor
  • FGF receptor FGF receptor
  • TSU-68 has been reported to have a therapeutic effect on cancer types such as hepatocellular carcinoma in clinical trials (Non-patent Document 5).
  • Non-Patent Document 6 Similar to TSU-68, sunitinib, sorafenib, etc. are known as VEGF receptor inhibitors, and clinical trials using these for adjuvant therapy after TAE treatment have been attempted, but the therapeutic effect has been confirmed to date There is no report to say (Non-Patent Document 6).
  • angiogenic factors such as VEGF
  • TAE vascular endothelial growth factor
  • AST aspartate aminotransferase
  • Non-Patent Document 10 Sorafenib is a clinical trial of sorafenib in patients with unresectable hepatocellular carcinoma. Grade 3 or higher bilirubin elevation and AST elevation occurred in 32% and 45% of patients, respectively, resulting in decreased liver function. 12).
  • the treatment system for hepatocellular carcinoma has not been established as a standard therapy, and the effectiveness of adjuvant chemotherapy after TAE treatment has not been established.
  • a drug that can be administered early after treatment has been desired.
  • An object of the present invention is to provide an antitumor agent or a postoperative adjuvant chemotherapeutic agent used for the treatment of patients with hepatocellular carcinoma after TAE treatment.
  • the present inventors have been superior in the treatment of hepatocellular carcinoma patients at an early stage after TAE treatment.
  • the inventors have found that a therapeutic effect is exhibited, and have completed the present invention.
  • the present invention relates to the following [1] to [12].
  • [7] A method for treating hepatocellular carcinoma in a patient with hepatocellular carcinoma after hepatic artery embolization, wherein (Z) -5-[(1,2-dihydro-2- Administration of an antitumor agent containing oxo-3H-indole-3-ylidene) methyl] 2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-propanoic acid or a salt thereof within 2 weeks after hepatic artery embolization Including the above method.
  • the present invention provides an excellent therapeutic effect without increasing side effects, while prolonging progression-free survival in the treatment of patients with hepatocellular carcinoma after TAE treatment for which standard therapy has not been established. Furthermore, the present invention can administer an antitumor agent or a postoperative adjuvant chemotherapeutic agent to a hepatocellular carcinoma patient after TAE treatment early in the treatment, efficiently treating hepatocellular carcinoma, or hepatocellular carcinoma Cancer recurrence can be prevented.
  • an antitumor agent and a postoperative adjuvant chemotherapeutic agent having high treatment continuity and high therapeutic effect have been found for the first time by the present invention.
  • the present invention relates to an antitumor agent and a postoperative adjuvant chemotherapeutic agent containing TSU-68 or a salt thereof.
  • An “antitumor agent” is a chemotherapeutic agent administered for the purpose of treating a tumor.
  • the “postoperative adjuvant chemotherapeutic agent” is a chemotherapeutic agent administered for the purpose of preventing recurrence or metastasis of a tumor after surgical treatment of a tumor affected part by surgery or the like.
  • TSU-68 is (Z) -5-[(1,2-dihydro-2-oxo-3H-indole-3-ylidene) methyl] 2,4-dimethyl-1H-pyrrole-3-propanoic acid It is known that it has a tumor growth inhibitory effect on solid cancers such as liver cancer, lung cancer, colon cancer, and uterine cancer.
  • TSU-68 or a salt thereof can be produced by a known method, for example, the method described in JP-T-2002-516310.
  • the salt of TSU-68 is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt.
  • inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, etc.
  • salts obtained by reaction with organic acids such as p-toluenesulfonic acid and salicylic acid.
  • the dosage form of the antitumor agent or postoperative adjuvant chemotherapeutic agent containing TSU-68 or a salt thereof is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the therapeutic purpose. Specifically, it is an oral agent (tablet, coated tablet). , Powders, granules, capsules, solutions, etc.), injections, suppositories, patches, ointments and the like, and oral preparations are preferred.
  • An antitumor agent or a postoperative adjuvant chemotherapeutic agent containing TSU-68 or a salt thereof can be prepared by a generally known method using a pharmacologically acceptable carrier.
  • a pharmacologically acceptable carrier include various types commonly used for ordinary drugs, such as excipients, binders, disintegrants, lubricants, diluents, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, pH. Examples include regulators, buffers, stabilizers, colorants, flavoring agents, and flavoring agents.
  • excipients include lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, maltose, mannitol, erythritol, xylitol, maltitol, inositol, dextran, sorbitol, albumin, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, silica
  • examples include acids, methylcellulose, glycerin, sodium alginate, gum arabic, and mixtures thereof.
  • the lubricant include purified talc, stearate, borax, polyethylene glycol, and a mixture thereof.
  • binder examples include simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, polyvinyl pyrrolidone, carboxymethyl cellulose, shellac, methyl cellulose, ethyl cellulose, water, ethanol, potassium phosphate, and a mixture thereof.
  • disintegrant examples include dry starch, sodium alginate, agar powder, laminaran powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, starch, lactose and mixtures thereof. Is mentioned.
  • Examples of the diluent include water, ethyl alcohol, macrogol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, and mixtures thereof.
  • Examples of the stabilizer include sodium pyrosulfite, ethylenediaminetetraacetic acid, thioglycolic acid, thiolactic acid, and a mixture thereof.
  • Examples of the isotonic agent include sodium chloride, boric acid, glucose, glycerin and a mixture thereof.
  • Examples of the pH adjuster and buffer include sodium citrate, citric acid, sodium acetate, sodium phosphate, and mixtures thereof.
  • Examples of soothing agents include procaine hydrochloride, lidocaine hydrochloride, and mixtures thereof.
  • the subject patient of the present invention is a hepatocellular carcinoma patient who has undergone TAE.
  • TAE is a surgical treatment that selectively induces hepatocellular carcinoma to necrosis by injecting an embolic material such as gelatin sponge into the hepatic artery that supplies nutrients to the tumor cells, thereby occluding the feeding artery (National). Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Huidelines in Oncology Hepatobiliary Cancers v.2, 2009.).
  • the TAE in the present invention includes TACE for administering an antitumor agent together.
  • the TACE includes a mixture of an oily contrast agent such as lipiodol and an antitumor agent before injection of an embolic material.
  • Examples include a method of injecting into a feeding artery and a method using an anti-tumor agent-eluting bead instead of an anti-tumor agent (ie, DEB-TACE) (J Hepatol. 2007 Mar; 46 (3): 474-81.) It is done.
  • the antitumor agent used in TACE is not particularly limited as long as it is used for hepatocellular carcinoma, and examples include doxorubicin, epirubicin, cisplatin and the like.
  • hepatic reserve capacity includes, for example, aspartate aminotransferase (also referred to as “GOT”), glutamate pyruvate transaminase (also referred to as “GPT”), ⁇ -glutamyl transpeptidase (also referred to as “ ⁇ -GTP”), alkaline phosphatase.
  • GAT aspartate aminotransferase
  • GTP glutamate pyruvate transaminase
  • ⁇ -GTP alkaline phosphatase
  • ALP HBs antigen
  • total protein albumin
  • TTT thymol turbidity reaction
  • ZTT zinc sulfate turbidity test
  • CPK creatine kinase
  • albumin / Globulin ratio also referred to as “A / G ratio”
  • amylase cholinesterase
  • leucine aminopeptidase also referred to as “LAP”
  • LAP lactate dehydrogenase
  • bilirubin also referred to as “LDH”
  • % Also called “PT”), encephalopathy, nutrition Thailand, ascites, coma degree, to index the indocyanine green (ICG) test and the like, can be evaluated by a single or a combination thereof.
  • liver reserve is preferably Class A or B, more preferably Class A, for example according to the Child-Pugh classification.
  • the antitumor agent or postoperative adjuvant chemotherapeutic agent containing TSU-68 or a salt thereof is usually administered alone, but can also be administered in combination with other antitumor agents.
  • the active ingredient may be formulated as a single agent (a preparation containing a single active ingredient) into a plurality of dosage forms (other dosage forms) so that they can be used separately.
  • an antitumor agent or a postoperative adjuvant chemotherapeutic agent containing TSU-68 or a salt thereof may be individually manufactured, packed, and distributed for each of the above preparations, and all or part of the above preparations. May be manufactured, packed and distributed as a single package (kit formulation) suitable for combined administration.
  • the said formulation may be a different dosage form, or may be the same dosage form.
  • the administration schedule of the antitumor agent or postoperative adjuvant chemotherapy agent containing TSU-68 or a salt thereof is appropriately selected according to conditions such as the patient's age, sex, weight, stage, presence / absence of metastasis, treatment calendar, etc.
  • the administration is started within about 2 weeks after the TAE treatment, for example, within 14 days, within 10 days, within 5 days, within 3 days, within 2 days, within 1 day. Alternatively, it can be administered simultaneously with the TAE treatment. It is known that patients with hepatocellular carcinoma continue to transiently increase the amount of VEGF in the serum until the second week after the TAE treatment, and the prognosis is poorer in patients whose VEGF amount is greatly increased. Yes.
  • administering is started during a period during which VEGF is likely to be enhanced (ie, within about 2 weeks after TAE). It is more preferable.
  • administration of an antitumor agent or a postoperative adjuvant chemotherapeutic agent to the liver after TAE treatment is considered to be performed at an early stage after TAE treatment in consideration of the burden on the liver after the treatment and the accompanying increase in the incidence of side effects (for example, Administration within about one month after TAE treatment, preferably within about 3 weeks, more preferably within about 2 weeks) was not possible.
  • the antitumor agent or postoperative adjuvant chemotherapeutic agent in the present invention can be administered at an early stage after TAE treatment without causing side effects, as detailed in the following Examples. It is advantageous because it can efficiently prevent hepatocellular carcinoma treatment and its recurrence.
  • the dosage of an anti-tumor agent or postoperative adjuvant chemotherapeutic agent containing TSU-68 or a salt thereof is the patient's age, sex, weight, stage, presence / absence of metastasis, treatment history, presence / absence of other antitumor agents, etc.
  • 100 to 3000 mg / day is preferable, 200 to 1600 mg / day is more preferable, and 400 to 800 mg / day is particularly preferable.
  • the administration schedule of the antitumor agent can be appropriately selected according to conditions such as the age, weight, sex, stage, presence / absence of metastasis, treatment calendar, etc. of the patient. For example, once a day or 2-4 times It is preferable to divide and administer every day.
  • the present invention also relates to an antitumor agent kit for treating hepatocellular carcinoma in hepatocellular carcinoma patients treated with TAE.
  • the anti-tumor agent kit includes instructions for administration of an anti-tumor agent containing TSU-68 or a salt thereof and an anti-tumor agent containing TSU-68 or a salt thereof within 2 weeks after the treatment with TAE. Including.
  • the present invention further relates to a postoperative adjuvant chemotherapeutic agent kit for treating hepatocellular carcinoma in hepatocellular carcinoma patients treated with TAE.
  • the postoperative adjuvant chemotherapeutic agent kit comprises a postoperative adjuvant chemotherapeutic agent containing TSU-68 or a salt thereof and a postoperative adjuvant chemotherapeutic agent containing TSU-68 or a salt thereof within 2 weeks after the TAE treatment.
  • the “instructions for use” are described in the attached document, pamphlet, etc., regardless of whether or not they are legally binding as long as they describe the administration method and administration standard of TSU-68. Is done.
  • the package of the antitumor agent kit or the postoperative adjuvant chemotherapy kit is used. May be enclosed with an antitumor agent or a postoperative adjuvant chemotherapy agent.
  • the present invention relates to a method of treating hepatocellular carcinoma in a hepatocellular carcinoma patient treated with TAE by administering an antitumor agent containing TSU-68 or a salt thereof within 2 weeks after the TAE treatment.
  • the present invention further relates to recurrence or metastasis of hepatocellular carcinoma in a hepatocellular carcinoma patient treated with TAE by administering a postoperative adjuvant chemotherapeutic agent containing TSU-68 or a salt thereof within 2 weeks after TAE. Relates to how to prevent.
  • TSU-68 therapy for patients with hepatocellular carcinoma after TACE was diagnosed as C in the Child-Pugh classification
  • a comparative clinical trial was conducted between the TSU-68 administration group and the non-administration group, targeting TACE-treated cases.
  • the antitumor agent used in TACE is epirubicin.
  • Target cases were randomly assigned to TSU-68 administration group and non-administration group. Cases assigned to the TSU-68 administration group started administration of TSU-68 within 2 weeks after the TACE operation. TSU-68 was orally administered 200 mg once a day after breakfast and dinner twice daily. In the non-administration group, no further treatment was performed after the TACE operation, and only the follow-up was performed.
  • the progression-free survival period is the period from the TACE operation date to the earliest date among the days when the following events were confirmed.
  • Table 1 shows the treatment results of the TSU-68 administration group and the non-administration group of hepatocellular carcinoma patients after TACE treatment in this test.
  • Table 2 shows the treatment results of the TSU-68 administration group and the non-administration group of patients with hepatocellular carcinoma after TACE treatment in which the liver reserve capacity in the study was diagnosed with a Child-Pugh classification of A.
  • the median progression-free survival in the TSU-68 administration group and the non-administration group of hepatocellular carcinoma patients after TACE was 5.2 months and 4.0 months, respectively. It was confirmed that the survival time for exacerbation was significantly prolonged.
  • the median progression-free survival in the TSU-68 administration group and the non-administration group of patients with hepatocellular carcinoma after TACE operation in which the liver reserve was diagnosed as Child-Pugh classification A was 5.8 months, It was confirmed that the progression-free survival period was significantly prolonged in the TSU-68 administration group.
  • the main side effects were abdominal pain, ascites, edema, malaise, fever and nausea, all of which were grade 1 or 2 and acceptable. It is considered that TSU-68 administration without serious side effects was continued and administered early after TACE treatment, thereby suppressing angiogenesis due to increased VEGF amount early after TACE treatment and contributing to the extension of progression-free survival.
  • the present invention it is possible to start chemotherapy for patients with TACE-treated hepatocellular carcinoma at an early stage, efficiently treat hepatocellular carcinoma after TACE, and / or prevent recurrence. Expected as a new treatment.

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Abstract

 肝動脈塞栓術を施術された肝細胞癌患者に対する抗腫瘍剤又は術後補助化学療法剤の提供。 肝動脈塞栓術を施術された肝細胞癌患者に対して、施術後2週間以内に投与することができるTSU-68又はその塩を含有する抗腫瘍剤又は術後補助化学療法剤。

Description

肝細胞癌治療のための抗腫瘍剤又は術後補助化学療法剤
 本発明は、肝動脈塞栓術施術後の肝細胞癌患者の治療のために使用される抗腫瘍剤又は術後補助化学療法剤に関する。詳細には、肝動脈塞栓術施術後の肝細胞癌患者に対して施術後2週間以内に投与することができる抗腫瘍剤又は術後補助化学療法剤に関する。
 肝細胞癌の治療法は、外科的切除、肝動脈塞栓術(以下、「TAE」と記載)、経皮的局所療法(経皮的エタノール注入療法、経皮的ラジオ波焼灼療法など)、化学療法、放射線療法、肝移植などと多岐にわたっている。TAEとは、肝細胞癌患者の肝動脈に、ゼラチンスポンジなどの塞栓物質を注入し、栄養動脈を閉塞することにより、選択的に肝細胞癌を壊死に導く外科治療法である。TAEには、外科処置時に抗腫瘍剤を患部に投与する肝動脈化学塞栓療法(以下、「TACE」と記載)も含まれている。TAEは、初回治療例や再発例において最も多く用いられる治療法であり、特に外科的切除や経皮的局所療法の非適応例あるいは再発例において施術することが推奨されており、その果たす役割は大きい(非特許文献1)。TAEの課題としては、治療後、腫瘍が完全壊死に至る場合はまれであり、多くの場合、辺縁部に腫瘍が残存し、それが原因で数ヶ月後に再発や転移を来すことが挙げられる。従って、この再発や転移を抑制することができれば、さらなる生命予後の延長に寄与できると考えられる。
 また、現在までに、肝細胞癌を対象として、さまざまな抗腫瘍剤の開発が試みられてきた。例えば、アントラサイクリン系抗腫瘍剤、白金型抗腫瘍剤、アルカロイド系抗腫瘍剤、核酸代謝拮抗剤などである。しかし、これら抗腫瘍剤の投与が、治療ガイドライン上推奨されるものでは無いとされている(非特許文献1、非特許文献2)。これらは、TACEに用いられる化学療法剤としても使用されるが、TACE用として特に推奨できる優れた薬剤は見出されていない上、TAEとTACEの抗腫瘍効果に顕著な差はないとする報告も存在する(非特許文献3)。
 さらに近年、癌に関する分子生物学レベルでの解明によって、癌に発現している血管新生関連因子、あるいは細胞増殖関連因子など、特定の分子を標的とした種々の分子標的抗腫瘍剤が創製されており、これらの分子標的抗腫瘍剤は、従来の抗腫瘍剤と作用機序や毒性プロフィールが異なることから、肝細胞癌の治療に寄与できる可能性があり、注目されている。
 分子標的抗腫瘍剤のひとつである(Z)-5-[(1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-プロパン酸(以下、「TSU-68」と記載)は、血管内皮増殖因子(以下、「VEGF」と記載)受容体であるFlk-1(「KDR」ともいう)のチロシンのリン酸化を阻害し、腫瘍組織における血管の新生を抑制することで酸素と栄養の供給を断ち、腫瘍の増殖と転移を抑制する低分子化合物である。また、VEGF受容体の他に細胞内シグナル伝達に関与する血小板由来増殖因子(以下、「PDGF」と記載)受容体、FGF受容体等のチロシンリン酸化も阻害することがin vitroにて確認されている。各種ヒト癌細胞株を皮下に移植したヌードマウスin vivoモデルにおけるTSU-68単独経口投与時の抗腫瘍効果を検討した結果、肺癌、大腸癌、子宮癌などに対して腫瘍増殖抑制効果が認められている(非特許文献4)。TSU-68は、臨床試験において、肝細胞癌などの癌種に治療効果があることが報告されている(非特許文献5)。
 TSU-68と同様にVEGF受容体阻害剤としてスニチニブ、ソラフェニブなどが知られており、これらをTAE施術後の補助療法に用いる臨床試験が試みられているが、現在までに治療効果が認められたと言う報告は皆無である(非特許文献6)。
 肝細胞癌は、TAE施術翌日から一過的に更にVEGF等の血管新生因子の発現が亢進する事が報告されている(非特許文献7、非特許文献8、非特許文献9)。これは、TAE施術に伴う腫瘍壊死による低酸素応答であり、これらの血管新生因子の上昇が転移・再発の要因の一つと考えられている。しかし、TAEは、癌細胞に対する効果が期待できる一方で、肝機能に影響を及ぼすことも知られている。TAE施術前と比較してTAE施術後において、ビリルビン、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)等の肝障害マーカーに加え、更に肝機能障害の総合的な判定指標であるChild Pughスコアも有意に上昇することが報告されている(非特許文献10、非特許文献11)。ソラフェニブは、切除不能な肝細胞患者を対象としたソラフェニブの臨床試験において、グレード3以上のビリルビン上昇、AST上昇がそれぞれ32%、45%の患者に発生し、肝機能が低下する(非特許文献12)。
 このことから、TAE施術後早期の抗腫瘍剤投与は、更なる肝機能低下に繋がり、副作用発現率の上昇が懸念され、好ましくはない。
 以上のように、肝細胞癌の治療体系は、標準療法とされるべき治療法は確立されておらず、また、TAE施術後における補助化学療法の有効性は確立していないことから、特にTAE施術後早期に投与できる薬剤が望まれていた。
National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Guidelines in Oncology Hepatobiliary Cancers v.2, 2009. Ann Surg Oncol 15: 1008, 2008. Expert Rev Anticancer Ther 8: 1623, 2008. Cancer Res 60: 4152, 2008. Euro J Cancer Suppl6(12):17 #43, 2008 BMC Cancer 8:349,2008 Int J Oncol 14: 1087-1090, 1999. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci 27: 58, 2007. Cancer Sci 99: 2037, 2008. Radiology 215: 123, 2000. Hepatogastroenterology 54: 1499, 2007. Cancer 115: 428, 2009.
 本発明は、TAE施術後の肝細胞癌患者の治療のために使用される抗腫瘍剤又は術後補助化学療法剤を提供することを目的とする。
 本発明者らは、より患者の治療効果、特に延命効果に寄与する癌治療法を開発すべく研究を重ねた結果、肝細胞癌患者の治療にTAE施術後早期のTSU-68投与が優れた治療効果を発揮することを見出し、本発明を完成するに至った。
 すなわち本発明は以下の[1]~[12]の発明に係るものである。
[1] 肝動脈塞栓術施術後の肝細胞癌患者の治療のために、該肝細胞癌患者に対して肝動脈塞栓術施術後2週間以内に(Z)-5-[(1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-プロパン酸又はその塩の投与が開始されるように用いられることを特徴とする、(Z)-5-[(1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-プロパン酸又はその塩を含有する抗腫瘍剤。
[2] 肝動脈塞栓術が肝動脈化学塞栓術である[1]の抗腫瘍剤。
[3] 肝動脈塞栓術施術後の肝細胞癌患者に対して肝動脈塞栓術施術後2週間以内に(Z)-5-[(1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-プロパン酸又はその塩の投与を開始することを記載した使用説明書を含み、かつ[1]又は[2]の抗腫瘍剤を含むキット。
[4] 肝動脈塞栓術施術後の肝細胞癌患者の治療のために、該肝細胞癌患者に対して肝動脈塞栓術施術後2週間以内に(Z)-5-[(1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-プロパン酸又はその塩の投与が開始されるように用いられることを特徴とする、(Z)-5-[(1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-プロパン酸又はその塩を含有する術後補助化学療法剤。
[5] 肝動脈塞栓術が肝動脈化学塞栓術である[4]の術後補助化学療法剤。
[6] 肝動脈塞栓術施術後の肝細胞癌患者に対して肝動脈塞栓術施術後2週間以内に(Z)-5-[(1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-プロパン酸又はその塩の投与を開始することを記載した使用説明書を含み、かつ[4]又は[5]の術後補助化学療法剤を含むキット。
[7] 肝動脈塞栓術施術後の肝細胞癌患者における肝細胞癌を治療する方法であって、該肝細胞癌患者に対して(Z)-5-[(1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-プロパン酸又はその塩を含有する抗腫瘍剤を肝動脈塞栓術施術後2週間以内に投与を開始することを含む、上記方法。
[8] 肝動脈塞栓術が肝動脈化学塞栓術である[7]の方法。
[9] 肝動脈塞栓術施術後の肝細胞癌患者における肝細胞癌を治療する方法であって、該肝細胞癌患者に対して(Z)-5-[(1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-プロパン酸又はその塩を含有する術後補助化学療法剤を肝動脈塞栓術施術後2週間以内に投与することを含む、上記方法。
[10] 肝動脈塞栓術が肝動脈化学塞栓術である[9]の方法。
[11] 肝動脈塞栓術施術後の肝細胞癌患者における肝細胞癌の治療において、該肝細胞癌患者に対して肝動脈塞栓術施術後2週間以内に使用するための、(Z)-5-[(1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-プロパン酸又はその塩。
[12] 肝動脈塞栓術が肝動脈化学塞栓術である[11]の(Z)-5-[(1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-プロパン酸又はその塩。
 本明細書は本願の優先権の基礎である日本国特許出願2009-295909号の明細書および/または図面に記載される内容を包含する。
 本発明は、標準療法の確立していないTAE施術後肝細胞癌患者の治療において、無増悪生存期間の延長をもたらす一方で、副作用の増加は伴わず、優れた治療効果を奏するものである。さらに、本発明は、TAE施術後の肝細胞癌患者に対して施術後早期に抗腫瘍剤又は術後補助化学療法剤を投与することができ、効率的に肝細胞癌を治療、または肝細胞癌の再発を予防することができる。
 TAE施術後の肝細胞患者の治療において、治療継続性が高く、かつ治療効果の高い抗腫瘍剤及び術後補助化学療法剤が本発明により初めて見出された。
 本発明は、TSU-68又はその塩を含有する抗腫瘍剤および術後補助化学療法剤に関する。「抗腫瘍剤」とは、腫瘍を治療する目的で投与される化学療法剤である。「術後補助化学療法剤」とは、手術等により腫瘍患部の外科的治療処置を行った後、腫瘍の再発や転移を予防する目的で投与される化学療法剤である。
 「TSU-68」とは、(Z)-5-[(1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-プロパン酸で示される公知のVEGF受容体等の阻害剤であり、肝癌、肺癌、大腸癌、子宮癌などの固形癌に対して腫瘍増殖抑制効果を奏することが知られている。TSU-68又はその塩は、公知の方法、例えば特表2002-516310号公報に記載の方法により製造できる。
 TSU-68の塩としては、薬学的に許容される塩であれば特に制限されず、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸等の有機酸との反応により得られる塩が例示できる。
 TSU-68又はその塩を含有する抗腫瘍剤又は術後補助化学療法剤の投与形態としては、特に制限は無く、治療目的に応じて適宜選択でき、具体的には経口剤(錠剤、被覆錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤など)、注射剤、坐剤、貼付剤、軟膏剤等が例示でき、経口剤が好ましい。
 TSU-68又はその塩を含有する抗腫瘍剤又は術後補助化学療法剤は、薬理学的に許容される担体を用いて、通常公知の方法により調製することができる。斯かる担体としては、通常の薬剤に汎用される各種のもの、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、pH調整剤、緩衝剤、安定化剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を例示できる。
 賦形剤としては、例えば、乳糖、ショ糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、マルトース、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトール、イノシトール、デキストラン、ソルビトール、アルブミン、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸、メチルセルロース、グリセリン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム及びこれらの混合物等が挙げられる。滑沢剤としては、例えば、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール及びこれらの混合物等が挙げられる。結合剤としては、例えば、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、エチルセルロース、水、エタノール、リン酸カリウム及びこれらの混合物等が挙げられる。崩壊剤としては、例えば、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖及びこれらの混合物等が挙げられる。希釈剤としては、例えば、水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類及びこれらの混合物等が挙げられる。安定化剤としては、例えば、ピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、チオグリコール酸、チオ乳酸及びこれらの混合物等が挙げられる。等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、ホウ酸、ブドウ糖、グリセリン及びこれらの混合物等が挙げられる。pH調整剤及び緩衝剤としては、例えば、クエン酸ナトリウム、クエン酸、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム及びこれらの混合物等が挙げられる。無痛化剤としては、例えば、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン及びこれらの混合物等が挙げられる。
 本発明の対象となる患者は、TAEを施術された肝細胞癌患者である。TAEとは、腫瘍細胞に栄養を供給する肝動脈に、ゼラチンスポンジ等の塞栓物質を注入し、栄養動脈を閉塞することにより、選択的に肝細胞癌を壊死に導く外科治療法である(National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Huidelines in Oncology Hepatobiliary Cancers v.2, 2009.)。なお、本発明におけるTAEは、併せて抗腫瘍剤の投与を行うTACEを含むものであり、TACEとしては、例えば、塞栓物質の注入前にリピオドール等の油性造影剤と抗腫瘍剤の混和物を栄養動脈に注入する方法や、抗腫瘍剤の代わりに抗腫瘍剤溶出性ビーズを用いる方法(すなわち、DEB-TACE)(J Hepatol. 2007 Mar;46(3):474-81.)などが挙げられる。また、TACEで用いる抗腫瘍剤としては肝細胞癌に用いられるものであれば特に制限はなく、ドキソルビシン、エピルビシン、シスプラチンなどが例示できる。
 本発明の対象となる患者は、特に肝予備能が良好である患者が好ましい。ここで、肝予備能は、例えばアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(「GOT」ともいう)、グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ(「GPT」ともいう)、γ-グルタミルトランスペプチダーゼ(「γ-GTP」ともいう)、アルカリホスファターゼ(「ALP」ともいう)、HBs抗原、総蛋白、アルブミン、チモール混濁反応(「TTT」ともいう)、硫酸亜鉛混濁試験(「ZTT」ともいう)、クレアチンキナーゼ(「CPK」ともいう)、アルブミン/グロブリン比(「A/G比」ともいう)、アミラーゼ、コリンエステラーゼ、ロイシン・アミノ・ペプチターゼ(「LAP」ともいう)、乳酸脱水素酵素(「LDH」ともいう)、ビリルビン、アルブミン、プロトロンビン時間(%)(「PT」ともいう)、脳症、栄養状態、腹水、昏睡度、インドシアニン・グリーン(ICG)試験等を指標に、単独又はその組合せにより評価できる。Child分類(Saunders Philadelphia(III ed)S50,1965)又はChild-Pough分類(臨床・病理 原発性肝癌取扱い規約第4版(2000年11月))により評価するのが好ましく、Child-Pugh分類により評価するのが更に好ましい。また、肝予備能が良好であるとは、例えばChild-Pugh分類によりClassA又はBであることが好ましく、ClassAであることがより好ましい。
 TSU-68又はその塩を含有する抗腫瘍剤又は術後補助化学療法剤は、通常は単独で投与するが、他の抗腫瘍剤と併用して投与することもできる。
 他の抗腫瘍剤と併用して投与するときは、配合剤(複数の有効成分を含有する製剤)として一の剤型に製剤化したもの(1剤型製剤)でも、同時に又は間隔を空けて別々に使用できるように、上記有効成分を単剤(単一の有効成分を含有する製剤)として複数の剤型に製剤化したもの(他剤型製剤)であってもよい。また、TSU-68又はその塩を含有する抗腫瘍剤又は術後補助化学療法剤は、上記製剤ごとにそれぞれ個別に製造・梱包・流通されるものでもよく、また、上記製剤の全て又は一部を併用投与に適した単一のパッケージ(キット製剤)として製造・梱包・流通されるものでも良い。また、複数の剤型に製剤化する場合は、当該製剤はそれぞれ異なる投与形態であっても同一の投与形態であってよい。
 TSU-68又はその塩を含有する抗腫瘍剤又は術後補助化学療法剤の投与スケジュールは、患者の年齢、性別、体重、病期、転移の有無、治療暦などの条件により適宜選択されるが、TAE施術後およそ2週間以内、例えば、14日以内、10日以内、5日以内、3日以内、2日以内、1日以内に投与を開始する。あるいは、TAE施術と同時に投与することも可能である。肝細胞癌患者は、血清中のVEGF量がTAE施術後2週目まで一過的に亢進し続け、そのVEGF量が亢進する幅が大きい患者ほど、その予後が不良であることが知られている。したがって、VEGFが亢進する幅が大きいと考えられる期間中(すなわち、TAE施術後およそ2週間以内)にTSU-68又はその塩を含有する抗腫瘍剤又は術後補助化学療法剤の投与を開始することがより好ましい。従来、TAE施術後の肝臓に対する抗腫瘍剤又は術後補助化学療法剤の投与は、施術後の肝臓に対する負担およびそれに伴う副作用発現率の上昇を考慮してTAEの施術後早期の段階(例えば、TAE施術後およそ一ヶ月以内、好ましくはおよそ3週間以内、さらに好ましくはおよそ2週間以内)に投与することはできなかった。一方、本発明における抗腫瘍剤又は術後補助化学療法剤は、下記実施例にて詳述されるように、TAEの施術後早期の段階に、かつ副作用を生じることなく投与することが可能であり、効率的に肝細胞癌の治療およびその再発を予防することができ、有利である。
 TSU-68又はその塩を含有する抗腫瘍剤又は術後補助化学療法剤の投与量は、患者の年齢、性別、体重、病期、転移の有無、治療歴、他の抗腫瘍剤の有無などの条件により適宜選択することができ、例えば、100~3000mg/dayが好ましく、200~1600mg/dayがより好ましく、400~800mg/dayが特に好ましい。また、当該抗腫瘍剤の投与スケジュールは、患者の年齢、体重、性別、病期、転移の有無、治療暦などの条件により適宜選択することができ、例えば、1日1回又は2~4回に分割して連日投与することが好ましい。
 本発明はまた、TAEを施術された肝細胞癌患者における肝細胞癌を治療するための抗腫瘍剤キットに関する。当該抗腫瘍剤キットは、TSU-68又はその塩を含有する抗腫瘍剤およびTAEの施術後2週間以内にTSU-68又はその塩を含有する抗腫瘍剤投与することを記載した使用説明書を含む。本発明はさらに、TAEを施術された肝細胞癌患者における肝細胞癌を治療するための術後補助化学療法剤キットに関する。当該術後補助化学療法剤キットは、TSU-68又はその塩を含有する術後補助化学療法剤およびTAEの施術後2週間以内にTSU-68又はその塩を含有する術後補助化学療法剤を投与することを記載した使用説明書を含む。ここで「使用説明書」とは、TSU-68の投与方法・投与基準について記載されたものであれば、法的拘束力の有無を問わず、具体的には、添付文書、パンフレット等が例示される。また、「使用説明書」は、抗腫瘍剤キット又は術後補助化学療法剤キットのパッケージに印刷・添付されているものであっても、抗腫瘍剤キット又は術後補助化学療法剤キットのパッケージに抗腫瘍剤又は術後補助化学療法剤とともに同封されているものであってもよい。
 本発明は、TAEを施術された肝細胞癌患者における肝細胞癌を、TAEの施術後2週間以内にTSU-68又はその塩を含有する抗腫瘍剤の投与により治療する方法に関する。
 本発明はさらに、TAEを施術された肝細胞癌患者における肝細胞癌の再発又は転移を、TAEの施術後2週間以内にTSU-68又はその塩を含有する術後補助化学療法剤の投与により予防する方法に関する。
 以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に制限されるものではない。
 TACE施術後の肝細胞癌患者を対象としたTSU-68療法
 肝予備能がChild-Pugh分類でCであると診断された症例を除き、肝切除術及び経皮的局所療法が適応できず、TACEが施術された症例を対象とし、TSU-68投与群及び非投与群の比較臨床試験を実施した。ここで、TACEで用いた抗腫瘍剤は、エピルビシンである。
 対象症例をTSU-68投与群と非投与群にランダムに割り付けた。TSU-68投与群に割り付けられた症例は、TACE施術後2週間以内にTSU-68の投与を開始した。TSU-68の投与は1回200mgを朝食後及び夕食後に1日2回、連日経口投与した。非投与群は、TACE施術後、さらなる治療は行わず、経過観察のみとした。
 無増悪生存期間は、TACE施術日を起算日とし、次に示すイベントが確認された日のうち、最も早い日までの期間とした。
1.最良総合効果の判定にて疾患の進行(以下、「PD」と記載)が確認された日(検査日)。
2.あらゆる原因により被験者が死亡した場合(死亡日)。
3.最良総合効果の判定にてPDが確認されなくても、臨床的に明らかな増悪又は後治療の施行が必要であると判断された場合(判断日)。
 最良総合効果は、New Guideline to Evaluate the Response to Treatment in Solid Tumor(以下、「RECIST」と記載)(J Natl Cancer Inst 92:205,2000)に従い、腫瘍経をCTにて測定し、又腫瘍マーカー(AFP、PIVKA-II及びAFP-L3分画)を測定することにより評価した。
 当該試験におけるTACE施術後肝細胞癌患者のTSU-68投与群、非投与群の治療成績を表1に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
 また、当該試験における肝予備能がChild-Pugh分類がAと診断されたTACE施術後肝細胞癌患者のTSU-68投与群、非投与群の治療成績を表2に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
 その結果、TACE施術後肝細胞癌患者のTSU-68投与群及び非投与群での無増悪生存期間の中央値はそれぞれ5.2ヶ月、4.0ヶ月であり、TSU-68投与群で無増悪生存期間が有意に延長することが確認された。また、肝予備能がChild-Pugh分類がAと診断されたTACE施術後肝細胞癌患者のTSU-68投与群及び非投与群での無増悪生存期間の中央値はそれぞれ5.8ヶ月、4.0ヶ月であり、TSU-68投与群で無増悪生存期間が有意に延長することが確認された。また、主な副作用は腹痛、腹水、浮腫、倦怠感、発熱、悪心で、いずれもグレード1又は2であり、許容できるものであった。重篤な副作用無しにTSU-68投与をTACE施術後早期にまた継続投与する事で、TACE施術後早期のVEGF量亢進による血管新生を押さえ、無増悪生存期間の延長に寄与したと考えられる。
 以上のように、TACE施術肝細胞癌患者に対するTSU-68の早期の投与は、優れた治療効果をもたらすことが明らかとなった。
 本発明により、TACE施術肝細胞癌患者に対して早期に化学療法を開始することが可能となり、TACE施術後の肝細胞癌を効率的に治療すること、及び/又は再発を予防することができ、新たな治療法として期待される。
 本明細書で引用した全ての刊行物、特許および特許出願をそのまま参考として本明細書にとり入れるものとする。

Claims (12)

  1.  肝動脈塞栓術施術後の肝細胞癌患者の治療のために、該肝細胞癌患者に対して肝動脈塞栓術施術後2週間以内に(Z)-5-[(1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-プロパン酸又はその塩の投与が開始されるように用いられることを特徴とする、(Z)-5-[(1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-プロパン酸又はその塩を含有する抗腫瘍剤。
  2.  肝動脈塞栓術が肝動脈化学塞栓術である請求項1に記載の抗腫瘍剤。
  3.  肝動脈塞栓術施術後の肝細胞癌患者に対して肝動脈塞栓術施術後2週間以内に(Z)-5-[(1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-プロパン酸又はその塩の投与を開始することを記載した使用説明書を含み、かつ請求項1又は2に記載の抗腫瘍剤を含むキット。
  4.  肝動脈塞栓術施術後の肝細胞癌患者の治療のために、該肝細胞癌患者に対して肝動脈塞栓術施術後2週間以内に(Z)-5-[(1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-プロパン酸又はその塩の投与が開始されるように用いられることを特徴とする、(Z)-5-[(1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-プロパン酸又はその塩を含有する術後補助化学療法剤。
  5.  肝動脈塞栓術が肝動脈化学塞栓術である請求項4に記載の術後補助化学療法剤。
  6.  肝動脈塞栓術施術後の肝細胞癌患者に対して肝動脈塞栓術施術後2週間以内に(Z)-5-[(1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-プロパン酸又はその塩の投与を開始することを記載した使用説明書を含み、かつ請求項4又は5に記載の術後補助化学療法剤を含むキット。
  7.  肝動脈塞栓術施術後の肝細胞癌患者における肝細胞癌を治療する方法であって、該肝細胞癌患者に対して(Z)-5-[(1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-プロパン酸又はその塩を含有する抗腫瘍剤を肝動脈塞栓術施術後2週間以内に投与を開始することを含む、上記方法。
  8.  肝動脈塞栓術が肝動脈化学塞栓術である請求項7に記載の方法。
  9.  肝動脈塞栓術施術後の肝細胞癌患者における肝細胞癌を治療する方法であって、該肝細胞癌患者に対して(Z)-5-[(1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-プロパン酸又はその塩を含有する術後補助化学療法剤を肝動脈塞栓術施術後2週間以内に投与することを含む、上記方法。
  10.  肝動脈塞栓術が肝動脈化学塞栓術である請求項9に記載の方法。
  11.  肝動脈塞栓術施術後の肝細胞癌患者における肝細胞癌の治療において、該肝細胞癌患者に対して肝動脈塞栓術施術後2週間以内に使用するための、(Z)-5-[(1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-プロパン酸又はその塩。
  12.  肝動脈塞栓術が肝動脈化学塞栓術である請求項11に記載の(Z)-5-[(1,2-ジヒドロ-2-オキソ-3H-インドール-3-イリデン)メチル]2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-プロパン酸又はその塩。
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