JP3735705B2 - β−アミロイドタンパク質会合阻害剤 - Google Patents
β−アミロイドタンパク質会合阻害剤 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、β−アミロイドタンパク質（Ａβ）のフィブリル生成に対して有効に阻害する阻害剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
β−アミロイドタンパク質は、（ＤＡＥＦＲＨＤＳＧＹＥＶＨＨＱＫＬＶＦＦＡＥＤＶＧＳＮＫＧＡＩＩＧＬＭＶＧＧＶＶＩＡ 配列番号２）で示されるポリペプチドであり、アルツハイマー病を引き起こすタンパク質として知られており、単独では毒性を示さないが、図１に示されるように会合（aggregation）してフィブリルを形成すると、神経細胞（neural cell）を死滅させることが解っている。
【０００３】
しかし、なぜ会合（aggregation）してフィブリルを形成するのかも、どのようにすればフィブリルを形成しなくなるのかも良く分かっていなかった。
【０００４】
【発明の解決しようとする課題】
本発明者は鋭意研究した結果、β−アミロイドタンパク質（Ａβ）が会合（aggregation）する箇所が、β−アミロイドタンパク質（Ａβ）の分子中のほぼ同じ箇所であることを突き止めた。この部分は１６〜２０番目のペプチド（ＫＬＶＦＦ）であり、比較的疎水性のアミノ酸が連なった部分であることが分かった。
【０００５】
そこで、β−アミロイドタンパク質（Ａβ）が会合を起こしやすい付近のペプチドの配列の中から、１６〜２０番目のペプチド（ＫＬＶＦＦ 配列番号１）に注目し、このペプチドを有効にブロックすれば、会合が起こりにくくなると判断し、この１６〜２０番目のペプチド（ＫＬＶＦＦ 配列番号１）の末端に親水基を付加する実験を行った。
【０００６】
さらに実験を重ねた結果、１６〜２０番目のペプチド（ＫＬＶＦＦ 配列番号１）のカルボキシル末端に親水基を付加すると、β−アミロイドタンパク質（Ａβ）が会合（aggregation）してフィブリルを形成しにくいことを見いだした。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、１６〜２０番目のペプチド（ＫＬＶＦＦ 配列番号１）のカルボキシル末端に図２に示すように、カルボキシル末端にアミド結合したエーテル基で連結した末端カルボキシル基の親水基を１〜６重ねたものをデザインして実験を行ったところ会合（aggregation）が起こりにくいことが解った。
【０００８】
【発明の実施の態様】
本発明において、発明の実施の形態を示すと次のとおりである。
（１）配列番号１で示されるアミノ酸配列のカルボキシル末端が（アミノエトキシ）エトキシ酢酸で修飾されたことを特徴とするβ−アミロイドタンパク質のフィブリル生成阻害剤。
（２）（アミノエトキシ）エトキシ酢酸が、重合したポリ（アミノエトキシ）エトキシ酢酸である上記（１）に記載されたβ−アミロイドタンパク質のフィブリル生成阻害剤。
【０００９】
実施例
（アミノエトキシ）エトキシ酢酸が縮合した親水性部分を持つ各種の会合阻害剤（Ｘ０〜Ｘ６)は、アミノ基をＦｍｏｃ基で保護したアミノ酸と（アミノエトキシ）エトキシ酢酸を用い固相合成法によって合成した。フィブリル生成阻害の実験では、適切な溶解性を得るため、４０アミノ酸残基から構成されるβ−アミロイドタンパク質を用いた。β−アミロイドタンパク質（１００μＭ)と会合阻害剤（２００μＭ）を含む溶液を５日間インキュベートした後、この混合溶液５μＬをｐＨ７．２に調整した２５μＭのコンゴーレッド溶液１２０μＬに加え、５４０ｎｍにおける吸光度を測定した。この吸光度の値によってβ−アミロイドタンパク質のフィブリル生成率を表した。結果を表１に示す。
【表１】
表１の結果より、阻害剤の存在下では、５４０ｎｍでの吸光度が小さくなるので、フィブリルの生成が阻害されることが解る。
また、Ｘが１〜６の範囲では、阻害剤の親水性の部分が長いほど、この効果が大きいことが判明した。
【００１２】
【発明の効果】
本発明の阻害剤が、β−アミロイドタンパク質（Ａβ）のフィブリル生成に対して有効に阻害することが確認された。このフィブリル生成に対する阻害剤は、アルツハイマー病の予防、治療、診断等に役立つことが期待できる。
【００１３】
【配列表】
【図面の簡単な説明】
【図１】β−アミロイドが会合してフィブリルを形成する模式図
【図２】阻害剤の構造の説明図
【発明の属する技術分野】
本発明は、β−アミロイドタンパク質（Ａβ）のフィブリル生成に対して有効に阻害する阻害剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
β−アミロイドタンパク質は、（ＤＡＥＦＲＨＤＳＧＹＥＶＨＨＱＫＬＶＦＦＡＥＤＶＧＳＮＫＧＡＩＩＧＬＭＶＧＧＶＶＩＡ 配列番号２）で示されるポリペプチドであり、アルツハイマー病を引き起こすタンパク質として知られており、単独では毒性を示さないが、図１に示されるように会合（aggregation）してフィブリルを形成すると、神経細胞（neural cell）を死滅させることが解っている。
【０００３】
しかし、なぜ会合（aggregation）してフィブリルを形成するのかも、どのようにすればフィブリルを形成しなくなるのかも良く分かっていなかった。
【０００４】
【発明の解決しようとする課題】
本発明者は鋭意研究した結果、β−アミロイドタンパク質（Ａβ）が会合（aggregation）する箇所が、β−アミロイドタンパク質（Ａβ）の分子中のほぼ同じ箇所であることを突き止めた。この部分は１６〜２０番目のペプチド（ＫＬＶＦＦ）であり、比較的疎水性のアミノ酸が連なった部分であることが分かった。
【０００５】
そこで、β−アミロイドタンパク質（Ａβ）が会合を起こしやすい付近のペプチドの配列の中から、１６〜２０番目のペプチド（ＫＬＶＦＦ 配列番号１）に注目し、このペプチドを有効にブロックすれば、会合が起こりにくくなると判断し、この１６〜２０番目のペプチド（ＫＬＶＦＦ 配列番号１）の末端に親水基を付加する実験を行った。
【０００６】
さらに実験を重ねた結果、１６〜２０番目のペプチド（ＫＬＶＦＦ 配列番号１）のカルボキシル末端に親水基を付加すると、β−アミロイドタンパク質（Ａβ）が会合（aggregation）してフィブリルを形成しにくいことを見いだした。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、１６〜２０番目のペプチド（ＫＬＶＦＦ 配列番号１）のカルボキシル末端に図２に示すように、カルボキシル末端にアミド結合したエーテル基で連結した末端カルボキシル基の親水基を１〜６重ねたものをデザインして実験を行ったところ会合（aggregation）が起こりにくいことが解った。
【０００８】
【発明の実施の態様】
本発明において、発明の実施の形態を示すと次のとおりである。
（１）配列番号１で示されるアミノ酸配列のカルボキシル末端が（アミノエトキシ）エトキシ酢酸で修飾されたことを特徴とするβ−アミロイドタンパク質のフィブリル生成阻害剤。
（２）（アミノエトキシ）エトキシ酢酸が、重合したポリ（アミノエトキシ）エトキシ酢酸である上記（１）に記載されたβ−アミロイドタンパク質のフィブリル生成阻害剤。
【０００９】
実施例
（アミノエトキシ）エトキシ酢酸が縮合した親水性部分を持つ各種の会合阻害剤（Ｘ０〜Ｘ６)は、アミノ基をＦｍｏｃ基で保護したアミノ酸と（アミノエトキシ）エトキシ酢酸を用い固相合成法によって合成した。フィブリル生成阻害の実験では、適切な溶解性を得るため、４０アミノ酸残基から構成されるβ−アミロイドタンパク質を用いた。β−アミロイドタンパク質（１００μＭ)と会合阻害剤（２００μＭ）を含む溶液を５日間インキュベートした後、この混合溶液５μＬをｐＨ７．２に調整した２５μＭのコンゴーレッド溶液１２０μＬに加え、５４０ｎｍにおける吸光度を測定した。この吸光度の値によってβ−アミロイドタンパク質のフィブリル生成率を表した。結果を表１に示す。
【表１】
また、Ｘが１〜６の範囲では、阻害剤の親水性の部分が長いほど、この効果が大きいことが判明した。
【００１２】
【発明の効果】
本発明の阻害剤が、β−アミロイドタンパク質（Ａβ）のフィブリル生成に対して有効に阻害することが確認された。このフィブリル生成に対する阻害剤は、アルツハイマー病の予防、治療、診断等に役立つことが期待できる。
【００１３】
【配列表】
【図面の簡単な説明】
【図１】β−アミロイドが会合してフィブリルを形成する模式図
【図２】阻害剤の構造の説明図
Claims (2)
- 配列番号１で示されるアミノ酸配列のカルボキシル末端が（アミノエトキシ）エトキシ酢酸で修飾されたことを特徴とするβ−アミロイドタンパク質のフィブリル生成阻害剤。
- （アミノエトキシ）エトキシ酢酸が、重合したポリ（アミノエトキシ）エトキシ酢酸である請求項１に記載されたβ−アミロイドタンパク質のフィブリル生成阻害剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001065451A JP3735705B2 (ja) | 2001-03-08 | 2001-03-08 | β−アミロイドタンパク質会合阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001065451A JP3735705B2 (ja) | 2001-03-08 | 2001-03-08 | β−アミロイドタンパク質会合阻害剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002265382A JP2002265382A (ja) | 2002-09-18 |
| JP3735705B2 true JP3735705B2 (ja) | 2006-01-18 |
Family
ID=18924099
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001065451A Expired - Lifetime JP3735705B2 (ja) | 2001-03-08 | 2001-03-08 | β−アミロイドタンパク質会合阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3735705B2 (ja) |
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| JP2008231102A (ja) * | 2007-02-23 | 2008-10-02 | Hiroaki Okuno | アミロイドベータ凝集阻害作用を有するフェノール誘導体 |
| US9504759B2 (en) | 2011-08-11 | 2016-11-29 | Bar-Ilan University | Surface modified proteinaceous spherical particles and uses thereof |
| JP6630972B2 (ja) * | 2015-03-24 | 2020-01-15 | 学校法人甲南学園 | アミロイドβペプチドを電気化学的に測定するためのバイオセンサ |
-
2001
- 2001-03-08 JP JP2001065451A patent/JP3735705B2/ja not_active Expired - Lifetime
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