ES2254763T3 - Compuestos para la realizacion de imagenes de la enfermedad de alzheimer. - Google Patents
Compuestos para la realizacion de imagenes de la enfermedad de alzheimer.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I): o una sal del mismo, donde o bien: (i) R es hidrógeno y R2 es el grupo -OCR4R5[B]- [A], donde R4 y R5 son independientemente seleccionados entre hidrógeno y alquilo C1-6, [A] es un quelato y [B] es un grupo de unión y es preferiblemente -C(O)NR6-, donde R6 es hidrógeno o alquilo C1-6, o bien (ii) R es el grupo y uno de R1 y R2 es el grupo -OCR4R5[B]-[A] como se ha definido antes y el otro es el grupo -(O)n-alquilo C1-6- NR7R8, donde n es 0 ó 1 y R7 y R8 son independientemente seleccionados entre hidrógeno y alquilo C1-6, y R3 es halo, preferiblemente cloro.
Description
Compuestos para la realización de imágenes de la
enfermedad de Alzheimer.
La presente invención se relaciona con el campo
de la imagen diagnóstica de la enfermedad de Alzheimer y proporciona
compuestos útiles en dicha imagen diagnóstica, así como métodos para
su preparación y uso.
La enfermedad de Alzheimer es la cuarta causa más
común de muerte en el mundo occidental, después de la enfermedad
cardíaca, el cáncer y los accidentes cerebrovasculares. En los
EE.UU., aproximadamente 4 millones de personas sufren la enfermedad
de Alzheimer, con un coste anual de \textdollar100 billones. Por
lo tanto, el coste por persona en los EE.UU. es de
\textdollar25.000 por año. Existen actualmente 20 millones de
personas que sufren demencia en el mundo. Esto se duplicará a 40
millones hacia el año 2025, ya que el número de personas de 65 años
de edad se duplicará de 390 millones ahora a 800 millones en 2025.
De estos 40 millones, aproximadamente el 56 por ciento sufrirán
enfermedad de Alzheimer, dando cuenta de 22,2 millones.
Las técnicas de imagen in vivo usadas
actualmente no diferencian en todos los casos la enfermedad de
Alzheimer de otras formas de demencia. El diagnóstico diferencial de
pacientes se hará cada vez más importante a medida que se disponga
de más tratamientos. También se requerirá que los agentes de imagen
den la imagen de pacientes de Alzheimer en fases más precoces de la
enfermedad para permitir el tratamiento preventivo y para
monitorizar la progresión de la enfermedad.
Actualmente, la única prueba definitiva para la
enfermedad de Alzheimer es el examen del cerebro en la autopsia en
cuanto a la presencia de patofisiologías distintivas. Una de las más
ampliamente reconocidas de estas patofisiologías es la presencia de
placas seniles en el tejido cerebral. Las placas seniles son
depósitos de una proteína de 40-43 aminoácidos
llamada la proteína \beta-amiloide. Hay un aspecto
precoz e invariable de la enfermedad y se cree que la deposición de
\beta-amiloide se produce algún tiempo antes del
establecimiento de los síntomas clínicos.
Se han sugerido radiorrastreadores específicos de
la amiloide como agentes potenciales de imagen para la enfermedad de
Alzheimer. El Rojo Congo ha demostrado ser un ligante efectivo de la
\beta-amiloide, pero no cruza bien la barrera
hematoencefálica (BHE) (Klunk y col., 1994, Neurobiology of Aging,
Vol. 15, pp. 691-698). No existe evidencia
funcional convincente de que existan de manera fiable anormalidades
en la BHE en el Alzheimer (Kalaria, 1992, Cerebrovascular and Brain
Metabolism Reviews, Vol. 4, p. 226). Por lo tanto, una propiedad
importante de un agente de imagen del Alzheimer in vivo es
que cruce la BHE.
EE.UU. 3.947.470 y EE.UU. 4.024.273 describen
determinados compuestos de benzofurano que tienen actividad
vasodilatadora coronaria. Howlett y col. (Biochem. J. (1999), 340,
283-9) describen una serie de derivados de
benzofurano que son inhibidores de la formación de fibrillas en el
péptido \beta-amiloide.
El fin de la presente invención es la provisión
de nuevos agentes marcados con ^{99 m}Tc para la imagen in
vivo de la enfermedad de Alzheimer. Para poder realizar con
éxito la imagen de la enfermedad de Alzheimer in vivo, un
agente debe ser capaz de atravesar la BHE, así como de unirse a la
\beta-amiloide.
El marcaje de un compuesto con ^{99 m}Tc
requiere que el compuesto se copule con un quelante de ^{99 m}Tc
adecuado. Es sabido en la técnica que los quelantes de ^{99 m}Tc
adecuados son moléculas relativamente voluminosas y, como tales,
actuarían aumentando el peso molecular de un agente de unión a
amiloide, reduciendo a su vez las posibilidades de que dicho agente
cruce la BHE. De forma similar, se esperaría que la unión de un
quelante de ^{99 m}Tc adecuado a un agente de unión a amiloide
interfiriera con las propiedades de unión del agente. Es, por lo
tanto, sorprendente que hayamos descubierto una clase de compuestos
que incluyen ^{99 m}Tc quelado, pero que pueden ser capaces de
atravesar la BHE y de unirse a la
\beta-amiloide.
En un primer aspecto, esta invención proporciona
un compuesto de fórmula (I):
o una sal del mismo, donde o
bien:
(i) R es hidrógeno y R^{2} es el grupo
-OCR^{4}R^{5}[B]-[A], donde R^{4} y R^{5} son
independientemente seleccionados entre hidrógeno y alquilo
C_{1-6}, [A] es un quelato y [B] es un grupo de
unión y es preferiblemente -C(O)NR^{6}-, donde
R^{6} es hidrógeno o alquilo C_{1-6},
o bien
(ii) R es el grupo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y uno de R^{1} y R^{2} es el
grupo -OCR^{4}R^{5}[B]-[A] antes definido y el otro es el
grupo -(O)_{n}-alquilo
C_{1-6}-NR^{7}R^{8}, donde n
es 0 ó 1 y R^{7} y R^{8} son independientemente seleccionados
entre hidrógeno y alquilo C_{1-6},
y
R^{3} es halo, preferiblemente cloro.
En un aspecto de la invención, el grupo R en el
compuesto de fórmula (I) es hidrógeno y, por lo tanto, se obtiene un
compuesto de fórmula (Ia):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal del mismo, donde R^{2}
es el grupo -OCR^{4}R^{5}[B]-[A], donde R^{4} y
R^{5} son independientemente seleccionados entre hidrógeno y
alquilo C_{1-6}, [A] es un quelato y [B] es un
grupo de unión y es preferiblemente -C(O)NR^{6}-,
donde R^{6} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, y
R^{3} es halo, preferiblemente
cloro.
En otro aspecto de la invención, se proporciona
un compuesto de fórmula (Ib):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal del mismo,
donde:
uno de R^{1} y R^{2} es el grupo
-OCR^{4}R^{5}[B]-[A] como para la fórmula (I) y
el otro es el grupo
-(O)_{n}-alquilo
C_{1-6}-NR^{7}R^{8} como se ha
definido para la fórmula (I) y
R^{3} es halo, preferiblemente cloro.
\newpage
Como compuestos preferidos de fórmula (I), se
incluyen los de fórmula (Ic):
o una sal de los mismos,
donde:
uno de R^{1} y R^{2} es
-OCH_{2}C(O)NH-[A], donde [A] es un quelato, y
el otro es
-O-(CH_{2})_{2,3}-NR^{7}R^{8}, donde
R^{7} y R^{8} son independientemente seleccionados entre
hidrógeno y alquilo C_{1-6}.
Como compuestos de fórmula (I) que son de
particular interés, se incluyen los descritos en los Ejemplos
1(vii), 2(vii) y 8(iii), especialmente cuando
están conjugados a Pn216.
El término "quelato" se define en la
presente invención como un agente acomplejante de metales
tetradentado, preferiblemente adecuado para acomplejar tecnecio. Los
quelatos de tecnecio son discutidos en la sección B de
"Technetium: chemistry and radiopharmaceutical applications",
Klaus Schwochau, 2000, pp. 373-423, publicado por
Wiley-Vch Verlag GmbH. Los quelatos adecuados de la
invención pueden ser seleccionados entre:
- (i)
- diaminadioximas de fórmula (A):
- donde R^{A1}-R^{A6} son cada uno independientemente seleccionados entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilalquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, haloalquilo o aminoalquilo, y
- -(Q^{A})_{n}- es un grupo puente, donde n es 3, 4 ó 5 y cada Q^{A} es independientemente seleccionado entre -O-, -NR- y -CR_{2}-, donde R es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilalquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, fluoroalquilo o aminoalquilo, siempre que haya un máximo de un grupo Q^{A} seleccionado entre -O- o -NR-;
- (ii)
- ligandos N_{4} macrocíclicos de fórmula (B):
- donde R^{B1} y R^{B2} son independientemente seleccionados entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilalquilo eventualmente substituido por aminoalquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, haloalquilo o aminoalquilo;
- (iii)
- diaminadifenoles de fórmula (C):
- donde Q^{C} es C(R^{C2}) o N;
- R^{C1} y R^{C2} son independientemente seleccionados entre hidrógeno, alquilo C_{1-10}, arilalquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, haloalquilo o aminoalquilo, y
- m es igual a n y ambos son números enteros adecuadamente seleccionados entre 1, 2, 3 y 4;
- (iv)
- ligandos N_{2}S_{2} de fórmula (D):
\vskip1.000000\baselineskip
- donde P^{D1} y P^{D2} son hidrógeno o grupos protectores, tales como benzoílo, acetilo o etoxietilo, que pueden ser escindidos antes o durante el proceso de marcaje, y
- R^{D1} a R^{D8} son independientemente seleccionados entre hidrógeno, alquilo C_{1-10}, arilalquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, haloalquilo o aminoalquilo, y
- uno o más de los pares R^{D1}/R^{D2}, R^{D3}/R^{D4}, R^{D5}/R^{D6}, R^{D7}/R^{D8} pueden, junto con el carbono al que están unidos, representar un grupo C=O, y
- -(Q^{D})_{n} es un grupo puente, donde n es 2, 3, 4 ó 5 y cada Q^{D} es independientemente seleccionado entre -O-, -NR- y -CR_{2}-, donde R es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilalquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, haloalquilo o aminoalquilo, siempre que haya un máximo de un grupo Q^{D} seleccionado entre -O- o -NR-;
- (v)
- ligandos de hidrazinonicotinamida de fórmula (E):
- donde el tecnecio se coordina junto con un coligando seleccionado entre las fórmulas (Ei) a (Ev):
- donde R^{E1} es seleccionado entre hidrógeno, bencilo y alquilo C_{1-6} (adecuadamente metilo) y R^{E2} es seleccionado entre hidrógeno y -CH_{2}COOH.
Las diaminadioximas preferidas de fórmula (A)
tienen R^{A1} a R^{A6} independientemente seleccionados entre
alquilo C_{1-3}, arilalquilo, alcoxialquilo,
hidroxialquilo, fluoroalquilo o aminoalquilo. En las diaminadioximas
más preferidas, R^{A1} a R^{A6} son todos CH_{3}. Un agente
quelante preferido de la presente invención es una diaminadioxima
de fórmula (A) en donde R^{A1} a R^{A6} son todos CH_{3} y
(Q^{A})_{n} es
-NH(CH_{2})_{2}N(CH_{2}CH_{2}NH_{2})
(CH_{2})_{2}NH-. Otro agente quelante preferido de la
presente invención es una diaminadioxima de fórmula (A) donde
R^{A1} a R^{A6} son todos CH_{3} y (Q^{A})_{n} es
-CH_{2}C(CH_{3})(CH_{2}NH_{2})CH_{2}. Los
agentes de unión a amiloide de la invención pueden unirse
adecuadamente al quelato en cualquier residuo funcional. Los agentes
de unión a amiloide de la invención se unen preferiblemente a través
de una funcionalidad en (Q^{A})_{n} y más preferiblemente
a través de un grupo amina en (Q^{A})_{n} para formar el
grupo de enlace [B] -C(O)NR^{6}.
Los ligandos N_{4} macrocíclicos preferidos de
fórmula (B) tienen R^{B1} como H y R^{B2} como
aminoalquilarilalquilo (adecuadamente aminometilbencilo, más
adecuadamente 4-aminometilbencilo). Los agentes de
unión a amiloide de la invención pueden unirse al quelato por
cualquier grupo funcional, pero preferiblemente por un grupo
funcional de R^{B1} o R^{B2}. Los agentes de unión a amiloide de
la invención se unen más preferiblemente al quelato por un NH_{2}
terminal de R^{B2} para formar el grupo de enlace [B]
-C(O)NR^{6}.
Los diaminadifenoles preferidos de fórmula (C)
tienen Q^{C} como C(R^{C2}) y uno de R^{C1} y R^{C2}
aminoalquilo y el otro hidrógeno o alquilo
C_{1-6}. En una realización más preferida, Q^{C}
es C(R^{C2}), R^{C1} es CH_{3} y R^{C2} es
CH_{2}NH_{2}. Los agentes de unión a amiloide de la invención se
unen adecuadamente a cualquier residuo funcional del quelato, pero
preferiblemente a R^{C1} o R^{C2}. Los agentes de unión a
amiloide de la invención se unen más preferiblemente a través de un
grupo NH_{2} terminal de R^{C2} para formar el grupo de enlace
[B] -C(O)NR^{6}.
En ligandos N_{2}S_{2} preferidos de fórmula
(D), R^{D1}, R^{D2} y R^{D7} son hidrógeno y los pares
R^{D3}/R^{D4} y R^{D5}/R^{D6}, junto con los carbonos a los
que se unen, son C=O y k^{D}8 es aminoalquilo. En un ligando
N_{2}S_{2} más preferido de la invención, R^{D1}, R^{D2},
R^{D7} y R^{D8} son metilo; R^{D3}, R^{D4}, R^{D5} y
R^{D6} son hidrógeno y (Q^{D})_{n} es
-CH_{2}CH(CH_{2}NH_{2})- o
-CH_{2}C(CH_{3})(CH_{2}NH_{2})CH_{2}-. Los
agentes de unión a amiloide de la invención pueden unirse
adecuadamente a cualquier grupo funcional sobre el quelato, pero
preferiblemente a un grupo funcional en Q^{D} y más
preferiblemente a un NH_{2} terminal en Q^{D} para formar el
grupo de enlace [B] -C(O)NR^{6}.
La síntesis de estos compuestos quelatos es bien
conocida en la técnica. Los ligandos diaminadioxima de fórmula (A)
son preparados por los métodos descritos por Jurisson y col. (Inorg.
Chem. 1986, Vol. 25, pp. 543-549). Los ligandos
N_{4} macrocíclicos de fórmula (B) son preparados por los métodos
de (Int. J. Nuc. Med. Biol., 1984, Vol. 2(2), pp.
113-119). Los ligandos diaminadifenol de fórmula (C)
pueden ser sintetizados según los métodos descritos por Pillai y
col. (Nucl. Med. Biol., 1993, Vol. 20(2), pp.
211-216). Los ligandos N_{2}S_{2} de fórmula (D)
son sintetizados por los métodos de Sun y col. (J. Med. Chem., 1996,
Vol. 39, pp. 458-470). Los ligandos de
hidrazinonicotinamida de fórmula (E) son sintetizados según los
métodos descritos en EE.UU. 5206370.
Una "sal" de un compuesto de fórmula (I) se
define como versiones iónicas de los compuestos de fórmula (I)
formadas por substitución de uno o más de los iones hidrógeno de un
ácido con otro ion positivo, tal como un metal alcalino
(adecuadamente Na^{+} o K^{+}).
"Alquilo", usado solo o como parte de otro
grupo (tal como arilalquilo, hidroxialquilo), se define aquí como
cualquier grupo C_{n}H_{2n+1} lineal o ramificado, donde, a
menos que se especifique en contrario, n es de 1 a 10 y
preferiblemente n es de 1 a 6.
El término "halo" significa un grupo
seleccionado entre fluoro, cloro, bromo y yodo.
Como se ha indicado antes, con fines de imagen
in vivo, los compuestos de la invención son radiomarcados.
Por lo tanto, en otro aspecto de la presente invención se presenta
una versión radiomarcada del compuesto de la invención. Un compuesto
radiomarcado de la invención es adecuadamente marcado con
radioisótopos \gamma-emisores útiles para la
imagen por tomografía computerizada de emisión de fotones simples
("SPECT"). Los restos de imagen más preferidos son radiometales
\gamma-emisores, en particular ^{99 m}Tc. En el
caso del ^{99}Tc, se realiza el marcaje por acomplejación de ^{99
m}Tc por la porción de quelato del compuesto de la invención. El
uso de ^{99 m}Tc en aplicaciones radiofarmacéuticas se discute en
la sección B de "Technetium: chemistry and radiopharmaceutical
applications", Klaus Schwochau, 2000, pp.
373-423, publicado por Wiley-Vch
Verlag GmbH.
Se puede usar un compuesto de fórmula (I) para la
fabricación de un medicamento para la imagen o el diagnóstico in
vivo de una enfermedad asociada con la amiloide. Dicho
medicamento está preferiblemente radiomarcado y más preferiblemente
marcado con ^{99 m}Tc. Cuando el medicamento está marcado con
^{99 m}Tc, se obtiene ^{99 m}Tc-pertecnetato
(TcO_{4}^{-}) a partir de un generador de radioisótopos ^{99
m}Tc por elución con solución salina estéril. El ^{99
m}TcO_{4}^{-} producido por un generador es relativamente no
reactivo y debe reducirse a un estado de menor oxidación antes de su
uso como agente radiofarmacéutico. El agente reductor más comúnmente
empleado es el cloruro estannoso. El radiomarcaje es llevado a cabo
en una mezcla consistente en un compuesto de la invención,
TcO_{4}^{-} y un agente reductor adecuado por métodos conocidos
para los expertos en la técnica (véase la sección B de
"Technetium: chemistry and radiopharmaceutical applications",
Klaus Schwochau, 2000, pp. 373-423, publicado por
Wiley-Vch Verlag GmbH).
Se administra preferiblemente un compuesto
radiomarcado según la invención en una formulación radiofarmacéutica
que contiene el compuesto de la invención. Se define una
"formulación radiofarmacéutica" en la presente invención como
una formulación que contiene un compuesto radiomarcado de la
invención, preferiblemente un compuesto marcado con Tc, en una
forma adecuada para administración a humanos. La administración es
preferiblemente realizada por inyección de la formulación como
solución acuosa. Dicha formulación puede eventualmente contener
otros ingredientes, tales como tampones, estabilizadores o
antioxidantes farmacéuticamente aceptables (tales como ácido
ascórbico, ácido gentísico o ácido
para-aminobenzoico) o agentes de masa para
liofilización (tales como cloruro de sodio o manitol). La
formulación radiofarmacéutica es administrada en una cantidad que dé
una imagen fiable, por ejemplo para un compuesto marcado con Tc, en
una cantidad de 0,1 a 50 mCi en aproximadamente 0,5 a 5,0 ml en el
momento de la administración.
Convenientemente, en otra realización de la
invención, se facilita un kit para la preparación de compuestos
marcados con ^{99 m}Tc para imagen y diagnóstico de la enfermedad
relacionada con la amiloide. Un "kit", según se define mediante
la presente invención, es una realización de la invención diseñada
para dar productos radiofarmacéuticos estériles y libres de
pirógenos adecuados para administración a humanos, v.g., por
inyección en el torrente sanguíneo. Cuando el radiometal es ^{99
m}Tc, el kit consiste en un vial que contiene el conjugado de
compuesto-quelato de la invención junto con un
agente reductor farmacéuticamente aceptable, tal como ditionito de
sodio, bisulfito de sodio, ácido ascórbico, ácido
formamidinasulfínico, ion estannoso, Fe(II) o Cu(I),
preferiblemente una sal estannosa, tal como cloruro estannoso o
tartrato estannoso. En su uso, se añade una fuente de ^{99 m}Tc al
vial para producir el compuesto radiomarcado.
Se pueden preparar compuestos de fórmula (I) en
los que R es el grupo
a partir del correspondiente
compuesto de fórmula
(II)
donde uno de R^{9} y R^{10} es
-OCR^{4}R^{5}C(O)OH, donde R^{4} y R^{5} son
como se ha definido para el compuesto de fórmula (I) y el otro es
-(O)_{n}-alquilo
C_{1-6}-NR^{7}R^{8}, donde n,
R^{7} y R^{8} son como se ha definido para el compuesto de
fórmula (I), y R^{3} es como se ha definido para el compuesto de
fórmula (I), por copulación con un quelato de
fórmula
H_{2}N-[A]
donde [A] es como se ha definido
para el compuesto de fórmula
(I).
Los compuestos de fórmula (I) en los que R^{6}
es alquilo C_{1-6} pueden ser preparados por
alquilación del correspondiente compuesto de fórmula (I) en el que
R^{6} es hidrógeno.
Esta reacción de copulación puede ser llevada a
cabo usando métodos estándar de formación de enlaces amida. Por
ejemplo, la reacción puede ser llevada a cabo en un solvente
aprótico, tal como N,N-dimetilformamida, en
presencia de una base orgánica, tal como
N-metilmorfolina (NMM) y tetrafluoroborato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio
(TB-TU), a una temperatura no extrema, tal como de
10º a 40ºC, preferiblemente a temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (II) son intermediarios
útiles en la preparación de compuestos de fórmula (I) y, por lo
tanto, representan otro aspecto de la presente invención.
Los compuestos de fórmula (II) pueden ser
convenientemente preparados por hidrólisis del éster
correspondiente, adecuadamente un éster de alquilo
C_{1-6}, preferiblemente el éster metílico. La
hidrólisis puede ser realizada usando métodos convencionales,
adecuadamente hidrólisis alcalina o ácida, por ejemplo, usando
hidróxido de sodio acuoso.
Se pueden preparar compuestos esterificados de
fórmula (II) a partir del compuesto correspondiente de fórmula
(III)
donde uno de R^{11} y R^{12} es
hidroxi y el otro es -(O)_{n}-alquilo
C_{1-6}-NR^{7}R^{8}, donde n,
R^{7} y R^{8} son como se ha definido para el compuesto deseado
de fórmula (II) y R^{3} es como se ha definido para el compuesto
de fórmula (II), por reacción con el bromoacetato de fórmula
BrCR^{4}R^{5}C(O)OCH_{3}, donde R^{4} y
R^{5} son como se ha definido en el compuesto de fórmula (II) y
son preferiblemente ambos
hidrógeno.
Los compuestos de fórmula (III) pueden ser
preparados por métodos análogos a los descritos en la literatura
(por ejemplo, en Howlett y col., véase antes) o utilizando los
métodos descritos en los ejemplos que se dan a continuación.
Los compuestos de fórmula (I) en los que R es
hidrógeno pueden ser preparados a partir del correspondiente
compuesto de fórmula (IV):
o de un derivado protegido del
mismo, donde R^{10} es -OCR^{4}R^{5}C(O)OH, como
se ha definido para el compuesto de fórmula (II), y R^{3} es como
se ha definido para el compuesto de fórmula (I), por copulación con
un quelato de
fórmula
H_{2}N-[A]
donde [A] es como se ha definido
para el compuesto de fórmula
(I).
La copulación de un compuesto de fórmula (IV) con
el quelato puede ser conseguida como se ha descrito antes para la
copulación de un compuesto de fórmula (II) con un quelato.
Los compuestos de fórmula (IV) pueden ser
preparados por métodos análogos a los descritos anteriormente para
la preparación de compuestos de fórmula (II) y ejemplos de los
cuales se dan más adelante.
La invención puede ser ilustrada mediante los
siguientes ejemplos no limitativos.
Intermediario
1A
Etapa
(i)
A una solución de 4-clorofenol
(Aldrich) (2,134 g, 16,6 mmol, 1 eq.) y
4-metoxibromoacetofenona (Aldrich) (4,183 g, 18,26
mmol, 1,1 eq.) en acetona (50 ml), se añadió carbonato de potasio
(3,516 g, 1,53 eq., 25,48 mmol). Se agitó la mezcla y se calentó a
temperatura de reflujo durante 5 horas. Se dejó entonces que la
solución se enfriara a temperatura ambiente y se filtró. Se evaporó
el filtrado a sequedad y se disolvió después en acetato de etilo (50
ml). Se lavó entonces la capa orgánica secuencialmente dos veces con
NaOH 2M, con agua y con una solución saturada de NaCl. Se secó luego
la capa orgánica (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó a
sequedad, para obtener un sólido amarillo. Se cristalizó éste usando
acetato de etilo (EtOAc)/éter de petróleo para obtener el producto
deseado como un cristal de color blanco sucio.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \deltaH ppm 3,86 (s,
3H, OCH_{3}), 5,18 (s, 2H, CH_{2}), 6,82 (d, 2H, aromático),
6,96 (d, 2H, aromático), 7,21 (d, 2H, aromático), 7,96 (d, 2H,
aromático).
Etapa
(ii)
Se añadió el compuesto de la etapa (i) (3,244 g,
11,72 mmol) (30) a una mezcla de ácido polifosfórico (50 g) y xileno
(50 ml) y se agitó usando un agitador de posición superior. Se
calentó la mezcla resultante a 140ºC hasta la compleción
(monitorización por cromatografía en capa fina ("TLC")). Se
dejó que la mezcla de reacción se enfriara hasta la temperatura
ambiente (TA) y se añadió acetato de etilo (100 ml). Se decantó la
capa orgánica superior. Se trató el ácido polifosfórico con agua
(100 ml) y se eliminó del matraz. Se añadieron otros 200 ml de agua
y se extrajo la fase acuosa con 3 x 100 ml de EtOAc. Se lavaron
entonces las capas orgánicas combinadas con salmuera (100 ml), se
secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron para
obtener un sólido bruto. Se purificó éste por recristalización
usando acetato de etilo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \deltaH ppm 3,84 (s,
3H, OCH_{3}), 6,80 (s, 1H, aromático), 6,95 (d, 2H, aromático),
7,18 (d, 1H, aromático), 7,39 (d, 2H, aromático), 7,49 (d, 1H,
aromático), 7,77 (d, 2H, aromático).
Intermediario
1
Se enfrió una solución de Intermediario 1A (100
mg, 0,38 mmol) (21) bajo nitrógeno en diclorometano (DCM) (7 ml) en
un baño de hielo. Se añadió lentamente una solución de tribromuro de
boro (1 M en DCM, 3,8 ml, 3,8 mmol, 10 eq.). Se agitó la mezcla de
reacción marrón obscura bajo N_{2} y se dejó calentar lentamente
hasta la temperatura ambiente. Después de 4 horas, la TLC indicó que
la reacción se había completado (eluyente: éter de petróleo:acetato
de etilo 5:1). Se detuvo la reacción por adición de 20 ml de una
solución de HCl al 10% y se diluyó con DCM.
Se separó la capa orgánica y se extrajo la fase
acuosa con acetato de etilo. Se secaron las capas orgánicas
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporaron a sequedad para
obtener un sólido marrón/negro sucio. Se purificó éste por
cromatografía en columna instantánea (eluyente éter de
petróleo:acetato de etilo 5:1), para obtener un sólido marrón
claro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \deltaH ppm 6,79 (s,
1H, aromático), 6,87 (d, 2H, aromático), 7,18 (d, 1H, aromático),
7,37 (d, 1H, aromático), 7,49 (d, 1H, aromático), 7,73 (d, 2H,
aromático).
Intermediario
2
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una solución de
3-dietilamino-1-propanol
(Aldrich) (10 g, 76 mmol) en DCM a 0ºC. Se añadió entonces una
solución de cloruro de tionilo (DCM, 30 ml) gota a gota, de tal
forma que la temperatura de reacción permaneciera a 0ºC. Una vez
completada la adición, se sometió la reacción a reflujo durante una
hora. Se dejó que la reacción se enfriara y se eliminó el exceso de
DCM y de cloruro de tionilo a vacío. Se alcalinizó el residuo (pH
8-9) usando NaOH 2N y se extrajo la mezcla acuosa
con DCM (3 x 100 ml). Se combinaron los extractos orgánicos, se
secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron, para obtener un aceite marrón.
Se destiló el aceite (160º-165ºC) para obtener el producto como un
aceite transparente (4,2 g, 36,9%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \deltaH ppm 1,02 (6H,
2xCH_{3}), 1,89 (2H, CH_{2}), 2,53 (6H, 3 x CH_{2}), 3,59 (2H,
CH_{2}).
m/z 150/151 M+H.
Intermediario
3
Se agitó una solución de
2-dietilaminoetanol (Lancaster) (10 g, 85 mmol) en
DCM a 0ºC. Se añadió una solución de cloruro de tionilo (30 ml DCM)
de tal forma que la temperatura de la reacción permaneciera a 0ºC.
Una vez completada la adición, se sometió la reacción a reflujo
durante una hora. Se dejó que la reacción se enfriara y se eliminó
el exceso de DCM y de cloruro de tionilo a vacío. Se alcalinizó el
residuo (pH 8-9) usando NaOH 2 N y se extrajo la
mezcla acuosa con DCM (3 x 100 ml). Se combinaron los extractos
orgánicos, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para obtener un
aceite marrón. Se destiló el aceite (165º-169ºC), para obtener el
producto como un aceite transparente (6,7 g, 58%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \deltaH ppm 1,02 (6H,
2xCH_{3}), 2,58 (4H, 2xCH_{2}), 2,78 (2H, CH_{2}), 3,52 (2H,
CH_{2}).
m/z 136/137 M+H.
Ejemplo
1(i)
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título por
alquilación de 4-hidroxibenzoato de etilo con
dietilcloroetil-amina usando métodos análogos a los
descritos en el Ejemplo 2(i).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \deltaH ppm 1,07 (6H,
2xCH_{3}), 1,38 (3H, CH_{3}), 2,63 (4H), 2,89 (2H, CH_{2}),
4,1 (2H, OCH_{2}), 4,35 (2H, OCH_{2}), 6,91 (2H), 7,97 (2H).
Ejemplo
1(ii)
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título a partir del
compuesto del Ejemplo 1(i) usando métodos análogos a los
descritos en el Ejemplo 2(ii), para obtener el producto
esperado, 5,2 g, rendimiento del 91%.
^{1}H RMN (d^{6}DMSO) \deltaH ppm 1,22 (6H,
2xCH_{3}), 3,18 (4H), 3,49 (2H, CH_{2}), 4,46 (2H, OCH_{2}),
7,05 (2H), 7,89 (2H).
Ejemplo
1(iii)
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título a partir del
compuesto del Ejemplo 1(ii) usando métodos análogos a los del
Ejemplo 2(iii), para obtener 5,4 g, rendimiento del 100%.
^{1}H RMN (d^{6}DMSO) \deltaH ppm 1,27 (6H,
2xCH_{3}), 3,17 (4H), 3,49 (2H), 4,47 (2H, OCH_{2}), 7,07 (2H),
7,9 (2H).
\newpage
Ejemplo
1(iv)
Se usaron los métodos del Ejemplo 2(iv)
para copular el intermediario 1A con el compuesto del Ejemplo
1(iii) y obtener el producto esperado (1,21 g, 68%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \deltaH ppm 1,28 (6H,
2xCH_{3}), 2,99 (4H), 3,22 (2H), 3,81 (3H, CH_{3}), 4,38 (2H,
OCH_{2}), 6,84 (4H), 7,27 (1H), 7,46 (2H), 7,63 (2H), 7,83
(2H).
Ejemplo
1(v)
Se preparó el compuesto del título a partir del
compuesto del Ejemplo 1(iv) usando métodos análogos a los
descritos en el Ejemplo 2(v).
^{1}H RMN (DMSO) \deltaH ppm 0,91 (6H,
2xCH_{3}), 2,5 (4H), 2,27 (2H), 4,03 (2H, OCH_{2}), 6,96 (2H),
6,87 (2H), 7,35 (4H), 7,68 (3H).
Ejemplo
1(vi)
Se preparó el compuesto del título a partir del
compuesto del Ejemplo 1(v) usando métodos análogos a los
descritos en el Ejemplo 4(iv).
^{1}H RMN (DMSO) \deltaH ppm 0,91 (6H,
2xCH_{3}), 2,6 (4H), 2,88 (2H), 3,8 (3H), 4,03 (2H, OCH_{2}),
4,67 (2H), 6,84 (4H), 7,4 (1H), 7,49 (2H), 7,61 (2H), 7,84 (2H).
Ejemplo
1(vii)
Se preparó el producto del título a partir del
correspondiente éster metílico usando la siguiente ruta:
Se agitó una solución del compuesto del Ejemplo
1(vi) en metanol a TA. Se añadió NaOH 2N (volumen
equivalente) y se agitaron las reacciones a TA durante 2 horas. Se
diluyó la reacción con H_{2}O y se acidificó a pH 4. Se extrajo la
fase acuosa con DCM (3x) y se combinaron los extractos orgánicos, se
secaron y se evaporaron para obtener el compuesto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \deltaH ppm 1,36 (6H,
2xCH_{3}), 3,25 (6H), 4,4 (2H, OCH_{2}), 4,5 (2H), 6,62 (2H),
6,68 (2H), 7,14 (2H), 7,34 (1H), 7,46 (1H), 7,53 (2H), 8,1 (1H).
m/z 522,26/524,49.
Ejemplo
1(viii)
Se disuelven el benzofurano del Ejemplo
1(vii) (1 eq.) y quelato (como amina primaria libre) (1 eq.)
en dimetilformamida. Se añaden entonces TBTU (tetrafluoroborato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio)
(1,2 eq.) y N-metilmorfolina (1,2 eq.). Se agita la
reacción a temperatura ambiente durante 12 horas. Se purifica el
producto final por HPLC preparatoria (columna PRP) sin mayores
tratamientos.
M/S: ES+: m/z 819,3, 410,6; M+H, (M+2)/2.
M/S: ES+: m/z 848,2, 425,1; M+H, (M+2)/2.
\vskip1.000000\baselineskip
M/S: ES+: m/z 847,3, 424,6; M+H, (M+2)/2.
Ejemplo
2(i)
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó una solución de
4-hidroxibenzoato de etilo (10 g, 6 mmol),
Intermediario 2 (10 g, 6,7 mmol) y carbonato de potasio (16,6 g, 12
mmol) en DMF a 100ºC durante 48 horas. Al completarse, se vertió la
reacción en 200 ml de agua helada y se extrajo la mezcla usando
acetato de etilo (3 x 100 ml). Se combinaron los extractos
orgánicos, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. Se
purificó el residuo por cromatografía instantánea, para obtener el
compuesto del título, 7,6 g, 61%, como un aceite naranja claro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \deltaH ppm 1,07 (6H,
2xCH_{3}), 1,35 (3H, CH_{3}), 1,92 (2H, CH_{2}), 2,56 (6H),
4,06 (2H, OCH_{2}), 4,35 (2H, OCH_{2}), 6,91 (2H), 7,97
(2H).
Ejemplo
2(ii)
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una solución del compuesto del Ejemplo
2(i) (8 g, 29 mmol) en H_{2}O (50 ml) a TA. Se añadió HCl
conc. (50 ml) y se calentó la reacción a reflujo durante 18 horas.
Se dejó que la reacción se enfriara y se evaporó a sequedad. Se
disolvió el sólido en etanol caliente y se añadió éter de petróleo
para obtener el producto esperado como plaquetas blancas, 72 g,
88%.
^{1}H RMN (d^{6}DMSO) \deltaH ppm 1,19 (6H,
2xCH_{3}), 2,17 (2H), 3,12 (6H, CH_{2}), 4,14 (2H, OCH_{2}),
7,02 (2H), 7,88 (2H).
\newpage
Ejemplo
2(iii)
Se agitó una solución del compuesto del Ejemplo
2(ii) (6 g, 24 mmol) en DCM a 0ºC. Se añadió cloruro de
tionilo gota a gota y se calentó la reacción a reflujo durante 24
horas. Se dejó que la reacción se enfriara y se eliminaron los
solventes a vacío, para obtener el compuesto esperado como un sólido
bruto acre, 5,9 g, 100%. Se usó el sólido sin mayor
purificación.
^{1}H RMN (d^{6}DMSO) \deltaH ppm 1,19 (6H,
2xCH_{3}), 2,16 (2H), 3,12 (6H), 4,12 (2H, OCH_{2}), 7,03 (2H),
7,89 (2H).
Ejemplo
2(iv)
Se agitó una solución de
5-cloro-2-(4-metoxifenil)benzofurano
(1 g, 3,9 mmol) en DCM (100 ml) a 0ºC bajo nitrógeno. Se añadió el
compuesto del Ejemplo 2(iii) (1,68 g, 6,9 mmol), seguido de
la adición gota a gota de una solución de cloruro de estaño IV (DCM
1M, 11,6 mmol). El color se volvió rojo intenso y se agitó la
reacción a TA durante 3 h. Se vertió la suspensión resultante en
agua helada (250 ml) y se separó la porción orgánica. Se extrajo la
capa acuosa con DCM y se combinaron las porciones orgánicas, se
secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron. Se purificó el residuo
por cromatografía instantánea para obtener el compuesto del título
como un alquitrán amarillo (1,34 g, 72%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \deltaH ppm 1,38 (6H,
2xCH_{3}), 2,36 (2H), 3,12 (4H), 3,81 (3H, CH_{3}), 4,12 (2H,
OCH_{2}), 6,83 (4H), 7,29 (1H), 7,46 (2H), 7,65 (2H), 7,82
(2H).
Ejemplo
2(v)
Se enfrió una solución del compuesto del Ejemplo
2(iv) (4,3 g, 8,7 mmol) en dicloroetano (100 ml) a 10ºC. Se
añadió cloruro de aluminio (50 mmol), seguido de
2-metil-5-terc-butiltiofenol
(17,4 mmol), y se calentó la reacción a 40ºC durante 4 horas. Se
añadió metanol (20 ml), seguido de H_{2}O (150 ml). Se separó la
fase orgánica, se concentró a vacío y se purificó por cromatografía
instantánea, para obtener el compuesto esperado como un aceite
amarillo brillante, 1,9 g, 46% de rendimiento.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \deltaH ppm 1,34 (6H,
2xCH_{3}), 2,18 (2H), 3,08 (6H), 4,05 (2H, OCH_{2}), 6,66 (2H),
6,79 (2H), 7,25 (3H), 7,43 (1H), 7,60 (2H), 7,75 (1H).
Ejemplo
2(vi)
Se preparó el compuesto del título a partir del
compuesto del Ejemplo 2(v) usando métodos análogos a los
descritos en el Ejemplo 4(iv).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \deltaH ppm 0,18 (6H,
2xCH_{3}), 2,1 (2H), 2,8 (6H), 3,8 (3H), 4,07 (2H), 4,63 (2H,
OCH_{2}), 6,84 (4H), 7,26 (2H), 7,45 (1H), 7,64 (2H), 7,83
(2H).
Ejemplo
2(vii)
Se preparó el compuesto del título usando métodos
análogos a los descritos en el Ejemplo 1(vii).
\deltaH ppm 1,12 (6H, 2xCH_{3}), 2,07 (2H),
6,76 (6H), 4,22 (2H, OCH_{2}), 4,5 (2H), 6,85 (2H), 6,94 (2H), 7,5
(3H), 7,65 (1H), 7,76 (2H), 7,82 (1H).
m/z 536,34/538,37.
Ejemplo
2(viii)
Se copuló el benzofurano del Ejemplo
2(vii) con varios quelatos usando métodos análogos a los
descritos en el Ejemplo 1 (viii).
M/S: ES+: m/z 833,3, 417,5, M+H, (M+2)/2.
M/S: ES+: m/z 862,3, 432,1, M+H, (M+2)/2.
M/S: ES+: m/z 861,3, 431,7, M+H, (M+2)/2.
Ejemplo
3(i)
Se agitó una solución de Intermediario 1 (5 g, 20
mmol) en DMF a TA. Se añadió el Intermediario 3 (22 mmol), seguido
de carbonato de potasio. Se calentó la reacción a 90ºC durante 2
horas. Se dejó que la reacción se enfriara y se vertió después en
agua helada. Se recogió el sólido resultante por filtración y se
secó, para obtener el compuesto del título como un sólido blanco
(4,5 g, 65,5%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \deltaH ppm 1,08 (6H,
2xCH_{3}), 2,65 (2H, 2xCH_{2}), 2,91 (4H, 2xCH_{2}), 4,09 (2H,
OCH_{2}), 6,8 (1H), 6,97 (2H), 7,18 (1H), 7,38 (1H), 7,49 (1H),
7,76 (2H).
m/z 342/344 M+H.
Ejemplo
3(ii)
Se agitó una solución del compuesto del Ejemplo
3(i) (3,5 g, 10 mmol) y cloruro de
p-anisoílo (18 mmol) en DCM seco a 0ºC bajo
nitrógeno. Se añadió una solución de SnCl_{4} (DCM 1M, 30 mmol)
gota a gota y se continuó agitando durante 2 horas a TA bajo
nitrógeno. Se añadió cuidadosamente la mezcla de reacción a 1,00 ml
de agua helada y se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo
(3x100 ml). Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron para obtener un aceite amarillo
brillante. Se purificó éste por cromatografía instantánea (destello
de sílice), para obtener el compuesto del título como un sólido
blanco (2,1 g, 45%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \deltaH ppm 1,45 (6H,
2xCH_{3}), 3,24 (4H, 2xCH_{2}), 3,43 (2H, CH_{2}), 3,87 (3H,
CH_{3}), 4,55 (2H, OCH_{2}), 6,85 (4H), 7,3 (1H), 7,44 (2H),
7,67 (2H), 7,86 (2H).
m/z 477/479 M+H.
Ejemplo
3(iii)
Se calentó clorhidrato de piridina (10 g) a
170ºC. Se añadió el producto sólido del Ejemplo 3(ii) y se
calentó la reacción a 170ºC durante otras 2 horas más. Se dejó que
la reacción se enfriara y se añadió agua helada (100 ml) y se
extrajo la mezcla acuosa usando DCM (3x100 ml). Se combinaron los
extractos orgánicos, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron,
obteniéndose un residuo oleoso. Se purificó éste por cromatografía
instantánea (SiO_{2}), para obtener el compuesto del título como
una espuma amarilla clara (0,8 g, 63%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \deltaH ppm 0,91 (6H,
2xCH_{3}), 2,5 (4H, 2xCH_{2}), 2,75 (2H, CH_{2}), 4,03 (2H,
OCH_{2}), 6,71 (2H), 6,88 (2H), 7,37 (4H), 7,69 (2H).
Ejemplo
3(iv)
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó el compuesto del título a partir del
compuesto del Ejemplo 3(iii) usando métodos análogos a los
descritos en el Ejemplo 4(iv). Se obtuvieron 0,21 g, 37% de
producto.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \deltaH ppm 1,06 (6H,
2xCH_{3}), 2,62 (4H, 2xCH_{2}), 2,84 (2H, CH_{2}), 3,8 (3H,
CH_{3}), 4,04 (2H, OCH_{2}), 4,6 (2H, OCH_{2}), 6,83 (4H),
7,29 (1H), 7,47 (2H), 7,61 (2H), 7,83 (2H).
Ejemplo
3(v)
Se preparó el compuesto del título usando métodos
análogos a los descritos en el Ejemplo 1(vii).
^{1}H RMN (DMSO) \deltaH ppm 1,14 (6H,
2xCH_{3}), 3,04 (4H), 3,3 (2H), 4,3 (2H, OCH_{2}), 4,6 (2H),
6,76 (2H), 6,90 (2H), 7,4 (3H), 7,6 (3H), 7,7 (1H).
m/z 522,28/524,47.
Ejemplo
3(vi)
Se conjugó el compuesto del Ejemplo 3(v)
con una variedad de quelatos usando métodos análogos a los descritos
en el Ejemplo (viii).
M/S: ES+: m/z 819,3, 410,2; M+H, (M+2)/2.
M/S: ES+: m/z 848,3, 424,7; M+H, (M+2)/2.
\vskip1.000000\baselineskip
M/S: ES+: m/z 847,3, 424,5; M+H, (M+2)/2.
Ejemplo
4(i)
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una solución del Intermediario 1 (4 g,
16 mmol) en DMF a TA. Se añadió el Intermediario 2 (18 mmol),
seguido de carbonato de potasio. Se calentó la reacción a 90ºC
durante 2 horas. Se dejó que la reacción se enfriara y se vertió
después en agua helada. Se recogió el sólido resultante por
filtración y se secó, para obtener el compuesto del título como un
sólido blanco (4,2 g, 76,4%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \deltaH ppm 1,04 (6H,
2xCH_{3}), 1,94 (2H, CH_{2}), 2,58 (6H, 3xCH_{2}), 4,07 (2H,
OCH_{2}), 6,79 (1H), 6,95 (2H), 7,17 (1H), 7,38 (1H), 7,49 (1H),
7,74 (2H).
m/z 357/359 M+H.
Ejemplo
4(ii)
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una solución del producto del Ejemplo
4(i) (1 g, 2,8 mmol) en DCM seco a 0ºC bajo nitrógeno. Se
añadió cloruro de anisoílo (4,9 mmol), seguido de una solución de
SnCl_{4} (DCM 1M, 4,9 mmol). Se produjo un color rojo inmediato y
se continuó agitando durante 2 horas. Se añadió la mezcla de
reacción cuidadosamente a 100 ml de agua helada y se extrajo la capa
acuosa con acetato de etilo (3x100 ml). Se combinaron los extractos
orgánicos, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron, para
obtener un aceite amarillo brillante. Se purificó éste por
cromatografía instantánea (destello de sílice), para obtener el
compuesto del título como un sólido amarillo claro (0,8 g, 58%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \deltaH ppm 1,42 (6H,
2xCH_{3}), 2,37 (2H, CH_{2}), 3,17 (6H, 3xCH_{2}), 3,89 (3H,
CH_{3}), 4,08 (2H, OCH_{2}), 6,82 (4H), 7,26 (1H), 7,45 (2H),
7,63 (2H), 7,84 (2H).
m/z 491/493 M+H.
\newpage
Ejemplo
4(iii)
Se calentó clorhidrato de piridina (10 g) a
170ºC. Se añadió el producto sólido del Ejemplo 4(ii) y se
calentó la reacción a 170ºC durante 2 horas más. Se dejó que la
reacción se enfriara y se añadió agua helada (100 ml) y se extrajo
la mezcla acuosa usando DCM (3x100 ml). Se combinaron los extractos
orgánicos, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron, para
obtener un residuo oleoso. Se purificó éste por cromatografía
instantánea (SiO_{2}), para obtener el compuesto del título como
un sólido amarillo claro (1,2 g, 61,4%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \deltaH ppm 1,11 (6H,
2xCH_{3}), 2,01 (2H, CH_{2}), 2,94 (4H, 2xCH_{2}), 3,31 (2H,
CH_{2}), 4,08 (2H, OCH_{2}), 6,76 (2H), 6,96 (2H), 7,4 (2H),
7,56 (2H), 7,68 (2H), 7,75 (1H).
m/z 477/479 M+H.
Ejemplo
4(iv)
Se agitó una solución del producto del Ejemplo
4(iii) (0,8 g, 1,8 mmol) en DMF seca a TA. Se añadió
carbonato de potasio y se calentó la reacción a 90ºC durante 2
horas. Se vertió la mezcla de reacción sobre agua helada y se
extrajo la fase acuosa usando DCM (3 x 100 ml). Se combinaron los
extractos orgánicos, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron
para obtener un residuo amarillo. Se purificó éste usando
cromatografía instantánea, para obtener el compuesto del título
como un alquitrán naranja (0,13 g, 21%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \deltaH ppm 1,18 (6H,
2xCH_{3}), 2,22 (2H, CH_{2}), 2,79 (6H, 3xCH_{2}), 3,8 (3H,
CH_{3}), 4,08 (2H, OCH_{2}), 4,67 (2H, CH_{2}), 6,83 (4H),
7,27 (1H), 7,45 (2H), 7,65 (2H), 7,83 (2H).
m/z 549/551 M+H.
Ejemplo
4(v)
Se preparó el compuesto del título usando métodos
análogos a los descritos en el Ejemplo 1(vii).
^{1}H RMN (DMSO) \deltaH ppm 1,26 (6H,
2xCH_{3}), 2,15 (2H), 3,22 (6H), 3,38 (2H), 4,16 (2H, OCH_{2}),
4,79 (2H), 6,9 (2H), 7,0 (2H), 7,5 (2H), 7,66 (2H), 7,84 (3H).
m/z 536,32/538,43.
Ejemplo
4(vi)
Se conjugó el benzofurano del Ejemplo 4(v)
con una variedad de quelatos usando métodos análogos a los descritos
en el Ejemplo 1(viii).
M/S: ES+: m/z 833,3, 417,6; M+H, (M+2)/2.
M/S: ES+: m/z 862,3, 432,1; M+H, (M+2)/2.
M/S: ES+: m/z 861,3, 431,4; M+H, (M+2)/2.
Se transfiere una alícuota de 0,1 ml de una
solución de 1 mg/ml de un compuesto de la invención disuelta en
metanol o H_{2}O a un vial de vidrio de 10 ml rellenado de
nitrógeno junto con solución salina desoxigenada (0,9% p/v, 1 ml) y
0,035 ml de NaOH acuoso (0,1M). Se añade a esta solución eluato
generador de tecnecio (1 ml, aprox. 0,4 GBq) y luego una solución
acuosa de cloruro estannoso (0,1 ml, aprox. 10 \mug). El pH del
marcaje es de 9,0-10,0. Se incuban los viales a la
temperatura ambiente del laboratorio (15-25ºC)
durante 30 minutos para efectuar el marcaje. Se realiza la
purificación por HPLC para eliminar el material de partida no
marcado y las impurezas radiactivas antes de la prueba. Tras la
purificación, se elimina el solvente orgánico a vacío y se disuelve
de nuevo la muestra en aproximadamente 5 ml de tampón fosfato 0,1
M, pH 7,4, para dar una concentración de trabajo de
6-9 MBq/ml. Se valora la pureza radioquímica antes
del uso por el sistema de cromatografía en capa fina ("TLC")
que se describe a continuación:
i) ITLC SG 2 cm x 20 cm eluida con solución
salina al 0,9% p/v.
ii) Whatman Nº 1 2 cm x 20 cm eluido con
acetonitrilo:H_{2}O 50:50 v/v.
Los substratos marcados permanecen en, o próximos
a, el origen en el sistema de TLC (i) y se mueven junto al frente de
solvente en el sistema (ii). Cuando se analiza por un equipo de
detección apropiado, la pureza radioquímica está típicamente por
encima del 85% de compuesto marcado.
Se reconstituye un kit de gluconato, consistente
en gluconato de sodio (1 mg), bicarbonato de sodio (2 mg) y cloruro
estannoso (15 mg) con eluato generador de tecnecio (5 ml, 2 GBq) y
se deja incubar a temperatura ambiente durante 15 minutos para
efectuar el marcaje. Se transfiere una alícuota (0,1 ml) de un
compuesto de la invención recién disuelta en metanol (5 mg/ml) a un
vial de vidrio de 10 ml rellenado con nitrógeno junto con 0,025 ml
de NaOH acuoso (0,1 M) y 2 ml de solución de ^{99
m}Tc-gluconato. El pH del marcaje es de 9,0. Se
incuban los viales a temperatura ambiente durante 30 minutos para
efectuar el marcaje. Se llevan a cabo la purificación y la
determinación de la pureza radioquímica como para el Ejemplo 5.
Se transfiere una alícuota de 0,1 ml de un
compuesto de la invención disuelta en metanol (1 mg/ml) a un vial de
vidrio de 10 ml rellenado con nitrógeno junto con tricina disuelta
en agua (0,5 ml, 37,5 mg) y sal tris-sódica de
fosfinidinatris(ácido bencenosulfónico) disuelta en agua (0,1 ml, 1
mg). Se añade a esta solución eluato generador de tecnecio (1 ml,
aprox. 0,4 GBq) y luego una solución de cloruro estannoso en HCl 0,1
M (0,02 ml, aprox. 2 \mug). El pH de marcaje es de
4,5-5,5. Se incubaron los viales a 60ºC durante 30
minutos para efectuar el marcaje. Se lleva a cabo la purificación y
la determinación de la pureza radioquímica como en el Ejemplo 5.
Ejemplo
8(i)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitaron el Intermediario 1 (200 mg,
8,17x10^{-4} mol), bromoacetato de metilo (0,38 ml, 4,09x10^{-3}
mol, 5 eq.) y carbonato de potasio (1,129 g, 8,17x10^{-3} mol, 10
eq.) en acetona (30 ml) y se calentaron a la temperatura de reflujo.
Se sometió la mezcla a reflujo durante 5 horas. Se evaporó la mezcla
de reacción a sequedad y se repartió el residuo entre agua y
acetato de etilo. Se separaron las capas y se lavó la fase orgánica
con otras 2 porciones de agua. Se secó la fase orgánica
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó. Se purificó el residuo
por recristalización con acetato de etilo, para obtener el producto
como cristales blancos (36) (125 mg, 48%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \deltaH ppm 3,83 (3H,
OCH_{3}), 4,7 (2H, OCH_{2}), 6,84 (1H), 7,0 (d, 2H), 7,2 (d,
1H), 7,42 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,80 (d, 2H).
\newpage
Ejemplo
8(ii)
Se preparó el compuesto del título usando métodos
análogos a los descritos en el Ejemplo 1(vii).
Ejemplo
8(iii)
Se prepararon los siguientes compuestos quelados
a partir del compuesto del Ejemplo 8(ii) usando métodos
análogos a los descritos en el Ejemplo 1(viii). Cuando se
marcan con ^{99 m}Tc usando el método descrito en los Ejemplos 5 a
7, estos compuestos pueden ser también útiles para la imagen de la
enfermedad de Alzheimer y, por lo tanto, representan otro aspecto de
la presente invención.
M/S: ES+: m/z: 600,2.
^{1}H RMN (DMSO): d 0,718 (s, 3H), 1,09 (s,
12H), 1,67 (s, 6H), 2,0 (m, 4H), 3,09 (m, 2H), 4,59 (s, 2H), 7,08
(d, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,69 (m, 1H),
7,87 (d, 2H), 8,21 (t amplio, 1H), 10,36 (s amplio, 1H).
M/S: ES+: m/z: 629,2.
^{1}H RMN (DMSO): 1,010 (s, 12H), 1,69 (s, 6H),
2,26 (m, 4H), 2,42 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 4,85 (s, 2H), 7,08 (d,
2H), 7,26 (s, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,87
(d, 2H), 8,01 (t amplio, 1H), 10,38 (s amplio, 1H).
M/S: ES+: m/z: 628,2.
^{1}H RMN (DMSO): 1,07 (s, 12H), 1,315 (m, 7H),
1,90 (s, 6H), 2,14 (m, 4H), 3,09 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 7,03 (d,
2H), 7,20 (s, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,80
(d, 2H), 8,12 (t amplio, 1H), 10,38 (s amplio, 1H).
M/S: ES+: m/z: 614,1.
^{1}H RMN (DMSO): 0,79 (s, 3H), 2,33 (m, 4H),
3,11 (m, 2H), 3,70 (s, 4H), 4,61 (s, 2H), 4,86 (s, 1H), 6,70 (m,
4H), 7,05 (m, 6H), 7,27 (m, 2H), 7,62 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,90
(d, 2H), 8,20 (t amplio, 1H), 7,94 (s, 1H).
Se determinó la unión de los Compuestos en
comparación con la capacidad de la proteína
^{125}I-beta-amiloide
1-40 (^{125}I-BAP
1-40, Amersham Biosciences IM294) para unirse a las
fibrillas de amiloide 1-40. Se llevó a cabo la unión
a la amiloide esencialmente como sigue.
Se prepararon tres stocks de tampón frescos para
los experimentos: Tampón 1, HEPES 1,50 mM/Seroalbúmina Bovina
("BSA") al 0,1%, pH 7,5; Tampón 2, HEPES 2,50 mM/BSA al
0,1%/ZnCl_{2} 400 \muM, pH 7,5; Tampón 3, HEPES 3,50 mM/BSA al
0,1%/ZnCl_{2} 100 \muM, pH 7,5.
Se usaron perlas para ensayo de proximidad de
centelleo revestidas de estreptavidina (perlas
SA-SPA, Amersham Biosciences) para inmovilizar la
Proteína Beta-Amiloide fibrilar (BAP
1-40). Se prepararon perlas revestidas de amiloide
(SPA-BAP) incubando 250 \mul de perlas
SA-SPA (100 mg/ml) con 250 \mul de Tampón 2, 425
\mul de Tampón 1, 50 \mul de BAP 1-40
biotinilada (0,5 mg/ml, Biosource 03-243) y 25
\mul de BAP 1-40 (10 mg/ml, Biosource
03-138). Se prepararon perlas SPA de unión no
específica (SPA-NSB) para valorar la unión de los
compuestos a perlas SPA sin fibrillas BAP 1-40
asociadas en la siguiente incubación: 250 \mul de perlas
SA-SPA (100 mg/ml) con 250 \mul de Tampón 2 y 500
\mul de Tampón 1.
Se dejaron las incubaciones de
SPA-BAP y SPA-NSB durante 24 horas a
temperatura ambiente y se centrifugaron entonces en tubos de 1,5 ml
(Eppendorf, Merck, 306/0421/12) durante 2 minutos a 1.000 x g. Se
retiraron los sobrenadantes y se lavaron las perlas dos veces
resuspendiéndolas en 1 ml de Tampón 3, seguido de centrifugación
durante 2 minutos a 1.000 x g. Finalmente, se resuspendieron las
perlas SPA-BAP y SPA-NSB lavadas en
1 ml de Tampón 3.
Se realizó la unión a amiloide de
^{125}I-BAP 1-40 y de los
compuestos de ensayo por triplicado en tubos de 0,5 ml (Eppendorf,
Merck, 306/0421/02) añadiendo 50 \mul de perlas
SPA-BAP a 25 \mul de Tampón 2 y 25 \mul de
compuesto marcado (^{125}I-BAP
1-40 ó compuesto de ensayo). Se incubaron entonces
los tubos durante 180 minutos a temperatura ambiente con agitación,
seguido de centrifugación durante 2 minutos a 1.000 x g. Se
eliminaron los sobrenadantes y se lavó la pella de
SPA-BAP dos veces con 300 \mul de Tampón 3 que
contenía un 1% de TWEEN-20 (Sigma, P7949). Se
determinó la unión no específica para los compuestos marcados a las
perlas SPA usando incubaciones como se ha descrito antes, pero
substituyendo las perlas SPA-BAP con perlas
SPA-NSB. Se determinó entonces la radiactividad
asociada a las pellas de perlas SPA lavadas.
Se estimó la afinidad de los compuestos marcados
por la BAP 1-40 fibrilar restando las cuentas
asociadas a SPA-NSB de las cuentas asociadas a
SPA-BAP. Se comparó entonces la unión de los
compuestos marcados con la unión de ^{125}I-BAP,
que se tomó como el 100%.
En estos experimentos, se añadieron
^{125}I-BAP 1-40 o compuestos de
ensayo en cantidades equimolares.
BAP 1-40 se autoagrega
fácilmente. En este ensayo, se usó la unión de
^{125}I-BAP 1-40 a una cantidad
fija de fibrillas de amiloide inmovilizadas sobre perlas de SPA como
referencia para otros compuestos. La Tabla 1 muestra cómo otros
ligantes y no ligantes de amiloide se comparan con la unión de
^{125}I-BAP 1-40. Los compuestos
de ensayo se unen a las fibrillas de amiloide con un 40, 15 y 23% de
afinidad de ^{125}I-BAP 1-40,
respectivamente, lo que es favorable en comparación con la secuencia
de BAP 15-21 marcada con ^{125}I (Amersham
Biosciences) (21%) y con la secuencia de BAP 15-21
marcada con ^{99 m}Tc (9%). La secuencia de BAP
15-21 es responsable de la unión de BAP a sí misma
durante la formación de las fibrillas de amiloide.
| Compuesto | Unión a amiloide |
| (% de ^{125}I-BAP 1-40) | |
| ^{125}I-BAP 1-40 | 100 |
| Compuesto del Ejemplo 8(iii) conjugado a Pn216 | 40 |
| Compuesto del Ejemplo 2(vii) conjugado a Pn216 | 15 |
| Compuesto del Ejemplo 1(vii) conjugado a Pn216 | 23 |
| ^{125}I-KKLVFFA (BAP 15-21) | 21 |
| ^{99 m}Tc-Pn216-KKLVFF (BAP 15-20) | 9 |
Claims (11)
1. Un compuesto de fórmula (I):
o una sal del mismo, donde o
bien:
(i) R es hidrógeno y R^{2} es el grupo
-OCR^{4}R^{5}[B]-[A], donde R^{4} y R^{5} son
independientemente seleccionados entre hidrógeno y alquilo
C_{1-6}, [A] es un quelato y [B] es un grupo de
unión y es preferiblemente -C(O)NR^{6}-, donde
R^{6} es hidrógeno o alquilo C_{1-6},
o bien
(ii) R es el grupo
y uno de R^{1} y R^{2} es el
grupo -OCR^{4}R^{5}[B]-[A] como se ha definido antes y el
otro es el grupo -(O)_{n}-alquilo
C_{1-6}-NR^{7}R^{8}, donde n
es 0 ó 1 y R^{7} y R^{8} son independientemente seleccionados
entre hidrógeno y alquilo C_{1-6},
y
R^{3} es halo, preferiblemente cloro.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 de
fórmula (Ia):
o una sal del mismo, donde R^{2}
es el grupo -OCR^{4}R^{5}[B]-[A], donde R^{4} y
R^{5} son independientemente seleccionados entre hidrógeno y
alquilo C_{1-6}, [A] es un quelato y [B] es un
grupo de unión y es preferiblemente -C(O)NR^{6}-,
donde R^{6} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, y
R^{3} es halo, preferiblemente
cloro.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 de
fórmula (Ib):
o una sal del mismo,
donde:
uno de R^{1} y R^{2} es el grupo
-OCR^{4}R^{5}[B]-[A] como se ha definido en la
reivindicación 1 y
el otro es el grupo
-(O)_{n}-alquilo
C_{1-6}-NR^{7}R^{8} como se ha
definido en la reivindicación 1 y
R^{3} es halo, preferiblemente cloro.
4. Un compuesto según la reivindicación 3 de
fórmula (Ic):
o una sal del mismo,
donde:
uno de R^{1} y R^{2} es
-OCH_{2}C(O)NH-[A], donde [A] es un quelato, y
el otro es
-O-(CH_{2})_{2,3}-NR^{7}R^{8}, donde
R^{7} y R^{8} son independientemente seleccionados entre
hidrógeno y alquilo C_{1-6}.
5. Un compuesto radiomarcado consistente en un
compuesto de fórmula (I), (Ia), (Ib) o (Ic) según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, marcado con ^{99 m}Tc.
6. Una formulación radiofarmacéutica consistente
en el compuesto de fórmula 5 y uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables.
7. Un kit para la preparación de un agente
radiofarmacéutico consistente en un compuesto de fórmula (I), (Ia),
(Ib) o (Ic) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
8. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 para uso en métodos terapéuticos o
diagnósticos.
9. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 para uso en la imagen o el diagnóstico in
vivo de la enfermedad de Alzheimer, de la enfermedad de
Alzheimer familiar, de la diabetes de tipo II, del síndrome de Down,
de homozigotos para el alelo de la apolipoproteína E4, de la
artritis reumatoide, de la amiloidosis sistémica (primaria y
secundaria) y del ictus hemorrágico.
10. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 en la fabricación de un medicamento para la
imagen o el diagnóstico in vivo de la enfermedad de
Alzheimer, de la enfermedad de Alzheimer familiar, de la diabetes de
tipo II, del síndrome de Down, de homozigotos para el alelo de la
apolipoproteína E4, de la artritis reumatoide, de la amiloidosis
sistémica (primaria y secundaria) y del ictus hemorrágico.
11. Un compuesto de fórmula (II)
donde uno de R^{9} y R^{10} es
-OCR^{4}R^{5}C(O)OH, donde R^{4} y R^{5} son
como se ha definido en la reivindicación 1 y el otro es
-(O)_{n}-alquilo
C_{1-6}-NR^{7}R^{8}, donde n,
R^{7} y R^{8} son como se ha definido en la reivindicación 1, y
R^{3} es como se ha definido en la reivindicación
1.
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Families Citing this family (14)
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|---|---|---|---|---|
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| US7785566B2 (en) | 2003-11-06 | 2010-08-31 | Ge Healthcare, Inc. | Pharmaceutical compounds |
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| ES2427963T3 (es) | 2004-07-02 | 2013-11-05 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Uso de derivados de tioflavina radiomarcados en formación de imágenes de amiloide para evaluación de las terapias antiamiloide |
| ES2379987T3 (es) * | 2005-10-11 | 2012-05-07 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Compuestos de benzofurano marcados isotópicamente como radiotrazadores para proteínas amiloidógenas |
| TW200736252A (en) | 2006-01-27 | 2007-10-01 | Astrazeneca Ab | Novel heteroaryl substituted benzothiazoles |
| TW200813035A (en) | 2006-06-19 | 2008-03-16 | Astrazeneca Ab | Novel heteroaryl substituted benzoxazoles |
| US7737183B2 (en) * | 2006-10-17 | 2010-06-15 | The Regents Of The University Of California | β-amyloid and neurofibrillary tangle imaging agents |
| EP2081892A4 (en) * | 2006-11-17 | 2014-03-05 | Donald F Weaver | COMPOUNDS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF PROTEIN DISAPPEARANCE |
| RU2009125612A (ru) * | 2006-12-05 | 2011-01-20 | Нагасаки Юниверсити (Jp) | Композиция для диагностики, содержащая производные аурона |
| JP2008231102A (ja) * | 2007-02-23 | 2008-10-02 | Hiroaki Okuno | アミロイドベータ凝集阻害作用を有するフェノール誘導体 |
| TW200901998A (en) * | 2007-03-06 | 2009-01-16 | Astrazeneca Ab | Novel 2-heteroaryl substituted benzothiophenes and benzofuranes |
| US8193363B2 (en) | 2008-08-29 | 2012-06-05 | Astrazeneca Ab | Compounds suitable as precursors to compounds that are useful for imaging amyloid deposits |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3947470A (en) | 1974-06-20 | 1976-03-30 | Smithkline Corporation | Substituted benzofurans and benzothiophenes |
| US4024273A (en) | 1974-06-20 | 1977-05-17 | Smithkline Corporation | Coronary vasodilator and anti-anginal compositions comprising substituted benzofurans and benzothiophenes and methods of producing coronary vasodilation and anti-anginal activity |
| US5599951A (en) | 1989-09-15 | 1997-02-04 | Societe Civile Bioprojet | Amino acid derivatives, the process for their preparation and their applications to therapy |
| AU1339795A (en) * | 1993-12-21 | 1995-07-10 | Eli Lilly And Company | Non-peptide tachykinin receptor antagonists |
-
2001
- 2001-12-19 GB GBGB0130305.6A patent/GB0130305D0/en not_active Ceased
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