WO2011051165A1 - Substituierte 3-phenylpropionsäuren und ihre verwendung - Google Patents

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Thomas Lampe
Michael Hahn
Johannes-Peter Stasch
Karl-Heinz Schlemmer
Frank Wunder
Sherif Eil Sheikh
Volkhart Min-Jian Li
Eva-Maria Becker
Friederike Stoll
Andreas Knorr
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Definitions

  • the present application relates to novel 3-phenylpropionic acid derivatives, processes for their preparation, their use for the treatment and / or prevention of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prevention of diseases, in particular for the treatment and / or prevention of cardiovascular diseases.
  • cyclic guanosine monophosphate cGMP
  • NO nitric oxide
  • the guanylate cyclases catalyze the biosynthesis of cGMP from guanosine triphosphate (GTP).
  • GTP guanosine triphosphate
  • the previously known members of this family can be divided into two groups according to both structural features and the nature of the ligands: the particulate guanylate cyclases stimulable by natriuretic peptides and the soluble guanylate cyclases stimulable by NO.
  • the soluble guanylate cyclases consist of two subunits and most likely contain one heme per heterodimer that is part of the regulatory center. This is central to the activation mechanism. NO can bind to the iron atom of the heme and thus significantly increase the activity of the enzyme. On the other hand, heme-free preparations can not be stimulated by NO. Carbon monoxide (CO) is also capable of attacking the central iron atom of the heme, with stimulation by CO being significantly less than by NO.
  • CO Carbon monoxide
  • guanylate cyclase plays a crucial role in various physiological processes, in particular in the relaxation and proliferation of smooth muscle cells, platelet aggregation and adhesion and neuronal signaling as well as diseases based on a disturbance of the above operations.
  • the NO / cGMP system may be suppressed, which may, for example, lead to hypertension, platelet activation, increased cell proliferation, endothelial dysfunction, atherosclerosis, angina pectoris, heart failure, thrombosis, stroke and myocardial infarction.
  • a NO-independent treatment option for such diseases which is aimed at influencing the cGMP pathway in organisms, is a promising approach on account of the expected high efficiency and low side effects.
  • cGMP is still being formed.
  • the remaining catalytic basal activity of the heme-free enzyme is not stimulable by any of the above stimulators [Evgenov et al., Ibid.].
  • NO- and heme-independent sGC activators with BAY 58-2667 as the prototype of this class were identified. Common characteristics of these substances are that in combination with NO they exert only an additive effect on the enzyme activation, and that the activation of the oxidized or heme-free enzyme is markedly stronger compared to the heme-containing enzyme [Evgenov et al., Ibid .; J.P. Stasch et al., Br. J. Pharmacol. 136 (2002), 773; J.P.
  • the object of the present invention was therefore to provide novel compounds which act as activators of soluble guanylate cyclase in the manner described above and can be used as such in particular for the treatment and prevention of cardiovascular diseases.
  • WO 00/64888-A1 disclose various arylalkanecarboxylic acid derivatives as PPAR - agonists for the treatment of diabetes, dyslipidemia, atherosclerosis, obesity and other diseases described.
  • EP 1 312 601 -AI and EP 1 431 267-A1 disclose substituted arylalkanecarboxylic acids as PGE 2 receptor antagonists for the treatment of, for example, pain states, urological diseases, Alzheimer's disease and cancer. Furthermore, arylalkanecarboxylic acids are claimed in WO 2005/086661-A2 as GPR40 modulators for the treatment of diabetes and dyslipidemias, and in WO 2004/099170-A2, WO 2006/050097-A1 and WO 2006/055625-A2 are phenyl-substituted carboxylic acids described as PTP-1 B inhibitors for the treatment of diabetes, cancer and neurodegenerative diseases.
  • WO 96/12473-A1 and WO 96/30036-A1 disclose individual phenylacetamido-substituted phenylalkanecarboxylic acids which, in the form of non-covalent mixtures, improve the delivery of peptide active substances within the body.
  • WO 2009/127338-A1 discloses oxo-heterocyclic substituted carboxylic acid derivatives which act as activators of soluble guanylate cyclase.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I) in which
  • R is hydrogen, fluorine, methyl, trifluoromethyl, ethyl, 1,1-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, n-propyl, cyclopropyl or cyclobutyl,
  • R 1B is hydrogen or methyl
  • R 2A is hydrogen, methyl, trifluoromethyl, ethyl, 1, 1-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl or n-propyl,
  • R 2B is hydrogen or methyl
  • R 1A and R 2A are linked together and, together with the carbon atoms to which they are attached, a cyclopropyl ring of the formula B in which R and R have the meanings given above, or
  • R and R are linked together and, together with the carbon atom to which they are attached, a cyclic group of the formula in which n is the number 1, 2 or 3, R 3 is hydrogen, fluorine, methyl or trifluoromethyl, R 4 is hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, methyl, trifluoromethyl or ethyl, R 5A is methyl, trifluoromethyl or Ethyl, R 5B is trifluoromethyl, or
  • R 5A and R 5B are linked together and, together with the carbon atom to which they are attached, a difluoro-substituted cycloalkyl ring of the formula
  • R 6 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, (Ci-C alkyl, (C 2 -C 4 ) alkenyl, cyclopropyl or cyclobutyl, wherein
  • Cyclopropyl and cyclobutyl may be substituted up to two times by fluorine, and
  • R 7 represents hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, methyl, trifluoromethyl, ethyl, methoxy or trifluoromethoxy, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts and of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds of the invention may exist in different stereoisomeric forms depending on their structure, i. in the form of configurational isomers or optionally also as conformational isomers (enantiomers and / or diastereomers, including sol at atropisomers).
  • the present invention therefore includes the enantiomers and diastereoisomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner; Preferably, chromatographic methods are used for this, in particular HPLC chromatography on achiral or chiral phase. If the compounds according to the invention can occur in tautomeric forms, the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are themselves unsuitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds of the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include in particular the salts of conventional bases, such as by way of example and preferably alkali metal salts (eg sodium and potassium salts), alkaline earth salts (eg calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines 1 to 16 carbon atoms, such as, by way of example and by way of preference, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, arginine, lysine and ethylenediamine.
  • alkali metal salts eg sodium and potassium salts
  • alkaline earth salts eg calcium and magnesium salts
  • solvates are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs refers to compounds which themselves may be biologically active or inactive, but are converted during their residence time in the body to compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • the present invention comprises hydrolyzable ester derivatives of the carboxylic acids of the formula (I) according to the invention.
  • esters which can be hydrolyzed in physiological media, under the conditions of the biological assays described below, and in particular in vivo enzymatically or chemically to the free carboxylic acids, as the main biologically active compounds.
  • esters (C 1 -C 4) -alkyl esters in which the alkyl group may be straight or branched are preferred. Particularly preferred are methyl, ethyl or tert. Butyl.
  • (C 1 -C 4 -alkyl is a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, by way of example and preferably: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, ec-butyl and tert. butyl.
  • (C 1 -C 10 -alkenyl and in the context of the invention mean a straight-chain or branched alkenyl radical having one double bond and 2 to 4 or 2 or 3 carbon atoms, preferably a straight-chain or branched alkenyl radical having 2 or 3 carbon atoms.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. Substitution with one or two or three identical or different substituents is preferred. Particularly preferred is the substitution with one or two identical or different substituents.
  • the present invention encompasses compounds of the formula (I) in which R 1A represents hydrogen, fluorine, methyl, trifluoromethyl, ethyl, 1,1-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl or n-propyl, R 1B is hydrogen or methyl,
  • R 2A is hydrogen, methyl, trifluoromethyl, ethyl, 1, 1-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl or n-propyl,
  • R 2B is hydrogen or methyl
  • R 1A and R 2A are linked together and together with the carbon atoms to which they are attached, a cyclopropyl ring of the formula
  • R and R have the meanings given above, or R and R are linked to one another and, together with the carbon atom to which they are bonded, form a cyclic group of the formula
  • R 3 is hydrogen, fluorine, methyl or trifluoromethyl
  • R 4 is hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, methyl, trifluoromethyl or ethyl
  • R 5A is methyl, trifluoromethyl or Ethyl
  • R 5B is trifluoromethyl
  • R 5A and R 5B are linked together and, together with the carbon atom to which they are attached, a difluoro-substituted cycloalkyl ring of the formula form,
  • R 6 represents hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, cyano, (C r C 4 ) -alkyl or (C 2 -C 4 ) -alkenyl, where (C 1 -C 4 -alkyl and (C 2 -C 4 ) -alkenyl in turn to may be substituted by fluorine in triplicate, and
  • R 7 is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • R 1A represents hydrogen, methyl, trifluoromethyl, ethyl, n-propyl, cyclopropyl or cyclobutyl
  • R is hydrogen or methyl
  • R is hydrogen, methyl, trifluoromethyl, ethyl or n-propyl
  • R is hydrogen or methyl
  • R 2A and R 2B are linked together and, together with the carbon atom to which they are attached, a cyclic group of the formula
  • n is the number 1 or 2
  • R 3 is hydrogen, fluorine or methyl
  • R 4 is hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, methyl or trifluoromethyl
  • R 5A is methyl or ethyl
  • R 5B is trifluoromethyl
  • R 5A and R 5B are linked together and together with the carbon atom to which they are bonded, a difluoro-substituted cycloalkyl ring of the formula
  • R 6 is fluoro, chloro, (C 1 -C 4 ) -alkyl, (C 2 -C 3 ) -alkenyl, cyclopropyl or cyclobutyl, where (C 1 -C 4 ) -alkyl and (C 2 -C 3 ) -alkenyl up to triple with fluorine and
  • Cyclopropyl and cyclobutyl may be substituted up to two times by fluorine, and
  • R 7 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or methoxy, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Another preferred embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • R 1A is hydrogen, methyl, trifluoromethyl, ethyl or n-propyl,
  • R 1B is hydrogen or methyl
  • R 2A is hydrogen, methyl, trifluoromethyl or ethyl
  • R 2B is hydrogen or methyl, or R 2A and R 2B are linked together and, together with the carbon atom to which they are attached, a cyclic group of the formula
  • n is the number 1 or 2
  • R is hydrogen or fluorine
  • R is hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, methyl or trifluoromethyl
  • R is methyl or ethyl
  • R is trifluoromethyl, or R 5A and R 5B are linked together and, together with the carbon atom to which they are attached, a difluoro-substituted cycloalkyl ring of the formula
  • R 6 represents fluorine, chlorine, (C r C 4 ) -alkyl or (C 2 -C 3 ) -alkenyl, where (C r C 4 ) -alkyl and (C 2 -C 3 ) -alkenyl themselves in turn up to three times Fluorine may be substituted, and
  • R 7 is hydrogen, fluorine or chlorine, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • R 1A is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 1 is hydrogen
  • R is hydrogen, methyl, trifluoromethyl, ethyl or propropyl, is hydrogen or methyl, or R and R are linked together and, together with the carbon atom to which they are attached, a cyclic group of the formula
  • n is the number 1 or 2
  • R 5A is methyl
  • R is trifluoromethyl, or
  • R and R are linked together and, together with the carbon atom to which they are attached, a difluoro-substituted cyclopentyl ring of the formula
  • R 6 is fluorine, chlorine, methyl, trifluoromethyl, ethyl, 1, 1 -difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, isopropyl, tert. Butyl, 1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl, vinyl, 1-fluorovinyl, cyclopropyl, 2,2-difluorocyclopropyl, cyclobutyl or 3,3-difluorocyclobutyl, and is hydrogen, fluorine, chlorine or methyl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Another particularly preferred embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which R 1A is hydrogen, methyl or ethyl,
  • R 1B is hydrogen
  • R 2A is hydrogen or methyl
  • R 2B is hydrogen, or R 2A and R 2B are linked together and, together with the carbon atom to which they are attached, a cyclic group of the formula
  • n is the number 1 or 2
  • R is hydrogen
  • R 4 is fluorine, chlorine or methyl
  • R 5A is methyl
  • R 5B is trifluoromethyl, or
  • R and R are linked together and, together with the carbon atom to which they are attached, a difluoro-substituted cyclopentyl ring of the formula form,
  • R 6 is chlorine, methyl, trifluoromethyl, ethyl, 1, 1 -difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, isopropyl, tert. Butyl, l, l, l-trifluoro-2-methylpropan-2-yl, vinyl or 1-fluorovinyl, and R 7 is hydrogen or fluorine, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • a particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • R 1A is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 1B , R 2A and R 2B are each hydrogen, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of formula (I) in which R 2A is methyl, trifluoromethyl, ethyl or n-propyl and
  • R 1A , R 1B and R 2B are each hydrogen, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • R 1A and R 1B are each hydrogen and R 2A and R 2B are each methyl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • a further particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which R 1A and R 1B are each hydrogen and
  • R 2A and R 2B are linked together and together with the carbon atom to which they are attached, a cyclopropyl or cyclobutyl ring of the formula
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of formula (I) in which
  • R 3 is hydrogen and R 4 is fluorine or chlorine, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • R 5A is methyl
  • R 5B is trifluoromethyl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I) in which
  • R 5A and R 5B are linked together and, together with the carbon atom to which they are attached, a difluoro-substituted cyclopentyl ring of the formula
  • Another particular embodiment of the present invention comprises compounds of the formula (I-A)
  • the invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I) according to the invention, which comprises reacting a carboxylic acid of the formula (II)
  • R 5A , R 5B , R 6 and R 7 have the meanings given above, in an inert solvent with the aid of a condensing agent or via the intermediate of the corresponding carbonyl chloride in the presence of a base with an amine of the formula (III)
  • T 1 is (C r C4) alkyl or benzyl, to a carboxamide of the formula (IV)
  • R 1A , R 1B , R 2A , R 2B , R 3 , R 4 , R 5A , R 5B , R 6 , R 7 and T 1 have the meanings given above
  • coupling and then the ester radical T 1 by basic or acidic solvolysis or, in the case where T 1 is benzyl also cleaves off by hydrogenolysis to give the carboxylic acid of the formula (I) and optionally the compounds of formula (I) according to methods known in the art into their enantiomers and / or diastereomers and / or with the corresponding (i) solvents and / or (ii) bases to their solvates, salts and / or solvates of the salts.
  • Inert solvents for process step (II) + (III) - > ⁇ (IV) [amide coupling] are, for example, ethers, such as diethyl ether, tert. Butyl methyl ether, tetrahydrofuran, 1, 4-dioxane, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride, 1, 2-dichloroethane, trichlorethylene or chlorobenzene , or other solvents such as acetone, acetonitrile, ethyl acetate, pyridine, dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N-dimethylformamide (DMF), N, N'-dimethylpropyleneurea
  • Suitable condensing agents for this coupling reaction are, for example, carbodiimides such as NN'-diethyl, NN'-dipropyl, NN'-diisopropyl, NN'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) or N- (3-dimethylaminoisopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), phosgene derivatives such as NN - carbonyldiimidazole (CDI), 1, 2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-l, 2-oxazolium-3-sulfate or 2-tert-butyl-5-methylisoxazolium perchlorate, acylamino compounds such as 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline, or isobutyl chloroformate, 1-chloro-2-methyl-1-dimethylamino-1-
  • HATU 7-azabenzotriazol-1-yl
  • TBTU 0- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N' , N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate
  • EDC 1-hydroxybenzotriazole
  • HOBt 1-hydroxybenzotriazole
  • HOBt 1-hydroxybenzotriazole
  • reaction (II) + (III) -> (IV) is usually carried out in a temperature range from 0 ° C to + 60 ° C, preferably at + 10 ° C to + 40 ° C.
  • the coupling with the amine component (III) in the presence of a conventional organic auxiliary base such as triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, 4-N, N-dimethylamino pyridine, l, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or l, 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN).
  • a conventional organic auxiliary base such as triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine, 4-N, N-dimethylamino pyridine, l, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or l, 5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN).
  • DBU 5-di
  • the reaction of the amine (III) with the carboxylic acid chloride is generally carried out in a temperature range from -20.degree. C. to + 60.degree. C., preferably in the range from -10.degree. C. to + 30.degree.
  • the cleavage of the ester group T 1 in process step (IV) -> (I) is carried out by conventional methods by treating the ester in inert solvents with acids or bases, wherein in the latter variant, the salt initially formed by treatment with acid in the free carboxylic acid is transferred.
  • the ester cleavage is preferably carried out with Acids.
  • Benzyl esters are preferably cleaved off by hydrogenolysis (hydrogenation) in the presence of a suitable catalyst, for example palladium on activated carbon.
  • Suitable inert solvents for these reactions are water or the organic solvents customary for ester cleavage. These include, preferably, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert. Butanol, or ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or glycol dimethyl ether, or other solvents such as acetone, dichloromethane, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned.
  • alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert.
  • Butanol, or ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or glycol dimethyl ether, or other solvents such as acetone, dichloromethane, di
  • Suitable bases are the customary inorganic bases. These include in particular alkali metal or alkaline earth metal hydroxides such as lithium, sodium, potassium or barium hydroxide, or alkali metal or alkaline earth metal carbonates such as sodium, potassium or calcium carbonate. Preference is given to lithium, sodium or potassium hydroxide.
  • Suitable acids for the ester cleavage are generally sulfuric acid, hydrochloric acid / hydrochloric acid, hydrobromic / hydrobromic acid, phosphoric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid or mixtures thereof, optionally with the addition of water. Hydrogen chloride or trifluoroacetic acid are preferred in the case of the tert. Butyl ester and hydrochloric acid in the case of methyl esters.
  • the ester cleavage is generally carried out in a temperature range from -20 ° C to + 100 ° C, preferably at 0 ° C to + 60 ° C.
  • the intermediates of the formula (II) can be prepared, for example, by
  • T 2 represents (C r C4) alkyl or benzyl, initially deprotonated in an inert solvent using a base, then in the presence of a suitable palladium catalyst with a phenyl bromide of formula (VI)
  • R 5A , R 5B , R 6 , R 7 and T 2 have the meanings given above, arylated and subsequently the ester radical T 2 by basic or acid solvolysis or, in the case that T 2 is benzyl, also by hydrogenolysis to give off the carboxylic acid (II).
  • the Arylierangsretress in process step (V) + (VI) -> (VII) is preferably carried out in toluene or toluene / Tetrahydrof ran-mixtures in a temperature range of + 20 ° C to + 100 ° C.
  • the base used for deprotonation of the ester (V) is preferably lithium bis (trimethylsilyl) amide.
  • Suitable palladium catalysts are, for example, palladium (II) acetate or tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, in each case in combination with an electron-rich sterically demanding phosphine ligand such as 2-dicyclohexylphosphino-2 '- (N, N-dimethylamino) biphenyl or 2-di tert-butylphosphino-2 '- (N, N-dimethylamino) biphenyl [cf. e.g. W. A. Moradi, S.L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc. 123, 7996-8002 (2001)].
  • phosphine ligand such as 2-dicyclohexylphosphino-2 '- (N, N-dimethylamino) biphenyl or 2-di tert-butylphosphino-2 '- (N, N-dimethylamino) bi
  • an amide base such as lithium diisopropylamide or lithium bis (trimethylsilyl) amide is preferably used for deprotonation of the ester (VIII).
  • an amide base such as lithium diisopropylamide or lithium bis (trimethylsilyl) amide is preferably used for deprotonation of the ester (VIII).
  • an amide base such as lithium diisopropylamide or lithium bis (trimethylsilyl) amide is preferably used for deprotonation of the ester (VIII).
  • an amide base such as lithium diisopropylamide or lithium bis (trimethylsilyl) amide is preferably used for deprotonation of the ester (VIII).
  • the intermediates of the formula (III) can be prepared, for example, by reacting either a phosphonoacetic acid ester of the formula (X)
  • R 1A and T 1 have the meanings indicated above and stands for (C r C4) alkyl, in an inert solvent in a base-induced olefination reaction with a 3 -Nitrobenzoyl- compound of formula (XI)
  • R 1A , R 2A , R 3 , R 4 and T 1 have the meanings given above, and then reacting these in the presence of a suitable palladium or platinum catalyst to give a 3- (3-aminophenyl) propionic acid ester of the formula ( ⁇ - ⁇ )
  • R 1A , R 2A , R 3 , R 4 and T 1 have the meanings given above, hydrogenated, or an acrylic ester of the formula (XIII)
  • R 1A , R 2A , R 2B and T 1 have the meanings given above
  • inert solvent either (z) under rhodium (I) catalysis with a phenylboronic acid of the formula (XIV) in which R and R have the abovementioned meanings and is benzyl or / methoxybenzyl as inert amino-protecting group, or (ii) under copper (I) catalysis with a phenylmagnesium agent of the formula (XV)
  • Hal 1 is chlorine or bromine, to give a compound of the formula (XVI)
  • R 1A , R 2A , R 2B , R 3 , R 4 , PG and T 1 have the abovementioned meanings, and subsequently the amino-protecting groups PG are removed by hydrogenolysis or by oxidative means by customary methods to give a (3-Aminophenyl) propionic acid ester of the formula (III-B) in which R 1A , R 2A , R 2B , R 3 , R 4 and T 1 have the meanings given above, or an acrylic ester of the formula (XVII)
  • Hal 2 is chlorine, bromine or iodine, to give a compound of the formula (XXII)
  • phosphonic ester (X) in the olefination reaction (X) + (XI) - > (XII) are in particular non-nucleophilic, strong bases such as sodium or potassium hydride, lithium, sodium or potassium bis (trimethylsilyl ) amide or lithium diisopropylamide; Preferably, sodium hydride is used.
  • the hydrogenation in process step (XII) -> ( ⁇ - ⁇ ) or (XIX) -> (IH-C) is usually carried out under a stationary hydrogen atmosphere at normal pressure.
  • the catalyst used here is preferably palladium on activated carbon (as support material).
  • palladium (II) acetate is preferably used in combination with a phosphine ligand such as triphenyl- or tri-2-tolylphosphine used [for the reaction (XIII) + (XIV) -> (XVI) cf. eg, N. Miyaura et al, Organometallics 16, 4229 (1997) and T. Hayashi, Synlett, Special Issue 2001, 879-887; for the reaction (XIII) + (XV) -> (XVI) cf. eg, P.
  • a phosphine ligand such as triphenyl- or tri-2-tolylphosphine used
  • a separation of the compounds according to the invention into the corresponding enantiomers and / or diastereomers may, if appropriate, also be carried out at the stage of the compounds (II), (III), (IV), (VII), (XVI), (XXII), depending on the expediency. or (XXIII), which are then further reacted in separated form in accordance with the previously described process sequences.
  • Such a separation of the stereoisomers can be carried out by customary methods known to the person skilled in the art.
  • chromatographic methods are applied to achiral or chiral separation phases; in the case of carboxylic acids as intermediates or end products may alternatively be carried out via diastereomeric salts.
  • the compounds according to the invention have valuable pharmacological properties and can be used for the prevention and treatment of diseases in humans and animals.
  • the compounds according to the invention are potent activators of soluble guanylate cyclase. They lead to vascular relaxation, antiplatelet inhibition and a lowering of blood pressure and an increase in coronary blood flow. These effects are mediated by a direct, heme-independent activation of soluble guanylate cyclase and an intracellular cGMP increase.
  • the compounds according to the invention have good pharmacokinetic properties, in particular with regard to their bioavailability and their half-life in the body.
  • the compounds of the invention can therefore be used in medicaments for the treatment and / or prevention of cardiovascular diseases such as hypertension and cardiac insufficiency, stable and unstable angina pectoris, pulmonary arterial hypertension (PAH) and other forms of pulmonary hypertension (PH), renal Hypertension, peripheral and cardiac vascular diseases and arrhythmias, for the treatment of thromboembolic disorders and ischemia such as myocardial infarction, stroke, transitory and ischemic attacks and peripheral circulatory disorders, for the prevention of restenosis such as after thrombolytic therapies, percutaneous transluminal angioplasties (PTA), percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA) and Bypass, for the treatment of arteriosclerosis, for the promotion of wound healing and for the treatment of osteoporosis, glaucoma and gastroparesis.
  • cardiovascular diseases such as hypertension and cardiac insufficiency, stable and unstable angina pectoris, pulmonary arterial hypertension (PAH) and other forms of pulmonary hypertension (PH), renal
  • cardiac insufficiency includes both acute and chronic manifestations of heart failure, as well as specific or related forms thereof, such as acute decompensated heart failure, right heart failure, left heart failure, global insufficiency, ischemic cardiomyopathy, dilated cardiomyopathy, hypertrophic cardiomyopathy, idiopathic cardiomyopathy, congenital heart defects
  • Heart valve failure heart failure in heart valve defects, mitral valve stenosis, mitral valve insufficiency, aortic valve stenosis, aortic valve insufficiency, tricuspid stenosis, tricuspid regurgitation, pulmonary valve stenosis, pulmonary valvular insufficiency, combined heart valve defects, myocarditis, chronic myocarditis, acute myocarditis, viral myocarditis, diabetic cardiac insufficiency, cardiomyopathy of alcoholic toxicity, cardiac Storage disorders as well as diastolic and systolic
  • the compounds according to the invention can be used for the treatment and / or prevention of primary and secondary Raynaud's phenomenon, microcirculatory disorders, claudication, tinnitus, peripheral and autonomic neuropathies, diabetic microangiopathies, diabetic retinopathy, diabetic ulcers on the extremities, CREST syndrome, erythematosis, onychomycosis, as well as used by rheumatic diseases.
  • the compounds according to the invention can be used to prevent ischemia- and / or reperfusion-related damage to organs or tissues and as additives for perfusion and preservation solutions of organs, organ parts, tissues or tissue parts of human or animal origin, in particular in surgical procedures or in the field of transplantation medicine.
  • kidney diseases in particular renal insufficiency and kidney failure.
  • renal insufficiency and renal failure include both acute and chronic manifestations thereof as well as these underlying or related renal diseases, such as renal hypoperfusion, intradialytic hypotension, obstructive uropathy, glomerulopathies, glomerulonephritis, acute helium onephritis, glomerulosclerosis, tubulointerstitial diseases, nephropathic disorders such as primary and congenital kidney disease, nephritis, immunological kidney diseases such as renal transplant rejection and immune complex-induced kidney disease, toxicology-induced nephropathy, contrast-induced nephropathy, diabetic and non-diabetic nephropathy, pyelonephritis, renal cysts, nephrosclerosis, hypertensive Nephrosclerosis and nephrotic syndrome, which are diagnostically characterized,
  • the present invention also encompasses the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prevention of sequelae of renal insufficiency such as hypertension, pulmonary edema, heart failure, uremia, anemia, electrolyte imbalances (e.g., hyperkalemia, hyponatremia), and disorders in bone and carbohydrate metabolism.
  • sequelae of renal insufficiency such as hypertension, pulmonary edema, heart failure, uremia, anemia, electrolyte imbalances (e.g., hyperkalemia, hyponatremia), and disorders in bone and carbohydrate metabolism.
  • the compounds of the invention are useful in the treatment and / or prevention of genitourinary disorders such as overactive bladder, bladder emptying disorders, lower urinary tract syndrome (LUTS), incontinence, benign prostatic hyperplasia (BPH), erectile dysfunction and female sexual dysfunction.
  • genitourinary disorders such as overactive bladder, bladder emptying disorders, lower urinary tract syndrome (LUTS), incontinence, benign prostatic hyperplasia (BPH), erectile dysfunction and female sexual dysfunction.
  • the compounds according to the invention can also be used for the treatment of asthmatic diseases, chronic obstructive pulmonary diseases (COPD) and respiratory distress syndromes.
  • COPD chronic obstructive pulmonary diseases
  • the compounds described in the present invention are also agents for controlling diseases in the central nervous system, which are characterized by disorders of the NO / cGMP system.
  • they are suitable for improving perception, Concentration performance, learning performance or memory performance after cognitive disorders, such as occur in situations / diseases / syndromes such as "mild cognitive impairment", age-related learning and memory disorders, age-associated memory loss, vascular dementia, traumatic brain injury, stroke, dementia, after Strokes (post stroke dementia), post-traumatic traumatic brain injury, generalized attention deficit disorder, impaired concentration in children with learning and memory problems, Alzheimer's disease, dementia with Lewy bodies, dementia with degeneration of the frontal lobes including the pick's Syndrome, Parkinson's disease, progressive nuclear palsy, dementia with corticobasal degeneration, amyolateral sclerosis (ALS), Huntington's disease, multiple sclerosis, thalamic degeneration, Creutzfeld-Jacob dementia, HIV dementia, schizophrenia with dementia, or Korsakoff's psychosis , They are also suitable for the
  • the compounds according to the invention are also suitable for regulating cerebral blood flow and are effective agents for combating migraine. They are also suitable for the prophylaxis and control of the consequences of cerebral infarct events (Apoplexia cerebri) such as stroke, cerebral ischaemias and craniocerebral trauma , Likewise, the compounds of the invention can be used to combat pain.
  • the compounds according to the invention have anti-inflammatory action and can therefore be used as anti-inflammatory agents for the treatment and / or prevention of sepsis, multiple organ failure, inflammatory diseases of the kidney, chronic intestinal inflammations such as ulcerative colitis and Crohn's disease, pancreatitis, peritonitis, rheumatoid diseases, inflammatory skin diseases and inflammatory eye diseases are used.
  • the compounds according to the invention are particularly suitable for the treatment and / or prevention of cardiovascular diseases such as cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular disorders, microcirculation disorders, thromboembolic disorders and arteriosclerosis.
  • cardiovascular diseases such as cardiac insufficiency, angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, ischaemias, vascular disorders, microcirculation disorders, thromboembolic disorders and arteriosclerosis.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds according to the invention fertilize for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention in a method for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds of the invention.
  • the compounds of the invention may be used alone or as needed in combination with other agents.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prevention of the aforementioned diseases.
  • suitable combination active ingredients are as follows: ⁇ organic nitrates and NO donors, such as, for example, sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-1, and inhaled NO;
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • PDE phosphodiesterases
  • sildenafil, vardenafil and tadalafil inhibitors of phosphodiesterases 1, 2 and / or 5
  • NO-independent, but heme-dependent guanylate cyclase stimulators in particular the compounds described in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 and WO 03/095451;
  • Antithrombotic agents by way of example and preferably from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances;
  • Antihypertensive agents by way of example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor B-relaxer, beta-receptor blocker, mineralocorticoid receptor Antagonists and diuretics; and or
  • Lipid metabolism-altering agents by way of example and preferably from the group of thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors as exemplified and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR-alpha, PPAR-gamma and / or PPAR-delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors , polymeric bile acid adsorber, bile acid reabsorption inhibitor and lipoprotein (a) antagonist.
  • Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • a platelet aggregation inhibitor such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • a thrombin inhibitor such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a GPIIb / IIIa antagonist, such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • a GPIIb / IIIa antagonist such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a factor Xa inhibitor such as, for example and preferably, rivaroxaban, apixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, DU-176b, PMD-31 12, YM-150, KFA- 1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
  • a factor Xa inhibitor such as, for example and preferably, rivaroxaban, apixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, DU-176b, PMD-31 12, YM-150, KFA- 1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
  • LMW low molecular weight
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.
  • antihypertensive agents are preferably compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor B-relaxer, beta-receptor B-relaxer, mineralocorticoid-Rezep - understood gate antagonists and diuretics.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an alpha-1-receptor blocker, such as by way of example and preferably prazosin.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a beta-receptor blocker, such as by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, carazalol, sotalol, Metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucindolol.
  • a beta-receptor blocker such as by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin AII antagonist, such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embursatan.
  • an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a renin inhibitor, such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • a renin inhibitor such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a mineralocorticoid receptor antagonist, such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
  • a mineralocorticoid receptor antagonist such as by way of example and preferably spironolactone or eplerenone.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a diuretic, such as by way of example and preferably furosemide.
  • the lipid metabolizing agents are preferably compounds from the group of CETP inhibitors, thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR-alpha, PPAR-gamma and / or PPAR-delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, lipase Inhibitors as well as the lipoprotein (a) antagonists understood.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor, such as by way of example and preferably torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 or CETP vaccine (Avant).
  • a CETP inhibitor such as by way of example and preferably torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 or CETP vaccine (Avant).
  • the compounds of the invention are administered in combination with a thyroid receptor agonist such as, by way of example and not limitation, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
  • a thyroid receptor agonist such as, by way of example and not limitation, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
  • statins such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as by way of example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • an ACAT inhibitor such as by way of example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a PPAR gamma agonist such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • a PPAR gamma agonist such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR delta agonist, such as by way of example and preferably GW 501516 or BAY 68-5042.
  • a PPAR delta agonist such as by way of example and preferably GW 501516 or BAY 68-5042.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, such as, for example and preferably, orlistat.
  • a lipase inhibitor such as, for example and preferably, orlistat.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • ASBT IBAT
  • AZD-7806 S-8921
  • AK-105 AK-105
  • BARI-1741 AK-105
  • SC-435 SC-635.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • a lipoprotein (a) antagonist such as, by way of example and by way of preference, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • compositions containing at least one compound of the invention are pharmaceutical compositions containing at least one compound of the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally. For this purpose, they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the compounds of the invention rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such as tablets (uncoated or coated Tablets, for example with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention), rapidly disintegrating in the oral cavity Tablets or films / wafers, films / lyophilisates, capsules (for example hard or soft gelatin capsules), dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • tablets uncoated or coated Tablets, for example with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention
  • Tablets or films / wafers, films / lyophilisates capsules (for example hard or soft gelatin capsules), dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions
  • Parenteral administration may be by circumvention of a resorption step (e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar) or by absorption (e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous or intraperitoneal).
  • a resorption step e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous or intraperitoneal.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicaments including powder inhalants, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or ophthalmic preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures)
  • lipophilic suspensions ointments
  • creams transdermal therapeutic systems (eg plasters)
  • milk pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • Preference is given to oral or parenteral administration, in particular oral and intravenous administration.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecylsulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • Stabilizers eg, antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg, inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous include, among others.
  • Excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl
  • the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg body weight.
  • LiHMDS lithium hexamethyldisilazide lithium bis (trimethylsilyl) amide
  • Instrument Micromass GCT, GC 6890; Column: Restek RTX-35, 15 m x 200 ⁇ x 0.33 ⁇ ; constant flow with helium: 0.88 ml / min; Oven: 70 ° C; Inlet: 250 ° C; Gradient: 70 ° C, 30 ° C / min -> 310 ° C (hold for 3 min).
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC HP 1100 Series
  • UV DAD Column: Phenomenex Gemini 3 ⁇ 30 mm x 3.00 mm
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% strength formic acid
  • a Flow 0.0 min 1 ml / min -> 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min
  • Oven 50 ° C
  • UV detection 210 nm.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex syn ergi 2.5 ⁇ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% strength formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% strength formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A-> 0.1 min 90% A -> 3.0 min 5% A -> 4.0 min 5% A -> 4.01 min 90% A; Flow: 2 ml / min; Oven: 50 ° C; UV detection: 210 nm.
  • Method 4 Instrument: Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity; Column: Thermo Hypersil GOLD 1 .9 ⁇ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% strength formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% strength formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A - » ⁇ 0.1 min 90% A -» ⁇ 1.5 min 10% A -> 2.2 min 10% A; Flow: 0.33 ml / min; Oven: 50 ° C; UV detection: 210 nm.
  • Method 5 Device Type MS: Waters Micromass Quattro Micro; Device type HPLC: Agilent 1 100 series; Column: Thermo Hypersil GOLD 3 ⁇ 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% strength formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% strength formic acid; Gradient: 0.0 min 100%) A-> 3.0 min 10% A -> 4.0 min 10% A -> 4.01 min 100% A (flow 2.5 ml / min) -> 5.00 min 100% A; Oven: 50 ° C; Flow: 2 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Device Type MS Waters ZQ; Device type HPLC: Agilent 1 100 Series; UV DAD; Column: Thermo Hypersil GOLD 3 ⁇ 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% strength formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% strength formic acid; Gradient: 0.0 min 100% A -> ⁇ 3.0 min 10% A -> ⁇ 4.0 min 10% A -> ⁇ 4.1 min 100% A (flow 2.5 ml / min); Oven: 55 ° C; Flow: 2 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 8 Instrument: Micromass GCT, GC 6890; Column: Restek RTX-35, 15 m x 200 ⁇ x 0.33 ⁇ ; constant flow with helium: 0.88 ml / min; Oven: 70 ° C; Inlet: 250 ° C; Gradient: 70 ° C, 30 ° C / min -> 310 ° C (hold for 12 min).
  • the aqueous phase was tert. -Butylmethylether extracted, and the combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. After filtration, the solvent was removed in vacuo to dryness. The residue obtained was purified by flash chromatography on silica gel (eluent petroleum ether / ethyl acetate 9: 1). There was obtained 89 g (338 mmol, 73% of theory) of the intermediate teri-butyl (2'-O ') -3- (2-methyl-3-nitrophenyl) prop-2-enoate as a colorless solid.
  • the aqueous phase was tert. Butyl methyl ether extracted, and the combined organic phases were washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. After filtration, the solvent was removed in vacuo to dryness. The residue obtained was purified by flash chromatography on silica gel (mobile phase petroleum ether / ethyl acetate 3: 1). There were obtained 6.6 g (27.2 mmol, content 97%, 75% of theory) of the intermediate ethyl (2is) -3- (2-methyl-3-nitrophenyl) prop-2-enoate as a colorless solid.
  • the reaction solution was then stirred for a further 15 minutes at -78 ° C., then slowly warmed to room temperature and stirred for a further 3 hours at this temperature. Thereafter, 150 ml of ice water added. After separation of the organic phase, the aqueous phase was extracted three more times with ethyl acetate. The combined organic phases were dried over sodium sulfate. After filtration, the solvent was removed in vacuo.
  • the crude product was purified by chromatography on silica gel (eluent: first cyclohexane / ethyl acetate 10: 1 ⁇ 9: 1 ⁇ 4: 1, then dichloromethane / methanol 95: 5). This gave 2.54 g (6.17 mmol, 53% of theory) of the title compound.
  • reaction mixture was slowly warmed to RT and stirred for 2 h at this temperature. Thereafter, the reaction mixture was added to water. It was extracted three times with ethyl acetate, and the combined organic phases were concentrated in vacuo. The residue was removed by Purified on silica gel (eluent cyclohexane / ethyl acetate 20: 1). 15.2 g (83.2% of theory) of the target product were obtained as an is / Z isomer mixture (E / Z 9: 9).
  • Example 22A The racemate obtained above was separated into the enantiomers by preparative HPLC on a chiral phase [column: Daicel Chiralpak AD-H, 5 ⁇ m, 250 mm ⁇ 20 mm; Injection volume: 0.15 ml; Temperature: 30 ° C; Eluent: 90% isohexane / 10% ethanol; Flow: 15 ml / min; Detection: 220 um].
  • 7.25 g of racemate 3.43 g of enantiomer 1 ⁇ Example 22A) and 3.35 g of enantiomer 2 (Example 23A) were obtained: Example 22A
  • Example 40A Ethyl 3 - (3-bromo-4-fluorophenyl) acrylate
  • reaction mixture was heated at 50 ° C overnight, then cooled to RT and purified by flash chromatography on silica gel without further work-up (mobile phase isohexane / ethyl acetate 100: 1). 907 mg (43% of theory) of the target product were obtained.
  • the mixture was heated to 110 ° C for 4 hours.
  • the reaction mixture was then cooled to RT, combined with 100 ml of ethyl acetate and 50 ml of saturated ammonium chloride solution and filtered through Celite.
  • the organic phase was separated, washed with 50 ml of saturated ammonium chloride solution and saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated.
  • the crude product was purified by preparative HPLC. There were obtained 262 mg of the target compound with a purity of 66% (18% of theory).
  • Example 45A and Example 46A Ethyl (2E) -3- (3-amino-4-fluoro-phenyl) -2-methyl-2-butenoate
  • reaction solution was cooled to -10 ° C, slowly added with 7 g (38.0 mmol) (+/-) - ethyl-4,4,4-trifluoro-3-methyl butanoate and stirred at -10 ° C for 10 min. Then 5 g (29.2 mmol) of 4-bromotoluene dissolved in 50 ml of toluene were added dropwise and the reaction solution was heated to RT and then to 80 ° C. The mixture was stirred for 2 h at this temperature, then cooled to RT and stirred overnight.
  • reaction solution was then cooled to -78 ° C and slowly treated with 7.2 ml (86.1 mmol) of 2-cyclopenten-1-one dissolved in 60 ml of THF. After completion of the addition, the solution was stirred for 1 h at this temperature.
  • TLC monitoring mobile phase cyclohexane / ethyl acetate 9: 1
  • the batch was admixed with saturated ammonium chloride solution and taken up in ethyl acetate.
  • the aqueous phase was extracted twice with ethyl acetate.
  • the combined organic phases were dried over magnesium sulfate. After filtration, the solvent was removed in vacuo.
  • reaction solution was slowly added 15.65 g (58.67 mmol) of methyl (4-chlorophenyl) (3-oxocyclopentyl) - acetate, dissolved in 200 ml of toluene, then heated to 55 ° C and stirred at this temperature for 60 h.
  • the reaction mixture was then added to a cooled to 0 ° C mixture consisting of 100 ml of toluene and 100 ml of 2 M sodium hydroxide solution.
  • the organic phase was separated and the aqueous phase was extracted three more times with ethyl acetate.
  • the combined organic phases were dried over sodium sulfate. After filtration, the solvent was removed in vacuo.
  • Diastereomeric ratio about 10: 1.
  • the mixture was subsequently stirred for a further 1 h.
  • the reaction solution was then combined with water and ethyl acetate, the organic phase was separated off and the aqueous phase was extracted three more times with ethyl acetate.
  • the combined organic phases were dried over sodium sulfate and concentrated on a rotary evaporator.
  • the residue was purified by chromatography on silica gel purified (eluent cyclohexane / ethyl acetate 20: 1). There were obtained 30.13 g (59.74 mmol, 85% of theory) of the title compound.
  • the crude product after removal of the solvent in vacuo, can be purified by preparative RP-HPLC (eluent: acetonitrile / water gradient) or alternatively, after aqueous work-up of the reaction mixture, by chromatography on silica gel (eluent: cyclohexane / ethyl acetate or dichloromethane / Methanol mixtures).
  • ⁇ [ppm] 0.79 (d, 3H), 1.10-1.19 (m, 6H), 1.24 / 1.26 (2s, total 9H), 2.32-2.46 (m, 2H), 2.59 (q, 2H), 2.97- 3.11 (m, 1H), 3.33-3.40 (m, 1H), 4.02-4.14 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.35 (d, 3H), 7.48 (dd, 1H), 9.72 (s, 1H).
  • the resulting solution was cooled to -10 ° C and added dropwise with a solution of the acid chloride prepared above (7.85 g, 27.5 mmol) in about 10 ml of abs. THF, keeping the temperature below 0 ° C.
  • the reaction mixture was then stirred for 1 h at -10 ° C to 0 ° C and then treated with ethyl acetate and three drops of water. After 10 min, the mixture further diluted with ethyl acetate was washed successively with 1 N hydrochloric acid, saturated sodium bicarbonate solution and saturated sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo.
  • the crude product was stirred for 4 hours in 50 ml of diisopropyl ether.
  • Step 2 260 g (approx. 1.05 mol) of crude (3-bromo-4-chlorophenyl) methanol were dissolved in 2.86 liters of dichloromethane, cooled to -5 ° C. and treated slowly with 127.1 g (44.6 ml, 460 mmol) of phosphorus tribromide. After the end of the addition, the mixture was stirred for a further 1 h at -5 ° C, before being diluted with dichloromethane and water. The organic phase was separated, dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The crude product obtained was 280.5 g (about 84% of theory) of 2-bromo-4- (bromomethyl) -1-chlorobenzene.

Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue 3-Phenylpropionsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen.

Description

Substituierte 3-Phenylpropionsäuren und ihre Verwendung
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue 3-Phenylpropionsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen.
Eines der wichtigsten zellulären Übertragungssysteme in Säugerzellen ist das cyclische Guanosin- monophosphat (cGMP). Zusammen mit Stickstoffmonoxid (NO), das aus dem Endothel freigesetzt wird und hormonelle und mechanische Signale überträgt, bildet es das NO/cGMP-System. Die Guanylatcyclasen katalysieren die Biosynthese von cGMP aus Guanosintriphosphat (GTP). Die bisher bekannten Vertreter dieser Familie lassen sich sowohl nach strukturellen Merkmalen als auch nach der Art der Liganden in zwei Gruppen aufteilen: Die partikulären, durch natriuretische Peptide stimulierbaren Guanylatcyclasen und die löslichen, durch NO stimulierbaren Guanylatcyclasen. Die löslichen Guanylatcyclasen bestehen aus zwei Untereinheiten und enthalten höchstwahrscheinlich ein Häm pro Heterodimer, das ein Teil des regulatorischen Zentrums ist. Dieses hat eine zentrale Bedeutung für den Aktivierungsmechanismus. NO kann an das Eisenatom des Häms binden und so die Aktivität des Enzyms deutlich erhöhen. Hämfreie Präparationen lassen sich hingegen nicht durch NO stimulieren. Auch Kohlenmonoxid (CO) ist in der Lage, am Eisen-Zentralatom des Häms anzugreifen, wobei die Stimulierung durch CO deutlich geringer ist als die durch NO.
Durch die Bildung von cGMP und der daraus resultierenden Regulation von Phosphodiesterasen, Ionenkanälen und Proteinkinasen spielt die Guanylatcyclase eine entscheidende Rolle bei unterschiedlichen physiologischen Prozessen, insbesondere bei der Relaxation und Proliferation glatter Muskelzellen, der Plättchenaggregation und -adhäsion und der neuronalen Signalübertragung sowie bei Erkrankungen, welche auf einer Störung der vorstehend genannten Vorgänge beruhen. Unter pathophysiologischen Bedingungen kann das NO/cGMP-System supprimiert sein, was zum Beispiel zu Bluthochdruck, einer Plättchenaktivierung, einer vermehrten Zellproliferation, endothelialer Dysfunktion, Atherosklerose, Angina pectoris, Herzinsuffizienz, Thrombosen, Schlaganfall und Myokardinfarkt führen kann.
Eine auf die Beeinflussung des cGMP-Signalweges in Organismen abzielende NO-unabhängige Behandlungsmöglichkeit für derartige Erkrankungen ist aufgrund der zu erwartenden hohen Effizienz und geringen Nebenwirkungen ein vielversprechender Ansatz.
Zur therapeutischen Stimulation der löslichen Guanylatcyclase wurden bisher ausschließlich Verbindungen wie organische Nitrate verwendet, deren Wirkung auf NO beruht. Dieses wird durch Bio- konversion gebildet und aktiviert die lösliche Guanylatcyclase durch Angriffe am Eisen-Zentralatom des Häms. Neben den Nebenwirkungen gehört die Toleranzentwicklung zu den entscheidenden Nachteilen dieser Behandlungsweise [O.V. Evgenov et al., Nature Rev. Drug Disc. 5 (2006), 755].
In den letzten Jahren wurden Substanzen identifiziert, die die lösliche Guanylatcyclase direkt, d.h. ohne vorherige Freisetzung von NO stimulieren. Mit dem Indazolderivat YC-1 wurde erstmals ein NO-unabhängiger, jedoch Häm-abhängiger Stimulator der sGC beschrieben [Evgenov et al., ibid.]. Ausgehend von YC-1 wurden weitere Substanzen gefunden, welche eine höhere Potenz als YC-1 besitzen und keine relevante Hemmung von Phosphodiesterasen (PDE) aufweisen. Dies führte zur Identifizierung der Pyrazolopyridin-Derivate BAY 41-2272, BAY 41-8543 und BAY 63-2521. Diese Verbindungen bilden gemeinsam mit den kürzlich publizierten, strukturell diversen Substanzen CMF-157 1 und A-350619 die neue Klasse der sGC-Stimulatoren [Evgenov et al., ibid.]. Gemeinsames Charakteristikum dieser Substanzklasse ist eine NO-unabhängige und selektive Aktivierung der hämhaltigen sGC. Darüber hinaus zeigen die sGC-Stimulatoren in Kombination mit NO einen synergistischen Effekt auf die sGC -Aktivierung, welcher auf einer Stabilisierung des Nitrosyl- Häm-Komplexes basiert. Die genaue Bindungsstelle der sGC-Stimulatoren an der sGC ist bis heute Gegenstand der Diskussion. Entfernt man von der löslichen Guanylatcyclase die Häm-Gruppe, zeigt das Enzym immer noch eine nachweisbare katalytische Basalaktivität, d.h. es wird nach wie vor cGMP gebildet. Die verbleibende katalytische Basalaktivität des Häm-freien Enzyms ist durch keinen der vorstehend genannten Stimulatoren stimulierbar [Evgenov et al., ibid.]. Darüber hinaus wurden NO- und Häm-unabhängige sGC-Aktivatoren, mit BAY 58-2667 als Prototyp dieser Klasse, identifiziert. Gemeinsame Charakteristika dieser Substanzen sind, dass sie in Kombination mit NO nur einen additiven Effekt auf die Enzymaktivierung ausüben, und dass die Aktivierung des oxidierten oder hämfreien Enzyms im Vergleich zum hämhaltigen Enzym deutlich stärker ist [Evgenov et al., ibid.; J.P. Stasch et al., Br. J. Pharmacol. 136 (2002), 773; J.P. Stasch et al., J. Clin. luvest. 116 (2006), 2552]. Spektroskopische Untersuchungen lassen erkennen, dass BAY 58-2667 die oxidierte Hämgruppe verdrängt, die durch Schwächung der Eisen-Histidin- Bindung nur schwach an der sGC gebunden ist. Auch wurde gezeigt, dass das charakteristische sGC-Hämbindungsmotiv Tyr-x-Ser-x-Arg sowohl für die Interaktion der negativ geladenen Propionsäuren der Hämgruppe als auch für die Wirkung von BAY 58-2667 zwingend erforderlich ist. Vor diesem Hintergrund wird angenommen, dass die Bindungsstelle von BAY 58-2667 an der sGC identisch zur Bindungsstelle der Hämgruppe ist [J.P. Stasch et al., J. Clin. luvest. 116 (2006), 2552].
Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen sind nun ebenfalls in der Lage, die Häm-freie Form der löslichen Guanylatcyclase zu aktivieren. Dies wird auch dadurch belegt, dass diese neuartigen Aktivatoren einerseits am Häm-haltigen Enzym keine synergistische Wirkung mit NO zeigen und andererseits sich ihre Wirkung nicht durch den Häm-abhängigen Inhibitor der löslichen Guanylatcyclase, lH-l,2,4-Oxadiazolo[4,3-a]chinoxalin-l-on (ODQ), blockieren lässt, sondern durch diesen sogar potenziert wird [vgl. O.V. Evgenov et al., Nature Rev. Drug Disc. 5 (2006), 755; J.P. Stasch et al., J. Clin. Invest. 116 (2006), 2552].
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war somit die Bereitstellung neuer Verbindungen, welche in der oben beschriebenen Weise als Aktivatoren der löslichen Guanylatcyclase wirken und als solche insbesondere zur Behandlung und zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen eingesetzt werden können. In WO 00/64888-A1 , EP 1 216 980-A1 , EP 1 375 472-A1 , EP 1 452 521-A1 , US 2005/0187266- A l und US 2005/0234066-A1 werden verschiedene Arylalkancarbonsäure-Derivate als PPAR- Agonisten zur Behandlung von Diabetes, Dyslipidämie, Arteriosklerose, Obesitas und anderen Erkrankungen beschrieben. In EP 1 312 601 -AI und EP 1 431 267-A1 werden substituierte Aryl- alkancarbonsäuren als PGE2-Rezeptorantagonisten zur Behandlung beispielsweise von Schmerz- zuständen, urologischen Erkrankungen, der Alzheimer'schen Krankheit und Krebs offenbart. Weiterhin werden Arylalkancarbonsäuren in WO 2005/086661-A2 als GPR40-Modulatoren für die Behandlung von Diabetes und Dyslipidämien beansprucht, und in WO 2004/099170-A2, WO 2006/050097-A1 sowie WO 2006/055625-A2 werden Phenyl-substituierte Carbonsäuren als PTP-1 B-Inhibitoren für die Behandlung von Diabetes, Krebs und neurodegenerativen Erkrankungen beschrieben. Ferner sind aus WO 96/12473-A1 und WO 96/30036-A1 einzelne Phenylacetamido- substituierte Phenylalkancarbonsäuren bekannt, die in Form nicht-kovalenter Mischungen die Zuführung von Peptid- Wirkstoffen innerhalb des Körpers verbessern. Vor kurzem wurden in WO 2009/127338-A1 oxo-heterocyclisch substituierte Carbonsäure-Derivate offenbart, welche als Aktivatoren der löslichen Guanylatcyclase wirken. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000005_0001
in welcher
R für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Trifluormethyl, Ethyl, 1 , 1 -Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, n-Propyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl steht,
R1B für Wasserstoff oder Methyl steht,
R2A für Wasserstoff, Methyl, Trifluormethyl, Ethyl, 1 , 1 -Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl oder n- Propyl steht,
R2B für Wasserstoff oder Methyl steht, oder
R1A und R2A miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-Ring der Formel B
Figure imgf000005_0002
bilden, worin R und R die zuvor genannten Bedeutungen haben, oder
R und R miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine cyclische Gruppe der Formel
Figure imgf000006_0001
bilden, worin n die Zahl 1 , 2 oder 3 bedeutet, R3 für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Trifluormethyl steht, R4 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Trifluormethyl oder Ethyl steht, R5A für Methyl, Trifluormethyl oder Ethyl steht, R5B für Trifluormethyl steht, oder
R5A und R5B miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Difluor-substituierten Cycloalkyl-Ring der Formel
Figure imgf000006_0002
bilden,
R6 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, (Ci-C -Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl steht, wobei
(Ci-C4)-Alkyl und (C2-C4)-Alkenyl bis zu dreifach mit Fluor und
Cyclopropyl und Cyclobutyl bis zu zweifach mit Fluor substituiert sein können, und
R7 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Trifluormethyl, Ethyl, Methoxy oder Tri- fluormethoxy steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere (Enantiomere und/oder Diastereomere, einschließlich sol- eher bei Atropisomeren). Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren und Dia- stereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/ oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC- Chromatographie an achiraler bzw. chiraler Phase. Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen insbesondere die Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetall-Salze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkali- Salze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammonium-Salze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugs- weise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanol- amin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, N-Methylpiperidin, Arginin, Lysin und Ethylendiamin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittel- molekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt. Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Prodrugs" bezeichnet hierbei Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch). Insbesondere umfasst die vorliegende Erfindung hydrolysierbare Ester-Derivate der erfindungsgemäßen Carbonsäuren der Formel (I). Hierunter werden Ester verstanden, die in physiologischen Medien, unter den Bedingungen der im weiteren beschriebenen biologischen Tests und insbesondere in vivo auf enzymatischem oder chemischem Wege zu den freien Carbonsäuren, als den biologisch hauptsächlich aktiven Verbindungen, hydrolysiert werden können. Als solche Ester werden (C1-C4)- Alkylester, in welchen die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann, bevorzugt. Besonders bevorzugt sind Methyl-, Ethyl- oder tert. -Butylester.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
(CrQVAlkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, ec. -Butyl und tert. -Butyl.
(CyQVAlkenyl und (C?-CQ-Alkenyl stehen im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkenylrest mit einer Doppelbindung und 2 bis 4 bzw. 2 oder 3 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen. Bei- spielhaft und vorzugsweise seien genannt: Vinyl, Allyl, n-Prop-l-en-l-yl, Isopropenyl, n-But-l-en-1- yl, n-But-2-en-l-yl, n-But-3-en-l-yl, 2-Methylprop-l-en-l-yl und 2-Methylprop-2-en-l-yl.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Eine Substitution mit einem oder zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten.
In einer bestimmten Ausführungsform umfasst die vorliegende Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher R1A für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Trifluormethyl, Ethyl, 1 , 1 -Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl oder n-Propyl steht, R1B für Wasserstoff oder Methyl steht,
R2A für Wasserstoff, Methyl, Trifluormethyl, Ethyl, 1 , 1 -Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl oder n- Propyl steht,
R2B für Wasserstoff oder Methyl steht, oder
R1A und R2A miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-Ring der Formel
Figure imgf000009_0001
bilden, worin R und R die zuvor genannten Bedeutungen haben, oder R und R miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine cyclische Gruppe der Formel
Figure imgf000009_0002
bilden, worin n die Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet, R3 für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Trifluormethyl steht, R4 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Trifluormethyl oder Ethyl steht, R5A für Methyl, Trifluormethyl oder Ethyl steht, R5B für Trifluormethyl steht, oder
R5A und R5B miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Difluor-substituierten Cycloalkyl-Ring der Formel
Figure imgf000010_0001
bilden,
R6 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, (CrC4)-Alkyl oder (C2-C4)-Alkenyl steht, wobei (Ci-C -Alkyl und (C2-C4)-Alkenyl ihrerseits bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können, und
R7 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher R1A für Wasserstoff, Methyl, Trifluormethyl, Ethyl, n-Propyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl steht,
1B
R für Wasserstoff oder Methyl steht,
2A
R für Wasserstoff, Methyl, Trifluormethyl, Ethyl oder n-Propyl steht,
2B
R für Wasserstoff oder Methyl steht, oder
R2A und R2B miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine cyclische Gruppe der Formel
Figure imgf000010_0002
bilden, worin n die Zahl 1 oder 2 bedeutet, R3 für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht, R4 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Methyl oder Trifluormethyl steht, R5A für Methyl oder Ethyl steht, R5B für Trifluormethyl steht, oder
R5A und R5B miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das gebunden sind, einen Difluor-substituierten Cycloalkyl-Ring der Formel
Figure imgf000011_0001
bilden,
R6 für Fluor, Chlor, (d-C4)-Alkyl, (C2-C3)-Alkenyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl steht, wobei (Ci-C4)-Alkyl und (C2-C3)-Alkenyl bis zu dreifach mit Fluor und
Cyclopropyl und Cyclobutyl bis zu zweifach mit Fluor substituiert sein können, und
R7 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1A für Wasserstoff, Methyl, Trifluormethyl, Ethyl oder n-Propyl steht,
R1B für Wasserstoff oder Methyl steht,
R2A für Wasserstoff, Methyl, Trifluormethyl oder Ethyl steht,
R2B für Wasserstoff oder Methyl steht, oder R2A und R2B miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine cyclische Gruppe der Formel
Figure imgf000012_0001
bilden, worin n die Zahl 1 oder 2 bedeutet, R für Wasserstoff oder Fluor steht,
R für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Methyl oder Trifluormethyl steht,
R für Methyl oder Ethyl steht,
5B
R für Trifluormethyl steht, oder R5A und R5B miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Difluor-substituierten Cycloalkyl-Ring der Formel
Figure imgf000012_0002
bilden,
R6 für Fluor, Chlor, (CrC4)-Alkyl oder (C2-C3)-Alkenyl steht, wobei (CrC4)-Alkyl und (C2- C3)-Alkenyl ihrerseits bis zu dreifach mit Fluor substituiert sein können, und
R7 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher R1A für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht, R1 für Wasserstoff steht,
R für Wasserstoff, Methyl, Trifluormethyl, Ethyl oder «-Propyl steht, für Wasserstoff oder Methyl steht, oder R und R miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine cyclische Gruppe der Formel
Figure imgf000013_0001
bilden, worin n die Zahl 1 oder 2 bedeutet, für Wasserstoff steht, für Fluor, Chlor oder Methyl steht,
R5A für Methyl steht,
R für Trifluormethyl steht, oder
R und R miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Difluor-substituierten Cyclopentyl-Ring der Formel
Figure imgf000013_0002
bilden,
R6 für Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Ethyl, 1 , 1 -Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Iso- propyl, tert. -Butyl, 1 , 1 , 1 -Trifluor-2-methylpropan-2-yl, Vinyl, 1 -Fluorvinyl, Cyclopropyl, 2,2-Difluorcyclopropyl, Cyclobutyl oder 3,3-Difluorcyclobutyl steht, und für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Eine weitere besonders bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher R1A für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
R1B für Wasserstoff steht,
R2A für Wasserstoff oder Methyl steht,
R2B für Wasserstoff steht, oder R2A und R2B miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine cyclische Gruppe der Formel
Figure imgf000014_0001
bilden, worin n die Zahl 1 oder 2 bedeutet,
R für Wasserstoff steht,
R 4 für Fluor, Chlor oder Methyl steht,
R 5A für Methyl steht,
R 5B für Trifluormethyl steht, oder
R und R miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Difluor-substituierten Cyclopentyl-Ring der Formel
Figure imgf000015_0001
bilden,
R6 für Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Ethyl, 1 , 1 -Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, Isopropyl, tert. -Butyl, l,l,l-Trifluor-2-methylpropan-2-yl, Vinyl oder 1-Fluorvinyl steht, und R7 für Wasserstoff oder Fluor steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Eine besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1A für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht und
R1B, R2A und R2B jeweils für Wasserstoff stehen, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher R2A für Methyl, Trifluormethyl, Ethyl oder n-Propyl steht und
R1A, R1B und R2B jeweils für Wasserstoff stehen, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1A und R1B jeweils für Wasserstoff stehen und R2A und R2B jeweils für Methyl stehen, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher R1A und R1B jeweils für Wasserstoff stehen und
R2A und R2B miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropyl- oder Cyclobutyl-Ring der Formel
Figure imgf000016_0001
bilden, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Eine weitere besondere Ausführungsfonn der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
R3 für Wasserstoff steht und R4 für Fluor oder Chlor steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
R5A für Methyl steht und
R5B für Trifluormethyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), in welcher
R5A und R5B miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Difluor-substituierten Cyclopentyl-Ring der Formel
Figure imgf000017_0001
bilden, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Eine weitere besondere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I-A)
Figure imgf000017_0002
in welcher das mit * gekennzeichnete C-Atom der Phenylacetamid-Gruppierung die abgebildete S-Konfiguration aufweist und die Reste R1A, R1B, R2A, R2B, R3, R4, R5A, R5B, R6 und R7 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt. Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man eine Carbonsäure der Formel (II)
Figure imgf000018_0001
in welcher R5A, R5B, R6 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel mit Hilfe eines Kondensationsmittels oder über die Zwischenstufe des entsprechenden Carbonsäurechlorids in Gegenwart einer Base mit einem Amin der Formel (III)
Figure imgf000018_0002
in welcher R , R , R , R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und
T1 für (CrC4)-Alkyl oder Benzyl steht, zu einem Carbonsäureamid der Formel (IV)
Figure imgf000019_0001
in welcher R1A, R1B, R2A, R2B, R3, R4, R5A, R5B, R6, R7 und T1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, kuppelt und anschließend den Ester-Rest T1 durch basische oder saure Solvolyse oder im Fall, dass T1 für Benzyl steht, auch durch Hydrogenolyse unter Erhalt der Carbonsäure der Formel (I) abspaltet und gegebenenfalls die Verbindungen der Formel (I) nach dem Fachmann bekannten Methoden in ihre Enantiomere und/oder Diastereomere trennt und/oder mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt. Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (II) + (III)— »■ (IV) [Amid-Kupplung] sind beispielsweise Ether wie Diethylether, tert. -Butyl-methylether, Tetrahydrofuran, 1 ,4-Dioxan, Glykoldimethyl- ether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Acetonitril, Ethylacetat, Pyridin, Dimethylsulfoxid (DMSO), NN-Dimethylformamid (DMF), NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU) oder N-Methylpyrrolidinon (NMP). Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt werden Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Gemische dieser Lösungsmittel verwendet.
Als Kondensationsmittel für diese Kupplungsreaktion eignen sich beispielsweise Carbodiimide wie NN'-Diethyl-, NN'-Dipropyl-, NN'-Diisopropyl-, NN'-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder N-(3- Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), Phosgen-Derivate wie NN - Carbonyldiimidazol (CDI), 1 ,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l ,2-oxazolium-3- sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methylisoxazolium-perchlorat, Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-l - ethoxycarbonyl-l ,2-dihydrochinolin, oder Isobutylchlorformiat, l -Chlor-2-methyl-l -dimethylamino- 1 -propen, Propanphosphonsäureanhydrid, Cyanophosphonsäurediethylester, B is-(2-oxo-3-oxazoli- dinyl)-phosphorylchlorid, Benzotriazol- 1 -yloxy-tris(dimethylamino)phosphonium-hexafluorophos- phat, Benzotriazol- l-yloxy-tris(pyrrolidino)phosphonium-hexafluorophosphat (PyBOP), 0-(Benzo- triazol- 1 -yl)-NNN',N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TBTU), 0-(Benzotriazol- 1 -yl)- NNN'.N'-tetramethyluronium-hexafluoro ho sphat (HB TU) , 2-(2-Oxo- 1 -(2H)-pyridyl)- 1,1,3,3- tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TPTU), 0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-NNN',N'-tetramethyl- uronium-hexafluorophosphat (HATU) oder 0-(lH-6-Chlorbenzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyl- uronium-tetrafluoroborat (TCTU), gegebenenfalls in Kombination mit weiteren Hilfsstoffen wie 1- Hydroxybenzotriazol (HOBt) oder N-Hydroxysuccinimid (HOSu), sowie als Basen Alkalicarbonate, z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder organische Basen wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, NN-Diisopropylethylamin, Pyridin oder 4-NN-Dimethylaminopyridin. Bevorzugt eingesetzt werden 0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluoro- phosphat (HATU) oder 0-(Benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TBTU), jeweils in Kombination mit Pyridin oder NN-Diisopropylethylamin, oder N-(3-Dimethyl- aminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) in Verbindung mit 1 -Hydroxybenzo- triazol (HOBt) und Triethylamin, oder l-Chlor-2-methyl-l-dimethylamino-l-propen zusammen mit Pyridin.
Die Reaktion (II) + (III)—> (IV) wird in der Regel in einem Temperaturbereich von 0°C bis +60°C, bevorzugt bei +10°C bis +40°C durchgeführt.
Bei Einsatz eines der Verbindung (II) entsprechenden Carbonsäurechlorids wird die Kupplung mit der Amin-Komponente (III) in Gegenwart einer üblichen organischen Hilfsbase wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, NN-Diisopropylethylamin, Pyridin, 4-NN-Dimethylamino- pyridin, l ,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder l ,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN) durchgeführt. Bevorzugt wird Triethylamin oder NN-Diisopropylethylamin verwendet.
Die Umsetzung des Amins (III) mit dem Carbonsäurechlorid erfolgt im Allgemeinen in einem Tem- peraturbereich von -20°C bis +60°C, bevorzugt im Bereich von -10°C bis +30°C.
Die Herstellung der Carbonsäurechloride selbst erfolgt auf übliche Weise durch Behandlung der Carbonsäure (II) mit Thionylchlorid oder Oxalylchlorid.
Die Abspaltung der Ester-Gruppe T1 im Verfahrensschritt (IV)— > (I) wird nach üblichen Methoden durchgeführt, indem man den Ester in inerten Lösungsmitteln mit Säuren oder Basen behandelt, wobei bei letzterer Variante das zunächst entstehende Salz durch Behandeln mit Säure in die freie Carbonsäure überführt wird. Im Falle der tert. -Butylester erfolgt die Esterspaltung vorzugsweise mit Säuren. Benzylester werden bevorzugt durch Hydrogenolyse (Hydrierung) in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie beispielsweise Palladium auf Aktivkohle, abgespalten.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich für diese Reaktionen Wasser oder die für eine Esterspaltung üblichen organischen Lösungsmittel. Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, n- Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert. -Butanol, oder Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Glykoldimethylether, oder andere Lösungsmittel wie Aceton, Dichlormethan, Dimethyl- formamid oder Dimethylsulfoxid. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Im Falle einer basischen Ester-Hydrolyse werden bevorzugt Gemische von Wasser mit Dioxan, Tetrahydrofuran, Methanol und/oder Ethanol eingesetzt. Im Falle der Umsetzung mit Tri- fluoressigsäure wird bevorzugt Dichlormethan und im Falle der Umsetzung mit Chlorwasserstoff bevorzugt Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan oder Wasser verwendet.
Als Basen sind die üblichen anorganischen Basen geeignet. Hierzu gehören insbesondere Alkali- oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium-, Kalium- oder Bariumhydroxid, oder Alkali- oder Erdalkalicarbonate wie Natrium-, Kalium- oder Calciumcarbonat. Bevorzugt sind Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid.
Als Säuren eignen sich für die Esterspaltung im Allgemeinen Schwefelsäure, Chlorwasserstoff/ Salzsäure, Bromwasserstoff/Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure oder Trifluormethansulfonsäure oder deren Gemische gegebenenfalls unter Zusatz von Wasser. Bevorzugt sind Chlorwasserstoff oder Trifluoressigsäure im Falle der tert. -Butylester und Salzsäure im Falle der Methylester.
Die Esterspaltung erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis +100°C, bevorzugt bei 0°C bis +60°C.
Die Intermediate der Formel (II) können beispielsweise dadurch hergestellt werden, dass
Carbonsäureester der Formel (V)
Figure imgf000021_0001
in welcher R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und T2 für (CrC4)-Alkyl oder Benzyl steht, in einem inerten Lösungsmittel zunächst mit Hilfe einer Base deprotoniert, anschließend in Gegenwart eines geeigneten Palladium-Katalysators mit einem Phenylbromid der Formel (VI)
Figure imgf000022_0001
in welcher R6 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu einer Verbindung der Formel (VII)
Figure imgf000022_0002
in welcher R5A, R5B, R6, R7 und T2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, aryliert und nachfolgend den Ester-Rest T2 durch basische oder saure Solvolyse oder im Fall, dass T2 für Benzyl steht, auch durch Hydrogenolyse unter Erhalt der Carbonsäure (II) abspaltet.
Die Arylierangsreaktion im Verfahrensschritt (V) + (VI)—> (VII) wird vorzugsweise in Toluol oder Toluol/Tetrahydrof ran-Gemischen in einem Temperaturbereich von +20°C bis +100°C durchgeführt. Als Base zur Deprotonierung des Esters (V) wird hierbei bevorzugt Lithium-bis(trimethyl- silyl)amid eingesetzt. Geeignete Palladium-Katalysatoren sind beispielsweise Palladium(II)acetat oder Tris(dibenzylidenaceton)-dipalladium, jeweils in Kombination mit einem elektronenreichen, sterisch anspruchsvollen Phosphin-Liganden wie 2-Dicyclohexylphosphino-2'-(NN-dimethylamino)- biphenyl oder 2-Di-tert.-butylphosphino-2'-(N,N-dimethylamino)biphenyl [vgl. z.B. W.A. Moradi, S.L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc. 123, 7996-8002 (2001)].
Die Abspaltung der Ester-Gruppe T2 im Verfahrensschritt (VII)— »■ (II) erfolgt auf analoge Weise wie zuvor für den Ester-Rest T1 beschrieben.
Intermediate der Formel (Π-Α)
Figure imgf000023_0001
in welcher R6 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen haben, können alternativ auch dadurch hergestellt werden, dass man einen Phenylessigsäureester der Formel (VIII)
Figure imgf000023_0002
in welcher R6, R7 und T2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, zunächst durch Basen-induzierte Addition an 2-Cyclopenten-l-on in eine Verbindung der Formel (IX)
Figure imgf000023_0003
in welcher R , R und T die oben angegebenen Bedeutungen haben, überführt, diese anschließend mit l, -[(Trifluor- 4-sulfanyl)imino]bis(2-methoxyethan) unter Bor- trifluorid-Katalyse zu einer Verbindung der Formel (VII- A)
Figure imgf000023_0004
(VII-A), in welcher R6, R7 und T2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, fluoriert und nachfolgend wiederum die Ester-Gruppe T2 unter Erhalt der Carbonsäure (Π-Α) abspaltet.
Im Verfahrensschritt (VIII)—> (IX) wird zur Deprotonierung des Esters (VIII) bevorzugt eine Amid- Base wie Lithiumdiisopropylamid oder Lithium-bis(trimethylsilyl)amid verwendet. Zur Deoxy- Fluorierung in der Transformation (IX) —> (VII-A) können an Stelle des oben genannten 1,1'- [(Trifluor- 4-sulfanyl)imino]bis(2-methoxyethan) ("Desoxofluor") gegebenenfalls auch andere bekannte Fluorierungsagentien, wie Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) oder Morpholinoschwe- feltrifluorid (Morpho-DAST), eingesetzt werden [zur Reaktionssequenz (VIII)— »■ (IX)— »■ (VII-A) vgl. z.B. T. Mase et al, J. Org. Chem. 66 (20), 6775-6786 (2001)].
Die Intermediate der Formel (III) können beispielsweise dadurch hergestellt werden, dass man entweder einen Phosphonoessigsäureester der Formel (X)
Figure imgf000024_0001
in welcher R1A und T1 die oben angegebenen Bedeutungen haben und für (CrC4)-Alkyl steht, in einem inerten Lösungsmittel in einer Basen-induzierten Olefinierungsreaktion mit einer 3 -Nitrobenzoyl- Verbindung der Formel (XI)
Figure imgf000024_0002
in welcher R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu einer Verbindung der Formel (XII)
Figure imgf000025_0001
in welcher R1A, R2A, R3, R4 und T1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und diese dann in Gegenwart eines geeigneten Palladium- oder Platin-Katalysators zu einem 3-(3-Aminophenyl)propionsäureester der Formel (ΠΙ-Α)
Figure imgf000025_0002
in welcher R1A, R2A, R3, R4 und T1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, hydriert, oder einen Acrylsäureester der Formel (XIII)
Figure imgf000025_0003
in welcher R1A, R2A, R2B und T1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel entweder (z) unter Rhodium(I)-Katalyse mit einer Phenyl- boronsäure der Formel (XIV)
Figure imgf000026_0001
in welcher R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und für Benzyl oder / Methoxybenzyl als inerte Amino-Schutzgruppe steht, oder (ii) unter Kupfer(I)-Katalyse mit einem Phenylmagnesium- Agens der Formel (XV)
Figure imgf000026_0002
in welcher R , R und PG die oben angegebenen Bedeutungen haben und
Hai1 für Chlor oder Brom steht, zu einer Verbindung der Formel (XVI)
Figure imgf000026_0003
in welcher R1A, R2A, R2B, R3, R4, PG und T1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und nachfolgend die Amino-Schutzgruppen PG nach üblichen Methoden durch Hydrogenolyse oder auf oxidativem Wege entfernt unter Erhalt eines 3-(3-Aminophenyl)- propionsäureesters der Formel (III-B)
Figure imgf000027_0001
in welcher R1A, R2A, R2B, R3, R4 und T1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, oder einen Acrylsäureester der Formel (XVII)
Figure imgf000027_0002
in welcher R1A, R2A und T1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel unter Palladium-Katalyse mit einem 3-Amino- oder 3-Nitro- phenylbromid der Formel (XVIII)
Figure imgf000027_0003
(XVIII), in welcher R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und für Amino oder Nitro steht, zu einer Verbindung der Formel (XIX)
Figure imgf000028_0001
in welcher R1A, R2A, R3, R4, R9 und T1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, kuppelt und diese in Gegenwart eines geeigneten Palladium- oder Platin-Katalysators zum 3-(3-Aminophenyl)propionsäureester der Formel (III-C)
Figure imgf000028_0002
in welcher R1A, R2A, R3, R4 und T1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, hydriert, oder einen Ester der Formel (XX)
Figure imgf000028_0003
in welcher R1A, R1B und T1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel nach α-Deprotonierung mit einem 3-Brombenzylhalogenid der Formel (XXI)
Figure imgf000028_0004
(XXI), in welcher R3 und R4 die oben angegebenen Bedeutungen haben und
Hai2 für Chlor, Brom oder Iod steht, zu einer Verbindung der Formel (XXII)
Figure imgf000029_0001
in welcher R1A, R1B, R3, R4 und T1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, alkyliert, anschließend mit Benzylamin in Gegenwart einer Base und eines Palladium- Katalysators zu einer Verbindung der Formel (XXIII)
Figure imgf000029_0002
(XXIII), in welcher R1A, R1B, R3, R4 und T1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und die N-Benzylgruppe dann durch Hydrogenolyse unter Erhalt eines 3-(3-Amino- phenyl)propionsäureesters der Formel (III-D)
Figure imgf000029_0003
(III-D), in welcher R1A, R1B, R3, R4 und T1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, entfernt.
Zur Deprotonierung des Phosphonesters (X) in der Olefinierungsreaktion (X) + (XI)— »■ (XII) eignen sich insbesondere nicht-nukleophile, starke Basen wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydrid, Lithium-, Natrium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid; bevorzugt wird Natriumhydrid verwendet.
Die Hydrierung im Verfahrensschritt (XII)—> (ΙΠ-Α) bzw. (XIX)—> (IH-C) wird in der Regel unter einer stationären Wasserstoffatmosphäre bei normalem Druck durchgeführt. Als Katalysator wird hierbei bevorzugt Palladium auf Aktivkohle (als Trägermaterial) eingesetzt. Die Entfernung der Amino-Schutzgruppe(n) in den Transformationen (XVI) ->■ (III-B) und (XXIII) ->■ (III-D) erfolgt üblicherweise durch Hydrogenolyse nach der gleichen Prozedur; im Falle, dass PG in (XVI) für -Methoxybenzyl steht, kann dies alternativ auch auf oxidativem Wege geschehen, beispielsweise mit Hilfe von 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l ,4-benzochinon (DDQ) oder Ammoniumcer(IV)nitrat.
Als Palladium-Katalysator für die Umsetzung (XVII) + (XVIII) ->■ (XIX) [Heck-Reaktion] wird vorzugsweise Palladium(II)acetat in Kombination mit einem Phosphin-Liganden, wie beispielsweise Triphenyl- oder Tri-2-tolylphosphin, eingesetzt [zur Reaktion (XIII) + (XIV)—> (XVI) vgl. z.B. N. Miyaura et al , Organometallics 16, 4229 (1997) sowie T. Hayashi, Synlett, Special Issue 2001 , 879-887; zur Umsetzung (XIII) + (XV) -> (XVI) vgl. z.B. P. Knöchel et al, Tetrahedron 56, 2727- 2731 (2000), Angew. Chem. 120, 6907-691 1 (2008)]. Zur α-Deprotonierung des Esters (XX) in der Alkylierungsreaktion (XX) + (XXI)— »■ (XXII) sind gleichfalls nicht-nukleophile, starke Basen besonders geeignet, wie beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydrid, Lithium-, Natrium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid; bevorzugt wird hier Lithiumdiisopropylamid verwendet.
Für die Reaktion (XXII) + Benzylamin—> (XXIII) [Buchwald-Hartwig-Kupplung] wird bevorzugt Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) als Palladium-Katalysator in Verbindung mit (±)-2,2'-Bis- (diphenylphosphino)-l , l '-binaphthyl als Phosphin-Liganden und Natrium- oder Kalium-tert.-butylat als Base verwendet [vgl. z.B. J. P. Wolfe und S. L. Buchwald, Organic Syntheses, Coli. Vol. 10, 423 (2004), Vol. 78, 23 (2002)].
Die zuvor beschriebenen Verfahrensschritte können bei normalem, bei erhöhtem oder bei erniedrig- tem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar); im Allgemeinen arbeitet man jeweils bei Normaldruck. Eine Trennung der erfindungsgemäßen Verbindungen in die entsprechenden Enantiomere und/ oder Diastereomere kann gegebenenfalls, je nach Zweckmäßigkeit, auch bereits auf der Stufe der Verbindungen (II), (III), (IV), (VII), (XVI), (XXII) oder (XXIII) erfolgen, welche dann in separierter Form entsprechend den zuvor beschriebenen Verfahrenssequenzen weiter umgesetzt werden. Eine solche Auftrennung der Stereoisomeren läßt sich nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden durchführen. Vorzugsweise werden chromatographische Verfahren an achiralen bzw. chiralen Trennphasen angewandt; im Falle von Carbonsäuren als Zwischen- oder Endprodukten kann alternativ auch eine Trennung über diastereomere Salze erfolgen.
Die Verbindungen der Formeln (V), (VI), (VIII), (X), (XI), (XIII), (XIV), (XV), (XVII), (XVIII), (XX) und (XXI) sind entweder kommerziell erhältlich oder als solche in der Literatur beschrieben, oder sie können auf für den Fachmann offenkundigem Wege in Analogie zu in der Literatur publizierten Methoden hergestellt werden. Zahlreiche detaillierte Vorschriften sowie Literaturangaben zur Herstellung der Ausgangsmaterialien befinden sich auch im Experimentellen Teil im Abschnitt zur Herstellung der Ausgangsverbindungen und Intermediate. Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch die folgenden Reaktionsschemata beispielhaft veranschaulicht werden:
Schema 1
Figure imgf000031_0001
-31 -
Figure imgf000032_0001
Schema
Figure imgf000033_0001
Schema 5
Figure imgf000033_0002
[PMB = / Methoxybenzyl; A = CH2 oder O; R = Methyl oder Benzyl]. Schema 6
Figure imgf000034_0001
Me3SiCI, cat. LiCI / CuCI
Figure imgf000034_0002
[Bn = Benzyl].
Schema 7
Figure imgf000034_0003
Figure imgf000035_0001
Schema 9
Figure imgf000035_0002
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen potente Aktivatoren der löslichen Guanylatcyclase dar. Sie führen zu einer Gefäßrelaxation, zu einer Thrombozytenaggregationshemmung und zu einer Blutdrucksenkung sowie zu einer Steigerung des koronaren Blutflusses. Diese Wirkungen sind über eine direkte, Häm-unabhängige Aktivierung der löslichen Guanylatcyclase und einen intrazellulären cGMP -Anstieg vermittelt. Darüber hinaus verfügen die erfindungsgemäßen Verbindungen über gute pharmakokinetische Eigenschaften, insbesondere bezüglich ihrer Bioverfügbarkeit und ihrer Halbwertszeit im Körper.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher in Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von kardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise des Bluthochdrucks (Hypertonie) und der Herzinsuffizienz, stabiler und instabiler Angina pectoris, pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) und anderer Formen der pulmonalen Hypertonie (PH), renaler Hypertonie, peripheren und kardialen Gefäßerkrankungen sowie von Arrhythmien, zur Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transistorischen und ischämischen Attacken sowie peripheren Durchblutungsstörungen, zur Verhinderung von Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan-transluminalen Angioplastien (PTA), percutan-transluminalen Koronarangioplastien (PTCA) und Bypass, zur Behandlung von Arteriosklerose, zur Förderung der Wundheilung sowie zur Behandlung von Osteoporose, Glaukom und Gastroparese eingesetzt werden.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff Herzinsuffizienz sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen der Herzinsuffizienz wie auch spezifische oder verwandte Krankheitsformen hiervon, wie akute dekompensierte Herzinsuffizienz, Rechtsherzinsuffizienz, Linksherzinsuffizienz, Globalinsuffizienz, ischämische Kardiomyopathie, dilatative Kardiomyopathie, hypertrophe Kardiomyopathie, idiopathische Kardiomyopathie, angeborene Herzfehler, Herzklappenfehler, Herzinsuffizienz bei Herzklappenfehlern, Mitralklappenstenose, Mitralklappeninsuffizienz, Aorten- klappenstenose, Aortenklappeninsuffizienz, Trikuspidalsteno s e , Trikuspidalinsuffizienz, Pulmonalklappenstenose, Pulmonalklappeninsuffizienz, kombinierte Herzklappenfehler, Herzmuskelentzündung (Myokarditis), chronische Myokarditis, akute Myokarditis, virale Myokarditis, diabetische Herzinsuffizienz, alkoholtoxische Kardiomyopathie, kardiale Speichererkrankungen sowie diastolische und systolische Herzinsuffizienz. Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von primärem und sekundärem Raynaud-Phänomen, Mikrozirkulationsstörungen, Claudicatio, Tinnitus, peripheren und autonomen Neuropathien, diabetischen Mikroangiopathien, diabetischer Retinopathie, diabetischen Geschwüren an den Extremitäten, CREST-Syndrom, Erythematose, Onychomykose sowie von rheumatischen Erkrankungen verwendet werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können darüber hinaus zur Verhinderung von ischämie- und/oder reperfusionsbedingten Schädigungen von Organen oder Geweben sowie als Zusatzstoffe für Perfusions- und Konservierungslösungen von Organen, Organteilen, Geweben oder Gewebeteilen menschlichen oder tierischen Ursprungs, insbesondere bei chirurgischen Eingriffen oder im Bereich der Transplantationsmedizin, Verwendung finden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich außerdem zur Behandlung und/oder Prävention von Nierenerkrankungen, insbesondere von Niereninsuffizienz und Nierenversagen. Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfassen die Begriffe Niereninsuffizienz und Nierenversagen sowohl akute als auch chronische Erscheinungsformen hiervon wie auch diesen zugrundeliegende oder verwandte Nierenerkrankungen, wie renale Hypoperfusion, intradialytische Hypotonie, obstruktive Uropathie, Glomerulopathien, Glomerulonephritis , akut e G l o m e ru l onephritis, Glomerulosklerose, tubulointerstitielle Erkrankungen, nephropathische Erkrankungen wie primäre und angeborene Nierenerkrankung, Nierenentzündung, immunologische Nierenerkrankungen wie Nierentransplantat- Abstoßung und Immunkomplex-induzierte Nierenerkrankungen, durch toxische Substanzen induzierte Nephropathie, Kontrastmittel-induzierte Nephropathie, diabetische und nicht-diabetische Nephropathie, Pyelonephritis, Nierenzysten, Nephrosklerose, hypertensive Nephrosklerose und nephrotisches Syndrom, welche diagnostisch beispielsweise durch abnorm verminderte Kreatinin- und/oder Wasser-Ausscheidung, abnorm erhöhte Blutkonzentrationen von Harnstoff, Stickstoff, Kalium und/oder Kreatinin, veränderte Aktivität von Nierenenzymen wie z.B. Glutamylsynthetase, veränderte Urinosmolarität oder Urinmenge, erhöhte Mikroalbuminurie, Makroalbuminurie, Läsionen an Glomerula und Arteriolen, tubuläre Dilatation, Hyperphosphatämie und/oder die Notwendigkeit zur Dialyse charakterisiert werden können. Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Folgeerscheinungen einer Niereninsuffizienz, wie beispielsweise Hypertonie, Lungenödem, Herzinsuffizienz, Urämie, Anämie, Elektrolytstörungen (z.B. Hyperkalämie, Hyponaträmie) und Störungen im Knochen- und Kohlenhydrat-Metabolismus.
Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen des Urogenitalsystems geeignet, wie beispielsweise von überaktiver Blase, Blasenentleerungsstörungen, unterem Harnwegssyndrom (LUTS), Inkontinenz, benigner Prostatahyperplasie (BPH), erektiler Dysfunktion und weiblicher sexueller Dysfunktion.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ferner zur Behandlung von asthmatischen Erkrankungen, chronisch-obstruktiven Atemwegserkrankungen (COPD) und von Respiratory Distress- Syndromen eingesetzt werden.
Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen stellen auch Wirkstoffe zur Bekämpfung von Krankheiten im Zentralnervensystem dar, die durch Störungen des NO/cGMP- Systems gekennzeichnet sind. Insbesondere sind sie geeignet zur Verbesserung der Wahrnehmung, Konzentrationsleistung, Lernleistung oder Gedächtnisleistung nach kognitiven Störungen, wie sie insbesondere bei Situationen/Krankheiten/Syndromen auftreten wie "Mild cognitive impairment", altersassoziierten Lern- und Gedächtnisstörungen, altersassoziierten Gedächtnisverlusten, vaskulärer Demenz, Schädel-Hirn-Trauma, Schlaganfall, Demenz, die nach Schlaganfällen auftritt ("post stroke dementia"), post-traumatischem Schädel-Hirn-Trauma, allgemeinen Konzentrationsstörungen, Konzentrationsstörungen bei Kindern mit Lern- und Gedächtnisproblemen, Alzheimer'scher Krankheit, Demenz mit Lewy-Körperchen, Demenz mit Degeneration der Frontallappen einschliesslich des Pick's-Syndroms, Parkinson'scher Krankheit, progressiver nuclear palsy, Demenz mit corticobasaler Degeneration, Amyolateralsklerose (ALS), Huntington'scher Krankheit, Multipler Sklerose, Thalamischer Degeneration, Creutzfeld- Jacob-Demenz, HIV-Demenz, Schizophrenie mit Demenz oder Korsakoff-Psychose. Sie eignen sich auch zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Angst-, Spannungs- und Depressionszuständen, zentral-nervös bedingten Sexualdysfunktionen und Schlafstörungen sowie zur Regulierung krankhafter Störungen der Nahrungs-, Genuss- und Suchtmittelaufnahme. Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Regulation der cerebralen Durchblutung und stellen wirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar. Auch eignen sie sich zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarktgeschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämien und des Schädel-Hirn-Traumas. Ebenso können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung von Schmerzzuständen eingesetzt werden. Zudem besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen anti-inflammatorische Wirkung und können daher als entzündungshemmende Mittel zur Behandlung und/oder Prävention von Sepsis, multiplem Organversagen, entzündlichen Erkrankungen der Niere, chronischen Darmentzündungen wie Colitis ulcerosa und Morbus Crohn, Pankreatitis, Peritonitis, rheumatoiden Erkrankungen, entzündlichen Hauterkrankungen und entzündlichen Augenerkrankungen eingesetzt werden. Aufgrund ihres Wirkprofils eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen wie Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonale Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Mikrozirkulations- störungen, thromboembolische Erkrankungen und Arteriosklerose.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbin- düngen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Ver- bindungen in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt: · organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-1, sowie inhalatives NO;
• Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2 und/oder 5, insbesondere PDE 5- Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil; · NO-unabhängige, jedoch Häm-abhängige Stimulatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere die in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 und WO 03/095451 beschriebenen Verbindungen;
• antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen; · den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium- Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin- Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-B locker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid- Rezeptor-Antagonisten sowie der Diuretika; und/oder
• den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, CETP- Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin- Absorptionshemmer, Lip ase-Inhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten. Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximelagatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPIIb/IIIa- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Rivaroxaban, Apixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, DU-176b, PMD-31 12, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021 , DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.
Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium- Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin- Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-B locker, beta-Rezeptoren-B locker, Mineralocorticoid-Rezep- tor- Antagonisten sowie der Diuretika verstanden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem alpha- 1 -Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Metipranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucindolol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin AII-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embursatan, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Endothelin- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP-800, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton oder Eplerenon, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Furosemid, verabreicht.
Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 oder CETP-vaccine (Avant), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweis e D- Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosu- vastatin oder Pitavastatin, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS- 188494 oder TAK-475, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS- 201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-gamma- Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= IBAT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921 , AK-105, BARI-1741 , SC-435 oder SC- 635, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI-1027) oder Nicotinsäure, verabreicht.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Appli- kationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intra- venös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhala- toren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents. Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale und die intravenöse Applikation.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (bei- spielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylen- glycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körper- gewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
A. Beispiele
Abkürzungen und Akronyme: abs. absolut
Ac Acetyl
AIBN 2,2'-Azobis-(2-methylpropionitril)
aq. wässrig, wässrige Lösung
ATP Adenosin-5'-triphosphat
Bn Benzyl
Brij® Polyethylenglycoldodecylether
BSA bovines Serumalbumin
Bsp. Beispiel
Bu Butyl
c Konzentration
ca. circa, ungefähr
cat. katalytisch
CI chemische Ionisation (bei MS)
d Tag(e)
DAST Diethylaminoschwefeltrifluorid
DC Dünnschichtchromatographie
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DDQ 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon
de Diastereomerenüberschuss
DIBAH Diisobutylaluminiumhydrid
DMF Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid
d. Th. der Theorie (bei Ausbeute)
DTT Dithiothreitol
EDC N'-(3 -Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid ee Enantiomerenüberschuss
EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)
ent enantiomerenrein, Enantiomer
eq. Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Et Ethyl GC Gaschromatographie
ges. gesättigt
GTP Guanosin-5'-triphosphat
h Stunde(n)
HATU 0-(7-Azabenzotriazol- 1 -yl)-N,NN' N'-tetramethyluronium-
Hexafluorophosphat
HOBt 1 -Hydroxy- H-benzotriazol-Hydrat
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie iPr Isopropyl
konz. konzentriert
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
LDA Lithiumdiisopropylamid
LiHMDS Lithiumhexamethyldisilazid [Lithium-bis(trimethylsilyl)amid]
Me Methyl
min Minute(n)
MS Massenspektroskopie
NBS N-Bromsuccinimid
NMR Kernresonanzspektroskopie
p para
Pd/C Palladium auf Aktivkohle
Ph Phenyl
PMB / Methoxybenzyl
Pr Propyl
rac racemisch, Racemat
Rf Retentionsindex (bei DC)
RP reverse phase (Umkehrphase, bei HPLC)
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
s.o. siehe oben
tBu tert. -Butyl
TEA Triethanolamin
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran
UV Ultraviolett-Spektroskopie
v/v Volumen zu Volumen- Verhältnis (einer Lösung) zus. zusammen
GC-MS- und LC-MS-Methoden:
Methode 1 (GC-MS):
Instrument: Micromass GCT, GC 6890; Säule: Restek RTX-35, 15 m x 200 μηι x 0.33 μηι; kon- stanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 70°C; Inlet: 250°C; Gradient: 70°C, 30°C/min ->· 310°C (3 min halten).
Methode 2 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini 3 μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%>-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A ->■ 2.5 min 30% A ->■ 3.0 min 5% A ->· 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min ->· 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 3 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Syn- ergi 2.5 μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%>-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%>-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A— > 0.1 min 90% A -> 3.0 min 5% A -> 4.0 min 5% A -> 4.01 min 90% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 4 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1 .9 μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%>-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%>-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -»■ 0.1 min 90% A -»■ 1.5 min 10% A -> 2.2 min 10% A; Fluss: 0.33 ml/min; Ofen:50°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 5 (LC-MS): Gerätetyp MS: Waters Micromass Quattro Micro; Gerätetyp HPLC: Agilent 1 100 Serie; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%>-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%>-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100%) A—> 3.0 min 10% A -> 4.0 min 10% A -> 4.01 min 100% A (Fluss 2.5 ml/min) -> 5.00 min 100% A; Ofen: 50°C; Fluss: 2 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 6 (LC-MS):
Instrument: Waters Acquity SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ, 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%>-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A ->· 1.2 min 5% A ->· 2.0 min 5% A; Fluss: 0.40 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210-400 nm.
Methode 7 (LC-MS):
Gerätetyp MS: Waters ZQ; Gerätetyp HPLC: Agilent 1 100 Series; UV DAD; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%>-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%>-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A -»■ 3.0 min 10% A -»■ 4.0 min 10% A ->· 4.1 min 100% A (Fluss 2.5 ml/min); Ofen: 55°C; Fluss: 2 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 8 (GC-MS): Instrument: Micromass GCT, GC 6890; Säule: Restek RTX-35, 15 m x 200 μπι x 0.33 μιη; konstanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 70°C; Inlet: 250°C; Gradient: 70°C, 30°C/min -> 310°C (12 min halten).
Methode 9 (LC-MS):
Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1 .9 μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%>-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%>-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -»■ 0.3 min 90% A -»■ 3.0 min 10% A -> 4.8 min 10% A; Fluss: 0.33 ml/min; Ofen:50°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 10 (GC-MS):
Instrument: Thermo DFS, Trace GC Ultra; Säule: Restek RTX-35, 15 m x 200 μιη x 0.33 μιη; kon- stanter Fluss mit Helium: 1.20 ml/min; Ofen: 60°C; Inlet: 220°C; Gradient: 60°C, 30°C/min ->· 300°C (3.33 min halten). Ausgangsverbindungen und Intermediate: Beispiel 1A tert. -Butyl-3 -(3 -amino-2-methylphenyl)propanoat
Figure imgf000050_0001
Unter Argon wurden 201 ml (1.39 mol) tert. -Butyl-prop-2-enoat zu einer Lösung von 100 g (463 mmol) l-Brom-2-methyl-3-nitrobenzol, 322 ml (2.31 mol) Triethylamin, 28.18 g (92.58 mmol) Tri- 2-tolylphosphin und 10.39 g (46.29 mmol) Palladium(II)acetat in 2 Liter DMF getropft und die Mischung anschließend 36 h bei 125°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung verrührt und die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit tert. -Butylmethylether extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel im Vakuum bis zur Trockene entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Laufmittel Petrolether/Essigsäureethylester 9:1). Es wurden 89 g (338 mmol, 73% d. Th.) des Zwischenprodukts teri.-Butyl-(2£')-3-(2-methyl-3-nitrophenyl)prop-2-enoat als farbloser Feststoff erhalten. 88 g (334 mmol) dieses Feststoffs wurden in 2 Liter Ethanol gelöst, bei Raumtemperatur mit 7 g Palladium auf Kohle (10%>) versetzt und 18 h unter Normaldruck hydriert. Nach vollständiger Umsetzung wurde die Reaktionslösung über Kieselgur filtriert und das erhaltene Filtrat im Vakuum eingeengt. Es wurden 61.3 g (260.5 mmol, 78%> d. Th.) der Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.84 min; m/z = 236 (M+H)+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 6.77 (1H, t), 6.47 (1H, d), 6.36 (1H, d), 4.72 (2H, s), 2.14 (2H, t), 2.36 (2H, t), 1.95 (3H, s), 1.39 (9H, s).
Beispiel 2A Ethyl-3 -(3 -amino-2-methylphenyl)propanoat
Figure imgf000051_0001
Unter Argon wurden 10.844 g (108 mmol) Ethyl-prop-2-enoat zu einer Lösung von 7.8 g (36.1 mmol) l-Brom-2-methyl-3-nitrobenzol, 25 ml (180.5 mmol) Triethylamin, 2.197 g (7.22 mmol) Tri- 2-tolylphosphin und 810 mg (3.6 mmol) Palladium(II)acetat in 200 ml DMF getropft und die Mischung anschließend 36 h bei 125°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung verrührt und die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit tert. -Butyl-methylether extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel im Vakuum bis zur Trockene entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Laufmittel Petrolether/Essigsäureethylester 3: 1). Es wurden 6.6 g (27.2 mmol, Gehalt 97%, 75% d. Th.) des Zwischenprodukts Ethyl-(2is)-3-(2-methyl-3-nitrophenyl)prop-2-enoat als farbloser Feststoff erhalten. 6.6 g (27.2 mmol, Gehalt 97%) dieses Feststoffs wurden in 200 ml Ethanol gelöst, bei Raumtemperatur mit 500 mg Palladium auf Kohle (10%) versetzt und über Nacht unter Normaldruck hydriert. Nach vollständiger Umsetzung wurde die Reaktionslösung über Kieselgur filtriert und das erhaltene Filtrat im Vakuum eingeengt. Es wurden 5.47 g (26.38 mmol, Gehalt 97%, 97%) d. Th.) der Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten.
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.07 min; m/z = 208 (M+H)+.
Beispiel 3A tert. -Butyl-(2£ 3 -(4-fluor-3 -nitrophenyl)acrylat
Figure imgf000051_0002
Unter Argon wurden 0.65 g (16.3 mmol) Natriumhydrid (als 60%>-ige Suspension in Mineralöl) in 25 ml THF vorgelegt und auf 0°C gekühlt. Anschließend wurden 4.29 g (17 mmol) Diethyl- phosphonoessigsäure-feri.-butylester langsam zugetropft. Nach 30 min wurden 2.5 g (14.8 mmol) 4-Fluor-3-nitrobenzaldehyd zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei RT gerührt, dann in 100 ml Wasser gegossen und dreimal mit jeweils 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde flash-chromatographisch gereinigt (Kieselgel, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 50: 1). Es wurden 3.37 g (85% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
GC-MS (Methode 1): Rt = 6.45 min; m/z = 211 (M-'Bu .
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.49 (s, 9H), 6.69 (d, 1H), 7.59-7.76 (m, 2H), 8.19 (ddd, 1H), 8.50 (dd, 1H). Beispiel 4A
3 -(3 -Amino-4-fluorphenyl)propansäure-teri. -butylester
Figure imgf000052_0001
535 mg (2.00 mmol) (2£')-3-(4-Fluor-3-nitrophenyl)prop-2-ensäure-tert. -butylester wurden in 1 ml Ethanol und 1 ml THF gelöst und mit 21.3 mg Palladium auf Kohle (10%) versetzt. Bei RT wurde über Nacht unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde dann über Kieselgur abgesaugt, der Rückstand mit THF nachgewaschen und das Filtrat eingeengt. Es wurden 479 mg (100%) d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.06 min; m/z = 184 (M-C4H8)+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 6.84 (dd, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.36-6.29 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.42 (t, 2H), 1.36 (s, 9H).
Beispiel 5A tert. -Butyl-(2£)-3 -(4-chlor-3 -nitrophenyl)prop-2-enoat
Figure imgf000053_0001
Unter Argon wurden 1.19 g (29.64 mmol, 60%-ig) Natriumhydrid in 25 ml Toluol und 25 ml THF suspendiert und auf 0°C abgekühlt. Anschließend wurden 7.28 ml (30.99 mmol) fer/.-Butyl-(di- ethoxyphosphoryl)acetat langsam zugetropft und das Gemisch 30 min bei 0°C gerührt. Danach wur- den 5 g (26.94 mmol) 4-Chlor-3-nitrobenzaldehyd zur Reaktionsmischung gegeben und der Ansatz dann auf Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 50 ml Wasser versetzt. Nach Abtrennung der organischen Phase wurde die wässrige Phase noch dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel Cyclo- hexan/Essigsäureethylester 9: 1). Es wurden 6.77 g (23.86 mmol, 77% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
MS (DCI): m/z = 301 (M+NH4)+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 8.46 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 1.49 (s, 9H).
Beispiel 6A tert. -Butyl-3 -(3 -amino-4-chlorphenyl)propanoat
Figure imgf000053_0002
Eine Lösung von 6.74 g (23.76 mmol) fer/.-Butyl-(2is)-3-(4-chlor-3-nitrophenyl)prop-2-enoat in 200 ml Ethanol und 20 ml THF wurde bei Raumtemperatur mit 500 mg Palladium auf Kohle (10%>) versetzt und 12 h unter Normaldruck hydriert. Nach vollständiger Umsetzung (DC-Kontrolle; Laufmittel Cyclohexan/Essigsäureethylester 1 :1) wurde die Reaktionslösung über Kieselgur filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde über Kieselgel chromatographisch ge- reinigt (Laufmittel Cyclohexan/Essigsäureethylester 4:1— »■ 2:1). Es wurden 1.40 g (5.47 mmol, 23% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.14 min; m/z = 256 (M+H)+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 7.08 (d, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.39 (dd, 1H), 5.22 (s, 2H), 2.66 (t, 2H), 2.45 (t, 2H), 1.37 (s, 9H).
Beispiel 7A
Methyl-3 -(3 -amino-4-chlorphenyl)propanoat
Figure imgf000054_0001
Zu einer Lösung von 1.0 g (3.91 mmol) tert. -Butyl-3 -(3 -amino-4-chlorphenyl)propanoat in 20 ml Methanol wurden unter Rückfluss 0.86 ml (11.7 mmol) Thionylchlorid getropft. Die Mischung wurde 1.5 h unter Rückfluss gerührt und dann nach Abkühlen mit Dichlormethan verdünnt. Die Lösung wurde auf Wasser gegeben, und nach Phasentrennung wurde die organische Phase mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 745 mg (90.3% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 6): Rt = 0.91 min; m/z = 213/215 (M+H)+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 2.52-2.60 (m, 2H), 2.62-2.77 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 6.39 (dd, 1H), 6.62 (d, 1H), 7.06 (d, 1H).
Beispiel 8A Methyl- { 1 - [3 -(dibenzylamino)-4-fluorphenyl]cyclopropyl} acetat
Figure imgf000055_0001
Herstellung von Lösung A: 688 mg (16.2 mmol) Lithiumchlorid wurden unter Argon in 50 ml THF gelöst und anschließend mit 789 mg (32.5 mmol) Magnesiumspäne und 23 μΐ (0.023 mmol) einer 1 M Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in THF versetzt. Die Reaktionslösung wurde 10 min bei Raumtemperatur gerührt und dann auf -10°C abgekühlt. Nachfolgend wurden 5 g (13.5 mmol) N,N-Dibenzyl-5-brom-2-fluoranilin (CAS Reg. -Nr. 869529-97-5) zugesetzt und die Lösung ca. 1 h bei -10°C nachgerührt.
Herstellung von Lösung B: 110 mg (2.6 mmol) Lithiumchlorid und 128 mg (1.3 mmol) Kupfer(I)- chlorid wurden unter Argon bei Raumtemperatur in 10 ml THF suspendiert und anschließend mit 1.65 ml (12.98 mmol) Chlor(trimethyl)silan sowie 1.46 g (12.98 mmol) Methyl-cyclopropyliden- acetat (CAS Reg. -Nr. 110793-87-8) versetzt. Die Lösung wurde danach noch 1 h bei RT nachgerührt.
Die oben erhaltene Lösung A wurde auf -40°C abgekühlt. Anschließend wurde langsam die Lösung B zugetropft. Die nun vereinigten Lösungen wurden langsam auf -20°C erwärmt und 1 h bei dieser Temperatur nachgerührt. Dann wurden 50 ml einer eiskalten, halbgesättigten Ammoniumchlorid- Lösung zur Reaktionsmischung gegeben. Nach Trennung der Phasen wurde die wässrige Phase noch dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel Cyclohexan/Essigsäureethylester 10: 1). Es wurden 2.1 g (5.2 mmol, 39% d. Th.) der Titelverbindung isoliert.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 7.33-7.25 (8H, m), 7.25-7.18 (2H, m), 7.02-6.94 (1H, m), 6.78-6.69 (2H, m), 4.27 (4H, s), 3.43 (3H, s), 2.48 (2H, s), 0.78-0.73 (2H, m), 0.63-0.58 (2H, m).
LC-MS (Methode 5): Rt = 2.99 min; m/z = 404 (M+H)+. Beispiel 9A
Methyl- [ 1 -(3 -amino-4-fluorphenyl)cyclopropyl] acetat
Figure imgf000056_0001
Eine Lösung von 2.1 g (5.2 mmol) Methyl- {l-[3-(dibenzylamino)-4-fluoφhenyl]cyclopropyl} acetat in 100 ml Ethanol wurde bei Raumtemperatur mit 200 mg Palladium auf Kohle (10%) versetzt und 12 h bei Normaldruck hydriert. Nach vollständiger Umsetzung (DC-Kontrolle; Laufmittel Cyclohexan/Essigsäureethylester 1 :1) wurde die Reaktionslösung über Kieselgur filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel Cyclohexan/Essigsäureethylester 10:1). Es wurden 647 mg (2.9 mmol, 56% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 6.88-6.78 (1H, m), 6.70-6.62 (1H, m), 6.44-6.35 (1H, m), 4.98 (2H, br. s), 3.51 (3H, s), 2.55 (2H, s), 0.84-0.79 (2H, m), 0.78-0.73 (2H, m).
GC-MS (Methode 1): Rt = 5.67 min; m/z = 224 (M+H)+.
Beispiel 10A 5-Brom-2-chlor-N,N-bis(4-methoxybenzyl)anilin
Figure imgf000056_0002
Unter Argon wurden 5.07 g (126.93 mmol, 60%>-ig) Natriumhydrid in 150 ml THF suspendiert und auf 0°C abgekühlt. Anschließend wurden 10.70 g (51.81 mmol) 5-Brom-2-chloranilin, gelöst in 10 ml THF, langsam zugetropft und das Gemisch 30 min bei 0°C gerührt. Danach wurden 25 g (124.34 mmol) 4-Methoxybenzylchlorid zur Reaktionsmischung gegeben und der Ansatz dann auf Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wurde 2 h bei RT gerührt und anschließend langsam auf 150 ml Eiswasser gegossen. Nach Abtrennung der organischen Phase wurde die wässrige Phase noch dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde chromatographisch gereinigt [Säule: Kromasil Si 6012, 350 mm x 30 mm; Eluent A: Isohexan, Eluent B: Essigsäureethylester; Gradient: 0 min 98% A—> 4.65 min 98%> A— > 13 min 87% A -> 13.01 min 98% A -> 13.28 min 98% A; Fluss: 70 ml/min; Temperatur: 20°C; UV- Detektion: 265 nm]. Es wurden 12.37 g (27.69 mmol, 57% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 7.37 (1H, d), 7.26-7.19 (5H, m), 7.19-7.14 (1H, m), 6.86 (4H, d), 4.11 (4H, s), 3.71 (6H, s).
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.68 min; m/z = 446 (M)+.
Beispiel IIA {3 - [Bis(4-methoxybenzyl)amino] -4-chlorphenyl} boronsäure
Figure imgf000057_0001
Unter Argon bei -78°C wurden zu einer Lösung von 5.2 g (11.64 mmol) 5-Brom-2-chlor-N,N-bis(4- methoxybenzyl)anilin in 100 ml THF/Diethylether (1 : 1) langsam 6.1 ml (15.25 mmol) einer 2.5 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan getropft. Nachdem die Reaktionslösung 60 min bei -78°C nachgerührt worden war, wurden langsam 4.3 ml (18.62 mmol) Triisopropylborat hinzugefügt. Die Reaktionslösung wurde anschließend noch 15 min bei -78°C nachgerührt, dann langsam auf Raumtemperatur erwärmt und noch 3 h bei dieser Temperatur gerührt. Danach wurden 150 ml Eiswasser zudosiert. Nach Abtrennung der organischen Phase wurde die wässrige Phase noch dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel: zunächst Cyclohexan/ Essigsäureethylester 10:1 ->· 9: 1 ->· 4:1, dann Dichlormethan/Methanol 95:5). Es wurden so 2.54 g (6.17 mmol, 53% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.20 min; m/z = 412 (M+H)+.
Beispiel 12A
Benzyl-oxetan-3 -ylidenacetat
Figure imgf000058_0001
Unter Argon wurden bei 0°C 3.0 g (41.63 mmol) Oxetan-3-οη (CAS Reg.-Nr. 6704-31-0) in 50 ml Dichlormethan gelöst und anschließend mit 18.8 g (45.79 mmol) Benzyl(triphenyl- 5-phos- phanyliden)acetat versetzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch langsam auf Raumtemperatur erwärmt und noch 15 min nachgerührt. Die Reaktionslösung wurde dann bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in 25 ml Diethylether aufgenommen und verrührt und das Gemisch 12 h bei 4°C gelagert. Das ausgefallene Triphenylphosphinoxid wurde abfiltriert und das Filtrat bis zur Trockene eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel Cyclohexan/Essigsäureethylester 4:1 — »■ 1 : 1). Es wurden 4.2 g (20.57 mmol, 49% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 7.42-7.30 (5H, m), 5.85-5.80 (1H, m), 5.39-5.34 (2H, m), 5.27-5.22 (2H, m), 5.13 (2H, s).
MS (DCI): m/z = 205 (M+H)+.
Beispiel 13A
Benzyl-(3 - {3 - [bis(4-methoxybenzyl)amino] -4-chlorphenyl} oxetan-3 -yl)acetat
Figure imgf000059_0001
Unter Argon wurde bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 45 mg (0.09 mmol) (lZ,5Z)-Cyclo- octa-l,5-dien-Rhodium(I)chlorid-Dimer in 25 ml Dioxan nacheinander 1.6 ml (2.37 mmol) einer 1.5 M wässrigen Kaliumhydroxid-Lösung, 272 mg (1.82 mmol) Benzyl-oxetan-3-ylidenacetat sowie 750 mg (1.82 mmol) {3-[Bis(4-methoxybenzyl)amino]-4-chloφhenyl}boronsäure gegeben. Anschließend wurde die Reaktionslösung 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach erfolgter Umsetzung wurde die Lösung bis zur Trockene eingeengt und der Rückstand in 25 ml Wasser und 25 ml Essigsäureethylester aufgenommen. Nach Trennung der Phasen wurde die wässrige Phase noch dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel Cyclohexan/Essigsäureethylester 4: 1 — »■ 1 : 1). Es wurden 669 mg (1.17 mmol, 64% d. Th.) der Titelverbindung isoliert.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 7.34-7.26 (4H, m), 7.18-7.13 (4H, m), 7.12-7.07 (2H, m), 6.86-6.76 (6H, m), 4.90 (2H, s), 4.72 (2H, d), 4.57 (2H, d), 4.01 (6H, s), 3.08 (2H, s). LC-MS (Methode 6): Rt = 1.45 min; m/z = 572 (M)
Analog Synthesebeispiel 13 A wurde die folgende Verbindung erhalten:
Figure imgf000060_0001
Beispiel 15A
Benzyl- [3 -(3 -amino-4-chlorphenyl)oxetan-3 -yl] acetat
Figure imgf000060_0002
Eine Lösung von 660 mg (1.15 mmol) Benzyl-(3-{3-[bis(4-methoxybenzyl)amino]-4-chlorphenyl}- oxetan-3-yl)acetat in 30 ml Dichlormethan und 6 ml Wasser wurde bei Raumtemperatur mit 576 mg (2.54 mmol) 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-l,4-benzochinon (DDQ) versetzt und 2 h gerührt. Nach vollständiger Umsetzung (DC-Kontrolle; Laufmittel Cyclohexan/Essigsäureethylester 2:1) wurde die Reaktionslösung mit 25 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Nach Trennung der Phasen wurde die wässrige Phase noch dreimal mit Dichlormethan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel Cyclo- hexan/Essigsäureethylester 5:1). Es wurden 360 mg (0.98 mmol, Gehalt 90%, 85% d. Th.) der Titel- Verbindung isoliert.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.18 min; m/z = 332 (M+H)+.
Analog Synthesebeispiel 15A wurde die folgende Verbindung erhalten:
Figure imgf000061_0002
Beispiel 17A 3-Brom-2-fluoranilin
Figure imgf000061_0001
2.0 g (9.09 mmol) 3-Brom-2-fluornitrobenzol wurden in 10 ml Dioxan gelöst und bei RT mit 8.62 g (45.45 mmol) Zinn(II)chlorid versetzt. Nach Zugabe von einigen Tropfen 1 N Salzsäure wurde die Mischung 2 h auf 70°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Ethylacetat aufgenommen. Die Lösung wurde nacheinander zweimal mit 1 N Natronlauge, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 10: 1). Es wurden 997 mg (57.7% d. Th.) der Zielverbindung erhalten. LC-MS (Methode 6): Rt = 0.88 min; m/z = 189/191 (M+H)+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 5.43 (s, 2H), 6.66-6.85 (m, 3H).
Beispiel 18A tert. -Butyl-(2£)-3 -(3 -amino-2-fluorphenyl)acrylat
Figure imgf000062_0001
Eine Lösung von 1.41 g (7.42 mmol) 3-Brom-2-fluoranilin und 2.85 g (22.3 mmol) Acrylsäure-tert.- butylester in 8 ml DMF wurde mit 5.2 ml (37.1 mmol) Triethylamin versetzt. Der Kolben wurde dreimal evakuiert und mit Argon belüftet, bevor 451 mg (1.48 mmol) Tri-2-tolylphosphin und 166.6 mg (0.74 mmol) Palladium(II)acetat zugesetzt wurden. Das Reaktionsgefäß wurde erneut zweimal evakuiert und mit Argon belüft und die Mischung dann auf ca. 140°C erhitzt. Nach 2 h kräftigem Rühren wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und auf gesättigte Natriumhydrogencarbonat- Lösung gegeben. Das Gemisch wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel Cyclohexan/ Ethylacetat 10:1). Erhalten wurden 1660 mg des Zielprodukts (94.3% d. Th.). LC-MS (Methode 6): Rt = 1.12 min; m/z = 279 (M+H+CH3CN)+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.48 (s, 9H), 5.27 (s, 2H), 6.45 (d, 1H), 6.73-7.02 (m, 3H), 7.59 (d, 1H).
Beispiel 19A tert. -Butyl-3 -(3 -amino-2-fluorphenyl)propanoat
Figure imgf000063_0001
Eine Lösung von 1660 mg (7.0 mmol) teri.-Butyl-(2£')-3-(3-amino-2-fluorphenyl)acrylat in einer Mischung aus 5 ml Ethanol und 3 ml THF wurde mit Palladium auf Kohle (10%) versetzt und über Nacht unter einer Wasserstoff- Atmosphäre bei Normaldruck kräftig gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann über Kieselgur filtriert und der Filterrückstand mehrfach mit Ethanol/THF gewaschen. Das vereinigte Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 20: 1—> 10: 1 ). Erhalten wurden 1350 mg des Zielprodukts (80.6% d. TL).
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.07 min; m/z = 225. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.36 (s, 9H), 2.45 (t, 2H), 2.74 (t, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.24-6.46 (m, 1 H), 6.51 -6.66 (m, 1 H), 6.66-6.82 (m, 1H).
Beispiel 20A
(E/Z)-3 -(4-Fluor-3 -nitrophenyl)-2-methylprop-2-ensäureethylester
Figure imgf000063_0002
3.17 g Natriumhydrid (60%>-ige Suspension in Mineralöl, 79.36 mmol) wurden in 90 ml eines THF/DMF-Gemisches (2: 1) suspendiert. Die Mischung wurde auf 0°C gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 19.76 g (82.96 mmol) 2-Phosphonopropionsäuretriethylester in 60 ml THF/ DMF (2: 1) versetzt. Nach 30 min wurde bei 0°C eine Lösung von 12.2 g (72. 14 mmol) 4-Fluor-3- nitrobenzaldehyd in 60 ml THF/DMF (2: 1) hinzugetropft. Nach Ende der Zugabe wurde die Reak- tionsmischung langsam auf RT erwärmt und 2 h bei dieser Temperatur gerührt. Danach wurde die Reaktionsmischung auf Wasser gegeben. Es wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chro- matographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 20: 1). Es wurden 15.2 g (83.2% d. Th.) des Zielprodukts als is/Z-Isomerengemisch (E/Z 9\ :9) erhalten.
LC-MS (Methode 6): Z-Isomer: Rt = 1.11 min; m/z = 254 (M+H) ; £"-Isomer: Rt = 1.14 min; m/z = 254 (M+H)+. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): ^-Isomer: δ [ppm] = 1.28 (t, 3H), 4.22 (q, 2H), 7.59-7.73 (m, 2H), 7.92 (ddd, 1H), 8.24 (dd, 1H).
Beispiel 21A
(+/ -)-3 -(3 -Amino-4-fluoφhenyl)-2-methylpropansäureethylester
Figure imgf000064_0001
15.2 g (60.02 mmol) (£'/Z)-3-(4-Fluor-3-nitrophenyl)-2-methylprop-2-ensäureethylester (E/Z 91 :9) wurden in einem Gemisch aus 100 ml Ethanol und 100 ml THF mit Palladium auf Kohle (10%) versetzt und über Nacht unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck kräftig gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann über Celite filtriert, der Rückstand mit Ethanol/Dichlormethan gewaschen und die vereinigten Filtrate im Vakuum eingeengt. Das Produkt wurde im Hochvakuum getrocknet. Erhalten wurden 13.34 g des Zielprodukts (98.7% d. Th).
LC-MS (Methode 6): Rt = 0.98 min; m/z = 226 (M+H)+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.04 (d, 3H), 1.12 (t, 3H), 2.46-2.50 (m, 1H), 2.55- 2.66 (m, 1H), 2.66-2.78 (m, 1H), 4.01 (q, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.18-6.35 (m, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.84 (dd, 1H). Das oben erhaltene Racemat wurde durch präparative HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μηι, 250 mm x 20 mm; Injektionsvolumen: 0.15 ml; Temperatur: 30°C; Eluent: 90% Isohexan / 10% Ethanol; Fluss: 15 ml/min; Detektion: 220 um]. Ausgehend von 7.25 g Racemat wurden 3.43 g Enantiomer 1 {Beispiel 22A) und 3.35 g Enantiomer 2 (Beispiel 23A) erhalten: Beispiel 22A
(+)-(2S)-3 -(3 -Amino-4-fluoφhenyl)-2-methyl ro ansäureethylester
Figure imgf000065_0001
Ausbeute: 3.43 g LC-MS (Methode 6): R, = 0.97 min; m/z = 226 (M+H)+.
LH-NMR (400 MHz, DMSO-i/g): δ [ppm] = 1.04 (d, 3H), 1.12 (t, 3H), 2.46-2.50 (m, 1 H), 2.55- 2.66 (m, 1H), 2.66-2.78 (m, 1H), 4.01 (q, 2H), 5.00 (s, 2H), 6.18-6.35 (m, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.84 (dd, 1H).
[a]D 20 = +18.3°, c = 0.465, Chloroform. Beispiel 23A
(-)-(2R)-3 -(3 -Amino-4-fluoφhenyl)-2-methylpropansäureethylester
Figure imgf000065_0002
Ausbeute: 3.35 g
LC-MS (Methode 6): Rt = 0.97 min; m/z = 226 (M+H)+. LH-NMR (400 MHz, DMSO-i 6): δ [ppm] = 1.04 (d, 3H), 1.12 (t, 3H), 2.46-2.50 (m, 1H), 2.55- 2.66 (m, 1H), 2.68-2.79 (m, 1H), 4.01 (q, 2H), 5.00 (br. s, 2H), 6.30 (dd, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.84 (dd, 1H).
[a]D 20 = -31.4°, c = 0.520, Chloroform. Beispiel 24A
(E/Z)-3 -(4-Chlor-3 -nitrophenyl)-2-methylprop-2-ensäureethylester
Figure imgf000066_0001
4.74 g Natriumhydrid (60%-ige Suspension in Mineralöl, 1 18.56 mmol) wurden in 93 ml eines THF/DMF-Gemisches (1 : 1) suspendiert. Die Mischung wurde auf 0°C gekühlt und tropfenweise mit 26.6 ml (123.95 mmol) 2-Phosphonopropionsäuretriethylester versetzt. Nach 30 min wurden bei 0°C 20.0 g (107.78 mmol) 4-Chlor-3-nitrobenzaldehyd hinzugefügt. Nach Ende der Zugabe wurde die Reaktionsmischung langsam auf RT erwärmt und noch 3 h bei dieser Temperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf Wasser gegeben. Es wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 70: 1 —> 50: 1). Es wurden 26.7 g (91.9% d. Th.) des Zielprodukts als is/Z-Isomerengemisch (E/Z 91 :9) erhalten.
LC-MS (Methode 4): Z-Isomer: Rt = 1.32 min; m/z = 255; £"-Isomer: Rt = 1.36 min; m/z = 270 (M+H)+. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): ^-Isomer: δ [ppm] = 1 .28 (t, 3H), 2.06 (d, 3H), 4.22 (q, 2H), 7.56-7.67 (m, 1H), 7.75-7.87 (m, 2H), 8.17 (d, 1H).
Beispiel 25A
(+/ -)-3 -(3 -Amino-4-chlorphenyl)-2-methylpropansäureethylester
Figure imgf000066_0002
10.0 g (37.08 mmol) (£'/Z)-3-(4-Chlor-3-nitrophenyl)-2-methylprop-2-ensäureethylester (E/Z 91 :9) wurden in 25 ml Ethylacetat und 25 ml Essigsäure gelöst und mit Palladium auf Kohle (10%) ver- setzt. Die Reaktionsmischung wurde insgesamt 6 h unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck kräftig gerührt, wobei nach 2 h nochmals 25 ml Essigsäure und weitere Portionen an 10% Palladium auf Kohle hinzugefügt wurden. Es wurde dann über Celite filtriert und der Rückstand mit Ethanol/Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden mit gesättigter Natriumhydro- gencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel Cyclohexan/ Ethyl- acetat 30:1 ->· 10:1). Erhalten wurden 4.01 g des Zielprodukts (44.7% d. Th).
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.06 min; m/z = 242 (M+H)+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): δ [ppm] = 1.05 (d, 3H), 1.12 (t, 3H), 2.47-2.50 (m, 1H), 2.56- 2.67 (m, 1H), 2.67-2.78 (m, 1H), 4.02 (q, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.35 (dd, 1H), 6.58 (d, 1H), 7.05 (d, 1H).
Das oben erhaltene Racemat wurde durch präparative HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralpak OJ-H, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Injektionsvolumen: 0.15 ml; Temperatur: 35°C; Eluent: 50% Isohexan / 50% Isopropanol; Fluss: 15 ml/min; Detektion: 220 nm]. Ausgehend von 10.3 g Racemat wurden 4.0 g Enantiomer 1 (Beispiel 26Ä) und 3.7 g Enantiomer 2 (Beispiel 27 Ä) erhalten:
Beispiel 26A
(-)-(2R)-3 -(3 -Amino-4-chlorphenyl)-2-methylpropansäureethylester
Figure imgf000067_0001
Ausbeute: 4.0 g
LC-MS (Methode 7): Rt = 2.27 min; m/z = 196/198.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm] = 1.05 (d, 3H), 1.12 (t, 3H), 2.47-2.50 (m, 1H), 2.54- 2.66 (m, 2H), 2.68-2.80 (m, 1H), 4.02 (q, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.35 (dd, 1H), 6.58 (d, 1H), 7.05 (d, 1H). [a]D 20 = -35.8°, c = 0.560, Chloroform. Beispiel 27A
(+)-(2S)-3 -(3 -Amino-4-chlorphenyl)-2-methylpropansäureethylester
Figure imgf000068_0001
Ausbeute: 3.7 g 'H-NMR (400 MHz, DMSO-i 6): δ [ppm] = 1.05 (d, 3H), 1.12 (t, 3H), 2.47-2.50 (m, 1H), 2.56- 2.67 (m, 1H), 2.67-2.81 (m, 1H), 4.02 (q, 2H), 5.23 (br. s, 2H), 6.35 (dd, 1H), 6.58 (d, 1H), 7.05 (d, 1H).
[a]D 20 = +35.1°, c = 0.525, Chloroform. Beispiel 28A Ethyl-(2£"/ )-2-(4-chlor-3 -nitrobenzyliden)butanoat
Figure imgf000068_0002
1.19 g Natriumhydrid (60%-ige Suspension in Mineralöl, 29.64 mmol) wurden in 50 ml eines THF/DMF-Gemisches (1 :1) suspendiert. Die Mischung wurde auf 0°C gekühlt und tropfenweise mit 7.3 ml (30.99 mmol) 2-Phosphonobuttersäuretriethylester versetzt. Nach 30 min wurden bei -10°C 5.0 g (26.94 mmol) 4-Chlor-3-nitrobenzaldehyd portionsweise hinzugefügt. Nach Ende der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 5 h bei 0°C gerührt und dann langsam über Nacht auf RT erwärmt. Danach wurde die Reaktionsmischung auf Wasser gegeben. Es wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 6:1). Es wurden 7.05 g (92.1% d. Th.) des Zielprodukts als is/Z-Isomerengemisch erhalten.
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.24 min und 1.26 min; keine Ionisierung. Beispiel 29A
(+/ -)-Ethyl-2-(3 -amino-4-chlorbenzyl)butanoat
Figure imgf000069_0001
7.05 g (24.84 mmol) Ethyl-(2is/ )-2-(4-chlor-3-nitrobenzyliden)butanoat wurden in 35 ml Ethyl- acetat und 35 ml Essigsäure gelöst und mit Palladium auf Kohle (10%) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde insgesamt 6 h unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck kräftig gerührt, wobei nach 4 h weitere Portionen an 10% Palladium auf Kohle hinzugefügt wurden. Es wurde dann über Celite filtriert und der Rückstand mit Ethylacetat/THF gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 30:1—> 10:1). Erhalten wurden 4.12 g des Zielprodukts (64.9% d. Th).
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.14 min; m/z = 210.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): δ [ppm] = 0.84 (t, 3H), 1.10 (t, 3H), 1.42-1.59 (m, 2H), 2.40-2.80 (m, 4H), 4.01 (q, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.34 (dd, 1H), 6.58 (d, 1H), 7.05 (d, 1H).
Das oben erhaltene Racemat wurde durch präparative HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralpak OJ-H, 5 μηι, 250 mm x 20 mm; Injektionsvolumen: 0.43 ml; Temperatur: 30°C; Eluent: Ethanol; Fluss: 15 ml/min; Detektion: 220 nm]. Ausgehend von 3.22 g Racemat wurden 1.22 g Enantiomer 1 (Beispiel 30A) und 1.27 g Enantiomer 2 (Beispiel 31Ä) erhal- ten:
Beispiel 30A
(-)-Ethyl-(2R)-2-(3-amino-4-chlorbenzyl)butanoat
Figure imgf000070_0001
Ausbeute: 1.22 g
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.14 min; m z = 210.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i 6): δ [ppm] = 0.84 (t, 3H), 1.10 (t, 3H), 1.42-1.56 (m, 2H), 2.39-2.48 (m, 1H), 2.56-2.73 (m, 3H), 4.01 (q, 2H), 5.1 1-5.27 (m, 2H), 6.34 (dd, 1H), 6.58 (d, 1H), 7.05 (d, 1H).
[a]D 20 = -28.1°, c = 0.510, Chloroform. Beispiel 31 A
(+)-Ethyl-(2S)-2-(3-amino-4-chlorbenzyl)butanoat
Figure imgf000070_0002
Ausbeute: 1.27 g
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.15 min; m/z = 210.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm] = 0.84 (t, 3H), 1.10 (t, 3H), 1.46-1.55 (m, 2H), 2.42-2.49 (m, 1H), 2.54-2.69 (m, 3H), 4.01 (q, 2H), 5.22 (s, 2H), 6.34 (dd, 1H), 6.57 (d, 1H), 7.05 (d, 1H). [a]D 20 = +34.1°, c = 0.550, Chloroform.
Beispiel 32A tert. -Butyl-(2£"/ )-3 -(4-chlor-3 -nitrophenyl)but-2-enoat
Figure imgf000071_0001
2.87 g Natriumhydrid (60%-ige Suspension in Mineralöl, 71.65 mmol) wurden in 80 ml THF suspendiert. Die Mischung wurde auf 0°C gekühlt und tropfenweise mit 17.6 ml (74.9 mmol) tert.- Butyl-(diethoxyphosphoryl)acetat versetzt. Nach 30 min wurden bei 0°C 13.0 g (65.1 mmol) 4-Chlor-3-nitroacetophenon hinzugefügt. Nach Ende der Zugabe wurde die Reaktionsmischung langsam auf RT erwärmt und noch 1.5 h bei RT gerührt, bevor das Gemisch dann auf Wasser gegeben wurde. Es wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 20:1 ->· 10:1). Es wurden 17.03 g (87.8% d. Th.) des Zielpro- dukts als is/Z-Isomerengemisch erhalten (E/Z ca. 1 : 1).
LC-MS (Methode 5): Isomer 1 : Rt = 2.61 min; m/z = 255; Isomer 2: Rt = 2.77 min; m/z = 224.
Beispiel 33A
(+/ -)-3 -(3 -Amino-4-chlorphenyl)butansäure-tert. -butylester
Figure imgf000071_0002
11.5 g (38.62 mmol) tert. -Butyl-(2£/Z)-3 -(4-chlor-3 -nitrophenyl)but-2-enoat (E/Z ca. 1 :1) wurden in 60 ml Ethylacetat und 60 ml Essigsäure gelöst und mit Palladium auf Kohle (10%) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 6 h bei Normaldruck unter einer Wasserstoffatmosphäre kräftig gerührt. Es wurde dann über Celite filtriert und der Rückstand mit Ethylacetat gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 30: 1). Es wurden 3.90 g (37.4% d. Th.) des Zielprodukts erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.14 (d, 3H), 1.31 (s, 9H), 2.38 (dd, 2H), 2.95 (q, 1H), 5.21 (br. s, 2H), 6.42 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.06 (d, 1H).
Das oben erhaltene Racemat wurde durch präparative HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μηι, 250 mm x 20 mm; Injektionsvolumen: 0.15 ml; Temperatur: 30°C; Eluent: 90% Isohexan / 10% Ethanol; Fluss: 15 ml/min; Detektion: 220 nm]. Ausgehend von 5.0 g Racemat wurden 2.1 g Enantiomer 1 (Beispiel 34Ä) und 1.8 g Enantiomer 2 (Beispiel 35A) erhalten:
Beispiel 34A
(+)-(3iS)-3 -(3 -Amino-4-chlorphenyl)butansäure-tert. -butylester
Figure imgf000072_0001
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.34 min; m/z = 270 (M+H) .
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm] = 1.14 (d, 3H), 1.31 (s, 9H), 2.19-2.45 (m, 2H), 2.95 (q, 1H), 5.20 (s, 2H), 6.42 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.06 (d, 1H).
[a]D 20 = +20.9°, c = 0.670, Chloroform. Beispiel 35A
(-)-(3R)-3 -(3 -Amino-4-chlorphenyl)butansäure-tert. -butylester
Figure imgf000072_0002
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.34 min; m/z = 214 (M+H-C4H8) .
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm] = 1.14 (d, 3H), 1.31 (s, 9H), 2.38 (dd, 2H), 2.95 (q, 1 H), 5.20 (br. s, 2H), 6.42 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H), 7.06 (d, 1H). [a]D 20 = -24.1°, c = 0.570, Chloroform.
Beispiel 36A tert. -Butyl-(2is/Z)-3 -(4-fluor-3 -nitrophenyl)but-2-enoat
Figure imgf000073_0001
4.81 g Natriumhydrid (60%-ige Suspension in Mineralöl, 120.13 mmol) wurden in einer Mischung aus 120 ml THF und 120 ml DMF suspendiert. Die Mischung wurde auf 0°C gekühlt und tropfenweise mit 29.5 ml (125.59 mmol) teri.-Butyl-(diethoxyphosphoryl)acetat versetzt. Nach 30 min wurden bei 0°C 20.0 g (109.21 mmol) 4-Fluor-3-nitroacetophenon hinzugefügt. Nach Ende der Zugabe wurde die Reaktionsmischung langsam auf RT erwärmt und noch 3.5 h bei RT gerührt, bevor das Gemisch dann auf Wasser gegeben wurde. Es wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 50: 1). Es wurden 7.24 g (23.6% d. Th.) des Zielprodukts als is/Z-Isomerengemisch erhalten (E/Z ca. 1.2:1).
LC-MS (Methode 4): Isomer 1 : Rt = 1.34 min; m/z = 208; Isomer 2: Rt = 1.42 min; m/z = 208. Beispiel 37A
(+/ -)-3 -(3 -Amino-4-fluorphenyl)butansäure-feri. -butylester
Figure imgf000073_0002
7.24 g (25.74 mmol) tert.-Butyl-(2£'/Z)-3-(4-fluor-3-nitrophenyl)but-2-enoat (E/Z ca. 1.2:1) wurden in 200 ml Ethanol gelöst und mit Palladium auf Kohle (10%>) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck kräftig gerührt. Es wurde dann über Celite filtriert und der Rückstand zweimal mit Ethylacetat gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Erhalten wurden 6.02 g des Zielprodukts (92.4% d. Th).
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.14 (d, 3H), 1.31 (s, 9H), 2.37 (dd, 2H), 2.95 (q, 1H), 4.98 (s, 2H), 6.36 (ddd, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.85 (dd, 1H). Das oben erhaltene Racemat wurde durch präparative HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralpak OJ-H, 5 μηι, 250 mm x 20 mm; Injektionsvolumen: 0.15 ml; Temperatur: 35°C; Eluent: 65% Isohexan / 35% Ethanol; Fluss: 15 ml/min; Detektion: 220 nm]. Ausgehend von 6.0 g Racemat wurden 2.44 g Enantiomer 1 (Beispiel 38A) und 1.92 g Enantiomer 2 (Beispiel 39A) erhalten: Beispiel 38A
(+)-(3iS)-3 -(3 -Amino-4-fluorphenyl)butansäure-fert. -butylester
Figure imgf000074_0001
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.1 1 min; m/z = 254 (M+H) .
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm] = 1.14 (d, 3H), 1.31 (s, 9H), 2.18-2.46 (m, 2H), 2.95 (q, 1H), 4.99 (br. s, 2H), 6.36 (ddd, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.85 (dd, 1H).
[a]D 20 = +22.5°, c = 0.570, Chloroform.
Beispiel 39A
(-)-(3R)-3 -(3 -Arruno-4-fluorphenyl)butansäure-fert. -butylester
Figure imgf000074_0002
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.1 1 min; m/z = 254 (M+H) . 'H-NMR (400 MHz, DMSO-i 6): δ [ppm] = 1.14 (d, 3H), 1.31 (s, 9H), 2.26-2.45 (m, 2H), 2.95 (q, 1H), 4.99 (br. s, 2H), 6.36 (ddd, 1H), 6.62 (dd, 1H), 6.85 (dd, 1H).
[a]D 20 = -23.2°, c = 0.510, Chloroform.
Beispiel 40A Ethyl-3 -(3 -brom-4-fluorphenyl)acrylat
Figure imgf000075_0001
Zu einer Lösung von 6.5 g (31.7 mmol) 3-Brom-4-fluorbenzylalkohol und 13.25 g (38 mmol) Ethoxycarbonylmethylenphosphoran in 390 ml Toluol wurden 9.65 g (111 mmol) Braunstein gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde zum Rückfluss erhitzt, nach 1 h mit weiteren 9.65 g Braunstein versetzt und über Nacht weiter unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch über Celite filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde flash-chromatographisch an Kieselgel gereinigt (Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 5: 1). Es wurden 7.05 g (81% d. Th.) des Zielprodukts in Form eines is/Z-Isomerengemisches erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.33 min und 1.35 min; m/z = 273/275 (M+H)+. Beispiel 41A rflc-Ethyl-2-(3-brom-4-fluoφhenyl)-ίrflnί'-cyclopropancarboxylat
Figure imgf000075_0002
Unter Argon wurden 381 mg (9.52 mmol) Natriumhydrid (60% in Paraffinöl) in 20 ml DMSO vorgelegt und bei RT in einer Portion mit 2.1 g (9.52 mmol) Trimethylsulfoxoniumiodid versetzt. Nach beendeter Gasentwicklung wurden 2.0 g (7.3 mmol) Ethyl-3 -(3 -brom-4-fluorphenyl)acrylat, in 10 ml DMSO gelöst, langsam zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht auf 50°C erwärmt, dann auf RT abgekühlt und ohne weitere Aufarbeitung durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Laufmittel Isohexan/Ethylacetat 100: 1). Es wurden 907 mg (43% d. Th.) des Zielprodukts erhalten.
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.20 min; m/z = 289 (M+H)+. GC-MS (Methode 1): Rt = 5.85 min; m/z = 287/289 (M+H)+.
'H-NMR (500 MHz, CDC13): δ [ppm] = 1.20-1.33 (m, 4H), 1.56-1.63 (m, 1H), 1.80-1.88 (m, 1H), 2.43-2.52 (m, 1H), 4.17 (q, 2H), 7.00-7.06 (m, 2H), 7.28 (d, 1H).
Beispiel 42A raoEthyl-2- [3 -(benzylamino)-4-fluorphenyl] -iran-y-cyclopropancarboxylat
Figure imgf000076_0001
Unter Argon wurden 361.5 mg (3.8 mmol) Natrium-tert.-butylat in 12.9 ml Toluol suspendiert und nacheinander mit 900 mg (3.1 mmol) (+/-)-irani,-Ethyl-2-(3-brom-4-fluorphenyl)cyclopropan- carboxylat, 403 mg (3.8 mmol) Benzylamin, 28.7 mg (0.03 mmol) Tris(dibenzylidenaceton)- dipalladium und 19.5 mg (0.03 mmol) rac-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-l, -binaphthyl versetzt. Die Mischung wurde 4 h lang auf 1 10°C erhitzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf RT abgekühlt, mit 100 ml Ethylacetat und 50 ml gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und über Celite filtriert. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit jeweils 50 ml gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt. Es wurden 262 mg der Zielverbindung mit einer Reinheit von 66% erhalten (18% d. Th.).
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.28 min; m/z = 314 (M+H) Beispiel 43A rac-Ethyl-2- [3 -amino-4-fluoφhenyl] -irani'-cyclopropancarboxylat
Figure imgf000077_0001
262 mg (Reinheit 66%, 0.55 mmol) (+/-)-Ethyl-2-[3-(benzylamino)-4-fluoφhenyl]-ίrflnί'-cyclo- propancarboxylat wurden in 5 ml Ethanol/THF (1 : 1) gelöst, mit 26 mg Palladium auf Kohle (10%) versetzt und für 24 h bei RT mit 1 bar Wasserstoffdruck hydriert. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch über Celite filtriert, der Rückstand mit Ethanol nachgewaschen und das Filtrat eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt. Es wurden 87 mg (69% d. Th.) der Zielverbindung erhalten. LC-MS (Methode 6): Rt = 0.96 min; m/z = 224 (M+H)+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.17-1.23 (m, 3H), 1.23-1.28 (m, 1 H), 1.39 (dt, 1 H), 1.67-1.81 (m, 1 H), 2.21 -2.31 (m, 1H), 4.09 (q, 2H), 6.31 (ddd, 1H), 6.55 (dd, 1H), 6.86 (dd, 1H).
Beispiel 44A
3 -Amino-4-fluoracetophenon
Figure imgf000077_0002
Zu einer Lösung von 3 g (16.4 mmol) 4-Fluor-3-nitroacetophenon in 7.8 ml 12 N Salzsäure wurde bei 0°C eine Lösung von 1 1.1 g (89 mmol) Zinnchlorid-Dihydrat in 12 ml Wasser innerhalb von 15 min zugetropft. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch für 15 min zum Rückfluss erhitzt und dann über Nacht bei RT nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde danach auf Eis gegossen, mit 50%o-iger Natronlauge auf pH 12 gebracht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurden 2.47 g (90% Reinheit, 87% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 5): Rt = 1.32 min; m/z = 154 (M+H)+.
Beispiel 45A und Beispiel 46A Ethyl-(2£)-3 -(3 -amino-4-fluoφhenyl)-2-methylbut-2-enoat
und
Ethyl-(2Z)-3 -(3 -amino-4-fluorphenyl)-2-methylbut-2-enoat
Figure imgf000078_0001
Zu einer Suspension von 1.29 g Natriumhydrid (60% in Paraffinöl; 32.3 mmol) in 24.7 ml THF wurden bei 0°C 6.92 ml (7.68 g; 32.3 mmol) 2-Phosphonopropionsäuretriethylester langsam zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min gerührt und anschließend mit 2.47 g (90% Reinheit, 14.5 mmol) 3-Amino-4-fluoracetophenon versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde zunächst 1 h bei RT, anschließend 2 h unter Rückfluss gerührt, dann wieder auf RT abgekühlt und über Nacht nachgerührt. Der Ansatz wurde dann auf Wasser gegossen und dreimal mit jeweils 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand flash-chromatographisch an Kieselgel gereinigt (Laufmittel Toluol/ Ethylacetat 5:1). Es wurden in getrennter Form 612 mg (15% d. Th.) des 2£"-Isomeren (Beispiel 45 Ä) und 529 mg (13%) d. Th.) des 2Z-Isomeren (Beispiel 46Ä) erhalten.
2£'-Isomer (Beispiel 45 Ä): LC-MS (Methode 6): Rt = 1.05 min; m/z = 238 (M+H)+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.22-1.29 (m, 3H), 1.69 (d, 3H), 2.11 (d, 3H), 4.17 (d, 2H), 6.30 (ddd, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.97 (dd, 1H).
2Z-Isomer (Beispiel 46A):
LC-MS (Methode 6): Rt = 0.99 min; m/z = 238 (M+H)+. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 0.85 (t, 3H), 1.86-1.92 (m, 3H), 1.94-2.01 (m, 3.82 (q, 2H), 6.24 (ddd, 1H), 6.51 (dd, 1H), 6.87 (dd, 1H).
Beispiel 47A rac-threo-Et yl-3 -(3 -amino-4-fluoφhenyl)-2-methylbutanoat
Figure imgf000079_0001
Zu einer Lösung von 48 mg (0.2 mmol) Ethyl-(2£')-3-(3-amino-4-fluorphenyl)-2-methylbut-2-enoat in 5 ml Methanol wurden 4.8 mg Palladium auf Kohle (10%) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 1 bar Wasserstoffdruck hydriert. Anschließend wurde über Celite filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 35.8 mg (74% d. Th.) der Titelverbindung erhalten, welche ca. 20% des eryi/zro-Isomeren enthielt.
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.02 min; m/z = 240 (M+H)+.
Beispiel 48A rac-erythro-Ethyl-3 -(3 -amino-4-fluoφhenyl)-2-methylbutanoat
Figure imgf000079_0002
Zu einer Lösung von 30 mg (0.13 mmol) Ethyl-(2 )-3-(3-amino-4-fluoφhenyl)-2-methylbut-2-enoat in 3.1 ml Methanol wurden 3 mg Palladium auf Kohle ( 10%) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 1 bar Wasserstoffdruck hydriert. Anschließend wurde über Celite filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 22.5 mg (74% d. Th.) der Titelverbindung erhalten, welche ca. 5% des i/zreo-Isomeren enthielt. LC-MS (Methode 6): Rt = 1.04 min; m/z = 240 (M+H) Beispiel 49A tert. -Butyl-(2£")-3 -(4-fluor-3 -nitrophenyl)acrylat
Figure imgf000080_0001
Unter Argon wurden 0.65 g Natriumhydrid (60% in Paraffinöl; 16.3 mmol) in 25 ml THF vorgelegt und auf 0°C gekühlt. Anschließend wurden 4.29 g (17 mmol) Diethylphosphonoessigsäure-fer/.- butylester langsam zugetropft. Nach 30 min Rühren wurden 2.5 g (14.8 mmol) 4-Fluor-3-nitrobenz- aldehyd zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei RT gerührt, dann in 100 ml Wasser gegossen und dreimal mit jeweils 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde flash-chromato- graphisch an Kieselgel gereinigt (Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 50: 1). Es wurden 3.37 g (85% d. Th.) des Zielprodukts erhalten.
GC-MS (Methode 1): Rt = 6.45 min; m/z = 211 (M-'Bu .
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.49 (s, 9H), 6.69 (d, 1H), 7.59-7.76 (m, 2H), 8.19 (ddd, 1H), 8.50 (dd, 1H). Beispiel 50A tert. -Butyl-(2£)-3 -(4-cyano-3 -nitrophenyl)acrylat
Figure imgf000080_0002
Zu einer Lösung von 500 mg (1.87 mmol) ter/.-Butyl-(2£')-3-(4-fluor-3-nitrophenyl)acrylat in 5.4 ml DMF wurden 134 mg (2.06 mmol) Kaliumcyanid gegeben. Nach Rühren über Nacht bei RT wurde das Reaktionsgemisch direkt durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat-Gemisch). Es wurden 57 mg (11% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 5): Rt = 2.40 min; m/z = 292 (M+NFL
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.39-1.58 (m, 9H), 6.91 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.26-8.38 (m, 1H), 8.72 (d, 1H).
Beispiel 51A tert. -Butyl-3 -(3 -amino-4-cyanophenyl)propanoat
Figure imgf000081_0001
Zu einer Lösung von 48.9 mg (0.18 mmol) tert. -Butyl-(2£')-3-(4-cyano-3-nitrophenyl)acrylat in 4.4 ml Ethanol wurden 4.9 mg Palladium auf Kohle (10%) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT mit 1 bar Wasserstoffdruck hydriert. Anschließend wurde über Celite filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 43.5 mg (99% d. Th.) der Zielverbindung mit einer Reinheit von 85%o erhalten.
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.06 min; m/z = 247 (M+H)+. Beispiel 52A
Ethyl-(3R)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoat
Figure imgf000081_0002
287 g (1.65 mol) (3R)-4,4,4-Trifluor-3-methylbutansäure [A. Gerlach und U. Schulz, Speciality Chemicals Magazine 24 (4), 37-38 (2004); CAS Acc.-Nr. 142:179196] in 580 ml Ethanol wurden bei Raumtemperatur langsam mit 133 ml (1.82 mol) Thionylchlorid versetzt. Die Reaktionslösung wurde anschließend auf 80°C erwärmt und 2 h bei dieser Temperatur gerührt. Danach wurde auf Raumtemperatur abgekühlt, langsam mit 250 ml Wasser versetzt und dreimal mit je 150 ml tert.- Butylmethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrock- net. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel im Vakuum bei 30°C und einem Druck von 300 mbar entfernt. Das Rohprodukt wurde anschließend bei 100 mbar und einer Kopftemperatur von 65°C destilliert. Es wurden 225.8 g (113 mol, 74% d. Th.) der Titelverbindung als farblose Flüssigkeit isoliert. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 4.10 (2H, q), 2.88-2.72 (1H, m), 2.66-2.57 (1H, m), 2.46- 2.36 (1H, m), 1.19 (3H, t), 1.11 (3H, d).
GC-MS (Methode 1): Rt = 1.19 min; m/z = 184 (M)+.
[a]D 20 = +16.1°, c = 0.41, Methanol.
Beispiel 53A Ethyl-4,4,4-trifluor-3 -methyl-2-(4-methylphenyl)butanoat (Diastereomer engemisch)
Figure imgf000082_0001
Unter Argon wurden 196.9 mg (0.88 mmol) Palladium(II)acetat und 724.8 mg (1.84 mmol) 2-Di- cyclohexylphosphino-2'-(NN-dimethylamino)biphenyl in 50 ml wasserfreiem Toluol vorgelegt. Die Reaktionslösung wurde anschließend langsam mit 43.8 ml (43.8 mmol) einer 1 M Lösung von Lithiumhexamethyldisilazid in THF versetzt und 10 min bei RT gerührt. Nachfolgend wurde die Reaktionslösung auf -10°C abgekühlt, langsam mit 7 g (38.0 mmol) (+/-)-Ethyl-4,4,4-trifluor-3- methylbutanoat versetzt und 10 min bei -10°C nachgerührt. Danach wurden 5 g (29.2 mmol) 4-Bromtoluol, gelöst in 50 ml Toluol, zugetropft und die Reaktionslösung erst auf RT und dann auf 80°C erwärmt. Das Gemisch wurde 2 h bei dieser Temperatur gerührt, dann auf RT abgekühlt und über Nacht nachgerührt. Nach erfolgter Umsetzung (DC-Kontrolle; Laufmittel Cyclohexan/ Dichlormethan 2:1) wurde die Reaktionsmischung über Kieselgur filtriert, der Rückstand mehrfach mit Essigsäureethylester und Dichlormethan gewaschen und die vereinigten Filtrate im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel Petrolether/Dichlormethan 4: l ->· 3:1). Es wurden 3.91 g (14.3 mmol, 48.8% d. Th.) der Titelverbindung als farblose Flüssigkeit isoliert. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 7.26 (2H, d), 7.20-7.12 (2H, m), 4.17-3.95 (2H, m), 3.74 (0.25H, d), 3.66 (0.75H, d), 3.35-3.07 (1H, m), 2.29 (2.25H, s), 2.28 (0.75H, s), 1.17 (0.75H, d), 1.11 (3H, t), 0.76 (2.25H, d).
GC-MS (Methode 1): Rt = 4.20 min; m/z = 275 (M+H)+ (Diastereomer 1); Rt = 4.23 min; m/z = 275 (M+H)+ (Diastereomer 2).
Beispiel 54A
Ethyl-(3R)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoat
Figure imgf000083_0001
Herstellung von Lösung A: 163.9 ml einer 1 M Lösung von Lithiumhexamethyldisilazid in Toluol wurden unter Argon auf -10°C bis -20°C gekühlt (Kühlung mittels Aceton/Trockeneis) und langsam mit 20 g (108.6 mmol) Ethyl-(3R)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoat, gelöst in 150 ml Toluol, versetzt, wobei darauf geachtet wurde, dass eine Temperatur von -10°C nicht überschritten wurde. Die Lösung wurde anschließend 10 min bei maximal -10°C nachgerührt.
Herstellung von Lösung B: 27.03 g (141.2 mmol) 1 -Brom-4-chlorbenzol wurden unter Argon bei RT in 100 ml Toluol gelöst und mit 731 mg (3.26 mmol) Palladium(II)acetat und 2.693 g (6.84 mmol) 2'-(Dicyclohexylphosphanyl)-NN-dimethyl-biphenyl-2-amin versetzt. Die Lösung wurde 10 min bei RT nachgerührt.
Zunächst wurde das Kühlbad von Lösung A entfernt. Anschließend wurde zu der noch kalten Lösung A langsam die Lösung B hinzugetropft. Die nun vereinigten Lösungen wurden langsam auf RT erwärmt und 1 h bei dieser Temperatur gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung auf 80°C (Innentemperatur) erwärmt und 3 h bei dieser Temperatur gerührt. Danach wurde die Reaktionslösung langsam auf RT abgekühlt und noch 12 h nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann über Kieselgur filtriert, der Rückstand mehrfach mit Toluol nachgewaschen und die vereinigten Filtrate im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel Cyclohexan/Dichlormethan 4:1). Es wurden 27.4 g (92.98 mmol, 86% d. Th.) der Titelverbindung als gelbes Öl in einem Diastereomerenverhältnis von 3 : 1 isoliert. GC-MS (Methode 1): Rt = 4.45 min; m/z = 294 (M)+ (Diastereomer 1); Rt = 4.48 min; m/z = 294 (M)+ (Diastereomer 2).
Analog Synthesebeispiel 53A und 54A wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
Figure imgf000084_0001
Beispiel Name / Struktur / Edukte Analytische Daten
57A Ethyl-(3R)-4,4,4-trifluor-3-methyl-2- GC-MS (Methode 1): Rt =
[4-(trifluormethyl)phenyl]butanoat 3.38 min; m/z = 328 (M)+
(Diastereomer 1); Rt =
F
3.42 min; m/z = 328 (M)+
F 0 (Diastereomer 2).
F
(aus 1 -Brom-4-(trifluormethyl)benzol und Ethyl-(3R)-
4,4,4-trifluor-3 -methylbutanoat)
58A Ethyl-(3R)-4,4,4-trifluor-3-methyl-2-[4-(l ,1 , 1 -trifluor- GC-MS (Methode 1): Rt =
2-methylpropan-2-yl)phenyl]butanoat 4.68 min; m/z = 370 (M)+.
Figure imgf000085_0001
(aus 1 -Brom-4-( 1 ,1,1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)benzol
und Ethyl-(3R)-4,4,4-trifluor-3 -methylbutanoat)
Beispiel 59A
Ethyl-2- [4-(brommethyl)phenyl] -4,4,4-trifluor-3 -methylbutanoat
Figure imgf000086_0001
2.25 g (8.2 mmol) Ethyl-4,4,4-trifluor-3-methyl-2-(4-methylphenyl)butanoat, 1.53 g (8.6 mmol) N- Bromsuccinimid und 67 mg (0.41 mmol) 2,2'-Azobis-2-methylpropannitril in 36 ml Trichlormethan wurden über Nacht unter Rückfluss gerührt. Nach vollständiger Umsetzung wurde das Succinimid abfiltriert, der Filterrückstand mit Dichlormethan nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel Cyclo- hexan/Essigsäureethylester 40: 1). Es wurden 2.667 g (7.5 mmol, 92% d. Th.) eines gelblichen Öls isoliert.
GC-MS (Methode 1): Rt = 5.72 min; m/z = 373 (M-Br)+ (Diastereomer 1); Rt = 5.74 min; m/z = 373 (M-Br)+ (Diastereomer 2).
Beispiel 60A
Ethyl-4,4,4-trifluor-3-methyl-2-[4-(2,2,2-trifluorethyl)phenyl]butanoat
Figure imgf000086_0002
3.77 g ( 1 0.67 mmol) Ethyl-2-[4-(brommethyl)phenyl]-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoat in 40 ml 1 -Methylpyrrolidin-2-οη wurden mit 529 mg (2.78 mmol) Kupfer(I)iodid und 4 g (20.82 mmol) Methyl-2,2-difluor-2-(fluorsulfonyl)acetat versetzt und über Nacht bei 80°C gerührt. Nach erfolgter Umsetzung wurde die Reaktionslösung langsam auf 100 ml Eiswasser gegossen. Das erhaltene Gemisch wurde anschließend dreimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel im Vakuum ent- fernt. Das erhaltene Rohprodukt wurde über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel Cyclohexan/Dichlormethan 4: 1). Es wurden 1.48 g (4.32 mmol, 41% d. Th.) der Titelverbindung als gelbliches Öl isoliert.
GC-MS (Methode 1): Rt = 4.06 min; m/z = 342 (M)+ (Diastereomer 1); Rt = 4.09 min; m/z = 342 (M)+ (Diastereomer 2). MS (DCI): m/z = 360 (M+NH4)+.
Beispiel 61A
1 -Brom-4-(2-brom- 1 -fluorethyl)benzol
Figure imgf000087_0001
5.0 g (27.31 mmol) 4-Bromstyrol wurden in 40 ml Dichlormethan gelöst, auf 0°C gekühlt und mit 13.21 g (81.94 mmol) Triethylamin-Trihydrofluorid versetzt. Anschließend wurde in drei Portionen 5.83 g (32.78 mmol) N-Bromsuccinimid zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Nach Verdünnen mit Dichlormethan wurde die Reaktionsmischung auf Eiswasser gegeben. Die organische Phase wurde nacheinander mit 1 N Salzsäure, Wasser und gesättigter Natrium- hydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel Pentan). Es wurden 4.14 g (53.8%o d. Th.) der Titelverbindung isoliert.
GC-MS (Methode 1): Rt = 4.94 min; m/z = 277/281/283 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm] = 3.75-4.04 (m, 2H), 5.84 (dt, 1H), 7.31-7.51 (m, 2H), 7.55-7.78 (m, 2H). Beispiel 62A
1 -Brom-4-( 1 -fluorvinyl)benzol
Figure imgf000087_0002
Zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 1.0 g (3.55 mmol) l-Brom-4-(2-brom-l-fluorethyl)benzol in 10 ml Pentan wurden 796 mg (7.09 mmol) Kalium-teri.-butylat in mehreren Portionen gegeben. Die resultierende Suspension wurde 30 min bei 0°C und dann 1 h bei RT gerührt. Der Feststoff wurde ab filtriert, und das Filtrat wurde mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und vorsichtig im Vakuum eingeengt. Es wurden 0.61 g (85.6% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
GC-MS (Methode 1): Rt = 3.14 min; m/z = 200/202 (M+H)+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm] = 5.10 (dd, 1H), 5.47 (dd, 1H), 7.48-7.61 (m, 2H), 7.62- 7.72 (m, 2H). Beispiel 63A
(3R)-2-(4-Ethylphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutansäureethylester (Diastereomer engemisch)
Figure imgf000088_0001
24.4 ml (24.4 mmol) einer 1 M Lösung von Lithiumhexamethyldisilazid in Toluol wurden auf -10°C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 3.0 g (16.29 mmol) Ethyl-(3R)-4,4,4-trifluor-3- methylbutanoat in 15 ml abs. Toluol versetzt. Die Mischung wurde 10 min nachgerührt. Anschließend wurde bei -10°C eine zuvor hergestellte Lösung von 3.92 g (21.18 mmol) l-Brom-4- ethylbenzol, 1 10 mg (0.49 mmol) Palladium(II)acetat und 404 mg (1.03 mmol) 2'-Dicyclohexyl- phosphino-2-(NN-dimethylamino)biphenyl in 20 ml abs. Toluol zugetropft. Die resultierende Reaktionsmischung wurde zunächst 1 h bei RT, dann 3 h bei 80°C gerührt. Danach wurde die Mischung im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und auf Wasser gegeben. Die wässrige Phase wurde mit Ethylacetat rückextrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Aus dem Rückstand wurden nach Chromatographie an Silicagel (Laufmittel: zunächst Cyclohexan, dann Gradient Cyclo- hexan/Ethylacetat 200: 1 ->■ 50:1) 3.051 g der Titelverbindung erhalten (64.9% d. Th., Diastereo- merenverhältnis ca. 3: 1). LC-MS (Methode 4): Rt = 1.52 min; m/z = 289 (M+H)+ (Neben-Diastereomer); Rt = 1.54 min; m/z = 289 (M+H)+ (Haupt-Diastereomer).
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): Haupt-Diastereomer: δ [ppm] = 0.76 (d, 3H), 1.13 (t, 3H), 1.17 (t, 3H), 2.55-2.63 (m, 2H), 3.21-3.31 (m, IH), 3.67 (d, IH), 3.95-4.16 (m, 2H), 7.15-7.23 (m, 2H), 7.25-7.31 (m, 2H).
Auf analoge Weise wurden ausgehend von Ethyl-(3R)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoat und dem entsprechenden Phenylbromid die beiden folgenden Verbindungen hergestellt:
Beispiel 64A
(3R)-4,4,4-Trifluor-3-methyl-2-(4-vinylphenyl)butansäureethylester {Diastereomerengemisch)
Figure imgf000089_0001
GC-MS (Methode 1): Rt = 4.64 min und 4.66 min; m/z = 286 (M) .
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): Haupt-Diastereomer: δ [ppm] = 0.79 (d, 3H), 1.12 (t, 3H), 3.22- 3.32 (m, IH), 3.73 (d, IH), 3.99-4.17 (m, 2H), 5.28 (d, IH), 5.84 (d, IH), 6.72 (dd, IH), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.45-7.51 (m, 2H).
Beispiel 65A
(3R)-4,4,4-Trifluor-2- [4-( 1 -fluorvinyl)phenyl] -3 -methylbutansäureethylester
Figure imgf000089_0002
GC-MS (Methode 1): Rt = min und 4.63 min; m/z = 304 (M)
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.29 min und 1.30 min; m/z = 279.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): Haupt-Diastereomer: δ [ppm] = 0.79 (d, 3H), 1.12 (t, 3H), 3.34- 3.38 (m, 1H), 3.81 (d, 1H), 3.99-4.17 (m, 2H), 4.97 (dd, 1H), 5.42 (dd, 1H), 7.46-7.49 (m, 2H), 7.63 (d, 2H).
Beispiel 66A
Methyl-(4-chlorphenyl)(3-oxocyclopentyl)acetat
Figure imgf000090_0001
Unter Argon wurden 14.8 ml (105.6 mmol) Diisopropylamin in 150 ml THF vorgelegt, auf -30°C abgekühlt und langsam mit 42.3 ml (105.75 mmol) einer 2.5 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan versetzt. Anschließend wurde die Reaktionslösung auf -20°C erwärmt, langsam mit 15 g (81.25 mmol) Methyl-(4-chlorphenyl)acetat, gelöst in 90 ml THF, versetzt und 2 h bei dieser Temperatur nachgerührt. Die Reaktionslösung wurde dann auf -78°C abgekühlt und langsam mit 7.2 ml (86.1 mmol) 2-Cyclopenten-l-on, gelöst in 60 ml THF, versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde die Lösung 1 h bei dieser Temperatur nachgerührt. Nach DC-Kontrolle (Laufmittel Cyclohexan/Essig- säureethylester 9:1) wurde der Ansatz mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und in Essigsäureethylester aufgenommen. Die wässrige Phase wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel Cyclohexan/Essigsäureethylester 4:1 ). Es wurden 15.65 g (58.67 mmol, 72% d. Th.) der Titelverbindung als gelbliches Öl isoliert.
GC-MS (Methode 1): Rt = 7.02 min; m/z = 266 (M)+ (Diastereomer 1); Rt = 7.04 min; m/z = 266 (M)+ (Diastereomer 2).
MS (DCI): m/z = 284 (M+NH4) Beispiel 67A
Methyl-(4-chlorphenyl)(3,3-difluorcyclopentyl)acetat
Figure imgf000091_0001
Unter Argon wurden 82.5 ml (82.14 mmol) einer 50%-igen Lösung von l,l'-[(Trifluor- -sulfanyl)- imino]bis(2-methoxyethan) (Desoxofluor) in THF, verdünnt mit 200 ml Toluol, vorgelegt, auf 5°C abgekühlt und langsam mit 744 μΐ (5.87 mmol) einer 1 M Bortrifluorid-Diethylether-Komplex- Lösung versetzt. Die Mischung wurde 2 h bei 5°C nachgerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung langsam mit 15.65 g (58.67 mmol) Methyl-(4-chlorphenyl)(3-oxocyclopentyl)- acetat, gelöst in 200 ml Toluol, versetzt, dann auf 55°C erwärmt und 60 h bei dieser Temperatur nachgerührt. Die Reaktionsmischung wurde danach in ein auf 0°C gekühltes Gemisch bestehend aus 100 ml Toluol und 100 ml 2 M Natronlauge gegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wässrige Phase wurde noch dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel Cyclohexan/Essigsäureethylester 7: 1 ). Es wurden 13.24 g (45.86 mmol, 78% d. Th.) der Titelverbindung als farbloses Öl isoliert.
MS (DCI): m/z = 306 (M+NH4)+.
GC-MS (Methode 1): Rt = 5.83 min; m/z = 288 (M)+ (Diastereomer 1); Rt = 5.86 min; m/z = 288 (M)+ (Diastereomer 2). Beispiel 68A
(+/-)-Ethyl-(2,2-difluorcyclopentyl)acetat
Figure imgf000092_0001
Zu einer Lösung von 52.8 ml (399.5 mmol) Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) in 150 ml abs. Dichlormethan wurden bei RT 17.0 g (99.88 mmol) (+/-)-Ethyl-2-oxocyclopentylacetat getropft. Die Mischung wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurden weitere 13.2 ml (99.88 mmol) Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) hinzugefügt, und die Mischung wurde erneut für 36 h unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen wurde mit Dichlormethan verdünnt, vorsichtig mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt und dann kräftig gerührt. Die organische Phase wurde nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, zweimal mit 1 N Salzsäure und mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Aus dem dunkel-braunen Rückstand wurde das Produkt durch Säulenchromatographie an Silicagel isoliert (Laufmittel Pentan/Dichlormethan 10: 1—> 1 :1). Es wurden 7.52 g (39% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
GC-MS (Methode 1): Rt = 2.88 min; m/z = 172.
Tl-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm] = 1.18 (t, 3H), 1.33-1.48 (m, 1H), 1.61-1.77 (m, 2H), 1.92-2.20 (m, 3H), 2.24-2.38 (m, 1H), 2.43-2.60 (m, 2H), 4.07 (q, 2H).
Beispiel 69A
(4-Chlorphenyl)(2,2-difluorcyclopentyl)essigsäureethylester {Diastereomer engemisch)
Figure imgf000092_0002
22.6 ml (22.6 mmol) einer 1 M Lösung von Lithiumhexamethyldisilazid in Toluol wurden auf -20°C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 2.90 g (15.09 mmol) (+/-)-Ethyl-(2,2- difluorcyclopentyl)acetat in 20 ml abs. Toluol versetzt. Die Mischung wurde 10 min bei -20°C gerührt. Nach Entfernen der Kühlung wurde eine zuvor hergestellte Lösung von 3.75 g (19.61 mmol) 4-Bromchlorbenzol, 110 mg (0.49 mmol) Palladium(II)acetat und 374 mg (0.95 mmol) 2'-Dicyclo- hexylphosphino-2-(NN-dimethylamino)biphenyl in 20 ml abs. Toluol zugetropft. Die resultierende Reaktionsmischung wurde zunächst 1 h bei RT und dann 2 h bei 90°C gerührt. Nach Abkühlen wurde die Reaktionsmischung auf Wasser gegeben. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethyl- acetat extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Aus dem Rückstand wurde nach Chromatographie an Silicagel (Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 50: 1) 2.70 g der Titelverbindung erhalten (59.1% d. Th., Diastereo- merenverhältnis ca. 1 :4.3).
GC-MS (Methode 1): Rt = 6.09 min und 6.20 min.
Tl-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm] = 1.01-1.27 (m, 3H), 1.37-1.50 (m, 1H), 1.51-1.75 (m, 3H), 1.94-2.23 (m, 3H), 2.84-3.07 (m, 1H), 3.55-3.79 (m, 1H), 3.93-4.20 (m, 2H), 7.29-7.53 (m, 4H). Beispiel 70A
(+)-(2S,3R)-2-(4-Chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutansäure
Figure imgf000093_0001
5.086 g (17.26 mmol) Ethyl-(3R)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoat wurden in 68 ml Dioxan gelöst und mit 34 ml 1 N Natronlauge versetzt. Der Ansatz wurde 2 h bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 1 N Salzsäure auf pH 1 angesäuert und mehrmals mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Es wurden 3.9 g (14.63 mmol, 85% d. Th., 83% de) der Zielverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 12.95-12.73 (1H, br. s), 7.49-7.34 (4H, m), 3.68 (1H, d), 3.31-3.18 (1H, m), 1.20 (0.25H, d), 0.78 (2.75H, d).
GC-MS (Methode 1): Rt = 4.85 min; m/z = 266 (M)+. [a]D 20 = +57.2°, c = 0.41, Methanol.
Analog Synthesebeispiel 70A wurden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindung gestellt:
Figure imgf000094_0001
Beispiel Name / Struktur / Edukt Analytische Daten
73A (2S,3R)-2-(4-tert.-Butylphenyl)-4,4,4-trifluor- GC-MS (Methode 1):
3 -methylbutansäure Rt = 5.15 min; m/z = 288 (M)+.
Figure imgf000095_0001
(aus Ethyl-(2S,3R)-2-(4-tert. -butylphenyl)- 4,4,4-trifluor-3 -methylbutanoat)
74A (2S,3R)-4,4,4-Trifluor-3-methyl-2- GC-MS (Methode 1):
[4-(trifluormethyl)phenyl]butansäure Rt = 3.85 min; m/z = 300 (M)+.
Figure imgf000095_0002
(aus Ethyl-(2S,3R)-4,4,4-trifluor-3-methyl-2- [4-(trifluormethyl)phenyl]butanoat)
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000097_0001
Beispiel 78A
(3R)-2-(4-Ethylphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutansäure {Diastereomer engemisch)
Figure imgf000097_0002
3.0 g (3R)-2-(4-Ethylphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutansäureethylester (ca. 88% Reinheit, ca. 9.16 mmol; Diastereomerengemisch) wurden in einem Gemisch aus je 12.4 ml Methanol, THF und Wasser gelöst und portionsweise mit 5.49 g (137.35 mmol) Natriumhydroxid versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 9 h bei 40°C gerührt. Nach Abkühlen wurden die flüchtigen Lösungsmittel im Vakuum weitgehend entfernt und der Rückstand mit Wasser verdünnt. Durch Zugabe von Salzsäure wurde angesäuert, und die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Erhalten wurden 2.61 g der Titelverbindung als Rohprodukt, welches nicht weiter aufgereinigt wurde (Diastereomerenverhältnis ca. 9: 1).
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.08 min; m/z = 259 (M-H) (Neben-Diastereomer); Rt = 1.11 min; m/z = 259 (M-H)" (Haupt-Diastereomer). 'H-NMR (400 MHz, DMSO-i 6): Haupt-Diastereomer: δ [ppm] = 0.76 (d, 3H), 1.17 (t, 3H), 2.54- 2.66 (m, 4H), 3.10-3.29 (m, IH), 3.56 (d, IH), 7.14-7.22 (m, 2H), 7.22-7.32 (m, 2H), 12.58 (br. s, IH).
Auf vergleichbare Weise (Reaktionstemperatur: RT bis 40°C; Reaktionszeit: 9-12 h) wurden aus den entsprechenden Estern die beiden folgenden Carbonsäure-Derivate hergestellt:
Beispiel 79A
(3R)-4,4,4-Trifluor-3-methyl-2-(4-vinylphenyl)butansäure (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000098_0001
Diastereomerenverhältnis ca. 10:1.
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.04 min; m/z = 257 (M-H) (Neben-Diastereomer); Rt = 1.06 min; m/z = 257 (M-H)" (Haupt-Diastereomer).
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): Haupt-Diastereomer: δ [ppm] = 0.78 (d, 3H), 3.18-3.31 (m, IH), 3.62 (d, IH), 5.28 (d, IH), 5.84 (d, I H), 6.73 (dd, I H), 7.31-7.39 (m, 2H), 7.40-7.54 (m, 2H), 12.74 (br. s, IH).
Beispiel 80A
(3R)-4,4,4-Trifluor-2- [4-( 1 -fluorvinyl)phenyl] -3 -methylbutansäure (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000098_0002
Diastereomerenverhältnis ca. 9: 1.
GC-MS (Methode 1): Rt = 4.97 min; m/z = 276. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-i 6): Haupt-Diastereomer: δ [ppm] = 0.78 (d, 3H), 3.16-3.29 (m, 1H), 3.70 (d, 1H), 4.96 (dd, 1H), 5.34 (d, 1H), 5.47 (d, 1 H), 7.39-7.51 (m, 2H), 7.58-7.69 (m, 2H), 12.83 (br. s, 1H).
Beispiel 81A (4-Chlorphenyl)(2,2-difluorcyclopentyl)essigsäure (Diastereomer engemisch)
Figure imgf000099_0001
2.70 g (8.92 mmol) (4-Chlorphenyl)(2,2-difluorcyclopentyl)essigsäureethylester (Diastereomeren- gemisch) wurden in 10 ml Methanol, 10 ml THF und 5 ml Wasser gelöst und bei RT mit 7.13 g (89.18 mmol) 50%-iger Natronlauge versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Danach wurde mit Wasser verdünnt und mit Salzsäure sauer gestellt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Erhalten wurden 2.39 g der Zielverbindung (97.6% d. Th., Diastereomerenverhältnis ca. 1 :1).
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.05 min und 1.07 min; m/z = 273 (M-H)~. Beispiel 82A
(2S,3R)-2-(4-Chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoylchlorid
Figure imgf000099_0002
19.5 g (73.13 mmol) (2S,3R)-2-(4-Chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutansäure wurden in 860 ml Dichlormethan gelöst und mit 0.5 ml DMF versetzt. Anschließend wurden bei -5°C bis -10°C (Eis/Aceton-Kühlbad) 73 ml (146.26 mmol) eine 2 M Lösung von Oxalylchlorid in Dichlormethan langsam zugetropft und die Mischung 1 h bei dieser Temperatur nachgerührt. Nach vollständiger Umsetzung wurde die Reaktionslösung im Vakuum eingedampft und der erhaltene Rückstand in 200 ml Dichlormethan aufgenommen und anschließend wieder bis zur Trockene eingeengt. Es wurden 20.1 g (70.5 mmol, 96% d. Th.) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten. Das so erhaltene Produkt wurde ohne weitere Aufreinigung und ohne weitere spektroskopische Charakterisierung in Folgereaktionen eingesetzt.
Auf analoge Weise wurden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen hergestellt:
Beispiel Name / Struktur Ausgangsmaterial
83A (2S,3R)-4,4,4-Trifluor-2-(4-isopropylphenyl)- (2S,3R)-4,4,4-Trifluor-
3 -methylbutanoylchlorid 2-(4-isopropylphenyl)-
3 -methylbutansäure
Figure imgf000100_0001
84A (2S,3R)-2-(4-tert.-Butylphenyl)-4,4,4-trifluor- (2S,3R)-2-(4-tert.-Butyl-
3 -methylbutanoylchlorid phenyl)-4,4,4-trifluor-
3 -methylbutansäure
Figure imgf000100_0002
Beispiel Name / Struktur Ausgangsmaterial
85A (2S,3R)-4,4,4-Trifluor-3-methyl- (2S,3R)-4,4,4-Trifluor-
2-[4-(trifluormethyl)phenyl]butanoylchlorid 3 -methyl-2- [4-(trifluor- methyl)phenyl]butansäure
Figure imgf000101_0001
86A (2S,3R)-4,4,4-Trifluor-3-methyl-2-[4-(l ,1 , 1 -trifluor- (2S,3R)-4,4,4-Trifluor-
2-methylpropan-2-yl)phenyl]butanoylchlorid 3 -methyl-2- [4-( 1 ,1,1 -tri- fluor-2-methylpropan-
2-yl)phenyl]butansäure
Figure imgf000101_0002
87A 4,4,4-Trifluor-3 -methyl-2- [4-(2,2,2- 4,4,4-Trifluor-3 -methyl- trifluorethyl)phenyl]butanoylchlorid 2-[4-(2,2,2-trifluorethyl)- phenyl]butansäure
Figure imgf000101_0003
Beispiel Name / Struktur Ausgangsmaterial
88A (4-Chlorphenyl)(3,3-difluorcyclopentyl)acetylchlorid (4-Chlorphenyl)-
(3 ,3 -difluorcyclopentyl)- essigsäure
F
Beispiel 89A tert.-Butyl-3-(4-chlor-3- {[(2S,3R)-2-(4-cU^
phenyl)propanoat
Figure imgf000102_0001
18 g (70.38 mmol) (2S,3R)-2-(4-Chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoylchlorid wurden in 500 ml THF gelöst, mit 18.4 ml (105.57 mmol) N,N-Diisopropylethylamin versetzt und auf -10°C abgekühlt. Anschließend wurden 20.07 g (70.38 mmol) teri.-Butyl-3-(3-amino-4-chlorphenyl)- propanoat, gelöst in 500 ml THF, langsam zugegeben, wobei darauf geachtet wurde, dass während der Zugabe eine Reaktionstemperatur von 0°C nicht überschritten wurde. Die Mischung wurde anschließend noch 1 h nachgerührt. Die Reaktionslösung wurde dann mit Wasser und mit Essigsäure- ethylester versetzt, die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase noch dreimal mit Essig- säureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Laufmittel Cyclohexan/Essigsäureethylester 20: 1). Es wurden 30.13 g (59.74 mmol, 85% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.82 (1H, s), 7.50-7.42 (4H, m), 7.39-7.32 (2H, m), 7.07- 7.01 (1H, m), 4.12 (1H, d), 3.42-3.29 (1H, m), 2.75 (2H, t), 2.46 (2H, t), 1.31 (9H, s), 0.80 (3H, d). LC-MS (Methode 7): Rt = 3.03 min; m/z = 502/504 (M-H)~
Auf analoge Weise wurden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen erhalten:
Beispiel Name / Struktur / Edukte Analytische Daten
90A tert.-Butyl-3-(4-chlor-3- {[(2S,3R)-4,4,4-trifluor-2-(4- 'H-NMR (400 MHz, DMSO- isopropylphenyl)-3 -methylbutanoyl] - de, δ/ppm): 9.70 (1H, s), 7.47- amino}phenyl)propanoat 7.42 (1H, m), 7.34 (3H, t), 7.23
(2H, d), 7.04-6.99 (1H, m), 4.07 (1H, d), 3.40-3.26 (1H, m), 2.94-2.81 (1H, m), 2.75 (2H, t), 2.45 (2H, t), 1.31 (9H, s), 1.19 (6H, d), 0.78 (3H, d).
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.72 min; m/z = 510/512 (M-H)".
Figure imgf000103_0001
(aus (2S,3R)-4,4,4-Trifluor-2-(4-isopropylphenyl)- 3-methylbutanoylchlorid und tert.-Butyl-3-(3-amino- 4-chlorphenyl)propanoat)
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000105_0001
Beispiel Name / Struktur / Edukte Analytische Daten
95A tert. -Butyl-3 -(4-chlor-3 - { [(4-chlorphenyl)(3 ,3 - LC-MS (Methode 5): Rt = 3
difluorcyclopentyl)acetyl]amino}phenyl)propanoat min; m/z = 510/512 (M-H)~
Figure imgf000106_0001
(aus (4-Chlorphenyl)(3,3-difluorcyclopentyl)- acetylchlorid und tert. -Butyl-3 -(3 -amino- 4-chloφhenyl)propanoat)
Ethyl-(2S)-3 -(4-chlor-3 - { [(4-chlorphenyl)- LC-MS (Methode 7): Rt (3 ,3 -difluorcyclopentyl)acetyl] amino} phenyl) min; m/z = 498 (M)+.
2-methylpropanoat
Figure imgf000106_0002
(aus (4-Chloφhenyl)(3 ,3 -difluorcyclopentyl)- acetylchlorid und Ethyl-(2S)-3-(3-amino-4-chlor- phenyl)-2-methylpropanoat) Beispiel Name / Struktur / Edukte Analytische Daten
97A Ethyl-(2R)-3 -(4-chlor-3 - { [(4-chlorphenyl)- LC-MS (Methode 7): Rt
(3 ,3 -difluorcyclopentyl)acetyl] amino} phenyl)- min; m/z = 498 (M)+.
2-methylpropanoat
Figure imgf000107_0001
(aus (4-Chlorphenyl)(3,3-difluorcyclopentyl)- acetylchlorid und Ethyl-(2R)-3-(3-amino- 4-chlorphenyl)-2-methylpropanoat)
Methyl- [l-(4-chlor-3- { [(3R)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4- 'H-NMR (400 MHz, DMSO- trifluor-3 -methylbutanoyl] amino} phenyl)- de, δ/ppm): 9.95 (0.33H, s), cyclobutyl] acetat 9.81 (0.66H, s), 7.54-7.30 (6H, m), 7.02-6.93 (lH, m), 4.14 (lH, d), 3.41-3.28 (lH, m), 3.37 (3H, s), 2.80-2.74 (2H, m), 2.35-2.19 (4H, m), 2.11- 1.97 (lH, m), 1.82-1.69 (1H, m), 1.25 (1H, d), 0.80 (2H, d).
LC-MS (Methode 7): Rt = 2.96 min; m/z = 500/502 (M-H)".
Figure imgf000107_0002
(aus (2S,3R)-2-(4-Chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-
3-methylbutanoylchlorid und Methyl- [ 1 -(3 -amino-4-chlorphenyl)cyclobutyl] acetat) Beispiel Name / Struktur / Edukte Analytische Daten
99A Benzyl- [3 -(4-chlor-3 - { [(2S,3R)-2-(4-chlorphenyl)- 'H-NMR (400 MHz, DMSO- 4,4,4-trifluor-3 -methylbutanoyl] amino} phenyl)- de, δ/ppm): 9.88 (1H, s), 7.51 oxetan-3 -yl] acetat (1H, d), 7.45 (4H, q), 7.38 (1H, d), 7.33-7.23 (3H, m), 7.17- 7.10 (2H, m), 7.03 (1H, dd), 4.92 (2H, s), 4.78-4.67 (4H, m), 4.17 (lH, d), 3.42-3.28 (lH, m), 3.18 (2H, s), 0.80 (3H, d).
LC-MS (Methode 7): Rt = 2.87 min; m/z = 578 (M-H)~.
F
(aus (2S,3R)-2-(4-Chlorphenyl)-4,4,4-trifluor- 3-methylbutanoylchlorid und Benzyl-[3-(3-amino- 4-chlorphenyl)oxetan-3 -yl] acetat)
Beispiel 100A
Methyl-[l-(3- {[(2S,3R)-2-(4-chlor henyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}-4-fluoφhenyl)- cyclopropyl] acetat
Figure imgf000108_0001
Eine Lösung von 70 mg (0.31 mmol) (2S,3R)-2-(4-Chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutansäure, 84 mg (0.31 mmol) Methyl- [1 -(3 -amino-4-fluorphenyl)cyclopropyl] acetat, 179 mg (0.47 mmol) 2-(lH-7-Azabenzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HATU) und 0.6 ml Pyridin wurden in 2.4 ml DMF über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wurde der Ansatz direkt ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC aufgetrennt. Es wurden 106 mg (0.22 mmol, 72% d. Th.) der Titelverbindung als ein farbloses Öl erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.02 (1H, s), 7.71 (1H, dd), 7.52-7.38 (4H, m), 7.15-7.06 (1H, m), 7.05-6.98 (1H, m), 4.11 (1H, d), 3.48 (3H, s), 3.42-3.25 (1H, m), 2.57 (2H, s), 0.90-0.84 (2H, m), 0.81-0.74 (5H, m).
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.33 min; m/z = 472 (M+H)+.
Auf analoge Weise wurde die folgende Verbindung erhalten:
Figure imgf000109_0001
Allgemeine Vorschrift 1 : HATU- vermittelte Amidkupplung von 4,4,4-Trifluor-3-methyl-2-phenyl- butansäure-Derivaten mit Anilinen
Zu einer Lösung des betreffenden 4,4,4-Trifluor-3-methyl-2-phenylbutansäure-Derivats (ca. 0.8 bis 1.5 eq., 0.15 bis 1.5 mol/1) und eines Anilins (ca. 0.8 bis 1.5 eq., 0.15 bis 1.5 mol/1) in einem Gemisch aus DMF und Pyridin (Mischungsverhältnis ca. 3 :1 bis 1.5: 1) wird bei RT HATU (1.0 bis 2.0 eq.) gegeben. Alternativ kann statt Pyridin auch NN-Diisopropylethylamin (2.0 bis 5.0 eq.) verwendet werden. Die resultierende Mischung wird für 4 h bis 48 h bei einer Temperatur von RT bis 60°C gerührt. Gegebenenfalls wird nach 24 h ein weiterer Anteil an Anilin oder an Carbonsäure und HATU nachgesetzt. Nach Ende der Reaktion kann das Rohprodukt nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum durch präparative RP-HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient) oder alternativ, nach wässriger Aufarbeitung der Reaktionsmischung, durch Chromatographie an Silicagel (Eluent: Cyclohexan/Ethylacetat- oder Dichlormethan/Methanol-Gemische) gereinigt werden.
Die folgenden Beispiele wurden gemäß der Allgemeinen Vorschrift 1 hergestellt:
Beispiel Name / Struktur Analytische Daten
102A (+/-)-3-(3- {[2-(4-Chlorphenyl)-4,4,4-trifluor- LC-MS (Methode 4): Rt = 1.64
3-methylbutanoyl]amino}-2-fluorphenyl)- min; m/z = 487 (M-H)~.
propansäure-tert.-butylester {Diastereomer 1)
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/ö): δ [ρριη] = 0.79 (d, 3H), 1.32 (s, 9H), 2.48 (t, 2H), 2.81 (t, 2H), 3.34-3.45 (m, 1H), 4.12 (d, 1H), 6.88-7.12 (m, 2H), 7.36-7.52 (m, 4H), 7.63 (td, 1H), 10.03 (s, 1H).
Figure imgf000110_0001
103A (+/-)-3-(3- {[2-(4-Chlorphenyl)-4,4,4-trifluor- 'H-NMR (400 MHz, DMSO-i ö):
3-methylbutanoyl]amino}-2-fluorphenyl)- δ [ρριη] = 1.22 (d, 3H), 1.32 (s, propansäure-tert.-butylester {Diastereomer 2) 9H), 2.49 (t, 2H), 2.82 (t, 2H),
3.21 (dd, 1H), 4.15 (d, 1H), 6.93- 7.12 (m, 2H), 7.35-7.43 (m, 2H), 7.43-7.52 (m, 2H), 7.54-7.74 (m, 1H), 10.12 (s, 1H).
Figure imgf000110_0002
Figure imgf000111_0001
Figure imgf000112_0001
Figure imgf000113_0001
Beispiel Name / Struktur Analytische Daten
110A (+)-3-(3- {[(2S,3R)-2-(4-Ethylphenyl)-4,4,4-trifluor- LC-MS (Methode 6): Rt = 1.46
3-methylbutanoyl]amino} -4-fluor- min; m/z = 480 (M-H)~.
phenyl)propansäure-feri.-butylester
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i ö): δ [ρριη] = 0.77 (d, 3H), 1.17 (t, 3H), 1.31 (s, 9H), 2.44 (t, 2H), 2.60 (q, 2H), 2.74 (t, 2H), 3.29- 3.34 (m, 1H), 4.05 (d, 1H), 6.86- 7.00 (m, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.16-7.26 (m, 2H), 7.28-7.41 (m, 2H), 7.69 (dd, 1H), 9.96 (s, 1H).
Figure imgf000114_0001
[a]D 20 = +108.7°, c = 0.500, Chloroform.
111A (+)-3-(4-Chlor-3- {[(2S,3R)-2-(4-ethylphenyl)- LC-MS (Methode 6): Rt = 1.51
4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)- min; m/z = 496 (M-H)".
propansäure-feri. -butylester
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i ö): δ [ppm] = 0.78 (d, 3H), 1.17 (t, 3H), 1.31 (s, 9H), 2.45 (t, 2H), 2.59 (q, 2H), 2.75 (t, 2H), 3.34- 3.40 (m, 1H), 4.06 (d, 1H), 7.02 (dd, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.34 (dd, 3H), 7.42 (d, 1H), 9.73 (s, 1H).
Figure imgf000114_0002
[a]D 20 = +62.7°, c = 0.475,
Chloroform.
Figure imgf000115_0001
Beispiel Name / Struktur Analytische Daten
114A 3-(4-Chlor-3- {[(2S,3R)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4- LC-MS (Methode 5): Rt = 2.95 trifluor-3 -methylbutanoyl] amino }phenyl)-2-methyl- min; m/z = 490/492 (M+H)+. propansäureethylester {Diastereomer engemisch)
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i ö): δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 1.00-1.12 (m, 6H), 2.59-2.72 (m, 2H), 2.74- 2.86 (m, 1H), 3.34-3.42 (m, 1H), 3.96 (qd, 2H), 4.12 (d, 1H), 6.99 (dd, 1H), 7.26-7.39 (m, 2H), 7.39-7.54 (m, 4H), 9.81 (s, 1H).
Figure imgf000116_0001
3-(4-Chlor-3- {[(2S,3R)-2-(4-emylphenyl)-4,4,4- LC-MS (Methode 6): Rt = 1.55 trifluor-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)- min; m/z = 510 (M-Hr.
butansäure-feri. -butylester
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i ö):
(Diastereomerengemisch)
δ [ppm] = 0.79 (d, 3H), 1.10-1.19 (m, 6H), 1.24/1.26 (2s, zus. 9H), 2.32-2.46 (m, 2H), 2.59 (q, 2H), 2.97-3.11 (m, 1H), 3.33-3.40 (m, 1H), 4.02-4.14 (m, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.35 (d, 3H), 7.48 (dd, 1H), 9.72 (s, 1H).
Figure imgf000116_0002
Figure imgf000117_0001
Figure imgf000118_0001
Figure imgf000119_0001
Beispiel Name / Struktur Analytische Daten
122A 2-(4-Chlor-3- {[(2S,3R)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4- LC-MS (Methode 6): Rt = 1.45 trifluor-3-methylbutanoyl]amino}benzyl)- min; m/z = 504 (M+H)+.
butansäureethylester {Diastereomer engemisch)
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i ö):
0 δ [ppm] = 0.77-0.88 (m, ca. 6H),
0.98-1.07 (m, ca. 3H), 1.44-1.56 (m, 2H), 2.42-2.48 (m, 1H), 2.72 (d, 2H), 3.33-3.43 (m, 1H), 3.88- 4.01 (m, 2H), 4.12 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 7.30-7.37 (m, 2H), 7.40-7.51 (m, 4H), 9.81 (s, 1H).
F
Beispiel 123A
Ethyl-(2R)-3-(4-chlor-3- {[(2S,3R)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}- phenyl)-2-methylpropanoat
Figure imgf000120_0001
500 mg (2.07 mmol) (-)-(2R)-3-(3-Amino-4-chlorphenyl)-2-methylpropansäureethylester und 607 mg (2.28 mmol) (2S,3R)-2-(4-Chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutansäure wurden in einer Mischung aus 2.0 ml DMF und 1.0 ml Pyridin gelöst und bei RT mit 1022 mg (2.69 mmol) HATU versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Danach wurde mit Ethylacetat verdünnt und die Lösung nacheinander mit 1 N Salzsäure, Wasser, gesättigter Natriumhydrogen- carbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 40: 1). Es wurden so 998 mg (98.4% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.41 min; m/z = 490/492 (M+H)+. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 0.99-1.09 (m, 6H), 1.54-1.74 (m, 1H), 2.59-2.73 (m, 2H), 2.74-2.88 (m, 1H), 3.97 (q, 2H), 4.12 (d, 1H), 6.99 (dd, 1H), 7.25-7.37 (m, 2H), 7.40-7.55 (m, 4H), 9.81 (s, 1H).
Beispiel 124A
(+)-Ethyl-(2S)-3-(4-chlor-3- {[(2S,3R)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl] phenyl)-2-methylpropanoat
Figure imgf000121_0001
Methode A:
1.50 g (6.21 mmol) (+)-(2S)-3-(3-Amino-4-chlorphenyl)-2-methylpropansäureethylester und 1.82 g (6.83 mmol) (3R)-2-(4-Chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutansäure (als ca. 9:l-Diastereomeren- gemisch) wurden in einer Mischung aus 6.3 ml DMF und 3.2 ml Pyridin gelöst und bei RT mit 2.83 g (7.45 mmol) HATU versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Danach wurde mit Ethylacetat verdünnt und die Lösung nacheinander mit gesättigter Ammoniumchlorid- Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chroma- tographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 50: 1 —> 40: 1). Eine dabei erhaltene Mischfraktion (welche das Neben-Diastereomer enthielt) wurde durch erneute Chromatographie an Silicagel aufgetrennt (Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 40:1). Insgesamt wurden 2.46 g (80.8% d. Th.) der Zielverbindung erhalten. Methode B:
Zu 7.60 g (28.50 mmol) (3R)-2-(4-Chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutansäure (als ca. 9: 1-Dia- stereomerengemisch) wurden 30 ml Dichlormethan und 1 Tropfen DMF gegeben. Die auf -10°C abgekühlte Lösung wurde tropfenweise mit 4.48 ml (51.3 mmol) Oxalylchlorid versetzt, so dass die Temperatur -5°C nicht überschritt. Die Reaktionsmischung wurde 1 h bei -5°C bis 0°C gerührt und anschließend ca. 30 min ohne Kühlung unter Erwärmung auf RT, bevor im Vakuum eingeengt wurde. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und die Lösung erneut im Vakuum eingeengt. Nach nochmaliger Wiederholung dieses Vorgangs wurde das erhaltene Säurechlorid kurz im Hochvakuum getrocknet und ohne weitere Reinigung direkt weiter umgesetzt. Zu einer Lösung von 6.05 g (25.03 mmol) (+)-(2S)-3-(3-Amino-4-chlorphenyl)-2-methylpropan- säureethylester in 25 ml abs. THF wurden 6.1 ml (35.04 mmol) NN-Diisopropylethylamin gegeben. Die resultierende Lösung wurde auf -10°C gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung des oben hergestellten Säurechlorids (7.85 g, 27.5 mmol) in ca. 10 ml abs. THF versetzt, wobei die Temperatur unter 0°C gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde anschließend 1 h bei -10°C bis 0°C gerührt und dann mit Ethylacetat und drei Tropfen Wasser versetzt. Nach 10 min wurde die mit Ethylacetat weiter verdünnte Mischung nacheinander mit 1 N Salzsäure, gesättigter Natrium- hydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprokt wurde 4 h lang in 50 ml Diisopropylether verrührt. Nach Filtration wurde der erhaltene Feststoff nochmals mit 40 ml Diisopropylether verrührt. Der erhaltene Feststoff wurde im Hochvakuum gründlich getrocknet. Es wurden so 8.32 g der Zielverbindung erhalten. Die oben erhaltenen Filtrate wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Aus dem Rückstand wurden durch Chromatographie an Silicagel (Laufmittel Cyclo- hexan/Ethylacetat 50: 1) weitere 1.75 g Produkt isoliert. Insgesamt wurden auf diese Weise 10.07 g (82.1% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 7): Rt = 2.95 min; m/z = 490 (M+H)+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 1.00-1.10 (m, 6H), 2.58-2.72 (m, 2H), 2.72-2.83 (m, 1H), 3.34-3.44 (m, 1H), 3.96 (q, 2H), 4.12 (d, 1H), 6.99 (dd, 1H), 7.27-7.38 (m, 2H), 7.42-7.51 (m, 4H), 9.82 (s, 1H).
[a]D 20 = +94°, c = 0.58, Chloroform. Beispiel 125A
(+)-(2S)-2-(4-CMor-3- {[(2S,3R)-2-(4-cM^
butansäureethylester
Figure imgf000123_0001
Zu 3.3 g (12.38 mmol) (3R)-2-(4-Chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutansäure (als ca. 9:1-Dia- stereomerengemisch) wurden 13 ml Dichlormethan und 1 Tropfen DMF gegeben. Die auf -10°C abgekühlte Lösung wurde tropfenweise mit 1.94 ml (22.28 mmol) Oxalylchlorid versetzt, so dass die Temperatur -5°C nicht überschritt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend 1 h bei -5°C bis 0°C gerührt, bevor im Vakuum eingeengt wurde. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen und die Lösung erneut im Vakuum eingeengt. Nach nochmaliger Wiederholung dieses Vorgangs wurde das erhaltene Säurechlorid kurz im Hochvakuum getrocknet und ohne weitere Reinigung direkt weiter umgesetzt.
Zu einer Lösung von 1.22 g (4.77 mmol) (+)-Ethyl-(2S)-2-(3-amino-4-chlorbenzyl)butanoat in 4.8 ml abs. THF wurden 1.2 ml (6.68 mmol) NN-Diisopropylethylamin gegeben. Die resultierende Lösung wurde auf -10°C gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung des oben hergestellten Säurechlorids (1.5 g, 5.25 mmol) in 2 ml abs. THF versetzt, wobei die Temperatur unter 0°C gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde anschließend 1 h bei -10°C bis 0°C gerührt und dann mit Ethylacetat und drei Tropfen Wasser versetzt. Nach 10 min wurde die mit Ethylacetat weiter verdünnte Mischung nacheinander mit 1 N Salzsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das gewünschte Produkt wurde durch Chromatographie des Rückstands an Silicagel isoliert (Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 40: 1). Es wurden 2.13 g (88.5% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.46 min; m/z = 504 (M+H) 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 0.76-0.88 (m, 6H), 1.02 (t, 3H), 1.45-1.56 (m, 2H), 2.47 (d, 1H), 2.72 (d, 2H), 3.34-3.43 (m, 1H), 3.93 (qd, 2H), 4.12 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 7.29-7.38 (m, 2H), 7.40-7.52 (m, 4H), 9.81 (s, 1H).
[a]D = +62.6°, c = 0.515, Chloroform. Nach analoger Vorgehensweise wurde die folgende Verbindung hergestellt: Beispiel 126A
(+)-(2R)-2-(4-Chlor-3- {[(2S,3R)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}benzyl)- butansäureethylester
Figure imgf000124_0001
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.46 min; m/z = 504/506 (M+H)
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 0.79 (d, 3H), 0.84 (t, 3H), 1.04 (t, 3H), 1.46-1.56 (m, 2H), 2.45-2.49 (m, 1H), 2.70-2.74 (m, 2H), 3.34-3.42 (m, 1H), 3.95 (q, 2H), 4.12 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 7.30-7.37 (m, 2H), 7.42-7.50 (m, 4H), 9.81 (s, 1H).
[a]D 20 = +52.3°, c = 0.485, Chloroform. Beispiel 127A
Ethyl-2-(3- {[(2S,3R)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}-4-fluorphenyl)- iran-y-cyclopropancarboxylat
Figure imgf000125_0001
Zu einer Lösung von 90 mg (0.34 mmol) (2S,3R)-2-(4-Chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutan- säure in 1.5 ml eines 4 : 1 -Gemisches von DMF und Pyridin wurden 167 mg (0.44 mmol) HATU gegeben. Nach 30 min Rühren bei RT wurden 83 mg (0.37 mmol) rac-Ethyl-2-[3-amino-4-fluor- phenylj-irani'-cyclopropancarboxylat hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT gerührt, dann mit Ethylacetat (ca. 50 ml) verdünnt und mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt und der Rückstand durch präparative HPLC gereinigt. Es wurden 123 mg (77% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.35 min; m/z = 472 (M+H)+. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-ds): δ [ppm] = 0.79 (d, 3H), 1.19 (t, 3H), 1.25-1.34 (m, 1H), 1.42 (dt, 1H), 1.73-1.91 (m, 1H), 2.31-2.45 (m, 1H), 3.96-4.20 (m, 3H), 6.83-7.00 (m, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.45 (s, 4H), 7.57-7.68 (m, 1H), 10.06 (s, 1H).
Beispiel 128A
Ethyl-iAreo-3-(3- {[(2S,3R)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}-4-fluor- phenyl)-2-methylbutanoat
Figure imgf000125_0002
Zu einer Lösung von 35.5 mg (0.13 mmol) (2S,3R)-2-(4-Chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutan- säure in 0.98 ml DMF wurden 15 μΐ (0.19 mmol) Pyridin und 75.8 mg (0.2 mmol) HATU gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei RT gerührt und anschließend mit 35 mg (0.15 mmol) rac- ί ^reo-Ethyl-3-(3-amino-4-fluoφhenyl)-2-methylbutanoat versetzt. Nach Rühren über Nacht wurde das Reaktionsgemisch direkt mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Es wurden 34 mg (52% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 5): Rt = 2.89 min; m/z = 488 (M+H)+. Beispiel 129A
Ethyl-e^/Aro-3-(3- {[(2S,3R)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}-4-fluor- phenyl)-2-methylbutanoat
Figure imgf000126_0001
Zu einer Lösung von 22.3 mg (84 μιηοΐ) (2S,3R)-2-(4-Chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutan- säure in 0.62 ml DMF wurden 9.5 μΐ (117 μιηοΐ) Pyridin und 47.7 mg (125 μιηοΐ) HATU gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30 min bei RT gerührt und anschließend mit 22 mg (92 μιηοΐ) rac- ery/Aro-Ethyl-3 -(3 -amino-4-fluoφhenyl)-2-methylbutanoat versetzt. Nach Rühren über Nacht wurde das Reaktionsgemisch direkt mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Es wurden 10.7 mg (24% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.57 min; m/z = 488 (M+H)+.
Beispiel 130A tert.-Butyl-3-(3- {[(2S,3R)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}-4-cyano- phenyl)propanoat
Figure imgf000127_0001
Zu einer Lösung von 41.3 mg (0.16 mmol) (2S,3R)-2-(4-Chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutan- säure in 1.16 ml Dichlormethan wurden bei 0°C 155 μΐ (0.31 mmol) einer 2 M Lösung von Oxalylchlorid in Dichlormethan und ein Tropfen DMF gegeben. Nach 1 h Rühren bei 0°C wurde der Ansatz eingeengt, der verbliebene Rückstand in 1 ml THF gelöst, mit 32 μΐ (0.19 mmol) NN- Diisopropylethylamin versetzt, auf 0°C gekühlt und mit einer Lösung von 42 mg (0.17 mmol) tert.- Butyl-3-(3-amino-4-cyanophenyl)propanoat in 2 ml THF versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch auf 10 ml Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Es wurden 16.5 mg (22% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 7): Rt = 2.86 min; m/z = 439 (M-'Bu .
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 0.81 (d, 3H), 1.27-1.35 (m, 9H), 2.83 (t, 2H), 4.01 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.40-7.52 (m, 4H), 7.69 (d, 1H), 10.47 (s, 1H). Beispiel 131A
Methyl-(2£)-3 -(2-methyl-3 -nitrophenyl)acrylat
Figure imgf000127_0002
Unter Argon wurden 119.5 g (1.39 mol) Acrylsäuremethylester zu einer Mischung aus 100 g (0.463 mol) 2-Brom-6-nitrotoluol, 323 ml (2.31 mol) Triethylamin, 28.2 g (92.6 mmol) Tri-2-tolylphosphin und 10.4 g (46.3 mmol) Palladium(II)acetat in 2.0 Liter DMF getropft und die Mischung anschließend 36 h bei 125°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit 4 Liter gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung verrührt und dreimal mit insgesamt 5 Liter Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel im Vakuum bis zur Trockene entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Laufmittel Petrolether/Essigsäureethylester 6: 1). Das Produkt wurde mit Heptan verrührt, und der angefallene Feststoff wurde abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Erhalten wurden 48.7 g der Zielverbindung (46.6% d. Th.). MS : m/z = 162 (M-C2H302)+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm] = 2.41 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 6.63 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.84-7.95 (m, 2H), 8.00 (d, 1H).
Beispiel 132A
Methyl-3 -(3 -amino-2-methylphenyl)propanoat
Figure imgf000128_0001
48.7 g (220.1 mmol) Methyl-(2£')-3-(2-methyl-3-nitrophenyl)acrylat wurden in 2.2 Liter Methanol gelöst, und die Lösung wurde in einer Durchfluss-Hydrierapparatur ("H-Cube midi" der Firma Thaies Nano, Budapest) bei einem Fluss von 6-10 ml/min und bei einer Reaktionstemperatur von 35- 40°C sowie bei maximalem Wasserstoffdruck hydriert. Nach beendeter Umsetzung wurde die produkthaltige Lösung im Vakuum eingeengt. Erhalten wurden 40.0 g des Zielprodukts als Feststoff (92.1% d. Th.).
MS: m/z = 194 (M+H)+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm] = 1.97 (s, 3H), 2.45 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 3.58 (s, 3H), 4.75 (s, 2H), 6.37 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.79 (t, 1H). Beispiel 133A
Methyl-3 -(3 -amino-4-chlor-2-methylphenyl)propanoat
Figure imgf000129_0001
Zu einer Lösung von 2.0 g (10.3 mmol) Methyl-3 -(3 -amino-2-methylphenyl)propanoat in 10 ml Acetonitril wurden bei RT 1.38 g (10.3 mmol) N-Chlorsuccinimid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 min gerührt und dann mit Ethylacetat verdünnt. Das Gemisch wurde nacheinander mit ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Aus dem Rohprodukt wurden nach Chromatographie an Silicagel (Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 10:1) 279 mg des Zielprodukts isoliert (11.8% d. Th.). LC-MS (Methode 4): Rt = 1.11 min; m/z = 228 (M+H)+.
'H-NMR (500 MHz, DMSO-i 6): δ [ppm] = 2.06 (s, 3H), 2.46 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 3.58 (s, 3H), 4.94 (s, 2H), 6.42 (d, 1H), 6.98 (d, 1H).
Beispiel 134A
3 -Brom-6-chlor-2-methylanilin
Figure imgf000129_0002
Zu einer Lösung von 12.0 g (64.5 mmol) 3-Brom-2-methylanilin in 150 ml Acetonitril wurden bei RT 8.61 g (64.5 mmol) N-Chlorsuccinimid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 7 h bei 60°C gerührt und nach Abkühlen im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, und das Gemisch wurde nacheinander mit ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Aus dem Rohprodukt wurden nach Chromatographie an Silicagel (Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 40: 1 bis 20: 1) 3.78 g des Zielprodukts isoliert (26.6% d. Th.). GC-MS (Methode 1): Rt = 5.07 min; m/z = 218/220 (M+H)+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm] = 2.24 (s, 3H), 5.39 (s, 2H), 6.80 (d, 1H), 7.03 (d, 1H). Beispiel 135A tert. -Butyl-(2£")-3 -(3 -amino-4-chlor-2-methylphenyl)-2-methylacrylat
und
tert. -Butyl-2-(3 -amino-4-chlor-2-methylbenzyl)acrylat
Figure imgf000130_0001
1.50 g (6.80 mmol) 3-Brom-6-chlor-2-methylanilin, 2.90 g (20.4 mmol) tert. -Butylmethacrylat und 4.74 ml (34.0 mmol) Triethylamin wurden in 10.0 ml DMF gelöst. Die Reaktionslösung wurde drei- mal evakuiert und jeweils mit Argon wieder belüftet. Nach Zugabe von 152.7 mg (0.68 mmol) Palladium(II)acetat und 414.1 mg (1.36 mmol) Tri-2-tolylphosphin wurde erneut zweimal evakuiert und jeweils mit Argon belüftet. Die Reaktionsmischung wurde dann 2 h bei 150°C gerührt. Nach Abkühlen wurde die Mischung über Celite abfiltriert und der Rückstand mit DMF nachgewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 100: 1). Es wurden 1.59 g eines Gemisches der beiden Titelverbindungen erhalten (Verhältnis ca. 2:1, 83% d. Th.).
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.45 min; m/z = 226 (M-C4H8)+ und Rt = 1.49 min; m/z = 282 (M+H)+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): tert. -Butyl-(2£)-3 -(3 -amino-4-chlor-2-methylphenyl)-2-methyl- acrylat: δ [ppm] = 1.49 (s, 9H), 1.75 (d, 3H), 2.02 (s, 3H), 5.12 (s, 2H), 6.44 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.51 (s, 1H).
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i 6): tert. -Butyl-2-(3-amino-4-chlor-2-methylbenzyl)acrylat: δ [ppm] = 1.42 (s, 9H), 1.98 (s, 3H), 3.45 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 5.15 (d, 1H), 6.01 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 7.02 (d, 1H).
Beispiel 136A (+/ -)-tert. -Butyl-3 -(3 -amino-4-chlor-2-methylphenyl)-2-methylpropanoat
Figure imgf000131_0001
Zu 354 mg (14.6 mmol) Magnesiumspänen und einigen Körnchen Iod wurde eine Lösung von 1.58 g (5.61 mmol) des Gemisches von tert.-Butyl-(2£')-3-(3-amino-4-chlor-2-methylphenyl)-2-methyl- acrylat und tert. -Butyl-2-(3-amino-4-chlor-2-methylbenzyl)acrylat (Beispiel 135A) in 5.0 ml Methanol gegeben. Die Mischung wurde bei RT (zunächst unter Kühlung) über Nacht gerührt. Anschließend wurden unter Eiskühlung 50 ml 1 N Salzsäure zugesetzt. Durch Zugabe von 10%-iger Natronlauge wurde der pH- Wert der Mischung dann auf ca. 10 eingestellt. Die Mischung wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Aus dem Rohprodukt wurden nach Chromatographie an Silicagel (Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 50: 1 bis 40: 1) 962 mg des Zielprodukts isoliert (60.5% d. TL).
LC-MS (Methode 9): Rt = 2.30 min; m/z = 284 (M+H)+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i 6): δ [ppm] = 1.02 (d, 3H), 1.32 (s, 9H), 2.06 (s, 3H), 2.46 (dd, 1H), 2.80 (dd, 1H), 4.94 (br. s, 2H), 6.38 (d, 1H), 6.97 (d, 1H). Das oben erhaltene Racemat wurde durch präparative HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralpak OJ-H, 5 μηι, 250 mm x 20 mm; Fluss: 20 ml/min; Detektion: 220 nm; Injektionsvolumen: 0.28 ml; Temperatur: 22°C; Eluent: 93% Isohexan / 7% Isopropanol]. Ausgehend von 962 mg Racemat wurden 434 mg Enantiomer 1 {Beispiel 137Ä) und 325 mg Enantiomer 2 (Beispiel 138Ä) erhalten: Beispiel 137A
(-)-tert. -Butyl-(2R)-3 -(3 -amino-4-chlor-2-methylphenyl)-2-methylpropanoat
Figure imgf000131_0002
Ausbeute: 434 mg
LC-MS (Methode 4): R, = 1.44 min; m/z = 284 (M+H)+.
Ή-NMR (400 MHz, OMSO-d6): δ [ppm] = 1 .03 (d, 3H), 1.32 (s, 9H), 2.06 (s, 3H), 2.46 (dd, I H), 2.80 (dd, IH), 4.93 (s, 2H), 6.38 (d, IH), 6.97 (d, IH). [a]D 20 = -37.3°, c = 0.455, Chloroform.
Beispiel 138A
(+)-tert. -Butyl-(25 -3 -(3 -amino-4-chlor-2-methylphenyl)-2-methylpropanoat
Figure imgf000132_0001
Ausbeute: 325 mg LC-MS (Methode 4): Rt = 1.44 min; m/z = 284 (M+H)+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/s): δ [ppm] = 1.03 (d, 3H), 1.32 (s, 9H), 2.06 (s, 3H), 2.46 (dd, I H), 2.80 (dd, IH), 4.93 (s, 2H), 6.38 (d, IH), 6.97 (d, IH).
[a]D 20 = +35.0°, c = 0.455, Chloroform.
Beispiel 139A Ethyl-4,4,4-trifluor-3 -(4-fluor-3 -nitrophenyl)but-2-enoat
Figure imgf000132_0002
Zu einer eisgekühlten Suspension von 1.86 g (60% in Mineralöl, 46.4 mmol) Natriumhydrid in einer Mischung aus 70 ml THF und 20 ml DMF wurden langsam 10.9 g (48.5 mmol) Diethyl- phosphonoessigsäureethylester getropft. Nach Ende der Zugabe wurde die Mischung noch 30 min bei 0°C gerührt, bevor 10.0 g (42.2 mmol) 2,2,2-Trifluor-l-(4-fluor-3-nitrophenyl)ethanon zuge- geben wurden. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt und dann auf Wasser gegeben. Es wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden im Vakuum eingeengt. Aus dem Rohprodukt wurden nach Chromatographie an Silicagel (Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 20: 1 bis 10: 1) 9.23 g des Zielprodukts isoliert (71.2% d. Th.).
GC-MS (Methode 1): Rt = 4.51 min; m/z = 262 (M-C2H50)+. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm] = 1.04 (t, 3H), 4.03 (q, 2H), 6.96 (d, 1H), 7.67-7.76 (m, 1H), 7.78-7.86 (m, 1H), 8.16 (dd, 1H).
Beispiel 140A
(+/ -)-Ethyl-3 -(3 -amino-4-fluoφhenyl)-4,4,4-trifluorbutanoat
Figure imgf000133_0001
5.0 g ( 16.3 mmol) Ethyl-4,4,4-trifluor-3-(4-fluor-3-nitrophenyl)but-2-enoat wurden in 133 ml Ethanol gelöst und unter Argon mit 866 mg Palladium auf Kohle (10%>) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT unter einer Wasserstoffatmosphäre (Normaldruck) kräftig gerührt. Danach wurde über Celite abfiltriert und der Rückstand mit Ethylacetat nachgewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und der erhaltene Rückstand durch Chromatographie an Silica- gel gereinigt (Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 50: 1). Erhalten wurden 3.91 g des Zielprodukts (85.9% d. Th.).
LC-MS (Methode 6): Rt = 0.97 min; m/z = 280 (M+H)+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm] = 1.08 (t, 3H), 2.85 (dd, 1H), 2.99 (dd, 1H), 3.81-3.92 (m, 1H), 3.94-4.07 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 6.40-6.58 (m, 1H), 6.77 (dd, 1H), 6.96 (dd, 1H). Beispiel 141A tert. -Butyl-2-methylbutanoat
Figure imgf000134_0001
15.0 g (124.4 mmol) 2-Methylbuttersäurechlorid wurden in 150 ml abs. THF gelöst, auf 0°C abge- kühlt und tropfenweise mit 114 ml (114 mmol) einer 1 M Lösung von Kalium-teri.-butylat in THF versetzt. Nach Ende der Zugabe wurde 1 h bei 0°C, dann 5 h bei RT gerührt, bevor im Vakuum ca. die Hälfte des Lösungsmittels entfernt wurde. Nach Zugabe von Diethylether wurde unter kräftigem Rühren ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung tropfenweise zugesetzt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase mit Diethylether extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. Natriumcarbonat-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Vakuumdestillation (19 mm Hg, 40-45°C) gereinigt. Erhalten wurden insgesamt 6.35 g des Zielprodukts (32.3% d. Th.).
GC-MS (Methode 1): Rt = 1.53 min; m/z = 85.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm] = 0.84 (m, 3H), 1.01 (d, 3H), 1.33-1.41 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.48-1.55 (m, 1H), 2.13-2.26 (m, 1H).
Beispiel 142A
2-Brom-4-(brommethyl)- 1 -chlorbenzol
Figure imgf000134_0002
Stufe 1:
199.0 g (0.845 mol) 3-Brom-4-chlorbenzoesäure wurden in 2.5 Liter THF gelöst, auf -10°C gekühlt und bei dieser Temperatur mit 1.69 Liter (1.69 mol) einer 1 M Boran-Lösung in THF versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht auf RT erwärmt, bevor mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt wurde. Nach Zugabe von Wasser wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Erhalten wurden als Rohprodukt 206 g (3-Brom-4-chloφhenyl)methanol, die ohne weitere Reinigung in der Folgestufe eingesetzt wurden.
Stufe 2: 260 g (ca. 1.05 mol) rohes (3-Brom-4-chlorphenyl)methanol wurden in 2.86 Liter Dichlormethan gelöst, auf -5°C gekühlt und langsam mit 127.1 g (44.6 ml, 460 mmol) Phosphortribromid versetzt. Nach Ende der Zugabe wurde noch 1 h bei -5°C gerührt, bevor mit Dichlormethan und Wasser verdünnt wurde. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Erhalten wurden als Rohprodukt 280.5 g (ca. 84% d. Th.) 2-Brom-4-(brom- methyl)-l-chlorbenzol.
GC-MS (Methode 1): Rt = 5.36 min; m/z = 281/283/285 (M+H)+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm] = 4.71 (s, 2H), 7.49 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.89 (d, 1H). Beispiel 143A
(+/ -)-tert. -Butyl-2-(3 -brom-4-chlorbenzyl)-2-methylbutanoat
Figure imgf000135_0001
5.8 ml (41.6 mmol) Diisopropylamin wurden unter Argon in 50 ml trockenem THF gelöst und auf -30°C abgekühlt. Es wurden 16.6 ml (41.6 mmol) n-Butyllithium-Lösung (2.5 M in Hexan) zugetropft, und das resultierende Gemisch wurde auf 0°C erwärmt, bevor auf -70°C abgekühlt wurde. Es wurde mit einer Lösung von 5.06 g (32.0 mmol) tert. -Butyl-2-methylbutanoat in 20 ml THF ver- setzt, wobei die Reaktionstemperatur unter -60°C gehalten wurde. Nach 4 h Rühren bei -60°C wurde eine Lösung von 10.0 g (35.2 mmol) 2-Brom-4-(brommethyl)-l-chlorbenzol in 30 ml THF zugegeben, wobei die Temperatur wiederum unter -60°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann über Nacht langsam auf RT erwärmt, bevor mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid- Lösung und Ethylacetat versetzt wurde. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 100 : 1 ). Es wurden 7.62 g (65.9% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
GC-MS (Methode 1): Rt = 6.52 min; m/z = 306 (M-C4H7)+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm] = 0.83 (t, 3H), 0.93 (s, 3H), 1.32-1.45 (m, 10H), 1.60- 1.73 (m, 1H), 2.62 (d, 1H), 2.91 (d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 7.47-7.56 (m, 2H).
Beispiel 144A
(+/ -)-tert. -Butyl-2- [3 -(benzylamino)-4-chlorbenzyl] -2-methylbutanoat
Figure imgf000136_0001
Unter Argon wurden in einem trockenen Kolben 1.59 g (16.6 mmol) Natrium-tert.-butylat einge- wogen und mit 34.6 ml abs. Toluol versetzt. Nacheinander wurden 5.0 g (13.8 mmol) (+/-)-tert.- Butyl-2-(3-brom-4-chlorbenzyl)-2-methylbutanoat, 1.8 ml (16.6 mmol) Benzylamin, 633 mg (0.69 mmol) Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium und 344 mg (0.55 mmol) (+/-)-2,2'-Bis(diphenylphos- phino)-l,l'-binaphthyl hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde dann für 2.0 h bei 110°C gerührt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung und Ethylacetat versetzt und über Kieselgur abgesaugt. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase mit ges. Ammoniumchlorid-Lösung und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 80: 1). Es wurden 4.44 g der Titelverbindung in noch etwas verunreinigter Form erhalten (ca. 83% d. Th.). LC-MS (Methode 6): Rt = 1.57 min; m/z = 388 (M+H)
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm] = 0.70 (t, 3H), 1.13-1.22 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.39 (s, 3H), 1.39-1.50 (m, 1H), 2.42 (d, 1H), 2.66 (d, 1H), 4.26-4.46 (m, 2H), 6.00 (t, 1H), 6.26-6.35 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.16-7.23 (m, 1H), 7.28-7.34 (m, 4H), 7.45-7.55 (m, 1H). Beispiel 145A
(+/ -)-tert. -Butyl-2-(3 -amino-4-chlorbenzyl)-2-methylbutanoat
Figure imgf000137_0001
2.20 g (ca. 5.67 mmol) (+/-)-teri.-Butyl-2-[3-(benzylamino)-4-chlorbenzyl]-2-methylbutanoat wur- den in 130 ml Ethylacetat gelöst und mit 100 mg Palladium auf Kohle (10%) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei RT über Nacht unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann über Kieselgur abgesaugt, der Rückstand gründlich mit Ethylacetat gewaschen und das vereinigte Filtrat eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 50: 1 bis 30: 1). Es wurden 924 mg (54.7% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.34 min; m/z = 298 (M+H)+.
Das oben erhaltene Racemat wurde durch präparative HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralpak OJ-H, 5 μηι, 250 mm x 20 mm; Fluss: 20 ml/min; Detektion: 220 nm; Injektionsvolumen: 0.30 ml; Temperatur: 35°C; Eluent: 70% Isohexan / 30% Ethanol]. Aus- gehend von 924 mg Racemat wurden 405 mg Enantiomer 1 {Beispiel 146Ä) und 403 mg Enantiomer 2 {Beispiel 147Ä) erhalten:
Beispiel 146A
{-)-tert. -Butyl-2-(3-amino-4-chlorbenzyl)-2-methylbutanoat {Enantiomer 1)
Figure imgf000137_0002
Ausbeute: 405 mg
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.32 min; m/z = 298 (M+H) . 'H-NMR (400 MHz, DMSO-i 6): δ [ppm] = 0.81 (t, 3H), 0.93 (s, 3H), 1.28-1.37 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.59-1.71 (m, 1H), 2.45 (d, 1H), 2.74 (d, 1H), 5.14-5.22 (m, 2H), 6.31 (dd, 1H), 6.57 (d, 1H), 7.04 (d, 1H).
[a]D 20 = -11.8°, c = 0.50, Chloroform. Beispiel 147A
(+)-tert. -Butyl-2-(3-amino-4-chlorbenzyl)-2-methylbutanoat (Enantiomer 2)
Figure imgf000138_0001
Ausbeute: 403 mg
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.32 min; m/z = 298 (M+H)+. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm] = 0.75-0.85 (m, 3H), 0.93 (s, 3H), 1.30-1.37 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.58-1.70 (m, 1H), 2.45 (d, 1H), 2.74 (d, 1H), 5.09-5.23 (m, 2H), 6.31 (dd, 1H), 6.57 (d, 1H), 7.04 (d, 1H).
[a]D 20 = +12.0°, c = 0.420, Chloroform.
Beispiel 148A 2,2,2-Trifluor- 1 -(3 -nitrophenyl)ethanon
Figure imgf000138_0002
20.0 g (114.9 mmol) 2,2,2-Trifluoracetophenon wurden in 80 ml konz. Schwefelsäure vorgelegt und auf -10°C gekühlt. Zu dieser Mischung wurde eine zuvor bei -10°C bereitete Lösung von 4.8 ml (114.8 mmol) Salpetersäure in 20 ml konz. Schwefelsäure getropft, so dass die Reaktionstemperatur -5°C nicht überschritt. Nach Ende der Zugabe wurde die Reaktionsmischung 1 h zwischen -10°C und 0°C gerührt und dann vorsichtig auf Eiswasser gegeben. Durch Zugabe von 50%-iger Natronlauge wurde der pH- Wert der Mischung auf ca. 9-10 eingestellt. Es wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel zunächst Cyclohexan/Dichlormethan 2: 1 bis 1 : 1, zuletzt reines Dichlormethan). Es wurden 19.2 g des Zielprodukts erhalten (76.2% d. Th.).
LC-MS (Methode 6): Rt = 0.81 min; m/z = 236.
GC-MS (Methode 1): Rt = 3.19 min; m/z = 150 (M-CF3)+. Beispiel 149 A tert. -Butyl-(2£'/ )-4,4,4-trifluor-3 -(3 -nitrophenyl)but-2-enoat
Figure imgf000139_0001
Zu einer auf 0°C gekühlten Suspension von 4.41 g (60% in Mineralöl, 110.4 mmol) Natriumhydrid in einer Mischung aus 37.2 ml THF und 37.2 ml DMF wurden 25.9 ml (110.4 mmol) tert. -Butyl- (diethoxyphosphoryl)acetat getropft. Nach 30 min wurden 18.6 g (84.9 mmol) 2,2,2-Trifluor-l-(3- nitrophenyl)ethanon hinzugefügt, das Kältebad entfernt und die Reaktionsmischung 2 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann auf Wasser gegeben und nach Sättigung mit Natriumchlorid dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 100: 1 bis 20: 1). Erhalten wurden 18.0 g des Zielprodukts als is/Z-Isomerengemisch (66.8% d. Th.).
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.25 min; keine Ionisierung.
MS (DCI): m/z = 335 (M+H20)+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm] = 1.17/1.50 (2s, zus. 9H), 6.93/7.14 (2d, zus. 1H), 7.74- 7.94 (m, 2H), 8.16/8.23 (2s, zus. 1H), 8.30-8.42 (m, 1H). Beispiel 150A
(+/ -)-tert. -Butyl-3 -(3 -aminophenyl)-4,4,4-trifluorbutanoat
Figure imgf000140_0001
18.0 g (56.7 mmol) teri.-Butyl-(2£'/ )-4,4,4-trifluor-3-(3-nitrophenyl)but-2-enoat wurden in 100 ml Ethanol gelöst und mit Argon deoxygeniert. Nach Zugabe von 1.21 g Palladium auf Kohle (10%) wurde die Mischung bei RT über Nacht unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck kräftig gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann über Celite filtriert, der Rückstand gründlich mit Ethanol gewaschen, das Filtrat im Vakuum eingeengt und das anfallende Produkt über Nacht im Hochvakuum getrocknet. Erhalten wurden 13.7 g des Zielprodukts (83.7% d. Th.). LC-MS (Methode 6): Rt = 1.02 min; m/z = 290 (M+H)+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm] = 1.27 (s, 9H), 2.70 (dd, 1H), 2.89 (dd, 1H), 3.62-3.79 (m, 1H), 5.11-5.17 (m, 2H), 6.43-6.56 (m, 3H), 6.99 (t, 1H).
Beispiel 151A
(+/ -)-tert. -Butyl-3 -(3 -amino-4-chloφhenyl)-4,4,4-trifluorbutanoat
Figure imgf000140_0002
13.6 g (47.0 mmol) (+/-)-teri.-Butyl-3-(3-aminophenyl)-4,4,4-trifluorbutanoat wurden in 100 ml Acetonitril vorgelegt und bei RT mit 6.28 g (47.0 mmol) N-Chlorsuccinimid versetzt. Die Reaktionsmischung wurde zunächst 12 h bei 60°C gerührt und dann 3 Tage bei RT stehen gelassen. Nach Einengen im Vakuum wurde der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel (Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 100:1) aufgetrennt und das gewünschte Zielprodukt isoliert. Es wurden 4.49 g der Titelverbindung erhalten (29.5% d. Th.).
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.17 min; m/z = 324 (M+H)+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm] = 1.27 (s, 9H), 2.72 (dd, 1H), 2.91 (dd, 1H), 3.74-3.86 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 6.55 (dd, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.17 (d, 1H).
Das oben erhaltene Racemat wurde durch präparative HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralpak OJ-H, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Fluss: 15 ml/min; Detektion: 220 nm; Injektionsvolumen: 0.20 ml; Temperatur: 35°C; Eluent: 70% Isohexan / 30% Isopropanol]. Ausgehend von 4.49 g Racemat wurden 2.02 g Enantiomer 1 (Beispiel 152Ä) und 2.04 g Enantiomer 2 (Beispiel 153A) erhalten:
Beispiel 152A
(-)-tert. -Butyl-(3R)-3 -(3 -amino-4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluorbutanoat
Figure imgf000141_0001
Ausbeute: 2.02 g LC-MS (Methode 6): Rt = 1.17 min; m/z = 324 (M+H)+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm] = 1.27 (s, 9H), 2.72 (dd, 1H), 2.91 (dd, 1H), 3.75-3.85 (m, 1H), 5.40-5.46 (m, 2H), 6.55 (dd, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.17 (d, 1H).
[a]D 20 = -69.4°, c = 0.520, Chloroform.
Beispiel 153A (+)-tert. -Butyl-(3S)-3 -(3 -amino-4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluorbutanoat
Figure imgf000142_0001
Ausbeute: 2.04 g
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.17 min; m/z = 324 (M+H)+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i 6): δ [ppm] = 1.27 (s, 9H), 2.71 (dd, 1H), 2.91 (dd, 1H), 3.74-3.86 (m, 1H), 5.38-5.46 (m, 2H), 6.55 (dd, 1H), 6.73-6.80 (m, 1H), 7.17 (d, 1H).
[a]D 20 = +66.3°, c = 0.495, Chloroform.
Beispiel 154A tert. -Butyl-cyclobutylacetat
Figure imgf000142_0002
4.0 g (35.0 mmol) Cyclobutylessigsäure wurden in 20 ml Dichlormethan gelöst, mit einem Tropfen DMF versetzt und nach Abkühlen auf 0°C tropfenweise mit 4.0 ml (45.6 mmol) Oxalsäuredichlorid versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 h zwischen 0°C und 10°C gerührt und dann im Vakuum in der Kälte eingeengt. Der Rückstand wurde in abs. Dichlormethan aufgenommen und erneut in der Kälte im Vakuum eingeengt. Der Vorgang wurde noch einmal wiederholt, bevor das erhaltene Säurechlorid kurz für 5 min im Hochvakuum getrocknet wurde. Der Rückstand wurde dann in 20 ml abs. THF aufgenommen, auf 0°C abgekühlt und tropfenweise mit 28 ml (28 mmol) einer 1 M Lösung von Kalium-tert. -butylat in THF versetzt. Nach Ende der Zugabe wurde die Kühlung entfernt und 1 h bei RT nachgerührt, bevor auf Wasser gegeben wurde. Es wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Es wurden 3.88 g des rohen Zielprodukts erhalten (ca. 65% d.
TL).
GC-MS (Methode 1): Rt = 2.29 min; m/z = 97 (M-C3H502) . 'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm] = 1.38 (s, 9H), 1.60-1.89 (m, 5H), 1.95-2.11 (m, 2H), 2.28 (d, 2H).
Beispiel 155A tert. -Butyl-cyclopropylacetat
Figure imgf000143_0001
10.0 g (99.9 mmol) Cyclopropylessigsäure wurden in 50 ml Dichlormethan gelöst, mit einem Tropfen DMF versetzt und nach Abkühlen auf 0°C tropfenweise mit 9.6 ml (109.9 mmol) Oxalsäuredichlorid versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 h zwischen 0°C und 10°C gerührt und dann im Vakuum in der Kälte eingeengt. Der Rückstand wurde kurz (ca. 5 min) im Hochvakuum getrocknet, anschließend in 20 ml abs. THF aufgenommen, auf 0°C abgekühlt und tropfenweise mit 89.9 ml (89.9 mmol) einer 1 M Lösung von Kalium-tert. -butylat in THF versetzt. Nach Ende der Zugabe wurde die Kühlung entfernt und 2 h bei RT nachgerührt, bevor das THF im Vakuum (bis zu 150 mm Hg, Wasserbad ca. 30°C) weitgehend entfernt wurde. Zum Rückstand wurde Diethylether und 0.5 N Natronlauge gegeben. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand kurz im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 8.38 g des rohen Zielprodukts erhalten (ca. 53% d. Th.).
GC-MS (Methode 1): Rt = 1.80 min; m/z = 100 (M-C4H8)+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm] = 0.05-0.14 (m, 2H), 0.38-0.51 (m, 2H), 0.81-0.99 (m, 1H), 1.40 (s, 9H), 2.10 (d, 2H). Beispiel 156A
(+/ -)-tert. -Butyl-3 -(3 -brom-4-chlorphenyl)-2-cyclobutylpropanoat
Figure imgf000143_0002
2.9 ml (20.8 mmol) Diisopropylamin wurden unter Argon in 30 ml trockenem THF gelöst und auf -20°C abgekühlt. Es wurden 8.3 ml (20.8 mmol) n-Butyllithium-Lösung (2.5 M in Hexan) zugetropft, und das resultierende Gemisch wurde 30 min bei -20°C gerührt, bevor auf -78°C abgekühlt wurde. Bei dieser Temperatur wurde mit einer Lösung von 2.60 g (ca. 15.3 mmol, roh) tert. -Butyl- cyclobutylacetat in 10 ml THF versetzt. Nach 4 h Rühren bei -78°C wurde eine Lösung von 3.95 g (13.9 mmol) 2-Brom-4-(brommethyl)-l-chlorbenzol in 10 ml THF zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht langsam auf RT erwärmt, bevor mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt wurde. Es wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der zurück- bleibende Feststoff wurde mit 30 ml Cyclohexan/Dichlormethan (1 : 1) verrührt und abfiltriert. Der Feststoff wurde erneut mit 10 ml Cyclohexan/Dichlormethan (1 :1) verrührt und abermals ab filtriert; dieser Vorgang wurde noch ein weiteres Mal wiederholt. Alle Filtrate wurden aufgefangen, vereinigt und im Vakuum eingeengt. Dieser Rückstand wurde dann durch Chromatographie an Silicagel weiter gereinigt (Laufmittel von reinem Cyclohexan bis Cyclohexan/Dichlormethan 20: 1 bis 10: 1). Es wurden so 2.24 g der Titelverbindung erhalten (43.2% d. Th.).
GC-MS (Methode 1): Rt = 6.92 min; m/z = 318 (M-C4H7)+.
Tl-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm] = 1.27 (s, 9H), 1.71-1.84 (m, 4H), 1.90-1.94 (m, 1H), 1.96-2.04 (m, 1H), 2.33-2.44 (m, 1H), 2.53-2.60 (m, 1H), 2.61-2.71 (m, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.57 (d, 1H). Auf analoge Weise wurde das folgende Beispiel erhalten:
Beispiel 157A tert. -Butyl-3 -(3 -brom-4-chlorphenyl)-2-cyclopropylpropanoat
Figure imgf000144_0001
Ausgehend von tert. -Butyl-cyclopropylacetat und 2-Brom-4-(brommethyl)-l-chlorbenzol wurden 3.13 g der Titelverbindung erhalten (45% d. Th.).
GC-MS (Methode 1): Rt = 6.41 min; m/z = 301/304 (M-C4H8) 'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm] = 0.22 (tt, 2H), 0.40-0.50 (m, 2H), 0.82-0.93 (m, 1H), 1.28 (s, 9H), 1.82-1.88 (m, 1H), 2.81-2.89 (m, 2H), 7.24 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.60 (d, 1H).
Beispiel 158A
(+/ -)-tert. -Butyl-3 - [3 -(benzylamino)-4-chlorphenyl] -2-cyclobutylpropanoat
Figure imgf000145_0001
In einem trockenem Kolben wurden unter Argon 848.6 mg (8.83 mmol) Natrium-tert. -butylat, 337 mg (0.39 mmol) Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium und 183 mg (0.29 mmol) rac-2,2'-Bis- (diphenylphosphino)-l, r-binaphthyl eingewogen, für 10 min unter Hochvakuum gehalten und dann mit Argon belüftet. Nacheinander wurden 5 ml abs. Toluol, 0.96 ml (8.83 mmol) Benzylamin und eine Lösung von 2.75 g (7.36 mmol) (+/-)-tert. -Butyl-3 -(3 -brom-4-chlorphenyl)-2-cyclobutyl- propanoat in 5 ml abs. Toluol hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde noch dreimal evakuiert und jeweils wieder mit Argon belüftet und dann für 3 h bei 1 10°C gerührt. Nach Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch auf gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung gegeben. Es wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel Cyclohexan/Dichlormethan 4:1 bis 2:1, dann reines Dichlormethan). Es wurden 1.95 g der Titelverbindung erhalten (65.1% d. Th.).
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.90 min; m/z = 400 (M+H)+.
Tl-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm] = 1.26 (s, 9H), 1.54-1.76 (m, 4H), 1.78-1.86 (m, 2H), 2.19-2.38 (m, 2H), 2.38-2.45 (m, 2H), 4.33-4.44 (m, 2H), 5.95 (t, 1H), 6.25-6.40 (m, 2H), 7.1 1 (d, 1H), 7.23 (td, 1H), 7.27-7.37 (m, 4H).
Auf analoge Weise wurde das folgende Beispiel erhalten:
Beispiel 159A tert. -Butyl-3 - [3 -(benzylamino)-4-chlorphenyl] -2-cyclopropylpropanoat
Figure imgf000146_0001
Ausgehend von feri. -Butyl-3 -(3 -brom-4-chlorphenyl)-2-cyclopropylpropanoat und Benzyl den 2.51 g der Titelverbindung erhalten (74.7% d. Th.).
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.55 min; m/z = 386 (M+H)+.
Beispiel 160A
(+/ -)-tert. -Butyl-3 -(3 -amino-4-chlorphenyl)-2-cyclobutylpropanoat
Figure imgf000146_0002
1.85 g (4.63 mmol) (+l-)-tert. -Butyl-3- [3 -(benzylamino)-4-chlorphenyl]-2-cyclobutylpropanoat wurden in 10 ml Ethylacetat gelöst, mit Argon deoxygeniert und mit 98 mg (0.093 mmol) Palladium auf Kohle (10%>) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 4 h bei RT unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck gerührt und dann über das Wochenende stehen gelassen. Die Mischung wurde über Celite filtriert, der Rückstand mit Ethylacetat nachgewaschen, das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Filtrat-Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Dieser Rückstand (ca. I :l-Mischung aus Startmaterial und Zielprodukt) wurde erneut in ca. 10 ml Ethylacetat gelöst, mit Argon deoxygeniert und wieder mit 98 mg (0.093 mmol) Palladium auf Kohle (10%>) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde erneut 4 h bei RT unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck gerührt. Es wurde dann über Celite filtriert, mit Ethylacetat nachgewaschen, das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Nach chromatographischer Reinigung an Silicagel (Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 20:1) wurden 1.12 g des Zielprodukts (78.2% d. Th.) erhalten. LC-MS (Methode 6): Rt = 1.34 min; m/z = 310 (M+H) , 254 (M-C4H7) 'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm] = 1.29 (s, 9H), 1.68-1.86 (m, 4H), 1.87-1.95 (m, 1H), 1.96-2.07 (m, 1H), 2.32-2.48 (m, 4H), 5.21 (s, 2H), 6.33 (dd, 1H), 6.57 (d, 1H), 7.04 (d, 1H).
Das oben erhaltene Racemat wurde durch präparative HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere getrennt [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Fluss: 20 ml/min; Detektion: 230 nm; Injektionsvolumen: 0.80 ml; Temperatur: 25°C; Eluent: 95% Isohexan / 5% Ethanol]. Ausgehend von 790 mg Racemat wurden 318 mg Enantiomer 1 (Beispiel 161Ä) und 339 mg Enantiomer 2 (Beispiel 162Ä) erhalten:
Beispiel 161A tert. -Butyl-3-(3-amino-4-chloφhenyl)-2-cyclobutylpropanoat (Enantiomer 1)
Figure imgf000147_0001
Ausbeute: 318 mg
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.70 min; m/z = 254 (M-C4H7)+.
Tl-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm] = 1.29 (s, 9H), 1.68-1.85 (m, 4H), 1.87-1.94 (m, 1.96-2.06 (m, 1H), 2.31-2.48 (m, 4H), 5.21 (s, 2H), 6.33 (dd, 1H), 6.57 (d, 1H), 7.04 (d, 1H).
Beispiel 162A tert. -Butyl-3-(3-amino-4-chlorphenyl)-2-cyclobutylpropanoat (Enantiomer 2)
Figure imgf000147_0002
Ausbeute: 339 mg
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.71 min; m/z = 254 (M-C4H7) 'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm] = 1.29 (s, 9H), 1.67-1.84 (m, 4H), 1.87-1.94 (m, 1H), 1.95-2.05 (m, 1H), 2.32-2.48 (m, 4H), 5.22 (s, 2H), 6.33 (dd, 1H), 6.57 (d, 1H), 7.04 (d, 1H).
Beispiel 163A
(+/ -)-tert. -Butyl-3 -(3 -amino-4-chlorphenyl)-2-cyclopropylpropanoat
Figure imgf000148_0001
2.50 g (4.63 mmol) (+l-)-tert. -Butyl-3- [3 -(benzylamino)-4-chlorphenyl]-2-cyclopropylpropanoat wurden in 160 ml Ethylacetat gelöst, mit Argon deoxygeniert und mit 150 mg Palladium auf Kohle (10%) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 8 h bei RT unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck gerührt. Anschließend wurde das Gemisch über Celite filtriert, mit Ethylacetat nach- gewaschen, das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel reines Cyclohexan bis Cyclohexan/Ethylacetat 20:1). Erhalten wurden 1.41 g des Zielprodukts (73.6%> d. Th.).
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.28 min; m/z = 240 (M-C4H7)
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm] = 0.10-0.18 (m, 1H), 0.19-0.26 (m, 1H), 0.37-0.52 (m, 2H), 0.79-0.92 (m, 1H), 1.30 (s, 9H), 1.73 (td, 1H), 2.65-2.74 (m, 2H), 5.10-5.25 (m, 2H), 6.35 (dd, 1H), 6.59 (d, 1H), 6.99-7.06 (m, 1H).
Beispiel 164A
Methyl-3 -(3 -amino-4-chlorphenyl)hex-2-enoat
und
Methyl-3 -(3 -amino-4-chlorphenyl)hex-3 -enoat
Figure imgf000149_0001
Zu einer Mischung von 10.0 g (48.4 mmol) 5-Brom-2-chloranilin und 8.69 g (67.8 mmol) Methyl- (2£)-hex-2-enoat in 100 ml DMF wurden 33.8 ml (242.2 mmol) Triethylamin gegeben. Die Mischung wurde dreimal evakuiert und jeweils wieder mit Argon belüftet. Nach Zugabe von 1.09 g (4.84 mmol) Palladium(II)acetat und 2.95 g (9.69 mmol) Tri-2-tolylphosphin wurde erneut zweimal evakuiert und jeweils mit Argon belüftet, bevor die Reaktionsmischung dann 4 h bei 150°C gerührt wurde. Nach Abkühlen wurde das Gemisch auf Wasser gegeben, mit Natriumchlorid gesättigt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum, zuletzt im Hochvakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel aufgereinigt (Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 50: 1). Es wurden 7.70 g eines Gemisches der beiden Titelverbindungen erhalten (62.7% d. Th., Verhältnis ca. 1.5:1 zugunsten des α, ß -ungesättigten Isomers).
LC-MS (Methode 6): Methyl-3-(3-amino-4-chlorphenyl)hex-2-enoat: Rt = 1 .04 min, m/z = 254 (M+H)+; Methyl-3-(3-amino-4-chlorphenyl)hex-3-enoat: Rt = 1.12 min, m/z = 254 (M+H)+. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): Methyl-3-(3-amino-4-chlorphenyl)hex-2-enoat: δ [ppm] = 0.85 (t, 3H), 1.29-1.41 (m, 2H), 2.92-3.00 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 5.45 (s, 2H), 5.98 (s, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.94 (d, 1H), 7.20 (d, 1H).
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): Methyl-3-(3-amino-4-chlorphenyl)hex-3-enoat: δ [ppm] = 1.00 (t, 3H), 2.15 (quin, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 5.26-5.31 (m, 2H), 5.84 (t, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.09 (d, 1H).
Beispiel 165A
(+/ -)-Methyl-3 -(3 -amino-4-chlorphenyl)hexanoat
Figure imgf000150_0001
7.70 g (30.3 mmol) des Gemisches aus Methyl-3-(3-amino-4-chlorphenyl)hex-2-enoat und Methyl-3- (3-amino-4-chlorphenyl)hex-3-enoat (ca. 1.5: 1, Beispiel 164A) wurden in 45 ml Ethylacetat gelöst, mit 646 mg (0.303 mmol) Palladium auf Kohle (5%) versetzt und bei RT unter einer Wasser- Stoffatmosphäre bei Normaldruck gerührt. Nach 10 h wurde die Reaktionsmischung über Celite abfiltriert, mit Ethylacetat nachgewaschen und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde in ca. 50 ml Ethylacetat aufgenommen, erneut mit ca. 650 mg Palladium auf Kohle (5%) versetzt und bei RT unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck gerührt. Nach weiteren 36 h wurde die Reaktionsmischung wieder über Celite abfiltriert, mit Ethylacetat nachgewaschen und das Filtrat ein- geengt. Der Rückstand wurde in 800 ml Ethylacetat aufgenommen, abermals mit ca. 650 mg Palladium auf Kohle (5%) versetzt und 24 h bei RT unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck gerührt. Die Reaktionsmischung wurde erneut über Celite abfiltriert, mit Ethylacetat nachgewaschen und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 50: 1 bis 10: 1 ). Es wurden insgesamt 4.79 g eines Gemisches aus Zielprodukt und Ausgangsmaterial erhalten. Dieses Gemisch wurde in 180 ml Ethylacetat gelöst, erneut mit 603 mg (0.566 mmol) Palladium auf Kohle (10%) versetzt und über Nacht bei RT unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Celite abfiltriert, mit Ethylacetat nachgewaschen, das Filtrat eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es wurden so 4.45 g (ca. 57% d. Th.) des Zielprodukts erhalten. LC-MS (Methode 4): Rt = 1.50 min; m/z = 256 (M+H)+.
Tl-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm] = 0.80 (t, 3H), 1.03-1.15 (m, 2H), 1.39-1.56 (m, 2H), 2.46 (dd, 1H), 2.59 (dd, 1H), 2.78-2.89 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 5.22 (br. s, 2H), 6.39 (dd, 1H), 6.61 (d, 1H), 7.06 (d, 1H).
Beispiel 166A und Beispiel 167A Methyl-3 -(3 -amino-4-chlorphenyl)pent-2-enoat
und
Methyl-3 -(3 -amino-4-chlorphenyl)pent-3 -enoat
Figure imgf000151_0001
Zu einer Mischung von 5.0 g (24.2 mmol) 5-Brom-2-chloranilin und 5.53 g (48.4 mmol) Methyl-2- pentenoat in 50 ml DMF wurden 16.9 ml (121 mmol) Triethylamin gegeben. Die Mischung wurde dreimal evakuiert und jeweils wieder mit Argon belüftet. Nach Zugabe von 544 mg (2.42 mmol) Palladium(II)acetat und 1.47 g (4.84 mmol) Tri-2-tolylphosphin wurde erneut zweimal evakuiert und jeweils mit Argon belüftet und die Reaktionsmischung dann 6 h bei 150°C gerührt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch über Nacht bei RT aufbewahrt und danach auf Wasser gegeben. Es wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Aus dem Rückstand wurden durch Chromatographie an Silicagel (Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 50:1 bis 10: 1) die beiden isomeren Zielprodukte in getrennter Form isoliert. Es wurden 0.85 g Methyl-3-(3- amino-4-chlorphenyl)pent-2-eno at ( 1 4.6 % d. Th . ) sowie 3 . 05 g M ethyl-3-(3-amino-4- chlorphenyl)pent-3-enoat (52.5% d. Th.) erhalten.
Methyl-3-(3-amino-4-chlorphenyl)pent-2-enoat (Beispiel 166Ä): LC-MS (Methode 6): Rt = 1.09 min; m/z = 240 (M+H)+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm] = 0.97 (t, 3H), 2.98 (q, 2H), 3.66 (s, 3H), 5.45 (s, 2H), 5.96 (s, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.21 (d, 1H).
Methyl-3-(3-amino-4-chlorphenyl)pent-3-enoat (Beispiel 167Ä):
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.00 min; m/z = 240 (M+H) 'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm] = 1.75 (d, 3H), 3.47 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 5.28 (s, 2H), 5.94 (q, 1H), 6.54 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.09 (d, 1H).
Beispiel 168A
(+/ -)-Methyl-3 -(3 -amino-4-chlorphenyl)pentanoat
Figure imgf000152_0001
3.05 g (12.7 mmol) Methyl-3-(3-amino-4-chlorphenyl)pent-3-enoat und 0.85 g (3.55 mmol) Methyl- 3-(3-amino-4-chlorphenyl)pent-2-enoat wurden zusammen in 500 ml Ethylacetat gelöst, mit 346 mg (0.325 mmol) Palladium auf Kohle (10%) versetzt und über Nacht bei RT unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck gerührt. Die Reaktionsmischung wurde danach über Celite abfiltriert, mit Ethylacetat nachgewaschen und das Filtrat eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurden 3.73 g des Zielprodukts erhalten (94.8% d. Th.).
GC-MS (Methode 1): Rt = 6.07 min; m/z = 242 (M)+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i 6): δ [ppm] = 0.71 (t, 3H), 1.42-1.49 (m, 1H), 1.55-1.61 (m, 1H), 2.42-2.48 (m, 1H), 2.60 (dd, 1H), 2.68-2.78 (m, 1H), 3.50 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 6.39 (dd, 1H), 6.61 (d, 1H), 7.05-7.08 (m, 1H).
Beispiel 169A
(3R)-2-(4-Chlor-2-fluoφhenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutansäureethylester
(Diastereomerengemisch)
Figure imgf000152_0002
81.5 ml (81.5 mmol) einer 1 M Lösung von Lithiumhexamethyldisilazid in Toluol wurden auf -20°C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 10.0 g (50.3 mmol) Ethyl-(3R)-4,4,4-trifluor-3- methylbutanoat in 50 ml abs. Toluol versetzt. Die Mischung wurde 10 min nachgerührt. Anschließend wurde bei -20°C eine zuvor hergestellte Lösung von 14.8 g (70.6 mmol) 1 -Brom-4-chlor- 2-fluorbenzol, 366 mg (1.63 mmol) Palladium(II)acetat und 1.35 g (3.42 mmol) 2-Dicyclohexyl- phosphino-2'-(NN-dimethylamino)biphenyl in 50 ml abs. Toluol zugetropft. Nach Ende der Zugabe wurde die Kühlung entfernt, und die resultierende Reaktionsmischung wurde zunächst 1 h bei RT, dann über Nacht bei 80°C gerührt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch über Celite filtriert, mehrfach mit Toluol nachgewaschen und das erhaltene Filtrat im Vakuum eingeengt. Aus dem Rückstand wurden nach Chromatographie an Silicagel (Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 100: 1 — > 100:4) 4.26 g der Titelverbindung erhalten (25.1% d. TL).
GC-MS (Methode 1): Rt = 4.21 min; m/z = 312 (M)+.
Auf analoge Weise wurde das folgende Beispiel erhalten:
Beispiel 170A
(3R)-2-(4-Chlor-3-fluoφhenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutansäureethylester
(Diastereomerengemisch)
Figure imgf000153_0001
Ausgehend von 2.0 g Ethyl-(3R)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoat und 2.96 g l-Brom-4-chlor-3-fluor- benzol wurden 2.47 g der Zielverbindung erhalten.
GC-MS (Methode 1): Rt = 4.33 min + 4.36 min; beide m/z = 312 (M)+. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/ö): Haupt-Diastereomer δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 1.08-1.19 (m, 3H), 3.34-3.41 (m, 1H), 3.88 (d, 1H), 4.01-4.18 (m, 2H), 7.28-7.34 (m, 1H), 7.51-7.64 (m, 2H).
Beispiel 171A
Ethyl-(3R)-2-(4-chlor-2-methylphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoat (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000154_0001
22.5 ml (22.5 mmol) einer 1 M Lösung von Lithiumhexamethyldisilazid in Toluol wurden auf -20°C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 2.76 g (50.3 mmol) Ethyl-(3R)-4,4,4-trifluor-3- methylbutanoat in 15 ml abs. Toluol versetzt. Die Mischung wurde 10 min nachgerührt. Anschließend wurde bei -20°C eine zuvor hergestellte Lösung von 4.0 g (19.5 mmol) 2-Brom-5- chlortoluol, 101 mg (0.45 mmol) Palladium(II)acetat und 371 mg (0.94 mmol) 2-Dicyclohexyl- phosphino-2'-(NN-dimethylamino)biphenyl in 15 ml abs. Toluol zugetropft. Nach Ende der Zugabe wurde die Kühlung entfernt, und die resultierende Reaktionsmischung wurde zunächst 1 h bei RT, dann über Nacht bei 100°C gerührt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch über Celite filtriert, mehrfach mit Toluol nachgewaschen und das erhaltene Filtrat im Vakuum eingeengt. Es wurden 3.10 g der Titelverbindung als Rohprodukt erhalten, welches direkt weiter umgesetzt wurde.
GC-MS (Methode 1): Rt = 4.72 min; m/z = 308 (M) .
Beispiel 172A
Ethyl-(3R)-2-(4-chlor-3-methylphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoat (Diastereomer engemisch)
Figure imgf000154_0002
29.2 ml (29.2 mmol) einer 1 M Lösung von Lithiumhexamethyldisilazid in Toluol wurden auf -10°C abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 4.30 g (23.4 mmol) Ethyl-(3R)-4,4,4-trifluor-3- methylbutanoat in 26 ml abs. Toluol versetzt. Die Mischung wurde 10 min nachgerührt. Anschließend wurde bei -10°C eine zuvor hergestellte Lösung von 5.0 g (19.5 mmol, 80%-ig) 5-Brom- 2-chlortoluol, 131 mg (0.58 mmol) Palladium(II)acetat und 483 mg (1.23 mmol) 2-Dicyclohexyl- phosphino-2'-(NN-dimethylamino)biphenyl in 26 ml abs. Toluol zugetropft. Die resultierende Reak- tionsmischung wurde zunächst 1 h bei RT, dann 4 h bei 80°C gerührt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch mit Ethylacetat verdünnt, zweimal mit ges. wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und einmal mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Es wurden 7.80 g der Titelverbindung als Rohprodukt erhalten, welches direkt weiter umgesetzt wurde.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.55 min; m/z = 309 (M+H)+.
Auf analoge Weise wurde das folgende Beispiel erhalten:
Beispiel 173A (Diastereomer engemisch)
Figure imgf000155_0001
Ausgehend von 3.91 g Ethyl-(3R)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoat und 5.0 g 4-Brom-l,2-dichlor- benzol wurden 7.54 g der Zielverbindung als Rohprodukt erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.54 min; m/z = 329 (M+H)+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-rfi): beide Diastereomere δ [ppm] = 0.80/1.17 (2d, zus. 3H), 1.10-1.15 (m, 3H), 3.30-3.41 (m, 1H), 3.89/3.94 (2d, zus. 1H), 4.01-4.18 (m, 2H), 7.38-7.48 (m, ca. 1H), 7.59-7.68 (m, ca. 1H), 7.74/7.75 (2d, zus. 1H).
Beispiel 174A
(3R)-2-(4-Chlor-2-fluoφhenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutansäure {Diastereomer engemisch)
Figure imgf000155_0002
4.26 g (13.6 mmol) (3R)-2-(4-Chlor-2-fluoφhenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutansäureethylester (Diastereomerengemisch) wurden in einem Gemisch aus 22 ml Methanol, 22 ml THF und 1 1 ml Wasser gelöst und bei 0°C mit 10.9 g 50%-iger Natronlauge versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurden im Vakuum die organischen Lösungsmittel weit- gehend entfernt. Die verbliebene Mischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Diethylether extrahiert. Nach Phasentrennung wurde organische Phase verworfen, und die wässrige Phase wurde mit halbkonzentrierter Salzsäure angesäuert (pH ca. 2) und mehrfach mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Es wurden 3.38 g (76.7% d. Th.) des Zielprodukts als Diastereomerengemisch erhalten, das ohne weitere Reinigung in Folgereaktionen eingesetzt werden konnte.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.25 min; m/z = 283 (M-H)~.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-ί/ί): Haupt-Diastereomer δ [ppm] = 0.87 (d, 3H), 3.27-3.37 (m, 1H), 4.02 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.45-7.52 (m, 2H), 13.02 (br. s, 1H).
Auf analoge Weise wurden die beiden folgenden Carbonsäuren erhalten: Beispiel 175A
(3R)-2-(4-Chlor-3 - Αυοφηε^1)-4,4,4-ίΓίιηιθΓ-3 -methylbutansäure (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000156_0001
Diastereomerenverhältnis ca. 1 : 1.
GC-MS (Methode 1): Rt = 4.79 min; m/z = 284 (M)+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-ί/ί): beide Diastereomere δ [ppm] = 0.80/1.19 (2d, zus. 3H), 3.18-3.29 (m, 1H), 3.74/3.77 (2dd, zus. 1H), 7.28 (d, 1H), 7.43-7.65 (m, 2H), 12.91/13.24 (2 br. s, zus. 1H).
Beispiel 176A
(3R)-2-(4-Chlor-3 -methylphenyl)-4,4,4-trifluor-3 -methylbutansäure (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000157_0001
Diastereomerenverhältnis ca. 5: 1.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/ö): beide Diastereomere δ [ppm] = 0.78/1.11 (2d, zus. 3H), 2.31/2.32 (2s, zus. 3H), 3.24-3.30 (m, 1H), 3.61/3.64 (2d, zus. 1H), 7.20-7.50 (m, 5H), 12.80 (br. s, 1H). Beispiel 177A
(3R)-2-(4-Chlor-2-methylphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutansäure {Diastereomerengemisch)
Figure imgf000157_0002
3.10 g (roh, ca. 10.04 mmol) Ethyl-(3R)-2-(4-chlor-2-methylphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoat (Diastereomerengemisch) wurden in einem Gemisch aus 10 ml Methanol, 10 ml THF und 5 ml Wasser gelöst und bei 0°C mit 8.03 g 50%-iger Natronlauge versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Danach wurde mit 1 N Salzsäure angesäuert (pH ca. 2) und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 50: 1 bis 4: 1). Es wurden 1.46 g (51.8% d. Th.) des Zielprodukts als Diastereomerengemisch (ca. 5: 1) erhalten.
GC-MS (Methode 1): Rt = 5.14 min; m/z = 280 (M)+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/ö): beide Diastereomere δ [ppm] = 0.76/1.11 (2d, zus. 3H), 2.34/2.36 (2s, zus. 3H), 3.33-3.38 (m, ca. 1H, verdeckt), 3.81/3.88 (2d, zus. 1H), 7.27-7.41 (m, 3H), 12.81 (br. s, 1H). Beispiel 178A
(3R)-2-(3 ,4-Dichlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3 -methylbutansäure (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000158_0001
3.77 g (roh, ca. 11.5 mmol) Ethyl-(3R)-2-(3,4-dich^henyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoat (Dia- stereomerengemisch) wurden in einem Gemisch aus 14 ml Methanol, 14 ml THF und 5 ml Wasser gelöst und bei 0°C mit 9.16 g 50%-iger Natronlauge versetzt. Die Reaktionsmischung wurde ca. 6 h bei 40°C gerührt. Anschließend wurde mit 1 N Salzsäure angesäuert (pH ca. 2) und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Es wurden 3.94 g der Zielverbindung als Rohprodukt erhalten, das ohne weitere Reinigung in Folgereaktionen eingesetzt werden konnte. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/ö): beide Diastereomere δ [ppm] = 0.80/1.19 (2d, zus. 3H), 3.21-3.30 (m, 1H), 3.69-3.82 (m, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.63-7.67 (m, 1H), 7.70-7.73 (m, 1H), 12.97 (br. s, 1H).
Beispiel 179A
(3R)-2-(4-Chlor-2-fluoφhenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoylchlorid (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000158_0002
660 mg (2.32 mmol) (3R)-2-(4-Chlor-2-fluoφhenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutansäure (Diastereomerengemisch) wurden in 2 ml Dichlormethan gelöst. Nach Zugabe von einem kleinen Tropfen DMF wurde die Reaktionslösung auf -5°C bis 0°C gekühlt und tropfenweise mit 0.4 ml (4.64 mmol) Oxalylchlorid versetzt. Die Kühlung wurde entfernt, und die Reaktionsmischung wurde 1 h bei RT bis zum Ende der Gasentwicklung gerührt. Danach wurde der Ansatz im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zweimal in abs. Dichlormethan aufgenommen, jeweils wieder im Vakuum eingeengt und der Rückstand schließlich im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 640 mg des Zielprodukts erhalten, das ohne weitere Reinigung direkt weiter umgesetzt wurde. Die folgenden Beispiele wurden gemäß der Allgemeinen Vorschrift 1 hergestellt (HATU-vermittelte Amidkupplung von 4,4,4-Trifluor-3-methyl-2-phenylbutansäure-Derivaten mit Anilinen in DMF unter Verwendung von Pyridin oder NN-Diisopropylethylamin als Base):
Figure imgf000159_0001
Rt = 1.40
(s, = 1.46
= 0.40,
Figure imgf000160_0001
Figure imgf000161_0001
Figure imgf000162_0001
Figure imgf000163_0001
Figure imgf000164_0001
Figure imgf000165_0001
Beispiel Name / Struktur / Edukte Analytische Daten
193A (+)-tert.-Butyl-3-(4-chlor-3- {[(2S,3R)-2-(4-chlor- LC-MS (Methode 6): Rt = 1.67 phenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}- min; m/z = 556 (M-H)~ phenyl)-2-cyclobutylpropanoat {Diastereomer Ä)
'H-NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ [ppm] = 0.79 (d, 3H), 1.22 (s, 9H), 1.68-1.82 (m, 4H), 1.86-1.93 (m, 1H), 1.94- 2.03 (m, 1H), 2.31-2.47 (m, 2H), 2.56-2.63 (m, 2H), 3.36- 3.43 (m, 1H), 4.12 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 7.31-7.37 (m,
Figure imgf000166_0001
2H), 7.41-7.51 (m, 4H), 9.81
(s, 1H).
(aus tert. -Butyl-3 -(3 -amino-4-chlorphenyl)-2-cyclo- butylpropanoat {Enantiomer 1) und (+)-(2S,3R)-2- [a]D 20 = +51.3°, c = 0.445, (4-Chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutansäure) Chloroform.
(+)-tert.-Butyl-3-(4-chlor-3- {[(2S,3R)-2-(4-chlor- LC-MS (Methode 6): Rt = 1.58 phenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}- min; m/z = 556 (M-H)~ phenyl)-2-cyclobutylpropanoat {Diastereomer B)
'H-NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ [ppm] = 0.79 (d, 3H), 1.18 (s, 9H), 1.67-1.83 (m, 4H), 1.84-1.93 (m, 1H), 1.94- 2.02 (m, 1H), 2.31 -2.44 (m, 2H), 2.57-2.64 (m, 1H), 3.35- 3.42 (m, 1H), 4.08-4.14 (m, 1H), 6.98 (dd, 1H), 7.29-7.37
Figure imgf000166_0002
(m, 2H), 7.42-7.49 (m, 4H),
9.81 (s, 1H).
(aus tert. -Butyl-3 -(3 -amino-4-chlorphenyl)-2-cyclo- butylpropanoat {Enantiomer 2) und (+)-(2S,3R)-2- [a]D 20 = +81.8°, c = 0.475, (4-Chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutansäure) Chloroform. Beispiel Name / Struktur / Edukte Analytische Daten tert. -Butyl-3-(4-chlor-3- {[(2S,3R)-2-(4-chlorphenyl) LC-MS (Methode 4): Rt = 1.80 4,4,4-trifluor-3 -methylbutanoyl] amino} phenyl)- min; m/z = 542 (M-H)~.
2-cyclopropylpropanoat {Diastereomer engemisch)
'H-NMR (400 MHz, DMSO- de): beide Diastereomere δ [ρριη] = 0.12-0.26 (m, 2H), 0.43 (q, 2H), 0.79 (d, 3H), 0.81 -0.90 (m, 1 H), 1.20/1.24 (2s, zus. 9H), 1.67-1.81 (m, 1H), 2.76-2.83 (m, 2H), 3.36- 3.43 (m, 1H), 4.1 1/4.12 (2d,
Figure imgf000167_0001
zus. 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.30- 7.39 (m, 2H), 7.41 -7.51 (m,
(aus (+/ -)-tert. -Butyl-3 -(3 -amino-4-chlorphenyl)- 4H), 9.78-9.85 (m, 1H).
2-cyclopropylpropanoat und (+)-(2S,3R)-2-(4- Chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutansäure)
Beispiel 196A
(+)-Ethyl-(2S)-3-(4-chlor-3- {[(2S,3R)-2-(4^
amino}phenyl)-2-methylpropanoat
Figure imgf000167_0002
280.7 mg (1.16 mmol) (+)-(2S)-3-(3-Amino-4-chlorphenyl)-2-methylpropansäureethylester wurden in 1.5 ml abs. THF gelöst, mit 0.26 ml (1.48 mmol) NN-Diisopropylethylamin versetzt und nach Abkühlen auf -10°C tropfenweise mit einer Lösung von 320 mg (roh, ca. 1.06 mmol) in situ herge- stelltem (3R)-2-(4-Chlor-2-fluoφhenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoylchlorid in 0.5 ml abs. THF versetzt. Die Reaktionsmischung wurde nach Ende der Zugabe 30 min lang zwischen -10°C und 0°C gerührt. Dann wurde nach Zugabe von einigen Tropfen Wasser mit Dichlormethan verdünnt. Das Gemisch wurde mit 1 N Salzsäure und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesium- sulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde zunächst durch präparative RP- HP L C (Eluent Methanol/Wasser), dann durch Chromatographie an Silicagel (Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 40:1) gereinigt. Erhalten wurden 144 mg der Zielverbindung (26.9% d. Th.).
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.42 min; m/z = 508 (M+H)+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-ί/ί): δ [ppm] = 0.86 (d, 3H), 1.02-1.12 (m, 6H), 2.63-2.72 (m, 2H), 2.76-2.86 (m, 1H), 3.34-3.44 (m, 1H), 3.93-4.02 (m, 2H), 4.36 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.32-7.38 (m, 2H), 7.51 (dd, 1H), 7.61 (t, 1H), 10.02 (s, 1H).
[a]D 20 = +90°, c = 0.30, Chloroform.
Beispiel 197A
Methyl-3-(4-chlor-3- {[(2S,3R)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}-2-methyl- phenyl)propanoat
Figure imgf000168_0001
265 mg (1.16 mmol) Methyl-3-(3-amino-4-chlor-2-methylphenyl)propanoat wurden in 1.5 ml abs. THF gelöst, mit 0.28 ml (1.63 mmol) NN-Diisopropylethylamin versetzt und nach Abkühlen auf -10°C tropfenweise mit einer Lösung von 398 mg (roh, ca. 1.40 mmol) in situ hergestelltem (2S,3R)- 2-(4-Chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoylchlorid in 0.5 ml abs. THF versetzt. Die Reaktionsmischung wurde nach Ende der Zugabe über 1 h von -10°C auf RT erwärmt und dann mit Ethylacetat verdünnt. Das Gemisch wurde mit 1 N Salzsäure und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch präparative RP-HPLC gereinigt (Eluent Methanol/Wasser). Erhalten wurden 485 mg der Zielverbindung (87.5% d. TL).
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.25 min; m/z = 476 (M+H)+. Beispiel 198A (+)-tert. -Butyl-(2R)-3 -(4-chlor-3 - { [(2S,3R)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3 -methylbutanoyl] - amino}-2-methylphenyl)-2-methylpropanoat
Figure imgf000169_0001
200 mg (0.705 mmol) (-)-tert.-Butyl-(2R)-3-(3-amino-4-chlor-2-methylphenyl)-2-methylpropanoat wurden in 1 ml abs. THF gelöst, mit 0.17 ml (0.987 mmol) NN-Diisopropylethylamin versetzt und nach Abkühlen auf -10°C tropfenweise mit einer Lösung von 241 mg (roh, ca. 0.846 mmol) in situ hergestelltem (2S,3R)-2-(4-Chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoylchlorid in 0.2 ml abs. THF versetzt. Die Reaktionsmischung wurde nach Ende der Zugabe über 2 h von -10°C auf RT erwärmt und dann auf Wasser gegeben. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit 1 N Salzsäure und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Erhalten wurden 282 mg der Zielverbindung (75.2% d. Th.).
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.45 min; m/z = 530 (M-H)~
'H-NMR (400 MHz, DMSO-ί/ί): δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 1.03 (br. s, 3H), 1.30 (s, 9H), 1.50 (br. s, 1H), 2.15 (br. s, 1H), 2.42 (br. s, 1H), 2.69-2.92 (m, 1H), 3.34-3.45 (m, 1H), 3.94 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.23 (br. s, 1H), 7.45 (s, 4H), 9.83/9.91 (2 br. s, zus. 1H) [Signale sind infolge Rotamere stark verbreitert].
[a]D = +68.9°, c = 0.50, Chloroform. Auf analoge Weise wurde das folgende Beispiel erhalten: Beispiel 199A
(+)-tert. -Butyl-(2S)-3 -(4-chlor-3 - { [(2S,3R)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3 -methylbutanoyl] - amino}-2-methylphenyl)-2-methylpropanoat
Figure imgf000170_0001
Ausgehend von 200 mg (+)-tert.-Butyl-(2S)-3-(3-amino-4-chlor-2-methylphenyl)-2-methylpropanoat und 241 mg frisch hergestelltem (2S,3R)-2-(4-Chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoylchlorid wurden 287 mg des Zielprodukts erhalten (75.2% d. Th.).
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.51 min; m/z = 530 (M-H)~. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/ö): δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 1.04 (br. s, 3H), 1.29 (s, 9H), 1.51 (br. s, 1H), 2.15 (br. s, 1H), 2.56-2.68 (m, 1H), 2.79 (br. s, 1H), 3.34-3.45 (m, 1H), 3.94 (br. d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.15 (br. s, 1H), 7.23 (br. s, 1H), 7.45 (s, 4H), 9.87 (br. s, 1H) [Signale sind infolge Rota- mere stark verbreitert].
[a]D 20 = +116.1°, c = 0.520, Chloroform. Beispiel 200A
(+)-tert.-Butyl-2-(4-chlor-3- {[(2S,3R)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}- benzyl)-2-methylbutanoat (Diastereomer Ä)
Figure imgf000171_0001
225 mg (0.756 mmol) (-)-teri.-Butyl-2-(3-amino-4-chlorbenzyl)-2-methylbutanoat (Enantiomer 1) und 231 mg (0.907 mmol) (+)-(2S,3R)-2-(4-Chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutansäure wurden in 0.9 ml Pyridin und 2.7 ml DMF gelöst und bei RT mit 345 mg (0.907 mmol) HATU versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei 45°C gerührt, bevor weitere 0.5 eq. (+)-(2S,3R)-2-(4- Chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutansäure und 0.6 eq. HATU zugesetzt wurden. Die Reaktionsmischung wurde nochmals 3 h bei 45°C gerührt und dann nach Abkühlen mit Ethylacetat verdünnt. Das Gemisch wurde mit 1 N Salzsäure und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch präparative RP-HPLC (Eluent Acetonitril/Wasser) und nachfolgende Chromatographie an Silicagel (Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 40: 1) gereinigt. Es wurden 177 mg des Zielprodukts erhalten (35.6% d.
TL).
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.97 min; m/z = 544 (M-H)~.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm] = 0.76-0.83 (m, 6H), 0.91 (s, 3H), 1.31 (s, 9H), 1.33- 1.40 (m, 1H), 1.57-1.67 (m, 1H), 2.57 (d, 1H), 2.85 (d, 1H), 3.35-3.43 (m, 1H), 4.07-4.13 (m, 1H), 6.95 (dd, 1H), 7.30-7.36 (m, 2H), 7.41-7.48 (m, 4H), 9.82 (s, 1H).
[a]D 20 = +63.2°, c = 0.365, Chloroform.
Beispiel 201A
Methyl-3 -(4-chlor-3 - { [(2S,3R)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3 -methylbutanoyl] amino} phenyl)- hexanoat (Diastereomer engemisch)
Figure imgf000172_0001
1.45 g (5.67 mmol) (+/-)-Methyl-3-(3-amino-4-chlorphenyl)hexanoat und 1.81 g (6.80 mmol) (+)- (2S,3R)-2-(4-Chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutansäure wurden in 5.0 ml Pyridin und 10.0 ml DMF gelöst und bei RT mit 2.80 g (7.37 mmol) HATU versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt und dann mit Ethylacetat verdünnt. Das Gemisch wurde mit 1 N Salzsäure und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel zunächst Cyclohexan, dann Cyclohexan/Ethylacetat 50: 1). Es wurden in zwei Fraktionen insgesamt 2.02 g des Zielprodukts erhalten (70.6% d. Th.). LC-MS (Methode 6): Rt = 1.43 min; m/z = 504 (M+H)
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): beide Diastereomere δ [ppm] = 0.74-0.85 (m, 6H), 0.98-1.16 (m, 2H), 1.42-1.61 (m, 2H), 2.49 (dd, ca. 1H, verdeckt), 2.64 (dd, 1H), 2.84-3.02 (m, 1H), 3.37-3.42 (m, 1H), 3.47/3.48 (2s, zus. 3H), 4.12 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.31-7.38 (m, 2H), 7.41-7.55 (m, 4H), 9.83 (s, 1H). Beispiel 202A
Methyl-3 -(4-chlor-3 - { [(2S,3R)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3 -methylbutanoyl] amino} phenyl)- pentanoat (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000173_0001
500 mg (2.07 mmol) (+/-)-Methyl-3-(3-amino-4-chlorphenyl)pentanoat und 668.9 mg (2.48 mmol) (+)-(2S,3R)-2-(4-Chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutansäure wurden in 1.7 ml Pyridin und 3.3 ml DMF gelöst und bei RT mit 1.02 g (2.69 mmol) HATU versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt und dann mit Ethylacetat verdünnt. Das Gemisch wurde mit 1 N Salzsäure und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel zunächst Cyclohexan, dann Cyclohexan/Ethylacetat 50: 1). Es wurden 675 mg des Zielprodukts erhalten (66.6% d. Th.). LC-MS (Methode 6): Rt = 1.39 min; m/z = 490 (M-H)~
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): beide Diastereomere δ [ppm] = 0.65-0.74 (m, 3H), 0.80 (d, 3H), 1.43-1.67 (m, 2H), 2.49 (dd, ca. 1H, verdeckt), 2.65 (dd, 1H), 2.80-2.92 (m, 1H), 3.35-3.43 (m, 1H), 3.47/3.48 (2s, zus. 3H), 4.13 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.36 (dd, 2H), 7.43-7.51 (m, 4H), 9.84 (s, 1H). Beispiel 203A
{+)-tert. -Butyl-(3S)-3 -(4-chlor-3 - { [(2S,3R)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3 -methylbutanoyl] - amino}phenyl)-4,4,4-trifluorbutanoat
Figure imgf000174_0001
2.0 g (6.18 mmol) (+)-tert.-Butyl-(3S)-3-(3-amino-4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluorbutanoat und 1.98 g (7.41 mmol) (+)-(2S,3R)-2-(4-Chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutansäure wurden in 5.0 ml Pyridin und 10.0 ml DMF gelöst und bei RT mit 3.05 g (8.03 mmol) HATU versetzt. Die Reak- tionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt, bevor weitere 1.98 g (7.41 mmol) (+)-(2S,3R)-2- (4-Chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutansäure und 3.05 g (8.03 mmol) HATU zugesetzt wurden. Die Reaktionsmischung wurde erneut für 8 h bei 40°C gerührt und dann nach Abkühlen mit Ethylacetat verdünnt. Das Gemisch wurde mit 1 N Salzsäure und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Silicagel aufgereinigt (Laufmittel zunächst Cyclohexan, dann Cyclohexan/Ethylacetat 50:1). Das so erhaltene Produkt (2.7 g) wurde durch erneute Chromatographie an Silicagel (Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 100:1) nochmals nachgereinigt. Es wurden 1.80 g des Zielprodukts erhalten (50.9% d. TL).
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.74 min; m/z = 570 (M-H)". 'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 1.21 (s, 9H), 2.77 (dd, 1H), 2.94 (dd, 1H), 3.36-3.46 (m, 1H), 3.99-4.09 (m, 1H), 4.15 (d, 1H), 7.17-7.29 (m, 1H), 7.42-7.52 (m, 5H), 7.59-7.65 (m, 1H), 9.94 (s, 1H).
[a]D 20 = +84.0°, c = 0.48, Chloroform.
Auf analoge Weise wurde das folgende Beispiel hergestellt: Beispiel 204A
(+)-tert. -Butyl-(3R)-3 -(4-chlor-3 - { [(2S,3R)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3 -methylbutanoyl] - amino}phenyl)-4,4,4-trifluorbutanoat
Figure imgf000175_0001
Ausgehend von 1.0 g (3.09 mmol) (-)-tert.-Butyl-(3R)-3-(3-amino-4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor- butanoat und 988 mg (3.71 mmol) (+)-(2S,3R)-2-(4-Chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutansäure wurden 1.2 g (68% d. Th.) des Zielprodukts erhalten. LC-MS (Methode 4): Rt = 1.75 min; m/z = 570 (M-H)".
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 1.21 (s, 9H), 2.78 (dd, 1H), 2.93 (dd, 1H), 3.35-3.47 (m, 1H), 3.99-4.10 (m, 1H), 4.15 (d, 1H), 7.19-7.28 (m, 1H), 7.40-7.52 (m, 5H), 7.60-7.66 (m, 1H), 9.93 (s, 1H).
[a]D 20 = +42.7°, c = 0.48, Chloroform. Beispiel 205A tert. -Butyl-3 -(3 -amino-2-methylphenyl)propanoat
Figure imgf000175_0002
Unter Argon wurden 201 ml (1.39 mol) ter/.-Butyl-prop-2-enoat zu einer Lösung von 100 g (463 mmol) l-Brom-2-methyl-3-nitrobenzol, 322 ml (2.31 mol) Triethylamin, 28.18 g (92.58 mmol) Tri- 2-tolylphosphin und 10.39 g (46.29 mmol) Palladium(II)acetat in 2 Liter DMF getropft und die Mischung anschließend 36 h bei 125°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung verrührt und die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit tert. -Butylmethylether extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel im Vakuum bis zur Trockene entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Laufmittel Petrolether/Essigsäureethylester 9:1). Es wurden 89 g (338 mmol, 73% d. Th.) des Zwischenprodukts teri.-Butyl-(2£')-3-(2-methyl-3-nitrophenyl)prop-2-enoat als farbloser Feststoff erhalten.
88 g (334 mmol) dieses Feststoffs wurden in 2 Liter Ethanol gelöst, bei Raumtemperatur mit 7 g Palladium auf Kohle (10%>) versetzt und 18 h unter Normaldruck hydriert. Nach vollständiger Umsetzung wurde die Reaktionslösung über Kieselgur filtriert und das erhaltene Filtrat im Vakuum eingeengt. Es wurden 61.3 g (260.5 mmol, 78% d. Th.) der Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten.
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.84 min; m/z = 236 (M+H)+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 6.77 (1H, t), 6.47 (1H, d), 6.36 (1H, d), 4.72 (2H, s), 2.14 (2H, t), 2.36 (2H, t), 1.95 (3H, s), 1.39 (9H, s). Beispiel 206A tert. -Butyl-3 -(3 -brom-4-chlorphenyl)-2,2-dimethylpropanoat
Figure imgf000176_0001
4.0 ml (28.8 mmol) Diisopropylamin wurden unter Argon in 50 ml trockenem THF gelöst und auf -30°C abgekühlt. Es wurden 11.5 ml (28.8 mmol) n-Butyllithium-Lösung (2.5 M in Hexan) zuge- tropft. Das resultierende Gemisch wurde auf 0°C erwärmt und dann auf -70°C abgekühlt. Anschließend wurde mit einer Lösung von 2.77 g (19.2 mmol) tert. -Butyl-2-methylpropanoat in 20 ml THF versetzt, wobei die Temperatur unterhalb von -60°C gehalten wurde. Nach 4 h Rühren bei -60°C wurde eine Lösung von 6.0 g (21.1 mmol) 2-Brom-4-(brommethyl)-l-chlorbenzol in 30 ml THF zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur wiederum unterhalb von -60°C gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter langsamer Erwärmung auf RT gerührt und dann mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung und Ethylacetat versetzt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 10:1— » 4: 1). Es wurden 5.6 g (84% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
GC-MS (Methode 1): Rt = 6.16 min; m/z = 290/292 (M-C4H8)+. Beispiel 207A tert. -Butyl-3 - [3 -(benzylamino)-4-chlorphenyl] -2,2-dimethylpropanoat
Figure imgf000177_0001
Unter Argon wurden in einem trockenen Kolben 1.73 g (17.95 mmol) Natrium-tert.-butylat eingewogen und mit 40 ml abs. Toluol versetzt. Nacheinander wurden 5.2 g (14.96 mmol) tert. -Butyl-3 - (3-brom-4-chlorphenyl)-2,2-dimethylpropanoat, 1.96 ml (17.95 mmol) Benzylamin, 685 mg (0.75 mmol) Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium sowie 373 mg (0.60 mmol) (+/-)-2,2'-Bis(diphenyl- phosphino)-l,l'-binaphthyl hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde für 2.0 h bei 110°C gerührt, anschließend auf RT abgekühlt und über Nacht bei dieser Temperatur nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung und Ethylacetat versetzt und über Kieselgur abgesaugt. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt (Eluent Acetonitril/Wasser). Es wurden 2.78 g der Titelverbindung erhalten (50% d. TL). LC-MS (Methode 6): Rt = 1.53 min; m/z = 374/376 (M+H)+.
Beispiel 208A tert. -Butyl-3 -(3 -amino-4-chloφhenyl)-2,2-dimethylpropanoat
Figure imgf000178_0001
2.7 g (ca. 7.22 mmol) tert. -Butyl-3- [3 -(benzylamino)-4-chlorphenyl]-2,2-dimethylpropanoat wurden in 150 ml Ethylacetat gelöst und mit 100 mg Palladium auf Kohle (10%) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei RT über Nacht unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck ge- rührt. Das Gemisch wurde dann über Kieselgur abgesaugt, der Rückstand gründlich mit Ethylacetat gewaschen und das vereinigte Filtrat eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 10:1 — »■ 7: 1). Es wurden 1.49 g (72.7% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.46 min; m/z = 284/286 (M+H)+. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 7.05 (1H, d), 6.57 (1H, d), 6.32 (1H, dd), 5.20 (2H, s), 2.60 (2H, s), 1.38 (9H, s), 1.05 (6H, s).
Beispiel 209A
N,N-Dibenzyl-5-brom-2-chloranilin
Figure imgf000178_0002
Unter Argon wurden 9.69 g (242.16 mmol, 60%> in Mineralöl) Natriumhydrid in 100 ml THF suspendiert und auf 0°C abgekühlt. Anschließend wurden 20.0 g (96.86 mmol) 5-Brom-2-chloranilin, gelöst in 50 ml THF, langsam zugetropft und das Gemisch 30 min bei 0°C gerührt. Danach wurden 39.76 g (232.47 mmol) Benzylbromid, gelöst in 150 ml THF, langsam zur Reaktionsmischung gegeben und der Ansatz dann auf Raumtemperatur erwärmt. Das Gemisch wurde über Nacht bei RT gerührt und danach vorsichtig auf 150 ml Eiswasser gegossen. Nach Abtrennung der organischen Phase wurde die wässrige Phase noch dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das erhaltene Rohprodukt wurde mit Isopropanol versetzt, und die entstandenen Kristalle wurden abgesaugt und im Hochvakuum bei 40°C getrocknet. Es wurden 14 g der Titelverbindung erhalten. Das Filtrat wurde eingedampft und der erhaltene Rückstand durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 20: 1). Es wurden so weitere 7.57 g der Titelverbindung erhalten (Gesamtausbeute: 21.57 g, 58% d. Th.).
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.53 min; m/z = 386/388 (M+H)+.
Analog zu Beispiel 209A wurde die folgende Verbindung erhalten:
Figure imgf000179_0001
Beispiel 211A
[4-Chlor-3-(dibenzylamino)phenyl]boronsäure
Figure imgf000180_0001
Unter Argon bei -78°C wurden zu einer Lösung von 15 g (38.79 mmol) N,N-Dibenzyl-5-brom-2- chloranilin in 350 ml THF/Diethylether (1 : 1) langsam 20.2 ml (50.42 mmol) einer 2.5 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan getropft. Nachdem die Reaktionslösung 60 min bei -78°C nachgerührt worden war, wurden langsam 14.3 ml (62.1 mmol) Triisopropylborat hinzugefügt. Die Reaktionslösung wurde anschließend noch 15 min bei -78°C nachgerührt, dann langsam auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht bei dieser Temperatur weiter gerührt. Danach wurden 150 ml Eiswasser zudosiert. Nach Abtrennung der organischen Phase wurde die wässrige Phase noch dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel Cyclohexan/Essigsäureethylester 10: 1 — > 4:1). Es wurden 9 g (66% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.21 min; m/z = 352 (M+H)+.
Beispiel 212A tert. -Butylcyclobutylidenacetat
Figure imgf000180_0002
Unter Argon wurden bei Raumtemperatur 3.0 g (42.8 mmol) Cyclobutanon in 160 ml Dichlormethan gelöst und anschließend mit 20.95 g (55.64 mmol) tert. -Butyl(triphenyl- 5-phosphanyliden)acetat und 0.68 g (5.56 mmol) Benzoesäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in 25 ml Diethylether verrührt und das Gemisch 12 h bei 4°C gelagert. Das ausgefallene Triphenyl- phosphanoxid wurde abfiltriert und das Filtrat bis zur Trockene eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel Cyclohexan/Essigsäureethylester 20: 1). Es wurden 9.3 g (99% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 5.47-5.41 (1H, m), 3.05-2.95 (2H, m), 2.82-2.74 (2H, m), 2.06-1.95 (2H, m), 1.50 (9H, s).
GC-MS (Methode 1): Rt = 3.01 min; m/z = 112 (M-C4H8)+. Beispiel 213A tert. -Butylcyclopropylidenacetat
Figure imgf000181_0001
Zu einer Lösung von 9.65 g (55.34 mmol) [(l-Ethoxycyclopropyl)oxy](trimethyl)silan, 25 g (66.41 mmol) tert. -Butyl(triphenyl- 5-phosphanyliden)acetat und 8.11 g (66.41 mmol) Benzoesäure in 240 ml THF wurden 55 ml (55 mmol) einer 1 M Lösung von Tetra-n-butylammoniumfluorid in THF bei Raumtemperatur zugetropft. Nach 1 h Rühren wurde das Reaktionsgemisch auf 80°C erhitzt und 2 h bei dieser Temperatur nachgerührt. Anschließend wurde mittels Rotationsverdampfer das Lösungsmittel abdestilliert (200 mbar, 40°C Badtemperatur). Der erhaltene Rückstand wurde in Diethylether aufgenommen, auf 4°C abgekühlt und 1 h bei dieser Temperatur stehen gelassen. Der angefallene Niederschlag (Triphenylphosphanoxid) wurde abfiltriert. Anschließend wurde das Filtrat mittels Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Das erhaltene Rohprodukt wurde über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel Cyclohexan/ Essigsäureethylester 20: 1). Es wurden 3.58 g (42% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
GC-MS (Methode 1): Rt = 2.45 min; m/z = 98 (M-C4H8)+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 1.18-1.26 (m, 2H), 1.34-1.41 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 6.06- 6.13 (m, 1H). Beispiel 214A
Ethyl-(3,3-dimethoxycyclobutyliden)acetat
Figure imgf000182_0001
Eine Lösung von 3.93 g (44.59 mmol) 1 , 1 -Dimethoxyethen und 5 g (44.59 mmol) Ethyl-buta-2,3- dienoat in 50 ml Toluol wurde auf Rückfluss erhitzt und 24 h gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch vom Lösungsmittel befreit, und das erhaltene Rohprodukt wurde über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel Cyclohexan/Essigsäureethylester 20:1). Es wurden 1.9 g (21% d. Th.) der Titelverbindung als farblose Flüssigkeit erhalten, die ohne weitere Charakterisierung in Folgereaktionen eingesetzt wurde.
Beispiel 215A tert. -Butyl- { 1 -[4-chlor-3-(dibenzylamino)phenyl]cyclopropyl} acetat
Figure imgf000182_0002
Herstellung von Lösung A: 300 mg (0.69 mmol) N,N-Dibenzyl-2-chlor-5-iodanilin wurden unter Argon in 3 ml THF gelöst und auf -78°C abgekühlt. Anschließend wurden 0.4 ml (0.80 mmol) einer 2 M Lösung von Isopropylmagnesiumchlorid in THF langsam zugetropft. Die Reaktionslösung wurde danach langsam auf -40°C erwärmt und 30 min bei dieser Temperatur nachgerührt. Herstellung von Lösung B: 6 mg (0.14 mmol) Lithiumchlorid und 13 mg (0.07 mmol) Kupfer(I)- chlorid wurden unter Argon bei Raumtemperatur in 12 ml THF suspendiert und anschließend mit 84 μΐ (0.66 mmol) Chlor(trimethyl)silan sowie 102 mg (0.66 mmol) teri.-Butyl-cyclopropylidenacetat versetzt. Die Lösung wurde danach noch 1 h bei RT nachgerührt.
Lösung B wurde auf -40°C abgekühlt und langsam zur Lösung A hinzugetropft. Das erhaltene Reak- tionsgemisch wurde anschließend noch 1 h bei -40°C nachgerührt. Dann wurden 20 ml einer eiskalten, halbgesättigten wässrigen Ammoniumchlorid-Lösung zur Reaktionsmischung gegeben. Nach Trennung der Phasen wurde die wässrige Phase noch dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockene eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel Cyclohexan/Essigsäureethylester 20: 1). Es wurden 135 mg (42% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.73 min; m/z = 462/464 (M+H)+.
Analog zu Beispiel 13A wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
Figure imgf000183_0001
Beispiel Name / Struktur / Edukte Analytische Daten
217A Ethyl- { 1 - [4-chlor-3 -(dibenzylamino)phenyl] - LC-MS (Methode 6):
3,3-dimethoxycyclobutyl} acetat Rt = 1.53 min; m/z = 508/510
(M+H)+.
C ■ H 3Q CH 3Q
1 1
0 0
(aus [4-Chlor-3 -(dibenzylamino)phenyl]boronsäure
und Ethyl-(3,3-dimethoxycyclobutyliden)acetat)
Beispiel 218A
Ethyl- { 1 - [4-chlor-3 -(dibenzylamino)phenyl] -3 -oxocyclobutyl} acetat
Figure imgf000184_0001
770 mg (1.52 mmol) Ethyl- {l-[4-chlor-3-(dibenzylamino)phenyl]-3,3-dimethoxycyclobutyl} acetat wurden in 10 ml THF gelöst, mit 2 ml 1 M Salzsäure versetzt und 1 h bei 50°C gerührt. Anschließend wurde die Reaktionslösung mit 10 ml Wasser und 10 ml Essigsäureethylester verdünnt. Nach Trennung der Phasen wurde die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und mittels Rotationsverdampfer bis zur Trockene eingeengt. Es wurden 607 mg der Titelverbindung erhalten (87% d. TL).
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.44 min; m/z = 462/464 (M+H)+. Beispiel 219A
Ethyl- { 1 -[4-chlor-3-(dibenzylamino)phenyl]-3,3-difluorcyclobutyl} acetat
Figure imgf000185_0001
Unter Argon wurden zu 2 ml Dichlormethan 0.3 ml (2.27 mmol) [Ethyl(trifluor- -sulfanyl)amino]- ethan gegeben. Die Reaktionslösung wurde auf 0°C abgekühlt und langsam mit 175 mg (0.38 mmol) Ethyl- {l-[4-chlor-3-(dibenzylamino)phenyl]-3-oxocyclobutyl} acetat in 3 ml Dichlormethan versetzt. Anschließend wurde die Lösung langsam auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht bei dieser Temperatur nachgerührt. Die Reaktionsmischung wurde danach auf 50 ml Eiswasser gegossen und die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wurde noch dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Fil- tration wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das erhaltene Rohprodukt durch präparative HPLC gereinigt (Eluent Methanol/Wasser 8:2). Es wurden 59 mg der Titelverbindung erhalten (32% d. TL).
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.53 min; m/z = 484/486 (M+H)+.
Beispiel 220A tert. -Butyl- [ 1 -(3 -amino-4-chlorphenyl)cyclopropyl] acetat
Figure imgf000186_0001
135 mg (0.29 mmol) teri.-Butyl- {l-[4-chlor-3-(dibenzylamino)phenyl]cyclopropyl}acetat wurden in 10 ml Ethylacetat gelöst, mit 15 mg Palladium auf Kohle (10%) versetzt und 2 h bei RT unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck gerührt. Die Reaktionsmischung wurde danach über Celite abfiltriert, der Rückstand mit Ethylacetat nachgewaschen und das Filtrat eingeengt. Es wurden 73 mg der Titelverbindung erhalten (89% d. Th.).
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.15 min; m/z = 282/284 (M+H)+.
Analog zu Beispiel 220A wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
Figure imgf000187_0001
3,3-difluorcyclobutyl} acetat)
Beispiel 223A
tert. -Butyl-(2£)-3 -(3 -amino-4-cyanophenyl)-2-methylacrylat
Figure imgf000187_0002
Unter Argon wurde eine Mischung aus 2.0 g (10.15 mmol) 2-Amino-4-brombenzonitril, 2.165 g (2.5 ml, 15.23 mmol) tert. -Butyl-2-methylacrylat, 93 mg (0.10 mmol) Tris(dibenzylidenaceton)- dipalladium, 41 mg (0.20 mmol) Tri-fert.-butylphosphin und 2.4 ml (11.17 mmol) N,N-Dicyclo- hexylmethylamin in 20 ml Dioxan auf 120°C erhitzt und über Nacht bei dieser Temperatur gerührt. Nach Reaktionskontrolle (DC, Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 9: 1) wurden nochmals 10 mg Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, 10 mg Tri-tert.-butylphosphin und 500 μΐ tert. -Butyl-2- methylacrylat hinzugefügt und die Mischung weitere 4 h bei 120°C gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch über Celite filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 9: 1 —> 4:1). Es wurden 1.375 g der Titelverbindung erhalten (52% d. Th.).
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.33 min; m/z = 259 (M+H)+.
Beispiel 224A tert. -Butyl-3 -(3 -amino-4-cyanophenyl)-2-methylpropanoat
Figure imgf000188_0001
1370 mg (5.3 mmol) tert. -Butyl-(2£)-3 -(3 -amino-4-cyanophenyl)-2-methylacrylat wurden in 30 ml Ethylacetat gelöst, mit 282 mg Palladium auf Kohle (10%) versetzt und bei RT drei Tage lang unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck gerührt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend über Celite abfiltriert, der Filter-Rückstand mit Ethylacetat nachgewaschen und das vereinigte Filtrat eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt (Eluent Acetonitril/Wasser). Es wurden 870 mg der Titelverbindung erhalten (63% d. Th.).
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.04 min; m/z = 261 (M+H)+.
Analog zu Beispiel 54A wurde die folgende Verbindung erhalten: Beispiel Name / Struktur / Edukte Analytische Daten
225A Ethyl-(3R)-2-(4-chlor-3-methoxyphenyl)-4,4,4- GC-MS (Methode 1): Rt = 5.34 trifluor-3 -methylbutanoat min; m/z = 324/326 (M)+.
Figure imgf000189_0001
(aus 4-Brom-l-chlor-2-methoxybenzol und
Ethyl-(3R)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoat)
Beispiel 226A
Ethyl-(3R)-2- [4-(2,2-dichlor-3 -oxocyclobutyl)phenyl] -4,4,4-trifluor-3 -methylbutanoat
Figure imgf000189_0002
3.83 g (13.38 mmol) Ethyl-(3R)-4,4,4-trifluor-3-methyl-2-(4-vinylphenyl)butanoat wurden in 50 ml Diethylether gelöst und nacheinander mit 2.67 g (20.74 mmol) Zink-Kupfer-Paar und 6.5 ml 1,2- Dimethoxyethan versetzt. Zu der erhaltenen Suspension wurden anschließend 4 ml (36.1 mmol) Trichloracetylchlorid langsam zugetropft. Die Reaktionslösung wurde dann unter Rückfluss erhitzt und über Nacht gerührt. Nach Zugabe von Dichlormethan wurde das Reaktionsgemisch nachein- ander mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 4:1). Es wurden 4.57 g (86% d. Th.) der Titelverbindung in Form eines gelblichen Öls erhalten, das ohne weitere Charakterisierung in Folgereaktionen eingesetzt wurde.
Beispiel 227A
Ethyl-(3R)-4,4,4-trifluor-3 -methyl-2- [4-(3 -oxocyclobutyl)phenyl]butanoat
Figure imgf000190_0001
4.57 g (11.51 mmol) Ethyl-(3R)-2-[4-(2,2-dichlor-3-oxocyclobutyl)phenyl]-4,4,4-trifluor-3-methyl- butanoat und 3.76 g (57.5 mmol) Zinkstaub in 100 ml THF wurden mit 100 ml gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und anschließend 5 h bei 75°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur und Zugabe von Dichlormethan wurde die Reaktionsmischung mit Wasser ge- waschen. Nach Trennung der Phasen wurde die wässrige Phase dreimal mit Dichlormethan rückextrahiert. Anschließend wurden die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Es wurden 1.21 g der Titelverbindung erhalten (32% d. Th.).
GC-MS (Methode 1): Rt = 6.52 min, m/z = 286 (M-C2H20)+ (Diastereomer 1); Rt = 6.55 min, m/z = 286 (M-C2H20)+ (Diastereomer 2). MS (DCI): m/z = 346 (M+NH4)+.
Beispiel 228A
Ethyl-(3R)-2- [4-(3 ,3 -difluorcyclobutyl)phenyl] -4,4,4-trifluor-3 -methylbutanoat
Figure imgf000190_0002
Unter Argon wurden 7.3 ml (5.16 mmol) einer 50%-igen Lösung von l, -[(Trifluor- -sulfanyl)- imino]bis(2-methoxyethan) (Desoxofluor) in THF, verdünnt mit 20 ml Toluol, vorgelegt, auf 5°C abgekühlt und langsam mit 47 μΐ (0.37 mmol) einer 1 M Bortrifluorid-Diethylether-Komplex- Lösung versetzt. Die Mischung wurde 2 h bei 5°C nachgerührt. Anschließend wurde die Reaktions- lösung langsam mit 1.21 g (3.69 mmol) Ethyl-(3R)-4,4,4-trifluor-3-methyl-2-[4-(3-oxocyclo- butyl)phenyl]butanoat, gelöst in 20 ml Toluol, versetzt, dann auf 55°C erwärmt und 48 h bei dieser Temperatur nachgerührt. Die Reaktionsmischung wurde danach in ein auf 0°C gekühltes Gemisch bestehend aus 20 ml Toluol und 20 ml 2 M Natronlauge gegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wässrige Phase wurde noch dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Rohprodukt wurde über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel Cyclohexan/Essigsäureethylester 10:1). Es wurden 558 mg (43% d. Th.) der Titelverbindung als gelbliche Flüssigkeit isoliert.
GC-MS (Methode 1): Rt = 5.40 min, m/z = 350 (M)+ (Diastereomer 1); Rt = 5.44 min, m/z = 350 (M)+ (Diastereomer 2).
MS (DCI): m/z = 368 (M+NH4)+.
Beispiel 229A
Ethyl-(3R)-2- [4-(2,2-difluorcyclopropyl)phenyl] -4,4,4-trifluor-3 -methylbutanoat
Figure imgf000191_0001
1.58 g (5.52 mmol) Ethyl-(3R)-4,4,4-trifluor-3-methyl-2-(4-vinylphenyl)butanoat, 23 mg (0.55 mmol) Natriumfluorid und 24 mg (0.11 mmol) 2,6-Di-tert.-butyl-4-methylphenol wurden auf 110°C erhitzt und 5 min gerührt. Anschließend wurden langsam 1.9 ml (9.38 mmol) Trimethylsilyl- difluor(fluorsulfonyl)acetat zugetropft und das Gemisch 60 min bei 110°C nachgerührt (Vorsicht: Gasentwicklung nach ca. 30 min). Nach Abkühlen auf Raumtemperatur und Zugabe von Essig- säureethylester und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung wurde die organische Phase abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bis zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt wurde über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel Cyclohexan/ Dichlormethan 4:1). Es wurden 1.5 g der Titelverbindung erhalten (81% d. Th.).
GC-MS (Methode 1): Rt = 4.99 min, m/z = 336 (M)+ (Diastereomer 1); Rt = 5.01 min, m/z = 336 (M)+ (Diastereomer 2). MS (DCI): m/z = 354 (M+NH4)
Analog zu Beispiel 70A wurden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen hergestellt:
Beispiel Name / Struktur / Edukt Analytische Daten
230A (2S,3R)-2- [4-(3 ,3 -Difluorcyclobutyl)phenyl] - GC-MS (Methode 1):
4,4,4-trifluor-3 -methylbutansäure Rt = 5.76 min; m/z = 322 (M)+.
F MS (EI): m/z = 322 (M)+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6):
Ίτ ιΐ 0 δ [ppm] = 0.76 (d, 3H), 2.58-2.76
(m, 2H), 2.91-3.05 (m, 2H), 3.17-
3.28 (m, 1H), 3.34-3.45 (m, 1H),
3.60 (d, 1H), 7.27-7.36 (m, 4H),
F
12.63-12.81 (br. s, 1H).
(aus Ethyl-(3R)-2- [4-(3 ,3 -difluorcyclobutyl)- phenyl] -4,4,4-trifluor-3 -methylbutanoat)
231A (2S,3R)-2-(4-Chlor-3-methoxyphenyl)-4,4,4- 'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/ö, trifluor-3 -methylbutansäure δ/ppm): 12.91-12.71 (1H, br. s),
7.41 (1H, d), 7.18 (lH, d), 6.98
H3C
0 (1H, dd), 3.86 (3H, s), 3.66 (1H, d), 3.40-3.19 (1H, m, teilweise
Ίτ il 0 verdeckt durch H20-Signal), 0.79
(3H, d).
LC-MS (Methode 5):
F Rt = 2.20 min; m/z = 295/297
(M-H)~.
(aus Ethyl-(3R)-2-(4-chlor-3 -methoxyphenyl)-
4,4,4-trifluor-3 -methylbutanoat) Beispiel Name / Struktur / Edukt Analytische Daten
232A (2S,3R)-2-[4-(2,2-Difluorcyclopropyl)phenyl]- LC-MS (Methode 6):
4,4,4-trifluor-3 -methylbutansäure Rt = 1.09 min; m/z = 307 (M-H)~.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm] = 0.76 (d, 3H), 1.86-2.04 (m, 2H), 2.92-3.06 (m, 1H), 3.18- 3.29 (m, 1H), 3.61 (d, 1H), 7.27 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 12.72 (br.
F s, 1H).
(aus Ethyl-(2S,3R)-2-[4-(2,2-difluorcyclopropyl)- phenyl] -4,4,4-trifluor-3 -methylbutanoat)
Analog zu Beispiel 82A wurden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen hergestellt:
Beispiel Name / Struktur Ausgangsmaterial
233A (2S,3R)-2- [4-(3 ,3 -Difluorcyclobutyl)phenyl] - (2S,3R)-2-[4-(3,3-Difluor-
4,4,4-trifluor-3-methylbutanoylchlorid cyclobutyl)phenyl] -4,4,4- trifluor-3 -methylbutansäure
F
F
234A (2S,3R)-2-[4-(2,2-Difluorcyclopropyl)phenyl]- (2S,3R)-2-[4-(2,2-Difluor-
4,4,4-trifluor-3-methylbutanoylchlorid cyclopropyl)phenyl] -4,4,4- trifluor-3 -methylbutansäure
Figure imgf000194_0001
Beispiel 235A tert.-Butyl-3-(4-chlor-3- {[(2S,3R)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl] phenyl)-2,2-dimethylpropanoat
Figure imgf000195_0001
400 mg (1.50 mmol) (2S,3R)-2-(4-Chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutansäure wurden in 24 ml Dichlormethan gelöst, mit 320 mg (2.40 mmol) l-Chlor-N,N,2-trimethylprop-l-en-l-amin versetzt und 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden 364 μΐ (4.5 mmol) Pyridin sowie 510 mg (1.80 mmol) teri.-Butyl-3-(3-amino-4-chlorphenyl)-2,2-dimethylpropanoat hinzugefügt und das Gemisch 2 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Die Reaktionsmischung wurde danach im Vakuum eingeengt und das erhaltene Rohprodukt durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 20: 1). Es wurden 462 mg der Zielverbindung erhalten (58% d. Th.).
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.53 min; m/z = 530/532 (M-H)~. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 0.79 (d, 3H), 1.02 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.26 (s, 9H), 2.65-2.78 (m, 2H), 3.27-3.44 (m, 1H, teilweise verdeckt durch H20-Signal), 4.10 (d, 1H), 6.96 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.41-7.51 (m, 4H), 9.83 (s, 1H).
Auf analoge Weise wurden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen hergestellt:
Beispiel Name / Struktur / Edukte Analytische Daten
Beispiel Name / Struktur / Edukte Analytische Daten
236A tert. -Butyl- [ 1 -(4-chlor-3 - { [(2S,3R)-2-(4-chlorphenyl)- LC-MS (Methode 6):
4,4,4-trifluor-3 -methylbutanoyl] amino} phenyl)- Rt = 1.52 min; m/z = 542/544 cyclobutyl] acetat (M-H)".
Figure imgf000196_0001
(aus tert. -Butyl- [ 1 -(3 -amino-4-chlorphenyl)- cyclobutyl] acetat und (2S,3R)-2-(4-Chlorphenyl)- 4,4,4-trifluor-3-methylbutansäure)
Ethyl-(2S)-3-[4-chlor-3-({(2S,3R)-4,4,4-trifluor-3- LC-MS (Methode 6):
methyl-2- [4-( 1 ,1,1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)- Rt = 1.46 min; m/z = 564 phenyl]butanoyl} amino)phenyl] -2-methylpropanoat (M-H)".
Figure imgf000196_0002
(aus Ethyl-(2S)-3 -(3 -amino-4-chlorphenyl)-2-methyl- propanoat und (2S,3R)-4,4,4-Trifluor-3-methyl-2- [4-(l ,1,1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl] - butansäure)
Figure imgf000197_0001
Figure imgf000198_0001
Beispiel Name / Struktur / Edukte Analytische Daten
242A Ethyl-[l-(4-chlor-3- {[(2S,3R)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4- LC-MS (Methode 6):
trifluor-3 -methylbutanoyl] amino} phenyl)- Rt = 1.39 min; m/z = 550/552 3 , 3 -difluorcyclobutyl] acetat (M-H)~.
Figure imgf000199_0001
(aus Ethyl-[1 -(3-amino-4-chlorphenyl)-3,3-difluor- cyclobutyl] acetat und (2S,3R)-2-(4-Chlorphenyl)- 4,4,4-trifluor-3-methylbutansäure) tert.-Butyl-3-(3- {[(2S,3R)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4- LC-MS (Methode 6):
trifluor-3-methylbutanoyl]amino}-4-cyanophenyl)- Rt = 1.39 min; m/z = 507/509
2-methylpropanoat (M-H)".
Figure imgf000199_0002
(aus tert. -Butyl-3-(3-amino-4-cyanophenyl)-2-methyl- propanoat und (2S,3R)-2-(4-Chlorphenyl)- 4,4,4-trifluor-3-methylbutansäure) Analog zu Beispiel 89A wurden die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen hergestellt:
Figure imgf000201_0001
Figure imgf000202_0001
3 -(3 -amino-4-chloφhenyl)propanoat)
Beispiel 247A tert.-Butyl-3-(3- {[(2S,3R)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}-2-methyl- phenyl)propanoat
Figure imgf000202_0002
Eine Mischung von 100 mg (0.38 mmol) (2S,3R)-2-(4-Chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutan- säure, 88 mg (0.38 mmol) teri.-Butyl-3-(3-amino-2-methylphenyl)propanoat, 213 mg (0.56 mmol) 2-(lH-7-Azabenzotriazol-l-yl)-l,l,3,3-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HATU) und 1 ml Pyridin in 4 ml DMF wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch direkt ohne weitere Aufarbeitung mittels präparativer HPLC (Eluent Acetonitril/Wasser) in seine Komponenten aufgetrennt. Es wurden 151 mg (83% d. Th.) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.68 (1H, s), 7.46 (4H, s), 7.09-6.93 (3H, m), 3.94 (1H, d), 3.43-3.28 (1H, m, teilweise verdeckt durch H20-Signal), 2.78 (2H, t), 2.41 (2H, t), 1.91 (3H, s), 1.35 (9H, s), 0.80 (3H, d).
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.57 min; m/z = 482 (M-H)". Auf analoge Weise wurde die folgende Verbindung erhalten:
Figure imgf000203_0001
Beispiel 249A
Diethyl-[2-(4-chlorphenyl)propan-2-yl]malonat
Figure imgf000204_0001
Unter Argon wurden 254 mg (10.45 mmol) Magnesiumspäne in 5 ml Diethylether langsam mit 1 g (5.23 mmol) l-Brom-4-chlorbenzol in 2.5 ml Diethylether versetzt. Nach Einsetzen der Reaktion wurde dem Reaktionsgemisch weitere 1 g (5.23 mmol) 1 -Brom-4-chlorbenzol in 2.5 ml Diethylether zudosiert. Die Reaktionsmischung wurde 30 min bei Raumtemperatur nachgerührt, mit 103 mg (1.05 mmol) Kupfer(I)chlorid versetzt und dann auf -10°C abgekühlt. Anschließend wurden langsam 2.09 g (10.45 mmol) Diethyl-propan-2-ylidenmalonat hinzugetropft. Die Reaktionsmischung wurde nachfolgend auf Rückfluss erhitzt und 3 h bei dieser Temperatur nachgerührt. Danach wurden sehr langsam 20 ml eiskalte 1 M Salzsäure zugesetzt. Nach Trennung der Phasen wurde die wässrige Phase noch dreimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und dann bis zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt (Eluent Methanol/Wasser 70 : 30) . Es wurden so 800 mg der Titelverbindung erhalten (25% d. Th.).
MS (DCI): m/z = 330 (M+NH4)+. GC-MS (Methode 1): Rt = 6.19 min; m/z = 312 (M)+.
Beispiel 250A
Ethyl-3 -(4-chlorphenyl)-3 -methylbutanoat
Figure imgf000204_0002
Eine Lösung von 796 mg (2.55 mmol) Diethyl-[2-(4-chlorphenyl)propan-2-yl]malonat, 216 mg (5.10 mmol) Lithiumchlorid und 46 μΐ (2.55 mmol) Wasser in 5 ml DMSO wurden auf Rückfluss erhitzt und 4 h bei dieser Temperatur gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wurden 20 ml Diethylether und 20 ml Wasser zur Reaktionsmischung gegeben. Nach Trennung der Phasen wurde die organische Phase noch dreimal mit Wasser gewaschen, und die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend bis zur Trockene eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch präparative HPLC gereinigt (Eluent Methanol/Wasser 70:30). Es wurden 276 mg der Titelverbindung erhalten (45% d. Th.).
MS (DCI): m/z = 258 (M+NH4) . GC-MS (Methode 1): Rt = 4.99 min; m/z = 240/242 (M)+. Beispiel 251A
Ethyl-3 -(4-chlor-3 -nitrophenyl)-3 -methylbutanoat
Figure imgf000205_0001
276 mg (1.45 mmol) Ethyl-3-(4-chlorphenyl)-3-methylbutanoat wurden in 10 ml Dichlormethan gelöst und auf 0°C gekühlt. Anschließend wurden portionsweise 278 mg (1.38 mmol) Nitronium- tetrafluoroborat zugegeben und die Mischung 4 h bei einer Temperatur zwischen 0°C und 10°C gerührt. Danach wurden 10 ml Wasser sowie 10 ml Dichlormethan zugesetzt und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel Cyclohexan/ Ethylacetat 10:1). Es wurden 223 mg der Titelverbindung erhalten (68% d. Th.).
MS (DCI): m/z = 303 (M+NH4)+.
GC-MS (Methode 1): Rt = 6.39 min; m/z = 285 (M)+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm] = 1.00 (t, 3H), 1.38 (s, 6H), 2.74 (s, 2H), 3.89 (q, 2H), 7.66-7.76 (m, 2H), 8.03 (d, 1H). Beispiel 252A
Ethyl-3 -(3 -amino-4-chlorphenyl)-3 -methylbutanoat
Figure imgf000206_0001
Zu einer Lösung von 213 mg (0.75 mmol) Ethyl-3-(4-chlor-3-nitrophenyl)-3-methylbutanoat in 10 ml Essigsäureethylester wurden 40 mg Palladium auf Kohle (10%) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei RT mit 1 bar Wasserstoffdruck hydriert. Anschließend wurde über Celite filtriert und das Filtrat eingeengt. Es wurden 166 mg (87% d. Th.) der Zielverbindung als gelbliches Öl erhalten.
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.05 min; m/z = 256/258 (M+H)+.
Analog zu Beispiel 235 A wurde die folgende Verbindung erhalten:
Beispiel Name / Struktur / Edukte Analytische Daten
253A Ethyl-3-(4-chlor-3- {[(2S,3R)-2-(4-chlorphenyl)- LC-MS (Methode 6):
4,4,4-trifluor-3 -methylbutanoyl] amino} phenyl)- Rt = 1.42 min; m/z = 504/506
3 -methylbutanoat (M+H)+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 0.98 (t, 3H), 1.32 (s, 6H), 2.58 (s, 2H), 3.30-3.43 (m, 1H, teilweise verdeckt durch H20-Signal), 3.86 (q, 2H), 4.14 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H),
Figure imgf000206_0002
7.35 (d, 1H), 7.43-7.50 (m,
4H), 7.55 (d, 1H), 9.82 (s,
(aus Ethyl-3 -(3 -amino-4-chlorphenyl)- 1H).
3 -methylbutanoat und (2S,3R)-2-(4-Chlorphenyl)- 4,4,4-trifluor-3-methylbutansäure) Ausführungsbeispiele :
Allgemeine Vorschrift 2: Spaltung von teri.-Butylestern zu den entsprechenden Carbonsäuren mit Trifluoressigsäure
Zu einer Lösung des betreffenden teri.-Butylesters in Dichlormethan (Konzentration ca. 0.1 bis 2.0 mol/1; zusätzlich optional ein Tropfen Wasser) wird bei 0°C bis RT tropfenweise Trifluoressigsäure (TFA) hinzugefügt, bis ein Dichlormethan/TFA- Verhältnis von ca. 2: 1 bis 1 :2 (v/v) erreicht ist. Die Mischung wird 1 -24 h bei RT gerührt; gegebenenfalls wird die Mischung bis auf 40°C erwärmt, bis vollständiger Umsatz erreicht ist. Danach wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt kann durch Chromatographie an Silicagel (Elution mit Dichlormethan/ Ethylacetat- oder Cyclohexan/Ethylacetat-Gemischen, gegebenenfalls unter Zusatz geringer Mengen Essigsäure, oder mit Dichlormethan/Methanol-Gemischen), durch Kristal lis ation aus Ac etonitril oder Wasser/Acetonitril-Gemischen oder durch präparative RP-HPLC (Eluent: Acetonitril/ Wasser-Gradient) gereinigt werden.
Die folgenden Beispiele wurden gemäß der Allgemeinen Vorschrift 2 hergestellt:
Figure imgf000207_0001
Figure imgf000208_0001
Figure imgf000209_0001
Figure imgf000210_0001
Figure imgf000211_0001
Figure imgf000212_0001
zus. 1H), 12.09 (br. s, 1H).
Beispiel 12
(+)-3 -(4-Fluor-3 - { [(2S,3R)-4,4,4-trifluor-3 -methyl-2-(4-vinylphenyl)butanoyl] amino} phenyl)- propansäure H CfiRE flG
BHC 09 1 047-Ausland PCT/EP 2010/065 910 - 02-12-2010
- 212 - phenyl)-2»methylpropansäure
Figure imgf000213_0001
990 mg (2.02 mmol) Ethyl-(2Ä)-3-(4-chlor-3-{[(21S'>3Ä)-2-(4-chlofphiinyl)-4s4,4-tfif!uor-3-methyl- butanoyi]amino}phenyl)-2-methylpYopanQat wurden in 5.7 ml Essigsäure gelöst und mit 2.7 ml
5 konzentrierter Salzsäure versetzt. Die Mischung wurde 1 h bei 100*C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde der Ansatz im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und
mehrfach mit Wasser unter Zusatz von einigen Tropfen gesättigter Natriumhydrogencarbonat- Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an SilicageJ gereinigt (Laufmittal:
10 zunächst Dichlormethan, dann Dichlormethan/Ethylacetat 10: 1). Es wurden 652 mg (69.9% d, Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 6): R*- 1.21 min; m/z = 462 ( +H)'\
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d.): 8 [ppm] - 0.80 (d, 3H). 1.02 (ds 3H), 2.55-2.62 (m, 2H), 2.78- 2.88 (m, 1H), 3.35-3.43 (m, 1H), 4.12 (d, 1H), 7.01 (dd, 1 H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.42-7.50 (m,
15 4H), 9.83 (s, 1H), 12.16 (br. s, ltf).
[a]D 20 = +60.56°, c = 0.530, Chloroform.
Beispiel 17
(+ <2^-3-( -Chlo -3-{[(2-?,3Ä)-2-(4-chloφh n l)- 54,4-trifluor-3-methylbutanoy^]amino}- phenyl)-2-methy Ipropaneateäure
BERICHTIGTES BLATT (REGEL 91) ISA/EP
GESfiMTSEITEN 02 r. 02.12.2010 6:06:33 - 02.12.2010 6:06:51. This page 2 of 2 was completed at 02.12.2010 160<slpi
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Figure imgf000214_0001
249.0 mg ( 0. 502 mmol) (+)-3-(4-Chlor-3- {[(2S,3R)-4,4,4-trifluor-3-methyl-2-(4-vinylphenyl)- butanoyl]amino}phenyl)propansäure-feri.-butylester wurden in 3.8 ml einer 4 N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan gelöst und 24 h bei RT gerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung eingefroren (-78°C) und dann im Hochvakuum lyophilisiert. Der Rückstand wurde durch präparative RP-HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient). Es wurden 167.4 mg (75.8% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.16 min; m/z = 440 (M+H)+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-ί/ί): δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 2.48 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 3.35-3.42 (m, IH), 4.09 (d, IH), 5.27 (d, I H), 5.84 (d, IH), 6.73 (dd, I H), 7.04 (dd, I H), 7.34 (d, IH), 7.39-7.52 (m, 5H), 9.79 (s, IH), 12.14 (br. s, IH).
[a]D 20 = +88.8°, c = 0.325, Chloroform.
Beispiel 14
(+)-3 - [4-Chlor-3 -( {(2S,3R)-4,4,4-trifluor-2- [4-( 1 -fluorvinyl)phenyl] -3 -methylbutanoyl} amino)- phenyljpropansäure
Figure imgf000215_0001
Eine auf 0°C gekühlte Lösung von 212 mg (0.449 mmol) (+)-3-[4-Chlor-3-({(2S,3R)-4,4,4-trifluor- 2-[4-(l -fluorvinyl)phenyl]-3-methylbutanoyl} amino)phenyl]propansäuremethylester in einem Gemisch aus je 1.0 ml Methanol, THF und Wasser wurde mit 16.1 mg (0.674 mmol) Lithiumhydroxid versetzt. Die Mischung wurde anschließend auf RT erwärmt und 3 h bei RT gerührt, dann mit Wasser verdünnt und mit 1 N Salzsäure sauer gestellt (pH ca. 2). Es wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde zunächst durch RP-HPLC vorgereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient). Das im Zuge der basischen Hydrolyse entstandene 2R-Diastereomer wurde anschließend durch präparative HPLC an chiraler Phase abgetrennt [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μηι, 250 mm x 20 mm; Injektionsvolumen: 0.25 ml; Temperatur: 35°C; Eluent: 90% Isohexan / 10% Ethanol; Fluss: 15 ml/min; Detektion: 220 nm]. Es wurden so 74.0 mg (36.0% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.33 min; m/z = 458 (M+H)+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 0.81 (d, 3H), 2.47 (t, 2H), 2.76 (t, 2H), 3.35-3.43 (m, 1H), 4.15 (d, 1H), 4.95 (dd, 1H), 5.39 (dd, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.26-7.44 (m, 2H), 7.44-7.59 (m, 2H), 7.59-7.68 (m, 2H), 9.82 (s, 1H), 12.11 (br. s, 1H).
[a]D 20 = +69.2°, c = 0.405, Chloroform.
Beispiel 15
(+)-3-(4-Chlor-3- {[(2S,3R)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)- propansäure
Figure imgf000216_0001
30.13 g (59.74 mmol) tert.-Butyl-3-(4-chlor-3- {[(2S,3R)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methyl- butanoyl]amino}phenyl)propanoat wurden in 1000 ml Dichlormethan gelöst und bei RT mit 92 ml Trifluoressigsäure versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 3.5 h bei RT gerührt. Dann wurde Dichlormethan und Wasser zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde gründlich im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 26.31 g (98.3% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 7): Rt = 2.51 min; m/z = 446/448 (M-H)~.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 12.14 (1H, s), 9.83 (1H, s), 7.50-7.43 (4H, m), 7.39 (1H, d), 7.35 (1H, d), 7.05 (1H, dd), 4.12 (1H, d), 3.43-3.28 (1H, m), 2.76 (2H, t), 2.48 (2H, t), 0.80 (3H, d).
[a]D 20 = +100.1°, c = 0.42, Methanol. Beispiel 16
(+)-(2R)-3-(4-Chlor-3- {[(2S,3R)-2-(4-chlo^henyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}-phenyl)- 2-methylpropansäure
Figure imgf000217_0001
990 mg (2.02 mmol) Ethyl-(2R)-3-(4-chlor-3- {[(2S,3R)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methyl- butanoyl]amino}phenyl)-2-methylpropanoat wurden in 5.7 ml Essigsäure gelöst und mit 2.7 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Die Mischung wurde 1 h bei 100°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde der Ansatz im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und mehrfach mit Wasser unter Zusatz von einigen Tropfen gesättigter Natriumhydrogencarbonat- Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel: zunächst Dichlormethan, dann Dichlormethan/Ethylacetat 10: 1). Es wurden 652 mg (69.9% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.21 min; m/z = 462 (M+H) .
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 1.02 (d, 3H), 2.55-2.62 (m, 2H), 2.78- 2.88 (m, 1H), 3.35-3.43 (m, 1H), 4.12 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.42-7.50 (m, 4H), 9.83 (s, 1H), 12.16 (br. s, 1H). [a]D 20 = +60.56°, c = 0.530, Chloroform.
Beispiel 17
(+)-(2S)-3-(4-Chlor-3- {[(2S,3R)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}-phenyl)- 2-methylpropanoat
Figure imgf000218_0001
Methode A:
Eine Mischung aus 2.45 g (5.0 mmol) Ethyl-(2S)-3-(4-chlor-3- {[(2S,3R)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4- trifluor-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)-2-methylpropanoat, 6.0 ml Essigsäure und 20 ml 20%-iger wässriger Schwefelsäure wurde 7 h unter Rückfluss gerührt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung auf Wasser gegeben. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde erneut in Ethylacetat aufgenommen und mehrfach mit Wasser unter Zusatz von einigen Tropfen gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magne- siumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 10:1 — »■ 4: 1). Es wurden 1.88 g (81.4% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.22 min; m/z = 462 (M+H)+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 1.02 (d, 3H), 2.55-2.61 (m, 2H), 2.78- 2.88 (m, 1H), 3.35-3.43 (m, 1H), 4.12 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.43-7.50 (m, 4H), 9.83 (s, 1H), 12.16 (br. s, 1H).
[a]D 20 = +101.2°, c = 0.590, Chloroform.
Methode B:
Eine Mischung aus 12.99 g (26.49 mmol) (+)-Ethyl-(2S)-3-(4-chlor-3- {[(2S,3R)-2-(4-chlorphenyl)- 4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)-2-methylpropanoat, 60 ml Essigsäure und 60 ml 30%-iger wässriger Schwefelsäure wurde 3 h unter Rückfluss gerührt (Badtemperatur 140°C). Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung auf Wasser gegeben. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über Nacht im Hochvakuum getrocknet. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mit 90 ml Diisopropylether zunächst 1 h bei 50°C und dann 4 h bei RT gerührt. Nach Filtration wurde der Feststoff im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 7.84 g (64% d. Th.) der Zielverbindung erhalten (Fraktion 1). Aus dem Filtrat wurde nach Einengen und erneuter Behandlung mit 30 ml Diisopropylether eine weitere Charge isoliert. Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 1.65 g (13.5% d. Th.) an leicht verunreinigter Zielverbindung erhalten (Fraktion 2).
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.39 min; m/z = 461/463 (M+H)+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 1.02 (d, 3H), 2.55-2.61 (m, 2H), 2.77- 2.88 (m, 1H), 3.34-3.43 (m, 1H), 4.12 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.31-7.39 (m, 2H), 7.41-7.51 (m, 4H), 9.83 (s, 1H), 12.15 (s, 1H).
[a]D 20 = +127.6°, c = 0.575, Chloroform.
Beispiel 18
(+)- [ 1 -(3 - { [(2S,3R)-2-(4-Chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3 -methylbutanoyl] amino} -4-fluorphenyl)- cyclopropyl] essigsaure
Figure imgf000219_0001
106 mg (0.23 mmol) Methyl-[l-(3- {[(2S,3R)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]- amino}-4-fluorphenyl)cyclopropyl]acetat wurden in 4 ml Eisessig und 2 ml konzentrierter Salzsäure gelöst und 1 h bei 100°C gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit 10 ml Wasser verdünnt und nachfolgend die wässrige Lösung dreimal mit jeweils 10 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch präparative RP-HPLC gereinigt (Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient). Es wurden 64 mg der Titelverbindung erhalten (0.14 mmol, 89% d. TL).
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.34 min; m/z = 458 (M+H)+.
Tl-NMR (400 MHz, DMSO-i/6, δ/ppm): 10.03 (1H, s), 7.69-7.59 (1H, m), 7.52-7.34 (4H, m), 7.11-7.00 (2H, m), 4.1 1 (1H, d), 3.43-3.27 (1H, m), 2.36 (2H, s), 0.88-0.82 (2H, m), 0.78 (3H, d), 0.72-0.64 (2H, m).
[a]D 20 = +108.7°, c = 0.36, Methanol.
Allgemeine Vorschrift 3: Spaltung von Ethyl- oder Methylestern zu den entsprechenden Carbonsäuren mit einem Gemisch von Salzsäure oder Schwefelsäure mit Essigsäure Eine Lösung des betreffenden Ethyl- oder Methylesters in einem Gemisch aus Essigsäure und konzentrierter Salzsäure oder aus Essigsäure und 10%-iger oder halbkonzentrierter Schwefelsäure wird bei Temperaturen von 80°C bis 130°C (gegebenenfalls unter Rückfluss) für 30 min bis 12 h gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung entweder direkt im Vakuum eingeengt oder auf Wasser gegeben, die wässrige Phase mit Ethylacetat oder Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt kann durch Chromatographie an Silicagel (Elution mit Dichlormethan/Ethylacetat- oder Cyclohexan/Ethylacetat- Gemischen, gegebenenfalls unter Zusatz geringer Mengen Essigsäure, oder mit Dichlormethan/ Methanol-Gemischen), durch Kristallisation aus Acetonitril oder Wasser/Acetonitril-Gemischen oder durch präparative RP-HPLC (Eluent: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt werden. Die folgenden Beispiele wurden gemäß der Allgemeinen Vorschrift 3 hergestellt:
Figure imgf000221_0001
Beispiel Name / Struktur / Edukt Analytische Daten
21 (2R)-3-(4-Chlor-3- {[(4-chlorphenyl)(3,3-difluor- LC-MS (Methode 6): Rt cyclopentyl)acetyl]amino}phenyl)-2-methyl- min; m/z = 470/472 (M) propansäure
Figure imgf000222_0001
(aus Ethyl-(2R)-3-(4-chlor-3- {[(4-chlorphenyl)- (3 ,3 -difluorcyclopentyl)acetyl] amino} phenyl)- 2-methylpropanoat)
22 I 3-(4-Chlor-3- {[(2S,3R)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4- LC-MS (Methode 5): Rt = 2.57 trifluor-3 -methylbutanoyl] amino} phenyl)- min; m/z = 462 (M+H)+. 2-methylpropanoat {Diastereomerengemisch)
'H-NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 1.02 (d, 3H), 2.55-2.61 (m, 2H), 2.77-2.89 (m, 1H), 3.33- 3.42 (m, 1H), 4.12 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.41-7.51 (m, 4H), 9.82 (s, 1H), 12.14 (br. s, 1H).
Figure imgf000223_0001
Figure imgf000224_0001
Beispiel 27
(+)- [3 -(4-Chlor-3 - { [(2S,3R)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3 -methylbutanoyl] amino} phenyl)- oxetan-3 -yl] essigsaure
Figure imgf000225_0001
Eine Lösung von 120 mg (0.21 mmol) Benzyl-[3-(4-chlor-3- {[(2S,3R)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4- trifluor-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)oxetan-3-yl]acetat in 15 ml Essigsäureethylester wurde mit 25 mg Palladium auf Kohle (10%) versetzt. Unter einer Wasserstoffatmosphäre wurde bei Normaldruck für 2 h hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde danach über Tonsil filtriert, der Filter- Rückstand mit Essigsäureethylester nachgewaschen und die vereinigten Filtrate am Rotationsverdampfer eingeengt. Es wurden 98 mg (0.2 mmol, 97% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.28 min; m/z = 488/490 (M-Fff .
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6, δ/ppm): 12.76-11.52 (1H, br. s), 9.88 (1H, s), 7.52 (1H, d), 7.50- 7.39 (5H, m), 7.10 (1H, dd), 4.79-4.71 (2H, m), 4.71-4.64 (2H, m), 4.14 (1H, d), 3.42-3.28 (1H, m), 3.03 (2H, s), 0.80 (3H, d).
[a]D 20 = +88.4°, c = 0.355, Methanol.
Beispiel 28
[ 1 -(4-Chlor-3 - { [(3R)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3 -methylbutanoyl] amino} phenyl)cyclobutyl] - essigsäure
Figure imgf000226_0001
38 mg (0.08 mmol) Methyl- [l-(4-chlor-3- { [(3R)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]- amino}phenyl)cyclobutyl]acetat wurden in 9.5 ml Dioxan gelöst und mit 0.15 ml 1 N Natronlauge versetzt. Der Ansatz wurde über Nacht bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann mit 1 N Salzsäure auf pH 1 angesäuert und mehrmals mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Es wurden 22 mg (0.05 mmol, 60% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.28 min; m/z = 488/490 (M+H)+. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6, δ/ppm): 11.88 (1H, br. s), 9.95 (0.5H, s), 9.81 (0.5H, s), 7.54-7.31 (6H, m), 7.06-6.96 (1H, m), 4.14 (1H, d), 3.43-3.27 (0.5H, m), 3.27-3.14 (0.5H, m), 2.70 (1H, s), 2.69 (1H, s), 2.34-2.17 (4H, m), 2.10-1.95 (1H, m), 1.81-1.66 (1H, m), 1.25 (1.5H, d), 0.80 (1.5H, d).
Beispiel 29 (+)-(2R)-2-(4-Chlor-3- {[(2S,3R)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}benzyl)- butansäure
Figure imgf000227_0001
1.96 g (3.89 mmol) (+)-(2R)-2-(4-Chlor-3- {[(2S,3R)-2-(4-ch^henyl)-4,4,4-trifluor-3-methyl- butanoyl]amino}benzyl)butansäureethylester wurden mit 15.2 ml Essigsäure und 7.6 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 5 h unter Rückfluss gerührt (Badtempera- tur 140°C). Nach dem Abkühlen wurde Wasser zugesetzt. Es wurde mehrfach mit Dichlormethan extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographie des Rückstands an Silicagel (Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 10: 1—> 2: 1) wurden 1.46 g (78.6% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 6): Rt = 1.25 min; m/z = 476 (M+H)+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 0.82-0.89 (m, 3H), 1.42-1.54 (m, 2H), 2.41 (t, 1H), 2.64 (dd, 1H), 2.75 (dd, 1H), 4.12 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 7.31-7.39 (m, 1H), 7.42- 7.50 (m, 3H), 9.82 (s, 1H), 12.16 (br. s, 1H).
[a]D 20 = +92.7°, c = 0.380, Methanol. Nach analoger Vorgehensweise wurde die folgende Verbindung hergestellt:
Beispiel 30
(+)-(2S)-2-(4-Chlor-3- {[(2S,3R)-2-(4-chlo^henyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}benzyl)- butansäure
Figure imgf000228_0001
LC-MS (Methode 5): Rt = 2.66 min; m/z = 476 (M+H)
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 0.85 (t, 3H), 1.43-1.52 (m, 2H), 2.26- 2.47 (m, 1H), 2.59-2.69 (m, 1H), 2.70-2.82 (m, 1H), 3.34-3.44 (m, 1H), 4.12 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 7.30-7.39 (m, 2H), 7.40-7.52 (m, 4H), 9.82 (s, 1H), 12.13 (br. s, 1H).
[a]D 20 = +143.1°, c = 0.380, Chloroform.
Beispiel 31 und Beispiel 32
3 - [4-Chlor-3 -( {4,4,4-trifluor-3 -methyl-2- [4-(2,2,2-trifluorethyl)phenyl]butanoyl} amino)phenyl] - propansäure (Enantiomer 1 und 2)
Figure imgf000228_0002
120 mg (0.24 mmol) der racemischen 3-[4-Chlor-3-({4,4,4-trifluor-3-methyl-2-[4-(2,2,2-trifluor- ethyl)phenyl]butanoyl} amino)phenyl]propansäure (Beispiel 5) wurden mittels präparativer HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Elutionsmittel: Isohexan/Ethanol 85 : 15 (v/v); Fluss: 15 ml/min; UV-Detektion: 220 nm; Temperatur: 35°C]: Beispiel 31
(+)-3-[4-Chlor-3-({(2S,3R)-4,4,4-trifluor-3-methyl-2-[4-(2,2,2-trifluorethyl)phenyl]butanoyl^ amino)phenyl]propansäure (Enantiomer 1)
Figure imgf000229_0001
Ausbeute: 48 mg
Rt = 5.75 min; chemische Reinheit >99%; >99% ee
[Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μηι, 250 mm x 4.6 mm; Elutionsmittel: Isohexan/(Ethanol + 0.2% TFA + 1% Wasser) 85: 15 (v/v); Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 35°C; UV-Detektion: 220 nm].
[a]D 20 = +91.8°, c = 0.405, Methanol. LC-MS (Methode 4): Rt = 1.33 min; m/z = 496 (M+H)+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6, δ/ppm): 12.24-12.02 (IH, br. s), 9.80 (IH, s), 7.46 (2H, d), 7.43- 7.39 (IH, m), 7.35 (3H, t), 7.04 (IH, dd), 4.1 1 (IH, d), 3.64 (2H, q), 3.44-3.27 (IH, m), 2.76 (2H, t), 2.48 (2H, t), 0.79 (3H, d).
Beispiel 32 (-)-3-[4-Chlor-3-({(2R,3S)-4,4,4-trifluor-3-methyl-2-[4-(2,2,2-trifluorethyl)phenyl]butanoyl}am^ phenyljpropansäure {Enantiomer 2)
Figure imgf000230_0001
Ausbeute: 52 mg
Rt = 6.85 min; chemische Reinheit >97.4%; >99% ee
[Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μηι, 250 mm x 4.6 mm; Elutionsmittel: Isohexan/(Ethanol + 0.2% TFA + 1% Wasser) 85:15 (v/v); Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 35°C; UV-Detektion: 220 um].
[a]D 20 = -94.3°, c = 0.40, Methanol.
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.33 min; m/z = 496 (M+H)+.
Beispiele 33 - 36
3 -(4-Chlor-3 - { [(4-chlorphenyl)(3,3 -difluorcyclopentyl)acetyl] amino} phenyl)propansäure
{Isomer 1 - 4)
Figure imgf000230_0002
44 mg (0.096 mmol) des Diastereomerengemisches von 3-(4-Chlor-3- {[(4-chlorphenyl)(3,3-difluor- cyclopentyl)acetyl]amino}phenyl)propansäure (Beispiel 6) wurden mittels präparativer HPLC an chiraler Phase weiter aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralcel OJ-H, 5 μηι, 250 mm x 20 mm; Elutions- mittel: Isohexan/Ethanol 70:30 (v/v); Fluss: 15 ml/min; UV-Detektion: 220 nm; Temperatur: 35°C]. Hierbei wurden vier verschiedene Fraktionen erhalten, welche jeweils aus einem Gemisch von zwei Isomeren bestanden. Diese Fraktionen wurden durch nochmalige präparative HPLC an chiraler Phase in die einzelnen Isomeren aufgetrennt [Fraktion 1 und 2: Säule: Daicel Chiralpak AS-H, 5 μηι, 250 mm x 20 mm; Elutionsmittel: Isohexan/Isopropanol 75:25 (v/v); Fluss: 15 ml/ min; UV- Detektion: 220 nm; Temperatur: 35°C. Fraktion 3 und 4\ Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Elutionsmittel: Isohexan/Ethanol 80:20 (v/v); Fluss: 15 ml/min; UV-Detektion: 220 nm; Temperatur: 35°C]:
Beispiel 33 (Isomer 1): Ausbeute: 8 mg
Rt = 6.49 min; chemische Reinheit >99 %
[Säule: Daicel Chiralpak AS-H, 5 μηι, 250 mm x 4.6 mm; Elutionsmittel: Isohexan/Isopropanol 75:25 (v/v); Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm; Temperatur: 35°C].
Beispiel 34 (Isomer 2): Ausbeute: 11 mg
Rt = 9.08 min; chemische Reinheit >98.5%
[Säule: Daicel Chiralpak AS-H, 5 μιη, 250 mm x 4.6 mm; Elutionsmittel: Isohexan/Isopropanol 75:25 (v/v); Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm; Temperatur: 35°C].
Beispiel 35 (Isomer 3): Ausbeute: 12 mg
Rt = 7.19 min; chemische Reinheit >99%
[Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μιη, 250 mm x 4.6 mm; Elutionsmittel: Isohexan/Ethanol 80:20 (v/v); Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm; Temperatur: 30°C].
Beispiel 36 (Isomer 4): Ausbeute: 9 mg
Rt = 8.58 min; chemische Reinheit >97.5%
[Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μιη, 250 mm x 4.6 mm; Elutionsmittel: Isohexan/Ethanol 80:20 (v/v); Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm; Temperatur: 30°C]. Beispiel 37
3-(3- {[(3R)-2-(4-CUo^henyl)-4,4,4-trifluor^
propansäure (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000232_0001
300 mg (0.633 mmol) Ethyl-3-(3- {[(2S,3R)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]- amino}-4-fluoφhenyl)-2-methylpropanoat (Diastereomerengemisch) wurden in einer Mischung aus je 1.0 ml Methanol, THF und Wasser gelöst und bei 0°C mit 265.5 mg (6.33 mmol) Lithiumhydroxid versetzt. Die Mischung wurde zunächst 1 h bei 0°C und anschließend 1 h bei RT gerührt. Danach wurde die Lösung mit Wasser verdünnt und mit 1 N Salzsäure sauer gestellt (pH ca. 2). Die wässrige Phase wurde dreimal mit Diethylether und einmal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Es wurden 294 mg (99.7% d. Th.) der Titelverbindung als Gemisch von vier Diastereomeren erhalten.
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.18 min; m/z = 446 (M+H)+.
Beispiel 38 und Beispiel 39 3-(3- {[(2S,3R)-2-(4-Chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}-4-fluorphenyl)-2-methyl- propansäure (Diastereomer 1 und 2)
Figure imgf000233_0001
Das oben erhaltene Gemisch der diastereomeren 3-(3- {[(3R)-2-(4-Chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3- methylbutanoyl]amino}-4-fluorphenyl)-2-methylpropansäuren (Beispiel 37) wurde durch präparative HPLC an chiraler Phase weiter aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralpak AS-H, 5 μηι, 250 mm x 20 mm; Injektionsvolumen: 0.25 ml; Temperatur: 40°C; Eluent: 90% Isohexan / 10%> (Ethanol + 0.2% TFA + 1%) Wasser); Fluss: 15 ml/min; Detektion: 220 nm]. Ausgehend von 260 mg Diastereo- merengemisch wurden neben zwei weiteren Isomeren 52 mg Isomer 1 (Beispiel 38) und 54 mg Isomer 2 (Beispiel 39) erhalten:
Beispiel 38 (Diastereomer 1): (+)-(2S)-3-(3- {[(2S,3R)-2-(4-Chlo^henyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}-4-fluo^henyl)- 2-methylpropansäure
Figure imgf000233_0002
Das Isomer 1 wurde durch präparative RP-HPLC (Eluent Acetonitril/Wasser) nochmals nachgereinigt. Es wurden 32 mg erhalten. LC-MS (Methode 6): Rt = 1.18 min; m/z = 446 (M+H)+. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm] = 0.79 (d, 3H), 1.01 (d, 3H), 2.51-2.58 (m, 2H), 2.76- 2.86 (m, 1H), 3.35 (dd, 1H), 4.1 1 (d, 1H), 6.87-7.00 (m, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.41-7.49 (m, 4H), 7.63 (dd, 1H), 10.04 (s, 1H), 12.11 (br. s, 1H).
[a]D 20 = +150.4°, c = 0.50, Chloroform. Beispiel 39 (Diastereomer 2):
(+)-(2R)-3-(3- {[(2S,3R)-2-(4-Chlo^henyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}-4-fluorphenyl)- 2-methylpropansäure
Figure imgf000234_0001
Das Isomer 2 wurde durch präparative RP-HPLC (Eluent Acetonitril/Wasser) nochmals nach- gereinigt. Es wurden 21 mg erhalten.
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.18 min; m/z = 446 (M+H)+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm] = 0.79 (d, 3H), 1.02 (d, 3H), 2.53-2.58 (m, 2H), 2.77- 2.87 (m, 1H), 3.30-3.41 (m, 1H), 4.1 1 (d, 1H), 6.89-7.00 (m, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.41-7.48 (m, 4H), 7.63 (dd, 1H), 10.04 (s, 1H), 12.12 (br. s, 1H). [a]D 20 = +131.6°, c = 0.530, Chloroform.
Beispiel 40 und Beispiel 41
3-(4-Chlor-3- {[(2S,3R)-2-(4-ethylphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)-2-methyl- propansäure (Diastereomer 1 und 2)
Figure imgf000235_0001
Das oben erhaltene Gemisch der diastereomeren 3-(4-Chlor-3- {[(2S,3R)-2-(4-ethylphenyl)-4,4,4-tri- fluor-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)-2-methylpropansäuren (Beispiel 24) wurde durch präparative HPLC an chiraler Phase weiter aufgetrennt [Säule: chirale Kieselgel-Phase basierend auf dem Selek- tor Poly(N-methacryloyl-L-isoleucin-3-pentylamid), 430 mm x 40 mm; Injektionsvolumen: 2.0 ml; Temperatur: 24°C; Eluent: 40% Isohexan / 60%> Ethylacetat; Fluss: 80 ml/min; Detektion: 265 nm]. Ausgehend von 514 mg Diastereomerengemisch wurden 178 mg Diastereomer 1 {Beispiel 40) und 218 mg Diastereomer 2 {Beispiel 41) erhalten:
Beispiel 40 {Diastereomer 1): (+)-(2R)-3 -(4-Chlor-3 - { [(2S,3R)-2-(4-ethylphenyl)-4,4,4-trifluor-3 -methylbutanoyl] amino} phenyl)- 2-methylpropansäure
Figure imgf000235_0002
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.25 min; m/z = 456 (M+H)
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm] = 0.79 (d, 3H), 0.98-1.05 (m, 3H), 1.17 (t, 3H), 2.55- 2.63 (m, 4H), 2.78-2.88 (m, 1H), 3.28-3.37 (m, 1H), 4.06 (d, 1H), 6.99 (dd, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.34 (dd, 3H), 7.41 (d, 1H), 9.73 (s, 1H), 12.15 (s, 1H). [a]D 2ü = +52°, c = 0.500, Chloroform. Beispiel 41 (Diastereomer 2):
(+)-(2S)-3 -(4-Chlor-3 - { [(2S,3R)-2-(4-ethylphenyl)-4,4,4-trifluor-3 -methylbutanoyl] amino} phenyl)- 2-methylpropansäure
Figure imgf000236_0001
LC-MS (Methode 6): R, = 1.27 min; m/z = 456 (M+H)
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-i 6): δ [ppm] = 0.78 (d, 3H), 1.02 (d, 3H), 1.17 (t, 3H), 2.54-2.64 (m, 4H), 2.77-2.87 (m, 1 H), 3.28-3.37 (m, 1 H), 4.06 (d, 1H), 6.99 (dd, 1 H), 7.21 (d, 2H), 7.34 (dd, 3H), 7.41 (d, 1H), 9.74 (s, 1H), 12.16 (br. s, 1H). [a]D 20 = +75.0°, c = 0.640, Chloroform.
Beispiel 42 und Beispiel 43
3-(3- {[(2S,3R)-2-(4-Ethylphenyl)-4,4,4-triI^uor-3-methylbutanoyl]amino} -4-fluoφhenyl)-2-methyl- propansäure (Diastereomer 1 und 2)
Figure imgf000236_0002
Das oben erhaltene Gemisch der diastereomeren 3-(3- {[(2S,3R)-2-(4-Ethylphenyl)-4,4,4-trifluor-3- methylbutanoyl]amino}-4-fluoφhenyl)-2-methyl ro ansäuren (Beispiel 23) wurde durch präparative HPLC an chiraler Phase weiter aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralpak AS-H, 5 μηι, 250 mm x 20 mm; Injektionsvolumen: 0.30 ml; Temperatur: 30°C; Eluent: 92% Isohexan / 8% (Ethanol + 0.2% TFA + 1%) Wasser); Fluss: 15 ml/min; Detektion: 220 nm]. Ausgehend von 509 mg Diastereo- merengemisch wurden 209 mg Diastereomer 1 (Beispiel 42) und 220 mg Diastereomer 2 {Beispiel 43) erhalten:
Beispiel 42 (Diastereomer 1):
(+)-(2S)-3-(3- {[(2S,3R)-2-(4-Ethylphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}-4-fluorphenyl)-2- methylpropansäure
Figure imgf000237_0001
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.22 min; m/z = 440 (M+H) .
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm] = 0.77 (d, 3H), 1.01 (d, 3H), 1.17 (t, 3H), 2.55-2.63 (m, 4H), 2.76-2.86 (m, 1H), 3.25-3.39 (m, 1H), 4.05 (d, 1H), 6.88-6.98 (m, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.17- 7.24 (m, 2H), 7.29-7.38 (m, 2H), 7.66 (dd, 1H), 9.97 (s, 1H), 12.13 (br. s, 1H).
[a]D 20 = +162.1°, c = 0.500, Chloroform.
Beispiel 43 (Diastereomer 2):
(+)-(2R)-3-(3- {[(2S,3R)-2-(4-Ethylphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}-4-fluorphenyl)- 2-methylpropansäure
Figure imgf000238_0001
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.22 min; m/z = 440 (M+H) .
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i 6): δ [ppm] = 0.77 (d, 3H), 1.01 (d, 3H), 1.17 (t, 3H), 2.53-2.64 (m, 4H), 2.76-2.87 (m, 1H), 3.26-3.38 (m, 1H), 4.04 (d, 1H), 6.87-6.97 (m, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.17- 7.23 (m, 2H), 7.28-7.38 (m, 2H), 7.65 (dd, 1H), 9.97 (s, 1H), 12.12 (br. s, 1H).
[a]D 20 = +94.0°, c = 0.620, Chloroform.
Beispiel 44 und Beispiel 45
3-(4-Chlor-3- {[(2S,3R)-2-(4-ethylphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)butansäure
(Diastereomer 1 und 2)
Figure imgf000238_0002
Das oben erhaltene Gemisch der diastereomeren 3-(4-Chlor-3- {[(2S,3R)-2-(4-ethylphenyl)-4,4,4- trifluor-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)butansäuren (Beispiel 7) wurde durch präparative HPLC an chiraler Phase weiter aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralpak AS-H, 5 μηι, 250 mm x 20 mm; Injektionsvolumen: 0.20 ml; Temperatur: 30°C; Eluent: 90% Isohexan / 10%> (Isopropanol + 0.2%> TFA + 1 %) Wasser) ; Fluss: 15 ml/min; Detektion: 220 nm]. Ausgehend von 210 mg Diastereo- merengemisch wurden 110 mg Diastereomer 1 {Beispiel 44) und 99 mg Diastereomer 2 {Beispiel 45) erhalten:
Beispiel 44 (Diastereomer 1): +)-(3S)-3-(4-Chlor-3- {[(2S^R)-2-(4-ethylphenyl)-4,4,4 rifluor-3-methylbutanoyl]amino}-phenyl)-
Figure imgf000239_0001
LC-MS (Methode 6): R, = 1.26 min; m/z = 456 (M+H) .
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/s): δ [ppm] = 0.79 (d, 3H), 1.13-1.21 (m, 6H), 2.45 (d, 2H), 2.59 (q, 2H), 3.08 (q, IH), 3.27-3.38 (m, IH), 4.07 (d, IH), 7.06 (dd, IH), 7.21 (d, 2H), 7.35 (dd, 3H), 7.46 (d, IH), 9.72 (s, IH), 12.05 (br. s, IH).
[a]D 20 = +86.8°, c = 0.440, Chloroform.
Beispiel 45 (Diastereomer 2):
(+)-(3R)-3-(4-Chlor-3- {[(2S,3R)-2-(4-ethylphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}-phenyl)- butansäure
Figure imgf000240_0001
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.26 min; m/z = 456 (M+H) .
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i 6): δ [ppm] = 0.79 (d, 3H), 1.1 1-1.22 (m, 6H), 2.45 (d, 2H), 2.55- 2.63 (m, 2H), 3.08 (q, 1H), 3.28-3.38 (m, 1H), 4.08 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.35 (dd, 3H), 7.47 (d, 1H), 9.72 (s, 1H), 12.05 (br. s, 1H).
[a]D 20 = +68.0°, c = 0.415, Chloroform.
Beispiel 46 und Beispiel 47
3-(3- {[(2S,3R)-2-(4-Chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}-4-chlorphenyl)butansäure
(Diastereomer 1 und 2)
Figure imgf000240_0002
Das oben erhaltene Gemisch der diastereomeren 3-(3- {[(2S,3R)-2-(4-Chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3- methylbutanoyl]amino}-4-chlorphenyl)butansäuren (Beispiel 8) wurde durch präparative HPLC an chiraler Phase weiter aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralpak AS-H, 5 μηι, 250 mm x 20 mm; Injektionsvolumen: 0.30 ml; Temperatur: 30°C; Eluent: 90% Isohexan / 10%> Isopropanol; Fluss: 15 ml/ min; Detektion: 220 nm]. Ausgehend von 250 mg Diastereomerengemisch wurden 116 mg Diastereo- mer 1 {Beispiel 46) und 113 mg Diastereomer 2 {Beispiel 47) erhalten:
Beispiel 46 {Diastereomer 1): +)-(3S)-3-(3- {[(2S,3R)-2-(4-Chlo^henyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}-4-chlorphenyl)-
Figure imgf000241_0001
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.36 min; m/z = 462 (M+H) .
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 1.16 (d, 3H), 2.45 (d, 2H), 3.03-3.14 (m, 1H), 3.33-3.42 (m, 1H), 4.13 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.43-7.51 (m, 4H), 9.81 (s, 1H), 12.05 (s, 1H).
[a]D 20 = +88.6°, c = 0.435, Chloroform.
Beispiel 47 {Diastereomer 2):
(+)-(3R)-3-(3- {[(2S,3R)-2-(4-Chlo^henyl)-4^
butansäure
Figure imgf000242_0001
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.36 min; m/z = 462 (M+H) .
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 1.16 (d, 3H), 2.45 (d, 2H), 3.09 (q, 1H), 3.33-3.42 (m, 1H), 4.13 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.43-7.51 (m, 4H), 9.81 (s, 1H), 12.05 (s, 1H).
[a]D 20 = +57.9°, c = 0.365, Chloroform.
Beispiel 48 und Beispiel 49
3-(3- {[(2S,3R)-2-(4-Chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}-4-fluoφhenyl)butansäure
(Diastereomer 1 und 2)
Figure imgf000242_0002
Das oben erhaltene Gemisch der diastereomeren 3-(3- {[(2S,3R)-2-(4-Chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3- methylbutanoyl]amino}-4-fluorphenyl)butansäuren (Beispiel 9) wurde durch präparative HPLC an chiraler Phase weiter aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralpak AS-H, 5 μηι, 250 mm x 20 mm; Injektionsvolumen: 0.25 ml; Temperatur: 30°C; Eluent: 85% Isohexan / 15%> Isopropanol; Fluss: 15 ml/ min; Detektion: 220 nm]. Ausgehend von 295 mg Diastereomerengemisch wurden 121 mg Diastereo- mer 1 {Beispiel 48) und 111 mg Diastereomer 2 {Beispiel 49) erhalten:
Beispiel 48 {Diastereomer 1): +)-(3S)-3-(3- {[(2S,3R)-2-(4-Chlo^henyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}-4-fluorphenyl)-
Figure imgf000243_0001
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.14 min; m/z = 446 (M+H) .
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm] = 0.79 (d, 3H), 1.16 (d, 3H), 2.44 (d, 2H), 3.02-3.12 (m, 1H), 3.33-3.42 (m, 1H), 4.12 (d, 1H), 7.00-7.04 (m, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.43-7.48 (m, 4H), 7.68 (dd, 1H), 10.04 (s, 1H), 12.03 (s, 1H).
[a]D 20 = +142.0°, c = 0.350, Chloroform.
Beispiel 49 {Diastereomer 2):
(+)-(3R)-3-(3- {[(2S,3R)-2-(4-Chlo^henyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}-4-fluorphenyl)- butansäure
Figure imgf000244_0001
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.14 min; m/z = 446 (M+H) .
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm] = 0.79 (d, 3H), 1.15 (d, 3H), 2.44 (d, 2H), 3.08 (q, 1H), 3.30-3.42 (m, 1H), 4.12 (d, 1H), 6.94-7.06 (m, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.40-7.50 (m, 4H), 7.68 (dd, 1H), 10.04 (s, 1H), 12.04 (br. s, 1H).
[a]D 20 = +139.8°, c = 0.405, Chloroform.
Allgemeine Vorschrift 4: Saure Hydrolyse von Ethylestern
Der betreffende Ethylester wird in einem 7:2-Gemisch aus Eisessig und konzentrierter Salzsäure (ca. 10 ml / mmol Substrat) gelöst und bis zur vollständigen Umsetzung auf 100°C erhitzt (im All- gemeinen zwischen 1 h und 8 h). Anschließend wird der Ansatz abgekühlt, auf Wasser gegossen und mehrfach mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Erforderlichenfalls wird der Rückstand mittels Flash-Chromatographie oder präparativer HPLC gereinigt.
Nach der Allgemeinen Vorschrift 4 wurden die folgenden Beispielverbindungen hergestellt:
Beispiel Name / Struktur Analytische Daten
50 LC-MS (Methode 6): Rt = 1.21 iAreo-3-(3- {[(2S,3R)-2-(4-Ch^henyl)-4,4,4-tri- min; m/z = 460 (M+H)+. fluor-3-methylbutanoyl]amino}-4-fluoφhenyl)- 2-methylbutansäure 'H-NMR (400 MHz, DMSO- de): δ [ppm] = 0.75-0.95 (m, 3H), 1.00-1.06 (m, 2H), 1.07- 1.17 (m, 3H), 1.24 (s, 1H), 1.91 (s, 1H), 2.93 (t, 1H), 3.35-3.45 (m, 1H), 4.06-4.20 (m, 1H), 6.93-7.04 (m, 1H), 7.07-7.19 (m, 1H), 7.39-7.54 (m, 4H), 7.66 (dt, 1H), 9.98- 10.09 (m, 1H), 11.96 (br. s,
Figure imgf000245_0001
1H).
51 I ery^ro-3-(3- {[(2S,3R)-2-(4-Ch^henyl)-4,4,4- LC-MS (Methode 5): Rt = 2.52 trifluor-3-methylbutanoyl]amino}-4-fluoφhenyl)- min; m/z = 460 (M+H)+.
2-methylbutansäure
'H-NMR (400 MHz, DMSO- ά6): δ [ppm] = 0.71-0.91 (m, 4H), 1.00-1.11 (m, 1H), 1.14 (d, 3H), 1.23 (br. s, 2H), 1.91 (s, 1H), 3.37-3.45 (m, 1H), 4.12 (d, 1H), 6.90-7.05 (m, 1H), 7.14 (t, 1H), 7.33-7.56 (m, 4H), 7.65 (d, 1H), 10.05 (s, 1H).
Figure imgf000246_0001
Beispiel 53 und Beispiel 54
2-(3- {[(2S,3R)-2-(4-Chloφhenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}-4-fluorphenyl)-ίrflnί'- cyclopropancarbonsäure (Diastereomer 1 und 2)
Figure imgf000246_0002
71 mg des Diastereomerengemisches von 2-(3- {[(2S,3R)-2-(4-Chloφhenyl)-4,4,4-trifluor-3-methyl- butanoyl]amino}-4-fluorphenyl)-irani'-cyclopropancarbonsäure (Beispiel 52) wurden in 2 ml Ethanol und 2 ml Isohexan gelöst und mittels präparativer HPLC an chiraler Phase weiter aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μηι, 250 mm x 200 mm; Injektionsvolumen: 0.25 ml; Temperatur: 30°C; Eluent: 15% Isopropanol / 85% Isohexan; Fluss: 15 ml/min; Detektion: 220 nm]. Es wurden 36 mg Diastereomer 1 {Beispiel 53) und 37 mg Diastereomer 2 (Beispiel 54) erhalten: Beispiel 53 (Diastereomer 1):
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.15 min; m/z = 444 (M+H)+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 0.79 (d, 3H), 1.24 (ddd, 1H), 1.38 (dt, 1H), 1.64-1.80 (m, 1H), 2.35 (ddd, 1H), 4.12 (d, 1H), 6.85-7.01 (m, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.37-7.56 (m, 4H), 7.62 (dd, 1H), 10.06 (s, 1H).
[a]D 20 = +291.4°, c = 0.48, Chloroform.
Beispiel 54 (Diastereomer 2):
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.15 min; m/z = 444 (M+H)+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 0.79 (d, 3H), 1.24 (ddd, 1H), 1.38 (dt, 1H), 1.64-1.76 (m, 1H), 2.29-2.40 (m, 2H), 4.12 (d, 1H), 6.92 (ddd, 1H), 7.13 (dd, 1H), 7.39-7.52 (m, 4H), 7.62 (dd, 1H), 10.06 (s, 1H).
[a]D 20 = +44.3°, c = 0.40, Chloroform.
Beispiel 55
3- 3- {[(2S,3R)-2-(4-Chloφhenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}-4-cyanophenyl)propan-
Figure imgf000247_0001
16.5 mg (33 μιηοΐ) tert.-Butyl-3-(3- {[(2S,3R)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]- amino}-4-cyanophenyl)propanoat wurden in 1.1 ml Dichlormethan gelöst und mit 275 μΐ Trifluor- essigsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1.5 h bei RT gerührt, anschließend mit 20 ml Dichlormethan verdünnt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde über Nacht im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 14.8 mg (97% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC-MS (Methode 6): Rt = 1.10 min; m/z = 439 (M+NH4) .
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 0.81 (d, 3H), 2.80-2.94 (m, 2H), 4.01 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.40-7.52 (m, 4H), 7.69 (d, 1H), 10.48 (s, 1H).
Beispiel 56 (+/-)-3-(3- {[2-(4-Chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}-2-fluoφhenyl)propansäure
(Diastereomer 1)
Figure imgf000248_0001
270 mg (0.553 mmol) (+/-)-3-(3- {[2-(4-Chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}-2- fluorphenyl)propansäure-fert.-butylester (Diastereomer 1, Beispiel 102A) wurden in 0.2 ml Dichlor- methan gelöst und bei RT mit 0.85 ml Trifluoressigsäure versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 4 h bei RT gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative RP-HPLC (Acetonitril/Wasser-Gemisch) gereinigt. Es wurden 188 mg (78.7% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.16 min; m/z = 432 (M+H)+. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 0.79 (d, 3H), 2.48-2.53 (m, 2H), 2.82 (t, 2H), 3.35- 3.48 (m, 1H), 4.13 (d, 1H), 6.88-7.13 (m, 2H), 7.37-7.51 (m, 4H), 7.54-7.76 (m, 1H), 10.04 (s, 1H), 12.19 (br. s, 1H).
Auf analoge Weise wurde die folgende Verbindung hergestellt: Beispiel 57 (+/-)-3-(3- {[2-(4-Chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}-2-fluoφhenyl)propansäure
(Diastereomer 2)
Figure imgf000249_0001
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.15 min; m/z = 432 (M+H) .
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.22 (d, 3H), 2.52-2.56 (m, 2H), 2.83 (t, 2H), 3.22 (dd, IH), 4.15 (d, IH), 6.98-7.10 (m, 2H), 7.36-7.43 (m, 2H), 7.45-7.53 (m, 2H), 7.62 (td, IH), 10.13 (s, IH), 12.19 (s, IH).
Die folgenden Beispiele wurden gemäß der Allgemeinen Vorschrift 2 (Spaltung von tert. -Butylestern zu den entsprechenden Carbonsäuren mit Trifluoressigsäure) hergestellt:
1.17 = 1.20
Figure imgf000250_0001
Figure imgf000251_0001
Beispiel Name / Struktur / Edukt Analytische Daten
62 (+)-(2R)-3-(4-Chlor-3- {[(2S,3R)-2-(4-chlorphenyl)- LC-MS (Methode 6): Rt = 1.26
4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}- min; m/z = 476 (M+H)+.
2-methylphenyl)-2-methylpropansäure
'H-NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 1.03 (br. s, 3H), 2.42-2.62 (br. s, ca. 2H, teilweise verdeckt), 3.30-3.44 (m, 1H), 3.94 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.23 (br. s, 1H), 7.45 (s, 4H), 12.15 (br. s, 1H) [Signale sind infolge Rota- mere stark verbreitert].
Figure imgf000252_0001
[a]D 20 = +108.9°, c = 0.510,
(aus (+)-tert.-Butyl-(2R)-3-(4-chlor-3- {[(2S,3R)-2- Methanol.
(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3 -methylbutanoyl] - amino}-2-methylphenyl)-2-methylpropanoat)
63 I (+)-(2S)-3-(4-Chlor-3- {[(2S,3R)-2-(4-chlorphenyl)- LC-MS (Methode 6): Rt = 1.26
4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}- min; m/z = 476 (M+H)+.
2-methylphenyl)-2-methylpropansäure
'H-NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 1.03 (br. s, 3H), 3.17 (d, 1H), 3.34-3.43 (m, 1H), 3.94 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.45 (br. s, 4H), 9.86 (br. s, 1H), 12.15 (br. s, 1H) [Signale sind infolge Rotamere stark verbreitert].
[a]D 20 = +143.7°, c = 0.505,
Figure imgf000252_0002
Methanol.
(aus (+)-tert.-Butyl-(2S)-3-(4-chlor-3- {[(2S,3R)-2-(4- chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3 -methylbutanoyl] - amino}-2-methylphenyl)-2-methylpropanoat)
Figure imgf000253_0001
Figure imgf000254_0001
Beispiel Name / Struktur / Edukt Analytische Daten
67 3-(4-Chlor-3- {[(2S,3R)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4- LC-MS (Methode 6): Rt = 1.29 trifluor-3 -methylbutanoyl] amino }phenyl)-2-cyclo- min; m/z = 502 (M+H)+.
butylpropansäure {Diastereomer engemisch)
'H-NMR (400 MHz, DMSO- de): beide Diastereomere δ [ρριη] = 0.80 (d, 3H), 1.67- 1.83 (m, 4H), 1.86-1.99 (m, 2H), 2.30-2.42 (m, 1H), 2.43- 2.48 (m, 1H), 2.57-2.63 (m, 2H), 3.36-3.42 (m, 1H), 4.12 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 7.29-7.36 (m, 2H), 7.41-7.50 (m, 4H),
Figure imgf000255_0001
9.82 (s, 1H), 12.07 (s, 1H).
(aus tert.-Butyl-3-(4-chlor-3- {[(2S,3R)-2-(4-chlor- phenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}- phenyl)-2-cyclobutylpropanoat
(Diastereomerengemisch))
68 I (+)-3-(4-Chlor-3- {[(2S,3R)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4- LC-MS (Methode 6): Rt = 1.32 trifluor-3 -methylbutanoyl] amino }phenyl)-2-cyclo- min; m/z = 502 (M+H)+.
butylpropansäure {Diastereomer Ä)
'H-NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 1.65-1.83 (m, 4H), 1.88-1.98 (m, 2H), 2.29-2.43 (m, 1H), 2.43-2.48 (m, 1H), 2.56-2.63 (m, 2H), 3.37-3.41 (m, 1H), 4.12 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 7.28-7.36 (m, 2H), 7.42-7.55 (m, 4H), 9.82 (s, 1H), 12.08
Figure imgf000255_0002
(br. s, 1H).
(aus tert.-Butyl-3-(4-chlor-3- {[(2S,3R)-2-(4-chlor- [a]D 20 = +50.3°, c = 0.520, phenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}- Chloroform.
phenyl)-2-cyclobutylpropanoat {Diastereomer Ä)) Beispiel Name / Struktur / Edukt Analytische Daten
69 (+)-3-(4-Chlor-3- {[(2S,3R)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4- LC-MS (Methode 6): Rt = 1.29 trifluor-3 -methylbutanoyl] amino }phenyl)-2-cyclo- min; m/z = 502 (M+H)+.
butylpropansäure {Diastereomer B)
'H-NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 1.62-1.83 (m, 4H), 1.86-2.00 (m, 2H), 2.28-2.43 (m, 1H), 2.45-2.49 (m, 1H), 2.60 (d, 2H), 3.36-3.44 (m, 1H), 4.12 (d, 1H), 6.99 (dd, 1H), 7.24- 7.37 (m, 2H), 7.41 -7.53 (m, 4H), 9.82 (s, 1H), 12.07 (s,
Figure imgf000256_0001
1H).
(aus tert. -Butyl-3-(4-chlor-3- {[(2S,3R)-2-(4-chlor- [a]D 20 = +97.8°, c = 0.445, phenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino} - Chloroform.
phenyl)-2-cyclobutylpropanoat {Diastereomer B))
70 I 3-(4-Chlor-3- {[(2S,3R)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4- LC-MS (Methode 4): Rt = 1.48 trifluor-3 -methylbutanoyl] amino }phenyl)-2-cyclo- min; m/z = 488 (M+H)+.
propylpropansäure {Diastereomer engemisch)
'H-NMR (400 MHz, DMSO- de): beide Diastereomere δ [ppm] = 0.05-0.13 (m, 1H), 0.20-0.25 (m, 1H), 0.42 (d, 2H), 0.79 (d, 3H), 0.82-0.92 (m, 1H), 1.78 (td, 1H), 2.74- 2.90 (m, 2H), 3.30-3.40 (m, 1H), 4.1 1 (d, 1H), 7.01 (d, 1 H), 7.33 (d, 1H), 7.37 (d, 1H),
Figure imgf000256_0002
7.42-7.50 (m, 4H), 9.82 (s,
1H).
(aus tert. -Butyl-3-(4-chlor-3- {[(2S,3R)-2-(4-chlor- phenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino} - phenyl)-2-cyclopropylpropanoat
{Diastereomerengemisch)) Beispiel 71
(+)-2-(4-Chlor-3- {[(2S,3R)-2-(4-chlo^^
2-methylbutansäure (Diastereomer A)
Figure imgf000257_0001
302 mg (0.553 mmol) (+)-tert.-Butyl-2-(4-chlor-3- {[(2S,3R)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3- methylbutanoyl]amino}benzyl)-2-methylbutanoat (Diastereomer Ä) wurden in 2.3 ml Dichlormethan gelöst und bei RT mit 2 ml TFA versetzt. Nach 30 min wurde die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Der Rückstand wurde dann durch präparative RP-HPLC gereinigt (Eluent Acetonitril/Wasser). Es wurden 110.8 mg des Zielprodukts erhalten (40.9% d. TL).
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.50 min; m/z = 490 (M+H)+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm] = 0.71-0.86 (m, 6H), 0.92 (s, 3H), 1.30-1.43 (m, 1H), 1.54-1.69 (m, 1H), 2.60 (d, 1H), 2.86 (d, 1H), 3.34-3.45 (m, 1H), 4.11 (d, 1H), 6.86-7.00 (m, 1H), 7.25-7.36 (m, 2H), 7.39-7.52 (m, 4H), 9.83 (s, 1H), 12.28 (s, 1H).
[a]D 20 = +74.0°, c = 0.280, Chloroform.
Die folgenden Beispiele wurden gemäß der Allgemeinen Vorschrift 3 hergestellt (Spaltung von Methyl- oder Ethylestem zu den entsprechenden Carbonsäuren in Gemischen aus Salzsäure oder Schwefelsäure mit Essigsäure): = 1.22 s, 1.26
Figure imgf000258_0001
Figure imgf000259_0001
Figure imgf000260_0001
Beispiel Name / Struktur / Edukt Analytische Daten
78 I 3-(3- {[(2S,3R)-2-(4-Chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3- LC-MS (Methode 6): Rt = 1.14 methylbutanoyl]amino} -4-fluoφhenyl)-4,4,4- min; m/z = 500 (M+H)+.
trifluorbutansäure {Diastereomer engemisch)
'H-NMR (400 MHz, DMSO- de): beide Diastereomere δ [ppm] = 0.79 (d, 3H), 2.83 (dd, 1H), 2.95 (dd, 1H), 3.25- 3.46 (m, 2H), 3.96-4.07 (m, 1H), 4.13 (d, 1H), 7.19-7.29 (m, 2H), 7.41 -7.50 (m, 4H), 7.88 (d, 1H), 10.17 (s, 1H).
Figure imgf000261_0001
(aus Ethyl-3-(3- {[(2S,3R)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4- trifluor-3-methylbutanoyl]amino} -4-fluoφhenyl)- 4,4,4-trifluorbutanoat)
Beispiel 79 und Beispiel 80
(+)-3-(3- {[(2S,3R)-2-(4-Chloφhenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino} -4-fluoφhenyl)-4,4,4- trifluorbutansäure {Diastereomer 1 und 2)
Figure imgf000261_0002
Das oben erhaltene Gemisch der diastereomeren 3-(3- {[(2S,3R)-2-(4-Chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3- methylbutanoyl]amino}-4-fluoφhenyl)-4,4,4-trifluorbutansäuren (Beispiel 78) wurde durch präparative HPLC an chiraler Phase weiter aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Fluss: 15 ml/min; Detektion: 230 nm; Injektionsvolumen: 0.80 ml; Temperatur: 45°C; Eluent: 92% Isohexan / 8% Isopropanol]. Ausgehend von 1.95 g Diastereomerengemisch wurden 556 mg Diastereomer 1 {Beispiel 79) und 730 mg Diastereomer 2 {Beispiel 80) erhalten:
Beispiel 79 {Diastereomer 1):
Das Diastereomer 1 wurde durch präparative RP-HPLC (Eluent Methanol/Wasser) nochmals nachgereinigt. Es wurden 418 mg erhalten. LC-MS (Methode 4): Rt = 1.49 min; m/z = 500 (M+H)+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/s): δ [ppm] = 0.79 (d, 3H), 2.82 (dd, 1H), 2.94 (dd, 1H), 3.37-3.44 (m, 1H), 4.02 (td, 1H), 4.13 (d, 1H), 7.17-7.30 (m, 2H), 7.40-7.50 (m, 4H), 7.87 (d, 1H), 10.18 (s, 1H), 12.53 (br. s, 1H).
[a]D 20 = +130°, c = 0.29, Chloroform. Beispiel 80 {Diastereomer 2):
Das Diastereomer 2 wurde durch präparative RP-HPLC (Eluent Methanol/Wasser) nochmals nachgereinigt. Es wurden 352 mg erhalten.
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.18 min; m/z = 500 (M+H)+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/s): δ [ppm] = 0.79 (d, 3H), 2.82 (dd, 1H), 2.94 (dd, 1H), 3.94-4.08 (m, 1H), 4.13 (d, 1H), 7.17-7.33 (m, 2H), 7.40-7.52 (m, 4H), 7.88 (d, 1H), 10.18 (s, 1H).
[a]D 20 = +104°, c = 0.260, Chloroform.
Beispiel 81
3-(4-Chlor-3- {[(2S,3R)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)hexansäure
{Diastereomerengemisch)
Figure imgf000263_0001
1.50 g (2.97 mmol) Methyl-3-(4-chlor-3- {[(2S,3R)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbuta- noyl]amino}phenyl)hexanoat (Diastereomerengemisch) wurden in 5 ml Essigsäure gelöst, mit 5 ml 30%-iger Schwefelsäure versetzt und auf Rückfluss erhitzt (Badtemperatur ca. 140°C). Nach 1.5 h wurden weitere 2.5 ml Essigsäure hinzugefügt, und die Reaktionsmischung wurde nochmals 2.5 h unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen wurde das Gemisch über Nacht bei RT stehen gelassen, dann auf Wasser gegeben und dreimal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 5%-iger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und der Rückstand im Hoch- vakuum getrocknet. Es wurden 1.44 g des Zielprodukts erhalten (98.8% d. Th).
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.29 min; m/z = 490 (M+H)+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): beide Diastereomere δ [ppm] = 0.74-0.83 (m, 6H), 0.99-1.14 (m, 2H), 1.37-1.60 (m, 2H), 2.39 (dd, 1H), 2.85-2.99 (m, 1H), 3.36-3.44 (m, 1H), 4.13 (d, 1H), 6.97- 7.10 (m, 1H), 7.32-7.40 (m, 2H), 7.42-7.53 (m, 4H), 9.83 (s, 1H), 12.02 (br. s, 1H). Beispiel 82 und Beispiel 83
(+)-3 -(4-Chlor-3 - { [(2S,3R)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3 -methylbutanoyl] amino} phenyl)hexan- säure (Diastereomer 1 und 2)
Figure imgf000264_0001
Das oben erhaltene Gemisch der diastereomeren 3-(4-Chlor-3- {[(2S,3R)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4- trifluor-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)hexansäuren (Beispiel 81) wurde durch präparative HPLC an chiraler Phase weiter aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μηι, 250 mm x 20 mm; Fluss: 20 ml/min; Detektion: 230 nm; Injektionsvolumen: 0.60 ml; Temperatur: 25°C; Eluent: 95% Isohexan / 5% Isopropanol]. Ausgehend von 59.2 mg Diastereomerengemisch wurden 19 mg Diastereomer 1 (Beispiel 82) und 17 mg Diastereomer 2 (Beispiel 83) erhalten:
Beispiel 82 (Diastereomer 1):
(+)-(3S)-3-(4-Chlor-3- {[(2S,3R)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}-phenyl)- hexansäure
Figure imgf000264_0002
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.27 min; m/z = 490 (M+H) . 'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm] = 0.72-0.86 (m, 6H), 0.98-1.19 (m, 2H), 1.37-1.61 (m, 2H), 2.34-2.44 (m, 1H), 2.88-2.97 (m, 1H), 3.34-3.43 (m, 1H), 4.13 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.26- 7.40 (m, 2H), 7.41-7.63 (m, 4H), 9.82 (s, 1H), 12.02 (s, 1H).
[a]D 20 = +52°, c = 0.30, Chloroform. Nach der gleichen präparativen HPLC-Methode wurde auch eine größere Menge (1.40 g) der dia- stereomeren 3-(4-Chlor-3- {[(2S,3R)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}- phenyl)hexansäuren (Beispiel 81) aufgetrennt. Das erhaltene Diastereomer 1 wurde in diesem Fall durch RP-HPLC nochmals nachgereinigt [Säule: Sunfire 250 mm x 20 mm; Eluent: 80% Acetonitril / 5% aq. TFA (l%>-ig) / 15%> Wasser]. Es wurden so 337 mg an reinem Diastereomer 1 erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm] = 0.74-0.86 (m, 6H), 0.97-1.16 (m, 2H), 1.40-1.60 (m, 2H), 2.35-2.44 (m, 1H), 2.89-2.97 (m, 1H), 3.35-3.43 (m, 1H), 4.13 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.30- 7.40 (m, 2H), 7.41-7.54 (m, 4H), 9.83 (s, 1H), 12.02 (br. s, 1H).
[a]D 20 = +86°, c = 0.480, Chloroform.
Beispiel 83 (Diastereomer 2): (+)-(3R)-3-(4-Chlor-3- {[(2S,3R)-2-(4-chlo^henyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}-phenyl)- hexansäure
Figure imgf000265_0001
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.27 min; m/z = 490 (M+H) . 'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm] = 0.77-0.83 (m, 6H), 1.00-1.12 (m, 2H), 1.41-1.60 (m, 2H), 2.35-2.44 (m, 1H), 2.88-2.98 (m, 1H), 3.35-3.45 (m, 1H), 4.13 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.32- 7.40 (m, 2H), 7.43-7.64 (m, 4H), 9.82 (s, 1H), 12.04 (br. s, 1H).
[a]D 20 = +22.1°, c = 0.40, Chloroform. Beispiel 84 und Beispiel 85
(+)-3-(4-Chlor-3- {[(2S,3R)-2-(4-chlo^henyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)-4,4,4- trifluorbutansäure {Diastereomer 1 und 2)
Figure imgf000266_0001
Das oben erhaltene Gemisch der diastereomeren 3-(4-Chlor-3- {[(2S,3R)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4- trifluor-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)-4,4,4-trifluorbutansäuren (Beispiel 66) wurde durch prä- parative HPLC an chiraler Phase weiter aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μηι, 250 mm x 20 mm; Fluss: 15 ml/min; Detektion: 220 nm; Injektionsvolumen: 0.25 ml; Temperatur: 30°C; Eluent: 93% Isohexan / 7% Isopropanol]. Ausgehend von 150 mg Diastereomerengemisch wurden 70 mg Diastereomer 1 {Beispiel 84) und 79 mg Diastereomer 2 {Beispiel 85) erhalten: Beispiel 84 {Diastereomer 1):
(+)-(3S)-3 -(4-Chlor-3 - { [(2S,3R)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3 -methylbutanoyl] amino} phenyl)- 4,4,4-trifluorbutansäure
Figure imgf000267_0001
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.18 min; m/z = 516 (M+H) .
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 2.84 (dd, 1H), 2.95 (dd, 1H), 3.36-3.43 (m, 1H), 4.06 (td, 1H), 4.14 (d, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.40-7.52 (m, 5H), 7.60 (d, 1H), 9.95 (s, 1H), 12.54 (br. s, 1H).
[a]D 20 = +78°, c = 0.52, Chloroform.
Alternativ konnte (+)-(3S)-3-(4-Chlor-3- {[(2S,3R)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbuta- noyl]amino}phenyl)-4,4,4-trifluorbutansäure auch auf folgendem Wege hergestellt werden:
1.76 g (3.08 mmol) (+)-tert.-Butyl-(3S)-3-(4-chlor-3- {[(2S,3R)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3- methylbutanoyl]amino}phenyl)-4,4,4-trifluorbutanoat (Beispiel 203A) wurden in 4.9 ml Dichlor- methan gelöst und bei RT mit 4.7 ml TFA versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei RT gerührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch präparative RP- HPLC gereinigt (Eluent Methanol/Wasser). Es wurden 1.30 g des Zielprodukts erhalten (81.9% d.
TL).
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.46 min; m/z = 515 (M) .
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 2.83 (dd, 1H), 2.95 (dd, 1H), 3.37-3.45 (m, 1H), 4.06 (td, 1H), 4.14 (d, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.43-7.52 (m, 5H), 7.60 (d, 1H), 9.95 (s, 1H), 12.56 (br. s, 1H).
[a]D 20 = +79.9°, c = 0.475, Chloroform. Beispiel 85 (Diastereomer 2):
(+)-(3R)-3-(4-CMor-3- {[(2S,3R)-2-(4-cMo
4,4,4-trifluorbutansäure
Figure imgf000268_0001
LC-MS (Methode 6) : Rt = 1.19 min; m/z = 516 (M+H)
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 2.84 (dd, 1H), 2.95 (dd, 1H), 3.28-3.44 (m, 1H), 3.95-4.1 1 (m, 1 H), 4.15 (d, 1H), 7.22-7.30 (m, 1H), 7.41-7.53 (m, 5H), 7.57-7.70 (m, 1H), 9.95 (s, 1H), 12.55 (br. s, 1H).
[a]D 20 = +40.2°, c = 0.52, Chloroform. Alternativ konnte (+)-(3R)-3-(4-Chlor-3- {[(2S,3R)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbuta- noyl]amino}phenyl)-4,4,4-trifluorbutansäure auch auf folgendem Wege hergestellt werden:
1.17 g (2.04 mmol) (+)-tert.-Butyl-(3R)-3-(4-chlor-3- {[(2S,3R)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3- methylbutanoyl]amino}phenyl)-4,4,4-trifluorbutanoat (Beispiel 204A) wurden in 4.9 ml Dichlor- methan gelöst und bei RT mit 3.2 ml TFA versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 h bei RT ge- rührt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch präparative RP- HPLC gereinigt (Eluent Methanol/Wasser). Es wurden 0.76 g des Zielprodukts erhalten (72% d.
TL). LC-MS (Methode 6): Rt = 1.19 min; m/z = 516 (M+H) . 'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm] = 0.80 (d, 3H), 2.83 (dd, 1H), 2.94 (dd, 1H), 3.37-3.47 (m, 1H), 3.93-4.10 (m, 1H), 4.15 (d, 1H), 7.26 (dd, 1H), 7.43-7.52 (m, 5H), 7.58-7.66 (m, 1H), 9.95 (s, 1H), 12.57 (br. s, 1H).
[a]D 20 = +44.8°, c = 0.47, Chloroform. Beispiel 86
3-(4-Chlor-3- {[(2S,3R)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)pentan- säure (Diastereomerengemisch)
Figure imgf000269_0001
650 mg (1.33 mmol) Methyl-3-(4-chlor-3- {[(2S,3R)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methyl-buta- noyl]amino}phenyl)pentanoat (Diastereomerengemisch) wurden in 2 ml Essigsäure gelöst, mit 1 ml 30%-iger Schwefelsäure versetzt und auf Rückfluss erhitzt (Badtemperatur ca. 140°C). Nach 1.5 h wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und auf Wasser gegeben. Es wurde dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit ges. Natriumhydrogencarbonat-Lösung und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Trocknen im Hochvakuum wurde der Rückstand durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel Cyclohexan/Ethylacetat 50: 1). Es wurden 600 mg des Zielprodukts erhalten (95% d. Th).
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.24 min; m/z = 476 (M+H)+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): beide Diastereomere δ [ppm] = 0.69 (td, 3H), 0.80 (d, 3H), 1.40-
1.52 (m, 1H), 1.55-1.68 (m, 1H), 2.40 (dd, 1H), 2.55-2.59 (m, 1H), 2.78-2.89 (m, 1H), 3.36-3.43 (m, 1H), 4.13 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.31-7.41 (m, 2H), 7.42-7.57 (m, 4H), 9.84 (s, 1H), 12.04 (br. s, 1H). Beispiel 87 und Beispiel 88
(+)-3-(4-Chlor-3- {[(2S,3R)-2-(4-chlo^henyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)pentan- säure (Diastereomer 1 und 2)
Figure imgf000270_0001
Das oben erhaltene Gemisch der diastereomeren 3-(4-Chlor-3- {[(2S,3R)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4- trifluor-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)pentansäuren (Beispiel 86) wurde durch präparative HPLC an chiraler Phase weiter aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μηι, 250 mm x 20 mm; Fluss: 18 ml/min; Detektion: 230 nm; Injektionsvolumen: 0.25 ml; Temperatur: 25°C; Eluent: 95% Isohexan / 5% Isopropanol]. Ausgehend von 545 mg Diastereomerengemisch wurden 140 mg Diastereomer 1 (Beispiel 87) und 156 mg Diastereomer 2 (Beispiel 88) erhalten:
Beispiel 87 (Diastereomer 1):
(+)-(3S)-3 -(4-Chlor-3 - { [(2S,3R)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3 -methylbutanoyl] amino} phenyl)- pentansäure
Figure imgf000270_0002
LC-MS (Methode 4): Rt = min; m/z = 476 (M+H)
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm] = 0.69 (t, 3H), 0.80 (d, 3H), 1.37-1.51 (m, 1H), 1.54- 1.68 (m, 1H), 2.35-2.44 (m, 1H), 2.55-2.59 (m, 1H), 2.80-2.87 (m, 1H), 3.36-3.40 (m, 1H), 4.13 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.32-7.40 (m, 2H), 7.42-7.50 (m, 4H), 9.83 (s, 1H), 12.03 (br. s, 1H). [a]D 20 = +87.0, c = 0.47, Chloroform.
Beispiel 88 (Diastereomer 2):
(+)-(3R)-3-(4-Chlor-3- {[(2S,3R)-2-(4-chlo^henyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)- pentansäure
Figure imgf000271_0001
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.47 min; m/z = 476 (M+H) .
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm] = 0.69 (t, 3H), 0.80 (d, 3H), 1.39-1.50 (m, 1H), 1.56- 1.65 (m, 1H), 2.35-2.45 (m, 1H), 2.52-2.58 (m, 1H), 2.80-2.87 (m, 1H), 3.35-3.41 (m, 1H), 4.13 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.31-7.41 (m, 2H), 7.42-7.52 (m, 4H), 9.83 (s, 1H), 12.04 (br. s, 1H).
[a]D 20 = +71.4, c = 0.48, Chloroform. Die folgenden Beispiele wurden gemäß der Allgemeinen Vorschrift 2 hergestellt (Spaltung von tert.- Butylestern zu den entsprechenden Carbonsäuren mit Trifluoressigsäure):
Figure imgf000272_0001
Figure imgf000273_0001
Figure imgf000274_0001
Figure imgf000275_0001
Figure imgf000276_0001
Die folgenden Beispiele wurden gemäß der Allgemeinen Vorschrift 3 hergestellt (Spaltung von Methyl- oder Ethylestem zu den entsprechenden Carbonsäuren in Gemischen aus Salzsäure oder Schwefelsäure mit Essigsäure):
= 536/538
(s, 1H), 508/510
Figure imgf000278_0001
Figure imgf000279_0001
Figure imgf000280_0001
difluorcyclobutyl] acetat)
Beispiel 103 und Beispiel 104
(2S)-3 - [4-Chlor-3 -( {4,4,4-trifluor-3 -methyl-2- [4-(2,2,2-trifluorethyl)phenyl]butanoyl} phenyl]-2-methylpropansäure (Diastereomer 1 und 2)
Figure imgf000280_0002
74 mg (0.15 mmol) des Isomerengemisches von (2S)-3-[4-Chlor-3-({4,4,4-trifluor-3-methyl-2-[4- (2,2,2-trifluorethyl)phenyl]butanoyl}amino)phenyl]-2-methylpropansäure (Beispiel 99) wurden mittels präparativer HPLC an chiraler Phase weiter aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralpak AY-H, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Elutionsmittel: Isohexan/Ethanol 1 : 1 (v/v); Fluss: 15 ml/min; UV-Detektion: 220 nm; Temperatur: 45°C]:
Beispiel 103 (Diastereomer 1):
Ausbeute: 39 mg
Rt = 3.72 min; chemische Reinheit >98%; >99% de
[Säule: Daicel Chiralpak AY-H, 5 μιη, 250 mm x 4 mm; Elutionsmittel: Isohexan/(Isopropanol + 0.2% TFA + 1% Wasser) 70:30 (v/v); Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 45°C; UV-Detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.16 min; m/z = 508/510 (M-H)~.
Beispiel 104 (Diastereomer 2):
Ausbeute: 39 mg
Rt = 6.09 min; chemische Reinheit >98%; >99% de
[Säule: Daicel Chiralpak AY-H, 5 μηι, 250 mm x 4 mm; Elutionsmittel: Isohexan/(Isopropanol + 0.2% TFA + 1% Wasser) 70:30 (v/v); Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 45°C; UV-Detektion: 220 nm].
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.16 min; m/z = 508/510 (M-H)".
Beispiele 105 - 108
(2S)-3-(4-Chlor-3- {[(4-chlorphenyl)(3,3-difluorcyclopentyl)acetyl]amino}phenyl)-2-methylpropan- säure (Isomer 1 - 4)
Figure imgf000282_0001
205 mg (0.44 mmol) des Diastereomerengemisches von (2S)-3-(4-Chlor-3- {[(4-chlorphenyl)(3,3- difluorcyclopentyl)acetyl]amino}phenyl)-2-methylpropansäure (Beispiel 20) wurden mittels präpa- rativer HPLC an duraler Phase weiter aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralcel OJ-H, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Elutionsmittel: Isohexan/Ethanol 70:30 (v/v); Fluss: 25 ml/min; UV-Detektion: 230 nm; Temperatur: 25°C]. Hierbei wurden zwei verschiedene Fraktionen erhalten, welche jeweils aus einem Gemisch von zwei Isomeren bestanden. Diese beiden Fraktionen wurden durch nochmalige präparative HPLC an chiraler Phase in die einzelnen Isomeren aufgetrennt [Fraktion 1: Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μηι, 250 mm x 20 mm; Elutionsmittel: Isohexan/lsopropanol 80:20 (v/v); Fluss: 20 ml/min; UV-Detektion: 230 nm; Temperatur: 25°C. Fraktion 2: Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Elutionsmittel: Isohexan/Ethanol 90:10 (v/v); Fluss: 20 ml/min; UV-Detektion: 230 nm; Temperatur: 25°C]:
Beispiel 105 (Isomer 1):
Ausbeute: 30 mg Rt = 15.70 min; chemische Reinheit >89.8%
[Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μηι, 250 mm x 4 mm; Elutionsmittel: Isohexan/lsopropanol 70:30 (v/v); Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 230 nm; Temperatur: 25°C].
LC-MS (Methode 6): Rt = 1.22 min; m/z = 470/472 (M+H)+.
Tl-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm] = 1.02 (d, 3H), 1.21-1.35 (m, 1H), 1.45-1.58 (m, 1H),
1.84-2.20 (m, 3H), 2.28-2.43 (m, 1H), 2.53-2.62 (m, 2H, teilweise verdeckt durch DMSO-Signal), 2.76-2.90 (m, 2H), 3.75 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 7.32-7.49 (m, 6H), 9.74 (s, 1H), 12.04-12.35 (br. s, 1H). Beispiel 106 (Isomer 2):
Ausbeute: 35 mg
Rt = 20.07 min; chemische Reinheit >98.9%
[Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μιη, 250 mm x 4 mm; Elutionsmittel: Isohexan/lsopropanol 70:30 (v/v); Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 230 nm; Temperatur: 25°C].
LC-MS (Methode 5): Rt = 2.58 min; m/z = 470/472 (M+H)+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-i/6): δ [ppm] = 1.02 (d, 3H), 1.52-1.69 (m, 2H), 1.81-1.96 (m, 1H), 1.98-2.29 (m, 3H), 2.52-2.62 (m, 2H, teilweise verdeckt durch DMSO-Signal), 2.78-2.92 (m, 2H), 3.78 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 7.33-7.48 (m, 6H), 9.78 (s, 1H), 12.04-12.26 (br. s, 1H). Beispiel 107 (Isomer 3):
Ausbeute: 37 mg
Rt = 14.17 min; chemische Reinheit >95.7%
[Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μιη, 250 mm x 4 mm; Elutionsmittel: Isohexan/Ethanol 90: 10 (v/v); Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 230 nm; Temperatur: 25°C]. LC-MS (Methode 5): Rt = 2.57 min; m/z = 470/472 (M+H)+.
'H-NMR: siehe Beispiel 106 (Isomer 2).
Beispiel 108 (Isomer 4):
Ausbeute: 29 mg
Rt = 17.77 min; chemische Reinheit >99.5%
[Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μηι, 250 mm x 4 mm; Elutionsmittel: Isohexan/Ethanol 90:10 (v/v); Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 230 nm; Temperatur: 25°C].
LC-MS (Methode 5): Rt = 2.58 min; m/z = 470/472 (M+H)+.
'H-NMR: siehe Beispiel 105 (Isomer 1).
Beispiele 109 - 112 (2R)-3 -(4-Chlor-3 - { [(4-chlorphenyl)(3,3 -difluorcyclopentyl)acetyl] amino} phenyl)-2-methylpropan- säure (Isomer 1 - 4)
Figure imgf000284_0001
160 mg (0.32 mmol) des Diastereomerengemisches von (2R)-3-(4-Chlor-3- {[(4-chlorphenyl)(3,3- difluorcyclopentyl)acetyl]amino}phenyl)-2-methylpropansäure (Beispiel 21) wurden mittels präpara- tiver HPLC an chiraler Phase in die vier Isomere aufgetrennt [Säule: Daicel Chiralcel OJ-H, 5 μηι, 250 mm x 20 mm; Elutionsmittel: Isohexan/Ethanol/Methanol 90:5:5 (v/v); Fluss: 20 ml/ min; UV- Detektion: 230 nm; Temperatur: 25°C]:
Beispiel 109 (Isomer 1):
Ausbeute: 16.7 mg
Rt = 10.49 min; chemische Reinheit >92.8%
[Säule: Daicel Chiralpak OJ-H, 5 μηι, 250 mm x 4 mm; Elutionsmittel: Isohexan/Ethanol/ Methanol 90:5:5 (v/v); Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 230 nm; Temperatur: 25°C].
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.39 min; m/z = 470/472 (M+H)+.
Beispiel 110 (Isomer 2):
Ausbeute: 24.4 mg Rt = 12.26 min; chemische Reinheit >94.7%
[Säule: Daicel Chiralpak OJ-H, 5 μηι, 250 mm x 4 mm; Elutionsmittel: Isohexan/Ethanol/ Methanol 90:5:5 (v/v); Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 230 nm; Temperatur: 25°C].
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.39 min; m/z = 470/472 (M+H)+.
Beispiel 111 (Isomer 3): Ausbeute: 22 mg Rt = 18.89 min; chemische Reinheit >97.8%
[Säule: Daicel Chiralpak OJ-H, 5 μιη, 250 mm x 4 mm; Elutionsmittel: Isohexan/Ethanol/ Methanol 90:5:5 (v/v); Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 230 nm; Temperatur: 25°C].
LC-MS (Methode 4): Rt = 1.39 min; m/z = 470/472 (M+H)+. Beispiel 112 (Isomer 4):
Ausbeute: 25 mg
Rt = 28.37 min; chemische Reinheit >97.8%
[Säule: Daicel Chiralpak OJ-H, 5 μιη, 250 mm x 4 mm; Elutionsmittel: Isohexan/Ethanol/ Methanol 90:5:5 (v/v); Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 230 nm; Temperatur: 25°C]. LC-MS (Methode 4): Rt = 1.39 min; m/z = 470/472 (M+H)
Das folgende Beispiel wurde gemäß der Allgemeinen Vorschrift 3 hergestellt:
Beispiel Name / Struktur / Edukt Analytische Daten
113 3-(4-Chlor-3- {[(2S,3R)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4- LC-MS (Methode 6):
trifluor-3 -methylbutanoyl] amino }phenyl)- Rt = 1.23 min; m/z = 476/478
3 -methylbutansäure (M+H)+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO- d6): δ [ppm] = 0.80 (d, 3H),
1.31 (s, 6H), 2.53 (s, 2H, teilweise verdeckt durch DMSO-
Signal), 3.30-3.44 (m, 1H, teilweise verdeckt durch H20- Signal), 4.14 (d, 1H), 7.20 (dd,
1H), 7.35 (d, 1H), 7.42-7.50
Figure imgf000285_0001
(m, 4H), 7.56 (d, 1H), 9.83 (s,
1H), 11.85-11.97 (br. s, 1H).
(aus Ethyl-3-(4-chlor-3- {[(2S,3R)-2-(4-chlorphenyl)-
4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)-
3 -methylbutanoat) B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:
B-l . Stimulation der rekombinanten löslichen Guanylatcyclase (sGC) in vitro Die Untersuchungen zur Stimulation der rekombinanten löslichen Guanylatcyclase (sGC) durch die erfindungsgemäßen Verbindungen mit und ohne Natriumnitroprussid sowie mit und ohne den Häm- abhängigen sGC-Inhibitor lH-l,2,4-Oxadiazolo[4,3-a]chinoxalin-l-on (ODQ) werden nach der in folgender Literaturstelle im Detail beschriebenen Methode durchgeführt: M. Hoenicka, E.M. Becker, H. Apeler, T. Sirichoke, H. Schroeder, R. Gerzer und J.-P. Stasch, "Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baculovirus/Sf9 System: Stimulation by YC-1, nitric oxide, and carbon oxide", J. Mol. Med. 77 (1999), 14-23. Die Häm-freie Guanylatcyclase wird durch Zugabe von Tween 20 zum Probenpuffer (0.5% in der Endkonzentration) erhalten.
Die Aktivierung der sGC durch eine Prüfsubstanz wird als x-fache Stimulation der Basalaktivität angegeben. Das Ergebnis für Beispiel 15 ist in Tabelle 1A und das für Beispiel 17 in Tabelle 1B gezeigt:
Tabelle 1A: Stimulation (x-fach) der rekombinanten löslichen Guanylatcyclase (sGC) in vitro durch Beispiel 15
Konzentration 1 [äm-haltige sG( Häm-freie sGC
Beispiel 15
Basal + 0.01 μΜ + 10 μΜ Basal
[μΜ]
(n=8) DEA/NO ODQ (n=8)
0 1.0 ± 0.0 6.5 ± 0.8 4.4 ± 0.8 1.0 ± 0.0
0.01 1.1 ± 0.1 5.9 ± 0.7 4.6 ± 0.8 1.7 ± 0.3
0.1 1.0 ± 0.1 7.4 ± 0.8 4.5 ± 0.6 1.8 ± 0.2
1.0 0.9 ± 0.1 8.5 ± 0.7 4.8 ± 0.8 3.0 ± 0.5
10 3.1 ± 0.3 11.5 ± 0.9 16.3 ± 1.3 17.9 ± 3.1
100 31.6 ± 2.6 45.9 ± 3.1 97.3 ± 7.7 40.3 ± 6.6 Tabelle 1B: Stimulation (x-fach) der rekombinanten löslichen Guanylatcyclase (sGC) in vitro durch Beispiel 17
Figure imgf000287_0001
[DEA/NO = 2-(NN-Diethylamino)diazenolat-2-oxid; ODQ = lH-l,2,4-Oxadiazolo[4,3-a]chinoxa- lin-l-on].
Aus den Tabellen 1A und 1B ist ersichtlich, dass eine Stimulation sowohl des Häm-haltigen als auch des Häm- freien Enzyms erreicht wird. Weiterhin zeigt die Kombination von Beispiel 15 bzw. Beispiel 17 mit 2-(NN-Diethylamino)diazenolat-2-oxid (DEA/NO), einem NO-Donor, keinen syn- ergistischen Effekt, d.h. die Wirkung von DEA/NO wird nicht potenziert, wie dies bei einem über einen Häm-abhängigen Mechanismus wirkenden sGC-Aktivator zu erwarten wäre. Darüber hinaus wird die Wirkung des erfindungsgemäßen sGC -Aktivators durch lH-l,2,4-Oxadiazolo[4,3-a]- chinoxalin-l-on (ODQ), einen Häm-abhängigen Inhibitor der löslichen Guanylatcyclase, nicht blockiert, sondern sogar gesteigert. Die Ergebnisse in den Tabellen 1A und 1B belegen somit den Wirkmechanismus der erfindungsgemäßen Verbindungen als Aktivatoren der löslichen Guanylatcyclase. B-2. Wirkung an rekombinanter Guanylatcyclase-Reporterzelllinie
Die zelluläre Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird an einer rekombinanten Guanylat-
Figure imgf000288_0001
wie in F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339. 104-112 (2005) beschrieben, bestimmt. Repräsentative Ergebnisse zu den erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Tabelle 2 aufgeführt:
Tabelle 2: sGC-aktivierende Wirkung in der CHO-Reporterzelle in vitro
Beispiel Nr. MEC [nM]
2 0.3
5 3.0
7 0.2
10 5.2
15 10
17 4.8
18 10
28 1.0
30 0.3
37 10
50 30
53 300
71 10
81 0.3
82 0.23
84 1
87 1
89 3
90 1 Beispiel Nr. MEC [nM]
96 1
99 10
100 3
102 1
105 30
(MEC = minimale effektive Konzentration). B-3. Stimulation der sGC-Enzymaktivität
Lösliche Guanylatcyclase (sGC) setzt unter Stimulation GTP zu cGMP und Pyrophosphat (PPi) um. PPi wird mit Hilfe des nachfolgend beschriebenen Tests nachgewiesen. Das im Test entstehende Signal nimmt mit fortschreitender Umsetzung zu und dient als Maß für die sGC-Enzymaktivität unter der gegebenen Stimulation.
Zur Durchführung des Tests werden 29 μΐ Enzymlösung [0-10 nM lösliche Guanylatcyclase (hergestellt nach Hönicka et al., J. Mol. Med. 77, 14-23 (1999)) in 50 mM TEA, 2 mM MgCl2, 0.1% BSA (Fraktion V), 0.005% Brij®, pH 7.5] in eine Mikroplatte vorgelegt und 1 μΐ der zu testenden Substanz (als seriell verdünnte Lösung in DMSO) hinzugegeben. Der Ansatz wird 10 min bei Raumtemperatur inkubiert. Anschließend werden 20 μΐ Detektionsmix [1.2 nM Firefly-Luciferase (Photinus pyralis-Luciferase, Fa. Promega), 29 μΜ Dehydro-Luziferin (hergestellt nach Bitler & McElroy, Arch. Biochem. Biophys. 12, 358 (1957)), 122 μΜ Luziferin (Fa. Promega), 153 μΜ ATP (Fa. Sigma) und 0.4 mM DTT (Fa. Sigma) in 50 mM TEA, 2 mM MgCl2, 0.1% BSA (Fraktion V), 0.005%) Brij®, pH 7.5] zugegeben. Die Enzymreaktion wird durch Zugabe von 20 μΐ Substratlösung [1.25 mM Guanosin-5'-triphosphat (Fa. Sigma) in 50 mM TEA, 2 mM MgCl2, 0.1%> BSA (Fraktion V), 0.005%) Brij®, pH 7.5] gestartet und kontinuierlich luminometrisch vermessen. Das Maß der Stimulation durch die zu testende Substanz kann relativ zum Signal der nicht stimu- lierten Reaktion bestimmt werden.
Durch Zugabe von 25 μΜ lH-l,2,4-Oxadiazolo[4,3-a]chinoxalin-l-on (ODQ) zur Enzymlösung und anschließende 30-minütige Inkubation wird die Aktivierung der Häm-freien Guanylatcyclase untersucht und mit der Stimulation des nativen Enzyms verglichen.
Repräsentative Ergebnisse zu den erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Tabelle 3 aufgeführt: Tabelle 3 : Aktivierende Wirkung am sGC-Enzym in vitro
Figure imgf000290_0001
(MEC = minimale effektive Konzentration; EC5o = Konzentration bei 50% der maximalen Wirksamkeit). B-4. Radiotelemetrische Messung von Blutdruck und Herzfrequenz an wachen SH-Ratten
Für die im Folgenden beschriebenen Messungen an wachen SH-Ratten wird ein im Handel erhältliches Telemetriesystem der Firma Data Sciences International DSI, USA, eingesetzt.
Das System besteht aus 3 Hauptkomponenten: (1) Implantierbare Sender, (2) Empfänger, die über einen Multiplexer mit einem (3) Datenakquisitionscomputer verbunden sind. Die Telemetrieanlage ermöglicht eine kontinuierliche Erfassung von Blutdruck und Herzfrequenz an wachen Tieren in ihrem gewohnten Lebensraum.
Die Untersuchungen werden an ausgewachsenen weiblichen, spontan-hypertensiven Ratten (SH- Ratten) mit einem Körpergewicht von >200 g durchgeführt. Die Versuchstiere werden nach Senderimplantation einzeln in Makrolon-Käfigen Typ 3 gehalten. Sie haben freien Zugang zu Standard- futter und Wasser. Der Tag/Nacht-Rhythmus im Versuchslabor wird per Raumbeleuchtung um 6:00 Uhr morgens und um 19:00 Uhr abends gewechselt.
Die eingesetzten Telemetriesender (TAM PA-C40, DSI) werden den Versuchstieren mindestens 14 Tage vor dem ersten Versuchseinsatz unter aseptischen Bedingungen chirurgisch implantiert. Die so instrumentierten Tiere sind nach Abheilen der Wunde und Einwachsen des Implantats wiederholt einsetzbar.
Zur Implantation werden die nüchternen Tiere mit Pentobarbital (Nembutal, Sanofi, 50 mg/kg i.p.) narkotisiert und an der Bauchseite weiträumig rasiert und desinfiziert. Nach Eröffnung des Bauchraumes entlang der Linea alba wird der flüssigkeitsgefüllte Messkatheter des Systems oberhalb der Bifurcation nach cranial in die Aorta descendens eingesetzt und mit Gewebekleber (VetBonD™, 3M) befestigt. Das Sendergehäuse wird intraperitoneal an der Bauchwandmuskulatur fixiert und die Wunde schichtweise verschlossen. Postoperativ wird zur Infektionsprophylaxe ein Antibiotikum verabreicht (Tardomyocel COMP, Bayer AG, 1 ml/kg s.c). Versuchsablauf:
Die zu untersuchenden Substanzen werden jeweils einer Gruppe von Tieren (n = 6) per Schlundsonde oral verabreicht. Entsprechend einem Applikationsvolumen von 5 ml/kg Körpergewicht werden die Testsubstanzen in geeigneten Lösungsmittelgemischen gelöst oder in 0.5%-iger Tylose suspendiert. Eine Lösungsmittel-behandelte Gruppe von Tieren wird als Kontrolle eingesetzt.
Die Telemetrie-Messeinrichtung ist für 24 Tiere konfiguriert. Jeder Versuch wird unter einer Versuchsnummer registriert.
Den in der Anlage lebenden instrumentierten Ratten ist jeweils eine eigene Empfangsantenne zugeordnet (1010 Receiver, DSI). Die implantierten Sender sind über einen eingebauten Magnetschalter von außen aktivierbar und werden bei Versuchsvorlauf auf Sendung geschaltet. Die ausgestrahlten Signale können durch ein Datenakquisitionssystem (Dataquest™ A.R.T. for Windows, DSI) online erfasst und entsprechend aufgearbeitet werden. Die Ablage der Daten erfolgt jeweils in einem hierfür eröffneten Ordner, der die Versuchsnummer trägt.
Im Standardablauf werden über je 10 Sekunden Dauer gemessen: (1) systolischer Blutdruck (SBP), (2) diastolischer Blutdruck (DBP), (3) arterieller Mitteldruck (MAP) und (4) Herzfrequenz (HR).
Die Messwerterfassung wird rechnergesteuert in 5 Minuten- Abständen wiederholt. Die als Absolutwert erhobenen Quelldaten werden im Diagramm mit dem aktuell gemessenen Barometer druck korrigiert und in Einzeldaten abgelegt. Weitere technische Details sind in der Dokumentation der Herstellerfirma (DSI) aufgeführt. Die Verabreichung der Prüfsubstanzen erfolgt am Versuchstag um 9:00 Uhr. Im Anschluss an die Applikation werden die oben beschriebenen Parameter über 24 Stunden gemessen. Nach Versuchsende werden die erhobenen Einzeldaten mit der Analysis-Software (Dataquest™ A.R.T. Analysis) sortiert. Als Leerwert wird der Zeitpunkt 2 Stunden vor Substanz- Applikation angenommen, so dass der selektierte Datensatz den Zeitraum von 7:00 Uhr am Versuchstag bis 9:00 Uhr am Folgetag umfasst.
Die Daten werden über eine voreinstellbare Zeit durch Mittelwertbestimmung geglättet (15 Minuten- Mittelwert, 30 Minuten-Mittelwert) und als Textdatei auf einen Datenträger übertragen. Die so vorsortierten und komprimierten Messwerte werden in Excel- Vorlagen übertragen und tabellarisch dargestellt. C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette: Zusammensetzung:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm. Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung. Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt. i.v. -Lösung: Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucoselösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel (I)
Figure imgf000294_0001
in welcher
R1A für Wasserstoff, Fluor, Methyl, Trifluormethyl, Ethyl, 1 , 1 -Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 77-Propyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl steht,
R1B für Wasserstoff oder Methyl steht,
R2A für Wasserstoff, Methyl, Trifluomiethyl, Ethyl, 1 ,1-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl oder n-Propyl steht,
R2B für Wasserstoff oder Methyl steht, oder
R1A und R2A miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Cyclopropyl-Ring der Formel
Figure imgf000294_0002
bilden, worin R1B und R2B die zuvor genannten Bedeutungen haben, oder R2A und R2B miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine cyclische Gruppe der Formel
Figure imgf000295_0001
bilden, worin n die Zahl 1 , 2 oder 3 bedeutet, R3 für Wasserstoff, Fluor, Methyl oder Trifluormethyl steht, R4 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Trifluormethyl oder Ethyl steht, R5A für Methyl, Trifluormethyl oder Ethyl steht, R5B für Trifluormethyl steht, oder
R5A und R5B miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das gebunden sind, einen Difluor-substituierten Cycloalkyl-Ring der Formel
Figure imgf000295_0002
bilden, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, (Ci-C4)-Alkyl, (C2-C4)-Alkenyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl steht, wobei
(Ci-C4)-Alkyl und (C2-C4)-Alkenyl bis zu dreifach mit Fluor und
Cyclopropyl und Cyclobutyl bis zu zweifach mit Fluor substituiert sein können, und R7 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Methyl, Trifluormethyl, Ethyl, Methoxy oder Trifluormethoxy steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher
R1A für Wasserstoff, Methyl, Trifluormethyl, Ethyl, n-Propyl, Cyclopropyl oder Cyclo- butyl steht,
R1B für Wasserstoff oder Methyl steht,
R2A für Wasserstoff, Methyl, Trifluomiethyl, Ethyl oder /i-Propyl steht,
R2B für Wasserstoff oder Methyl steht, oder
R2A und R2B miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine cyclische Gruppe der Formel
Figure imgf000296_0001
bilden, worin n die Zahl 1 oder 2 bedeutet, R3 für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht,
R4 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Cyano, Methyl oder Trifluormethyl steht, R5A für Methyl oder Ethyl steht, R5B für Trifluormethyl steht, oder
R"A und R5B miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Difluor-substituierten Cycloalkyl-Ring der Formel
Figure imgf000297_0001
R6 für Fluor, Chlor, (Ci-C4)-Alkyl, (C2-C3)-Alkenyl, Cyclopropyl oder Cyclobutyl steht, wobei
(Ci-C -Alkyl und (C2-C3)-Alkenyl bis zu dreifach mit Fluor und
Cyclopropyl und Cyclobutyl bis zu zweifach mit Fluor substituiert sein können, und
R7 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl oder Methoxy steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher
R1A für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
R1B für Wasserstoff steht,
R2A für Wasserstoff, Methyl, Trifluormethyl, Ethyl oder n-Propyl steht,
R2B für Wasserstoff oder Methyl steht, oder
R2A und R2B miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine cyclische Gruppe der Formel
Figure imgf000297_0002
bilden, worin n die Zahl 1 oder 2 bedeutet, R3 für Wasserstoff steht,
R für Fluor, Chlor oder Methyl steht,
R für Methyl steht,
R5B für Trifluormethyl steht, oder
R5A und R5B miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das gebunden sind, einen Difluor-substituierten Cyclopentyl-Ring der Formel
Figure imgf000298_0001
bilden,
R6 für Fluor, Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Ethyl, 1 , 1 -Difluorethyl, 2,2,2-Trifluor- ethyl, Isopropyl, teri.-Butyl, 1 , 1 , 1 -Trifluor-2-methylpropan-2-yl, Vinyl, 1-Fluor- vinyl, Cyclopropyl, 2,2-Difluorcyclopropyl, Cyclobutyl oder 3,3-Difluorcyclobutyl steht, und
R7 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Carbonsäure der Formel (II)
Figure imgf000298_0002
in welcher R5A, R5B, R6 und R7 die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel mit Hilfe eines Kondensationsmittels oder über die Zwischenstufe des entsprechenden Carbonsäurechlorids in Gegenwart einer Base mit einem Amin der Formel (III)
Figure imgf000299_0001
in welcher R , R , R , R , R und R die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben und
T1 für (CrC4)-Alkyl oder Benzyl steht, zu einem Carbonsäureamid der Formel (IV)
Figure imgf000299_0002
in welcher R1A, R1B, R2A, R2B, R3, R4, R5A, R5B, R6, R7 und T1 die oben angegebenen Bedeutungen haben, kuppelt und anschließend den Ester-Rest T1 durch basische oder saure Solvolyse oder im Fall, dass T1 für Benzyl steht, auch durch Hydrogenolyse unter Erhalt der Carbonsäure der Formel (I) abspaltet und gegebenenfalls die Verbindungen der Formel (I) nach dem Fachmann bekannten Methoden in ihre Enantiomere und/oder Diastereomere trennt und/oder mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen zu ihren Solvaten, Salzen und/oder Solvaten der Salze umsetzt.
5. Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten. 6. Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Mikrozirkulationsstörungen, thromboembolischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
7. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Mikrozirkulationsstörungen, thromboembolischen Erkrankungen und Arteriosklerose.
8. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen.
9. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus organischen Nitraten, NO-Donatoren, cGMP-PDE-Inhibitoren, Stimulatoren der Guanylatcyclase, antithrombotisch wirkenden Mitteln, den Blutdruck senkenden Mitteln sowie den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln.
10. Arzneimittel nach Anspruch 8 oder 9 zur Behandlung und/oder Prävention von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Mikrozirkulationsstörungen, thromboembolischen Erkrankungen und Arteriosklerose. 11. Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Ischämien, Gefäßerkrankungen, Mikrozirkulationsstörungen, thromboembolischen Erkrankungen und Arteriosklerose in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 8 bis 10 definiert.
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IL218989A IL218989A (en) 2009-10-28 2012-04-02 Processed 3-phenylpropionic acids, their process, their preparations and their use
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Cited By (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012139888A1 (de) * 2011-04-13 2012-10-18 Bayer Intellectual Property Gmbh Verzweigte 3-phenylpropionsäure-derivate und ihre verwendung
DE102012208530A1 (de) 2012-05-22 2013-11-28 Bayer Pharma AG Substituierte Piperidinoacetamide und ihre Verwendung
JP2015508809A (ja) * 2012-02-28 2015-03-23 ピラマル エンタープライジーズ リミテッド Ｇｐｒアゴニストとしてのフェニルアルカン酸誘導体
WO2016040225A1 (en) * 2014-09-09 2016-03-17 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl-(aza)cycloalkyl carboxylic acid gpr120 modulators
WO2016097013A1 (en) * 2014-12-18 2016-06-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted pyridyl-cycloalkyl-carboxylic acids, compositions containing them and medical uses thereof
WO2016177660A1 (en) 2015-05-06 2016-11-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft The use of sgc stimulators, sgc activators, alone and combinations with pde5 inhibitors for the treatment of digital ulcers (du) concomitant to systemic sclerosis (ssc)
WO2017013010A1 (de) 2015-07-23 2017-01-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Stimulatoren und/oder aktivatoren der löslichen guanylatzyklase (sgc) in kombination mit einem inhibitor der neutralen endopeptidase (nep inhibitor) und/oder einem angiotensin aii-antagonisten und ihre verwendung
US9617232B2 (en) 2013-04-24 2017-04-11 Daiichi Sankyo Company, Limited Dicarboxylic acid compound
US9765067B2 (en) 2014-07-02 2017-09-19 Novartis Ag Thiophen-2-yl-pyridin-2-yl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid derivatives and the use thereof as soluble guanylate cyclase activators
WO2018069148A1 (de) 2016-10-11 2018-04-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Kombination enthaltend sgc aktivatoren und mineralocorticoid-rezeptor-antagonisten
US9957254B2 (en) 2014-07-02 2018-05-01 Novartis Ag Cyclohexen-1-yl-pyridin-2-yl-1h-pyrazole-4-carboxylic acid derivatives and the use thereof as soluble guanylate cyclase activators
US10053437B2 (en) 2014-09-26 2018-08-21 Daiichi Sankyo Company, Limited Salt of dicarboxylic acid compound
US10208018B2 (en) 2014-07-02 2019-02-19 Novartis Ag Indane and indoline derivatives and the use thereof as soluble guanylate cyclase activators
WO2019081456A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft USE OF SGC ACTIVATORS AND STIMULATORS COMPRISING A BETA2 SUBUNIT
WO2019105881A1 (de) * 2017-12-01 2019-06-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von (3s)-3-(4-chlor-3-{[(2s,3r)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)-3-cyclopropylpropansäure und dessen kristalline form für die verwendung als pharmazeutischer wirkstoff
EP3498298A1 (de) 2017-12-15 2019-06-19 Bayer AG Verwendung von sgc-stimulatoren und sgc-aktivatoren alleine oder in kombination mit pde5-inhibitoren zur behandlung von knochenerkrankungen einschliesslich osteogenesis imperfecta (oi)
WO2019211081A1 (en) 2018-04-30 2019-11-07 Bayer Aktiengesellschaft The use of sgc activators and sgc stimulators for the treatment of cognitive impairment
WO2019219672A1 (en) 2018-05-15 2019-11-21 Bayer Aktiengesellschaft 1,3-thiazol-2-yl substituted benzamides for the treatment of diseases associated with nerve fiber sensitization
EP3574905A1 (de) 2018-05-30 2019-12-04 Adverio Pharma GmbH Verfahren zum identifizieren einer untergruppe von patienten mit dcssc, die von einer behandlung mit sgc-stimulatoren und sgc-aktivatoren in einem höheren grad als eine kontrollgruppe profitiert
WO2020148379A1 (en) 2019-01-17 2020-07-23 Bayer Aktiengesellschaft Methods to determine whether a subject is suitable of being treated with an agonist of soluble guanylyl cyclase (sgc)
WO2020165010A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Bayer Aktiengesellschaft Process for the preparation of porous microparticles
WO2023237577A1 (en) 2022-06-09 2023-12-14 Bayer Aktiengesellschaft Soluble guanylate cyclase activators for use in the treatment of heart failure with preserved ejection fraction in women

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102008018675A1 (de) 2008-04-14 2009-10-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxo-heterocyclisch substituierte Carbonsäure-Derivate und ihre Verwendung
DE102009012314A1 (de) * 2009-03-09 2010-09-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxo-heterocyclisch substituierte Alkylcarbonsäuren und ihre Verwendung
DE102009046115A1 (de) 2009-10-28 2011-09-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 3-Phenylpropansäuren und ihre Verwendung
WO2011119518A1 (en) 2010-03-25 2011-09-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
CN103096718B (zh) 2010-05-27 2016-01-20 默沙东公司 可溶性鸟苷酸环化酶活化剂
US8895583B2 (en) 2010-10-28 2014-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
CA2819880C (en) 2010-12-07 2019-01-22 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted 1-benzylcycloalkylcarboxlic acids and use thereof
US9938228B2 (en) * 2014-09-09 2018-04-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the preparation of spiro[2.5]octane-5,7-dione and spiro[3.5]nonane-6,8-dione
KR20220051422A (ko) 2014-10-14 2022-04-26 신젠타 파티서페이션즈 아게 1-(3,5-디클로로페닐)-2,2,2-트리플루오로에타논 및 그의 유도체의 제조 방법
CN106565637A (zh) * 2016-11-04 2017-04-19 天津雅奥科技发展有限公司 一种3‑氧杂环丁烷乙酸的合成方法
US10905667B2 (en) 2018-07-24 2021-02-02 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Orally administrable modified-release pharmaceutical dosage form
CN117337278A (zh) * 2021-05-14 2024-01-02 南京明德新药研发有限公司 烷基羧酸化合物及其应用
WO2023155873A1 (zh) * 2022-02-18 2023-08-24 江苏恒瑞医药股份有限公司 羧酸类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
CN115850102A (zh) * 2022-12-29 2023-03-28 浙江工业大学 一种奥司他韦的制备方法

Citations (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996012473A1 (en) 1994-10-25 1996-05-02 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
WO1996030036A1 (en) 1995-03-31 1996-10-03 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
WO2000006568A1 (de) 1998-07-29 2000-02-10 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte pyrazolderivate
WO2000006569A1 (de) 1998-07-29 2000-02-10 Bayer Aktiengesellschaft Mit sechsgliedrigen heterocyclischen ringen kondensierte substituierte pyrazolderivate
WO2000064888A1 (en) 1999-04-28 2000-11-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Di-aryl acid derivatives as ppar receptor ligands
WO2002042301A1 (de) 2000-11-22 2002-05-30 Bayer Aktiengesellschaft Neue pyridin-substituierte pyrazolopyridinderivate
EP1216980A1 (de) 1999-10-01 2002-06-26 Eisai Co., Ltd. Carbonsäurederivate und medikamente, die diese enthalten
EP1312601A1 (de) 2000-08-22 2003-05-21 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Carbonsäurederivate, verfahren zu deren herstellung und medikamente, die diese als wirkstoff enthalten
WO2003095451A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Healthcare Ag Carbamat-substituierte pyrazolopyridine
EP1375472A1 (de) 2001-03-30 2004-01-02 Eisai Co., Ltd. Benzolverbindung und salz davon
EP1431267A1 (de) 2001-08-09 2004-06-23 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Carbonsäurederivatverbindungen und arzneimittel, die diese verbindung als wirkstoff enthalten
EP1452521A1 (de) 2001-08-17 2004-09-01 Eisai Co., Ltd. Cyclische verbindung und ppar-agonist
WO2004099170A2 (en) 2003-04-30 2004-11-18 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Phenyl substituted carboxylic acids as inhibitors of protein tyrosine phosphatase-1b
US20050187266A1 (en) 2003-04-15 2005-08-25 Pfizer Inc Alpha substituted carboxylic acids
WO2005086661A2 (en) 2004-02-27 2005-09-22 Amgen Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods for use in treating metabolic disorders
US20050234066A1 (en) 2004-04-15 2005-10-20 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Alpha substituted carboxylic acids
WO2006050097A1 (en) 2004-10-28 2006-05-11 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Substituted phenylalkanoic acids
WO2006055625A2 (en) 2004-11-18 2006-05-26 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Heterocyclylbiphenyl derivates as protein tyrosine phosphatase inhibitors
WO2009127338A1 (de) 2008-04-14 2009-10-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxo-heterocyclisch substituierte carbonsäure-derivate und ihre verwendung

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5640710B2 (de) * 1973-01-18 1981-09-22
US5041453A (en) * 1990-05-30 1991-08-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Quinolinyl-benzoheterobicyclic derivatives as antagonists of leukotriene D4
DE4301900A1 (de) 1993-01-25 1994-07-28 Bayer Ag 2-Oxochinolin-1-yl-methylphenylessigsäurederivate
DE4443892A1 (de) * 1994-12-09 1996-06-13 Bayer Ag 4-(Chinolin-2-yl-methoxy)-phenyl-essigsäurederivate
DE19546918A1 (de) * 1995-12-15 1997-06-19 Bayer Ag Bicyclische Heterocyclen
EP0802192A1 (de) * 1996-04-17 1997-10-22 Bayer Ag Heterocyclisch-substituierte Phenylglycinolamide mit antiatherosklerotischer Wirkung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19821483A1 (de) * 1998-05-14 1999-11-18 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
RU2278860C2 (ru) * 1999-04-28 2006-06-27 Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх Производные триарил-содержащих кислот в качестве лигандов рецепторов ппар
WO2001025190A1 (fr) 1999-10-01 2001-04-12 Japan Energy Corporation Nouveaux derives de diarylamide et utilisation de ces composes comme medicaments
JP4803946B2 (ja) 2000-05-29 2011-10-26 杏林製薬株式会社 置換フェニルプロピオン酸誘導体
EP1348698A4 (de) * 2000-12-05 2005-01-19 Kyorin Seiyaku Kk Substituierte carbonsäurederivate
EP1357115B1 (de) * 2000-12-28 2009-06-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Alkansäurederivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
US7241785B2 (en) * 2001-03-23 2007-07-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Five-membered heterocyclic alkanoic acid derivative
US20030105097A1 (en) 2001-05-14 2003-06-05 Pfizer Inc. Alkylamide compounds
WO2004024705A1 (ja) * 2002-09-10 2004-03-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited ５員複素環化合物
RU2008105481A (ru) * 2005-07-18 2009-08-27 Байер ХельсКер АГ (DE) Новое применение активаторов и стимуляторов растворимой гуанилатциклазыдля профилактики или лечения почечных расстройств
US20110092554A1 (en) * 2007-11-19 2011-04-21 Richard Chesworth 1,3,5 tri-subtituted benzenes for treatment of alzheimer's disease and other disorders
DE102009012314A1 (de) * 2009-03-09 2010-09-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxo-heterocyclisch substituierte Alkylcarbonsäuren und ihre Verwendung
DE102009046115A1 (de) 2009-10-28 2011-09-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 3-Phenylpropansäuren und ihre Verwendung
CA2819880C (en) 2010-12-07 2019-01-22 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituted 1-benzylcycloalkylcarboxlic acids and use thereof
DE102011007272A1 (de) 2011-04-13 2012-10-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verzweigte 3-Phenylpropionsäure-Derivate und ihre Verwendung

Patent Citations (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996012473A1 (en) 1994-10-25 1996-05-02 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
WO1996030036A1 (en) 1995-03-31 1996-10-03 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
WO2000006568A1 (de) 1998-07-29 2000-02-10 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte pyrazolderivate
WO2000006569A1 (de) 1998-07-29 2000-02-10 Bayer Aktiengesellschaft Mit sechsgliedrigen heterocyclischen ringen kondensierte substituierte pyrazolderivate
WO2000064888A1 (en) 1999-04-28 2000-11-02 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Di-aryl acid derivatives as ppar receptor ligands
EP1216980A1 (de) 1999-10-01 2002-06-26 Eisai Co., Ltd. Carbonsäurederivate und medikamente, die diese enthalten
EP1312601A1 (de) 2000-08-22 2003-05-21 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Carbonsäurederivate, verfahren zu deren herstellung und medikamente, die diese als wirkstoff enthalten
WO2002042301A1 (de) 2000-11-22 2002-05-30 Bayer Aktiengesellschaft Neue pyridin-substituierte pyrazolopyridinderivate
EP1375472A1 (de) 2001-03-30 2004-01-02 Eisai Co., Ltd. Benzolverbindung und salz davon
EP1431267A1 (de) 2001-08-09 2004-06-23 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Carbonsäurederivatverbindungen und arzneimittel, die diese verbindung als wirkstoff enthalten
EP1452521A1 (de) 2001-08-17 2004-09-01 Eisai Co., Ltd. Cyclische verbindung und ppar-agonist
WO2003095451A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Healthcare Ag Carbamat-substituierte pyrazolopyridine
US20050187266A1 (en) 2003-04-15 2005-08-25 Pfizer Inc Alpha substituted carboxylic acids
WO2004099170A2 (en) 2003-04-30 2004-11-18 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Phenyl substituted carboxylic acids as inhibitors of protein tyrosine phosphatase-1b
WO2005086661A2 (en) 2004-02-27 2005-09-22 Amgen Inc. Compounds, pharmaceutical compositions and methods for use in treating metabolic disorders
US20050234066A1 (en) 2004-04-15 2005-10-20 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Alpha substituted carboxylic acids
WO2006050097A1 (en) 2004-10-28 2006-05-11 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Substituted phenylalkanoic acids
WO2006055625A2 (en) 2004-11-18 2006-05-26 The Institutes For Pharmaceutical Discovery, Llc Heterocyclylbiphenyl derivates as protein tyrosine phosphatase inhibitors
WO2009127338A1 (de) 2008-04-14 2009-10-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Oxo-heterocyclisch substituierte carbonsäure-derivate und ihre verwendung

Non-Patent Citations (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A. GERLACH; U. SCHULZ, SPECIALITY CHEMICALS MAGAZINE, vol. 24, no. 4, 2004, pages 37 - 38
ANGEW. CHEM., vol. 120, 2008, pages 6907 - 6911
F. WUNDER ET AL., ANAL. BIOCHEM., vol. 339, 2005, pages 104 - 112
HERGESTELLT NACH BITLER; MCELROY, ARCH. BIOCHEM. BIOPHYS., vol. 72, 1957, pages 358
HERGESTELLT NACH HÖNICKA ET AL., J. MOL. MED., vol. 77, 1999, pages 14 - 23
J. P. WOLFE; S. L. BUCHWALD, ORGANIC SYNTHESES, vol. 10,78, 2002, pages 423,23
J.P. STASCH ET AL., BR. J. PHARMACOL., vol. 136, 2002, pages 773
J.P. STASCH ET AL., J. CLIN. INVEST., vol. 116, 2006, pages 2552
M. HOENICKA; E.M. BECKER; H. APELER; T. SIRICHOKE; H. SCHROEDER; R. GERZER; J.-P. STASCH: "Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baculovirus/Sf9 system: Stimulation by YC-1, nitric oxide, and carbon oxide", J. MOL. MED., vol. 77, 1999, pages 14 - 23
N. MIYAURA ET AL., ORGANOMETALLICS, vol. 16, 1997, pages 4229
O.V. EVGENOV ET AL., NATURE REV. DRUG DISC., vol. 5, 2006, pages 755
P. KNOCHEL ET AL., TETRAHEDRON, vol. 56, 2000, pages 2727 - 2731
SOWIE T. HAYASHI, SYNLETT, 2001, pages 879 - 887
T. MASE ET AL., J. ORG. CHEM., vol. 66, no. 20, 2001, pages 6775 - 6786
W.A. MORADI; S.L. BUCHWALD, J. AM. CHEM. SOC., vol. 123, 2001, pages 7996 - 8002

Cited By (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA023990B1 (ru) * 2011-04-13 2016-08-31 Байер Интеллектчуал Проперти Гмбх Разветвленные производные 3-фенилпропионовой кислоты и их применение
US20140309307A1 (en) * 2011-04-13 2014-10-16 Bayer Intellectual Property Gmbh Branched 3-phenylpropionic acid derivatives and their use
WO2012139888A1 (de) * 2011-04-13 2012-10-18 Bayer Intellectual Property Gmbh Verzweigte 3-phenylpropionsäure-derivate und ihre verwendung
AU2012242122B2 (en) * 2011-04-13 2017-06-01 Bayer Intellectual Property Gmbh Branched 3-phenylpropionic acid derivatives and the use thereof
JP2015508809A (ja) * 2012-02-28 2015-03-23 ピラマル エンタープライジーズ リミテッド Ｇｐｒアゴニストとしてのフェニルアルカン酸誘導体
DE102012208530A1 (de) 2012-05-22 2013-11-28 Bayer Pharma AG Substituierte Piperidinoacetamide und ihre Verwendung
WO2013174736A1 (de) 2012-05-22 2013-11-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft N- [3- (2 -carboxyethyl) phenyl] - piperidin- 1 - ylacetamid - derivate und ihre verwendung als aktivatoren der löslichen guanylatcyclase
JP2015517544A (ja) * 2012-05-22 2015-06-22 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト 置換ピペリジノアセトアミドおよびその使用
US9309198B2 (en) 2012-05-22 2016-04-12 Bayer Pharma Aktiengesellschaft N-[3-(2-carboxyethyl)phenyl]piperidin-1-ylacetamide derivatives and use thereof as activators of soluble guanylate cyclase
US9617232B2 (en) 2013-04-24 2017-04-11 Daiichi Sankyo Company, Limited Dicarboxylic acid compound
US9670173B2 (en) 2013-04-24 2017-06-06 Daiichi Sankyo Company, Limited Dicarboxylic acid compound
US10208018B2 (en) 2014-07-02 2019-02-19 Novartis Ag Indane and indoline derivatives and the use thereof as soluble guanylate cyclase activators
US9957254B2 (en) 2014-07-02 2018-05-01 Novartis Ag Cyclohexen-1-yl-pyridin-2-yl-1h-pyrazole-4-carboxylic acid derivatives and the use thereof as soluble guanylate cyclase activators
US10550102B2 (en) 2014-07-02 2020-02-04 Novartis Ag Indane and indoline derivatives and the use thereof as soluble guanylate cyclase activators
US9765067B2 (en) 2014-07-02 2017-09-19 Novartis Ag Thiophen-2-yl-pyridin-2-yl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid derivatives and the use thereof as soluble guanylate cyclase activators
US10336684B2 (en) 2014-09-09 2019-07-02 Bristol=Myers Squibb Company Phenyl-(aza)cycloalkyl carboxylic acid GPR120 modulators
WO2016040225A1 (en) * 2014-09-09 2016-03-17 Bristol-Myers Squibb Company Phenyl-(aza)cycloalkyl carboxylic acid gpr120 modulators
US10053437B2 (en) 2014-09-26 2018-08-21 Daiichi Sankyo Company, Limited Salt of dicarboxylic acid compound
EA035788B1 (ru) * 2014-12-18 2020-08-11 Байер Фарма Акциенгезельшафт Замещенный пиридил-циклоалкил-карбоновые кислоты, содержащие их композиции и их медицинское применение
US10172814B2 (en) 2014-12-18 2019-01-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted pyridyl-cycloalkyl-carboxylic acids, compositions containing them and medical uses thereof
AU2015367540B2 (en) * 2014-12-18 2019-09-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted Pyridyl-cycloalkyl-carboxylic acids, compositions containing them and medical uses thereof
WO2016097013A1 (en) * 2014-12-18 2016-06-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted pyridyl-cycloalkyl-carboxylic acids, compositions containing them and medical uses thereof
WO2016177660A1 (en) 2015-05-06 2016-11-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft The use of sgc stimulators, sgc activators, alone and combinations with pde5 inhibitors for the treatment of digital ulcers (du) concomitant to systemic sclerosis (ssc)
WO2017013010A1 (de) 2015-07-23 2017-01-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Stimulatoren und/oder aktivatoren der löslichen guanylatzyklase (sgc) in kombination mit einem inhibitor der neutralen endopeptidase (nep inhibitor) und/oder einem angiotensin aii-antagonisten und ihre verwendung
US11166932B2 (en) 2015-07-23 2021-11-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Stimulators and/or activators of soluble guanylate cyclase (sGC) in combination with an inhibitor of neutral endopeptidase (NEP inhibitor) and/or an angiotensin AII antagonist and the use thereof
WO2018069148A1 (de) 2016-10-11 2018-04-19 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Kombination enthaltend sgc aktivatoren und mineralocorticoid-rezeptor-antagonisten
WO2019081456A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Bayer Aktiengesellschaft USE OF SGC ACTIVATORS AND STIMULATORS COMPRISING A BETA2 SUBUNIT
WO2019105881A1 (de) * 2017-12-01 2019-06-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von (3s)-3-(4-chlor-3-{[(2s,3r)-2-(4-chlorphenyl)-4,4,4-trifluor-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)-3-cyclopropylpropansäure und dessen kristalline form für die verwendung als pharmazeutischer wirkstoff
US11332435B2 (en) 2017-12-01 2022-05-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Method for producing (3S)-3-(4-chloro-3-{[(2S,3R)-2-(4- chlorophenyl)-4,4,4-trifluoro-3-methylbutanoyl]amino}phenyl)-3-cyclo-propylpropanoic acid and the crystalline form thereof for use as a pharmaceutical ingredient
EP3498298A1 (de) 2017-12-15 2019-06-19 Bayer AG Verwendung von sgc-stimulatoren und sgc-aktivatoren alleine oder in kombination mit pde5-inhibitoren zur behandlung von knochenerkrankungen einschliesslich osteogenesis imperfecta (oi)
WO2019211081A1 (en) 2018-04-30 2019-11-07 Bayer Aktiengesellschaft The use of sgc activators and sgc stimulators for the treatment of cognitive impairment
WO2019219672A1 (en) 2018-05-15 2019-11-21 Bayer Aktiengesellschaft 1,3-thiazol-2-yl substituted benzamides for the treatment of diseases associated with nerve fiber sensitization
EP3574905A1 (de) 2018-05-30 2019-12-04 Adverio Pharma GmbH Verfahren zum identifizieren einer untergruppe von patienten mit dcssc, die von einer behandlung mit sgc-stimulatoren und sgc-aktivatoren in einem höheren grad als eine kontrollgruppe profitiert
WO2020148379A1 (en) 2019-01-17 2020-07-23 Bayer Aktiengesellschaft Methods to determine whether a subject is suitable of being treated with an agonist of soluble guanylyl cyclase (sgc)
WO2020165010A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Bayer Aktiengesellschaft Process for the preparation of porous microparticles
WO2023237577A1 (en) 2022-06-09 2023-12-14 Bayer Aktiengesellschaft Soluble guanylate cyclase activators for use in the treatment of heart failure with preserved ejection fraction in women

Also Published As

Publication number Publication date
IL218989A0 (en) 2012-06-28
JP5801312B2 (ja) 2015-10-28
CA2777152A1 (en) 2011-05-05
EP2493845A1 (de) 2012-09-05
BR112012010057A2 (pt) 2019-09-24
AR079015A1 (es) 2011-12-21
AU2010311678A1 (en) 2012-05-17
CN102712577A (zh) 2012-10-03
US20140142069A1 (en) 2014-05-22
DK2493845T3 (en) 2014-03-24
CN102712577B (zh) 2014-10-15
TWI487519B (zh) 2015-06-11
KR20120101411A (ko) 2012-09-13
PL2493845T3 (pl) 2014-05-30
RU2012121577A (ru) 2013-12-10
IL218989A (en) 2015-10-29
MX2012004951A (es) 2012-06-13
ZA201202465B (en) 2013-08-28
ES2446970T3 (es) 2014-03-11
US20110130445A1 (en) 2011-06-02
EP2493845B1 (de) 2013-12-25
UY32970A (es) 2011-05-31
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