ES2692072T3 - Procedimiento de obtención de nuevos derivados de naftaleno para el diagnóstico in vivo de la enfermedad de Alzheimer - Google Patents

Procedimiento de obtención de nuevos derivados de naftaleno para el diagnóstico in vivo de la enfermedad de Alzheimer Download PDF

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Rosa Maria López Barroso
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Hermán VÉLEZ CASTRO
Carlos Serafin Pérez Martínez
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Abstract

Compuestos derivados de naftaleno caracterizados por la estructura II,**Fórmula** en donde, R1 es -alquilo, y R2 es -alquenil-O-arilsulfonato, -alquenil-haluro, -CH(O), alquenil-NH2,- alquenil -NH-alquilo, o una sal de -alquenil-alquil- N- ditiocarbamato, o R1 es -alquenil-haluro, or -alquenil-O-arilsulfonato, y R2 es -haluro, -alquenil-O-arilsulfonato, -alquenil-O-alquilsulfonato, -alquenil-haluro, -CH(O), -HC>=C(CN)2, -HC>=CHNO2, -alquenil-NH2,-alquenil-NH- alquilo, o una sal de -alquenil-alquil-N-ditiocarbamato, en donde el término "alquilo" se caracteriza por una cadena alifática lineal o ramificada, de átomos de carbono saturados y átomos de hidrógeno, preferiblemente metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo o iso-butilo; el término "alquilenilo" se refiere a un análogo divalente de un grupo alquilo lineal o ramificado, preferentemente radical de propileno, y el término haluro se refiere a flúor, bromo o yodo, para uso en el diagnóstico in vivo de Alzheimer.

Description

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DESCRIPCION
Procedimiento de obtencion de nuevos derivados de naftaleno para el diagnostico in vivo de la enfermedad de Alzheimer
La presente invencion se relaciona con la rama de la qmmica, en particular con la obtencion de nuevos derivados de naftaleno y su mareaje con radionuclidos empleados en medicina nuclear para el diagnostico por imagenes, que incluyen emisores de radiacion gamma como: tecnecio 99 metaestable (Tc-99m), yodo 123 o 131 (I-123 o I-131) y otros, asf como emisores de positrones: fluor 18 (F-18), carbono 11 (C-11), oxfgeno 15 (O-15) y otros, con el objetivo de visualizar los depositos neuropatologicos en el cerebro mediante imagenes de medicina nuclear y diagnosticar de forma precoz la enfermedad de Alzheimer u otras enfermedades que pudieran estar asociadas con la presencia de estos neurodepositos (como la artritis reumatoide y otras).
La enfermedad de Alzheimer (EA) afecta a alrededor de un 20 a un 40% de la poblacion de la tercera edad. Se estima que a escala mundial de 18 a 22 millones de personas sufren de EA o una demencia relacionada, cifra que alcanzara los 34 millones en el ano 2020. Esta patologfa se caracteriza por la presencia en el cerebro de depositos neuropatologicos (enrejados neurofibrilares y placas seniles), los cuales estan involucrados en el proceso que conduce a la degeneracion neuronal progresiva y a la muerte neuronal. Los enrejados neurofibrilares (EN) son agregados fibrilares de la protema tau hiperfosforilada y se localizan dentro de las celulas neuronales. En cambio, las placas seniles se encuentran fuera de ellas y estan formadas fundamentalmente por depositos de peptidos p-amiloides (39-42 aminoacidos). Gong y otros, Proc. Nati. Acad. Sci. Estados Unidos 2003, 10 (18), 10417-22.
El diagnostico clmico de la EA tiene una confiabilidad moderada y carece con frecuencia de sensibilidad y especificidad. Ball y otros, en Neurobiol. Aging. 1997, 18 (4), S1-2, plantea que su diagnostico definitivo se realiza post-mortem a traves de examenes neuropatologicos con el hallazgo de placas seniles y/o enrejados neurofibrilares en secciones neocorticales del cerebro, que se visualizan a traves de la tincion (colorimetrica o fluorescente) con Rojo Congo (CR), Crisamina-G o Tioflavina.
Como la aparicion de estas estructuras histopatologicas ocurre mucho antes de que aparezcan los primeros smtomas de la enfermedad, resulta de gran valor disponer de un medio de diagnostico precoz e in vivo que permita visualizar las mismas y que, ademas, facilite monitorear la efectividad de los tratamientos terapeuticos.
Con este proposito, se encuentran en estudio metodos no invasivos, que se realizan a traves de pruebas geneticas, inmunoensayos y detecnicas de imagineologfa. En especial, estas ultimas son muy favorables, tanto para el diagnostico de la EA como de otras enfermedades neurologicas relacionadas con la presencia de ovillos neurofibrilares y placas amiloideas, como son: Parkinson, smdrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria asociada con amiloidosis del tipo Dutch y otros tipos de enfermedades relacionadas con la amiloidosis. Entre las tecnicas de neuroimageneologfa se encuentran: la tomograffa por emision de positrones (PET), la tomograffa computarizada de emision de foton simple (SPECT) y las imagenes por resonancia magnetica (MRI). Volder y otros, Developmental Science, 2002, 5 (3), 344-60.
Para la implementacion de la tecnica PET, se han empleado diversos marcadores utilizados en la deteccion in vitro de las estructuras amiloides, como son analogos de Rojo Congo, de Tioflavina y de Crisamina-G, pero con resultados poco satisfactorios. Zhen y otros, J. Med. Chem., 1999, 42, 309-24; Dezutter y otros, Eur. J. Nud. Med., 1999, 26, 1392-99.
Existen otros compuestos que han sido evaluados, tales como la 1-(6[2-[18F]fluoretil)(metil)amino]naftalen-2-il)etanona (18F-FENE) y el 2-(1-(6-[(2-[18F]fluoretil)(metil)amino]-2-naftil)etilen)malononitrilo (8F-FDDNP; Barrio y otros en WO0010614, WO2005040337 y US2004072371 ; Kepe y otros en WO2006083378 y Agdeppa y otros, 2001, J Neurosci., 21, 24, 189) marcados con el isotopo fluor 18 (t1/2= 109.8 min), los cuales se han empleado en la deteccion in vivo de los depositos patologicos de la EA y detectados con la tecnica PET. Ademas, se ha descrito por Small y otros (N Engl J Med 2006, 355, 25, 2652-63) que es posible diferenciar entre pacientes con deterioro cognoscitivo de aquellos que presentan la EA.
Tambien se han estudiado otros compuestos marcados con fluor 18 o con carbono 11 (t1/2= 20.4 min), que son derivados de benzotiazol, imidazol, estilbeno, acridina o estirilbenzosaxol con resultados poco promisorios. El uso de la tecnica PET de visualizacion esta limitada por: los altos costos del equipamiento, el tipo de isotopos que se emplean son generados en un ciclotron situado dentro del servicio de medicina nuclear o cercano a este y el corto penodo de desintegracion de los mismos, lo cual impone que los radiofarmacos obtenidos deban ser usados de forma inmediata.
Por otra parte, la tecnica imageneologica SPECT resulta mas ventajosa, ya que el equipamiento es menos costoso y la generacion y precios de los isotopos que se emplean son mas asequibles, lo que permite que esta tecnica se encuentre mas difundida.
En particular, el tecnecio (ti/2= 6.02 h., Ey = 140 keV) se usa en mas del 80% de los diagnosticos de rutina en medicina nuclear debido a que se puede emplear en baja dosis y portanto, el paciente recibe una radiacion menor. Ademas, se obtiene a partir de un generador de Mo-99 / Tc-99m, que se encuentra disponible en el mercado a precios relativamente baratos. Este radioisotopo tiene como caractenstica especial que es capaz de formar complejos estables con 5 compuestos organicos afines a las estructuras biologicas, que presenten atomos dadores. Todas estas ventajas apuntan hacia la necesidad de incorporar un diagnostico, que pueda ser empleado en la tecnica SPECT, que sea confiable para la cuantificacion y visualizacion de los depositos amiloideos en el cerebro.
Existen numerosas patentes relacionadas con el uso del Tc 99m como marcador para diagnosticar distintas patologfas cerebrales.
10 Entre ellas se destaca la invencion de Li-Han y otros (TW438596) que describe la obtencion del radiofarmaco del Tropano TRODAT-Tc-99m, como marcador selectivo del transportador de la dopamina, para la deteccion de la degeneracion presinaptica neuronal en la enfermedad de Parkinson, sin descartar otras enfermedades como la EA. Asimismo, Zhu y otros en CN1072020 describen un complejo de Tc-99m con el dietilester de etilencisteinato (ECD), que atraviesa la barrera hematoencefalica y se emplea para realizar estudios de perfusion cerebral. Con este objetivo, se 15 han estudiado otros complejos neutrales y lipofflicos de Tc-99m que contienen grupos funcionales del tipo amida, amina, tioeter, tiol y oximas en especial del tipo propilenaminaoxima (EP0194843, GB8426845D0, EP0123504, EP0229718 y US5690904). En general, en estas patentes se describen procedimientos para obtener ligandos adecuados para el Tc- 99m, con el proposito de mejorar la retencion de los complejos en el cerebro, asf como sus estabilidades in vivo y garantizar en resumen, una buena calidad de la imagen SPECT. Sin embargo, los resultados del uso de estos 20 complejos de Tc-99m para el diagnostico de la EA han sido poco satisfactorios.
En espedfico, para el diagnostico precoz de la EA, los pigmentos, anteriormente mencionados se marcaron con Tc- 99m, I-123 o C-11, que se emplean para la tincion post mortem de las estructuras amiloides, como son el Rojo Congo y sus derivados bencidinas y benzotiazoles (US5008099, US6114175, US6133259, US6417178). Estos radiofarmacos han mostrado resultados favorables en estudios in vitro, pero han fracasado en el diagnostico in vivo. Ademas, Klunk y 25 otros en US6168776 plantean que muchos de estos compuestos presentan propiedades carcinogenicas.
Otros complejos del Rojo Congo marcados con Tc-99m se describen en US6379650 por Wesley y otros, donde obtienen ligandos neutrales y lipofflicos usando ditiolatos de diamidas. Sin embargo, estos complejos no atraviesan la barrera hematoencefalica debido a la presencia de grupos sulfonicos y los inventores reportaron que estos complejos presentan ademas una alta toxicidad.
30 Sharma y otros en US2006039859 describen una variante del uso del Rojo Congo, el cual se emplea para marcar peptidos. Estos nuevos derivados son capaces de atravesar la barrera hematoencefalica y unirse a las estructuras amiloideas. Como extension de la patente, se reporta que la parte pepffdica de estos derivados funciona como un ligando del Tc-99m. Sin embargo, los resultados descritos son poco satisfactorios que pudieran deberse al alto peso molecular de los complejos en cuestion.
35 Otros tipos de moleculas, que se unen de manera espedfica a los depositos de la protema insoluble amiloide, son los derivados de estirilbencenos y de piridina (Zhuang y otros, J. Med. Chem., 2001, 44, 12,1905-14; Kung y otros, Mol. Imaging Biol., 2003; 5, 6, 418-26). En particular, los derivados de estilbeno que muestran Kung y otros en WO03018070 y en WO2006066104 han sido efectivos como inhibidores de la agregacion amiloidea. Sin embargo, de acuerdo con lo descrito por estos autores en Nucl. Med. Biol., 2005, 32, 2, 171-84, los conjugados de estos compuestos con Tc-99m no 40 han mostrado resultados favorables para la deteccion in vivo de la EA.
A rafz de los estudios epidemiologicos, se conoce que el empleo de farmacos antiinflamatorios no esteroides reduce el riesgo relativo de padecer la EA, entre ellos se encuentra el naproxeno, en cuya estructura se encuentra un anillo naftalenico (Agdeppa y otros, Neurosciences 2003, 117, 723-30). Sobre esta base, los anillos naftalenicos presentes en el Rojo Congo han sido susceptibles a modificaciones qrnmicas, con el proposito de evaluar a estos compuestos para el 45 diagnostico in vivo de la EA. Asf, Steven y otros en US4933156 muestran, entre otros, los primeros derivados de Rojo Congo obtenidos para este fin, marcados con isotopos radioactivos del yodo. Asimismo, Kung y otros en US2006051293 describen derivados de tioflavina que pueden tener como sustituyentes a grupos naftilo, entre otros, y que son capaces de formar complejos neutros y lipofflicos con el Tc-99m. Tambien, Gallo y otros en WO0200603 refieren el uso del acido pamoico, sus derivados y analogos, para el tratamiento de enfermedades caracterizadas por la deposicion de 50 agregados amiloideos. En particular, el acido pamoico es un derivado del acido naftoico que tiene en su estructura dos anillos de naftaleno y forma complejos con isotopos radioactivos como el Indio, Gadolinio y Tecnecio. En resumen, en estas patentes los compuestos que se describen se obtienen mediante procedimientos de smtesis complejos y engorrosos, a partir de materias primas caras.
Minetti y otros en WO2007045593 describen otros derivados de naftilo, que tambien inhiben la agregacion amiloidea y 55 que, segun sus inventores, sorprendentemente, atraviesan la barrera hematoencefalica. Dichos compuestos, ademas de
presentarse en composiciones farmaceuticas para tratar esta patologfa, pueden utilizarse para el diagnostico a traves de diferentes tecnicas de imageneologfa. En este caso, uno de los elementos de la estructura de los compuestos es reemplazado por un isotopo radiactivo de carbono, hidrogeno u oxfgeno, o los mismos forman compuestos estables con radioisotopos de yodo, indio, gadolinio o tecnecio. En la solicitud WO02075318 de Wischik y otros se presenta un 5 metodo de determinacion de degeneracion neurofibrilar asociada con tautopat^as, tal como se manifiesta en la EA, en la que se describen nuevos ligandos del tipo benzotiazoles sulfonados. En esta invencion se reivindican ligandos con grupos que acomplejan al tecnecio y tambien una de las formulas propuestas tiene naftilo como grupo sustituyente, entre otros. Asimismo, Hays y otros en WO9716194 describen algunos compuestos naftil-azo, que inhiben la agregacion amiloide y que pueden marcarse con radisotopos para diagnosticar. Sin embargo, no aparecen datos ni ejemplos de 10 realizacion in vivo que sustenten esta aplicacion, ni se hace referencia en las reivindicaciones a un radioisotopo en particular.
La presente invencion se refiere a la obtencion de derivados de naftaleno, que manifiestan propiedades hidrofobicas por lo que son capaces de atravesar la barrera hematoencefalica y son afines a las bioestructuras patologicas caractensticas de la EA. Ademas, estos compuestos tienen como funcion formar compuestos estables con emisores de 15 radiacion gamma como: tecnecio 99 metaestable (Tc-99m), yodo 123 o 131 (I-123 o I-131) y otros, asf como emisores de positrones: fluor 18 (F-18), carbono 11 (C-11) y oxfgeno 15 (O-15) y otros. Tambien, estos compuestos pueden portar otros grupos funcionales adecuados, como por ejemplo el atomo de fluor 19, que permita obtener imagenes de resonancia magnetica nuclear. La visualizacion de estas bioestructuras marcadas se realiza con la instrumentacion adecuada para cada caso, que permite observar y cuantificar la distribucion del compuesto marcado dentro del cerebro. 20 Tambien se describen aqu procedimientos de smtesis de una serie de compuestos hidrofobicos marcados con emisores de radiacion gamma o con fluor 19 (19F). Estos compuestos pueden ser usados para el diagnostico de enfermedades caracterizadas por la aparicion de tejido amiloideo. Ademas, pueden ser empleados como agentes terapeuticaos de las enfermedades mencionadas.
Esta invencion proporciona nuevos derivados de naftaleno y sus procedimientos de obtencion a traves de smtesis 25 qmmica. En particular, estos nuevos compuestos se caracterizan por atravesar la barrera hematoencefalica y por unirse
selectivamente a las placas seniles que aparecen en la enfermedad de Alzheimer. La presente invencion implica obtener derivados que correspondan a la estructura II.
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En la estructura Il los terminos designados como R son independientes entre sf.
30 donde en II: Ri: es seleccionado del grupo -alquilo y R2: es seleccionado de los grupos -alquilenil-O-arilsulfonato, - alquilenil-haluro, -CH(O), -alquilenil-NH2, -alquilenil-NH-alquilo, -alquilenil-alquil-W-ditiocarbamato de sales como cesio, potasio o sodio. El termino "alquilo" se caracteriza por una cadena alifatica lineal o ramificada, de atomos de carbono saturados y atomos de hidrogeno, preferentemente metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo o iso-butilo. El termino "alquilenilo" se refiere a un analogo divalente de un grupo alquilo lineal o ramificado, preferentemente radical de 35 propilenilo (-CH2CH2CH2). El termino haluro se refiere a fluor, bromo o yodo.
o,
Ri: es seleccionado de los grupos: -alquenil-haluro, -alquilenil-O-alquilsulfonato y R2: es seleccionado de los grupos: - haluro, -alquilenil-O-arilsulfonato, alquilenil-O-alquilsulfonato, -alquilenil-haluro, -CH(O), HC=C(CN)2, -HC=CHNO2, - alquilenil-NH2, -alquilenil-NH-alquilo, -alquilenil-alquil-W-ditiocarbamato de sales como cesio, potasio o sodio. El termino 40 "alquilenilo" se refiere a un analogo divalente de un grupo alquilo lineal o ramificado, preferentemente radical de
propilenilo (-CH2CH2CH2). El termino haluro se refiere a fluor, bromo o yodo.
La presente invencion tambien incluye a las formas tautomeras, isomeros geometricos y opticamente activos como enantiomeros, diasteromeros y mezclas racemicas de los compuestos definidos por las estructuras II.
En el presente documento tambien se describen compuestos derivados de naftalina caracterizados por la estructura I,
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en donde Ri es alquilenil-C (O)NH-alquilenil-R3, -alquilenil-C (O) O-R4. R3: se selecciona del grupo -COOH, -OH, -SH, - NH2, -alquil-NH, -alquil-N-ditiocarbamato sales de metales alcalinoterreos. R4: se selecciona del grupo succinimidilo, R2: se selecciona del grupo -H, -alquilo.
En esta estructura, el termino "alquilo" se caracteriza por una cadena alifatica lineal o ramificada, de atomos de carbono saturados y atomos de hidrogeno, que comprenden grupos metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo o iso-butilo. El termino "alquilenilo" se refiere a un analogo divalente de un grupo alquilo lineal o ramificado, preferentemente radicales de etilenil (-CH2CH2) o butilenil (-CH2CH2CH2CH2).
Esta invencion tiene como uno de sus objetivos proporcionar los procedimientos generales de smtesis para la obtencion de nuevos derivados de naftaleno con buenos rendimientos, como se ilustra en la Figuras 1 y 2, los cuales no deben interpretarse en forma alguna como limitativos de la presente invencion. Los procedimientos son practicos, economicos y pueden ser adaptados a una manufactura a mayor escala.
De forma general, la Figura 1 muestra los compuestos con estructura I que pueden ser obtenidos a partir de la materia prima naftilamina, muy accesible en el mercado. En principio, la naftilamina reacciona con anlddrido succmico, en presencia o no de una amina terciaria (cuyo pKa este comprendido entre 4 y 8, preferentemente la W-metilmorfolina), para formar los compuestos 1-(1-naftil)-2,5-pirrolidinona (1, etapa a) o acido 4-(1-naftilamino)-4-oxobutanoico (2, etapa b), respectivamente. La obtencion de estos compuestos permite la introduccion, a traves de diversas reacciones, de brazos espaciadores en la posicion a- (o 1-) de la molecula de naftaleno. Con el mismo objetivo, tambien se obtiene el derivado ester de W-hidroxisuccinimida del acido 4-(1-naftilamino)-4-oxobutanoico (3, etapa d). La reaccion de condensacion de 2 con W-hidroxisuccinimida (NHS) se produce en presencia de un agente condensante, como la diciclohexilcarbodiimida (DCC), y preferentemente con 1,4-dioxano anhidro como disolvente. En esta smtesis se obtiene un alto rendimiento, sin necesidad de purificar el producto 3 para su posterior uso.
A continuacion, el derivado nafttlico 3 se emplea como agente acilante. El compuesto 3 es selectivo a grupos aminos primarios, como son las diaminas alifaticas lineales o ramificadas (etilendiamina, propilendiamina, 1 -metil-1,2- etilendiamina, butilendiamina) y aminas polifuncionales como: a-aminoacidos; tioaminas, aminoalcoholes y acidos aminocarboxflicos (acido a-aminoisobutmco, 2-aminoetanotiol, etanolamina, p-alanina, acido 1-aminohexanoico, entre otros). Las condiciones de reaccion son suaves (temperatura, solvente, tiempo, etc.) y no se generan residuales corrosivos. Finalmente, con esta reaccion se logra alargar aun mas la cadena del brazo espaciador para obtener como ejemplo los nuevos compuestos: 4, 5 (etapa e), 6_y_Z (etapa c).
Estos compuestos tambien se pueden obtener por un nuevo procedimiento, a traves de una tecnica one-pot, que constituye una innovacion. Para ello se obtiene in situ el compuesto 3, que posteriormente se hace reaccionar con un exceso de diamina (por ejemplo la etilendiamina y la 1,4-butilendiamina) o con un acido aminocarboxflico (por ejemplo p-alanina y acido 6-aminohexanoico) para obtener los derivados 4, 5, 6 y Z, los cuales portan un grupo acido o amino terminal. En espedfico, el exceso de la diamina que se emplea es para garantizar que no se formen productos colaterales como son las diaminas W, W'-disustitrndas, lo que conduce a una disminucion drastica del rendimiento de la smtesis. La reaccion se lleva a cabo a temperatura ambiente y en presencia de un disolvente organico, preferentemente el 1,4-dioxano anhidro, para obtener buenos rendimientos.
De igual manera se obtienen con rendimientos similares, los derivados 6 y Z a partir de la reaccion del derivado de naftilo (!) con la diamina en exceso (etapa c*, Figura 1), a reflujo y en presencia de un disolvente organico anhidro, de preferencia el 1,4-dioxano o la DMF. Hasta el momento, no tenemos conocimiento que estos compuestos se encuentren reportados en la literatura.
Tambien se describe aqrn el procedimiento de obtencion de los derivados 8_(etapa f, Figura 1), a partir de la reaccion de W-alquilacion (etapa f-a) de los derivados amino terminales anteriormente descritos (6 y 7); en presencia de distintos agentes alquilantes (CH3I, C2H5Br, (CH3)2SO4, (C2H5)2SO4), bases inorganicas (K2CO3, Cs2CO3, CsOH) y disolventes (acetona, DMF). Estos nuevos derivados alquilados (ejemplo descrito: compuesto 8a) reaccionan con CS2, en presencia 5 de CsOH, para dar lugar a compuestos del tipo ditiocarbamatos (etapa f-b). Los mismos pueden ser empleados, al igual que sus precursores sinteticos los alquilaminoderivados, como potenciales ligandos del Tc-99m.
Los metodos de mareaje con yodo se clasifican en directos o indirectos, de acuerdo con el tipo de enlace que se establece entre el yodo y el compuesto a marcar. En los metodos directos, el yodo radiactivo se incorpora con rapidez y alta eficiencia al anillo aromatico de los compuestos organicos. Aqrn se utiliza este procedimiento para marcar al 10 compuesto 6 (etapa g, Figura 1), en espedfico mediante el metodo del yodogeno o cloramida (Saha en Fundamentals of Nuclear Pharmacy. Radiopharmaceutical and Methods of Radiolabeling. Cuarta Ed. Springer-Verlang. Estados Unidos. 1998, p.: 93-97). Este procedimiento tiene una eficiencia de mareaje que oscila entre 70 y 80% y una elevada actividad espedfica ya que no se produce dilucion isotopica ni dilucion de la muestra. Este procedimiento de mareaje puede ser extensivo a otras moleculas aqrn descritas y que posean otro brazo espaciador. No tenemos conocimiento de que estos 15 compuestos marcados se encuentren reportados en la literatura.
Por otro lado, los compuestos con estructura Il pueden ser obtenidos a partir de la materia prima asequible 2-naftol. El procedimiento general representado en la Figura 2, que consta de 5 etapas de reaccion de smtesis, tiene como objetivo espedfico introducir una cadena alqrnlica mono-fluorada en la posicion 6- del 2-metoxinaftaleno.
La primera de estas etapas de reaccion es la bromacion del 2-naftol (pKa 9.23) realizada a traves de un procedimiento 20 ya descrito por Koelsch en Organic Synthesis, CoII, 1955, 3, 132 y por Reddy y otros, en Organic process research and development, 1999, 3, 121-25. Asf, el 2-naftol reacciona con el bromo molecular, en presencia de acido acetico glacial como disolvente y el intermediario 1 ,6-dibromo-2-naftol se forma y se reduce con Sn. Esta reduccion es selectiva debido a la inestabilidad termodinamica del derivado dibromado lo que da lugar al 6-bromo-2-naftol (10).
La etapa b de la Figura 2 es la reaccion de O-alquilacion de 10 para obtener el 6-bromo-2-metoxinaftaleno (11) Reddy y 25 otros describieron este procedimiento en Organic Process Research and Development, 1999, 3, 121-25, a partir de la reaccion entre 10 y el dimetilsulfato como agente alquilante, en presencia de K2CO3 como base y una mezcla de acetona-agua como disolvente, a 60 °C. Sin embargo, en estas condiciones el grado de conversion de la reaccion es muy bajo, aun cuando se utiliza DMF o acetona como disolvente y la reaccion se calienta a reflujo de 3 a 72 horas. El uso de bases de cesio (CsOH y CS2CO3), en comparacion a sus homologas de Li+, Na+, K+ y Rb+, es actualmente 30 reportado en las reacciones de alquilacion debido al llamado "efecto cesio". (Welton en Chem. Rev., 1999, 99, 2071-83; Kim y otros en J. Am. Chem. Soc, 2002, 124, 10278-9; Gerstenberger y otros en Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 1981, 20, 647-67). En esta invencion, se emplean con exito la base Cs2CO3, en la reaccion de O-alquilacion de 10 con diferentes agentes alquilantes (sulfatos de alquilo, haluros de alquilo, dihaluros de alquilo). La reaccion tiene lugar rapidamente con dimetilsulfato, en acetona (como disolvente) y a temperatura ambiente. El rendimiento del compuesto 1_1 es 35 practicamente cuantitativo.
En la tercera etapa de smtesis (etapa c, Figura 2) se hace reaccionar 1_1 con Mg en presencia de trazas de yodo para obtener el reactivo de Grignard (12), segun el procedimiento general descrito por Kidwell y otros (Organic Synthesis, Coll., 1973, 5, 918). Este intermediario no se afsla y posteriormente se usa en la reaccion de acoplamiento cruzado (etapa d). Aqrn, esta smtesis se realiza de manera general, a partir de la reaccion de un haluro de arilmagnesio con un 40 haluro de alquilo o ester sulfonato y un complejo de cobre como catalizador. En este procedimiento, que se realiza en atmosfera inerte, el orden de adicion de los reactivos y la temperatura juegan un papel fundamental. En espedfico, si se adiciona el reactivo de Grignard 12 a la mezcla de 1,3-dipropanodiol di-p-tosilato con el catalizador de cobre (Li2CuCU o Li2CuCl3), que se encuentra entre -70 °C y -15 °C, se obtiene el 3-(6-metoxi-2-naftil)propil-4-metilbencenosulfonato (13) con buenos rendimientos. Este nuevo compuesto 13 resulta un intermediario valioso en la siguiente etapa de smtesis lo 45 que constituye una novedad descrita aqrn.
La cuarta etapa de smtesis (etapa e, Figura 2) se refiere a la obtencion de un derivado fluorado, sobre la base de los estudios realizados por Kim y otros en J. Org. Chem., 2003, 68, 4281-5. Esta reaccion de sustitucion nucleofflica tiene lugar con el uso de un fluoruro de metal alcalino (KF, CsF y RbF), en presencia de un lfquido ionico, tal como el 1-n- butil-3-metilimidazolio (bmim) (BF4', PF6-, SbF6-, triflato [OTf'j, di(trifluorometanosulfonil)imida [NTf2-], OAc) y acetonitrilo 50 como disolvente. La reaccion tiene lugar con 13 en presencia, preferentemente, de CsF y (bmim) (BF4') para obtener el nuevo derivado 2-(3-fluorpropil)-6-metoxinaftaleno (14).
Los compuestos qrnmicos que atraviesan la barrera hematoencefalica (BHE) deben ser neutros y lipofflicos y ademas tener un bajo peso molecular. El coeficiente de particion (P) brinda una medida de la lipofilicidad de los compuestos y esta mtimamente relacionado con la distribucion del farmaco en el organismo, su absorcion en tejidos y su via de 55 eliminacion (Meade y otros en Curr. Opin. Neurobiol., 2003, 13, 5, 597-602). Un metodo usado para determinar este
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parametro es el de los radiotrazadores donde se relaciona la actividad, o numero de conteos, del radiotrazador en la fase organica octanol con la de la fase acuosa.
De acuerdo a los estudios de Dischino y otros (The Journal of Nuclear Medicine, 1983, 24, 11, 1030-38), los valores optimos de coeficiente de particion, que aseguran que el compuesto atraviesa la BHE, se encuentran en un intervalo de 0.9 a 2.5. Por otro lado, se ha establecido por J. Levin en Med. Chem., 1980, 23, 682-84, que para atravesar la BHE a traves de la difusion pasiva, los valores de los pesos moleculares deben estar entre 400 y 657 Da. Los compuestos sintetizados descritos aqrn tienen valores de pesos moleculares entre 200 y 450 Da, y sus coeficientes de particion, expresados como log P medidos en octanol/agua, oscilan entre 2.1 y 2.5.
Los compuestos sintetizados tienen valores de pesos moleculares y coeficientes de particion que se corresponden con los valores establecidos para otros compuestos que atraviesan la BHE. En resumen, los compuestos aqrn descritos, al cumplir con estos parametros, tienen como ventaja que se pueden usar como agentes marcadores de las placas amiloideas presentes en la EA
Las composiciones, inyectadas en ratas, de los derivados de naftaleno marcados con I-131 atraviesan rapidamente la barrera hematoencefalica y poseen un tiempo de retencion adecuado. Como ejemplo no limitativo, la Figura 3 muestra la distribucion en ratas del compuesto 6 marcado con I-131, (9), luego de la inyeccion intravenosa del mismo. Asf, se indica con una flecha la deteccion del compuesto en la region de interes (maximo de captacion a aproximadamente 3 min.) y despues se inicia la excrecion lenta del compuesto radioyodado.
Descripcion de las figuras
La Figura 1 muestra el procedimiento general de smtesis de los derivados con la estructura I, que incluye las condiciones de reaccion mas significativas (a: anhndrido succmico, NMM; b: anhndrido succmico; c, c*: etilendiamina o 1,4-butilendiamina; d: NHS, DCC; e: acido aminocaprcnco o p-alanina; f. a) CH3I, base, b) CS2, CsOH; g: en CHCI3 (I- 131).
La Figura 2 muestra el procedimiento general de smtesis de los derivados de 2,6-naftilo, con la estructura II, que incluye las condiciones de reaccion mas significativas (a: Br2, Sn, acido acetico glacial; b: dimetilsulfato, base, acetona; c: Mg, THF, Ar; d: 1,3-dipropanodiol di-p-tosilato (PrDiTs), Li2CuCU, THF, Ar; e: tetrafluorborato de 1 -butil-3-metilimidazolio, CsF, CH3CN).
La Figura 3 muestra la distribucion en ratas del compuesto W1-(2-aminoetil)-W4-(1-naftil)succinimida (6) marcado con yodo 131, luego de la inyeccion intravenosa del mismo. La flecha indica la deteccion del compuesto en la region de interes (maximo de captacion a aproximadamente 3 min.).
Los procedimientos de obtencion de los derivados de naftaleno mostrados en la presente invencion se ilustran mas detalladamente mediante los ejemplos siguientes 11-13, los cuales no deben interpretarse en forma alguna como limitativos de la presente invencion. Los ejemplos 1-10 y el Ejemplo 14 son Ejemplos comparativos. Los compuestos obtenidos fueron, ademas, debidamente caracterizados por tecnicas espectroscopicas tales como: IR, RMN-1 H, RMN- 13C y Masas.
Ejemplo 1: 1-(1-naftil)-2,5-pirrolidinadiona (1) (ejemplo comparativo).
1-naftilamina (5 g, 34.96 mmol) se disuelven en 50 ml de 1,4-dioxano anhidro. A continuacion, se adicionan anhndrido succmico (6.99 g, 69.92 mmol) y W-metilmorfolina (NMM, 7.6 ml, d = 0.92 g/ml, 69.92 mmol). La mezcla de reaccion se calienta a reflujo durante 5 horas. Una vez concluida la reaccion (CCD), se elimina el disolvente mediante rotoevaporacion. El residuo solido se redisuelve en y se recristaliza de etanol para obtener 5.2 g del compuesto 1 (Rendimiento: 66%). T.f.: 153.5-154.5 °C (rep.: 153 °C). ESI-MS (m/z) = 226 (M + 1)+.
Ejemplo 2: acido 4-(1-naftilamino)-4-oxobutanoico (2) (ejemplo comparativo).
1-naftilamina (10 g, 69.84 mmol) y anhndrido succmico (13.96 g, 140 mmol) se disuelven en 100 ml de 1,4-dioxano anhidro. La mezcla de reaccion se somete a reflujo durante 2 horas y a continuacion se enfna para precipitar un solido violeta el cual se filtra y se lava con 1,4-dioxano. La recristalizacion del etanol dio 15.82 g de solido blanco. Rendimiento: 93%. T.f.: 167-169 °C. ESI-MS (m/z) = 244 (M + 1)+-
Ejemplo 3: ester de W-hidroxisuccinimida del acido 4-(1-naftilamino)-4-oxobutanoico (3) (ejemplo comparativo).
El compuesto 2 (2 g, 8.23 mmol), W-hidroxisuccinimida (NHS) (1.42 g, 12.34 mmol) y diciclohexilcarbodiimida (DCC) (2.54 g, 12.33 mmol) se disuelven en 32 ml de 1,4-dioxano anhidro. La mezcla de reaccion se somete a reflujo durante 3 h. y luego se enfna a temperatura ambiente para eliminar la diciclohexilurea (DCU) que se forma. El filtrado se
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rotoevapora y se enfna, y el solido blanco obtenido se separa por filtracion y se lava con abundante agua y eter de dietilo, y se seca al aire para obtener 2.29 g del producto. Rendimiento: 87%, T.f.: 168-171 °C. ESI-MS (m/z) = 341 (M + 1)+.
Ejemplo4: N-r4-(1-naftilamino)-4-oxobutanoil1-B-alanina (4) (ejemplo comparativo).
A una disolucion de 2 (500 mg, 2.06 mmol) en 13 ml de 1,4-dioxano anhidro, se adicionan NHS (283 mg, 2.46 mmol) y DCC (507 mg, 2.46 mmol). La mezcla de reaccion se somete a reflujo durante 3 h. y luego se enfna a temperatura ambiente para eliminar la diciclohexilurea (DCU) que se forma. A continuacion, se adiciona p-alanina (248 mg, 2.78 mmol) y la mezcla se calienta durante 20 h. a 60 °C. La solucion se rotoevapora hasta la sequedad y el producto crudo se purifica por cromatograffa de columna con cloroformo como fase movil. Se obtienen 230 mg de un solido blanco. Rendimiento.: 40%. T.f.: 180.5-181.8 °C. ESI-MS (m/z) = 316 (M + 1)+.
Ejemplo 5: acido 6-(r4-(1-naftilamino)-4-oxobutanoil1amino}hexanoico (5) (ejemplo comparativo).
El compuesto 2 (1 g, 4.4 mmol), DCC (0.9 g, 4.4 mmol), acido aminocaproico (0.6 g, 7.6 mmol) y trietilamina (0.6 ml, 4.3 mmol) se adicionan a 40 ml de DMF y la mezcla de reaccion se somete a reflujo durante 6 horas. A continuacion, la mezcla de reaccion se rotoevapora hasta la sequedad y el producto crudo se recristaliza de etanol. Se seca el solido obtenido sobre P2O5 para producir0.28 g de 5. Rendimiento: 18%. T.f.: 229-231 °C. ESI-MS (m/z) = 344 (M + 1)+.
Ejemplo 6: N1-(2-aminoetil)-N4-(1-naftil)succinimida (6) (ejemplo comparativo).
Metodo A (one pot): El compuesto 2 (500 mg, 2.06 mmol) y NHS (283 mg, 2.46 mmol) se disuelven en 5 ml de 1,4- dioxano anhidro, bajo atmosfera seca de N2. A continuacion se gotea, mediante un embudo igualador de presion, una solucion de DCC (507 mg, 2.46 mmol) en 8 ml de 1,4-dioxano anhidro. La mezcla de reaccion se somete a reflujo durante 2 h. y luego se enfna a temperatura ambiente para eliminar la DCU que se forma. Se adiciona una solucion de etilendiamina (0.18 ml. 2.7 mmol) en 1 ml de 1,4-dioxano. La mezcla de reaccion se agita a temperatura ambiente durante 30 min. y luego se enfna para precipitar un solido blanco que se filtra y se lava con 1,4-dioxano y acetona, y se seca al aire para producir 584 mg del producto. Rendimiento: 98%. La recristalizacion de eter produjo 85% de 6 puro. T.f.: 128.9-130.5 °C.
Metodo B: El compuesto 1 (2.58 g, 11.47 mmol) y etilendiamina (7.66 ml, 11.4 mmol) se disuleven en 30 ml de 1,4- dioxano y se somete a reflujo durante 2 h.y luego se enfna a temperatura ambiente. Se adicionan 15 ml eter de dietilo para precipitar un solido blanco que se filtra y se lava con eter de dietilo para obtener 3.27 g del producto. La recristalizacion de acetona produjo 63% de 6 puro. T.f.: 128.9-130.5 °C. ESI-MS (m/z) = 287 (M + 1)+.
Ejemplo 7: N1-(4-aminobutil)-N4-(1-naftil)succinamida (7) (ejemplo comparativo).
Metodo A: El compuesto 2(212 g, 8.72 mmol), NHS (1.42 g, 12.34 mmol) y DCC (2.54 g, 12.33 mmol) se disuelven en 30 ml de 1,4-dioxano anhidro y se somete a reflujo durante 3 h. A continuacion, la mezcla de reaccion se enfna a temperatura ambiente para eliminar la DCU que se forma. Se Ie gotea lentamente butilendiamina (2.6 ml, 26.14 mmol) y la mezcla de reaccion se agita durante 30 min. a temperatura ambiente. La mezcla se rotoevapora hasta la sequedad y el producto crudo se redisuelve en 10 ml de CHCI3, y se lava con agua (3x5 ml). Posteriormente, la fase organica se seca con Na2SO4 anhidro y se rotoevapora hasta la sequedad. Se adiciona eter de dietilo (10 ml) para precipitar en fno un solido blanco. Rendimiento: 72%.T.f.: 142.2-150.8 °C.
Metodo B: El compuesto 1 (1.832 g, 8.1 mmol), trietilamina (1.94 ml, 14 mmol) y 1,4-butilendiamina (1.66 ml, 16.6 mmol) se disuelven en 30 ml de DMF y la mezcla se somete a reflujo durante 1 h. Despues de eliminar el disolvente, el producto se purifica por cromatograffa de columna con acetato de etilo y acetato de etilo: metanol (10:2) como fases moviles. Rendimiento: 11%. T.f.: 142.2-150.8 °C. ESI-MS (m/z) = 315 (M + 1)+.
Ejemplo 8: N1-r2-(metilamino) etl1-N4-(1-naftil)succinimida (8a) (ejemplo comparativo).
A una lechada que contiene de tamices moleculares 4 A activados (500 mg) en 8 ml de DMF anhidra, se adiciona CsOH H2O (280 mg, 1.7 mmol), y la mezcla se agita durante 10 minutos. A continuacion, el compuesto 6 (485 mg, 1.7 mmol) en 1 ml de DMF anhidra se adiciona y la mezcla se agita durante 30 min. a temperatura ambiente. Despues a esta mezcla de reaccion se adiciona CH3I (124 pl, 2 mmol) en 0.5 ml de DMF anhidra y se agita durante 24 h. a temperatura ambiente. Luego, la mezcla se filtra y se rotoevapora hasta la sequedad. El producto crudo se lava con NaOH (1 N) y se extrae con acetato de etilo. La fase organica se seca con Na2SO4 y se purifica por cromatograffa de columna con acetato de etilo como fase movil. Rendimiento: 70%. T.f.: 120 °C (descompone). ESI-MS (m/z) = 300 (M + 1)+.
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Ejemplo 9: Sal de sodio del acido metil(2-(r4-(1-naftilamina)-4-oxobutanoil1amino) etil) carbamoditionico (8b) (ejemplo comparativo).
El compuesto 8a (299 mg, 1 mmol) se adiciona a una suspension de NaOH (80 mg, 2 mmol) en 3 ml de eter de dietilo seco. La mezcla de reaccion se enfna en un bano de hielo y se agita vigorosamente durante 30 min., para gotear lentamente CS2 (121 pl, 2 mmol) en 0.5 ml de eter. A continuacion, la mezcla se agita durante 30 min. en fno y luego, a temperatura ambiente durante 2 horas. Los solidos se filtran y se lavan con eter de dietilo seco. Rendimiento: 75%. T.f.: (descompone). ESI-MS (m/z) = 398 (M + 1)+.
Ejemplo 10: N1-(2-aminoetil)-N4-(1-naftil)succinimida-l-31 (9) (ejemplo comparativo).
Marcaje con I-131. A un tubo con las paredes cubiertas de yodogeno (250 a 500 pl de una solucion de yodogeno (0.2 mg/ml en CHCI3) se impregna en los tubos bajo atmosfera de nitrogeno seco) se adicionan 503.2 MBq (13.6 mCi) de I- 131 y se agita durante 10 min. a temperatura ambiente. Luego, se anaden 100 pL de una solucion de 6 (7.7 10'3 mol/l) en PBS (pH 8.5) y la mezcla de reaccion se agita asf durante otros 15 minutos. La mezcla se decanta para eliminar el I- 131 libre mediante filtracion a traves de filtros de papel Whatman 3 MM impregnados con nitrato de plata.
Ejemplo 11: 6-bromo-2-metoxinaftaleno (11).
Se obtiene el 6-bromo-2-naftol (10) a partir de la reaccion del 2-naftol y bromo molecular en acido acetico glacial, segun el procedimiento descrito por Reddy y otros en Organic process research and development, 1999, 3, 121-25. A una solucion de Cs2CO3 (7.55 g, 23.3 mmol) y 6-bromo-2-naftol (4.6 g, 17.9 mmol) en 45 ml de acetona, se le gotea (CH3)2SO4 (2.2 ml, 23.3 mmol) y se agita durante 30 min. a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se rotoevapora y el producto crudo se lava con agua y se extrae con CHCI3. La fase organica se seca con MgSO4 y se enfna para precipitar 4.45 g de un solido blanco. Rendimiento: 91%. T.f: 101.4-103.7 °C (rep.: 103- 105 °C).
Ejemplo 12: 3-(6-metoxi-2-naftil)propil-4-metilbencenosulfonato (13).
Preparacion del Reactivo de Grignard: segun el procedimiento general descrito por Kidwell y otros en Organic Synthesis, Coll., 1973, 5, 918. En particular, en esta invencion, el proceso de obtencion del reactivo se llevo a cabo en un matraz con Mg (0.363 g, 14.95 mmol) y un cristal pequeno de I2, previamente flameado y secado y la atmosfera reemplazada con Ar seco. A continuacion, se gotea en el matraz 1 ml (0.709 g, 2.99 mmol) de una solucion de 1_1 en 3 ml de THF. La mezcla de reaccion se calienta lentamente hasta reflujo hasta que la ebullicion se vuelve espontanea y se forma una pasta blanca. Despues de esto, se gotea el resto de la solucion y se somete a reflujo durante 4 horas hasta la formacion de 12.
Preparacion del catalizador Li2CuCk segun el procedimiento general descrito por Burns y otros, en J. Chem. Soc. 1997, 119, 2125-2133.
A un matraz, previamente seco y evacuado con Ar, se adiciona una solucion de 1,3-propanodiol di-p-tosilato (PrDiTs) (1.26 g, 3.289 mmol) en 1 ml de THF. A continuacion, se anaden 1.79 ml del catalizador Li2CuCl4. La mezcla de reaccion se enfna a -30 °C y se gotea el reactivo de Grignard. Una vez concluido el proceso de adicion, la mezcla se mantiene a 8 °C durante 24 h. y luego a temperatura ambiente por 48 horas. El producto se purifica asf por cromatograffa de columna con una mezcla de n-hexano:diclorometano (100:0 a 80:20) como fase movil. Rendimiento: 15%. T.f: descompone. ESI-MS (m/z) = 371 (M + 1)+.
Ejemplo 13: 2-(3-fluoropropil)-6-metoxinaftaleno (14).
A 3 ml de una solucion de H2O (90 pl, 5 mmol) en CH3CN con 13 (370 mg, 1 mmol) se adicionan 3 ml de (bmim)(BF4"). A continuacion se adiciona CsF anhidro (760 mg, 5 mmol). La mezcla de reaccion se agita a 100 °C durante 2 horas. Una vez concluida la reaccion, el producto de interes se extrae con eter de dietilo (3x5 ml). La fase organica se seca (MgSO4) y se concentra hasta sequedad para purificar por cromatograffa de columna (acetato de etilo:hexano como fase movil). Rendimiento: 40%. T.f: descompone. ESI-MS (m/z) = 219 (M + 1)+.
Ejemplo 14: Estudios de mareaje v distribucion en ratas. Compuesto: N1-(2-aminoetil)-N4-(1-naftil) succinimida-l-131 (9) (ejemplo comparativo).
Determinacion de los coeficientes de particion: Una solucion de 9 (20 pl), preparada como se describio en el Ejemplo 10, se adiciona a una mezcla de 3 ml de n-octanol y 3 ml de agua destilada. Luego de agitar y dejar reposar la mezcla, se toman alfcuotas de 20 pl de cada fase para determinar la relacion de distribucion radiometrica con un activfmetro (CRC 35R, Capintec Inc.) Se repite este procedimiento para el radiofarmaco de referencia Tc-99m-ECD, el
cual se usa en los estudios de perfusion cerebral. Coeficiente de particion de 9: 0.54 (logP = -0.27) y de Tc-99m-ECD: 40.6 (logP = 1.6).
Estudio en animales: Una solucion de 9 15 MBq (407 Ci), preparada como se describio anteriormente, se administra a ratas Wistar macho (160 g, n= 3) a traves de la vena lateral de la cola. A continuacion, se toman imagenes cada 15 5 segundos, durante 30 min. (120 imagenes) con una camara gamma (Medis Nucline TH22, Hungna), con un pico centrado en 360 keV y una ventana de ± 25%. El procesamiento de las imagenes se realizo en una estacion de procesamiento SEGAMI (EEUU).

Claims (16)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    REIVINDICACIONES
    1. Compuestos derivados de naftaleno caracterizados por la estructura II,
    imagen1
    en donde,
    R1 es -alquilo, y
    R2 es -alquenil-O-arilsulfonato, -alquenil-haluro, -CH(O), alquenil-NH2,- alquenil -NH-alquilo, o una sal de -alquenil-alquil- N- ditiocarbamato,
    o
    R1 es -alquenil-haluro, or -alquenil-O-arilsulfonato, y
    R2 es -haluro, -alquenil-O-arilsulfonato, -alquenil-O-alquilsulfonato, -alquenil-haluro, -CH(O), -HC=C(CN)2, -HC=CHNO2, -alquenil-NH2,-alquenil-NH- alquilo, o una sal de -alquenil-alquil-N-ditiocarbamato,
    en donde el termino "alquilo" se caracteriza por una cadena alifatica lineal o ramificada, de atomos de carbono saturados y atomos de hidrogeno, preferiblemente metilo, etilo, n-propilo, /so-propilo, n-butilo o /so-butilo; el termino "alquilenilo" se refiere a un analogo divalente de un grupo alquilo lineal o ramificado, preferentemente radical de propileno, y el termino haluro se refiere a fluor, bromo o yodo,
    para uso en el diagnostico in vivo de Alzheimer.
  2. 2. Derivados de naftaleno para uso de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizados por: R1 es -(CH2)nX (n= 3, 4 o 5), X es -OSO2R3, R3 es P-CH3C6H4- y R2 es un haluro, preferiblemente bromo; y sus combinaciones.
  3. 3. Derivados de naftaleno para uso de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizados por: R1 es -CH3, -C2H5, -n-C3H7, /S0-C3H7, R2 es -(CH2)n-OSO2CaH4-p-CH3 (n= 3, 4 o 5); y sus combinaciones.
  4. 4. Derivados de naftaleno para uso de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizados por: R1 es -CH3, -C2H5, -n-C3H7, /S0-C3H7, R2 es -(CH2)nX, (n = 3, 4 o 5), X es un haluro, preferiblemente fluoruro; y sus combinaciones.
  5. 5. Derivados de naftaleno para uso de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizados por: R1 es -(CH2)nY (n = 3, 4 o 5), Y es -OSO2R3, R3 es -CH3 o P-CH3C6H4- y R2 es-CH(O); y sus combinaciones.
  6. 6. Derivados de naftaleno para uso de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizados por: R1 es - (CH2)nY (n = 3, 4 o 5), Y es -OSO2R3, R3 es -CH3 o P-CH3C6H4- y R2 es-HC=C(CN)2 o -HC=CHNO2; y sus combinaciones
  7. 7. Derivados de naftaleno para uso de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizados por: R1 es - (CH2)nX (n = 3, 4 o 5), X preferiblemente fluoruro y R2 es -HC=C(CN)2 o -HC=CHNO2; y sus combinaciones.
  8. 8. Derivados de naftaleno para uso de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizados por: R1 es-CH3,-C2H5, -n-C3H7 o /S0-C3H7 y R2 es -CH(O), -CH2CH2NH2, -CH2CH2NHR4 o -CH2CH2NR4R5, R4 es CH3 o C2H5, Rais C(S)SW, W es Na+, K+ o Cs+, y sus combinaciones.
  9. 9. Procedimiento para la preparacion de derivados de naftaleno de las reivindicaciones 1 y 3, caracterizado por reaccion de acoplamiento cruzado entre un derivado de naftilmagnesio y un alquil haluro o alquilsulfonato,
    preferiblemente dip-tosilato de 1,3-propanodiol, por la accion de un catalizador de cobre (II) preferiblemente Li2CuCU, o cobre (I) preferiblemente Li2CuCl3, a -70 °C hasta -15 °C bajo una atmosfera inerte.
  10. 10. Procedimiento para la preparacion de derivados de alquilfluoronaftaleno de las reivindicaciones 1 y 4, caracterizado por el procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 9 que comprende ademas la reaccion de los derivados de
    5 naftaleno preparados de la reivindicacion 9 con un fluoruro de metal alcalino en presencia de un lfquido ionico y acetonitrilo como solvente.
  11. 11. El procedimiento de la reivindicacion 10, caracterizado por el uso combinado de CsF y tetrafluoroborato de 1-n- butil-3-metilimidazolio.
  12. 12. Compuesto como se define en la reivindicacion 1, para uso en el diagnostico in vivo de la enfermedad de Alzheimer, 10 caracterizado por estar marcado con un radioisotopo de yodo emisor de radiacion gamma, comunmente utilizado en
    medicina nuclear.
  13. 13. Compuesto como se define en la reivindicacion 1 que esta en un complejo estable con 99mTc.
  14. 14. Procedimiento para marcar con 99mTc el compuesto como se define en las reivindicaciones 1 y 13, caracterizado por el uso de ligandos quelantes, que tienen atomos de azufre, nitrogeno u oxfgeno, preferiblemente 2,2'-oxidietantiol y
    15 N1-(2-aminoetil)-1, 2-etanodiamina.
  15. 15. Compuestos como se define en la reivindicacion 1 caracterizados porque tienen en su estructura, un isotopo emisor de positrones tal como 11C, 15O o 18F.
  16. 16. Compuestos como se define en la reivindicacion 1 caracterizados porque tienen un atomo con fluor 19 en una cadena de alquilo terminal.
    20 17. Un compuesto como se define en cualquiera de las reivindicaciones 12, 13, 15 o 16 para uso en el diagnostico in
    vivo de la enfermedad de Alzheimer para visualizar la densidad de las placas amiloideas en los cerebros de mairnferos mediante la tecnica de tomograffa computarizada de emision de foton simple (SPECT), tomograffa por emision de positrones (PET) o imagenes de resonancia magnetica nuclear (RMI).
    imagen2
    Figura 1
    imagen3
    Figura 2
    imagen4
    Figura 3
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