WO2010150680A1 - 試料分析チップ、及びそれを用いた計測システム - Google Patents

試料分析チップ、及びそれを用いた計測システム Download PDF

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WO2010150680A1
WO2010150680A1 PCT/JP2010/060094 JP2010060094W WO2010150680A1 WO 2010150680 A1 WO2010150680 A1 WO 2010150680A1 JP 2010060094 W JP2010060094 W JP 2010060094W WO 2010150680 A1 WO2010150680 A1 WO 2010150680A1
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WO
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sensor
sensor chip
analysis chip
sample analysis
diffusion medium
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PCT/JP2010/060094
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亜希子 白鳥
矢澤　義昭
藤田　毅
原田　邦男
内田　憲孝
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株式会社日立製作所
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    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/75—Systems in which material is subjected to a chemical reaction, the progress or the result of the reaction being investigated
    • G01N21/76—Chemiluminescence; Bioluminescence
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/543—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals
    • G01N33/54366—Apparatus specially adapted for solid-phase testing
    • G01N33/54373—Apparatus specially adapted for solid-phase testing involving physiochemical end-point determination, e.g. wave-guides, FETS, gratings

Definitions

  • the present invention relates to a small apparatus (device) for detecting or measuring an immunological reaction or a chemical reaction using a sensor chip equipped with a wireless communication function and an optical sensor function.
  • a color reaction or an agglutination reaction is used for an immunological reaction or chemical reaction detection system, and an optical system including a light source (LED: Light Emitter Diode) and a sensor (PD: Photo Diode) is used for detection.
  • LED Light Emitter Diode
  • PD Photo Diode
  • Devices with high sensitivity and quantitative measurement are known.
  • a panel inspection apparatus using chemiluminescence as a detection system has also been commercialized.
  • Patent Document 1 a probe for a biological material is fixed on a chip on which a functional block having a sensor and a wireless transmission / reception function is formed, a captured target is detected by the sensor, and a sensing result is transmitted to an external control device by the wireless transmission / reception function.
  • a transmitting measuring device is disclosed.
  • POCT Point of Care Testing
  • a POCT device that combines a signal detection system using sensors using semiconductor integrated circuit technology and MEMS technology and a reaction system for detection (antigen-antibody reaction, enzyme reaction, nucleic acid hybridization reaction) has been proposed. ing.
  • the problem here is temperature fluctuations in the POCT device.
  • High sensitivity of the POCT device can be realized by applying the integrated sensor chip created by the semiconductor integrated circuit technology or the MEMS technology to the POCT device (for example, Patent Document 1).
  • the temperature of the integrated sensor rises due to the electromagnetic energy supplied, and temperature fluctuations of the POCT device including the reagent solution and the sample solution cannot be avoided.
  • a target object is detected even in a POCT device that does not generate heat in the sensor element itself.
  • reaction parts that perform various chemical and biological reactions are integrated with the sensor, addition of solution and heat of reaction also cause temperature fluctuations.
  • Such temperature fluctuation affects the sensor element, amplifier, control circuit, or chemical / biological reaction, and causes measurement sensitivity and measurement accuracy to deteriorate.
  • the heat generated by the integrated sensor chip is due to Joule heat.
  • the means for supplying electromagnetic energy to the POCT device may be either wired or wireless.
  • the device of Patent Document 1 wirelessly supplies electromagnetic energy from an external reader toward an integrated sensor chip.
  • the sensor chip temperature rises as power is supplied by inductive coupling between the reader side coil and the integrated sensor chip side coil.
  • the temperature of the sensor chip itself easily changes under the influence of the external environment and external factors. The result of examining the temperature change of the sensor chip in the sensor chip immunochromatography measurement is shown in FIG.
  • the horizontal axis represents time
  • the vertical axis represents the temperature change measured using a sensor chip equipped with a temperature sensor.
  • the sensor chip temperature is 57.6 ° C. (average value of three measurements) after 12 minutes (T1) when the temperature of the sensor chip itself is approximately constant (steady state) at the room temperature of 26 ° C. Is rising.
  • T2 the luminescent substrate solution for starting the chemiluminescence reaction
  • T3 the temperature of the sensor chip itself rapidly rises to 343.6 ° C. (average value of three measurements) depending on the added solution temperature.
  • T3 the temperature was 40.8 ° C.
  • Luminescence measurement is started at the same time as the addition of the luminescent substrate solution, but the sensor chip photodiode dark current fluctuates due to the rapid temperature fluctuation of the sensor chip that occurs at this time, which causes measurement variation. This temperature fluctuation is also a factor in destabilizing chemical and biological reactions.
  • the problem to be solved by the present invention is that the sensor chip photodiode dark current becomes unstable and the measurement variation increases due to the temperature rise due to the heat generation of the sensor chip itself and the temperature fluctuation due to external factors.
  • the present invention uses the heat dissipation action of the thermal diffusion medium to diffuse the sensor chip heat to reduce temperature fluctuations and stabilize the sensor characteristics and chemical / biological reactions.
  • the heat conduction material is brought into thermal contact with the sensor chip and the sample holding carrier, and the heat generated from the sensor chip is diffused through the heat conduction material to suppress the temperature rise and temperature fluctuation of the sensor chip itself.
  • the sample analysis chip and system are characterized by the following.
  • a holding carrier that holds an immobilized sample, a sensor that detects a reaction between the sample to be measured and the immobilized sample, and a thermal diffusion medium that diffuses heat generated from the sensor, and the thermal diffusion
  • the sample analysis chip wherein the medium is in thermal contact with the sensor.
  • a holding carrier that holds the immobilized sample, a sensor that detects a reaction between the sample to be measured and the immobilized sample, and heat that diffuses heat generated from the sensor and is in thermal contact with the sensor
  • a measurement system comprising: a sample analysis chip having a diffusion medium; and an external control device that exchanges signals with the sample analysis chip.
  • the present invention it is possible to suppress temperature rise and temperature fluctuation by diffusing heat generated from the sensor chip itself.
  • the sensitivity of the photodiode is improved by suppressing the temperature rise of the sensor chip itself.
  • the third effect is that the temperature rise of the reaction (protein interaction, nucleic acid hybridization, enzyme reaction, etc.) occurring on the biological sample holding carrier in close contact with the sensor chip is diffused by diffusing the heat generated by the sensor chip. It can be suppressed and the reaction can be stabilized and optimized.
  • thermo radiation structure to which a thermal-diffusion medium is applied. It is a figure which shows the structure at the time of applying the sensor chip which integrated the signal circuit to the thermal radiation structure. Similarly, it is a figure which shows a structure at the time of applying the sensor chip which integrated the signal circuit to the thermal radiation structure. It is a figure which shows a structure at the time of applying the sensor chip which integrated the signal circuit to the thermal radiation structure. It is a figure which shows a structure at the time of applying the sensor chip which integrated the signal circuit and the radio
  • thermo radiation effect by a thermal radiation medium It is a figure which shows the thermal radiation structure in sensor chip
  • FIG. 1 is characterized in that the sensor chip 101, the biological sample holding carrier 102, and the thermal diffusion medium 103 are in thermal contact. In order to further increase the thermal diffusion effect, it is desirable to adhere.
  • Reference numeral 104 denotes an antibody fixing part.
  • FIG. 1 shows that the sensor chip 101 is in close contact with not only the thermal diffusion medium 103 that diffuses the heat generated by itself, but also the biological sample holding carrier 102 that is the reaction site of the biological sample to be measured. Has been.
  • an antibody is immobilized on the biological sample holding carrier 102 as an immobilized sample with respect to the biological sample to be measured.
  • the antibody immobilization unit 104 and the sensor chip 101 on the biological sample holding carrier 102 are arranged so as to be in close contact with each other, and the thermal diffusion medium 103 is in close contact with the sensor chip 101. Thereby, the biological sample holding carrier 102, the sensor chip 101, and the thermal diffusion medium 103 are brought into thermal contact, and the heat generated from the sensor chip is diffused by the thermal diffusion medium.
  • the sensor unit 105 and the sensor analog circuit 107 for signal processing, the control logic circuit 212, and the interface chip 213 are integrated.
  • the sensor analog circuit 107, the control logic circuit 212, and the interface circuit 213, the sensor chip 108 in which the RF circuit 214 and the resonance circuit 215 are integrated may be used.
  • the thermal diffusion medium 103 is in close contact with the sensor chip 101 as shown in FIG. 4A.
  • FIG. 4B by bringing the thermal diffusion medium 103 into close contact with the biological sample holding carrier 102, there is an effect of diffusing the heat generated by the sensor chip 101 via the biological sample holding carrier 102.
  • the heat diffusion medium 110 can efficiently diffuse the sensor chip heat from the support substrate 111 by being in close contact with the sensor chip 101, the biological sample holding carrier 102 and the support substrate 111.
  • the thermal diffusion medium 113 is uniformly brought into thermal contact with each other in order to diffuse the heat generated from the sensor chips 101 and 112 as shown in FIG.
  • the sensor chip 101 is not only in physical contact with the thermal diffusion medium 114 as shown in FIG. 7, but also has a structure in which the sensor chip 101 is integrated with the thermal diffusion medium 114, and further, as shown in FIG.
  • the immobilized antibody is immobilized on a part 104 of the heat radiation type biological sample holding carrier.
  • FIGS. 10A and 10B are cross-sectional views of the heat dissipation structure
  • FIG. 10B is a plan view.
  • An antibody against a biological sample to be measured is immobilized on the biological sample holding carrier 203.
  • the sensor chip 201 is disposed so that the antibody immobilization unit 204 and the sensor chip sensor unit 202 on the biological sample holding carrier 203 are aligned, and the thermal diffusion medium 205 is brought into close contact with the sensor chip 201.
  • the thermal diffusion medium 205 is in close contact with the biological sample holding substrate 211 as well as the sensor chip 201 and the biological sample holding carrier 203. Thereby, the biological sample holding carrier 203, the sensor chip 201, and the thermal diffusion medium 205 are brought into thermal contact, and the heat generated from the sensor chip 201 is diffused by the thermal diffusion medium.
  • the biological sample and the reagent added from the adding unit 208 diffuse through the biological sample holding carrier 203 and are absorbed by the absorption pad 206. Thereby, the biological sample and the reagent react at a flow rate that depends on the characteristics of the antibody on the antibody immobilization unit 204 and the biological sample holding carrier 203. Furthermore, unreacted reagents and biological samples are quickly absorbed by the absorption pad 206.
  • Example 1 will be described with reference to an immunochromatographic measurement heat radiation structure to which the sensor chip shown in FIG. 11 is applied.
  • human chorionic gonadotropin which is used as a pregnancy marker or a tumor marker, is a target for measurement
  • the immobilized antibody is an anti-hCG- ⁇ subunit antibody (Human Chorionic Gonadotropin Anti-alpha subunit). 6601 SPR-5, Medix Biochemica), and an anti-hcg- ⁇ subunit antibody (Human Chorionic Gonatroptropin Monoclonal Anti hcg- ⁇ , 5008SP-5, Medico Biochemica) using alkaline phosphatase modified antibodies as a sandwich using the Biomemica method.
  • chemiluminescence using a 1,2-Dioxetane luminescent substrate CDP-Star, Tropix
  • the test part 302 of the membrane member 301 applied as a biological sample holding carrier is a region where an antibody to the biological sample to be measured is immobilized
  • the blank part 303 is a region where the antibody to the biological sample to be measured is not immobilized. It is.
  • the blank part 303 is based on the premise that the diffusion conditions and the chemiluminescence reaction conditions from the solution addition part 304 are the same as the conditions in the test part 302. In FIGS. 11A and 11B, a region located symmetrically with the test unit 302 with the solution addition unit 304 interposed therebetween is a blank unit 303.
  • a membrane member 301 having a material of PES (Polythersulfone) and a pore diameter of 0.8 ⁇ m is applied as a biological sample holding carrier.
  • the central part of the membrane member is used as a solution addition unit 304, and absorption pads 305 are disposed at both ends of the membrane member 301 to absorb the excess solution exuded from the membrane member 301.
  • a wrap film material: polypropylene / nylon, thermal conductivity: polypropylene 0.17 to 0.19 W / m ⁇ K for the purpose of promoting diffusion of biological samples and reagents and preventing drying of the biological sample holding carrier.
  • Nylon 0.24 W / m ⁇ k) 306 is disposed, and the test sensor chip 308 is disposed so that the sensor unit 307 is in close contact with the test unit 302 from above the wrap film 306.
  • the blank sensor chip 313 is arranged so that the sensor unit 307 is in close contact with the blank unit 303.
  • a sensor chip with a wireless function equipped with an optical sensor is applied in order to detect a chemiluminescence reaction caused by alkaline phosphatase.
  • a strip-shaped (25 ⁇ 2.5 mm) heat conductive sheet (material: silicon gel, heat conductivity: 0.8 W / m ⁇ k) 309 is disposed on the sensor chips 308 and 313, A part is closely attached to a substrate (material: glass, thermal conductivity: 1.0 W / m ⁇ K) 310 holding the film member 301.
  • the sensor chip heat radiation structure shown in FIGS. 11A and 11B is characterized in that the three members of the membrane member 301 which is a biological sample holding carrier, the sensor chips 308 and 313, and the heat conduction sheet 309 are in thermal contact. Structure.
  • FIGS. 12A to 12E show the results of examining the temperature change of the sensor chip in immunochromatography measurement using the sensor chip using the heat dissipation structure shown in FIGS. 11A and 11B.
  • the horizontal axis represents time, and the vertical axis represents temperature changes measured using a sensor chip equipped with a temperature sensor.
  • thermal diffusion medium As a thermal diffusion medium, (a) thermal conductive sheet (material: silicon gel, thermal conductivity: 0.81 W / m ⁇ K) and (c) ⁇ gel (material: ⁇ gel, thermal conductivity: 0.18 W / The heat dissipation effect of heat generated from the sensor chip was verified using m ⁇ K). Next, in (b) and (d), in order to further enhance the heat dissipation effect, in addition to (a) and (c), a part of the thermal diffusion medium is made of aluminum foil (material: aluminum, thermal conductivity: 236 W / m ⁇ K). ) To verify the heat dissipation effect. As shown in FIG.
  • the horizontal axis represents the antigen concentration, and the vertical axis represents the signal intensity (number of electrons).
  • required here shows the value which deducted the light emission intensity of the blank part from the light emission intensity of the test part.
  • the signal intensity at each antigen concentration is It rises and 0.5 mIUml is detected as the lower limit of detection.
  • FIG. 14 shows a graph in which the mean value (MEAN), standard deviation (SD), and variation (CV) of the signal intensity are obtained from the calibration curve of the hCG antigen obtained in FIG. 13 and the measurement accuracy is compared.
  • MEAN mean value
  • SD standard deviation
  • CV variation
  • FIG. 15 is a graph in which the mean value (MEAN), standard deviation (SD), and variation (CV) of the luminescence intensity in the test part are obtained from the calibration curve data of the hCG antigen obtained in FIG. 13, and the sensor output variation in the test part is compared.
  • FIG. 16 is a graph comparing the sensor output variation in the blank portion in the same manner. The sensor output variation is stabilized by disposing the heat conductive sheet in both the test part and the blank part.
  • the sensor output calculated here is a value obtained by subtracting the sensor output (photodiode dark current) in the blank portion from the sensor output in the test portion. Therefore, the measurement accuracy is improved by reducing the sensor output variation in each part.
  • the increase in signal intensity the increase in temperature was suppressed by the application of the heat conduction sheet, thereby improving the sensitivity of the photodiode, decreasing the inactivation ratio of the antibody in the immune reaction, decreasing the denaturation ratio of the antigen, or enzyme It is thought that the enzyme deactivation rate in the reaction and the substrate denaturation rate decreased.
  • FIG. 2A shows an embodiment of a measuring apparatus in which a heat dissipation structure is applied to a POCT device having an integrated sensor and a signal processing circuit.
  • the main components of the measuring device 120 are an integrated sensor chip 105 and an external controller 209, a biological sample holding carrier 102, an antibody fixing unit 104 formed in the biological sample holding carrier 102, and a thermal diffusion medium 103.
  • two types of antibodies that specifically bind to the detection target are used (first antibody and second antibody).
  • the detection target is captured by the immobilized antibody (first antibody).
  • FIG. 2B shows a functional block diagram of the measuring apparatus.
  • the integrated sensor 105 is controlled by a control command from the controller 209.
  • the control command is demodulated by the interface block 213 and decoded by the control logic circuit block 212 to control the sensor analog circuit block 107 through the sensor interface (sensor IF).
  • An antibody that specifically binds to the detection target is fixed in advance to the antibody fixing portion 104 that is a part of the biological sample holding carrier 102.
  • a signal obtained by detecting a sample on the biological sample holding carrier 102 and subsequently the luminescent substrate by the sensor 202 is amplified by a sensor analog circuit block 107 including an AD converter (ADC) and an amplifier, and then converted into a digital electric signal.
  • the digitized detection signal is encoded by the control logic circuit block 212, modulated by the interface block 213, and transmitted to the external control device 209.
  • FIG. 3A shows a measuring device 121 to which a heat dissipation structure is applied.
  • the integrated sensor chip 108, the biological sample holding carrier 102, the reader coil 109, the reader 210, and the PC 217 are included.
  • the sensor chip control function of the external controller 209 in FIGS. 2A and 2B is performed by the reader 210 and the PC 217.
  • FIG. 3B shows a functional block diagram.
  • the integrated sensor chip 108 is controlled by a control command from the PC 217 via the reader 210.
  • the control command is demodulated by the RF circuit block 214 from the chip coil 216 connected to the sensor chip through the resonant circuit block 215, decoded by the control logic circuit block 212, and controlled by the sensor analog circuit block 107 through the sensor interface (sensor IF).
  • An antibody that specifically binds to the detection target is fixed in advance to the antibody fixing portion 104 that is a part of the biological sample holding carrier 102.
  • the antibody is depicted as being immobilized only on the antibody fixing portion 104 of the biological sample holding carrier 102, but actually, in addition to the sensor portion 202 region of the sensor chip 108, part of the front and back surfaces and side surfaces Or you may fix to the whole surface.
  • a protective film is formed on the surface of the measurement apparatus shown in FIG. 3A except for the sensor unit 202, and the antibody fixed on the protective film does not significantly affect the operation of the measurement apparatus.
  • a signal obtained by detecting a sample on the biological sample holding carrier 102 and subsequently the luminescent substrate by the sensor 202 is amplified by a sensor analog circuit block 107 including an AD converter (ADC) and an amplifier, and then converted into a digital electric signal.
  • ADC AD converter
  • the digitized detection signal is encoded by the control logic circuit block 2121, modulated by the interface block 213, and transmitted to the external control device 209.
  • the control logic circuit block 212 is provided with a UID circuit that stores or generates an identification number (UID: Unique Identifier) for specifying a specific sensor chip from among a plurality of sensor chips.
  • Each sensor chip 108 has a different UID. Thereby, a plurality of sensor chips 108 can be controlled by a set of PC 217 and reader 210.
  • FIG. 3C shows a measuring device 122 that simultaneously measures a plurality of sensor chips using a set of PCs 217 and a reader 210.
  • the UID is transmitted to each sensor chip 108 from the PC 217 via the reader 210 with any one of electromagnetic wave, magnetic field change and electric field change. This reaches a plurality of sensor chips 108a and 108b placed within the communication range of the coil 109, is received by the antenna 216 formed on each sensor chip 108, and passes through a rectification detection and demodulation circuit and then into each sensor chip 108. It is collated with a unique UID written in advance. The collation is performed in the collation circuit in the control logic circuit block 212 of each sensor chip 108.
  • the electric power consumed by each circuit block or sensor in the sensor chip 108 is received by the chip coil 216 on the device as an electromagnetic wave, a magnetic field change or an electric field change sent from the reader 210, and is rectified in the RF circuit block 214. Supplied from a DC power source composed of a circuit, a smoothing circuit, and a voltage regulator.
  • Example 4 A fourth embodiment will be described with reference to FIGS. 11A and 11B.
  • the test sensor chip 308 on which the optical sensor is mounted is arranged so that the optical sensor unit 307 is in close contact with the immobilized antigen 302.
  • the membrane member 301 which is a biological sample holding carrier is a place for antigen-antibody reaction and chemiluminescence reaction by an enzyme, and it is desirable that it is an environment that is not easily affected by heat generated from the sensor chip. Therefore, as shown in FIG. 11A, the heat conductive sheet 309 is brought into close contact with the back surface of the sensor chip (opposite side of the optical sensor unit) 312 and a part of the heat conductive sheet 309 is brought into contact with the slide glass 310 which is a biological sample holding substrate. As a result, heat generated from the sensor chip is efficiently radiated from the slide glass 310 via the heat conductive sheet 309, and thermal diffusion to the biological sample holding carrier 301 side which is a biological sample holding carrier is suppressed.
  • the thermal diffusion medium 309 is in close contact with the biological sample holding carrier 301 instead of the sensor chips 303 and 313, the heat diffusion effect generated by the sensor chips 308 and 3131 can be expected, and the reaction on the biological sample holding carrier 301 can be expected. This is effective when the temperature dependence is relatively small.
  • Embodiment 5 will be described with reference to FIGS. 11A and 11B.
  • the biological sample holding carrier 301 is placed on a slide glass 310 serving as a support substrate, a wrap film 306 is placed on the biological sample holding carrier 301, and sensor chips 308 and 313 are placed thereon.
  • the heat conductive sheet 309 is in close contact with the sensor chips 308 and 313 and the slide glass 310, and is in thermal contact with the biological sample holding carrier 301.
  • the respective thermal conductivities are biological sample holding carrier 301 (PES): 0.18 W / m ⁇ K, wrap film 306 (main component polypropylene / nylon): 0.17 to 0.24 W / m ⁇ K, sensor chip 308.
  • Example 6 Use of Multiple Sensors Example 6 will be described with reference to FIGS. 11A and 11B.
  • a measurement target sample biological sample
  • reagents are added from between the test unit (antibody fixing unit) 302 and the blank unit 303.
  • the distance (diffusion condition) from the addition unit 304 to each unit is designed to be the same for the purpose of setting the chemiluminescence reaction in the test unit 302 and the blank unit 303 to the same condition.
  • the distance designed here depends on the diffusion distance in the membrane of the chemiluminescent substrate (CDP-Star) being applied.
  • CDP-Star chemiluminescent substrate
  • the test is performed from the addition unit 304 under the condition of using an enhancer (Nitro Block II, Tropix) that hydrophobizes the porous structure surface of the membrane and promotes diffusion of the luminescent substrate (CDP-Atar) in the membrane.
  • the distance range (diffusion range) from the part 302 and the addition part 304 to the blank part 303 is 0 to 5 mm or less.
  • the measurement target sample (biological sample) and the reagent addition part position may be a place other than between the test part 302 and the blank part 303 as long as the distance conditions to the test part 302 and the blank part 303 are the same.
  • Example 7 Integration with Thermal Diffusion Medium
  • Example 7 will be described with reference to FIG.
  • the sensor chip 101 needs to be in thermal contact with the thermal diffusion medium 114 in order to diffuse its own heat generation.
  • the effect of the thermal diffusion medium 114 is more effective when it is in direct contact with the heat source than indirectly, and the effect is obtained as the contact area increases. Therefore, as shown in FIG. 7, the structure in which the sensor chip 101 is incorporated in the thermal diffusion medium 114 is a more effective structure.
  • Example 8 is described with reference to FIGS. 17A and 17B, FIGS. 18A and 18B, and FIGS. 19A and 19B.
  • 17A and 17B show an immunochromatographic measurement structure using a sensor chip using a resin substrate.
  • FIG. 17A shows a cross-sectional view seen from the solution addition section 409
  • FIG. 17B shows a plan view.
  • the material of the resin substrate 404 applied in FIGS. 17A and 17B is cyclic polyolefin (COC, thermal conductivity: 0.21 W / m ⁇ K).
  • a structure is adopted in which a blank sensor chip 402 is embedded in a resin substrate 404 in a region where the test sensor chip 401 and the antibody are not fixed immediately below the antibody fixing portion 403.
  • a flow path 406 that holds the biological sample and the reagent added from the solution addition unit 409 and forms an efficient reaction field is introduced.
  • the flow path 406 has a height of 0.02 mm, a width of 5 mm, and a length of 10 mm.
  • the test sensor chip 401 embedded in the resin substrate 404 and A flow path is formed on the blank sensor chip 402.
  • a sample pad 407 is arranged on the solution addition section 409 side of the channel 406, and an absorption pad 408 is arranged on the solution discharge side.
  • a conjugate pad 410 containing an enzyme-labeled secondary antibody as shown in FIG. 22A may be used.
  • the absorption pad 408 arranged on the solution discharge side has the function of controlling the flow rate of the solution in addition to the absorption of excess biological sample and reagent to be added. An effect of controlling the flow rate of the solution flowing in the flow path can be obtained by changing the material, standard, and arrangement position of the absorption pad 408.
  • a pump may be attached to discharge the solution and control the flow rate.
  • a sensor chip support substrate 410 is disposed under the resin substrate 404 in order to bring the sensor chips 401 and 402 into close contact with the resin substrate 404.
  • the same COC resin as the resin substrate 404 is applied to the sensor chip support substrate 410.
  • a more efficient heat dissipation effect can be obtained if the material has a higher thermal conductivity.
  • 18A and 18B show the temperature change of the sensor chip itself in the measurement structure to which the resin substrate shown in FIGS. 17A and 17B is applied using the sensor chip on which the temperature sensor is mounted.
  • the sensor chip temperature starts to gradually increase from room temperature 26 ° C. due to heat generated by the sensor chips 401 and 402.
  • the temperature (T1) at which the sensor chip temperature becomes constant and the photodiode dark current stabilizes was 33 ° C.
  • the temperature (T3) during the luminescence reaction (average of 1000 to 1800 seconds) decreased to 30.4 ° C.
  • the resin substrate 404 is made of a material having a heat dissipation effect in the same manner as the heat diffusion medium.
  • the resin is a material that can be applied as a biological sample holding carrier by subjecting the resin surface to a protein non-adsorption treatment.
  • FIG. 19 shows an example of sensor chip immunochromatography measurement in which a COC resin substrate 505 subjected to protein non-adsorption treatment is applied as a biological sample holding carrier.
  • FIG. 19A shows a structure in which sensor chips 501 and 502 are embedded by cutting the back surface of the resin substrate 505. The sensor chips 501 and 502 embed the optical sensor portions 503 and 504 toward the surface subjected to the protein non-adsorption treatment.
  • FIG. 19B shows the results of performing an immunoassay using the structure of FIG. 19A with hCG antigen of 500 mIU / ml as a measurement target.
  • the horizontal axis represents time, and the vertical axis represents the photodiode output value transmitted from the optical sensor chip.
  • a test 509 is a result of measuring a signal from the test unit with the sensor chip 501
  • a blank 510 is a result of measuring a signal of the blank part with the sensor chip 502. After addition of the luminescent substrate solution, a large increase in output in test 509 and a slight output in blank 510 were detected, demonstrating sensor chip immunoassay measurement using a resin substrate structure.
  • Example 9 will be described with reference to the effect of promoting the diffusion and uniformity of the luminescent substrate solution by the wrap film shown in FIG.
  • FIG. 20 shows a case where a wrap film 312 is arranged on a membrane member 307 serving as a biological sample holding carrier in the structure shown in FIG. 11 and sensor chips 301 and 304 are arranged on the wrap film 312 and physically separated. And the data which compared the case where sensor chip 301,304 is arrange
  • sensor chip immunochromatography measurement was performed at an hCG antigen concentration of 0.8 ng / ml, and the distribution of the luminescent substrate on the membrane member was observed with a CCD camera.
  • FIG. 20A in the case where no wrap film is arranged, the light emitting substrate stays at the edge of the sensor chip, resulting in a very high background.
  • FIG. 20B in the case where the wrap film is disposed on the membrane member, the staying phenomenon observed at the sensor chip edge is eliminated.
  • the sensor chip immunochromatography measurement data at the hCG antigen concentration of 0.1 ng / ml shown in FIG. 20C it is shown that the signal intensity is increased by arranging the wrap film. The diffusion promoting effect of the luminescent substrate was confirmed.
  • Chemiluminescence measurement using a sensor chip equipped with an optical sensor is characterized in that the light source and the optical sensor are optically coupled. Therefore, a material other than the wrap film may be used as long as it is a material or structure that does not hinder optical coupling.
  • a silicon photodiode (SPD) is applied to the optical sensor of the sensor chip applied in the present invention, and the sensitivity wavelength range (spectral sensitivity characteristic) is 190 to 1100. If the material does not hinder, it does not affect the luminescence measurement.
  • FIGS. 12A, 12B, 12C, 12D, and 12E. 12B and 12D the heat radiation effect when a part of the thermal diffusion medium was brought into contact with aluminum having higher thermal conductivity was investigated.
  • FIG. 12B shows the result of examining the temperature change of the sensor chip when the heat conductive sheet is in close contact with the sensor chip and the slide glass, and the end of the heat conductive sheet is in close contact with the aluminum foil.
  • FIG. 12D shows the result of examining the temperature change of the sensor chip in the same manner by changing the heat conductive sheet to ⁇ -gel. Compared to FIG.
  • Example 11 As shown in FIG. 11, the thermal diffusion medium 309 is larger than the biological sample holding carrier 301 because it aims to diffuse heat so that heat from the sensor chips 308 and 313 is not transmitted to the biological sample holding carrier 301 as much as possible.
  • a material having thermal conductivity is desirable.
  • a membrane member (PES membrane) is applied as the biological sample holding carrier 301, and the thermal conductivity is 0.18 W / m ⁇ K. Therefore, it is desirable that the thermal conductivity of the thermal diffusion medium 309 in measurement using the sensor chips 308 and 313 is 0.2 W / m ⁇ K or more.
  • the signal intensity calculated in the immunochromatography measurement using the sensor chip is a value obtained by subtracting the light emission intensity (photodiode dark current) in the blank part from the light emission intensity in the test part. Therefore, it is assumed that the measurement conditions in the test part and the blank part are the same.
  • the sensor chips 308 and 313 arranged in the test unit 302 and the blank unit 303 are arranged at the same distance from the adding unit 304.
  • the heat conductive sheet 309 arranged on the sensor chips 308 and 313 is also prepared on the sensor chips 308 and 313 with the same size (2.5 mm ⁇ 25 mm) prepared.
  • the heat dissipation structure to which the heat conductive sheet 309 is applied is characterized in that the thermal diffusion efficiency in the test part 302 and the blank part 303 is the same.
  • Example 13 will be described with reference to FIGS. 11A and 11B.
  • the power supply and communication to the sensor chips 308 and 313 are preferably supplied from the reader by inductive coupling between the reader coil 311 installed on the lower side of the biological sample holding carrier and the chip coil.
  • the heat conductive sheet 309 which has a silicon gel as a main component is applied.
  • the thermal diffusion medium mainly composed of silicon gel has an influence on the power supply and communication to the sensor chips 308 and 313 in the structure shown in FIGS. 11A and 11B. It is not allowed.
  • Example 14 In Example 1, Example 10, and Example 13, the sensor chip heat dissipation structure using silicon gel or ⁇ -gel as the material of the thermal diffusion medium has been described.
  • a material having high electrical conductivity such as metal has high thermal conductivity, but it is not preferable because it inhibits propagation of a carrier wave in wireless communication.
  • the electric conductivity of the aforementioned silicon gel is about 5.0 ⁇ 10 12 ⁇ ⁇ cm, and propagation of the carrier wave is not hindered.
  • a material having an electric conductivity of 1.0 ⁇ 10 6 ⁇ ⁇ cm or less in addition to silicon gel as a thermal diffusion medium, the effect of thermal diffusion can be obtained while maintaining wireless communication.
  • Example 15 As an example other than Example 14, a high magnetic permeability material 705 may be used as shown in FIG. Examples of the high magnetic permeability material include Fe—Ni alloy and ferrite. With this structure, even when the thermal diffusion medium 704 having high electrical conductivity is used, the magnetic force lines can be sufficiently passed through the coil of the sensor chip 701.
  • Example 16 will be described with reference to FIG.
  • FIG. 13 shows a calibration curve of hCG antigen prepared according to Example 1.
  • the PES membrane applied as a biological sample holding carrier in FIG. 13 is subjected to surface modification suitable for protein immobilization by covalent bond.
  • the resin substrate 404 shown in FIGS. 17A and 17B is also applied as a biological sample holding carrier by performing a protein non-adsorption process.
  • 18A and 18B show examples of temperature measurement using a temperature sensor chip on which a temperature sensor is mounted as an embodiment using a resin substrate.
  • FIGS. 19A and 19B show the results of immunoassay using an optical sensor chip equipped with an optical sensor.
  • the hCG antigen (concentration 500 mIU / ml) is used as a measurement target.
  • a cyclic polyolefin (COC) resin 505 having a surface modification suitable for protein immobilization is applied as a biological sample holding carrier.
  • An immunoassay by a sandwich method using an anti-hCG- ⁇ subunit antibody in which an anti-hCG- ⁇ subunit antibody is immobilized and alkaline phosphatase modification is performed in the same manner as in Example 1.
  • a concave portion is provided on the opposite side of the resin substrate modification surface, and the sensor chips 501 and 502 are embedded with the optical sensor portions 503 and 504 facing the modification surface.
  • FIG. 19A shows a resin substrate layout of the test sensor chip 501 and the blank sensor chip 502.
  • An antibody is immobilized on the test portion 506 on the resin substrate at a position corresponding to the sensor chip optical sensor portion.
  • a region 508 that absorbs or blocks light is provided between the test unit 506 and the blank unit 507 in order to prevent light emission crosstalk generated in the test unit.
  • FIG. 19B is an immunoassay result at an hCG antigen concentration of 500 mIU / ml, which was performed using the structure shown in FIG. 19A.
  • the horizontal axis represents time, and the vertical axis represents the photodiode output value transmitted from the optical sensor chip.
  • a test 509 is a result of measuring a signal from the test unit with the sensor chip 501 and indicates that light emission in the test unit 506 can be detected.
  • the glass substrate can also be used as a biological sample holding carrier by subjecting it to a surface treatment.
  • a substrate used in a DNA chip or the like has a nucleic acid or the like to be measured immobilized on a surface-modified glass substrate.
  • the sensor chip can also be applied as a biological sample holding carrier by subjecting the surface of the sensor chip photosensor portion to surface modification suitable for protein or nucleic acid immobilization.
  • Example 17 In FIGS. 12A, B, C, D, E and FIGS. 19A and 19B, the antibody protein was immobilized on a biological sample holding carrier, and an immunochromatographic assay using an antigen protein as a biological sample was performed. Immunochromatography used for biological samples is also possible. Furthermore, by using crude extracts of cells and tissues and protein fractions as biological samples, it is possible to screen for new proteins and proteins with unknown functions. In addition, when a target protein specific to a certain disease is used as a protein to be immobilized, a new drug candidate lead compound can be screened using a low molecular weight compound as a biological sample.
  • nucleic acid DNA, RNA, oligo
  • DNA DNA, RNA, oligo
  • Example 18 In the first embodiment, it has been described that the diffusion effect of the sensor chip heat by the heat conductive sheet is effective in stabilizing the photodiode dark current of the sensor chip.
  • 12A, 12C, and 12E show the effect of diffusing the sensor chip heat by the thermal diffusion medium (thermal conductive sheet, ⁇ gel).
  • the temperature fluctuation width (T4) of the sensor chip is 16.8 ° C.
  • the photodiode dark current of the sensor chip varies.
  • the temperature fluctuation range (T4) of the sensor chip is reduced to 8.1 to 8.4 ° C.
  • stabilization of the photodiode dark current of the sensor chip was recognized as shown in FIGS. From the above results, in the measurement using the sensor chip, the temperature fluctuation range (T4) before and after the reaction is desirably 10 ° C. or less.
  • Example 19 As described in Example 8, the resin can be applied as a biological sample holding carrier by subjecting the surface to a protein non-adsorption treatment.
  • the thermal conductivity of the COC resin applied in FIGS. 17A and 17B to FIGS. 19A and 19B is 0.21 W / m ⁇ K.
  • the resin substrate As shown in FIGS. 18A and 18B, the resin substrate has the same effect as the thermal diffusion medium. Have. Therefore, when the resin substrate is applied, the biological sample holding carrier and the heat dissipation medium are integrated.
  • the sensor chip according to the present invention can be used for a very small and inexpensive measuring device in which, for example, a sensor, a signal processing circuit, and a wireless communication circuit are integrated on a 2.5 mm ⁇ 2.5 mm element.
  • a sensor chip immunoassay measurement technique in which this sensor chip is combined with a simple immunochromatography technique can be provided.
  • This technology uses chemiluminescence for detecting antigen-antibody reactions, and is a new inspection system that can perform multi-item simultaneous measurement that enables high sensitivity and quantification by measuring using a sensor chip equipped with an optical sensor. .

Abstract

　センサチップの基本特性である温度依存性により、電力の供給と共にセンサチップ自身の温度が上昇する。そして温度上昇が定常状態になり、センサチップフォトダイオード暗電流が一定になった時点で化学発光反応試薬を添加すると、試薬温度に依存してセンサチップ温度に急激な変化が生じる。この時にセンサチップフォトダイオード暗電流に著しいバラツキが生じる。熱拡散媒体による放熱作用を利用してセンサチップの温度変動を最小限にすることで、センサチップフォトダイオード暗電流のバラツキ（不安定化）を低減させる。

Description

試料分析チップ、及びそれを用いた計測システム 参照による取り込み
　本出願は、２００９年６月２４日に出願された日本特許出願題２００９－１４９２９４号の優先権を主張し、その内容を参照することにより本出願に取り込む。
　本発明は、無線通信機能及び光センサ機能を搭載したセンサチップを用いて免疫学的反応や化学反応を検出または測定する小型装置（デバイス）に関するものである。
　従来技術としては、免疫学的反応や化学反応の検出系に呈色反応や凝集反応を利用し、検出に光源（ＬＥＤ：Ｌｉｇｈｔ　Ｅｍｉｔｔｉｇ　Ｄｉｏｄｅ）とセンサ（ＰＤ：Ｐｈｏｔｏ　Ｄｉｏｄｅ）からなる光学系を用いた高感度で定量的な計測が可能な装置が知られている。また化学発光を検出系に用いたパネル検査装置も製品化されている。
　特許文献１では、センサ、無線送受信機能を有する機能ブロックが形成されたチップ上に生体物質に対するプローブを固定し、補足されたターゲットをセンサによって検出し、センシング結果を無線送受信機能によって外部制御機器に伝達する計測装置が開示されている。
特開２００４－０１０１２５３号公報
　疾患マーカーとなる各種タンパク質やウィルス・細菌の検体検査では、省力化によるコスト削減のために大規模病院や検査センタに設置された集中検査装置が利用されてきた。一方で、その場で結果を出す迅速性、操作の簡便性の観点から迅速性が要求される救急外来や集中治療室における緊急検査、病院外来での感染症検査、あるいは簡便性・小型性が求められる自己検査（自宅で実施する血糖値など）においてＰＯＣＴ（Ｐｏｉｎｔ　ｏｆＣａｒｅ　Ｔｅｓｔｉｎｇ）が普及しつつある。利用拡大に伴い、迅速・簡便性・小型性に加えて高感度もＰＯＣＴに求められるようになっている。この要求に応えるために半導体集積回路技術やＭＥＭＳ技術を使ったセンサによる信号検出系と、検出のための反応系（抗原抗体反応、酵素反応、核酸ハイブリダイゼーション反応）を組み合わせたＰＯＣＴデバイスが提案されている。
　ここで問題となるのがＰＯＣＴデバイスにおける温度変動である。ＰＯＣＴデバイスの高感度化は上記の半導体集積回路技術やＭＥＭＳ技術によって作成した集積化センサチップをＰＯＣＴデバイスに適用することで実現できるが（例えば特許文献１）、集積化センサチップを動作させるために供給される電磁的なエネルギーによって集積化センサの温度が上昇し、試薬溶液や試料溶液を含むＰＯＣＴデバイスの温度変動を避けることができない。単体のセンサ素子に加えて集積回路技術やＭＥＭＳ技術によって増幅器や制御回路を集積した集積化センサチップにおける発熱の問題の他、センサ素子自身の発熱がないＰＯＣＴデバイスであっても目的物を検出するための各種の化学的・生物的反応をおこなう反応部がセンサとともに集積されている場合、溶液の添加や反応熱も温度変動の要因となる。こうした温度変動は、センサ素子、増幅器、制御回路、あるいは化学・生物反応に影響を与え、測定感度や測定精度の劣化の原因となる。
　集積化センサチップの発熱はジュール熱によるが、これによる温度変動を考察する。ＰＯＣＴデバイスへの電磁的エネルギーの供給手段は有線あるいは無線いずれでもよいが、ここでは無線に供給の一例を取り上げる。特許文献１のデバイスは外部リーダから集積化センサチップに向けて無線によって電磁的エネルギーを供給している。リーダー側コイルと集積化センサチップ側コイルの誘導結合による電力の供給に伴いセンサチップ温度が上昇する。また上記特性に加え、外部環境や外部要因の影響を受けてセンサチップ自身の温度が容易に変化する。センサチップイムノクロマト計測におけるセンサチップの温度変化を調べた結果を図９に示す。
　図９の横軸は時間、縦軸は温度センサを搭載したセンサチップを用いて計測した温度変化を示す。電力供給を開始した時点では室温の２６℃、センサチップ自身の温度がほぼ一定（定常状態）に達する１２分後（Ｔ１）にはセンサチップ温度は５７．６℃（３回測定の平均値）まで上昇している。この時点で化学発光反応を開始するための発光基質溶液を添加する（Ｔ２）と、添加した溶液温度に依存してセンサチップ自身の温度が３４３．６℃（３回測定の平均値）まで急激に低下する。その後の化学発光反応中（測定開始から８００秒～１６００秒の平均）（Ｔ３）の温度は４０．８℃（３回測定の平均値）であった。発光基質溶液添加と同時に発光計測を開始するのだが、この際に生じるセンサチップの急激な温度変動により、センサチップフォトダイオード暗電流が変動しこれによって測定バラツキの原因となっている。また、この温度変動は化学・生物反応の不安定化の要因ともなっている。
　本発明が解決しようとしている課題は、このセンサチップ自身の発熱による温度上昇および外部要因による温度変動が生じることで、センサチップフォトダイオード暗電流が不安定になり測定バラツキが増大する点である。
　上記課題を解決するため、本発明では熱拡散媒体による放熱作用を利用して、センサチップ熱を拡散することで温度変動を低減し、センサ特性および化学・生物反応を安定化する。具体的には、熱伝導材料をセンサチップと試料保持担体に熱的に接触させ、センサチップから生じる熱を熱伝導材料を介して拡散させることでセンサチップ自身の温度上昇および温度変動を抑制する。すなわち、試料分析チップ及びシステムは以下を特徴とする。
（１）固定化試料を保持する保持担体と、測定対象の試料と前記固定化試料との反応を検出するセンサと、前記センサから発生した熱を拡散する熱拡散媒体を有し、前記熱拡散媒体は、前記センサに熱的に接触していることを特徴とする試料分析チップ。
（２）固定化試料を保持する保持担体と、測定対象の試料と前記固定化試料との反応を検出するセンサと、前記センサから発生した熱を拡散し、前記センサに熱的に接触した熱拡散媒体とを有する試料分析チップと、前記試料分析チップと信号を授受する外部制御装置と、を備えたことを特徴とする計測システム。
　本発明により、センサチップ自身から生じる熱を拡散させることで温度上昇と温度変動を抑制できる。センサチップの温度上昇と温度変動を抑制することでセンサ特性を安定化させる効果がある。二つ目の効果としては、センサチップ自身の温度上昇を抑制することで、フォトダイオード感度が向上する。三つ目の効果は、センサチップの発熱を拡散する事で、センサチップに密着している生体試料保持担体上で生じる反応（タンパク質間相互作用、核酸ハイブリダイゼーション、酵素反応など）の温度上昇が抑えられ、反応の安定化、最適化できることである。
　本発明の他の目的、特徴及び利点は添付図面に関する以下の本発明の実施例の記載から明らかになるであろう。
熱拡散媒体を適用した放熱構造を示す図である。 放熱構造に信号回路を集積したセンサチップを適用した場合の構造を示す図である。 同じく、放熱構造に信号回路を集積したセンサチップを適用した場合の構造を示す図である。 放熱構造に信号回路と無線通信回路を集積したセンサチップを適用した場合の構造を示す図である。 同じく、放熱構造に信号回路と無線通信回路を集積したセンサチップを適用した場合の構造を示す図である。 同じく、放熱構造に信号回路と無線通信回路を集積したセンサチップを適用した場合の構造を示す図である。 熱拡散媒体の配置例を示す図である。 同じく、熱拡散媒体の配置例を示す図である。 放熱構造に生体試料保持基板を導入した構造を示す図である。 放熱構造に複数のセンサチップを適用した構造を示す図である。 熱拡散媒体とセンサチップが一体化した構造を示す図である。 生体試料保持担体とセンサチップが一体化した構造を示す図である。 放熱媒体による放熱効果を示す図である。 センサチップイムノクロマト計測における放熱構造を示す図である。 同じく、センサチップイムノクロマト計測における放熱構造を示す図である。 センサチップイムノクロマト計測における放熱構造を示す図である。 同じく、センサチップイムノクロマト計測における放熱構造を示す図である。 熱拡散媒体によるセンサチップ熱の拡散効果（センサチップの温度変化）を示す図である。 同じく、拡散媒体によるセンサチップ熱の拡散効果（センサチップの温度変化）を示す図である。 同じく、熱拡散媒体によるセンサチップ熱の拡散効果（センサチップの温度変化）を示す図である。 同じく、熱拡散媒体によるセンサチップ熱の拡散効果（センサチップの温度変化）を示す図である。 同じく、熱拡散媒体によるセンサチップ熱の拡散効果（センサチップの温度変化）を示す図である。 熱伝導シートを適用したセンサチップイムノクロマト計測における信号強度比較結果を示す図である。 熱伝導シートを適用したセンサチップイムノクロマト計測における測定精度比較結果を示す図である。 熱伝導シートを適用したセンサチップイムノクロマト計測におけるテスト部のセンサ出力バラツキ比較結果を示す図である。 熱伝導シートを適用したセンサチップイムノクロマト計測におけるブランク部（フォトダイオード暗電流）のセンサ出力バラツキ比較結果を示す図である。 樹脂基板を用いたセンサチップイムノアッセイ計測構造を示す図である。 同じく、樹脂基板を用いたセンサチップイムノアッセイ計測構造を示す図である。 樹脂基板を用いたセンサチップイムノアッセイ計測におけるセンサチップの温度変化を示す図である。 同じく、樹脂基板を用いたセンサチップイムノアッセイ計測におけるセンサチップの温度変化を示す図である。 樹脂基板を用いたセンサチップイムノアッセイ計測結果を示す図である。 同じく、樹脂基板を用いたセンサチップイムノアッセイ計測結果を示す図である。 ラップフィルムによる発光基質溶液拡散促進および均一性の向上効果を示す図である。 同じく、ラップフィルムによる発光基質溶液拡散促進および均一性の向上効果を示す図である。 同じく、ラップフィルムによる発光基質溶液拡散促進および均一性の向上効果を示す図である。 放熱構造に高透磁率材料を適用した構造を示す図である。 樹脂基板を用いたセンサチップイムノアッセイ計測構造を示す図である。 同じく、樹脂基板を用いたセンサチップイムノアッセイ計測構造を示す図である。
　図１は、センサチップ１０１、生体試料保持担体１０２および熱拡散媒体１０３が熱的に接触していることを特徴としている。より熱拡散効果を上げるためには密着させることが望ましい。１０４は抗体固定部である。この図１には、センサチップ１０１は自身より生じる熱を拡散する熱拡散媒体１０３だけでなく、計測対象となる生体試料の反応の場となる生体試料保持担体１０２に密着していることが示されている。生体試料保持担体１０２には、計測対象となる生体試料に対し、例えば抗体が固定化試料として固定化されている。生体試料保持担体１０２上の抗体固定化部１０４とセンサチップ１０１が密着するように配置し、センサチップ１０１には熱拡散媒体１０３を密着させる。これにより、生体試料保持担体１０２、センサチップ１０１、熱拡散媒体１０３を熱的に接触させ、センサチップより生じる熱を熱拡散媒体により拡散させる構造である。
　図２Ａ、２Ｂに示すようにセンサ部２０２と信号処理のためのセンサアナログ回路１０７、制御論理回路２１２、インターフェース回路２１３を集積したセンサチップ１０５、あるいは図３のようにセンサ部２０２と信号処理のためのセンサアナログ回路１０７、制御論理回路２１２、インターフェース回路２１３に加えてＲＦ回路２１４、共振回路２１５を集積したセンサチップ１０８を用いてもよい。
　熱拡散媒体１０３は図４Ａに示すようにセンサチップ１０１に密着させることが望ましい。しかしながら、図４Ｂのように、熱拡散媒体１０３を生体試料保持担体１０２に密着させることで、生体試料保持担体１０２を介してセンサチップ１０１の発熱を拡散する効果がある。
　また、熱拡散媒体１１０は図５に示すようにセンサチップ１０１、生体試料保持担体１０２および支持基板１１１に密着させることで支持基板１１１からセンサチップ熱を効率的に拡散することが出来る。
　センサチップを複数使用する場合には、図６に示すようにそれぞれのセンサチップ１０１、１１２より生じる熱を拡散するために一様に熱拡散媒体１１３を熱的に接触させる。
　センサチップ１０１は、図７のように熱拡散媒体１１４に物理的に接触しているだけでなく、熱拡散媒体１１４にセンサチップ１０１を組み込んで一体化した構造、さらに図８のように熱拡散媒体１１４と生体試料保持担体１０２を一体化してこれを放熱型生体試料保持担体１１５とした構造を用いることにより放熱効率の向上と均熱化を実現することができる。ここで固定化抗体は放熱型生体試料保持担体の一部１０４に固定化される。
（実施例１）
　まず図１０Ａ、１０Ｂを参照しながらセンサチップを適用したイムノクロマト計測の基本的な放熱構造について説明する。図１０Ａは放熱構造の断面図、図１０Ｂは平面図を示している。生体試料保持担体２０３には、計測対象となる生体試料に対する抗体が固定化されている。生体試料保持担体２０３上の抗体固定化部２０４とセンサチップセンサ部２０２とが一致するようにセンサチップ２０１を配置し、センサチップ２０１には熱拡散媒体２０５を密着させる。（図では見易いように、少し間を空けている。）熱拡散媒体２０５は、センサチップ２０１と生体試料保持担体２０３だけでなく、生体試料保持基板２１１にも密着している。これにより生体試料保持担体２０３、センサチップ２０１、熱拡散媒体２０５を熱的に接触させ、センサチップ２０１より生じる熱を熱拡散媒体により拡散させる。添加部２０８より添加された生体試料および試薬は、生体試料保持担体２０３中を拡散し、吸収パッド２０６により吸収される。これにより生体試料および試薬は、抗体固定化部２０４上の抗体と生体試料保持担体２０３の特性に依存する流速で反応する。さらに未反応な試薬および生体試料は速やかに吸収パッド２０６により吸収される。
　次に図１１に示すセンサチップを適用したイムノクロマト計測放熱構造を参照しながら実施例１について説明する。
　本発明では、妊娠マーカーや腫瘍マーカーとして使用されているヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｈｕｍａｎ　ｃｈｏｒｉｏｎｉｃ　ｇｏｎａｄｏｔｏｒｉｎ；ｈＣＧ）を計測対象とし、固定化抗体には抗ｈＣＧ－αサブユニット抗体（Ｈｕｍａｎ　Ｃｈｏｒｉｏｎｉｃ　Ｇｏｎａｄｔｒｏｐｉｎ　Ａｎｔｉ－ａｌｐｈａ　ｓｕｂｕｎｉｔ　６６０１　ＳＰＲ－５、Ｍｅｄｉｘ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ）、アルカリフォスファターゼ修飾抗体には抗ｈｃｇ－βサブユニット抗体（Ｈｕｍａｎ　Ｃｈｏｒｉｏｎｉｃ　Ｇｏｎａｆｔｒｏｐｉｎ　Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ　Ａｎｔｉ　ｈｃｇ－β、５００８ＳＰ－５、Ｍｅｄｉｘ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ）を利用したサンドイッチ法を適用したイムノクロマト計測を実施している。検出方法には１，２－Ｄｉｏｘｅｔａｎｅ系発光基質（ＣＤＰ－Ｓｔａｒ、Ｔｒｏｐｉｘ）を用いた化学発光を適用している。
　生体試料保持担体として適用した膜部材３０１のテスト部３０２は計測対象となる生体試料に対する抗体が固定化されている領域、ブランク部３０３は計測対象となる生体試料に対する抗体が固定化されていない領域である。ブランク部３０３は溶液添加部３０４からの拡散条件および化学発光反応条件がテスト部３０２における条件と同一であることを前提とする。図１１Ａ、１１Ｂでは溶液添加部３０４を挟んでテスト部３０２と対称に位置する領域をブランク部３０３としている。
　図１１Ａ、１１Ｂでは生体試料保持担体として、材質がＰＥＳ（Ｐｏｌｙｔｈｅｒｓｕｌｆｏｎｅ）、孔径が０．８μｍの膜部材３０１を適用している。膜部材中央部を溶液添加部３０４とし、膜部材３０１の両端に吸収パッド３０５を配置し、膜部材３０１から滲出した過剰溶液を吸収している。膜部材３０１上には生体試料や試薬の拡散促進、生体試料保持担体の乾燥防止を目的としたラップフィルム（材質：ポリプロピレン／ナイロン、熱伝導率：ポリプロピレン０．１７～０．１９Ｗ／ｍ・Ｋ、ナイロン０．２４Ｗ／ｍ・ｋ）３０６を配置し、ラップフィルム３０６の上からテスト部３０２上にセンサ部３０７が密着するようにテスト用センサチップ３０８を配置する。同様に、ブランク部３０３上にセンサ部３０７が密着するようにブランク用センサチップ３１３を配置する。
　図１１ではアルカリフォスファターゼによる化学発光反応を検出するために、光センサを搭載した無線機能付きのセンサチップを適用している。センサチップ３０８、３１３の上には短冊状（２５×２．５ｍｍ）の熱伝導シート（材質：シリコンゲル、熱伝導率：０．８Ｗ／ｍ・ｋ）３０９を配置し、熱伝導シート３０９の一部は膜部材３０１を保持する基板（材質：ガラス、熱伝導率：１．０Ｗ／ｍ・Ｋ）３１０に密着させる。図１１Ａ、１１Ｂに示すセンサチップ熱の放熱構造は、生体試料保持担体である膜部材３０１、センサチップ３０８、３１３、熱伝導シート３０９の３者が熱的に接触していることを特徴とする構造である。
　次に図１２Ａ～Ｅを参照しながら熱拡散媒体によるセンサチップ熱の放熱効果（センサチップの温度変化）を説明する。図１２Ａ～Ｅは図１１Ａ、１１Ｂに示す放熱構造を用いてセンサチップを用いたイムノクロマト計測におけるセンサチップの温度変化を調べた結果である。横軸は時間、縦軸は温度センサを搭載したセンサチップを用いて計測した温度変化を示している。まず、熱拡散媒体として（ａ）熱伝導シート（材質：シリコンゲル、熱伝導率：０．８１Ｗ／ｍ・Ｋ）と（ｃ）αゲル（材質：αゲル、熱伝導率：０．１８Ｗ／ｍ・Ｋ）を用いてセンサチップより生じる熱の放熱効果を検証した。次に（ｂ）、（ｄ）では更に放熱効果を高めるため、（ａ）（ｃ）に加えて、熱拡散媒体の一部をアルミ箔（材質：アルミニウム、熱伝導率：２３６Ｗ／ｍ・Ｋ）に密着させた場合の放熱効果を検証した。図１２（ｅ）に示すように、熱伝導シートを適用した場合（ａ）、（ｂ）では熱拡散媒体を適用しない場合と比較し、センサチップの温度が安定する１２分後（Ｔ１）の温度は２４．９～３１．８℃に抑えられている。また溶液添加に伴うセンサチップの温度変動幅（Ｔ４＝Ｔ１－Ｔ３）も８．１～８．４℃と小さくなっている。同様にαゲルを適用した場合（ｃ）、（ｄ）では、Ｔ１の温度は４２．７～４０．４３．９℃、Ｔ４の温度は３．７℃と小さくなっており、どちらの場合でも放熱効果が確認された。
　以下に図１３、図１４、図１５、図１６を参照しながら、図１１Ａ、１１Ｂに示す放熱構造が有する効果について説明する。まず、図１３を参照しながら信号強度に対する効果について説明する。図１３にセンサチップを適用したイムノクロマト計測により作成したｈＣＧ抗原の検量線（Ｎ＝５）を示す。横軸は抗原濃度、縦軸は信号強度（電子数）を示している。ここで求めている信号強度とはテスト部の発光強度からブランク部の発光強度を差し引いた値を示す。熱伝導シートを配置していない場合（熱伝導シート無）と比較し熱伝導シートを配置してセンサチップ熱の放熱対策を実施した場合（熱伝導シート有）では、各抗原濃度における信号強度が上昇し検出下限として０．５ｍＩＵｍｌが検出されている。
　図１４を参照しながら測定精度に対するセンサチップの放熱対策効果を説明する。図１３で求めたｈＣＧ抗原の検量線から信号強度の平均値（ＭＥＡＮ）、標準偏差（ＳＤ）、バラツキ（ＣＶ）を求め、測定精度を比較したグラフを図１４に示す。熱伝導シートを配置しない場合（熱伝導シート無）では０．５～５０００ｍＩＵ５０００ｍＩＵ／ｍｌにおけるバラツキ（ＣＶ）は４０～１００％と大きいが、熱伝導シートによるセンサチップの放熱対策を実施することでバラツキ（ＣＶ）が３０～５０％と低減している。
　図１５、図１６を参照しながらテスト部およびブランク部におけるセンサ出力バラツキに対するセンサチップの放熱対策効果を説明する。図１３で求めたｈＣＧ抗原の検量線データよりテスト部における発光強度の平均値（ＭＥＡＮ）、標準偏差（ＳＤ）、バラツキ（ＣＶ）を求め、テスト部におけるセンサ出力バラツキを比較したグラフを図１５に示し、同様にしてブランク部におけるセンサ出力バラツキを比較したグラフを図１６に示す。テスト部およびブランク部のどちらも熱伝導シートを配置することによりセンサ出力バラツキが安定化している。ここで算出しているセンサ出力とはテスト部におけるセンサ出力からブランク部におけるセンサ出力（フォトダイオード暗電流）を差し引いた値である。従って各部におけるセンサ出力バラツキが小さくなったことにより測定精度が向上した。また、信号強度の増加については、熱伝導シートの適用によって温度上昇が抑制されたことにより、フォトダイオード感度の向上、免疫反応における抗体の失活割合の減少や抗原の変性割合の減少、あるいは酵素反応における酵素失活割合の減少や基質の変性割合の減少などが起こったと考えられる。
　図１３、図１４、図１５、図１６の結果から、センサチップを用いたイムノクロマト計測における測定精度の低下は、センサチップの温度上昇により生じるフォトダイオード暗電流の不安定化に関連している事が判明した。そしてこの現象に対する対策として、熱伝導シートを用いたセンサチップ熱の放熱構造によるセンサチップ温度の変動抑制が有効であることが示された。
（実施例２）
センサと信号処理回路の集積型
　集積型センサを有するＰＯＣＴデバイスに放熱構造を適用した計測装置の実施例を図２Ａに示す。計測装置１２０の主要な構成要素は集積化センサチップ１０５と外部の制御器２０９、生体試料保持担体１０２、生体試料保持担体１０２中に形成された抗体固定部１０４および熱拡散媒体１０３である。計測にあたっては検出対象物に特異的に結合する２種の抗体を使う（第１抗体と第２抗体）。検出対象物を含む試料溶液が生体試料保持担体１０２に滴下されると検出対象物が固定化抗体（第１抗体）に捕捉される。ここに化学発光を触媒する酵素で修飾された第２抗体が滴下されると、第１抗体―検出対象物－第２抗体からなるサンドイッチ構造が形成され、抗体固定部１０４には検出対象物の濃度に応じて酵素が集積される。ここで生体試料保持担体１０２に該酵素が触媒作用を及ぼす化学発光基質を流すと、抗体固定部１０４において化学発光が生じ、集積化センサチップ１０５上のセンサ（本実施例ではフォトダイオード）２０２によって検出対象物に応じた化学発光が検出される。この実施例では集積化センサチップ１０５への電力供給および信号の授受は有線１０６によって行われる。図２Ｂは計測装置の機能ブロック図を示す。集積化センサ１０５は制御器２０９からの制御コマンドによって制御される。制御コマンドはインターフェースブロック２１３によって復調され、制御論理回路ブロック２１２によって復号化されてセンサインタフェース（センサＩＦ）を通してセンサアナログ回路ブロック１０７を制御する。生体試料保持担体１０２の一部である抗体固定部１０４には検出対象物に特異的に結合する抗体があらかじめ固定されている。生体試料保持担体１０２に試料、続いて発光基質がセンサ２０２によって検出された信号はＡＤ変換器（ＡＤＣ）とアンプからなるセンサアナログ回路ブロック１０７により増幅された後、ディジタル電気信号に変換される。ディジタル化された検出信号は制御論理回路ブロック２１２で符号化され、インターフェースブロック２１３において変調されて、外部制御装置２０９に送信される。
（実施例３）
無線通信を備えた集積型センサチップ
　集積型センサを有するＰＯＣＴデバイスに放熱構造を適用した計測装置の実施例として電磁的エネルギーの供給および制御コマンド、計測データの送受信の手段として無線を用いたＰＯＣＴデバイスに放熱構造を適用した計測装置１２１を図３Ａに示す。集積化センサチップ１０８、生体試料保持担体１０２、リーダーコイル１０９、リーダ２１０、ＰＣ２１７から構成される。ここで図２Ａ、２Ｂにおける外部制御器２０９のセンサチップ制御機能はリーダ２１０とＰＣ２１７が担う。図３Ｂに機能ブロック図を示す。集積化センサチップ１０８はリーダ２１０を介したＰＣ２１７からの制御コマンドによって制御される。制御コマンドはセンサチップに接続されたチップコイル２１６から共振回路ブロック２１５を経てＲＦ回路ブロック２１４で復調、制御論理回路ブロック２１２によって復号化されてセンサインタフェース（センサＩＦ）を通してセンサアナログ回路ブロック１０７を制御する。生体試料保持担体１０２の一部である抗体固定部１０４には検出対象物に特異的に結合する抗体があらかじめ固定されている。図３Ａでは抗体は生体試料保持担体１０２の抗体固定部１０４にだけに固定化されている様に描いたが、実際にはセンサチップ１０８のセンサ部２０２領域の他、表裏面および側面の一部または全面に固定されていてもよい。図３Ａに示す計測装置の表面はセンサ部２０２を除いて保護膜が形成されており、保護膜上に固定された抗体は計測装置の動作に有意な影響を与えないからである。生体試料保持担体１０２に試料、続いて発光基質がセンサ２０２によって検出された信号はＡＤ変換器（ＡＤＣ）とアンプからなるセンサアナログ回路ブロック１０７により増幅された後、ディジタル電気信号に変換される。ディジタル化された検出信号は制御論理回路ブロック２１２１で符号化され、インターフェースブロック２１３において変調されて、外部制御装置２０９に送信される。制御論理回路ブロック２１２には複数のセンサチップの中から特定のセンサチップを特定するための認識番号（ＵＩＤ：Ｕｎｉｑｕｅ　Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ）を格納または生成するＵＩＤ回路が設けられている。各センサチップ１０８は異なるＵＩＤを有している。これにより、一組のＰＣ２１７、リーダ２１０により複数のセンサチップ１０８を制御することが出来る。図３Ｃに複数のセンサチップを一組のＰＣ２１７、リーダ２１０を用いて同時に計測する計測装置１２２を示す。ＵＩＤは電磁波、磁場変化あるいは電場変化のいずれかにのせてＰＣ２１７からリーダ２１０を経て各センサチップ１０８に送信される。これはコイル１０９の通信範囲内に置かれた複数のセンサチップ１０８ａ、１０８ｂに到達し、各センサチップ１０８に形成されたアンテナ２１６に受信され、整流検波、復調回路を経て各センサチップ１０８内にあらかじめ書き込まれた固有のＵＩＤと照合される。照合は各センサチップ１０８の制御論理回路ブロック２１２内の照合回路において行われる。センサチップ１０８内の各回路ブロックやセンサで消費される電力は、リーダ２１０から送られる電磁波、磁場変化あるいは電場変化のいずれかを装置上のチップコイル２１６によって受け取られ、ＲＦ回路ブロック２１４内の整流回路と平滑回路、電圧レギュレータによって構成される直流電源から供給される。
（実施例４）
　図１１Ａ、１１Ｂを参照して実施例４を説明する。光センサを搭載したテスト用センサチップ３０８は、光センサ部３０７が固定化された抗原３０２に密着するように配置する。生体試料保持担体である膜部材３０１は抗原抗体反応および酵素による化学発光反応の場となっており、センサチップから生じる熱の影響を受けにくい環境であることが望ましい。そこで図１１Ａに示すようにセンサチップ裏面（光センサ部の反対側）３１２に熱伝導シート３０９を密着させ、熱伝導シート３０９の一部を生体試料保持基板であるスライドガラス３１０に接触させる。これによりセンサチップより生じる熱は熱伝導シート３０９を介してスライドガラス３１０より効率的に放熱され、生体試料保持担体である生体試料保持担体３０１側への熱拡散が抑制される。
　センサチップ３０３、３１３ではなく生体試料保持担体３０１に熱拡散媒体３０９を密着させる構造としても、センサチップ３０８、３１３１より生じる熱の拡散効果を期待することでき、生体試料保持担体３０１上の反応の温度依存性が比較的小さい場合には有効である。
（実施例５）
　図１１Ａ、１１Ｂを参照しながら実施例５について説明する。図１１Ａ、１１Ｂにおいて生体試料保持担体３０１を支持基板となるスライドガラス３１０上に配置し、生体試料保持担体３０１上にラップフィルム３０６を配置し、その上にセンサチップ３０８、３１３を配置している。熱伝導シート３０９はセンサチップ３０８、３１３とスライドガラス３１０に密着しており、生体試料保持担体３０１とは熱的に接している。それぞれの熱伝導率は、生体試料保持担体３０１（ＰＥＳ）：０．１８Ｗ／ｍ・Ｋ、ラップフィルム３０６（主成分ポリプロピレン／ナイロン）：０．１７～０．２４Ｗ／ｍ・Ｋ、センサチップ３０８、３１３（主成分シリコン）：１６８Ｗ／ｍ・Ｋ、スライドガラス３１０（一般ガラス）：１．０Ｗ／ｍ・Ｋ熱伝導シート３０９（主成分シリコンゲル）：０．８Ｗ／ｍ・Ｋであるので、センサチップ３０８、３１３１より生じた熱は熱伝導シート３０９を伝って熱伝導率の高いスライドガラス３１０より効率的に拡散される。ここでは支持基板３１０としてガラス基板を適用しているが、熱伝導シート３０９より熱伝導率が高い材質であれば支持基板を熱拡散媒体として熱伝導シート３０９と同様の放熱効果が得られる。
（実施例６）
複数センサ使用
　図１１Ａ、１１Ｂを参照しながら実施例６について説明する。図１１Ａ、１１Ｂではテスト部（抗体固定部）３０２とブランク部３０３の間から計測対象サンプル（生体試料）および試薬類を添加している。図１１Ａではテスト部３０２およびブランク部３０３における化学発光反応を同一条件にすることを目的に、添加部３０４から各部までの距離（拡散条件）を同一に設計している。ここで設計する距離は、適用している化学発光基質（ＣＤＰ－Ｓｔａｒ）のメンブレンにおける拡散距離に依存する。図１１Ａ、１１Ｂではメンブレンの多孔質構造の表面を疎水化して発光基質（ＣＤＰ－Ａｔａｒ）のメンブレン内における拡散を促進させるエンハンサー（Ｎｉｔｒｏ　Ｂｌｏｃｋ　ＩＩ，Ｔｒｏｐｉｘ）を使用する条件において、添加部３０４からテスト部３０２および添加部３０４からブランク部３０３までの距離範囲（拡散範囲）は０～５ｍｍ以内である。計測対象サンプル（生体試料）および試薬類の添加部位置は、テスト部３０２およびブランク部３０３までの距離条件が同一であればテスト部３０２とブランク部３０３の間以外の場所であってもよい。
（実施例７）
熱拡散媒体と一体化
　図７を参照しながら実施例７について説明する。センサチップ１０１は自身の発熱を拡散するために熱拡散媒体１１４と熱的に接している必要がある。熱拡散媒体１１４による効果は、発熱源と間接的に接するより直接的に接する場合に効果的であり、その接触面積が大きいほどより効果が得られる。従って図７に示すように熱拡散媒体１１４にセンサチップ１０１を組み込んだ構造は、より効果的な構造である。
（実施例８）
生体試料保持担体と一体化
　図１７Ａ、１７Ｂ、図１８Ａ、１８Ｂ、図１９Ａ、１９Ｂを参照しながら実施例８について説明する。図１７Ａ、１７Ｂに樹脂基板を用いたセンサチップによるイムノクロマト計測構造を示す。図１７Ａには溶液添加部４０９から見た断面図を示し、図１７Ｂには平面図を示す。図１７Ａ、１７Ｂで適用している樹脂基板４０４の材質は環状ポリオレフィン（ＣＯＣ、熱伝導率：０．２１Ｗ／ｍ・Ｋ）である。樹脂素材は加工が容易なことから抗体固定部４０３直下にテスト用センサチップ４０１と抗体が固定化されていない領域にブランク用センサチップ４０２を樹脂基板４０４に埋め込んだ構造を適用している。樹脂基板４０４上には、溶液添加部４０９から添加した生体試料および試薬を保持し且つ、効率的な反応場を形成する流路４０６を導入している。（図では見易いように、間を空けている。）流路４０６は、高さ０．０２ｍｍ、幅５ｍｍ、長さ１０ｍｍの流路を形成し、樹脂基板４０４に埋め込んだテスト用センサチップ４０１およびブランク用センサチップ４０２上に流路を形成している。流路４０６の溶液添加部４０９側にはサンプルパッド４０７、溶液排出側には吸収パッド４０８を配置している。サンプルパッド４０７には図２２Ａに示すように酵素標識した二次抗体を含むコンジュゲートパッド４１０を用いても良い。また図２２Ｂのようにコンジュゲートパッド４１０を積層しても良い。溶液排出側に配置している吸収パッド４０８は、添加する生体試料および試薬の過剰分の吸収に加え、溶液の流速を制御する働きを持っている。吸収パッド４０８の材質、規格、配置位置を変えることで流路内を流れる溶液の流速を制御する効果が得られる。吸収パッド４０８の代わりにポンプを付けて溶液の排出および流速の制御を行っても良い。樹脂基板４０４下には、センサチップ４０１、４０２を樹脂基板４０４に密着させるためにセンサチップ支持基板４１０を配置している。図１７Ａ、１７Ｂではこのセンサチップ支持基板４１０に樹脂基板４０４と同じＣＯＣ樹脂を適用しているが、これより熱伝導率が高い材質であればより効率的な放熱効果が得られる。図１８Ａ、１８Ｂに温度センサを搭載したセンサチップを用いて、図１７Ａ、１７Ｂに示す樹脂基板を適用した計測構造におけるセンサチップ自身の温度変化を示す。センサチップ４０１、４０２にリーダーコイル４０５から電力を供給し始めると、センサチップ４０１、４０２の発熱により室温２６℃から徐々にセンサチップ温度が上昇し始める。センサチップ温度が一定になりフォトダイオード暗電流が安定化する温度（Ｔ１）は３３℃であった。続いて発光基質溶液を添加すると溶液温度に依存して温度が低下し、発光反応中（１０００～１８００秒の平均）温度（Ｔ３）は３０．４℃に低下した。このように樹脂基板４０４とセンサチップ４０１、４０２が熱的に接触している状態ではセンサチップ４０１、４０２の室温からの温度上昇は７℃に抑えられ、溶液添加による温度変動（Ｔ４＝Ｔ１－Ｔ３）も２．６℃と小さくなっている。以上の結果から、樹脂基板４０４は熱拡散媒体と同様に放熱効果を有する材質であることが示される。
　また、樹脂は樹脂表面にタンパク質無吸着処理をすることで生体試料保持担体として適用できる材質でもある。図１９にタンパク質無吸着処理を施したＣＯＣ樹脂基板５０５を生体試料保持担体として適用したセンサチップイムノクロマト計測の実施例を示す。図１９Ａは樹脂基板５０５の裏面を切削加工してセンサチップ５０１、５０２を埋め込んだ構造である。センサチップ５０１、５０２は光センサ部５０３、５０４をタンパク質無吸着処理をした表面に向けて埋め込んでいる。計測対象に対する抗体を固定化した領域をテスト部５０６、計測対象に対する抗体を固定していない領域をブランク部５０７とする。図１９Ｂは、図１９Ａの構造を用いてｈＣＧ抗原５００ｍＩＵ／ｍｌを計測対象とし、イムノアッセイを実施した結果を示す。横軸は時間、縦軸は光センサチップより送信されたフォトダイオード出力値を示している。テスト５０９はテスト部からの信号をセンサチップ５０１で計測した結果、ブランク５１０はブランク部の信号をセンサチップ５０２で計測した結果である。発光基質溶液添加後、テスト５０９における大幅な出力増加とブランク５１０における僅かな出力を検出しており、樹脂基板構造を用いたセンサチップイムノアッセイ計測を実証している。
　以上の結果から、樹脂基板のように熱拡散媒体と同様の効果を有する材質の場合、放熱効果を有した生体試料保持担体としてセンサチップと一体化させることが可能である。
（実施例９）
　図２０に示すラップフィルムによる発光基質溶液の拡散促進および均一性の向上効果を参照しながら実施例９について説明する。図２０には、図１１に示す構造において生体試料保持担体とした膜部材３０７上にラップフィルム３１２を配置し、ラップフィルム３１２の上にセンサチップ３０１、３０４を配置して物理的に分離した場合と膜部材３０７上に直接センサチップ３０１、３０４を配置（ラップフィルム３１２を挿入しない）した場合を比較したデータを示す。図２０Ａ、２０ＢではｈＣＧ抗原濃度０．８ｎｇ／ｍｌにおけるセンサチップイムノクロマト計測を実施して膜部材上の発光基質の分布をＣＣＤカメラにて観察した。ラップフィルムを配置しない場合の図２０Ａでは、センサチップの辺縁に発光基質が滞留してしまい非常に高いバックグラウンドが生じている。一方、ラップフィルムを膜部材上に配置した場合の図２０Ｂでは、センサチップ辺縁で観察された滞留現象が解消されている。また、図２０Ｃに示すｈＣＧ抗原濃度０．１ｎｇ／ｍｌにおけるセンサチップイムノクロマト計測データでは、ラップフィルムを配置することにより信号強度が増加している事が示されており、これらの結果からラップフィルムによる発光基質の拡散促進効果を確認した。
　光センサを搭載したセンサチップによる化学発光計測は、光源と光センサが光学的に結合していることを特徴としている。従って、光学的な結合を阻害しない材質、または構造であればラップフィルム以外の材質であっても構わない。本発明で適用しているセンサチップの光センサにはシリコンフォトダイオード（ＳＰＤ；Ｓｉｌｌｉｃｏｎ　Ｐｈｏｔｏ　Ｄｉｏｄｅ）を適用しており、感度波長範囲（分光感度特性）は１９０～１１００であり、この範囲の波長を阻害しない材質であれば発光計測に影響しない。
（実施例１０）
　図１２Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅを参照しながら実施例１０について説明する。図１２Ｂ、Ｄでは熱拡散媒体の一部を更に熱伝導率の高いアルミニウムに接触させた場合の放熱効果について調査した。具体的には、図１２Ｂは熱伝導シートをセンサチップとスライドガラスに密着させ、さらに熱伝導シートの末端をアルミ箔に密着させた場合のセンサチップの温度変化を調べた結果を示している。熱伝導シートをαゲルに変え同様にしてセンサチップの温度変化を調べた結果を図１２Ｄに示す。熱伝導シートだけ図１２Ａに比べ、熱伝導シートの一端をアルミ箔に密着させた場合の図１２Ｂではセンサチップの温度が一定になる温度（Ｔ１）が６．９℃低下し、センサチップの温度変動幅（Ｔ３）も０．３℃低下した。この結果から熱拡散媒体の一部を熱伝導率の高いアルミニウムに密着させることは、センサチップから生じる熱をより効率的に拡散させる効果があることが確認された。ここでは、アルミニウムを適用したが使用する熱拡散媒体より高い熱伝導率を有する材質（金、銀、銅、鉄、白金、水晶など）であれば効率的な放熱効果が見込まれる。
（実施例１１）
　図１１に示すように熱拡散媒体３０９は、センサチップ３０８、３１３からの発熱をなるべく生体試料保持担体３０１に伝えないように熱を拡散することを目的としているため、生体試料保持担体３０１より大きい熱伝導率を有する材質であることが望ましい。図１１では生体試料保持担体３０１として膜部材（ＰＥＳメンブレン）を適用しており、熱伝導率は０．１８Ｗ／ｍ・Ｋである。従ってセンサチップ３０８、３１３を用いた計測における熱拡散媒体３０９としては熱伝導率が０．２Ｗ／ｍ・Ｋ以上であることが望ましい。
（実施例１２）
　センサチップを適用したイムノクロマト計測において算出している信号強度とは、テスト部における発光強度からブランク部における発光強度（フォトダイオード暗電流）を差し引いた値である。従ってテスト部とブランク部における計測条件は同一であることが前提となる。図１１に示すようにテスト部３０２とブランク部３０３に配置したセンサチップ３０８、３１３の位置は添加部３０４から同じ距離に配置している。センサチップ３０８、３１３上に配置している熱伝導シート３０９についても、同じ大きさ（２．５ｍｍ×２５ｍｍ）に調製したものをセンサチップ３０８、３１３上に配置している。以上のように熱伝導シート３０９を適用した放熱構造は、テスト部３０２とブランク部３０３における熱拡散効率が同一条件であることを特徴とする。
（実施例１３）
　図１１Ａ、１１Ｂを参照しながら実施例１３について説明する。センサチップ３０８、３１３への電力供給と通信は、生体試料保持担体の下側に設置したリーダーコイル３１１とチップコイルとの誘導結合によってリーダから供給される形態が望ましい。図１１Ａ、１１Ｂではシリコンゲルを主成分とする熱伝導シート３０９を適用している。図１２Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ～図１６に示す通りシリコンゲルを主成分とする熱拡散媒体については、図１１Ａ、１１Ｂに示す構造においてセンサチップ３０８、３１３への電力供給および通信に対する影響は認められない。
（実施例１４）
　実施例１、実施例１０、実施例１３において熱拡散媒体の材料としてシリコンゲルやαゲルを使ったセンサチップ放熱構造を説明した。一般に金属など電気伝導度の高い材料は熱伝導率が高いが、無線通信における搬送波の伝播を阻害するので好ましくない。前述のシリコンゲルの電気伝導度は５．０×１０１２Ω・ｃｍ程度であり、搬送波の伝播は阻害されない。一般に熱拡散媒体としてシリコンゲルのほか、電気伝導度が１．０×１０６Ω・ｃｍ以下の材料を用いることにより無線通信を維持しながら熱拡散の効果を得ることができる。
（実施例１５）
　実施例１４以外の実施例として図２１に示すように高透磁率材料７０５を用いてよい。高透磁率材料としては、Ｆｅ－Ｎｉ合金、フェライト、などが挙げられる。この構造により、電気伝導度の高い熱拡散媒体７０４を使った場合でも、センサチップ７０１のコイルに磁力線を十分に貫通させることができる。
（実施例１６）
　図１３を参照しながら実施例１６について説明する。図１３に実施例１に従って作成したｈＣＧ抗原の検量線を示す。図１３で生体試料保持担体として適用したＰＥＳメンブレンは、共有結合によるタンパク質の固定化に適した表面修飾が施されている。同様に図１７Ａ、１７Ｂに示す樹脂基板４０４に関しても、タンパク質無吸着処理をすることで生体試料保持担体として適用している。図１８Ａ、１８Ｂに樹脂基板を用いた実施例として温度センサを搭載した温度センサチップによる温度の計測例を示す。さらに図１９Ａ、１９Ｂに光センサを搭載した光センサチップを用いたイムノアッセイ結果を示す。計測対象としてｈＣＧ抗原（濃度５００ｍＩＵ／ｍｌ）を用いている。図１９Ａ、１９Ｂではタンパク質の固定化に適した表面修飾を施した環状ポリオレフィン（ＣＯＣ）樹脂５０５を生体試料保持担体として適用している。抗ｈＣＧ－αサブユニット抗体を固定し、実施例１と同様にアルカリフォスファターゼ修飾した抗ｈＣＧ－βサブユニット抗体を用いたサンドイッチ法によるイムノアッセイを実施している。樹脂基板修飾面の反対側には凹部を設けてあり、センサチップ５０１、５０２は光センサ部５０３、５０４を修飾面に向けて埋め込んである。図１９Ａにテスト用センサチップ５０１およびブランク用センサチップ５０２の樹脂基板配置図を示す。樹脂基板上のテスト部５０６にはセンサチップ光センサ部に一致する位置に抗体が固定化されている。テスト部５０６とブランク部５０７の間には、テスト部で生じる発光のクロストークを防止するために、光を吸収または遮断する領域５０８を設けている。図１９Ｂは、図１９Ａに示す構造を用いて実施したｈＣＧ抗原濃度５００ｍＩＵ／ｍｌにおけるイムノアッセイ結果である。横軸は時間、縦軸は光センサチップより送信されたフォトダイオード出力値を示している。テスト５０９はテスト部からの信号をセンサチップ５０１で計測した結果であり、テスト部５０６における発光が検出できることを示している。
　ガラス基板に関しても表面処理を施す事により生体試料保持担体として用いることが可能である。ＤＮＡチップなどで用いられている基板は、表面修飾したガラス基板上に計測対象とする核酸などを固定化している。
　センサチップ（半導体）についても、センサチップ光センサ部面にタンパク質または核酸の固定化に適した表面修飾を施すことにより生体試料保持担体として適用することができる。
（実施例１７）
　図１２Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅおよび図１９Ａ、１９Ｂでは、生体試料保持担体に抗体タンパク質を固定化し、生体試料として抗原タンパク質を用いたイムノクロマトアッセイを実施したが、同様に血液や血清などを生体試料に用いたイムノクロマトも可能である。さらに、細胞や組織の粗抽出液、タンパク分画液を生体試料に用いることにより、新規タンパク質および機能未知なタンパク質のスクリーニングも可能である。また、固定化するタンパク質として、ある疾患に特異的な標的タンパク質を用いた場合には、生体試料に低分子化合物を用いて新薬候補リード化合物のスクリーニングも可能である。
　タンパク質以外を生体試料として生体試料保持担体に固定する例として核酸（ＤＮＡ、ＲＮＡ、オリゴ）を固定化した場合には、特定の標的配列に特異的に相互作用するタンパク質のスクリーニングなども可能である。
（実施例１８）
　実施例１では熱伝導シートによるセンサチップ熱の拡散作用が、センサチップのフォトダイオード暗電流の安定化に効果的であることを説明した。図１２Ａ、Ｃ、Ｅでは熱拡散媒体（熱伝導シート、αゲル）によるセンサチップ熱の拡散効果を示している。図１２Ｅに示すようにセンサチップより生じる熱に対して何も対策をしない場合（放熱対策無）ではセンサチップの温度変動幅（Ｔ４）は１６．８℃である。この放熱対策をしないセンサチップイムノクロマト計測においては、図１４に示すようにセンサチップのフォトダイオード暗電流にバラツキが生じていた。一方、図１２Ａに示すようにセンサチップに熱伝導シートを密着させてセンサチップ熱を拡散させた場合では、センサチップの温度変動幅（Ｔ４）は８．１～８．４℃まで小さくなり、この放熱構造を適用したセンサチップイムノクロマト計測では、図１５、図１６に示すようにセンサチップのフォトダイオード暗電流の安定化が認められた。以上の結果からセンサチップを適用する計測においては、反応前後の温度変動幅（Ｔ４）が１０℃以下であることが望ましい。
（実施例１９）
　実施例８で説明した通り、樹脂は表面にタンパク質無吸着処理をすることで生体試料保持担体として適用できる。また、図１７Ａ、１７Ｂ～図１９Ａ、１９Ｂで適用しているＣＯＣ樹脂の熱伝導率は０．２１Ｗ／ｍ・Ｋで図１８Ａ、１８Ｂに示すように樹脂基板は熱拡散媒体と同様の効果を有している。従って、樹脂基板を適用した場合には生体試料保持担体と放熱媒体が一体化した構造となる。
　本発明に記載のセンサチップでは、例えばセンサ・信号処理回路・無線通信回路を２．５ｍｍ×２．５ｍｍの素子上に集積した非常に小型・安価な計測装置に用いることができる。このセンサチップと簡便なイムノクロマト技術を融合させたセンサチップイムノアッセイ計測技術を提供することができる。この技術は抗原抗体反応の検出に化学発光を採用し、光センサを搭載したセンサチップを用いて計測することにより高感度化と定量化を可能にした多項目同時測定もできる新規検査システムである。
　上記記載は実施例についてなされたが、本発明はそれに限らず、本発明の精神と添付の請求の範囲の範囲内で種々の変更および修正をすることができることは当業者に明らかである。
　１０１　　センサチップ
　１０２　　生体試料保持担体
　１０２ａ　生体試料保持担体ａ
　１０２ｂ　生体試料保持担体ｂ
　１０３　　熱拡散媒体
　１０３ａ　熱拡散媒体ａ
　１０３ｂ　熱拡散媒体ｂ
　１０４　　抗体固定部
　１０４ａ　抗体固定部ａ
　１０４ｂ　抗体固定部ｂ
　１０５　　信号回路を集積したセンサチップ
　１０６　　配線
　１０７　　制御・記録器
　１０８　　信号回路と無線通信回路を集積したセンサチップ
　１０８ａ　信号回路と無線通信回路を集積したセンサチップａ
　１０８ｂ　信号回路と無線通信回路を集積したセンサチップｂ
　１０９　　リーダーコイル
　１１０　　生体試料保持基板に接している熱拡散媒体
　１１１　　支持基板
　１１２　　センサチップ２
　１１３　　複数のセンサチップに一様に接している熱拡散媒体
　１１４　　センサチップを組み込む形の熱拡散媒体
　１１５　　放熱型生体試料保持担体
　１２０　　センサチップを含む計測装置
　１２１　　センサチップを含む計測装置
　１２２　　センサチップを含む計測装置
　２１０　　センサチップ
　２０２　　センサ部
　２０３　　生体試料保持担体
　２０４　　抗体固定部
　２０５　　熱拡散媒体
　２０６　　吸収パッド
　２０７　　リーダーコイル
　２０８　　添加部
　２０９　　外部制御器
　２１０　　リーダ
　２１１　　生体試料保持基板
　２１４　　回路ブロック
　２１５　　共振回路ブロック
　２１６　　チップコイル
　３０１　　生体試料保持担体
　３０２　　抗体固定部（テスト部）
　３０３　　ブランク部
　３０４　　溶液添加部
　３０５　　吸収パッド
　３０６　　ラップフィルム
　３０７　　光センサ部
　３０８　　テスト用センサチップ
　３０９　　熱拡散媒体
　３１０　　支持基板
　３１１　　リーダーコイル
　３１２　　センサチップ裏面
　４０１　　テスト用センサチップ
　４０２　　ブランク用センサチップ
　４０３　　抗体固定部
　４０４　　樹脂基板
　４０５　　リーダーコイル
　４０６　　流路
　４０７　　サンプルパッド
　４０８　　吸収パッド
　４０９　　溶液添加部
　４１０　　テスト用センサチップ光センサ部
　４１１　　ブランク用センサチップ光センサ部
　５０１　　テスト用センサチップ
　５０２　　ブランク用センサチップ
　５０３　　テスト用センサチップ光センサ
　５０４　　ブランク用センサチップ光センサ部
　５０５　　樹脂基板
　５０６　　抗体固定部（テスト部）
　５０７　　ブランク部
　５０８　　クロストーク防止域
　５０９　　センサチップ５０１の出力値（電子数／秒）
　５１０　　センサチップ５０２の出力値（電子数／秒）
　６０１　　テスト部
　６０２　　ブランク部
　６０３　　テスト部
　６０４　　ブランク部
　７０１　　センサチップ
　７０２　　生体試料保持担体
　７０３　　抗体固定部
　７０４　　熱拡散媒体
　７０５　　高透磁率材料
　７０６　　リーダーコイル

Claims (20)

  1. 　固定化試料を保持する保持担体と、
    　測定対象の試料と前記固定化試料との反応を検出するセンサと、
    　前記センサから発生した熱を拡散する熱拡散媒体を有し、
    　前記熱拡散媒体は、前記センサに熱的に接触していることを特徴とする試料分析チップ。
  2. 　前記センサは、信号検出部と信号処理部を有することを特徴とする請求項１記載の試料分析チップ。
  3. 　前記センサはさらに無線通信部を有することを特徴とする請求項２記載の試料分析チップ。
  4. 　前記熱拡散媒体は、前記保持担体又は／及び前記センサと物理的な接触をすることにより熱的に接触していることを特徴とする請求項１記載の試料分析チップ。
  5. 　前記保持担体を保持する基板を有し、前記熱拡散媒体は、前記基板に接触していることを特徴とする請求項１記載の試料分析チップ。
  6. 　前記センサとして、試料測定用のセンサとブランク用のセンサを備え、前記試料測定用のセンサと前記ブランク用のセンサの間には、前記測定対象の試料を添加させる溝を有することを特徴とする請求項１記載の試料分析チップ。
  7. 　前記センサは、前記熱拡散媒体に組み込まれていることを特徴とする請求項１記載の試料分析チップ。
  8. 　前記保持担体は、前記センサから発生した熱を拡散する前記熱拡散媒体であることを特徴とする請求項１記載の試料分析チップ。
  9. 　前記センサと前記保持担体との間に、添加される前記測定対象の試料を拡散する層を有することを特徴とする請求項１記載の試料分析キット。
  10. 　前記熱拡散媒体は、アルミ層を含むことを特徴とする請求項１記載の試料分析チップ。
  11. 　前記熱拡散媒体は、０．２Ｗ／ｍ・Ｋ以上の熱伝導率を有することを特徴とする請求項１記載の試料分析チップ。
  12. 　前記熱拡散媒体は、前記センサと前記ブランク用のセンサから発生した熱を同等に拡散することを特徴とする請求項１記載の試料分析チップ。
  13. 　前記熱拡散媒体は、シリコンゲルを含むことを特徴とする請求項１の試料分析チップ。
  14. 　前記熱拡散媒体は、電気抵抗率１００Ωｃｍ以上の材質であることを特徴とする請求項１記載の試料分析チップ。
  15. 　前記センサと前記熱拡散媒体との間に高透磁率材料の層を有することを特徴とする請求項１記載の試料分析チップ。
  16. 　前記保持担体は、半導体、多孔質膜、ガラス、樹脂のいずれかであることを特徴とする請求項１に記載の試料分析チップ。
  17. 　前記測定対象の試料は、生体高分子、低分子化合物のいずれかであることを特徴とする請求項１記載の試料分析チップ。
  18. 　前記反応の前後において、前記保持担体の温度変化が、１０℃以下であることを特徴とする請求項１記載の試料分析チップ。
  19. 　前記保持担体は、０．２Ｗ／ｍ・Ｋ以上の熱伝導率を有することを特徴とする請求項１記載の試料分析チップ。
  20. 　固定化試料を保持する保持担体と、測定対象の試料と前記固定化試料との反応を検出するセンサと、前記センサから発生した熱を拡散し、前記センサに熱的に接触した熱拡散媒体とを有する試料分析チップと、前記試料分析チップと信号を授受する外部制御装置と、を備えたことを特徴とする計測システム。
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