KR20130012253A

KR20130012253A - 간세포암 치료를 위한 항종양제 또는 수술 후 보조 화학 요법제

Info

Publication number: KR20130012253A
Application number: KR1020127019329A
Authority: KR
Inventors: 토시노리 오카
Original assignee: 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤
Priority date: 2009-12-25
Filing date: 2010-12-24
Publication date: 2013-02-01
Also published as: AU2010336256B2; RU2012131750A; EP2517707A4; TW201130819A; CN102781444A; JPWO2011078311A1; CA2785389A1; AU2010336256A1; TWI447111B; US20130116298A1; WO2011078311A1; EP2517707A1

Abstract

본 발명은 간동맥 색전술을 시술받은 간세포암 환자에 대한 항종양제 또는 수술 후 보조 화학 요법제를 제공한다. 간동맥 색전술을 시술받은 간세포암 환자에 대하여 시술 후 2주일 이내에 투여할 수 있는 TSU-68 또는 그의 염을 함유하는 항종양제 또는 수술 후 보조 화학 요법제.

Description

간세포암 치료를 위한 항종양제 또는 수술 후 보조 화학 요법제{ANTITUMOR AGENT OR POSTOPERATIVE ADJUVANT CHEMOTHERAPEUTIC AGENT FOR TREATMENT OF HEPATOCELLULAR CARCINOMA}

본 발명은 간동맥 색전술 시술 후의 간세포암 환자의 치료를 위해 사용되는 항종양제 또는 수술 후 보조 화학 요법제에 관한 것이다. 상세하게는, 간동맥 색전술 시술 후의 간세포암 환자에 대하여 시술 후 2주일 이내에 투여할 수 있는 항종양제 또는 수술 후 보조 화학 요법제에 관한 것이다.

간세포암의 치료법은 외과적 절제, 간동맥 색전술(이하, 「TAE」라 기재), 경피적 국소 요법(경피적 에탄올 주입 요법, 경피적 라디오파 소작 요법 등), 화학 요법, 방사선 요법, 간 이식 등으로 다방면에 걸쳐 있다. TAE란, 간세포암 환자의 간동맥에 젤라틴 스폰지 등의 색전 물질을 주입하고, 영양동맥을 폐색함으로써, 선택적으로 간세포암을 괴사로 유도하는 외과 치료법이다. TAE에는 외과 처치 시에 항종양제를 환부에 투여하는 간동맥 화학 색전 요법(이하, 「TACE」라 기재)도 포함되어 있다. TAE는 초회 치료예나 재발예에 있어서 가장 많이 이용되는 치료법이고, 특히 외과적 절제나 경피적 국소 요법의 비적응예 또는 재발예에 있어서 시술하는 것이 권장되고 있고, 그것이 하는 역할은 크다(비특허문헌 1). TAE의 과제로서는, 치료 후 종양이 완전 괴사에 이르는 경우는 드물고, 많은 경우, 변연부에 종양이 잔존하여, 그것이 원인으로 수개월 후에 재발이나 전이를 초래하는 것을 들 수 있다. 따라서, 이 재발이나 전이를 억제할 수 있다면, 추가적인 생명 예후의 연장에 기여할 수 있을 것으로 생각된다.

또한, 현재까지 간세포암을 대상으로 하는 다양한 항종양제의 개발이 시도되어 왔다. 예를 들면, 안트라사이클린계 항종양제, 백금형 항종양제, 알카로이드계 항종양제, 핵산 대사 길항제 등이다. 그러나, 이들 항종양제의 투여가 치료가이드 라인 상 권장되는 것은 아니라고 여겨지고 있다(비특허문헌 1, 비특허문헌 2). 이들은 TACE에 이용되는 화학 요법제로서도 사용되지만, TACE용으로서 특히 권장할 수 있는 우수한 약제는 발견되지 않았을 뿐더러, TAE와 TACE의 항종양 효과에 현저한 차이는 없다는 보고도 존재한다(비특허문헌 3).

또한, 최근 들어 암에 관한 분자 생물학 수준에서의 해명에 의해, 암에 발현되고 있는 혈관신생 관련인자, 또는 세포증식 관련인자 등, 특정 분자를 표적으로 한 다양한 분자표적 항종양제가 창제되고 있고, 이들 분자표적 항종양제는 종래의 항종양제와 작용 메카니즘이나 독성 프로필이 다르다는 점에서, 간세포암의 치료에 기여할 수 있을 가능성이 있어 주목되고 있다.

분자표적 항종양제의 하나인 (Z)-5-[(1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]2,4-디메틸-1H-피롤-3-프로판산(이하, 「TSU-68」이라 기재)은 혈관 내피 증식 인자(이하, 「VEGF」라 기재) 수용체인 Flk-1(「KDR」이라고도 함)의 티로신의 인산화를 저해하고, 종양 조직에서의 혈관의 신생을 억제함으로써 산소와 영양의 공급을 끊어, 종양의 증식과 전이를 억제하는 저분자 화합물이다. 또한, VEGF 수용체 외에 세포 내 시그널 전달에 관여하는 혈소판 유래 증식 인자(이하, 「PDGF」라 기재) 수용체, FGF 수용체 등의 티로신인산화도 저해하는 것이 in vitro에서 확인되고 있다. 각종 인간 암세포주를 피하에 이식한 누드 마우스 in vivo 모델에서의 TSU-68 단독 경구 투여시의 항종양 효과를 검토한 결과, 폐암, 대장암, 자궁암 등에 대하여 종양 증식 억제 효과를 보이고 있다(비특허문헌 4). TSU-68은 임상시험에 있어서, 간세포암 등의 암종에 치료 효과가 있는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 5).

TSU-68과 마찬가지로 VEGF 수용체 저해제로서 수니티닙, 소라페닙 등이 알려져 있고, 이들을 TAE 시술 후의 보조 요법에 이용하는 임상 시험이 시도되고 있지만, 현재까지 치료 효과가 보였다는 보고는 전무하다(비특허문헌 6).

간세포암은 TAE 시술 다음날부터 일과적으로 VEGF 등의 혈관 신생 인자의 발현이 더욱 항진하는 것으로 보고되고 있다(비특허문헌 7, 비특허문헌 8, 비특허문헌 9). 이는 TAE 시술에 따른 종양 괴사에 의한 저산소 응답으로서, 이들 혈관 신생 인자의 상승이 전이·재발의 요인의 하나라고 생각되고 있다. 그러나, TAE는 암 세포에 대한 효과를 기대할 수 있는 한편으로, 간 기능에 영향을 미치는 것도 알려져 있다. TAE 시술 전과 비교하여 TAE 시술 후에 있어서, 빌리루빈, 아스파라긴산 아미노트랜스페라아제(AST) 등의 간 장애 마커에 더하여, 추가로 간 기능 장애의 종합적인 판정 지표인 차일드-푸(Child-Pugh) 스코어도 유의하게 상승하는 것으로 보고되어 있다(비특허문헌 10, 비특허문헌 11). 소라페닙은 절제 불능인 간세포 환자를 대상으로 한 소라페닙의 임상 시험에 있어서, 등급 3 이상의 빌리루빈 상승, AST 상승이 각각 32％, 45％인 환자에게 발생하고, 간 기능이 저하된다(비특허문헌 12).

이 점에서, TAE 시술 후 조기의 항종양제 투여는 추가적인 간기능 저하로 이어져, 부작용 발현율의 상승이 우려되어 바람직하지는 않다.

이상과 같이, 간세포암의 치료 체계는 표준 요법이라 할만한 치료법은 확립되어 있지 않고, 또한 TAE 시술 후에서의 보조 화학 요법의 유효성은 확립되어 있지 않은 점에서, 특히 TAE 시술 후 조기에 투여할 수 있는 약제가 요망되고 있었다.

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본 발명은 TAE 시술 후의 간세포암 환자의 치료를 위해 사용되는 항종양제 또는 수술 후 보조 화학 요법제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자들은 보다 환자의 치료 효과, 특히 연명 효과에 기여하는 암치료법을 개발하기 위해 연구를 거듭한 결과, 간세포암 환자의 치료에 TAE 시술 후 조기의 TSU-68 투여가 우수한 치료 효과를 발휘하는 것을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명은 이하의 [1] 내지 [12]의 발명에 관한 것이다.

[1] 간동맥 색전술 시술 후의 간세포암 환자의 치료를 위해, 상기 간세포암 환자에 대하여 간동맥 색전술 시술 후 2주일 이내에 (Z)-5-[(1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]2,4-디메틸-1H-피롤-3-프로판산 또는 그의 염의 투여가 개시되도록 이용되는 것을 특징으로 하는, (Z)-5-[(1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]2,4-디메틸-1H-피롤-3-프로판산 또는 그의 염을 함유하는 항종양제.

[2] 간동맥 색전술이 간동맥 화학 색전술인 [1]의 항종양제.

[3] 간동맥 색전술 시술 후의 간세포암 환자에 대하여 간동맥 색전술 시술 후 2주일 이내에 (Z)-5-[(1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]2,4-디메틸-1H-피롤-3-프로판산 또는 그의 염의 투여를 개시하는 것을 기재한 사용설명서를 포함하며 [1] 또는 [2]의 항종양제를 포함하는 키트.

[4] 간동맥 색전술 시술 후의 간세포암 환자의 치료를 위해, 상기 간세포암 환자에 대하여 간동맥 색전술 시술 후 2주일 이내에 (Z)-5-[(1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]2,4-디메틸-1H-피롤-3-프로판산 또는 그의 염의 투여가 개시되도록 이용되는 것을 특징으로 하는, (Z)-5-[(1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]2,4-디메틸-1H-피롤-3-프로판산 또는 그의 염을 함유하는 수술 후 보조 화학 요법제.

[5] 간동맥 색전술이 간동맥 화학 색전술인 [4]의 수술 후 보조 화학 요법제.

[6] 간동맥 색전술 시술 후의 간세포암 환자에 대하여 간동맥 색전술 시술 후 2주일 이내에 (Z)-5-[(1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]2,4-디메틸-1H-피롤-3-프로판산 또는 그의 염의 투여를 개시하는 것을 기재한 사용설명서를 포함하며 [4] 또는 [5]의 수술 후 보조 화학 요법제를 포함하는 키트.

[7] 간동맥 색전술 시술 후의 간세포암 환자에서의 간세포암을 치료하는 방법이며, 상기 간세포암 환자에 대하여 (Z)-5-[(1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]2,4-디메틸-1H-피롤-3-프로판산 또는 그의 염을 함유하는 항종양제를 간동맥 색전술 시술 후 2주일 이내에 투여를 개시하는 것을 포함하는, 상기 방법.

[8] 간동맥 색전술이 간동맥 화학 색전술인 [7]의 방법.

[9] 간동맥 색전술 시술 후의 간세포암 환자에서의 간세포암을 치료하는 방법이며, 상기 간세포암 환자에 대하여 (Z)-5-[(1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]2,4-디메틸-1H-피롤-3-프로판산 또는 그의 염을 함유하는 수술 후 보조 화학 요법제를 간동맥 색전술 시술 후 2주일 이내에 투여하는 것을 포함하는, 상기 방법.

[10] 간동맥 색전술이 간동맥 화학 색전술인 [9]의 방법.

[11] 간동맥 색전술 시술 후의 간세포암 환자에서의 간세포암의 치료에 있어서, 상기 간세포암 환자에 대하여 간동맥 색전술 시술 후 2주일 이내에 사용하기 위한, (Z)-5-[(1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]2,4-디메틸-1H-피롤-3-프로판산 또는 그의 염.

[12] 간동맥 색전술이 간동맥 화학 색전술인 [11]의 (Z)-5-[(1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]2,4-디메틸-1H-피롤-3-프로판산 또는 그의 염.

본 명세서는 본원의 우선권의 기초인 일본 특허 출원 제2009-295909호의 명세서 및/또는 도면에 기재되는 내용을 포함한다.

본 발명은 표준요법이 확립되어 있지 않은 TAE 시술 후 간세포암 환자의 치료에 있어서, 무증악(無增惡) 생존기간의 연장을 가져오는 한편으로, 부작용의 증가는 수반하지 않고, 우수한 치료 효과를 발휘하는 것이다. 또한, 본 발명은 TAE 시술 후의 간세포암 환자에 대하여 시술 후 조기에 항종양제 또는 수술 후 보조 화학 요법제를 투여할 수 있어, 효율적으로 간세포암을 치료, 또는 간세포암의 재발을 예방할 수 있다.

TAE 시술 후의 간세포 환자의 치료에 있어서, 치료 계속성이 높으며 치료 효과가 높은 항종양제 및 수술 후 보조 화학 요법제가 본 발명에 의해 처음으로 발견되었다.

본 발명은 TSU-68 또는 그의 염을 함유하는 항종양제 및 수술 후 보조 화학 요법제에 관한 것이다. 「항종양제」란, 종양을 치료할 목적으로 투여되는 화학 요법제이다. 「수술 후 보조 화학 요법제」란, 수술 등에 의해 종양 환부의 외과적 치료 처치를 행한 후, 종양의 재발이나 전이를 예방할 목적으로 투여되는 화학요법제이다.

「TSU-68」이란, (Z)-5-[(1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]2,4-디메틸-1H-피롤-3-프로판산으로 표시되는 공지된 VEGF 수용체 등의 저해제로서, 간암, 폐암, 대장암, 자궁암 등의 고형암에 대하여 종양 증식 억제 효과를 발휘하는 것으로 알려져 있다. TSU-68 또는 그의 염은 공지된 방법, 예를 들면 일본 특허 공표 제2002-516310호 공보에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.

TSU-68의 염으로서는, 약학적으로 허용되는 염이면 특별히 제한되지 않고, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 살리실산 등의 유기산과의 반응에 의해 얻어지는 염을 예시할 수 있다.

TSU-68 또는 그의 염을 함유하는 항종양제 또는 수술 후 보조 화학 요법제의 투여 형태로서는 특별히 제한은 없고, 치료 목적에 따라 적절히 선택할 수 있으며, 구체적으로는, 경구제(정제, 피복 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 액제 등), 주사제, 좌제, 첩부제, 연고제 등을 예시할 수 있고, 경구제가 바람직하다.

TSU-68 또는 그의 염을 함유하는 항종양제 또는 수술 후 보조 화학 요법제는 약리학적으로 허용되는 담체를 이용하여, 통상 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 이러한 담체로서는, 통상의 약제에 범용되는 각종의 것, 예를 들면 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 희석제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, pH 조정제, 완충제, 안정화제, 착색제, 교미제, 교취제 등을 예시할 수 있다.

부형제로서는, 예를 들면 유당, 자당, 염화나트륨, 포도당, 말토오스, 만니톨, 에리트리톨, 자일리톨, 말티톨, 이노시톨, 덱스트란, 소르비톨, 알부민, 요소, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정 셀룰로오스, 규산, 메틸셀룰로오스, 글리세린, 알긴산나트륨, 아라비아검 및 이들의 혼합물 등을 들 수 있다. 활택제로서는, 예를 들면 정제 탈크, 스테아르산염, 붕사, 폴리에틸렌글리콜 및 이들의 혼합물 등을 들 수 있다. 결합제로서는, 예를 들면 단일 시럽, 포도당액, 전분액, 젤라틴 용액, 폴리비닐알코올, 폴리비닐에테르, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로오스, 셸락, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 물, 에탄올, 인산칼륨 및 이들의 혼합물 등을 들 수 있다. 붕해제로서는, 예를 들면 건조 전분, 알긴산나트륨, 한천 분말, 라미나란 분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르류, 라우릴황산나트륨, 스테아르산 모노글리세라이드, 전분, 유당 및 이들의 혼합물 등을 들 수 있다. 희석제로서는, 예를 들면 물, 에틸 알코올, 매크로골, 프로필렌글리콜, 에톡시화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류 및 이들의 혼합물 등을 들 수 있다. 안정화제로서는, 예를 들면 피로아황산나트륨, 에틸렌디아민사아세트산, 티오글리콜산, 티오락트산 및 이들의 혼합물 등을 들 수 있다. 등장화제로서는, 예를 들면 염화나트륨, 붕산, 포도당, 글리세린 및 이들의 혼합물 등을 들 수 있다. pH 조정제 및 완충제로서는, 예를 들면 시트르산나트륨, 시트르산, 아세트산나트륨, 인산나트륨 및 이들의 혼합물 등을 들 수 있다. 무통화제로서는, 예를 들면 염산프로카인, 염산리도카인 및 이들의 혼합물 등을 들 수 있다.

본 발명의 대상이 되는 환자는 TAE를 시술받은 간세포암 환자이다. TAE란, 종양 세포에 영양을 공급하는 간동맥에 젤라틴 스폰지 등의 색전 물질을 주입하고, 영양동맥을 폐색함으로써, 선택적으로 간세포암을 괴사로 유도하는 외과 치료법이다(문헌 [National Comprehensive Cancer Network Clinical Practice Huidelines in Oncology Hepatobiliary Cancers v.2, 2009.]). 또한, 본 발명에서의 TAE는 아울러 항종양제의 투여를 행하는 TACE를 포함하는 것으로, TACE로서는, 예를 들면 색전 물질의 주입 전에 리피오돌 등의 유성 조영제와 항종양제의 혼화물을 영양동맥에 주입하는 방법이나, 항종양제 대신에 항종양제 용출성 비드를 이용하는 방법(즉, DEB-TACE) (문헌 [J Hepatol. 2007 Mar; 46(3): 474-81.]) 등을 들 수 있다. 또한, TACE에서 이용하는 항종양제로서는 간세포암에 이용되는 것이면 특별히 제한은 없고, 독소루비신, 에피루비신, 시스플라틴 등을 예시할 수 있다.

본 발명의 대상이 되는 환자는 특히 간 예비능이 양호한 환자가 바람직하다. 여기서, 간 예비능은, 예를 들면 아스파라긴산 아미노트랜스페라아제(「GOT」라고도 함), 글루탐산 피루브산트랜스아미나아제(「GPT」라고도 함), γ-글루타밀트랜스펩티다아제(「γ-GTP」라고도 함), 알칼리 포스파타아제(「ALP」라고도 함), HBs항원, 총단백, 알부민, 티몰 혼탁 반응(「TTT」라고도 함), 황산아연 혼탁 시험(「ZTT」라고도 함), 크레아틴 키나아제(「CPK」라고도 함), 알부민/글로불린비(「A/G 비」라고도 함), 아밀라아제, 콜린 에스테라아제, 류신·아미노·펩티다아제(「LAP」라고도 함), 락트산 탈수소 효소(「LDH」라고도 함), 빌리루빈, 알부민, 프로트롬빈 시간(％)(「PT」라고도 함), 뇌증, 영양 상태, 복수, 혼수도, 인도시아닌·그린(ICG) 시험 등을 지표로 단독 또는 그의 조합에 의해 평가할 수 있다. 차일드 분류(문헌 [Saunders Philadelphia(III ed) S50, 1965]) 또는 차일드-푸 분류(임상·병리 원발성 간암 취급 규약 제4판(2000년 11월))에 의해 평가하는 것이 바람직하고, 차일드-푸 분류에 의해 평가하는 것이 더욱 바람직하다. 또한, 간 예비능이 양호하다란, 예를 들면 차일드-푸 분류에 의해 클래스(Class) A 또는 B인 것이 바람직하고, 클래스 A인 것이 보다 바람직하다.

TSU-68 또는 그의 염을 함유하는 항종양제 또는 수술 후 보조 화학 요법제는 통상적으로는 단독으로 투여하지만, 다른 항종양제와 병용하여 투여할 수도 있다.

다른 항종양제와 병용하여 투여할 때에는 배합제(복수의 유효 성분을 함유하는 제제)로서 하나의 제형으로 제제화한 것(1 제형 제제)일 수도 있고, 동시에 또는 간격을 두고 따로따로 사용할 수 있도록 상기 유효 성분을 단제(단일의 유효 성분을 함유하는 제제)로서 복수의 제형으로 제제화한 것(다른 제형 제제)일 수도 있다. 또한, TSU-68 또는 그의 염을 함유하는 항종양제 또는 수술 후 보조 화학 요법제는 상기 제제마다 각각 개별로 제조·곤포·유통되는 것일 수도 있고, 또한 상기 제제 모두 또는 일부를 병용 투여에 적합한 단일의 패키지(키트 제제)로서 제조·곤포·유통되는 것일 수도 있다. 또한, 복수의 제형으로 제제화하는 경우에는, 해당 제제는 각각 상이한 투여 형태일 수도 있고 동일한 투여 형태일 수도 있다.

TSU-68 또는 그의 염을 함유하는 항종양제 또는 수술 후 보조 화학 요법제의 투여 스케줄은 환자의 연령, 성별, 체중, 병기, 전이의 유무, 치료력 등의 조건에 따라 적절히 선택되지만, TAE 시술 후 대략 2주일 이내, 예를 들면 14일 이내, 10일 이내, 5일 이내, 3일 이내, 2일 이내, 1일 이내에 투여를 개시한다. 또는, TAE 시술과 동시에 투여하는 것도 가능하다. 간세포암 환자는 혈청 중의 VEGF양이 TAE 시술 후 2주째까지 일과적으로 계속 항진하고, 그 VEGF양이 항진하는 폭이 큰 환자일수록 그의 예후가 불량한 것으로 알려져 있다. 따라서, VEGF가 항진하는 폭이 크다고 생각되는 기간 내(즉, TAE 시술 후 대략 2주일 이내)에 TSU-68 또는 그의 염을 함유하는 항종양제 또는 수술 후 보조 화학 요법제의 투여를 개시하는 것이 보다 바람직하다. 종래, TAE 시술 후의 간장에 대한 항종양제 또는 수술 후 보조 화학 요법제의 투여는 시술 후의 간장에 대한 부담 및 그에 따른 부작용 발현율의 상승을 고려하여 TAE의 시술 후 조기의 단계(예를 들면, TAE 시술 후 대략 1개월 이내, 바람직하게는 대략 3주일 이내, 더욱 바람직하게는 대략 2주일 이내)에 투여할 수는 없었다. 한편, 본 발명에서의 항종양제 또는 수술 후 보조 화학 요법제는 하기 실시예에서 상세히 설명되는 바와 같이, TAE의 시술 후 조기의 단계에, 또한 부작용을 발생시키지 않고 투여하는 것이 가능하고, 효율적으로 간세포암의 치료 및 그의 재발을 예방할 수 있어 유리하다.

TSU-68 또는 그의 염을 함유하는 항종양제 또는 수술 후 보조 화학 요법제의 투여량은 환자의 연령, 성별, 체중, 병기, 전이의 유무, 치료력, 다른 항종양제의 유무 등의 조건에 따라 적절히 선택할 수 있고, 예를 들면 100 내지 3000 mg/일이 바람직하고, 200 내지 1600 mg/일이 보다 바람직하고, 400 내지 800 mg/일이 특히 바람직하다. 또한, 해당 항종양제의 투여 스케줄은 환자의 연령, 체중, 성별, 병기, 전이의 유무, 치료력 등의 조건에 따라 적절히 선택할 수 있고, 예를 들면 1일 1회 또는 2 내지 4회로 분할하여 연일 투여하는 것이 바람직하다.

본 발명은 또한, TAE를 시술받은 간세포암 환자에서의 간세포암을 치료하기 위한 항종양제 키트에 관한 것이다. 해당 항종양제 키트는 TSU-68 또는 그의 염을 함유하는 항종양제 및 TAE의 시술 후 2주일 이내에 TSU-68 또는 그의 염을 함유하는 항종양제를 투여하는 것을 기재한 사용설명서를 포함한다. 본 발명은 또한, TAE를 시술받은 간세포암 환자에서의 간세포암을 치료하기 위한 수술 후 보조 화학 요법제 키트에 관한 것이다. 해당 수술 후 보조 화학 요법제 키트는 TSU-68 또는 그의 염을 함유하는 수술 후 보조 화학 요법제 및 TAE의 시술 후 2주일 이내에 TSU-68 또는 그의 염을 함유하는 수술 후 보조 화학 요법제를 투여하는 것을 기재한 사용설명서를 포함한다. 여기서 「사용설명서」란, TSU-68의 투여 방법·투여 기준에 대하여 기재된 것이면, 법적 구속력의 유무를 불문하며, 구체적으로는 첨부문서, 팜플렛 등이 예시된다. 또한, 「사용설명서」는 항종양제 키트 또는 수술 후 보조 화학 요법제 키트의 패키지에 인쇄·첨부되어 있는 것일 수도 있고, 항종양제 키트 또는 수술 후 보조 화학 요법제 키트의 패키지에 항종양제 또는 수술 후 보조 화학 요법제와 함께 동봉되어 있는 것일 수도 있다.

본 발명은 TAE를 시술받은 간세포암 환자에서의 간세포암을, TAE의 시술 후 2주일 이내에 TSU-68 또는 그의 염을 함유하는 항종양제의 투여에 의해 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한, TAE를 시술받은 간세포암 환자의 간세포암의 재발 또는 전이를, TAE의 시술 후 2주일 이내에 TSU-68 또는 그의 염을 함유하는 수술 후 보조 화학 요법제의 투여에 의해 예방하는 방법에 관한 것이다.

<실시예>

이하에 실시예를 나타내어 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예로 제한되는 것은 아니다.

TACE 시술 후의 간세포암 환자를 대상으로 한 TSU -68 요법

간 예비능이 차일드-푸 분류에서 C로 진단된 증례를 제외하고는, 간 절제술 및 경피적 국소 요법을 적응할 수 없고, TACE가 시술된 증례를 대상으로 하여, TSU-68 투여군 및 비투여군의 비교 임상 시험을 실시하였다. 여기서, TACE에서 이용한 항종양제는 에피루비신이다.

대상증례를 TSU-68 투여군과 비투여군에 랜덤하게 할당하였다. TSU-68 투여군에 할당된 증례는 TACE 시술 후 2주일 이내에 TSU-68의 투여를 개시하였다. TSU-68의 투여는 1회 200 mg을 아침 식사 후 및 저녁 식사 후에 1일 2회, 연일 경구투여하였다. 비투여군은 TACE 시술 후, 추가적인 치료는 행하지 않고, 경과 관찰만을 하였다.

무증악 생존기간은 TACE 시술일을 기산일로 하여, 다음에 나타내는 이벤트가 확인된 날 중 가장 빠른 날까지의 기간으로 하였다.

1. 최량 종합 효과의 판정에서 질환의 진행(이하, 「PD」라 기재)이 확인된 날(검사일).

2. 모든 원인에 의해 피험자가 사망한 경우(사망일).

3. 최량 종합 효과의 판정에서 PD가 확인되지 않더라도, 임상적으로 분명한 증악 또는 후 치료의 시행이 필요하다고 판단된 경우(판단일).

최량 종합 효과는 문헌 [New Guideline to Evaluate the Response to Treatment in Solid Tumor(이하, 「RECIST」라 기재)(J Natl Cancer Inst 92: 205, 2000)]에 따라 종양경을 CT로 측정하고, 또한 종양 마커(AFP, PIVKA-II 및 AFP-L3 분획)을 측정함으로써 평가하였다.

해당 시험에서의 TACE 시술 후 간세포암 환자의 TSU-68 투여군, 비투여군의 치료 성적을 표 1에 나타내었다.

또한, 해당 시험에서의 간 예비능이 차일드-푸 분류가 A로 진단된 TACE 시술 후 간세포암 환자의 TSU-68 투여군, 비투여군의 치료 성적을 표 2에 나타내었다.

그 결과, TACE 시술 후 간세포암 환자의 TSU-68 투여군 및 비투여군에서의 무증악 생존기간의 중앙값은 각각 5.2개월, 4.0개월이고, TSU-68 투여군에서 무증악 생존기간이 유의하게 연장되는 것이 확인되었다. 또한, 간 예비능이 차일드-푸 분류가 A로 진단된 TACE 시술 후 간세포암 환자의 TSU-68 투여군 및 비투여군에서의 무증악 생존기간의 중앙값은 각각 5.8개월, 4.0개월이고, TSU-68 투여군에서 무증악 생존기간이 유의하게 연장되는 것이 확인되었다. 또한, 주요한 부작용은 복통, 복수, 부종, 권태감, 발열, 오심으로, 모두 등급 1 또는 2로서, 허용할 수 있는 것이었다. 위독한 부작용 없이 TSU-68 투여를 TACE 시술 후 조기에 또한 계속 투여함으로써, TACE 시술 후 조기의 VEGF양 항진에 의한 혈관 신생을 억제하여, 무증악 생존기간의 연장에 기여했다고 생각된다.

이상과 같이, TACE 시술 간세포암 환자에 대한 TSU-68의 조기 투여는 우수한 치료 효과를 가져오는 것이 분명해졌다.

<산업상 이용 가능성>

본 발명에 의해, TACE 시술 간세포암 환자에 대하여 조기에 화학 요법을 개시하는 것이 가능해지고, TACE 시술 후의 간세포암을 효율적으로 치료하거나/하고 재발을 예방할 수 있어, 새로운 치료법으로서 기대된다.

본 명세서에서 인용한 모든 간행물, 특허 및 특허출원을 그대로 참고로서 본 명세서에 도입하는 것으로 한다.

Claims

간동맥 색전술 시술 후의 간세포암 환자의 치료를 위해, 상기 간세포암 환자에 대하여 간동맥 색전술 시술 후 2주일 이내에 (Z)-5-[(1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]2,4-디메틸-1H-피롤-3-프로판산 또는 그의 염의 투여가 개시되도록 이용되는 것을 특징으로 하는, (Z)-5-[(1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]2,4-디메틸-1H-피롤-3-프로판산 또는 그의 염을 함유하는 항종양제.
제1항에 있어서, 간동맥 색전술이 간동맥 화학 색전술인 항종양제.
간동맥 색전술 시술 후의 간세포암 환자에 대하여 간동맥 색전술 시술 후 2주일 이내에 (Z)-5-[(1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]2,4-디메틸-1H-피롤-3-프로판산 또는 그의 염의 투여를 개시하는 것을 기재한 사용설명서를 포함하며 제1항 또는 제2항에 기재된 항종양제를 포함하는 키트.
간동맥 색전술 시술 후의 간세포암 환자의 치료를 위해, 상기 간세포암 환자에 대하여 간동맥 색전술 시술 후 2주일 이내에 (Z)-5-[(1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]2,4-디메틸-1H-피롤-3-프로판산 또는 그의 염의 투여가 개시되도록 이용되는 것을 특징으로 하는, (Z)-5-[(1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]2,4-디메틸-1H-피롤-3-프로판산 또는 그의 염을 함유하는 수술 후 보조 화학 요법제.
제4항에 있어서, 간동맥 색전술이 간동맥 화학 색전술인 수술 후 보조 화학 요법제.
간동맥 색전술 시술 후의 간세포암 환자에 대하여 간동맥 색전술 시술 후 2주일 이내에 (Z)-5-[(1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]2,4-디메틸-1H-피롤-3-프로판산 또는 그의 염의 투여를 개시하는 것을 기재한 사용설명서를 포함하며 제4항 또는 제5항에 기재된 수술 후 보조 화학 요법제를 포함하는 키트.
간동맥 색전술 시술 후의 간세포암 환자에서의 간세포암을 치료하는 방법이며, 상기 간세포암 환자에 대하여 (Z)-5-[(1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]2,4-디메틸-1H-피롤-3-프로판산 또는 그의 염을 함유하는 항종양제를 간동맥 색전술 시술 후 2주일 이내에 투여를 개시하는 것을 포함하는, 상기 방법.
제7항에 있어서, 간동맥 색전술이 간동맥 화학 색전술인 방법.
간동맥 색전술 시술 후의 간세포암 환자에서의 간세포암을 치료하는 방법이며, 상기 간세포암 환자에 대하여 (Z)-5-[(1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]2,4-디메틸-1H-피롤-3-프로판산 또는 그의 염을 함유하는 수술 후 보조 화학 요법제를 간동맥 색전술 시술 후 2주일 이내에 투여하는 것을 포함하는, 상기 방법.
제9항에 있어서, 간동맥 색전술이 간동맥 화학 색전술인 방법.
간동맥 색전술 시술 후의 간세포암 환자에서의 간세포암의 치료에 있어서, 상기 간세포암 환자에 대하여 간동맥 색전술 시술 후 2주일 이내에 사용하기 위한, (Z)-5-[(1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]2,4-디메틸-1H-피롤-3-프로판산 또는 그의 염.
제11항에 있어서, 간동맥 색전술이 간동맥 화학 색전술인,
(Z)-5-[(1,2-디히드로-2-옥소-3H-인돌-3-일리덴)메틸]2,4-디메틸-1H-피롤-3-프로판산 또는 그의 염.