JP2008231102A - アミロイドベータ凝集阻害作用を有するフェノール誘導体 - Google Patents

Abstract

【課題】アルツハイマー型認知症の予防及び／又は治療薬として有用な化合物の提供。
【解決手段】式（Ｉ）又は式（II）

で表わされるフェノール誘導体もしくはその薬理学的に許容し得る塩又はその水和物もしくは溶媒和物。
【選択図】図１

Description

本発明は、アミロイドベータ凝集阻害作用を有し、アルツハイマー型認知症治療薬として有用なフェノール誘導体及びそれを含有する医薬組成物に関する。

近年、老年者の人口が急速に増加するのに伴って、さまざまな老年期精神障害を有する患者の増加が問題となっている。特に老人性認知症は、患者本人はもとより、家族や地域社会など周辺に及ぼす影響も大きいことから社会的な問題になりつつある。老人性の認知症は、アルツハイマー型認知症と、脳卒中を原因とする脳血管性のものに大別されるが、このうち、アルツハイマー型認知症は記憶障害、見当識障害、実行機能障害、幻覚、妄想、うつ、興奮、徘徊などさまざまな症状を呈する。アルツハイマー型認知症の根本的な原因は明らかになっておらず、有効な治療法は未だ見つかっていないのが現状である。

国内で唯一のアルツハイマー型認知症の治療薬として承認されている塩酸ドネペジルは、2004年７月から販売され、アルツハイマー型認知症の軽減に一定の効果を示すとされているが、諸症状の発現を遅延させるにとどまっているのが現状である（非特許文献１参照）。従って、アルツハイマー型認知症を根本的に予防及び／又は治療する新しい薬剤は依然として強く望まれている。

アミロイドベータタンパク（以下、Ａβと略）は凝集して不溶性の線維を形成して脳に沈着し、神経毒性を発現することでアルツハイマー型認知症を発症する原因となる。アルツハイマー型認知症の病理変化として主に認められる老人斑は発症の早期から認められ、その主要構成成分がＡβである。Ａβが脳内に蓄積するのを抑えるためには産生の抑制、凝集の抑制、分解の促進などのいくつかのメカニズムが考えられる。本発明者らは、Ａβどうしの認識部位にペプチド性の親水性部位を結合させた化合物がＡβの凝集を抑制し、細胞毒性を減弱させることを見出している（特許文献１参照）。Ａβの凝集（Ａβどうしの認識）にはそのタンパク中にあるリシン−ロイシン−バリン−フェニルアラニン−フェニルアラニンのアミノ酸配列（以下、KLVFF配列と略す）どうしの相互作用が大きく関与しているとされており、本発明者らはすでに弱いながらもＡβ阻害活性を有する下記の化合物（III）又は（IV）を報告している（非特許文献２参照）。

（式中、Ｅはグルタミン酸残基を示し、Ｍｅはメチル基を示す）

化合物（III）は、単独投与では、細胞の増殖をプラスに促進してしまい、細胞毒性全体でみた場合の毒性減弱活性は必ずしも強いものではない。また、化合物（Ｖ）のＡβ凝集阻害活性も弱いものであった。

日本薬剤師会雑誌 第58巻第７号 861-864, 2006 日本薬学会第126年会（仙台）2006 講演要旨集pm-554及びpm-555 特許第３７３５７０５号公報

本発明の目的は、アルツハイマー型認知症を治療する医薬を提供することにある。具体的には、従来知られているアルツハイマー型認知症の治療薬とは異なる作用発現機構により、アルツハイマー型認知症を根本的に予防及び／又は治療する新しい医薬を提供することが本発明の目的である。

上記実情に鑑み、本発明者らは検討を重ねた結果、これまでとは構造が異なる下記一般式（Ｉ）又は式（II）で表されるフェノール誘導体がＡβの凝集を阻害もしくは分解する作用を有し、アルツハイマー型認知症を根本的に予防及び／又は治療する医薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、式（Ｉ）：

〔式中、Ｒ^１は水素又はハロゲン原子を示し、Ｒ^２及びＲ^３は、独立に、同一又は異なって水素原子又は水酸基、或いはＲ^２とＲ^３が一緒になってカルボニル基を示し、Ｒ^４及びＲ^５は、独立に、水酸基又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルオキシ基を示し、ｍは１〜５の整数を示す〕で表されるフェノール誘導体もしくはその薬理学的に許容しうる塩又はその水和物もしくは溶媒和物に関する。

本発明の前記式（Ｉ）のフェノール誘導体は(5-ブロモ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾフラン-3-イル)-3,4,5-トリヒドロキシフェニルメタノン、(5-ブロモ-2-(4-メトキシフェニル)ベンゾフラン-3-イル)-3,4,5-トリメトキシフェニルメタノン、5-ブロモ-2-(4-メトキシフェニル)-3-(α-ヒドロキシ-3,4,5-トリメトキシベンジル)ベンゾフラン、および2-(4-ヒドロキシフェニル)-3-(3,4,5-トリヒドロキシベンジル)ベンゾフランからなる群から選択される少なくとも１種のフェノール誘導体もしくはその薬理学的に許容しうる塩又はその水和物もしくは溶媒和物である。

本発明は、また、式（II）：

（式中、Ｘはグルタミン酸残基叉はチロシン残基を示し、ｎは１〜３の整数を示す）で表されるフェノール誘導体もしくはその薬理学的に許容しうる塩又はその水和物もしくは溶媒和物に関する。

本発明の前記式（II）のフェノール誘導体が(E,E)-4-(2-(2-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)エトキシ)エチルカルバモイル)-37-(2,5-ビス(3-カルボキシ-4-ヒドロキシスチリル)ベンズアミド)-7,19,22,34-テトラキス(2-カルボキシエチル)-6,9,18,21,24,33,36-ヘプタオキソ-11,14,26,29-テトラオキサ-5,8,17,20,23,32,35-ヘプタアザテトラコンタン-1,40-ジカルボン酸、(E,E)-4-(2-(2-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)エトキシ)エチルカルバモイル)-22-(2,5-ビス(3-カルボキシ-4-ヒドロキシスチリル)ベンズアミド)-7,19-ビス(2-カルボキシエチル)-6,9,18,21-テトラオキソ-11,14-ジオキサ-5,8,17,20-テトラアザペンタコサン-1,25-ジカルボン酸、5,5'-(1E,1'E)-2,2'-(2-(1-アミノ-16-カルボキシ-11-(2-カルボキシエチル)-1,10,13-トリオキソ-3,6-ジオキサ-9,12-ジアザヘキサデカン-14-イルカルバモイル)-1,4-フェニレン)ビス(エテン-2,1-ジイル)ビス(2-ヒドロキシ安息香酸)、および5,5'-(1E,1'E)-2,2'-(2-(1-アミノ-11,14,26,29,42-ペンタキス (4-ヒドロキシベンジル)-46-(4-ヒドロキシフェニル)-1,10,13,16,25,28,32,41,44-ノナオキソ-3,6,18,21,34,37-ヘキサオキサ-9,12,15,24,27,30,40,43-オクタアザヘキサテトラコンタン-45-イルカルバモイル)-1,4-フェニレン)ビス(エテン-2,1-ジイル)ビス(2-ヒドロキシ安息香酸)からなる群から選択される少なくとも１種のフェノール誘導体もしくはその薬理学的に許容しうる塩又はその水和物もしくは溶媒和物である。

本発明はまた前記式（Ｉ）又は（II）のフェノール誘導体を含むアミロイドベータ凝集阻害薬にも関する。

本発明は、また、前記式（Ｉ）又は（II）のフェノール誘導体を含むアルツハイマー型認知症の予防及び／又は治療薬にも関する。

本発明は、更に、アミロイドベータ凝集阻害作用を有する製剤を製造するための、前記式（Ｉ）又は（II）のフェノール誘導体もしくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用に関する。

本発明は、更にまた、アルツハイマー型認知症の予防及び／又は治療用の製剤を製造するための、前記式（Ｉ）又は（II）のフェノール誘導体もしくはその塩又はそれらの溶媒和物の使用に関する。

本発明は、更にまた、治療が必要とされる患者に、前記式（Ｉ）又は（II）のフェノール誘導体もしくはその塩又はそれらの溶媒和物の有効量を投与するアミロイドベータ凝集の阻害方法に関する。

本発明の前記式（Ｉ）又は式（II）で表されるフェノール誘導体は、Ａβの凝集を阻害もしくは分解する作用を有し、アルツハイマー型認知症を根本的に予防及び／又は治療する医薬として有用である。

本明細書中で使用する用語「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味し、好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、より好ましくは、臭素原子である。

本明細書で使用する用語「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルオキシ基」は、炭素数１〜６の直鎖状又は分岐状の飽和アルキルオキシ基を意味し、例えばメチルオキシ基、エチルオキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｓ−ブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、２−メチルブチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、１−エチルプロピルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、４−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、１−メチルペンチルオキシ基、３，３−ジメチルブチルオキシ基、２，２−ジメチルブチルオキシ基、１，１−ジメチルブチルオキシ基、１，２−ジメチルブチルオキシ基、１，３−ジメチルブチルオキシ基、２，３−ジメチルブチルオキシ基、１−エチルブチルオキシ基又は２−エチルブチルオキシ基である。好ましくは、メチルオキシ基、エチルオキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、より好ましくは、メチルオキシ基である。

前記式（II）によって表されるスチレン誘導体は２置換オレフィン化合物に属し、これらには各二重結合ごとに２種の幾何異性体が存在するが、本発明はこれらのいずれの異性体も、また、異性体混合物も含むものとする。また、必要に応じ、分別結晶化法又はクロマトグラフィーなどによって、異性体混合物よりそれぞれの幾何異性体を分離することができる。

本発明の前記式（Ｉ）又は式（II）で表されるフェノール誘導体はいずれも好ましい活性を示す。式（II）中、ｎは１、２又は３の整数を示すが、このいずれも好ましい。

本発明の式（Ｉ）の化合物の特に好ましい態様として以下の構造式の化合物を挙げることができる。

本発明の式（II）の化合物の特に好ましい態様として以下の構造式の化合物を挙げることができる（式中、Ｅはグルタミン残基を、Ｙはチロシン残基を表す）。

本発明の式（Ｉ）で表されるフェノール誘導体のうち、表Ｉの化合物１及び化合物２は、例えば以下の方法によって製造することができる。

上記反応工程において用いられる出発物質は、商業的に入手可能な化合物又は既知の化合物から公知の方法にもとづいて合成される。化合物２は、化合物９と酸クロライドをルイス酸の存在下に塩化メチレン等の溶媒中で反応させることによって得ることができる。ルイス酸としては三塩化アルミニウム、四塩化チタン、三臭化ホウ素、三フッ化ホウ素、塩化第二スズ等が挙げられるが、三塩化アルミニウムが好ましい。さらに化合物２のメトキシ基のメチルを、ルイス酸で脱保護することによって化合物１を得る。この場合、ルイス酸として三塩化アルミニウム、四塩化チタン、三臭化ホウ素、三フッ化ホウ素、塩化第二スズ等が挙げられるが、三臭化ホウ素が好ましい。

本発明の式（Ｉ）で表されるフェノール誘導体のうち、化合物３及び化合物４は、例えば次に示す方法によって製造することができる。

化合物３は、化合物２を適当な還元剤を用いて還元することによって得ることができる。還元剤としては、水素、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アセトキシホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムなどの水素化ホウ素類、ボラン、アラン、水素化アルミニウムリチウムあるいは水素化ジ（メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムなどの水素化アルミニウムリチウム類縁体、水素化ジイソブチルアルミニウム、亜鉛などを用いることができる。水素を還元剤として用いる場合は、パラジウム、白金、ニッケルなどの触媒を用いることが必要である。以上挙げた還元剤のうち、水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。

さらに化合物４は、まず、第一段階で化合物３の臭素原子とベンジル位水酸基を還元反応によって除去し、次いで第二段階でルイス酸によってメトキシ基のメチルを脱保護することにより得ることができる。第一段階で用いる還元剤としては、水素、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アセトキシホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムなどの水素化ホウ素類、ボラン、アラン、水素化アルミニウムリチウムあるいは水素化ジ（メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムなどの水素化アルミニウムリチウム類縁体、水素化ジイソブチルアルミニウム、亜鉛などを用いることができる。水素を還元剤として用いる場合は、パラジウム、白金、ニッケルなどの触媒を用いることが必要である。以上挙げた還元剤のうち、水素と水酸化パラジウムの組み合わせが好ましい。また、第二段階で用いるルイス酸として三塩化アルミニウム、四塩化チタン、三臭化ホウ素、三フッ化ホウ素、塩化第二スズ等が挙げられるが、三臭化ホウ素が好ましい。

また、本発明の式（II）で表されるフェノール誘導体は、例えば次に示す方法によって製造することができる。

上記反応工程において用いられる出発物質は、商業的に入手可能な化合物又は既知の化合物から公知の方法にもとづいて合成される。化合物１０を硫酸等の酸触媒の存在下にエステル化して化合物１１を得る。これを、ベンゾイルパーオキシド等の過酸化物存在下にＮ−ブロモスクシンイミド等のハロゲン化剤と反応させて化合物１２を得る。これをリン酸トリエチルと反応させて化合物１３を得る。一方、化合物１４に対し、ｔ−ブチル−2,2,2−トリクロロアセトイミデートと反応させて化合物１５としたのちにメトキシメチルクロリドを反応させることによって水酸基を保護して化合物１６を得る。以上のように製造した化合物１３と１６をナトリウムメトキシドのような塩基存在下にホーナーエモンズ反応に付すことによって化合物１７を得る。この化合物１７のメチルエステル部を水酸化カリウムのようなアルカリ存在下に加水分解して化合物１８を得る。これを、ペプチド自動合成機を用い、Fmoc-AEEAおよびFmoc-Glu(OtBu)より、Fmoc固相合成法によってペプチド鎖を連結させ、式（II）で表される化合物５〜８を得る。

本発明の式（Ｉ）又は式（II）で表されるフェノール誘導体をアルツハイマー型認知症の治療薬として用いる場合、経口又は非経口などの適当な投与方法により投与することができる。経口投与用の形態としては、例えば錠剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、散剤、液剤、シロップ剤などが、また、非経口投与用の形態としては、例えば注射剤、外用剤、吸入剤などが挙げられる。これら医薬投与用組成物の製剤化に際しては、本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩を常法に従い調製することができる。

本発明の式（Ｉ）又は（II）の投与量には特に限定はないが、１回0.01mg〜10ｇ、１日１〜３回程度投与するのが好ましい。

経口剤の場合には、乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ショ糖などの賦形剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、硬化油などの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチン、アラビアゴムなどの結合剤、グリセリン、エチレングリコールなどの湿潤剤、その他必要に応じて、界面活性剤、矯味剤などを使用して所望の投与剤形に調製することができる。

以下に実施例、比較例及び試験例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明を以下の実施例等に限定するものでないことはいうまでもない。

実施例１
（５−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾフラン−３−イル）−３，４，５−トリメトキシフェニルメタノン（２）の合成
塩化アルミニウム (138.2 mg, 1.04 mmol) を塩化メチレン (3 ml)に懸濁し、氷冷撹拌下アルゴン気流中で３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロリド(１)(239.2 mg, 1.04 mmol)を滴下、5 分 撹拌後５−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾフラン （１）(157.4 mg, 0.519mmol) の１，２−ジクロロエタン溶液 (3 ml) を滴下、その後90℃に昇温して1.5時間還流下撹拌した。反応終了後、氷水中に注下し酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水および飽和食塩水.で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (AcOEt:Hexane=1:20) で精製し黄色結晶 (233.0 mg, 90%)を得た。

mp:52-56℃;
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.84 (1H, dd, J = 1.6, 0.8 Hz), 7.56 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.46-7.43 (2H, m), 7.10 (2H, s), 6.82 (2H, d, J = 9.0 Hz), 3.88 (3H, s), 3.79 (3H, s), 3.70 (6H, s);
¹³C-NMR (Acetone-D₆) δ: 190.2, 161.1, 158.8, 152.9, 152.4, 142.7, 132.1, 130.6, 130.2, 128.0, 124.9, 121.6, 117.0, 114.0, 112.4, 107.4, 60.9, 56.1, 55.3;
IR (neat) 1636, 1608, 1583, 1505, 1256, 1127 cm^-1;
MS(EI), m/z 497 (M⁺,74%), 195 (100%), 151 (32%), 81 (37%);
Anal. Calcd for C₂₆H₂₁BrO₆: C, 60.38; H, 4.26. Found: C, 60.09; H, 4.36.

実施例２
（５−ブロモ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾフラン−３−イル）−３，４，５−トリヒドロキシフェニルメタノン（１）の合成
（５−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾフラン−３−イル）−３，４，５−トリメトキシフェニルメタノン（２）(224 mg, 0.450 mmol) の塩化メチレン (3 ml) 溶液にアルゴン気流中、-78℃で撹拌下1 M 三臭化ホウ素 の塩化メチレン溶液(1.50 ml 1.50 mmol,)を滴下し、その後室温に戻しながら2.5時間撹拌した。反応終了後、氷冷下飽和塩化アンモニウム水(3 ml) を注加してジエチルエーテルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (AcOEt:Hexane=1:10) で精製し、淡黄色粉末 (119.9 mg, 60%)を得た。

mp:＞291℃ (decomp.);
¹H-NMR (Acetone-D₆) δ: 8.93 (1H, br s), 8.25 (3H, br s), 7.61-7.56 (4H, m), 7.49 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 6.99 (2H, s), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz);
¹³C-NMR (Acetone-D₆) δ: 189.5, 159.2, 156.2, 151.5, 145.7, 139.7, 130.6, 129.0, 127.4, 127.3, 122.3, 119.2, 115.9, 115.7, 113.4, 113.2, 109.0;
IR (KBr) 2360, 1733, 1717, 1698, 1683, 1652, 1635, 1558, 1540, 1507, 1456 cm^-1;
MS (EI), m/z 441 (M⁺, 30%), 153 (92%), 125 (43%), 79 (100%);
Anal. Calcd for C₂₁H₁₃BrO₆: C, 57.16; H, 2.97. Found: C, 57.20; H, 3.46.

実施例３
5-ブロモ-2-(4-メトキシフェニル)-3-(α-ヒドロキシ-3,4,5-トリメトキシベンジル)ベンゾフラン（３）の合成
（５−ブロモ−２−（４−メトキシフェニル）ベンゾフラン−３−イル）−３，４，５−トリメトキシフェニルメタノン（２）(1695.5 mg, 3.41 mmol)をエタノール：テトラヒドロフラン=４：３の混合溶媒(12.0 ml)に懸濁させ、アルゴン雰囲気下、エタノール：テトラヒドロフラン=４：５の混合溶媒(3.0 ml) に溶解した水素化ホウ素ナトリウム (133.1 mg, 3.51 mmol)を滴下、その後60 ^oCに昇温して1.5時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液 (20.0 ml)を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去し、シクロヘキサンで加温下トリチュレートして白色粉末 (1630.5 mg, 96%)を得た。

mp:177-179 ^oC;
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.69-7.67 (2H, m), 7.62 (1H, m), 7.39-7.33 (2H, m), 7.03-6.99 (2H, m), 6.71 (2H, s), 6.20 (1H, s), 3.87 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.78 (6H, s);
¹³C-NMR (CDCl₃) δ: 160.5, 154.1, 153.4, 152.9, 137.5, 137.3, 129.9, 129.3, 127.1, 124.1, 122.2, 115.8, (d, J=10.0Hz), 114.3, 112.5, 103.5, 68.5, 60.8, 56.1, 55.4;
IR (neat) 3449, 1608, 1507, 1446, 1254, 1128 cm^-1;
MS(EI), m/z 499(M^＋, 44), 331(32), 169(100);
Anal. Calcd for C₂₅H₂₃BrO₆: C, 60.13; H, 4.64. Found: C, 59.64; H, 4.70.

実施例４
2-(4-ヒドロキシフェニル)-3-(3,4,5-トリヒドロキシベンジル)ベンゾフラン（４）の合成
ｉ）2-(4-メトキシフェニル)-3-(3,4,5-トリメトキシベンジル)ベンゾフランの合成
5-ブロモ-2-(4-メトキシフェニル)-3-(α-ヒドロキシ-3,4,5-トリメトキシベンジル)ベンゾフラン（３）(1360.7mg, 2.72 mmol)をメタノール (30ml)に溶解し、メタノールに懸濁した20%水酸化パラジウム (382.6mg, 0.544 mmol)及び、メタノールであらかじめ希釈した塩酸 (1mol / l, 2725 μl, 2.72 mmol)を加え、アルゴン置換後、水素で置換を行い、水素気流中で23時間撹拌した。反応終了後、触媒をろ過して除き、濾液を溶媒留去して酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（AcOEt:Benzene=1:100 →1:1）で精製して無色オイル (855.9 mg, 78%)を得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.71 (2H, m), 7.49(1H, d, J = 8.2 Hz), 7.36(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.26(1H, td, J₁ = 7.4 Hz, J₂ = 1.3 Hz), 7.16(1H, t, J = 7.4 Hz), 6.97(2H, m), 6.47(2H, s), 4.20(2H, s), 3.83(3H, s), 3.82(3H, s) 3.72(6H, s);
¹³C-NMR (CDCl₃) δ: 159.7, 153.8, 153.2, 152.2, 136.3, 135.0, 130.5, 128.3, 124.0, 123.4, 122.4, 119.5, 114.1, 112.0, 110.8, 105.0, 60.7, 55.9, 55.2, 30.2;
IR (neat)1589, 1506, 1454, 1251, 1127 cm^-1;
MS(EI), m/z 404(M⁺, 100), 237(28).

ii）2-(4-ヒドロキシフェニル)-3-(3,4,5-トリヒドロキシベンジル)ベンゾフラン（４）の合成
2-(4-メトキシフェニル)-3-(3,4,5-トリメトキシベンジル)ベンゾフラン(90.1 mg, 0.223 mmol)を塩化メチレン (2.0 ml)に溶解し、アルゴン気流中にて -78 ^oCで撹拌しながら1M 三臭化ホウ素 (1.25 mmol, 1.25 ml)を滴下し、その後室温に戻しながら1.5時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液 (3.0 ml)を注加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去し、メタノール−水の混合溶媒から結晶化し、ろ取後、結晶をベンゼンから再結晶して微茶色粉末 (58.5 mg, 75%)を得た。

mp:175-178 ^oC;
¹H-NMR (acetone-D₆) δ: 8.60(1H, s), 7.55(2H, s), 7.54-7.51(2H, m), 7.38(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.30(1H, d, J = 8.0Hz), 7.15(1H, td, J₁ = 7.3 Hz, J₂ = 1.3 Hz), 7.05(1H, td, J₁ =7.3 Hz, J₂ = 1.0 Hz), 6.95(1H, s), 6.85-6.81(2H, m), 6.17(2H, ), 3.96(2H, s);
¹³C-NMR (acetone-D₆) δ: 158.7, 154.6, 152.9, 146.7, 131.9, 131.7, 131.4, 129.2, 124.7, 123.3, 123.2, 120.6, 116.5, 113.4, 111.4, 107.8;
IR (neat) 3366, 1613, 1509, 1455, 1343, 1257, 1178 cm^-1;
MS(EI), m/z 348(M^＋, 100), 223(54);
Anal. Calcd for C₂₁H₁₆O₅: C, 72.41; H, 4.63. Found: C, 72.25; H, 4.80.

実施例５
化合物（５）〜（８）の合成
ｉ）２，５−ジメチル安息香酸メチル（１１）の合成
２，５−ジメチル安息香酸（１０）(5.00 g, 33.3 mmol) をメタノール(100 ｍL) に溶解し、アルゴン置換後、濃硫酸 (1.80 mL, 33.3 mmol) を滴下し90℃で還流しながら８時間撹拌した。反応終了後、メタノールを溶媒留去し飽和炭酸水素ナトリウム水を加えて中性にした後、酢酸エチルで３回抽出した。飽和塩化アンモニウム水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去。淡黄色オイル (5.04 g, 92%)を得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.34 (3H, s), 2.55 (3H, s), 3.88 (3H, s), 7.13 (1H, d, J=6.0Hz), 7.21 (1H, dd, J=8.0 and 1.6 Hz), 7.72 (1H, d, J=1.2 Hz);
¹³C-NMR (CDCl₃) δ: 166.4, 139.3, 138.3, 132.9, 132.3, 131.8, 129.4, 52.4, 31.8, 30.8;
MS(HR) m/z 320[M]⁺.

ii）２，５−ビス（ブロモメチル）安息香酸メチル（１２）の合成
２，５−ジメチル安息香酸メチル（１１） (4.59 g, 27.9 mmol)、N−ブロモスクシンイミド (10.0 g, 56 mmol)、および過酸化ベンソイル (0.360 g, 1.11 mmol)をクロロホルム (100 mL) に溶解し、アルゴン置換後、90℃で還流しながら1.5時間撹拌した。反応終了後放冷し不溶物を吸引ろ過で除き、濾液を溶媒留去、黄色粗結晶を得た。この粗結晶を少量のAcOEt:Hexane=1:10で数回洗浄し、無色結晶 (3.19 g, 38%)を得た。

mp: 65-69℃;
¹H-NMR (CDCl₃)δ:3.91 (3H, s), 4.46 (2H, s), 4.92 (2H, s), 7.43 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.50 (1H, d, J=8.0, 2.0 Hz), 7.98 (1H, d, J=2.0 Hz);
¹³C-NMR (CDCl₃) δ:166.4, 139.3, 138.3, 132.9, 132.3, 131.8, 129.4, 52.4, 31.8, 30.8;
IR(KBr) 3525, 2955, 1719 cm^-1;
MS(HR) m/z 320 [M]⁺;
Anal. Calcd for C₁₀H₁₀Br₂O₂: C, 37.30: H, 3.13. Found: C, 37.70: H, 3.25.

iii ）２，５−ビス（（ジエトキシホスホリル）メチル）安息香酸メチル（１３）の合成
２，５−ビス（ブロモメチル）安息香酸メチル（１２） (1.63 g, 5.06 mmol)と亜リン酸トリエチル（1.80 ml, 10 mmol）を混合し、アルゴン気流中180℃で還流しながら４時間撹拌した。反応終了後放冷し、揮発性物質を水流アスピレーターで減圧留去した後、残渣の油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl₃:MeOH=95:5）で精製し、淡黄色オイル (2.04 g, 93%)を得た。

¹H-NMR(CDCl₃) δ:1.22 (12H,m), 3.13 (2H,d,J=20.8Hz), 3.75 (2H,d,J=22.8Hz), 3.96 (8H,m), 7.32 (1H,dd,J=8.0, 2.0Hz), 7.38 (1H,d,J=8.0Hz), 7.83(1H,s);
¹³C-NMR (CDCl₃) δ:167.7, 133.2 (q), 132.4 (q), 132.1 (q), 132.0 (q), 130.6 (q), 130.3 (q), 62.2 (d), 62.0 (d), 52.1, 33.1 (d, J=136.6 Hz), 30.8 (d, J=134.6 Hz), 16.3(d, J=5.8 Hz), 16.2(d, J=6.2 Hz);
IR(neat)3465, 2984, 2932, 2909, 1721, 1247 cm^-1;
MS(EI) m/z 436 [M] ⁺.

iv）５−ホルミル−２−ヒドロキシ安息香酸ｔ−ブチルエステル（１５）の合成
５−ホルミル−２−ヒドロキシ安息香酸（１４）(1.67 g, 10 mmol) およびｔ−ブチル−2,2,2−トリクロロアセトイミデート (7.20 ml, 40 mmol)を塩化メチレン (40 ml)に溶解し、アルゴン気流中室温で３フッ化ホウ素−ジエチルエーテル錯体 (200 μL) を滴下し、その後１時間撹拌した。反応終了後、氷冷下飽和炭酸水素ナトリウム水を加えて中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去後シリカゲルカラムクロマトグラフィー (AcOEt:Hexane=1:20)で精製し、淡黄色オイル (1.48 g, 66%) を得た。

¹H-NMR(CDCl₃) δ:1.62 (9H, s), 7.05 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.94 (1H, d, J=10.8 Hz), 8.27 (1H, s, J=2.4 Hz), 9.88 (1H, s, J=10.4 Hz) 11.68 (1H, s);
¹³C-NMR (CDCl₃) δ:190.0, 169.1, 166.7, 135.3, 133.8, 128.3, 118.6, 114.0, 84.2, 28.1;
IR (neat) 2987, 1694, 1594, 1355, 1156 cm^-1;
MS (FAB) m/z 223 [M+H] ⁺, 245 [M+Na] ⁺.

ｖ）５−ホルミル−２−（メトキシメトキシ）安息香酸ｔ−ブチルエステル（１６）の合成
５−ホルミル−２−ヒドロキシ安息香酸ｔ−ブチルエステル（１５）(1.47 g, 6.6 mmol) および炭酸カリウム (1.84 g, 13 mmol) に、アルゴン置換後アセトン（40 ml）を加えて溶解し、そこへクロロメチルメチルエーテル (750μL, 10 mmol) を室温で滴下、その後室温で１時間撹拌した。反応終了後、氷水中に注加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を10%水酸化ナトリウム水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去して淡黄色オイル (1.68 g, 95%)を得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.59 (1H, s),3.51 (3H, s), 5.31 (2H, s), 7.28 (1H, d, J=8.8 Hz ), 7.92 (1H, dd, J=10.4, 2.0 Hz), 8.18 (1H, d, J=2.4 Hz), 9.90(1H, s);
¹³C-NMR (CDCl₃) δ:190.3, 164.4, 160.8, 133.5, 133.4, 129.8, 123.7, 115.6, 94.5, 81.9, 56.5, 28.2;
IR (neat) 3445, 2978, 2077, 1696, 1146 cm^-1.

vi）２，５−ビス（（E）−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（メトキシメトキシ）スチリル）安息香酸メチル（１７）の合成
ナトリウムメトキシド (28.6 mg, 0.2 mmol) にアルゴン置換後Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (2 mL) を加え、0℃で撹拌しながら２，５−ビス（（ジエトキシホスホリル）メチル）安息香酸メチル（１３）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (１ ml) 溶液、次いで５−ホルミル−２−（メトキシメトキシ）安息香酸ｔ−ブチルエステル（１６）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (１ ml) 溶液を0℃で滴下し、その後0℃で1時間撹拌した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去した。残渣の油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt:Hexane=1:10)で精製し、淡黄色オイル(67.0 mg, 50%)を得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.55 (9H,s), 1.55 (9H, s), 3.46 (6H, s), 3.89 (3H, s), 5.19 (4H,s), 6.94 (1H, d, J=16.4 Hz), 6.95 (1H, d, J=16.4 Hz), 7.05 (1H, d, J=16.4 Hz), 7.10 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.10 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.55 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 7.56 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 7.64 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.76 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.78 (1H, d, J=2.4 Hz),7.80 (1H, d, J=16.4 Hz),7.96 (1H, d, J=2.0 Hz);
¹³C-NMR (CDCl₃) δ: 167.8, 165.4, 155.9, 137.8, 136.2, 131.1, 130.6, 130.3, 129.9, 129.8, 129.5, 129.2, 128.9, 128.7, 128.1, 127.1, 126.6, 126.3, 123.8, 123.6, 116.6, 95.0, 81.4, 81.3, 60.4, 56.3, 52.2, 28.3, 28.1;
IR (neat) 3422, 2976, 2827, 1992, 1573, 1550 cm^-1;
MS (FAB)m/z 661 [M+H]⁺, 683 [M+Na]⁺.

vii ）２，５−ビス（（E）−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（メトキシメトキシ）スチリル）安息香酸（１８）の合成
２，５−ビス（（E）−３−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−（メトキシメトキシ）スチリル）安息香酸メチル（１７） (266 mg, 0.4 mmol) をメタノール (40 ml)に溶解し、1 M 水酸化カリウム水溶液 (4.0 mL, 4.0 mmol,)を室温で滴下後、アルゴン気流中室温で４日間撹拌した。反応終了後、氷冷下１M塩酸を加えて中和した。メタノールを減圧留去後酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去した。残渣の油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl₃:MeOH=50:1)で精製し、黄色結晶 (212 mg, 81%)を得た。

mp:58-60℃;
¹H-NMR(CDCl₃) δ: 8.12 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.92 (1H, d, J=16.4 Hz), 7.78 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.78 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.61 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.56 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 7.49 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 7.11 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.11(1H, d, J=8.8 Hz), 7.07 (1H, d, J=16.4 Hz), 6.96 (1H, d, J=16.4 Hz), 6.96 (1H, d, J=16.4 Hz), 5.19 (2H, s), 5.18 (2H,s), 3.46 (3H, s),3.45 (3H, s), 1.55 (9H, s), 1.53 (9H, s);
¹³C-NMR (CDCl₃)δ: 165.4, 165.4, 156.0, 155.9, 138.5, 136.3, 131.1, 130.6, 130.3, 130.1, 130.0, 130.0, 129.6, 129.2, 128.3, 127.2, 126.5, 126.4, 123.8, 123.5, 116.6, 116.6, 95.0, 81.4, 81.3, 60.4, 56.3, 56.2, 28.3, 28.2;
IR(KBr) 3423, 2976, 1604, 1571, 1368 cm^-1;
MS(FAB) m/z 647[M+H]⁺, 669[M+Na]⁺;
Anal. Calcd for: C₃₇H₄₂O₁₀: C, 67.62: H, 6.59. Found: C, 68.71; H, 6.55.

viii）式（III ）の化合物（５）〜（８）の合成
ペプチド自動合成機PSSM8上で、TGS-RAMレジン(shimadzu)を68.4 mg(15.1 mmol)を用いて、Fmoc固相合成法でFmoc-Glu(OtBu) 及びFmocAEEAリンカーを原料とし、上記のアミノ酸配列と化合物１８を縮合させた。反応後レジンを取り出しクリーベイジカクテル （TFA：H₂O＝2：0.1, 約1 ml）を室温で15分反応。反応後レジンをろ過して除き、ろ液に冷却したジエチルエーテルを加え析出した結晶を遠心分離し、化合物５〜８の各化合物を得た。同定はMALDI TOF-MSおよびHPLCにより行った。

試験例１：Ａβ凝集阻害活性
Ａβの凝集阻害活性はQuartz-Crystal Microbalance(QCM) 法を用いることによって測定した。この方法は水晶発振子センサー上に結合する分子の微小な重量変化を検出する方法であり、センサー上に固定化したサンプルと溶液中に新たに添加されたサンプルとの結合重量の増加を周波数の減少として検出することができる。具体的な操作方法は以下の通りである。

ｉ）Ａβのセンサー上への固定化
1) Ａβ_1-40(HCl-Form)を精製水で1mg/mLとし、室温下8時間インキュベートしておく。
2) センサーの金電極上に1)を10倍希釈した液2μLをのせ、このセンサーを室温、湿潤下で1時間インキュベートする(シャーレにセンサーと水で湿らせた脱脂綿を一緒に入れ、室温で1時間放置する)。
3) シャーレのふたを開けて金電極上を風乾した後、固定化されていないＡβ_1-40を除去するために、金電極上を精製水で洗い流し、再び乾燥させる。このセンサーは使用するまで乾燥条件下、室温で保存する。

ii）固定化量の測定
1) 何もサンプルをのせない状態でセンサーを空気中で発振させる
2) サンプルを固定化し、空気中で発振させる
3) 2) から1) を引くことでセンサーに固定化されたサンプルの重量を測定する
4) 新たに添加したサンプルの凝集量を算出する。
5) 4) を3) で割ることにより、固定化された量に対する新たに添加したサンプルの凝集率を算出する。

iii ）凝集阻害活性の測定
1) 上記ｉ）の3) のセンサーと阻害剤をPBS溶液中で発振させ、安定化させる。
2) Ａβ_1-40 (HCl-Form) を新たに 1mg/ml となるように精製水で調整し、32ul添加し、周波数変化を観測する。

凝集阻害活性の測定結果は以下の通りである。

図１の結果から、一般式（Ｉ）のうちでも特に化合物１、２、および３が強いAβの凝集阻害活性を示すことがわかる。

図２の結果から、一般式（II）のうちでも化合物５が強いAβの凝集阻害活性を示すことがわかる。

試験例２：細胞毒性減弱活性
細胞を用いてアミロイドベータの凝集阻害剤の評価を行うために、以下の細胞毒性評価試験を行った。細胞はIMR-32 (ヒト神経芽細胞腫)を用いた。

細胞培養用の培地組成
・MEM 培地 500 ml
・非必須アミノ酸 5 ml
・ペニシリン、ストレプトマイシン 5 ml
・牛胎児血清 50 ml

操作方法
1) IMR-32細胞に0.05%トリプシン-EDTAを加え、細胞を培養プレートからはがした。
2) はがれた細胞を遠心チューブに移し、1,000回転で５分間、遠心した。
3) 沈殿（細胞）を吸い取らないように上清を除き、新たに培養用培地を加えて、ピペッティングし、細胞をほぐした。
4) 血球計測板にて細胞数を計測した。
5) 1×10⁵ cells/mlの細胞浮遊液を調製し、96 穴培養プレートに１穴あたり100μlずつ分注した。
6) 5％炭酸ガスインキュベーター中で37℃、２日間、培養した。
7) ２日後にＡβやＡβ凝集阻害剤を加え、更に2日間培養したのち、XTT法によるアッセイを行った。XTT法とはXTT(sodium 3’-[1-(phenylaminocarbonyl)-3,4-tetrazolium]-bis(4-methoxy-6-nitro)benzene sulfonic acid hydrate)による呈色反応によって細胞の生存率を定量化する方法である。原理は、テトラゾリウム塩であるXTTが生細胞のミトコンドリアに存在するsuccinate-tetrazolium reductaseという酵素の代謝により、水溶性のフォルマザン色素を形成することに起因する。本アッセイはロッシュ社のキットを使用した。その操作方法を以下に示す。

XTTアッセイの操作方法
1) XTT標識試薬と電子カップリング試薬を50：1の割合で混合した液を、96穴プレートへ１穴あたり50μlずつ添加し、5％炭酸ガスインキュベーター中で37℃、２〜４時間、培養した。
2) ELISAプレートリーダーで吸光度（測定波長450 nm）を測定した。

図３より、化合物４は強い細胞毒性減弱活性があることがわかる。

図４より、化合物５は強い細胞毒性減弱活性があることがわかる。

図５より、化合物６は強い細胞毒性減弱活性があることがわかる。

図６より、化合物７は強い細胞毒性減弱活性があることがわかる。

図７より、化合物８は強い細胞毒性減弱活性があることがわかる。

試験例３：in vivoにおける老人斑沈着抑制活性
9ヶ月齢のAPP-Tg mouse（アミロイドβ高発現アルツハイマー病モデルマウス）の脳室内にalzet浸透圧ポンプ（1004 model; 100μl, 0.11 μl/hr, for 4 weeks）を用いて化合物５を28日間持続投与した。１日当たりの投与量は13 nmolである。コントロールとして化合物５の代わりに生理食塩水を28日間持続投与した。28日後、脳を摘出しOCT compoundを用いて凍結固定し、凍結切片を作製した。老人斑の沈着は１次抗体として100倍希釈した抗アミロイドβ抗体(Anti-Human Amyloid beta (11-28) (12B2) Mouse IgG MoAb : IBL)を用いた免疫染色により検出した。抗体の発色にはニチレイヒストファインマウス染色キットを用いた。
アミロイドβの免疫染色強度は５段階で評価した。

図８より、化合物５を持続投与した脳切片では全く老人斑の沈着が見られなかった。一方、生理食塩水を投与したコントロールでは、老人斑の沈着が著しく認められた。従って、被験物質の持続投与はin vitroで見られた結果と同様にアミロイドβの凝集を阻害し、老人斑の沈着を抑制することが明らかとなった。

化合物１〜４によるAβ凝集阻害活性を示す図面である。 化合物５〜８によるAβ凝集阻害活性を示す図面である。 化合物４による細胞毒性減弱活性を示す図面である。 化合物５による細胞毒性減弱活性を示す図面である。 化合物６による細胞毒性減弱活性を示す図面である。 化合物７による細胞毒性減弱活性を示す図面である。 化合物８による細胞毒性減弱活性を示す図面である。 化合物５によるin vivoにおける老人斑沈着抑制活性を示す図面である。

Claims (6)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   〔式中、Ｒ^１は水素又はハロゲン原子を示し、Ｒ^２及びＲ^３は、独立に、同一又は異なって水素原子又は水酸基、或いはＲ^２とＲ^３が一緒になってカルボニル基を示し、Ｒ^４及びＲ^５は、独立に、水酸基又はＣ_１〜Ｃ_６アルキルオキシ基を示し、ｍは１〜５の整数を示す〕で表されるフェノール誘導体もしくはその薬理学的に許容しうる塩又はその水和物もしくは溶媒和物。
2. 前記式（Ｉ）の化合物が5-ブロモ-2-(4-ヒドロキシフェニル)ベンゾフラン-3-イル-(3,4,5-トリヒドロキシフェニル)メタノン、5-ブロモ-2-(4-メトキシフェニル)ベンゾフラン-3-イル-(3,4,5-トリメトキシフェニル)メタノン、5-ブロモ-2-(4-メトキシフェニル)-3-(α-ヒドロキシ-3,4,5-トリメトキシベンジル)ベンゾフラン、および2-(4-ヒドロキシフェニル)-3-(3,4,5-トリヒドロキシベンジル)ベンゾフランからなる群から選択される少なくとも１種である請求項１に記載のフェノール誘導体もしくはその薬理学的に許容しうる塩又はその水和物もしくは溶媒和物。
3. 式（II）：
   

   

   （式中、Ｘはグルタミン酸残基叉はチロシン残基を示し、ｎは１〜３の整数を示す）で表されるフェノール誘導体もしくはその薬理学的に許容しうる塩又はその水和物もしくは溶媒和物。
4. 前記式（II）の化合物が(E,E)-4-(2-(2-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)エトキシ)エチルカルバモイル)-37-(2,5-ビス(3-カルボキシ-4-ヒドロキシスチリル)ベンズアミド)-7,19,22,34-テトラキス(2-カルボキシエチル)-6,9,18,21,24,33,36-ヘプタオキソ-11,14,26,29-テトラオキサ-5,8,17,20,23,32,35-ヘプタアザテトラコンタン-1,40-ジカルボン酸、(E,E)-4-(2-(2-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)エトキシ)エチルカルバモイル)-22-(2,5-ビス(3-カルボキシ-4-ヒドロキシスチリル)ベンズアミド)-7,19-ビス(2-カルボキシエチル)-6,9,18,21-テトラオキソ-11,14-ジオキサ-5,8,17,20-テトラアザペンタコサン-1,25-ジカルボン酸、5,5'-(1E,1'E)-2,2'-(2-(1-アミノ-16-カルボキシ-11-(2-カルボキシエチル)-1,10,13-トリオキソ-3,6-ジオキサ-9,12-ジアザヘキサデカン-14-イルカルバモイル)-1,4-フェニレン)ビス(エテン-2,1-ジイル)ビス(2-ヒドロキシ安息香酸)、および5,5'-(1E,1'E)-2,2'-(2-(1-アミノ-11,14,26,29,42-ペンタキス (4-ヒドロキシベンジル)-46-(4-ヒドロキシフェニル)-1,10,13,16,25,28,32,41,44-ノナオキソ-3,6,18,21,34,37-ヘキサオキサ-9,12,15,24,27,30,40,43-オクタアザヘキサテトラコンタン-45-イルカルバモイル)-1,4-フェニレン)ビス(エテン-2,1-ジイル)ビス(2-ヒドロキシ安息香酸)からなる群から選択される少なくとも１種である請求項４に記載のフェノール誘導体もしくはその薬理学的に許容しうる塩又はその水和物もしくは溶媒和物。
5. 請求項１〜４のいずれか１項に記載のフェノール誘導体を含むことを特徴とするアミロイドベータ凝集阻害薬。
6. 請求項１〜４のいずれか１項に記載のフェノール誘導体を含むことを特徴とするアルツハイマー型認知症の予防及び／又は治療薬。

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