WO2010118706A2 - Procedimiento de obtención de nuevos derivados de naftaleno para el diagnóstico in vivo de la enfermedad de alzheimer - Google Patents

Procedimiento de obtención de nuevos derivados de naftaleno para el diagnóstico in vivo de la enfermedad de alzheimer Download PDF

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WO2010118706A2
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Marquiza SABLÓN CARRAZANA
Chryslaine Rodriguez-Tanty
Alejandro Perera Pintado
Suchitil Rivera Marrero
Rafaela Perez Perera
Rosa María LÓPEZ BARROSO
Anaís PRATS CAPOTE
Hermán VÉLEZ CASTRO
Carlos Serafín PÉREZ MARTÍNEZ
Pedro VALDÉS SOSA
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Centro De Neurociencias De Cuba
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Definitions

  • the present invention relates to the branch of Chemistry, in particular with the obtaining of new naphthalene derivatives and their marking with radionuclides used in Nuclear Medicine for imaging diagnosis, which includes gamma radiation emitters such as: metastable technetium 99 ( Tc-99m), iodine 123 or 131 (1-123 or 1-131) and others, as well as positron emitters: fluorine 18 (F-18), carbon 11 (C-11), oxygen 15 (0-15) and others, with the objective of visualizing the neuropathological deposits in the brain by means of Nuclear Medicine images and early diagnosis of Alzheimer's disease or other diseases that could be associated with the presence of these neurodeposits (such as rheumatoid arthritis and others).
  • gamma radiation emitters such as: metastable technetium 99 ( Tc-99m), iodine 123 or 131 (1-123 or 1-131) and others, as well as positron emitters: fluorine 18 (F-18), carbon 11 (C-11), oxygen 15 (0-15
  • AD Alzheimer's disease
  • AD Alzheimer's disease
  • the neurofibrillar lattices EN are fibrillar aggregates of the hyperphosphorylated ta ⁇ protein and are located within the neuronal cells.
  • senile plaques are found outside of them and are mainly formed by deposits of ⁇ -amyloid peptides (39-42 amino acids).
  • PET Positron emission tomography
  • SPECT single photon emission computed tomography
  • MRI magnetic resonance imaging
  • the use of the PET visualization technique is limited by: the high equipment costs, the type of isotopes that are used are generated in a cyclotron located within or near the nuclear medicine service and the short half-life of the same. , Which imposes that the radiopharmaceuticals marked with these should be used immediately.
  • the SPECT imaging technique is more advantageous, since the equipment is less expensive and the generation and prices of the isotopes that are used are more affordable, which allows this technique to be more widespread.
  • Mo-99 / Tc-99m generator which is available in the market at relatively cheap prices.
  • This radioisotope has as a special feature that it is capable of forming stable complexes with organic compounds related to biological structures, which have donor atoms.
  • Li-Han et al. ⁇ TW438596 which describes the obtaining of the TRODAT-Tc-99m Tropane radiopharmaceutical, as a selective marker of the dopamine transporter, for the detection of neuronal presynaptic degeneration in Parkinson's disease, without ruling out other diseases such as AD.
  • Zhu et al. in CN1072020 they describe a complex of Tc-99m with the diethyl ester of ethylene cysteinate (ECD), which crosses the blood brain barrier and is used to perform studies of cerebral perfusion.
  • ECD ethylene cysteinate
  • Congo Red Congo Red
  • Steven et al. in US4933156 they show, among others, the first Congo Red derivatives obtained for this purpose, labeled with radioactive isotopes of iodine.
  • Kung et al. in US2006051293 describe thioflavin derivatives that may have as substituents naphthyl groups, among others, and which are capable of forming neutral and lipophilic complexes with Tc-99m.
  • WO0200603 refers to the use of pamoic acid, its derivatives and the like, for the treatment of diseases characterized by the deposition of amyloid aggregates.
  • pamoic acid is a derivative of naphthoic acid that has two naphthalene rings in its structure and forms complexes with radioactive isotopes such as Indium, Gadolinium and Technetium.
  • radioactive isotopes such as Indium, Gadolinium and Technetium.
  • Minetti et al. WO2007045593 describes other naphthyl derivatives, which also inhibit the amyloid aggregation and which, according to their inventors, surprisingly, cross the blood brain barrier.
  • Said compounds in addition to being presented in pharmaceutical compositions to treat this pathology, can be used for diagnosis through different imaging techniques.
  • one of the elements of the structure of the compounds is replaced by a radioactive isotope of carbon, hydrogen or oxygen, or they form stable compounds with radioisotopes of iodine, indium, gadolinium or technetium.
  • the present invention relates to obtaining naphthalene derivatives, which manifest hydrophobic properties that are capable of crossing the blood brain barrier and are related to the pathological biostructures characteristic of AD.
  • these compounds have the function of forming stable compounds with gamma radiation emitters such as: metastable technetium 99 (Tc-99m), iodine 123 or 131 (1-123 or 1-131) and others, as well as positron emitters: fluorine 18 (F-18), carbon 11 (C-11) and oxygen 15 (0-15) and others.
  • these compounds can carry other suitable functional groups, such as the fluorine atom 19, which allows to obtain nuclear magnetic resonance images.
  • these labeled biostructures is carried out with the appropriate instrumentation for each case, which allows observing and quantifying the distribution of the labeled compound within the brain.
  • the synthesis procedures of a series of hydrophobic compounds labeled with gamma radiation emitters or with F-19 are provided therein.
  • Another object of this invention is that these compounds can be used as diagnoses of diseases characterized by the appearance of amyloid tissue.
  • they can be used as therapeutic agents of the mentioned diseases.
  • This invention provides new naphthalene derivatives and their methods of obtaining through chemical synthesis.
  • these new compounds are characterized by crossing the blood brain barrier and by selectively binding to the senile plaques that appear in Alzheimer's disease.
  • the present invention involves obtaining derivatives that correspond to structures I and II.
  • Ri is selected from the group -alkylene-C (O) NH-alkyl-R- 3 , -alkylene-C (O) OR 4 ;
  • R 3 is selected from the group -COOH, -OH, -SH, -NH 2 , - alkyl-NH, - alkyl- ⁇ / -dithiocarbamate of alkaline earth metal salts;
  • R 4 is selected from group H 1 succinimido group;
  • R 2 is selected from the group -H, -alkyl.
  • R 1 is selected from the group -alkyl, -alkylene-halide, -alkyl-hydroxyl, -alkylene-O-arylsulfonate, alkylenyl-O-alkylsulfonate;
  • alkyl refers to a linear or branched aliphatic chain of saturated carbon atoms and hydrogen atoms, preferably methyl, ethyl, n-propyl, / so-propyl, n-butyl or / so- butyl.
  • alkylenyl refers to a divalent analog of a linear or branched alkyl group, preferably ethylene (-CH 2 CH 2 ), propylene (-CH 2 CH 2 CH 2 ) or butylenyl (- CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 ).
  • halide refers to fluorine, bromine or iodine.
  • the present invention also includes tautomeric, geometric and optically active isomers such as enantiomers, diasteromers and racemic mixtures of the compounds defined by structures I and II.
  • This invention has as one of its objectives to provide general synthesis procedures for obtaining new naphthalene derivatives with good yields, which is illustrated in Figures 1 and 2, which should not be interpreted in any way as limiting the present invention.
  • the procedures are practical, economical and can be adapted to a larger scale manufacturing.
  • FIG. 1 the compounds with structure I 1 that can be obtained from the naphthylamine raw material, very accessible in the market, are represented.
  • naphthylamine reacts with succinic anhydride, in the presence or absence of a tertiary amine (whose pKa is between 4 and 8.0, preferably Ia / V-methylmorpholine), to form compounds 1- (1-naphthyl) -2, 5- pyrrolidendione (1, step a) or 4- (1-naphthylamino) -4-oxobutanoic acid (2, step b), respectively.
  • a tertiary amine whose pKa is between 4 and 8.0, preferably Ia / V-methylmorpholine
  • the naphthyl derivative 3 is used as an acylating agent.
  • Compound 3 is selective to primary amino groups, such as linear or branched aliphatic diamines (ethylenediamine, propylenediamine, 1-methyl-1, 2-ethylenediamine, butylenediamine) and polyfunctional amines such as: ⁇ -amino acids; thioamines, amino alcohols and aminocarboxylic acids ( ⁇ -aminoisobutyric acid, 2-aminoethanethiol, ethanolamine, ⁇ -alanine, 1-aminohexanoic acid, among others).
  • the reaction conditions are mild (temperature, solvent, time, etc.) and no corrosive residuals are generated.
  • this reaction it is possible to further elongate the chain of the spacer arm to obtain as an example the new compounds: 4, 5 (stage e), 6 and 7 (stage c).
  • compound 3 is obtained in situ, which is subsequently reacted with an excess of diamine (for example, ethylenediamine and butylenediamine) or with an aminocarboxylic acid (for example ⁇ -alanine and 1-aminohexanoic acid) to obtain the derivatives 4, 5, 6 and 7, which carry an acid or amino terminal group.
  • diamine for example, ethylenediamine and butylenediamine
  • aminocarboxylic acid for example ⁇ -alanine and 1-aminohexanoic acid
  • the excess of the diamine that is used is to ensure that no collateral products are formed such as the N, ⁇ / ' -disubstituted diamines, which leads to a drastic decrease in the yield of the synthesis.
  • reaction is carried out at room temperature and in the presence of an organic solvent, preferably anhydrous 1,4-dioxane, to obtain good yields.
  • organic solvent preferably anhydrous 1,4-dioxane
  • derivatives 6 and 7 are obtained with similar yields from the reaction of the naphthyl derivative (1) with the excess diamine (step c * , figure 1), at reflux and in the presence of an anhydrous organic solvent, preferably 1, 4- dioxane or DMF. So far, we have no knowledge that these compounds are reported in the literature.
  • This patent also shows the process for obtaining derivatives 8 (step f, figure 1), from the reaction of ⁇ / -alkylation (stage fa) of the amino terminal derivatives described above (6 and 7); in the presence of different alkylating agents (CH 3 I, C 2 H 5 Br, (CHs) 2 SO 4 , (C 2 Hs) 2 SO 4 ), inorganic bases (K 2 CO 3 , Cs 2 CO 3 , CsOH) and solvents (acetone, DMF).
  • alkylating agents CH 3 I, C 2 H 5 Br, (CHs) 2 SO 4 , (C 2 Hs) 2 SO 4
  • inorganic bases K 2 CO 3 , Cs 2 CO 3 , CsOH
  • solvents acetone, DMF
  • iodine marking are classified as direct or indirect, according to the type of bond established between iodine and the compound to be labeled.
  • direct methods radioactive iodine is rapidly and efficiently incorporated into the ring aromatic of organic compounds.
  • this method is used to label compound 6, (step g, figure 1), specifically by the method of the iodine or chloramide (Saha in Fundamentalis of Nuclear Pharmacy. Radiopharmaceutical and Methods of Radiolabeling. Fourth Ed. Springer-Verlang .USA. 1998, p .: 93-97).
  • This procedure has a marking efficiency that ranges between 70 and 80% and a high specific activity since there is no isotopic dilution or dilution of the sample.
  • This marking procedure can be extensive to other molecules described herein and that have another spacer arm. We are not aware that these labeled compounds are reported in the literature.
  • the compounds with structure Il can be obtained from the affordable raw material 2-naphthol.
  • the general procedure represented in Figure 2, which consists of 5 stages of synthesis, has the specific objective of introducing a mono-fluorinated alkyl chain in position 6- of 2-methoxynaphthalene.
  • the first of these stages is the bromination of 2-naphthol (pKa 9.23) performed through a procedure already described by Koelsch in Organic Synthesis, CoIL, 1955, 3, 132 and by Reddy et al., In Organic process research and development , 1999, 3, 121-25.
  • 2-naphthol reacts with the molecular bromine, in the presence of glacial acetic acid as solvent and Sn as a reducing agent of the intermediate 1, 6-dibromo-2-naphthol that is formed.
  • This reduction is selective due to the thermodynamic instability of the dibromated derivative Io which gives rise to 6-bromo-2-naphthol (10).
  • Step b of Figure 2 is the I-O-alkylation reaction to obtain 6- bromo-2-methoxynaphthalene (H). Reddy et al.
  • the Cs 2 CO 3 base is successfully used in the reaction of O-alkylation of 10 with different alkylating agents (alkyl sulfates, alkyl halides, alkyl dihalides).
  • alkylating agents alkyl sulfates, alkyl halides, alkyl dihalides.
  • the reaction takes place rapidly with dimethylsulfate, in acetone (as solvent) and at room temperature.
  • the yield obtained from H is practically quantitative. We are not aware that these cesium compounds, especially Cs 2 COs, are used under the reaction conditions described.
  • This nucleophilic substitution reaction takes place with the use of an alkali metal fluoride (KF, RbF and CsF), in the presence of an ionic liquid, such as 1-n-butyl-3-methylimidazolium (bmim) (BF 4 " , PF 6 ' , SbF 6 ' , triflate [OTf], di (trifluoromethanesulfonyl) measure [NTf 2 " ], OAc " ) and acetonitrile as solvent.
  • the reaction takes place with 13 in the presence, preferably, of CsF and (bmim) (BF 4 " ) to obtain the new derivative 2- (3-fluorpropyl) -6-methoxynaphthalene (14).
  • the chemical compounds that cross the blood brain barrier (BHE) must meet as conditions to be neutral and lipophilic and also have a low weight molecular.
  • the partition coefficient (P) provides a measure of the lipophilicity of the compounds and is closely related to the distribution of the drug in the body, its absorption in tissues and its route of elimination (Meade et al. In Curr. Opin. Neurobiol. , 2003, 13, 5, 597-602).
  • One of the methods used to determine this parameter is that of the radiotracers where the activity, or number of counts, of the radiotracer in the octanol organic phase is related to that of the aqueous phase.
  • the marking of the compounds is carried out by the method of the iodogen (I 131).
  • the optimal partition coefficient values which ensure that the compound crosses the BHE, are in a range of 0.9 to 2.5.
  • the molecular weight values must be between 400 and 657 Da .
  • the synthesized compounds have molecular weight values between 200 and 450 Da, and their partition coefficients, expressed as log P measured in octanol / water) range between 2.1 and 2.5.
  • the compounds synthesized that the values of molecular weights and partition coefficients that correspond to the values established for other compounds that cross the BHE.
  • the compounds described herein, when complying with these parameters, have the advantage that they can be used as marker agents of the amyloid plaques present in the EA
  • compositions, injected in rats, of the naphthalene derivatives labeled 1-131 quickly cross the blood brain barrier and have an adequate retention time.
  • Figure 3 shows the distribution in rats of compound 6 labeled with 1-131, (9), after the intravenous injection thereof.
  • the detection of the compound in the region of interest is indicated with an arrow (maximum uptake around 3 min.) And then the slow excretion of the radioiodinated compound is initiated.
  • FIGURES Figure 1 the general procedure for synthesis of 1- naphthyl substituted derivatives, with structure I 1, which includes the most significant reaction conditions (a: succinic anhydride, / VMM; b: succinic anhydride; c, c *: ethylenediamine or 1,4-butylenediamine; d: NHS, DCC; e: aminocaproic acid or ⁇ -alanine; f.
  • Figure 2 the general procedure for the synthesis of 2,6-naphthyldisubstituted derivatives, with structure II, which includes the most significant reaction conditions (a: Br 2 , Sn, glacial acetic acid; b: dimethyl sulfate, base, acetone, is presented) ; c ,: Mg, THF, Ar; d: 1, 3-dipropanediol-p-ditosylate (DiTsPr), Li 2 CuCI 4 , THF, Ar; e: 1-butyl-3-methylimidazole tetrafluorborate, CsF, CH 3 CN).
  • reaction conditions a: Br 2 , Sn, glacial acetic acid; b: dimethyl sulfate, base, acetone, is presented
  • c Mg, THF, Ar
  • d 1, 3-dipropanediol-p-ditosylate (DiTsPr), Li 2 Cu
  • Figure 3 the distribution in rats of the compound N1- (2-aminoethyl) -N4- (1- naphthyl) succinimide (6) labeled with iodine 131, after the intravenous injection thereof is shown.
  • the arrow indicates the detection of the compound in the region of interest (maximum uptake around 3 min.).
  • naphthalene derivatives presented in the present invention are illustrated in more detail by the following examples, which should not be construed in any way as limiting the present invention.
  • the compounds obtained were also duly characterized by spectroscopic techniques such as: IR, 1 H-NMR, 13C-NMR and Masses.
  • Example 4 N-r4- (1-naphthylamino) -4-oxobutanoill- ⁇ -alanine (4)
  • 283 mg are added (2.46 mmol) of ⁇ / -hydroxysuccinimide and 507 mg (2.46 mmol) of DCC.
  • the reaction mixture is refluxed for 3 h. and then cooled to room temperature to separate the dicyclohexylurea (DCU) that is formed.
  • DCU dicyclohexylurea
  • 248 mg (2.78 mmol) of / 3-alanine are added and heated for 20 h. at 60 0 C.
  • Method A 500 mg (2.06 mmol) of 2 and 283 mg (2.46 mmol) of N-hydroxysuccinimide are added to 5 mL of anhydrous 1,4-dioxane, under a dry N 2 atmosphere.
  • a solution of 507 mg (2.46 mmol) of DCC in 8 mL of anhydrous 1,4-dioxane is then dripped through a pressure equalizing funnel.
  • the reaction mixture is refluxed for 2 h. and then it is cooled to room temperature to precipitate the DCU that forms. Filter, wash with the cold solvent and add a solution of 0.18 mL (2.7 mmol) of ethylenediamine in 1 mL of 1,4-dioxane.
  • Method A 2.12 g (8.72 mmol) of 2.42 g (12.34 mmol) of ⁇ / -hydroxysuccinimide and 2.54 g (12.33 mmol) of DCC are added to 30 mL of anhydrous 1,4-dioxane. The reaction mixture is refluxed for 3 h. and then it is cooled to room temperature to separate the DCU that forms. At the liquid phase, 2.6 mL (26.14 mmol) of butylenediamine is slowly dripped and stirred for 30 min. at room temperature. The reaction mixture is concentrated dry and the crude is redissolved in 10 mL of CHCI 3 and washed with water (3 x 5 mL).
  • Example 8 N1-f2- (methylamino) eti ⁇ -N4- (1-naphthi-Succinimide (8a) 3.
  • 280 mg (1.7 mmol) of CsOH H 2 O is added and stirred for 10 minutes, then 485 mg (1.7 mmol) of 6 dissolved in 1 mL of anhydrous DMF is added and stirred for 30 min at room temperature.
  • 124 ⁇ L of CH 3 I (2 mmol) in 0.5 mL of anhydrous DMF is added and stirred for 24 hours at room temperature, then the reaction mixture is filtered and concentrated to dryness.
  • Example 9 Sodium salt of methyl (2- (f4- (1-naphthalamine) -4-oxobutanoyl1amino) etiO carbamoditionic acid (8b)
  • Example 10 N1- (2-aminoethyl) -N4- (1-naphthyl) succinimide-l-31 (9) Marking with 1-131.
  • 6-Bromo-2-naphthol (10) is obtained, from the reaction of 2-naphthol and molecular bromine in glacial acetic acid, according to the procedure described by Reddy et al. in Organic process research and development, 1999, 3, 121-25.

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Abstract

Esta invención se relaciona con la rama de la Química, en particular con el campo de la síntesis orgánica de compuestos que pertenecen a la categoría de aromáticos bicíclicos o naftalénicos, utilizados en la detección de placas amiloideas. Estos nuevos derivados de naftaleno tienen fórmula general: (I), (II). Donde R representa a grupos independientes entre sí. En I: R1: -alquilenil-C(O)NH- alquilenil-R3, -alquilenil-C(O)O-R4; R3: -COOH, -OH, -SH, -NH2, -alquil-NH, -alquil-/V- ditiocarbamato de sales de metales alcalino térreo; R4: H, grupo succinimido; R2: -H, - alquil. En II: R1: -alquilo, -alquilenil-haluro, -alquilenil-hidroxilo, -alquilenil-O- arilsulfonato, alquilenil-O-alquilsulfonato; R2:-haluro, -alquilenil-O-arilsulfonato, - alquilenil-O-alquilsulfonato, -alquilenil-haluro, -CH(O), -HC=C(CN)2, -HC=CHNO2, - alquilenil-NH2, -alquilenil-NH-alquil, -alqu¡lenil-alquil-Λ/-ditiocarbamato de sales alcalinas. Los términos "alquil" y "alquilenil" se refieren a cadenas alifáticas lineales o ramificadas, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono y el término haluro a Flúor, Bromo o Yodo. Estos compuestos son neutros, lipofílicos y de bajo peso molecular por lo que atraviesan la barrera hematoencefálica y se adhieren a las placas amiloideas. La presente invención proporciona los procedimientos para la obtención de derivados de naftaleno con buenos rendimientos, que pueden ser prácticos, económicos y ser adaptados a una manufactura a mayor escala. No tenemos conocimiento de que los compuestos presentados en esta invención hayan sido reportados anteriormente.

Description

PROCEDIMIENTO DE OBTENCIÓN DE NUEVOS DERIVADOS DE NAFTALENO PARA EL DIAGNÓSTICO IN VIVO DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
CAMPO DE LA TÉCNICA
La presente invención se relaciona con Ia rama de Ia Química, en particular con Ia obtención de nuevos derivados de naftaleno y su mareaje con radionucleidos empleados en Medicina Nuclear para el diagnóstico por imágenes, que incluye a emisores de radiación gamma como: tecnecio 99 metaestable (Tc-99m), yodo 123 ó 131 (1-123 o 1-131 ) y otros, así como emisores de positrones: flúor 18 (F-18), carbono 11 (C-11 ), oxígeno 15 (0-15) y otros, con el objetivo de visualizar los depósitos neuropatológicos en el cerebro mediante imágenes de Medicina Nuclear y diagnosticar de forma precoz Ia enfermedad de Alzheimer u otras enfermedades que pudieran estar asociadas con Ia presencia de estos neurodepósitos (como Ia artritis reumatoide y otras).
ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR
La enfermedad de Alzheimer (EA) afecta a alrededor de un 20 a un 40 % de Ia población de Ia tercera edad. Se estima que a escala mundial de 18 a 22 millones de personas sufren de EA o una demencia relacionada, cifra que alcanzará los 34 millones en el año 2020. Esta patología se caracteriza por Ia presencia en el cerebro de depósitos neuropatológicos (enrejados neurofibrilares y placas seniles), los cuales están involucrados en el proceso que conduce a Ia degeneración neuronal progresiva y a Ia muerte neuronal. Los enrejados neurofibrilares (EN) son agregados fibrilares de Ia proteína taυ hiperfosforilada y se localizan dentro de las células neuronales. En cambio, las placas seniles se encuentran fuera de ellas y están formadas fundamentalmente por depósitos de péptidos β-amiloides (39-42 aminoácidos). Gong y col., Proc. Nati. Acad. Sci. USA 2003, 10 (18), 10417-22. El diagnóstico clínico de Ia EA tiene una confiabilidad moderada y carece con frecuencia de sensibilidad y especificidad. BaII y col., en Neurobiol. Aging. 1997, 18 (4), S1-2, plantea que su diagnóstico definitivo se realiza post-mortem a través de exámenes neuropatológicos con el hallazgo de placas seniles y/o enrejados neurofibrilares en secciones neocorticales del cerebro, que se visualizan a través de Ia tinción (coloriméthca o fluorescente) con Rojo Congo (CR), Crisamina- G o Tioflavina.
Como Ia aparición de estas estructuras histopatológicas ocurre mucho antes de que aparezcan los primeros síntomas de Ia enfermedad, resulta de gran valor disponer de un medio de diagnóstico precoz e in vivo que permita visualizar las mismas y que, además, facilite monitorear Ia efectividad de los tratamientos terapéuticos. Con este propósito, se encuentran en estudio métodos no invasivos, que se realizan a través de pruebas genéticas, inmunoensayos y de técnicas de imageneología. En especial, estas últimas son muy favorables, tanto para el diagnóstico de Ia EA como de otras enfermedades neurológicas relacionadas con Ia presencia de ovillos neurofibrilares y placas amiloideas, como son: Parkinson, síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria asociada con amiloidosis del tipo Dutch y otros tipos de enfermedades relacionadas con Ia amiloidosis. Entre las técnicas de neuroimageneología se encuentran: Ia tomografía por emisión de positrones (PET, por las siglas en inglés de "Positrón emission tomography"), Ia tomografía computarizada de emisión de fotón simple (SPECT, del inglés "Single Photon Emission Computer Tomography") y las imágenes por resonancia magnética (MRI, por las siglas en inglés de "Magnetic Resonance Imaging"). Volder y col., Developmental Science, 2002, 5 (3), 344-60.
Para Ia ¡mplementación de Ia técnica PET, se han empleado diversos marcadores utilizados en Ia detección in vitro de las estructuras amiloides, como son análogos de Rojo Congo, de Tioflavina y de Crisamina-G, pero con resultados poco satisfactorios. Zhen y col., J. Med. Chem., 1999, 42, 309-24; Dezutter y col., Eur. J. Nucí. Med., 1999, 26, 1392-99.
Existen otros compuestos que han sido evaluados, tales como Ia 1-{6[2- [18F]fluoretil)(metil)amino]naftalen-2-il}etanona (18F-FENE) y el 2-(1-{6-[(2- [18F]fluoretil)(metil)amino]-2-naft¡l}etilen)malononitrilo (18F-FDDNP; Barrio y col. en WO0010614, WO2005040337 y US2004072371 ; Kepe y col. en WO2006083378 y Agdeppa y col., 2001, J Neυrosci., 21, 24, 189) marcados con el isótopo flúor 18 (Ty2= 109.8 min), los cuales se han empleado en Ia detección in vivo de los depósitos patológicos de Ia EA y detectados con Ia técnica PET. Además, se ha descrito por Small y col. en N Engl J Med 2006, 355, 25, 2652-63, que es posible diferenciar entre pacientes con deterioro cognoscitivo de aquellos que presentan Ia EA. También se han estudiado otros compuestos marcados con flúor 18 o con carbono 11 (Ty2= 20.4 min), que son derivados de benzotiazol, imidazol, estilbeno, acridina o estirilbenzosaxol con resultados poco promisorios. El uso de Ia técnica PET de visualización está limitada por: los altos costos del equipamiento, el tipo de isótopos que se emplean son generados en un ciclotrón situado dentro del servicio de medicina nuclear o cercano a éste y el corto período de semidesintegración de los mismos, Io cual impone que los radiofármacos marcados con éstos deban ser usados de forma inmediata.
Por otra parte, Ia técnica imageneológica SPECT resulta más ventajosa, ya que el equipamiento es menos costoso y Ia generación y precios de los isótopos que se emplean son más asequibles, Io que permite que esta técnica se encuentre más difundida. En especial, el Tc 99m (Ty2= 6.02 h., Eγ = 140 keV) se utiliza en más del 80 % de los diagnósticos de rutina en Medicina Nuclear debido a que se puede emplear en baja dosis y por tanto, el paciente recibe una radiación menor. Además, se obtiene a partir de un generador de Mo-99 / Tc-99m, que se encuentra disponible en el mercado a precios relativamente baratos. Este radioisótopo tiene como característica especial que es capaz de formar complejos estables con compuestos orgánicos afines a las estructuras biológicas, que presenten átomos donores. Todas estas ventajas apuntan hacia Ia necesidad de incorporar un diagnosticador, que pueda ser empleado en Ia técnica SPECT, que sea confiable para Ia cuantificación y visualización de los depósitos amiloideos en el cerebro. Existen numerosas patentes relacionadas con el uso del Tc 99m como marcador para diagnosticar distintas patologías cerebrales.
Entre ellas se destaca Ia invención de Li-Han y col. {TW438596) que describe Ia obtención del radiofármaco del Tropano TRODAT-Tc-99m, como marcador selectivo del transportador de Ia Dopamina, para Ia detección de Ia degeneración presináptica neuronal en Ia enfermedad de Parkinson, sin descartar otras enfermedades como Ia EA. Asimismo, Zhu y col. en CN1072020 describen un complejo de Tc-99m con el dietiléster de etilencisteinato (ECD), que atraviesa Ia barrera hematoencefálica y se emplea para realizar estudios de perfusión cerebral. Con este objetivo, se han estudiado otros complejos neutrales y lipofílicos de Tc-99m que contienen grupos funcionales del tipo amida, amina, tioéter, tiol y oximas en especial del tipo propilenaminaoxima (EP0194843, GB8426845D0, EP0123504, EP0229718 y US5690904). En general, en estas patentes se describen procedimientos para obtener ligandos adecuados para el Tc-99m, con el propósito de mejorar Ia retención de los complejos en el cerebro, así como sus estabilidades in vivo y garantizar en resumen, una buena calidad de Ia imagen SPECT. Sin embargo, los resultados del uso de estos complejos de Tc-99m para el diagnóstico de Ia EA han sido poco satisfactorios.
En específico, para el diagnóstico precoz de Ia EA, se han marcado con Tc-99m, I- 123 o C-11 los pigmentos, anteriormente mencionados, que se emplean para Ia tinción postmortem de las estructuras amiloides, como son el Rojo Congo y sus derivados bencidinas y benzotiazoles {US5008099, US6114175, US6133259, US6417178). Estos radiofármacos han mostrado resultados favorables en estudios in vitro, pero han fracasado en el diagnóstico in vivo. Además, Klunk y col. en US6168776 plantean que muchos de estos compuestos presentan propiedades carcinogénicas. Otros complejos del Rojo Congo marcados con Tc-99m se describen en US6379650 por Wesley y col., donde obtienen ligandos neutrales y lipofílicos utilizando ditiolatos de diamidas. Sin embargo, estos complejos no atraviesan Ia barrera hematoencefálica debido a Ia presencia de grupos sulfónicos y presentan además una alta toxicidad. Sharma y col. en US2006039859 describen una variante del uso del Rojo Congo, el cual se emplea para marcar péptidos. Estos nuevos derivados son capaces de atravesar Ia barrera hematoencefálica y unirse a las estructuras amiloideas. Como extensión de Ia esta patente, se reporta que Ia parte peptídica de estos derivados funciona como un ligando del Tc-99m. Sin embargo, los resultados descritos son poco satisfactorios que pudieran deberse al alto peso molecular de los complejos en cuestión.
Otros tipos de moléculas, que se unen de manera específica a los depósitos de Ia proteína insoluble amiloide, son los derivados de estirilbencenos (Zhuang y col., J. Med. Chem., 2001 , 44, 12,1905-14) y de piridina (Kung y col., Mol. Imaging Biol., 2003; 5, 6, 418-26). En especial, los derivados de estilbeno que muestran Kung y col. en WO03018070 y en WO2006066104 han sido efectivos como inhibidores de Ia agregación amiloidea. Sin embargo, de acuerdo con Io descrito por estos autores en Nucí. Med. Biol., 2005, 32, 2, 171-84, los conjugados de estos compuestos con Tc- 99m no han mostrado resultados favorables para Ia detección in vivo de Ia EA. Se conoce, a raíz de los estudios epidemiológicos, que el empleo de drogas antiinflamatorias no esteroideas reduce el riesgo relativo de padecer Ia EA, entre ellos se encuentra el naproxeno, en cuya estructura se encuentra un anillo naftalénico (Agdeppa y col., Neurosciences 2003, 117, 723-30).
Sobre esta base, los anillos naftalénicos presentes en el Rojo Congo han sido susceptibles a modificaciones químicas, con el propósito de evaluar a estos compuestos para el diagnóstico in vivo de Ia EA. Así, Steven y col. en US4933156 muestran, entre otros, los primeros derivados de Rojo Congo obtenidos para este fin, marcados con isótopos radioactivos del yodo. Asimismo, Kung y col. en US2006051293 describen derivados de tioflavina que pueden tener como sustituyentes a grupos naftilo, entre otros, y que son capaces de formar complejos neutros y lipofílicos con el Tc-99m. También, Gallo y col. en WO0200603 refieren el uso del ácido pamoico, sus derivados y análogos, para el tratamiento de enfermedades caracterizadas por Ia deposición de agregados amiloideos. En particular, el ácido pamoico es un derivado del ácido naftoico que tiene en su estructura dos anillos de naftaleno y forma complejos con isótopos radioactivos como el Indio, Gadolinio y Tecnecio. En resumen en estas patentes los compuestos que se describen, se obtienen mediante procedimientos de síntesis complejos y engorrosos, a partir de materias primas caras.
Minetti y col. en WO2007045593 describen otros naftil derivados, que también inhiben Ia agregación amiloidea y que, según sus inventores, sorprendentemente, atraviesan Ia barrera hematoencefálica. Dichos compuestos, además de presentarse en composiciones farmacéuticas para tratar esta patología, pueden utilizarse para el diagnóstico a través de diferentes técnicas de imageneología. En este caso, uno de los elementos de Ia estructura de los compuestos es reemplazado por un isótopo radiactivo de carbono, hidrógeno u oxígeno, o los mismos forman compuestos estables con radioisótopos de yodo, indio, gadolinio o tecnecio.
En Ia solicitud WO02075318 de Wischik y col. se presenta un método de determinación de degeneración neurofibrilar asociado con íautopatías, tal como se manifiesta en Ia EA, en Ia que se describen nuevos ligandos del tipo benzotiazoles sulfonados. En esta invención se reivindica ligandos con grupos que acomplejan al Tecnecio y también una de las fórmulas propuestas tiene naftilo como grupo sustituyente, entre otros. Asimismo, Hays y col. en WO9716194 describen algunos compuestos naftil-azo, que inhiben Ia agregación amiloide y que pueden marcarse con radisótopos para diagnosticar. Sin embargo, no aparecen datos ni ejemplos de realización in vivo que sustenten esta aplicación, ni se hace referencia en las reivindicaciones a un radioisótopo en particular.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a Ia obtención de derivados de naftaleno, que manifiestan propiedades hidrofóbicas por Io que son capaces de atravesar Ia barrera hematoencefálica y son afines a las bioestructuras patológicas características de Ia EA. Además, estos compuestos tienen como función formar compuestos estables con emisores de radiación gamma como: tecnecio 99 metaestable (Tc-99m), yodo 123 ó 131 (1-123 o 1-131 ) y otros, así como emisores de positrones: flúor 18 (F-18), carbono 11 (C-11 ) y oxígeno 15 (0-15) y otros. También, estos compuestos pueden portar otros grupos funcionales adecuados, como por ejemplo el átomo de Flúor 19, que permita obtener imágenes de resonancia magnética nuclear. La visualización de estas bioestructuras marcadas se realiza con Ia instrumentación adecuada para cada caso, que permite observar y cuantificar Ia distribución del compuesto marcado dentro del cerebro. Como extensión del objeto de esta invención se tiene que en Ia misma se proporcionan los procedimientos de síntesis de una serie de compuestos hidrofóbicos marcados con emisores de radiación gamma o con F-19. Otro objeto de esta invención es que estos compuestos pueden ser usados como diagnosticadores de enfermedades caracterizadas por Ia aparición de tejido amiloideo. Además, pueden ser empleados como agentes terapéuticaos de las enfermedades mencionadas. Esta invención proporciona nuevos derivados de naftaleno y sus procedimientos de obtención a través de síntesis química. En particular, estos nuevos compuestos se caracterizan por atravesar Ia barrera hematoencefálica y por unirse selectivamente a las placas seniles que aparecen en Ia enfermedad de Alzheimer. La presente invención conlleva Ia obtención de derivados que se corresponden con las estructuras I y II.
Figure imgf000009_0001
En las estructuras I y Il los términos designados como R son independientes entre sí. Donde en I: Ri: es seleccionado del grupo -alquilenil-C(O)NH-alqu¡lenil-R3, -alquilenil- C(O)O-R4; R3: es seleccionado del grupo -COOH, -OH, -SH, -NH2, - alquil-NH, - alquil-Λ/-ditiocarbamato de sales de metales alcalino terreo; R4: es seleccionado del grupo H1 grupo succinimido; R2: es seleccionado del grupo -H, -alquil. Donde en II: R1: es seleccionado del grupo -alquilo, -alquilenil-haluro, -alquilenil- hidroxilo, -alquilenil-O-arilsulfonato, alquilenil-O-alquilsulfonato; R2: es seleccionado del grupo -haluro, -alquilenil-O-arilsulfonato, -alquilenil-O-alquilsulfonato, -alquilenil- haluro, -CH(O), -HC=C(CN)2, -HC=CHNO2, -alquilenil-NH2l -alquilenil-NH-alquil, - alquilenil-alquil-Λ/-ditiocarbamato de sales como cesio, potasio o sodio. En ambas estructuras, el término "alquil" se refiere a una cadena alifática lineal o ramificada, de átomos de carbono saturados y átomos de hidrógeno, preferentemente metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo o /so-butilo. El término alquilenil se refiere a un análogo divalente de un grupo alquilo lineal o ramificado, preferentemente etilenil (-CH2CH2), propilenil (-CH2CH2CH2) o butilenil (- CH2CH2CH2CH2). El término haluro se refiere a Flúor, Bromo o Yodo. La presente invención también incluye a las formas tautómeras, isómeros geométricos y ópticamente activos como enantiómeros, diasterómeros y mezclas racémicas de los compuestos definidos por las estructuras I y II.
Esta invención tiene como uno de sus objetivos proporcionar los procedimientos generales de síntesis para Ia obtención de nuevos derivados de naftaleno con buenos rendimientos, Io que se ilustra en las figuras 1 y 2, los cuales no deben interpretarse en forma alguna como limitativos de Ia presente invención. Los procedimientos son prácticos, económicos y pueden ser adaptados a una manufactura a mayor escala.
De forma general, en Ia figura 1 se representa a los compuestos con estructura I1 que pueden ser obtenidos a partir de Ia materia prima naftilamina, muy accesible en el mercado. En principio, Ia naftilamina reacciona con anhídrido succínico, en presencia o no de una amina terciaria (cuyo pKa esté comprendido entre 4 y 8.0, preferentemente Ia /V-metilmorfolina), para formar los compuestos 1-(1-naftil)-2,5- pirrolidendiona (1, etapa a) o ácido 4-(1-naftilamino)-4-oxobutanoico (2, etapa b), respectivamente. La obtención de estos compuestos permiten Ia introducción, a través de diversas reacciones, de brazos espaciadores en Ia posición α- (ó 1-) de Ia molécula de naftaleno. Con el mismo objetivo, también se obtiene el derivado éster de Λ/-hidrox¡succinimida del ácido 4-(1-naftilamino)-4-oxobutanoico (3, etapa d). La reacción de condensación de 2 con Λ/-hidroxisucc¡nimida (/VHS) se produce en presencia de un agente condensante, como Ia diciclohexilcarbodiimida (DCC), y preferentemente 1 ,4-dioxano anhidro como disolvente. En esta síntesis se obtiene un alto rendimiento, sin necesidad de purificar el producto 3 para su posterior uso.
A continuación, el derivado naftílico 3 se emplea como agente acilante. El compuesto 3 es selectivo a grupos aminos primarios, como son las diaminas alifáticas lineales o ramificadas (etilendiamina, propilendiamina, 1-metil-1 ,2-etilendiamina, butilendiamina) y aminas polifuncionales como: α-aminoácidos; tioaminas, aminoalcoholes y ácidos aminocarboxílicos (ácido α-aminoisobutírico, 2-aminoetanotiol, etanolamina, β- alanina, ácido 1-aminohexanoico, entre otros). Las condiciones de reacción son suaves (temperatura, solvente, tiempo, etc) y no se generan residuales corrosivos. Finalmente, con esta reacción se logra elongar aún más Ia cadena del brazo espaciador para obtener como ejemplo los nuevos compuestos: 4, 5 (etapa e), 6 y 7 (etapa c).
Estos compuestos también se pueden obtener por un nuevo procedimiento, a través de una técnica one-pot, que constituye una innovación. Para ello se obtiene in situ el compuesto 3, que posteriormente se hace reaccionar con un exceso de diamina (por ejemplo Ia etilendiamina y Ia butilendiamina) o con un ácido aminocarboxílico (por ejemplo β-alanina y ácido 1-aminohexanoico) para obtener los derivados 4, 5, 6 y 7, los cuales portan un grupo ácido o amino terminal. En específico, el exceso de Ia diamina que se emplea es para garantizar que no se formen productos colaterales como son las diaminas N, Λ/'-disustituídas, Io que conduce a una disminución drástica del rendimiento de Ia síntesis. La reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente y en presencia de un disolvente orgánico, preferentemente el 1 ,4-dioxano anhidro, para obtener buenos rendimientos. De igual manera se obtienen con rendimientos similares, los derivados 6 y 7 a partir de Ia reacción del derivado naftilo (1) con Ia diamina en exceso (etapa c*, figura 1), a reflujo y en presencia de un disolvente orgánico anhidro, de preferencia el 1 ,4- dioxano o Ia DMF. Hasta el momento, no tenemos conocimiento que estos compuestos se encuentren reportados en Ia literatura. En esta patente también se muestra el procedimiento de obtención de los derivados 8 (etapa f, figura 1), a partir de Ia reacción de Λ/-alquilación (etapa f-a) de los derivados amino terminales anteriormente descritos (6 y 7); en presencia de distintos agentes alquilantes (CH3I, C2H5Br, (CHs)2SO4, (C2Hs)2SO4), bases inorgánicas (K2CO3, Cs2CO3, CsOH) y disolventes (acetona, DMF). Estos nuevos derivados alquilados (ejemplo descrito: compuesto 8a) reaccionan con CS2, en presencia de CsOH, para dar lugar a compuestos del tipo ditiocarbamatos (etapa f-b). Los mismos pueden ser empleados, al igual que sus precursores sintéticos los alquilaminoderivados, como potenciales ligandos del Tc-99m. No tenemos conocimiento de que estos compuestos se encuentren reportados en Ia literatura. Los métodos de mareaje con yodo se clasifican en directos o indirectos, de acuerdo con el tipo de enlace que se establece entre el yodo y el compuesto a marcar. En los métodos directos, el yodo radiactivo se incorpora con rapidez y alta eficiencia al anillo aromático de los compuestos orgánicos. En esta invención se utiliza este procedimiento para marcar al compuesto 6, (etapa g, figura 1), en específico mediante el método del yodógeno o cloramida (Saha en Fundamentáis of Nuclear Pharmacy. Radiopharmaceutical and Methods of Radiolabeling. Fourth Ed. Springer- Verlang.USA. 1998, p.: 93-97). Este procedimiento tiene una eficiencia de mareaje que oscila entre un 70 y un 80 % y una elevada actividad específica ya que no se produce dilución isotópica ni dilución de Ia muestra. Este procedimiento de mareaje puede ser extensivo a otras moléculas aquí descritas y que posean otro brazo espaciador. No tenemos conocimiento de que estos compuestos marcados se encuentren reportados en Ia literatura.
Por otro lado, los compuestos con estructura Il pueden ser obtenidos a partir de Ia materia prima asequible 2-naftol. El procedimiento general representado en Ia figura 2, que consta de 5 etapas de síntesis, tiene como objetivo específico introducir una cadena alquílica mono-fluorada en Ia posición 6- del 2-metoxinaftaleno. La primera de estas etapas es Ia bromación del 2-naftol (pKa 9.23) realizada a través de un procedimiento ya descrito por Koelsch en Organic Synthesis, CoIL, 1955, 3, 132 y por Reddy y col., en Organic process research and development, 1999, 3, 121- 25. Así, el 2-naftol reacciona con el bromo molecular, en presencia de ácido acético glacial como disolvente y Sn como agente reductor del intermediario 1 ,6-dibromo-2- naftol que se forma. Esta reducción es selectiva debido a Ia inestabilidad termodinámica del derivado dibromado Io que da lugar al 6-bromo-2-naftol (10). La etapa b de Ia figura 2 es Ia reacción de O-alquilación de IjO para obtener el 6- bromo-2-metoxinaftaleno (H). Reddy y col. describieron este procedimiento en Organic Process Research and Development, 1999, 3, 121-25, a partir de Ia reacción entre 10 y el dimetilsulfato como agente alquilante, en presencia de K2CO3 como base y una mezcla de acetona-agua como disolvente, a 60 0C. Sin embargo, en estas condiciones el grado de conversión es muy bajo, aún cuando se utiliza DMF o acetona como disolvente de Ia reacción y se calienta a reflujo de 3 a 72 horas. El uso de bases de cesio (CsOH y CS2CO3), en comparación a sus homologas de Li+, Na+, K+ y Rb+, es actualmente reportado en las reacciones de alquilación debido al llamado "efecto cesio". (Welton en Chem. Rev., 1999, 99, 2071-83; Kim y col. en J. Am. Chem. Soc, 2002, 124, 10278-9; Gerstenberger y col. en Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1981 , 20, 647-67). En esta invención, se emplean con éxito Ia base Cs2CO3, en Ia reacción de O-alquilación de 10 con diferentes agentes alquilantes (sulfatos de alquilo, haluros de alquilo, dihaluros de alquilo). La reacción tiene lugar rápidamente con dimetilsulfato, en acetona (como disolvente) y a temperatura ambiente. El rendimiento obtenido de H es prácticamente cuantitativo. No tenemos conocimiento de que estos compuestos de cesio, en especial el Cs2COs, se empleen en las condiciones de reacción descritas.
En Ia tercera etapa de síntesis {etapa c, figura 2) se hace reaccionar IJ. con Mg, en presencia de trazas de yodo para obtener el reactivo de Grignard 12, según procedimiento general descrito por Kidwell y col. (Organic Synthesis, CoII., 1973, 5, 918). Este intermediario no se aisla y posteriormente, se utiliza en Ia reacción de acoplamiento cruzado {etapa d). En Ia presente invención, esta síntesis se realiza de manera general, a partir de Ia reacción de un arilmagnesio con un haluro o un sulfonato de alquilo y de un complejo de cobre como catalizador. En este procedimiento, que se realiza en atmósfera inerte, el orden de adición de los reactivos y Ia temperatura juegan un papel fundamental. En específico, si se adiciona el reactivo de Grignard 12 a Ia mezcla de 1 ,3-dipropanodiol-p-ditosilato con el catalizador de cobre (Li2CuCI4 o Li2CuCb), que se encuentra entre -70 0C y -15 0C, se obtiene el 3-(6-metoxi-2-naftil) propil-4-metilbencenosulfonato (13) con buenos rendimientos. Este nuevo compuesto 13 resulta un intermediario valioso en Ia siguiente etapa de síntesis Io que constituye una novedad de esta patente. La cuarta etapa de síntesis {etapa e, figura 2) se refiere a Ia obtención de un derivado fluorado, sobre Ia base de los estudios realizados por Kim y col. en J. Org. Chem., 2003, 68, 4281-5. Esta reacción de sustitución nucleofílica tiene lugar con el empleo de un fluoruro de metal alcalino (KF, RbF y CsF), en presencia de un líquido iónico, tal como el 1-n-butil-3-metilimidazolio (bmim) (BF4 ", PF6 ', SbF6 ', triflato [OTf], di(trifluorometanosulfonil) ¡mida [NTf2 "], OAc") y acetonitrilo como disolvente. En esta invención, Ia reacción tiene lugar con 13 en presencia, preferentemente, de CsF y (bmim) (BF4 ") para obtener el nuevo derivado 2-(3-fluorpropil)-6-metoxinaftaleno (14).
Los compuestos químicos que atraviesan Ia barrera hematoencefálica (BHE) deben cumplir como condiciones ser neutros y lipofílicos y además tener un bajo peso molecular. El coeficiente de partición (P) brinda una medida de Ia lipofilicidad de los compuestos y está íntimamente relacionado con Ia distribución del fármaco en el organismo, su absorción en tejidos y su vía de eliminación (Meade y col. en Curr. Opin. Neurobiol., 2003, 13, 5, 597-602). Uno de los métodos que se utiliza para determinar este parámetro es el de los radiotrazadores donde se relaciona Ia actividad, o número de conteos, del radiotrazador en Ia fase orgánica octanol con Ia de Ia fase acuosa. En esta invención el mareaje de los compuestos se realiza mediante el método del yodógeno (I 131 ). De acuerdo a los estudios de Dischino y col. (The Journal of Nuclear Medicine, 1983, 24, 11 , 1030-38), los valores óptimos de coeficiente de partición, que aseguran que el compuesto atraviesa Ia BHE, se encuentran en un intervalo de 0.9 a 2.5. Por otro lado, se ha establecido por Levin en J. Med. Chem., 1980, 23, 682-84, que para atravesar Ia BHE a través de Ia difusión pasiva, los valores de los pesos moleculares deben estar entre 400 y 657 Da. En esta invención, los compuestos sintetizados tienen valores de pesos moleculares entre 200 y 450 Da, y sus coeficientes de partición, expresados como log P medidos en octanol/agua) oscilan entre 2.1 y 2.5. En esta invención, los compuestos sintetizados de que los valores de pesos moleculares y de coeficientes de partición que se corresponden con los valores establecidos para otros compuestos que atraviesan Ia BHE. En resumen, los compuestos aquí descritos, al cumplir con estos parámetros, tienen como ventaja que se pueden emplear como agentes marcadores de las placas amiloideas presentes en Ia EA
En esta invención las composiciones, inyectadas en ratas, de los derivados de naftaleno marcados con 1-131 atraviesan rápidamente Ia barrera hematoencefálica y poseen un tiempo de retención adecuado. Como ejemplo no limitativo, en Ia figura 3 se observa Ia distribución en ratas del compuesto 6 marcado con 1-131 , (9), luego de Ia inyección intravenosa del mismo. Así, se indica con una flecha Ia detección del compuesto en Ia región de interés (máximo de captación alrededor de los 3 min.) y después se inicia Ia excreción lenta del compuesto radioyodado.
DESCRIPCIÓN DEL CONTENIDO DE LAS FIGURAS Figura 1 : se presenta el procedimiento general de síntesis de los derivados 1- naftilsustuidos, con estructura I1 que incluye las condiciones de reacción más significativas (a: anhídrido succínico, /VMM; b: anhídrido succínico; c, c*: etilendiamina o 1 ,4-butilendiamina; d: NHS, DCC; e: ácido aminocaproíco o β-alanina; f. a) CH3I, base, b) CS2, CsOH; g: yodógeno en CHCI3 (I 131 )).
Figura 2: se presenta el procedimiento general de síntesis de los derivados 2,6- naftildisustuidos, con estructura II, que incluye las condiciones de reacción más significativas (a: Br2, Sn, ácido acético glacial; b: dimetilsulfato, base, acetona; c,: Mg, THF, Ar; d: 1 ,3-dipropanodiol-p-ditosilato (DiTsPr), Li2CuCI4, THF, Ar; e: tetrafluorborato de 1-butil-3-metilimidazol, CsF, CH3CN).
Figura 3: se muestra Ia distribución en ratas del compuesto N1-(2-aminoetil)-N4-(1- naftil)succinimida (6) marcado con yodo 131 , luego de Ia inyección intravenosa del mismo. La flecha indica Ia detección del compuesto en Ia región de interés (máximo de captación alrededor de los 3 min.).
EJEMPLOS DE REALIZACIÓN
Los procedimientos de obtención de los derivados de naftaleno que se presentan en Ia presente invención se ilustran más detalladamente mediante los ejemplos siguientes, los cuales no deben interpretarse en forma alguna como limitativos de Ia presente invención. Los compuestos obtenidos fueron, además, debidamente caracterizados por técnicas espectroscópicas tales como: IR, RMN-1 H, RMN-13C y Masas.
Ejemplo 1 : 1-(1-naftiO-2.5-pirrolidendiona (1)
5 g (34.96 mmol) de 1-naftilamina se disuelven en 50 mL de 1 ,4-dioxano anhidro. A continuación, se adicionan 6.99 g (69.92 mmol) de anhídrido succínico y 7.6 mL de /V-metilmorfolina (NMM) (0.92 g/mL, 69.92 mmol). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 5 horas. Una vez concluida Ia reacción (CCD) se elimina el disolvente mediante rotoevaporación. El residuo sólido se redisuelve en y se recristaliza de etanol. Se obtienen 5.2 g de compuesto (Rend.: 66 %). T.f.: 153.5- 154.5 0C (rep.: 153 0C). ESI-MS (m/z) = 226 (M + I )+.
Ejemplo 2: ácido 4-(1-naft¡lamino)-4-oxobutanoico (2) 10 g (69.84 mmol) de 1-naftilamina se disuelven en 100 mL de 1 ,4-dioxano anhidro y luego se adicionan 13.96 g (140 mmol) de anhídrido succínico. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 2 horas. A continuación, se enfría para precipitar 15.82 g de sólido. Rend.: 93 %. T.f.: 167-169 0C. ESI-MS (m/z) = 244 (M +
I )+-
Ejemplo 3: éster de Λ/-hidrox¡succin¡mida del ácido 4-(1-naftilam¡no)-4-oxobutanoico
(D
2 g (8.23 mmol) de 2, 1.42 g (12.34 mmol) de Λ/-h¡droxisuccinim¡da y 2.54 g (12.33 mmol) de diciclohexilcarbodiimida (DCC) se adicionan a 32 mL de 1 ,4-dioxano anhidro. La mezcla de reacción se refluja durante 3 h. y luego se enfría a temperatura ambiente para separar Ia diciclohexilurea (DCU) que se forma. Se rotoevapora y se enfría para filtrar el sólido blanco que se lava con abundante agua y éter, se seca al aire para obtener 2.29 g del producto. Rend.: 87 %, T.f.: 168-171 0C. ESI-MS (m/z) = 341 (M + I )+.
Ejemplo 4: N-r4-(1-naftilamino)-4-oxobutanoill-β-alanina (4) A una disolución de 500 mg (2.06 mmol) de 2 en 13 mL de 1 ,4-dioxano anhidro, se adicionan 283 mg (2.46 mmol) de Λ/-hidroxisuccinimida y 507 mg (2.46 mmol) de DCC. La mezcla de reacción se refluja durante 3 h. y luego se enfría a temperatura ambiente para separar Ia diciclohexilurea (DCU) que se forma. A continuación, se adicionan 248 mg (2.78 mmol) de /3-alanina y se calienta durante 20 h. a 60 0C. Se concentra a sequedad y el crudo de Ia racción se purifica por cromatografía de columna con cloroformo como fase móvil. Se obtienen 230 mg de un sólido blanco. Rend.: 40 %. T.f.: 180.5-181.8 0C. ESI-MS {m/z) = 316 (M + I )+.
Ejemplo 5: ácido 6-{[4-(1-naftilamino)-4-oxobutanoil1 aminojhexanoico (5) 1. 1 g (4.4 mmol) de 2, 0.9 g (4.4 mmol) de DCC, 0.6 g (7.6 mmol) de ácido aminocaproico y 0.6 mL (4.3 mmol) de TEA se adicionan a 40 mL de DMF. La mezcla de reacción se refluja durante 6 horas. Luego se concentra a sequedad y el crudo se recristaliza de etanol. Se seca el sólido obtenido sobre P2O5 y se obtienen 0.28 g del mismo. Rend.: 18 %. T.f.: 229-231 0C. ESI-MS (m/z) = 344 (M + I )+. 2.
Ejemplo 6: N1-(2-aminoetil)-N4-(1-naftil)succinimida (6)
Método A {one pot): 500 mg (2.06 mmol) de 2 y 283 mg (2.46 mmol) de N- hidroxisuccinimida, se adicionan a 5 mL de 1 ,4-dioxano anhidro, bajo atmósfera de N2 seco. A continuación se gotea, mediante un embudo igualador de presión, una disolución de 507 mg (2.46 mmol) de DCC en 8 mL de 1 ,4-dioxano anhidro. La mezcla de reacción se refluja durante 2 h. y luego se enfría a temperatura ambiente para precipitar Ia DCU que se forma. Se filtra, se lava con el disolvente frío y se añade una disolución de 0.18 mL (2.7 mmol) de etilendiamína en 1 mL de 1 ,4- dioxano. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 min. y luego se enfría para precipitar un sólido blanco que se filtra y se lava con 1 ,4-dioxano y acetona. Se seca al aire y se obtienen 584 mg del producto. Rend.: 98 %. Se recristaliza de éter con un 85 % de rendimiento. T.f.: 128.9-130.5 0C. Método B: A 30 ml_ de 1 ,4-dioxano se adicionan 7.66 ml_ (11.4 mmol) de etilendiamina y 2.58 g (11.47 mmol) de I-. La mezcla de reacción se calienta a reflujo 2 h. y luego se enfría a temperatura ambiente. Se adicionan 15 mL éter dietílico para precipitar un sólido blanco que se filtra y se lava con éter dietílico. Se obtienen 3.27 g de producto que se recristaliza de acetona con un 63 % de rendimiento. T.f.: 128.9- 130.5 0C. ESI-MS {m/z) = 287 (M + I )+.
Ejemplo 7: N1-(4-aminobut¡Q-N4-(1-naftiDsuccinamida (7)
Método A: 2.12 g (8.72 mmol) de 2, 1.42 g (12.34 mmol) de Λ/-hidroxisucc¡nimida y 2.54 g (12.33 mmol) de DCC se adicionan a 30 mL de 1 ,4-dioxano anhidro. La mezcla de reacción se refluja durante 3 h. y luego se enfría a temperatura ambiente para separar Ia DCU que se forma. A Ia fase líquida, se Ie gotea lentamente 2.6 mL (26.14 mmol) de butilendiamina y se agita durante 30 min. a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra sequedad y el crudo se redisuelve en 10 mL de CHCI3 y se lava con agua (3 x 5 mL). Posteriormente, Ia fase clorofórmica se seca con Na2SO4 anhidro, se concentra a sequedad y se adiciona 10 mL de éter dietílico para precipitar en frío un sólido blanco. Rend.: 72 %.T.f.: 142.2-150.8 0C. Método B: A 30 mL de DMF se adicionan 1.94 mL (14 mmol) de trietilamina, 1.66 mL (16.6 mmol) de 1 ,4-butilendiamina y 1.832 g (8.1 mmol) de 1. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 1 h. y luego de eliminar el disolvente, se purifica por cromatografía de columna con acetato de etilo y acetato de etilo: metanol (10:2) como fases móviles. Rend.: 11 %. T.f.: 142.2-150.8 0C. ESI-MS (m/z) = 315 (M + I )+.
Ejemplo 8: N1-f2-(metilamino)etiπ-N4-(1-naftiDsucc¡nimida (8a) 3. A una suspensión que contiene 500 mg de tamices moleculares 4Á activados en 8 mL de DMF anhidra, se adicionan 280 mg (1.7 mmol) de CsOH H2O y se agita durante 10 minutos. A continuación, se añaden 485 mg (1.7 mmol) de 6 disuelto en 1 mL de DMF anhidra y se agita durante 30 min. a temperatura ambiente. A Ia mezcla de reacción, se adiciona 124 μL de CH3I (2 mmol) en 0.5 mL de DMF anhidra y se agita durante 24 h. a temperatura ambiente. Luego, Ia mezcla de reacción se filtra y se concentra a sequedad. El crudo de Ia reacción se lava con NaOH 1 N y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se seca con Na2SO4 y se purifica por cromatografía de columna con acetato de etilo como fase móvil. Rend.: 70 %. T.f.: 120 0C (desc). ESI-MS (m/z) = 300 (M + I )+.
Ejemplo 9: Sal de sodio del ácido metil(2-(f4-(1-naft¡lam¡no)-4-oxobutanoil1am¡no)etiO carbamoditiónico (8b)
4. A una suspensión de 80 mg (2 mmol) de NaOH, en 3 ml_ de éter dietílico seco, se adiciona 299 mg (1 mmol) de 8a. La mezcla de reacción se enfría en un baño de hielo y se agita vigorosamente durante 30 min., para gotear lentamente 121 μl_ (2 mmol) de CS2 en 0.5 ml_ de éter. A continuación, Ia mezcla de reacción se agita durante 30 min. en frío y luego, a temperatura ambiente durante 2 horas. Se filtra y se lava con éter dietílico seco. Rend.: 75 %. T.f.: (desc). ESI-MS (m/z) = 398 (M + I )+. 5.
Ejemplo 10: N1-(2-aminoetil)-N4-(1-naftil)succinimida-l-31 (9) Mareaje con 1-131. A un tubo con las paredes cubiertas de yodógeno (250 a 500 μl_ de una disolución de yodógeno (0.2 mg/ ml_ en CHCI3) se impregna en los tubos al secar bajo atmósfera de nitrógeno) se adicionan 503.2 MBq (13.6 mCi) de 1-131 y se agita durante 10 min. a temperatura ambiente. Luego, se añaden 100 μL de una disolución de 6 (7.7 10~3 mol/L) en PBS (pH= 8.5) y Ia mezcla de reacción se agita durante otros 15 minutos. Se decanta para eliminar el 1-131 libre mediante filtración a través de filtros de papel Whatman 3 MM impregnados con nitrato de plata.
Ejemplo 11 : 6-bromo-2-metox¡naftaleno (11)
Se obtiene el 6-bromo-2-naftol (10), a partir de Ia reacción del 2-naftol y bromo molecular en ácido acético glacial, según procedimiento descrito por Reddy y col. en Organic process research and development, 1999, 3, 121-25.
A 7.55 g (23.3 mmol) de Cs2CO3 y 4.6 g (17.9 mmol) de 6-bromo-2-naftol en 45 mL de acetona anhidra, se Ie gotean 2.2 mL (23.3 mmol) de (CH3)2SO4 a temperatura ambiente y Ia mezcla se agita durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentra por rotoevaporación y el crudo obtenido se lava con agua y se extrae con CHCI3. La fase orgánica se seca con MgSO4 y se enfría para precipitar 4.45 g de un sólido blanco. Rend.: 91 %. T.f: 101.4-103.7 0C (rep.: 103 - 105 0C). Ejemplo 12: 3-(6-metoxi-2-naftil) propil-4-metilbencenosulfonato (13)
Preparación del Reactivo de Grignard: según procedimiento general descrito por Kidwell y col. en Organic Synthesis, CoII., 1973, 5, 918. En particular, en esta invención, Ia obtención se llevó a cabo en un balón, previamente flameado e insuflado con Ar seco, al cual se adiciona 0.363 g (14.95 mmol) de Mg y algunos cristales de I2. A continuación, se gotea 1 ml_ (0.709 g, 2.99 mmol) de una disolución de H en 3 ml_ de THF. La mezcla de reacción se calienta ligeramente hasta ebullición espontánea y formación de una pasta blanca. Luego, se gotea poco a poco el resto de Ia disolución y se refluja durante 4 horas hasta Ia formación de 12. Preparación del catalizador [Li2CuCU]: según procedimiento general descrito por Bums y col., en J. Am. Chem. Soc, 1997, 119, 2125-2133.
En un balón, previamente seco y evacuado con Ar, se adiciona 1.26 g (3.289 mmol) de 1 ,3-dipropanodiol-p-ditosilato (DiTsPr) disuelto en 1 mL de THF. A continuación, se añaden 1.79 mL del catalizador Li2CuCI4. La mezcla de reacción se enfría a -30 0C y se gotea lentamente el reactivo de Grignard. Una vez concluida Ia adición, se mantiene a 8 0C durante 24 h. y luego a temperatura ambiente por 48 horas. Se purifica por cromatografía de columna con una mezcla de π-hexano:diclorometano (100:0 a 80:20) como fase móvil. Rendimiento: 15 %. T.f: descompone. ESI-MS (m/z) = 371 (M + I )+.
Ejemplo 13: 2-(3-fluoropropil)-6-metoxinaftaleno (14)
A una disolución de (bmim)(BF4 ") (3 mL) en H2O-CH3CN (90 μL, 5 mmol-3 mL), se adiciona 370 mg (1 mmol) de 13 y a continuación 760 mg (5 mmol) de CsF anhidro. La mezcla de reacción se agita a 100 0C durante 2 horas. Una vez concluida Ia reacción, el producto de interés se extrae con éter dietílico (5 mL x 3). La fase orgánica se seca (MgSO4) y se concentra hasta sequedad para purificar por columna (acetato de estilo:hexano como fase móvil). Rendimiento: 40 %. T.f: descompone. ESI-MS (m/z) = 219 (M + I )+. Ejemplo 14: Estudios de mareaje v distribución en ratas. Compuesto tipo: N1- (2-aminoetil)-N4-(1-nafti0succinimida-l-131 (9)
Determinación de los coeficientes de partición: A una mezcla de 3 ml_ de n- octanol y 3 ml_ de agua destilada, se adicionan 20 μL de Ia disolución de 9, preparada como se describe anteriormente. Luego de agitar y dejar reposar a Ia mezcla, se toman 20 μL de cada fase para determinar el número de conteos en un activímetro Capintec CRC 35R. Se repite este procedimiento para el radiofármaco de referencia Tc-99m-ECD, el cual se emplea en los estudios de perfusión cerebral. Coeficiente de partición de 9: 0.54 (logP = -0.27) y de Tc-99m-ECD: 40.6 (logP = 1.6). Estudio en animales: A ratas Wistar macho (160 g, n= 3) se Ie administraron, a través de Ia vena lateral de Ia cola, 15 MBq (407 μCi) de Ia disolución de 9 preparada como se describe anteriormente. A continuación, se toman imágenes cada 15 segundos, durante 30 min. (120 imágenes) con una cámara gamma (Mediso Nucline TH22, Hungría), con un pico centrado en 360 keV y una ventana de ± 25%. El procesamiento de las imágenes se realizó en una estación de procesamiento SEGAMI (EEUU).

Claims

REIVINDICACIONES
1. Compuestos derivados de naftaleno caracterizados por Ia estructura I,
Figure imgf000022_0001
En Ia estructura I, los términos designados como R son:
Ri: -alquilenil-C(O)NH-alquilenil-R3, -alquilenil-C(O)O-R4;
R3: -COOH, -OH, -SH, -NH2, -alquil-NH, -alquil-Λ/-ditiocarbamato de sales de metales alcalino terreo. R4: H, grupo succinimido.
R2: -H, -alquil.
El término "alquil" se caracteriza por ser una cadena alifática lineal o ramificada, de átomos de carbono saturados y átomos de hidrógeno, preferentemente metilo, etilo, π-propilo, /sopropilo, n-butilo o /sobutilo. El término alquilenil se refiere a un análogo divalente de un grupo alquilo lineal o ramificado, preferentemente etilenil -(CH2CH2) o butilenil -(CH2CH2 CH2CH2).
2. Compuestos derivados de naftaleno caracterizados por Ia estructura II,
En Ia estructura II, los términos designados como R son: R-i: -alquilo, -alquilenil-haluro, -alquilenil-hidroxilo, -alquilenil-O-arilsulfonato, alquilenil-O-alquilsulfonato. R2:-haluro, -alquilenιϊ-O-ar¡lsulfonato, - alquilenil-O-alquilsulfonato, -alquilenil- haluro, -CH(O), -HC=C(CN)2, -HC=CHNO2, -alqu¡len¡l-NH2, -alquilenil-NH-alquil, - alquilen¡l-alqu¡l-Λ/-d¡tiocarbamato de sales como cesio, potasio o sodio. El término "alquil" se caracteriza por ser una cadena alifática lineal o ramificada, de átomos de carbono saturados y átomos de hidrógeno, preferentemente metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, π-butilo o /so-butilo. El término alquilenil se refiere a un análogo divalente de un grupo alquilo lineal o ramificado, preferentemente etilenil (-CH2CH2) o propilenil (-CH2CH2CH2). El término haluro se refiere a Flúor, Bromo o Yodo.
3. Derivados de naftaleno de acuerdo a Ia reivindicación 1 , caracterizado por:
Ri es -(CH2)nCONH(CH2)m-R3 (n= 2, 3 ó 4 y m= 2, 3, 4, 5 ó 6), R3 es -COOH, y R2 es -H, -alquil; y las combinaciones que se derivan de ellos.
4. Derivados de naftaleno de acuerdo a Ia reivindicación 1 , caracterizado por: Ri es - (CH2)nCONH(CH2)m-R3 (n= 2, 3 ó 4 y m= 2, 3, 4, 5 ó 6), R3 es -NH2, -NHCH3 o -
NHC2H5 y R2 es -H, -alquil; y las combinaciones que se derivan de ellos.
5. Derivados de naftaleno de acuerdo a Ia reivindicación 1 , caracterizado por: R1 es - (CH2)nCONH(CH2)m-R3 (n= 2, 3 ó 4 y m= 2, 3, 4, 5 ó 6), R3 es -NR4R5, R* es -H, -CH3 o -C2H5, R5 es C(S)SW, W es Na+, K+ o Cs+ y R2 es -H, -alquil; y las combinaciones que se derivan de ellos.
6. Derivados de naftaleno de acuerdo a Ia reivindicación 1 , caracterizado por: Ri es - (CH2)nCONH(CH2)m-R3 (n= 2, 3 ó 4 y m= 2, 3, 4, 5 ó 6), R3 es -OH y R2 es -H, -alquil; y las combinaciones que se derivan de ellos.
7. Derivados de naftaleno de acuerdo a Ia reivindicación 1 , caracterizado por: Ri es - (CH2)nCONH(CH2)m-R3 (n= 2, 3 ó 4 y m= 2, 3, 4, 5 ó 6), R3 es -SH y R2 es -H, -alquil; y las combinaciones que se derivan de ellos.
8. Derivados de naftaleno de acuerdo a Ia reivindicación 1 , caracterizado por: R1 es -(CH2)nC(O)O-R4 (n= 2, 3 ó 4), R4 es H o el radical succinimido y R2 es -H, -alquil; y las combinaciones que se derivan de ellos.
9. Derivados de naftaleno de acuerdo a Ia reivindicación 2, caracterizado por: Ri es - CH3, -C2H5, -n-C3H7, /SO-C3H7, -(CH2)n-X (n= 3, 4 ó 5); X es un haluro, preferentemente bromuro y R2 es un haluro, preferentemente bromuro; y las combinaciones de ellos.
10. Derivados de naftaleno de acuerdo a Ia reivindicación 2, caracterizado por: Ri es -(CH2)n-X (n= 3, 4 ó 5), X es -OH, -OSO2R3, R3 es -CH3 o P-CH3C6H4- y R2 es un haluro, preferentemente bromuro; y las combinaciones de ellos.
11. Derivados de naftaleno de acuerdo a Ia reivindicación 2, caracterizado por: Ri es -CH3, -C2H5, -n-C3H7, /So-C3H7, R2 es:-(CH2)n-OSO2C6H4-p-CH3, (n= 3, 4 ó 5); y las combinaciones de ellos.
12. Derivados de naftaleno de acuerdo a Ia reivindicación 2, caracterizado por: Ri es -CH3, -C2H5, -n-C3H7, /SO-C3H7, R2:-(CH2)n-X, (n= 3, 4 ó 5), X es un haluro, preferentemente fluoruro; y las combinaciones de ellos.
13. Derivados de naftaleno de acuerdo a Ia reivindicación 2, caracterizado por: Ri es -(CH2)n-Y (n= 3, 4 ó 5), Y es -OSO2R3, R3 es -CH3 o P-CH3C6H4- y R2 es -CH(O); y las combinaciones de ellos.
14. Derivados de naftaleno de acuerdo a Ia reivindicación 2, caracterizado por: Ri es -(CH2)n-Y (n= 3, 4 ó 5), Y es -OSO2R3, R3 es -CH3 o P-CH3C6H4- y R2 es -HC=C(CN)2 o -HC=CHNO2; y las combinaciones de ellos.
15. Derivados de naftaleno de acuerdo a Ia reivindicación 2, caracterizado por: R1 es -(CH2)n-X (n= 3, 4 ó 5), X es flúor y R2 es -HC=C(CN)2 o -HC=CHNO2; y las combinaciones de ellos.
16. Derivados de naftaleno de acuerdo a Ia reivindicación 2, caracterizado por: Ri es -CH3, -C2H5, -n-C3H7 o /SO-C3H7 y R2 es -CH(O), -HC=C(CN)2, -HC=CHNO2, - CH2CH2NH2, -CH2CH2NHR4, o -CH2CH2NR4R5, R4 es CH3 o C2H5, R5 es C(S)SW, W es Na+, K+ o Cs+; y las combinaciones de ellos.
17. Procedimiento para Ia preparación de derivados naftalénicos de estructura I1 según las reivindicaciones 1 , 3 y 4, que portan en Ri un grupo ácido o amino terminal caracterizado por Ia reacción del agente acilante, éster de Λ/-hidroxisuccin¡mida del ácido 4-(1-naftilamino)-4-oxobutanoico de Ia reivindicación 8, con compuestos que posean grupos aminos primarios, tales como: diaminas alifáticas, lineales o ramificadas, y aminas polifuncionales como α-aminoácidos, tioaminas, aminoalcoholes y ácidos aminocarboxílicos, en presencia o no de una base orgánica, en DMF ó 1 ,4-dioxano como disolvente.
18. El procedimiento de Ia reivindicación 17 donde las diaminas alifáticas lineales o ramificadas sean preferentemente: etilendiamina, propilendiamina, 1-metil-1 ,2- etilendiamina y butilendiamina y las aminas polifuncionales sean preferentemente: ácido α-aminoisobutírico, 2-aminoetanotiol, etanolamina, β-alanina y ácido 1- aminohexanoico.
19. Procedimiento para Ia preparación del compuesto ácido 4-(1-naftilamino)-4- oxobutanoico de las reivindicaciones 1 y 8, caracterizado por Ia reacción de Ia 1- naftilamina con anhídrido succínico, a temperatura de reflujo y en 1 ,4-dioxano como disolvente.
20. Los procedimientos de las reivindicaciones 17 y 18 donde se obtiene los derivados naftalénicos a través de una técnica one-pot, caracterizada por Ia reacción del ácido, obtenido según Ia reivindicación 19, con NHS en presencia de DCC, para obtener in situ al intermediario éster de Λ/-hidroxisuccinimida del ácido 4-(1- naft¡lamino)-4-oxobutanoico de Ia reivindicación 8, y su reacción inmediata con un exceso de diamina o con un ácido aminocarboxílico, a temperatura ambiente y en presencia de DMF ó 1 ,4-dioxano como disolvente.
21. Procedimiento para Ia preparación del compuesto 1-(1-naftil)-2,5-pirrolidendiona, caracterizado por Ia reacción de Ia 1-naftilamina con anhídrido succínico en presencia de una amina terciaria (cuyo pKa esté comprendido entre 4 y 8.0), preferentemente Ia /V-metilmorfolina, a temperatura de reflujo y en 1 ,4-dioxano como disolvente.
22. Los procedimientos de las reivindicaciones 17 y 18, caracterizados porque los derivados naftalénicos se obtienen a partir de Ia reacción de Ia 1-(1-naftil)-2,5- pirrolidendiona de Ia reivindicación 21 , con un exceso de diamina, a temperatura de reflujo y en 1 ,4-dioxano como disolvente.
23. El procedimiento de Ia reivindicación 22 caracterizado porque se emplea una diamina, en presencia de una amina terciaria, preferentemente Ia trietilamina, a temperatura de reflujo y en DMF como disolvente.
24. Procedimiento para Ia preparación de derivados alquilaminonaftalénicos según las reivindicaciones 1 y 4, caracterizado porque son empleados como agentes alquilantes haluros de alquilo tales como: CH3I, 02H5Br1 (CH3J2SO4 o (C2H5)2SO4, en presencia de bases inorgánicas como K2CO3, Cs2CO3 o CsOH y acetona o DMF como disolvente.
6.
25. Procedimiento para Ia preparación de derivados naftalénicos según las reivindicaciones 1 y 5, caracterizado por Ia reacción de los derivados alquilaminonaftalénicos de Ia reivindicación 24, con CS2 en presencia de una base alcalinotérrea, a temperaturas de reacción entre -10 y 30 0C y en éter dietílico como disolvente.
26. Procedimiento para Ia preparación de derivados O-alquil-naftalénicos reivindicados en 2 y 9, caracterizado por Ia reacción del 6-bromo-2-naftol con un agente alquilante del tipo sulfato, haluro o dihaluro de alquilo, preferentemente sulfato de dimetilo, en presencia de sales de cesio, preferentemente carbonato de cesio, a temperatura ambiente y en acetona anhidra como disolvente.
27. Procedimiento para Ia preparación de los derivados naftalénicos de las reivindicaciones 2 y 11 , caracterizado por Ia reacción de acoplamiento cruzado entre un derivado naftalénico del tipo arilmagnesio y un haluro o un sulfonato de alquilo, preferentemente 1 ,3-dipropanodiol-p-ditosilato, por Ia acción de un catalizador de cobre (II), preferentemente Li2CuCI4, o de cobre (I), preferentemente Li2CuCI3, a una temperatura de reacción que se encuentra entre -70 0C y -15 0C y en atmósfera inerte.
28. Procedimiento para Ia preparación de los derivados alquilfluoronaftalénicos de las reivindicaciones 2 y 12, caracterizado por Ia reacción de los derivados de Ia reivindicación 27 con un fluoruro de metal alcalino (KF, RbF y CsF), en presencia de un líquido iónico, tal como el 1-n-butil-3-metilimidazolio (bmim) (BF4 ", PFδ ", SbFβ", triflato [OTf], di(trifluorometanosulfonil) imida [NTf2 "], OAc") y acetonitrilo como disolvente.
29. El procedimiento de Ia reivindicación 28 caracterizado porque se emplea el uso combinado de CsF y (bmim) (BF4 ").
30. Compuestos de las reivindicaciones 1 y 2 caracterizados por estar enlazados con algún radioisótopo de yodo emisor de radiación gamma utilizado en medicina nuclear (l-123 o l-131 ).
31. Compuestos de las reivindicaciones 1 y 2 caracterizados por formar complejos estables con el Tc-99m.
32. Procedimiento de mareaje con Tc-99m de los compuestos reivindicados en 1 , 2 y 31 , caracterizado por el uso de ligandos quelatantes, que posean átomos de Azufre,
Nitrógeno u Oxígeno, preferentemente 2,2-oxidietantiol y Λ/1-(2-aminoet¡l)-1 ,2- etanodiamina.
33. Compuestos de las reivindicaciones 1 y 2 caracterizados por poseer en su estructura un isótopo emisor de positrones como el C-11 , el 0-15 o el F-18, por ejemplo.
34. Compuestos de Ia reivindicación 2 caracterizados por poseer un átomo de Flúor- 19 en una cadena alquílica terminal.
35. Procedimiento de diagnóstico in vivo, caracterizado por el uso de los compuestos definidos en las reinvindicaciones 30, 31 , 33 y 34 para visualizar Ia densidad de las placas amiloideas en el cerebro de mamíferos mediante Ia técnica de tomografía computarizada de emisión de fotón simple (SPECT), tomografía por emisión de positrones (PET) o imágenes de resonancia magnética nuclear (RMI).
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