JP2002265382A - β−アミロイドタンパク質会合阻害剤 - Google Patents
β−アミロイドタンパク質会合阻害剤Info
- Publication number
- JP2002265382A JP2002265382A JP2001065451A JP2001065451A JP2002265382A JP 2002265382 A JP2002265382 A JP 2002265382A JP 2001065451 A JP2001065451 A JP 2001065451A JP 2001065451 A JP2001065451 A JP 2001065451A JP 2002265382 A JP2002265382 A JP 2002265382A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- amyloid protein
- inhibitor
- aminoethoxy
- fibril formation
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 β−アミロイドタンパク質（Ａβ）のフィ
ブリル生成を起こしにくくする阻害剤を提供する。 【解決手段】 ＫＬＶＦＦ 配列番号１で示されるアミ
ノ酸配列のカルボキシル末端を親水基で修飾したβ−ア
ミロイドタンパク質のフィブリル生成阻害剤。
ブリル生成を起こしにくくする阻害剤を提供する。 【解決手段】 ＫＬＶＦＦ 配列番号１で示されるアミ
ノ酸配列のカルボキシル末端を親水基で修飾したβ−ア
ミロイドタンパク質のフィブリル生成阻害剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、β−アミロイドタ
ンパク質（Ａβ）のフィブリル生成に対して有効に阻害
する阻害剤に関する。
ンパク質（Ａβ）のフィブリル生成に対して有効に阻害
する阻害剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】β−アミロイドタンパク質は、（ＤＡＥ
ＦＲＨＤＳＧＹＥＶＨＨＱＫＬＶＦＦＡＥＤＶＧＳＮＫ
ＧＡＩＩＧＬＭＶＧＧＶＶＩＡ 配列番号２）で示され
るポリペプチドであり、アルツハイマー病を引き起こす
タンパク質として知られており、単独では毒性を示さな
いが、図１に示されるように会合（aggregation）して
フィブリルを形成すると、神経細胞（neural cell）を
死滅させることが解っている。
ＦＲＨＤＳＧＹＥＶＨＨＱＫＬＶＦＦＡＥＤＶＧＳＮＫ
ＧＡＩＩＧＬＭＶＧＧＶＶＩＡ 配列番号２）で示され
るポリペプチドであり、アルツハイマー病を引き起こす
タンパク質として知られており、単独では毒性を示さな
いが、図１に示されるように会合（aggregation）して
フィブリルを形成すると、神経細胞（neural cell）を
死滅させることが解っている。
【０００３】しかし、なぜ会合（aggregation）してフ
ィブリルを形成するのかも、どのようにすればフィブリ
ルを形成しなくなるのかも良く分かっていなかった。
ィブリルを形成するのかも、どのようにすればフィブリ
ルを形成しなくなるのかも良く分かっていなかった。
【０００４】
【発明の解決しようとする課題】本発明者は鋭意研究し
た結果、β−アミロイドタンパク質（Ａβ）が会合（ag
gregation）する箇所が、β−アミロイドタンパク質
（Ａβ）の分子中のほぼ同じ箇所であることを突き止め
た。この部分は１６〜２０番目のペプチド（ＫＬＶＦ
Ｆ）であり、比較的疎水性のアミノ酸が連なった部分で
あることが分かった。
た結果、β−アミロイドタンパク質（Ａβ）が会合（ag
gregation）する箇所が、β−アミロイドタンパク質
（Ａβ）の分子中のほぼ同じ箇所であることを突き止め
た。この部分は１６〜２０番目のペプチド（ＫＬＶＦ
Ｆ）であり、比較的疎水性のアミノ酸が連なった部分で
あることが分かった。
【０００５】そこで、β−アミロイドタンパク質（Ａ
β）が会合を起こしやすい付近のペプチドの配列の中か
ら、１６〜２０番目のペプチド（ＫＬＶＦＦ 配列番号
１）に注目し、このペプチドを有効にブロックすれば、
会合が起こりにくくなると判断し、この１６〜２０番目
のペプチド（ＫＬＶＦＦ 配列番号１）の末端に親水基
を付加する実験を行った。
β）が会合を起こしやすい付近のペプチドの配列の中か
ら、１６〜２０番目のペプチド（ＫＬＶＦＦ 配列番号
１）に注目し、このペプチドを有効にブロックすれば、
会合が起こりにくくなると判断し、この１６〜２０番目
のペプチド（ＫＬＶＦＦ 配列番号１）の末端に親水基
を付加する実験を行った。
【０００６】さらに実験を重ねた結果、１６〜２０番目
のペプチド（ＫＬＶＦＦ 配列番号１）のカルボキシル
末端に親水基を付加すると、β−アミロイドタンパク質
（Ａβ）が会合（aggregation）してフィブリルを形成
しにくいことを見いだした。
のペプチド（ＫＬＶＦＦ 配列番号１）のカルボキシル
末端に親水基を付加すると、β−アミロイドタンパク質
（Ａβ）が会合（aggregation）してフィブリルを形成
しにくいことを見いだした。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者は、１６〜２０
番目のペプチド（ＫＬＶＦＦ 配列番号１）のカルボキ
シル末端に図２に示すように、カルボキシル末端にアミ
ド結合したエーテル基で連結した末端カルボキシル基の
親水基を１〜６重ねたものをデザインして実験を行った
ところ会合（aggregation）が起こりにくいことが解っ
た。
番目のペプチド（ＫＬＶＦＦ 配列番号１）のカルボキ
シル末端に図２に示すように、カルボキシル末端にアミ
ド結合したエーテル基で連結した末端カルボキシル基の
親水基を１〜６重ねたものをデザインして実験を行った
ところ会合（aggregation）が起こりにくいことが解っ
た。
【０００８】
【発明の実施の態様】本発明において、 （１） 配列番号：１で示されるアミノ酸配列のカル
ボキシル末端を親水基で修飾したβ−アミロイドタンパ
ク質のフィブリル生成阻害剤。 （２） 親水基が、末端にアミノ基とカルボキシ基を有
するエーテルである上記１記載のβ−アミロイドタンパ
ク質のフィブリル生成阻害剤。 （３） エーテルがポリエーテルである上記１または上
記２に記載されたβ−アミロイドタンパク質のフィブリ
ル生成阻害剤。 （４） 親水基が（アミノエトキシ）エトキシ酢酸であ
る上記１ないし上記３のいずれかひとつに記載されたβ
−アミロイドタンパク質のフィブリル生成阻害剤。 （５） （アミノエトキシ）エトキシ酢酸が、重合した
ポリ（アミノエトキシ）エトキシ酢酸である上記１ない
し上記４のいずれかひとつに記載されたβ−アミロイド
タンパク質のフィブリル生成阻害剤。
ボキシル末端を親水基で修飾したβ−アミロイドタンパ
ク質のフィブリル生成阻害剤。 （２） 親水基が、末端にアミノ基とカルボキシ基を有
するエーテルである上記１記載のβ−アミロイドタンパ
ク質のフィブリル生成阻害剤。 （３） エーテルがポリエーテルである上記１または上
記２に記載されたβ−アミロイドタンパク質のフィブリ
ル生成阻害剤。 （４） 親水基が（アミノエトキシ）エトキシ酢酸であ
る上記１ないし上記３のいずれかひとつに記載されたβ
−アミロイドタンパク質のフィブリル生成阻害剤。 （５） （アミノエトキシ）エトキシ酢酸が、重合した
ポリ（アミノエトキシ）エトキシ酢酸である上記１ない
し上記４のいずれかひとつに記載されたβ−アミロイド
タンパク質のフィブリル生成阻害剤。
【０００９】実施例 （アミノエトキシ）エトキシ酢酸が縮合した親水性部分
を持つ各種の会合阻害剤（Ｘ０〜Ｘ６)は、アミノ基を
Ｆｍｏｃ基で保護したアミノ酸と（アミノエトキシ）エ
トキシ酢酸を用い固相合成法によって合成した。フィブ
リル生成阻害の実験では、適切な溶解性を得るため、４
０アミノ酸残基から構成されるβ−アミロイドタンパク
質を用いた。β−アミロイドタンパク質（１００μＭ)
と会合阻害剤（２００μＭ）を含む溶液を５日間インキ
ュベートした後、この混合溶液５μＬをｐＨ７．２に調
整した２５μＭのコンゴーレッド溶液１２０μＬに加
え、５４０ｎｍにおける吸光度を測定した。この吸光度
の値によってβ−アミロイドタンパク質のフィブリル生
成率を表した。結果を表１に示す。
を持つ各種の会合阻害剤（Ｘ０〜Ｘ６)は、アミノ基を
Ｆｍｏｃ基で保護したアミノ酸と（アミノエトキシ）エ
トキシ酢酸を用い固相合成法によって合成した。フィブ
リル生成阻害の実験では、適切な溶解性を得るため、４
０アミノ酸残基から構成されるβ−アミロイドタンパク
質を用いた。β−アミロイドタンパク質（１００μＭ)
と会合阻害剤（２００μＭ）を含む溶液を５日間インキ
ュベートした後、この混合溶液５μＬをｐＨ７．２に調
整した２５μＭのコンゴーレッド溶液１２０μＬに加
え、５４０ｎｍにおける吸光度を測定した。この吸光度
の値によってβ−アミロイドタンパク質のフィブリル生
成率を表した。結果を表１に示す。
【表１】 表１の結果より、阻害剤の存在下では、５４０ｎｍでの
吸光度が小さくなるので、フィブリルの生成が阻害され
ることが解る。また、Ｘが１〜６の範囲では、阻害剤の
親水性の部分が長いほど、この効果が大きいことが判明
した。
吸光度が小さくなるので、フィブリルの生成が阻害され
ることが解る。また、Ｘが１〜６の範囲では、阻害剤の
親水性の部分が長いほど、この効果が大きいことが判明
した。
【００１２】
【発明の効果】本発明の阻害剤が、β−アミロイドタン
パク質（Ａβ）のフィブリル生成に対して有効に阻害す
ることが確認された。このフィブリル生成に対する阻害
剤は、アルツハイマー病の予防、治療、診断等に役立つ
ことが期待できる。
パク質（Ａβ）のフィブリル生成に対して有効に阻害す
ることが確認された。このフィブリル生成に対する阻害
剤は、アルツハイマー病の予防、治療、診断等に役立つ
ことが期待できる。
【００１３】
【配列表】 SEQUENCE LISTING <110> Director-General of National Institute of Advanced Industrial Scie nce and Technology,Ministry of Economy,Trade and Industry <120> Inhibitor for aggregation of beta-Amyloid <130> <140> 11900412 <141> <150> <151> <160> 2 <170> PatentIn Ver. 2.1 <210> 1 <211> 5 <212> PRT <400> 1 Lys Leu Val Phe Phe 1 5 <210> 2 <211> 42 <212> PRT <400> 2 Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu Val His His Gln Lys 1 5 10 15 Leu Val Phe Phe Ala Glu Asp Val Gly Ser Asn Lys Gly Ala Ile Ile 20 25 30 Gly Leu Met Val Gly Gly Val Val Ile Ala 35 40
【図１】β−アミロイドが会合してフィブリルを形成す
る模式図
る模式図
【図２】阻害剤の構造の説明図
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 岡田 知子 茨城県つくば市東１丁目１番３ 経済産業 省産業技術総合研究所 生命工学工業技術 研究所内 (72)発明者 友廣 岳則 茨城県つくば市東１丁目１番３ 経済産業 省産業技術総合研究所 生命工学工業技術 研究所内 (72)発明者 奥野 洋明 茨城県つくば市東１丁目１番３ 経済産業 省産業技術総合研究所 生命工学工業技術 研究所内 (72)発明者 渡辺 健一 神奈川県横浜市青葉区奈良町2423−56 Ｆターム(参考） 4C084 AA02 BA01 BA16 BA31 BA37 DC50 NA14 ZA162 4H045 AA10 AA20 AA30 BA13 BA19 BA56 CA40 EA21 EA50 FA33
Claims (5)
- 【請求項１】 配列番号１で示されるアミノ酸配列のカ
ルボキシル末端を親水基で修飾したβ−アミロイドタン
パク質のフィブリル生成阻害剤。 - 【請求項２】 親水基が、末端にアミノ基とカルボキシ
ル基を有するエーテルである請求項１記載のβ−アミロ
イドタンパク質のフィブリル生成阻害剤。 - 【請求項３】 エーテルがポリエーテルである請求項１
または請求項２に記載されたβ−アミロイドタンパク質
のフィブリル生成阻害剤。 - 【請求項４】 親水基が（アミノエトキシ）エトキシ酢
酸である請求項１ないし請求項３のいずれかひとつに記
載されたβ−アミロイドタンパク質のフィブリル生成阻
害剤。 - 【請求項５】 （アミノエトキシ）エトキシ酢酸が、重
合したポリ（アミノエトキシ）エトキシ酢酸である請求
項１ないし請求項４のいずれかひとつに記載されたβ−
アミロイドタンパク質のフィブリル生成阻害剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001065451A JP3735705B2 (ja) | 2001-03-08 | 2001-03-08 | β−アミロイドタンパク質会合阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001065451A JP3735705B2 (ja) | 2001-03-08 | 2001-03-08 | β−アミロイドタンパク質会合阻害剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002265382A true JP2002265382A (ja) | 2002-09-18 |
| JP3735705B2 JP3735705B2 (ja) | 2006-01-18 |
Family
ID=18924099
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001065451A Expired - Lifetime JP3735705B2 (ja) | 2001-03-08 | 2001-03-08 | β−アミロイドタンパク質会合阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3735705B2 (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007217330A (ja) * | 2006-02-16 | 2007-08-30 | Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd | 新規ペプチド |
| JP2008231102A (ja) * | 2007-02-23 | 2008-10-02 | Hiroaki Okuno | アミロイドベータ凝集阻害作用を有するフェノール誘導体 |
| WO2013021353A1 (en) * | 2011-08-11 | 2013-02-14 | Bar-Ilan University | Surface modified proteinaceous spherical particles and uses thereof |
| JP2016180662A (ja) * | 2015-03-24 | 2016-10-13 | 学校法人甲南学園 | アミロイドβペプチドを電気化学的に測定するためのバイオセンサ |
-
2001
- 2001-03-08 JP JP2001065451A patent/JP3735705B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007217330A (ja) * | 2006-02-16 | 2007-08-30 | Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd | 新規ペプチド |
| JP2008231102A (ja) * | 2007-02-23 | 2008-10-02 | Hiroaki Okuno | アミロイドベータ凝集阻害作用を有するフェノール誘導体 |
| WO2013021353A1 (en) * | 2011-08-11 | 2013-02-14 | Bar-Ilan University | Surface modified proteinaceous spherical particles and uses thereof |
| US9504759B2 (en) | 2011-08-11 | 2016-11-29 | Bar-Ilan University | Surface modified proteinaceous spherical particles and uses thereof |
| JP2016180662A (ja) * | 2015-03-24 | 2016-10-13 | 学校法人甲南学園 | アミロイドβペプチドを電気化学的に測定するためのバイオセンサ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3735705B2 (ja) | 2006-01-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Bondaryk et al. | Natural antimicrobial peptides as inspiration for design of a new generation antifungal compounds | |
| Tam et al. | Antimicrobial dendrimeric peptides | |
| US6664231B1 (en) | Anti-fungal peptides | |
| Hof et al. | Antimicrobial peptides: properties and applicability | |
| Timpl et al. | A network model for the organization of type IV collagen molecules in basement membranes | |
| Michenfelder et al. | Characterization of two molluscan crystal‐modulating biomineralization proteins and identification of putative mineral binding domains | |
| US7098028B2 (en) | Stable macroscopic membranes formed by self-assembly of amphiphilic peptides and uses therefor | |
| Betzel et al. | Three‐dimensional structure of proteinase K at 0.15‐nm resolution | |
| US6548630B1 (en) | Stable macroscopic membranes formed by self-assembly of amphiphilic peptides and uses therefor | |
| Fernandez et al. | Membrane interactions of antimicrobial peptides from Australian frogs | |
| EP1853620A2 (en) | Antimicrobial hexapeptides | |
| JPH08508248A (ja) | 殺菌性／透過性が向上したタンパク質の機能領域に由来する生物学的に活性なペプチドおよびその使用 | |
| JP2008517998A5 (ja) | ||
| Wang et al. | Unnatural amino acids: Promising implications for the development of new antimicrobial peptides | |
| AU709738B2 (en) | Anti-fungal peptides | |
| JP2002265382A (ja) | β−アミロイドタンパク質会合阻害剤 | |
| Tatham et al. | The effect of counterions on melittin aggregation | |
| Scavello et al. | The antimicrobial peptides secreted by the chromaffin cells of the adrenal medulla link the neuroendocrine and immune systems: From basic to clinical studies | |
| JPH07501820A (ja) | 生物活性ペプチドおよびキレート剤による組成物および治療法 | |
| EP0672053A1 (en) | Treatment of septic shock with conjugated biologically active peptides | |
| JP2005515981A5 (ja) | ||
| US20120197004A1 (en) | Novel anti-microbial peptidomimetic compounds and methods to calculate anti-microbial activity | |
| JP2002241302A (ja) | β−アミロイドタンパク質会合体形成阻害剤 | |
| Dykes et al. | Modification of a synthetic antimicrobial peptide (ESF1) for improved inhibitory activity | |
| Mora et al. | Design of a minimized cyclic tetrapeptide that neutralizes bacterial endotoxins |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20010308 |
|
| A80 | Written request to apply exceptions to lack of novelty of invention |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A80 Effective date: 20010330 |
|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 Effective date: 20010926 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20050712 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050909 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20051004 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 3735705 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050909 |
|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |