KR20220044487A - 펩티드 및 포도막염의 치료에 있어서의 그의 사용 방법 - Google Patents

Abstract

본 개시내용은 안구 염증 또는 염증성 안구 상태, 예컨대 포도막염을 치료하는 방법을 포함한다. 보다 구체적으로 본 개시내용은 염증성 세포에서의 과립으로부터의 염증성 매개자의 방출과 연관된 메커니즘을 억제함으로써 염증성 세포로부터의 염증성 매개자의 방출을 억제하거나 감소시키는 것에 관한 것이다. 이와 관련하여, 본 개시내용은 염증성 세포에서의 소포로부터의 염증성 매개자의 분비를 포함하는 장애에서 약리학적 개입을 위한 몇몇 신규한 세포내 표적을 예시하는 세포내 신호전달 메커니즘을 포함한다. 본 개시내용에 개시된 바와 같은 펩티드 단편 및 그의 변이체는 이러한 방법에 유용하다.

Description

펩티드 및 포도막염의 치료에 있어서의 그의 사용 방법

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2019년 6월 17일에 출원된 미국 가출원 번호 62/862,326에 대해 우선권을 주장하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

기술 분야

본 개시내용은 펩티드 또는 펩티드 조성물 및 안구 염증 및 염증과 연관된 안구 장애, 예컨대 포도막염을 치료하기 위한 그들의 사용 방법에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 염증성 세포의 이동 및 이들 세포로부터의 염증성 매개자의 분비를 조절하는 세포내 신호전달 메커니즘을 조정하기 위한 이들 펩티드 또는 펩티드 조성물의 용도에 관한 것이다.

전자적으로 제출된 텍스트 파일의 설명

본원에서 전자적으로 제출된 텍스트 파일의 내용은 그 전문이 참조로 포함된다: 서열 목록의 컴퓨터 판독가능 형식 사본 (파일명: BMRK_007_01WO_SeqList.txt, 기록일: 2020년 6월 16일; 파일 크기: 80kb).

포도막염은 감염성 및 비-감염성 원인 둘 다를 갖는 안과 질환이다. 포도막염은 한쪽 또는 양쪽 눈에 침범하는 만성 염증성 상태에 의해 유발될 수 있다. 안구내 염증의 가장 통상적인 형태인 포도막염은 미국에서 예방가능한 실명의 10-15%를 차지한다. 미국에서 대략 100,000개의 개체가 포도막염을 앓고 있으며, 따라서, 포도막염은 희귀 질환으로서 간주될 수 있다. 비-감염성 포도막염의 5가지 유형이 있다: (1) 눈의 전방에 침범하는 전방 포도막염; (2) 눈의 중간에 침범하는 중간 포도막염; (3) 맥락막, 망막, 및 시신경을 포함한 눈의 후방에 침범하는 후방 포도막염; (4) 눈의 모든 부분에 침범하는 범포도막염; 및 (5) 자가면역 포도막염.

비-감염성 포도막염은 염증에 의해 유발되며, 이는 점안제의 형태의 및 스테로이드의 경구, 또는 정맥내 주사에 의해 보충되는 코르티코스테로이드로 치료될 수 있다. 아트로핀은 각막 궤양에 의해 유발되는 홍채의 통증 및 연축을 완화시키기 위해, 및 개 및 고양이에서 포도막염을 치료하기 위해 국소로 사용될 수 있다. 아트로핀은 항콜린제 또는 부교감신경억제제이다. 또한, 스코폴라민 및 이소프로파미드는 이 약물의 부류에 속한다. 아트로핀은 부교감신경 신경계에 작용하여, 아세틸콜린의 전달을 차단한다.

특정 경우에, 면역억제제 또는 생물제제, 예컨대 휴미라(Humira)® (아달리무맙)가 처방된다. 코르티코스테로이드로의 치료는 후방 피막하 백내장, 2차 개방각 백내장, 2차 감염, 골 소실, 및 HPA 축 억제의 발달을 포함한 중증 부작용을 가질 수 있다. 생물제제, 예컨대 아달리무맙으로의 치료는 또한 면역계를 약화시키고, 따라서 신체를 상기도 감염, B형 간염을 포함한 박테리아, 바이러스 감염, 알레르기 반응, 신경계 문제, 및 건선에 걸리기 쉽게 만드는 것을 포함한 일련의 잠재적 중증 부작용을 갖는다. 따라서, 상기 기재된 부작용 중 1종 이상을 발생시키지 않는 포도막염에 대한 유효한 치료제에 대한 긴급한 의학적 필요가 있다.

본 개시내용은 (a) 참조 서열, GAQFSKTAAKGEAAAERPGEAAVA (서열식별번호(SEQ ID NO): 1)의 4 내지 24개의 인접 아미노산을 갖는 아미노산 서열; (b) 서열, GAQFSKTAAKGEAAAERPGEAAVA (서열식별번호: 1)를 갖는 아미노산 서열; 및 (c) (a) 또는 (b)에 정의된 아미노산 서열과 적어도 약 75% 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 적어도 1종의 펩티드를 포함하는 조성물의 치료 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 포도막염을 치료하는 방법을 제공한다.

일부 측면에서, 펩티드는 서열식별번호: 1의 적어도 9개의 인접 아미노산 잔기를 포함한다. 일부 측면에서, 펩티드는 서열식별번호: 106의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 펩티드는 서열식별번호: 121의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 펩티드는 N-말단 아미노산에서 미리스토일화되거나 아세틸화된다. 일부 측면에서, 펩티드는 N-말단 아미노산에서 아세틸화되고, 서열식별번호: 106의 아미노산 서열로 이루어진다. 일부 측면에서, 펩티드는 N-말단 아미노산에서 아세틸화되고, 서열식별번호: 121의 아미노산 서열로 이루어진다. 일부 측면에서, 펩티드는 서열식별번호: 1의 적어도 4개의 인접 아미노산 잔기를 포함한다. 일부 측면에서, 펩티드는 서열식별번호: 1의 적어도 10개의 인접 아미노산 잔기를 포함한다. 일부 측면에서, 펩티드는 C-말단 아미노산에서 암모니아로 아미드화된다.

일부 측면에서, 펩티드는 서열식별번호: 79, 106, 121, 137, 219, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 247, 248, 249, 250, 251 또는 252에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 75% 동일성의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 펩티드는 N-말단 아미노산에서 아세틸화된다. 일부 측면에서, 펩티드는 N-말단 아미노산에서 미리스토일화된다. 일부 측면에서, 펩티드는 C-말단 아미노산에서 암모니아로 아미드화된다. 일부 실시양태에서, 펩티드는 직쇄 펩티드이다. 일부 실시양태에서, 펩티드는 시클릭 펩티드이다. 일부 실시양태에서, 펩티드는 페길화된다.

일부 측면에서, 투여 단계는 대상체의 눈에서의 염증성 세포로부터의 적어도 1종의 염증성 매개자의 방출의 속도, 및/또는 대상체의 눈에서의 염증성 세포로부터 방출된 적어도 1종의 염증성 매개자의 양의 감소를 유발한다. 일부 측면에서, 조성물은 제약상 허용되는 담체를 포함한다. 일부 측면에서, 대상체는 포유동물이다. 일부 측면에서, 포유동물은 인간, 개, 말 및 고양이로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 측면에서, 투여는 국소 투여, 유리체내 주사 (IVT), 결막하 주사, 테논낭하 주사 (SBT), 안구후 주사, 안구주위 주사, 망막하 주사, 공막내, 경공막, 기질내, 정맥내 주사, 안구내 투여, 또는 이들의 임의의 조합에 의해 수행된다. 일부 측면에서, 조성물은 국소 제제, 안구내 제제, 눈 임플란트, 점안제, 아이 겔, 연고, 마이크로스피어, 마이크로에멀젼, 리포솜 제제 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 측면에서, 조성물은 하나 이상의 투약 세션에서 유리체내 주사에 의해 투여된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 조성물은 매일 유리체내 주사에 의해 투여된다. 일부 측면에서, 조성물은 국소 투여에 의해 투여된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 조성물은 매일 국소 투여에 의해 투여된다. 일부 실시양태에서, 각각의 매일 국소 투여는 매일 1, 2, 또는 3회의 국소 투여, 예를 들어, 8시간마다 대략 1회의 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 유리체내 주사 및 국소 투여 둘 다에 의해 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 제1 투약 세션에서 유리체내 주사에 의해 투여되고, 하나 이상의 후속 투약 세션에서 국소 투여에 의해 투여된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 조성물은 유리체내 주사에 의해 투여되고, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 그 초과의 일 동안 후속적으로 국소 투여에 의해 투여된다. 추가의 실시양태에서, 조성물이 국소로 투여되는 매일에, 조성물은 1회, 2회, 또는 3회 투여된다.

일부 측면에서, 방법은 제2 분자를 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함하며, 여기서 제2 분자는 항생제, 항바이러스 화합물, 항기생충 화합물, 항염증성 화합물, 면역조정성 화합물, 또는 이들의 임의의 조합이다.

일부 측면에서, 포도막염은 전방 포도막염, 중간 포도막염, 후방 포도막염, 및 범포도막염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 측면에서, 포도막염은 염증성 또는 자가면역성이다. 일부 측면에서, 펩티드는 약 1 μM 내지 약 10 mM의 농도로 투여된다. 일부 측면에서, 펩티드는 약 1μg 내지 약 5 mg의 양으로 투여된다. 일부 측면에서, 펩티드는 약 0.01 mL 내지 약 5 mL의 부피로 투여된다.

본 개시내용은 (a) 참조 서열, GAQFSKTAAKGEAAAERPGEAAVA (서열식별번호: 1)의 4 내지 24개의 인접 아미노산을 갖는 아미노산 서열; (b) 서열, GAQFSKTAAKGEAAAERPGEAAVA (서열식별번호: 1)를 갖는 아미노산 서열; 및 (c) (a) 또는 (b)에 정의된 아미노산 서열과 적어도 약 75% 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 적어도 1종의 펩티드를 포함하는 조성물로서, 조성물을 대상체의 눈에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 포도막염을 치료하는 방법에 사용하기 위한 조성물을 추가로 제공한다.

도 1은 H&E로 염색된, PBS (좌측 패널) 또는 50μl PBS 중 10ng LPS (우측 패널)의 유리체내 주사 후 24시간에 토끼 눈의 조직학적 섹션의 대표적 화상을 나타낸다. 조직 팽윤 및 염증성 세포 유입이 LPS 주사된 눈 (우측)에서 명백하다. 원래 배율 40X.
도 2는 그룹 A: LPS 단독 (즉, 50μL PBS 중 10ng); 그룹 B: LPS, 이어서 N-말단 아미노산에서 아세틸화된 펩티드 106인 "아세틸화된 펩티드 106"으로도 지칭되는 BIO-11006 (100μM의 아세틸화된 펩티드 106을 LPS 주사 후 2시간에 유리체내로 주사하였음); 그룹 C: Ac-펩티드 106/LPS: LPS 주사 전에 유리체내로 주사된 아세틸화된 펩티드 106; 또는 그룹 D:: 눈 내로 아세틸화된 펩티드 106 단독의 유리체내 주사 중 어느 하나로 처리된 토끼에서의 자극/염증 지수의 측정의 비교를 나타낸다. 모든 값은 평균 ± 1SEM이다. N= 각각의 처리에 대해 2 또는 3. P≤0.05 = * LPS 대비.
도 3은 그룹 A: LPS 단독 (즉, 50μL PBS 중 10ng); 그룹 B: LPS, 이어서 "아세틸화된 펩티드 106"으로도 지칭되는 BIO-11006 (100μM의 아세틸화된 펩티드 106을 LPS 주사 후 2시간에 유리체내로 주사하였음); 그룹 C: 아세틸화된 펩티드 106을 LPS 주사 전 2시간에 유리체내로 주사하였음; 또는 그룹 D: 눈 내로의 아세틸화된 펩티드 106 단독의 유리체내 주사 중 어느 하나로 처리된 토끼의 눈방수에서의 세포 침윤물의 비교를 나타낸다. 모든 값은 평균 ± 1SEM이다. N= 각각의 처리에 대해 2 또는 3. P≤0.05 = * LPS 대비.
도 4는 그룹 A: 단지 LPS (상부 좌측); 그룹 B: LPS, 이어서 LPS 후 2시간에 유리체내로 투여된 아세틸화된 펩티드 106 (BIO-11006) (상부 우측); 그룹 C: 아세틸화된 펩티드 106을 LPS를 투여하기 전 2시간에 유리체내로 주사하였음 (하부 좌측); 또는 그룹 D: 유리체내로 주사된 아세틸화된 펩티드 106 단독 (하부 우측) 중 어느 하나로의 처리 후 24시간에 토끼 눈의 조직병리학적 분석에 대한 대표적 화상을 나타낸다. 모든 배율은 400X이다.
도 5: 래트를 면역화 후 제10일에 IRBP 펩티드의 주사에 의해 면역화하고, 래트의 그룹을 100 μM BIO-11006로의 또는 염수 (그룹 A, 대조군)로의 IVT 주사로 처리하였다. BIO-11006 IVT 주사 후, 래트의 한 그룹을 추가의 4일 동안 처리한 반면 (그룹 B, IVT 단독), 제2 그룹은 4일 기간 동안 1일 당 3x 국소로 적용된 100 μM BIO-11006을 받았다 (그룹 C, IVT +국소). 면역화 후 제14일에, 모든 래트는 안구 검사를 받았으며 (등급자는 맹검화되었음), 이어서 안락사시키고, 눈을 조직병리학적 검사를 위해 제거하였다. 도 5는 표 3에 주어진 바와 같은 안구 염증/자극 점수화와 함께 맹검 안구 평가에 기반한다. N = 그룹당 4마리의 래트. 평균 ± SD.
도 6: 상부 패널은 면역화 후 제10일에 시작하여 유리체내 염수로 투약 후 4일에 실험적 자가면역 포도막염 (EAU) 래트의 H & E 염색된 전방 포도막의 화상을 나타낸다 (그룹 A에서의 래트). 홍채 및 모양체 조직 팽윤 및 세포 침윤물 (주로 단핵 세포; 화살표)이 존재한다; 표 4에 기반한 등급 3. 하부 패널은 제10일에 시작하여 유리체내 주사 후 4일, 이어서 4일 동안 BIO-11006의 매일 국소 투약의 EAU 래트의 H & E 염색된 전방 포도막의 화상을 나타낸다 (그룹 C에서의 래트). 염수-처리된 EAU 래트에 비해 더 적은 조직 팽윤 및 거의 완전한 세포 침윤물의 억제가 있다. 표 4에 기반한 등급 0 - 0.5.

정의

본원에 사용된 용어는 단지 특정 실시양태를 기재하는 목적을 위한 것이며, 제한적인 것으로 의도되지 않음이 이해되어야 한다.

달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 출원이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것들과 유사하거나 등가의 임의의 방법 및 물질이 본 출원의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 대표적인 방법 및 물질이 본원에 기재된다.

오래된 특허법 관례에 따라, 단수 형태는 청구범위를 포함한 본 출원에 사용되는 경우 "하나 이상"을 지칭한다. 따라서, 예를 들어, "담체"에 대한 언급은 1종 이상의 담체, 2종 이상의 담체 등의 혼합물을 포함하고, "방법"에 대한 언급은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 등가의 단계 및/또는 방법에 대한 언급을 포함하는 등이다.

달리 지시되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위에 사용된 성분, 반응 조건 등의 양을 표현하는 모든 수는 모든 경우에 용어 "약"에 의해 수식되고 있는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 반대로 지시되지 않는 한, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에 제시된 수치 파라미터는 본 출원에 의해 얻어질 것으로 추구되는 바람직한 특성에 따라 다양할 수 있는 근사치이다. 일반적으로, 측정가능한 값, 예컨대 중량, 시간, 용량 등의 양에 관하여 본원에 사용된 용어 "약"은 관련 기술분야의 가변성의 허용되는 정도 내의 값을 포괄하는 것으로 의미된다. 일부 실시양태에서, 가변성의 정도는 FDA 지침에 기반한다.

본원에 사용된 "치료"는 유익하거나 바람직한 임상적 결과를 얻기 위한 접근법이다. 본 개시내용의 목적상, 유익하거나 바람직한 임상적 결과는 하기 중 하나 이상을 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 눈 염증의 중증도를 감소시는 것, 눈 염증의 지속기간을 단축시키는 것, 눈 염증의 발달 또는 진행의 발생을 감소시키는 것, 그의 관리, 개선, 예방, 및/또는 지연, 시력을 개선시키는 것 또는 시력 상실의 진행을 정지시키거나 감속시키는 것, 눈 통증, 발적, 및/또는 광에 대한 민감성을 감소시키는 것, 또는 황반 부종, 녹내장, 백내장, 또는 안구 염증 및/또는 포도막염과 연관된 다른 상태 중 임의의 1종 이상의 진행 또는 중증도를 감소시키는 것을 포함한 안구 염증 또는 안구 상태 (예를 들어, 포도막염)의 1종 이상의 증상의 개선.

용어 "유효량" 또는 "치료 유효량"은, 예를 들어, 유익하거나 바람직한 결과에 영향을 미치는 결과를 달성하는데 충분한 작용제의 양을 지칭한다. 치료 유효량은 치료되는 대상체 및 질환 상태, 대상체의 중량 및 연령, 질환 상태의 중증도, 투여의 방식 등 중 하나 이상에 따라 다양할 수 있다.

MARCKS 단백질

MARCKS 단백질은 액틴-결합 단백질이며, 세포골격 배향 및 기능, 및 세포 이동에 기여한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 N-말단 MARCKS 펩티드는 염증성 세포, 예컨대 백혈구를 포함한 다양한 세포 유형의 지향된 이동을 억제한다.

백혈구는 세포질 막-결합된 과립에 저장되는 다수의 염증성 매개자를 합성한다. 이러한 매개자의 예는 호중구에서의 미엘로퍼옥시다제 [MPO], 호산구에서의 호산구 퍼옥시다제 [EPO] 및 주요 염기성 단백질 [MBP], 단핵구/대식세포에서의 리소자임, 및 자연 킬러 (NK) 세포 및 세포독성 림프구에서의 그랜자임을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 이러한 매개자는 손상의 부위에서 방출되며, 세포외배출 메커니즘을 통한 염증 및 조직 복구에 기여한다. 그러나, 세포외배출 과정에 관여하는 조절 분자 및 특이적 경로는 충분히 기재되지 않았다.

몇몇 외인성 자극은 단백질 키나제 C의 활성화 및 후속 인산화 및 탈인산화 사건을 포함하는 경로를 통해 백혈구의 탈과립화를 유발할 수 있다. MARCKS 단백질 (여기서 본원에 사용된 MARCKS는 "미리스토일화된 알라닌-풍부 C 키나제 기질"을 의미함)은 단백질 키나제 C (PKC)의 편재적 인산화 표적이며, 백혈구에서 고도로 발현된다. MARCKS 단백질은 기도에 줄지은 고블렛 세포에 의한 뮤신의 세포외배출 분비의 과정에 기계적으로 관여한다. 대략 82 kD의 단백질인 MARCKS는 3개의 진화적으로-보존된 영역, 즉, N-말단, 인산화 부위 도메인 (또는 PSD), 및 다중 상동성 2 (MH2) 도메인을 갖는다. MARCKS는 미리스토일 CoA:단백질 N-미리스토일 트랜스퍼라제 (NMT)에 의해 촉매되는 반응을 통해, 아미노산 서열의 N-말단에 놓인 글리신의 알파-아민 위치에서 (즉, 위치 1에서) MARCKS 단백질의 아미노산 서열에서의 N-말단 아미노산에서의 아미드 결합을 통해 미리스토일화된다. 메커니즘은 세포내 과립의 막에의, 미리스토일화된 단백질인 MARCKS의 결합을 포함하는 것으로 보인다.

MARCKS의 미리스토일화된 N-말단 영역은, 그것이 고블렛 세포에서 뮤신 분비 및 뮤신 과립 막에의 MARCKS의 결합 둘 다를 차단하는 것으로 나타났기 때문에, 분비 과정에 필수적인 것으로 보인다. 이 펩티드는 아미드 결합을 통해 미리스토일화된 MARCKS 단백질의 N-말단 글리신으로 시작하는 MARCKS 단백질의 24 L-아미노산을 함유하며, 미리스토일화된 알파-N-말단 서열 (또는 "MANS", 또한 "MARCKS N-말단"으로 상호교환가능하게 지칭됨); 즉, 미리스토일-GAQFSKTAAKGEAAAERPGEAAVA (서열식별번호: 1)로 공지되어 있다. 본원에 개시된 MANS 펩티드의 펩티드 단편은 또한 바람직하게는 L-아미노산으로 구성된다. MARCKS가 액틴-결합 단백질이기 때문에, 이는 세포골격 배향 및 기능 및 세포 이동에 중요하다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 N-말단 MARCKS 펩티드는 인간 호중구, 섬유모세포, 및 기도 상피 세포의 지향된 이동을 억제한다.

염증성 질환, 예컨대 포도막염, 천식, COPD 및 만성 기관지염에서; 유전 질환, 예컨대 낭성 섬유증에서; 알레르기 상태 (아토피, 알레르기 염증)에서; 기관지확장증에서; 및 다수의 급성, 감염성 호흡기 질환, 예컨대 폐렴, 비염, 인플루엔자 또는 감기, 관절염 또는 자가-면역 질환에서, 염증성 세포는 통상적으로 이러한 질환을 앓고 있는 환자에서 염증성 질환 상태와 연관된 손상 또는 감염의 영역에서 발견되거나 그로 이동한다. 이들 염증성 세포는 이들 세포로부터 방출되는 염증성 매개자에 의해 수행되는 조직 손상을 통해 질환의 병리학에 크게 기여할 수 있다. 이 만성 염증을 통한 이러한 조직 손상 또는 파괴의 한 예는 포도막염에서 발생한다.

침윤 백혈구의 과립으로부터의 염증성 매개자의 방출에 있어서의 MARCKS 단백질의 관여는 안과 질환, 예컨대 포도막염, 기도 염증을 특징으로 하는 폐 질환, 예컨대 천식, COPD 및 낭성 섬유증을 포함한 모든 조직 및 기관에서의 질환에서의 염증과 관련된다.

MARCKS의 N-말단으로부터 유래된 펩티드

본 개시내용은 MARCKS N-말단으로부터 유래된 펩티드 단편 (단지 "단편" 또는 단지 "펩티드"로 상호교환가능하게 지칭됨)을 제공한다. 일부 측면에서, 이들 펩티드 단편은 염증성 백혈구에서의 염증성 매개자 과립 또는 소포의 방출의 속도 및/또는 양을 감소시키는데 있어서 역할을 한다.

일부 측면에서, 본원에 개시된 펩티드는 MARCKS N-말단, 즉, MARCKS의 N-말단 1-내지-24 아미노산 서열 내로부터 유래된 인접 펩티드 단편으로부터 유래된다. 일부 측면에서, 펩티드는 이러한 단편의 N-말단 아미드, 예컨대 이러한 단편의 N-말단 아세트산 아미드, 및/또는 뿐만 아니라 이러한 단편의 C-말단 아미드, 예컨대 암모니아의 C-말단 아미드이다. 일부 측면에서, 펩티드는, 예를 들어, 염증성 백혈구에서의 탈과립화의 과정을 억제함으로써, 염증성 백혈구로부터의 염증성 매개자의 방출의 속도 및/또는 양을 억제하거나 감소시킬 수 있다. 이러한 방출의 억제 또는 감소는 염증성 백혈구로부터의 염증성 매개자의 MARCKS-관련된 방출의 억제를 포함한다.

또 다른 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 MANS 펩티드 또는 그의 단편, 및 이러한 단편의 아미드는 이러한 염증성 세포에서의 이러한 염증의 매개자를 함유하는 과립 또는 소포로부터의 염증의 매개자의 MARCKS-관련된 방출을 약화시키는 (줄이는 또는 감소시키는) 천연 MARCKS 단백질과 염증성 세포에서의 막 결합에 대해 경쟁할 수 있다.

일부 측면에서, 펩티드는 MANS 펩티드 아미노산 서열의 약 4개 내지 약 23개의 인접 아미노산 잔기를 갖는다. 일부 측면에서, 단편은 이들이 서열식별번호: 1에서의 위치 1에서 N-말단 글리신으로 시작하지 않는 경우 N-말단-미리스토일화될 수 있거나, N-말단-아세틸화되는 것, 및/또는 NH2 기로 C-말단 아미드화되는 것을 포함하여, C2 내지 C12 아실 기로 N-말단-아실화될 수 있다.

PKC의 포르볼 에스테르 유도된 활성화에 반응하여 특이적 과립 내용물을 분비하는 백혈구 세포 유형 및 모델 세포 유형은 본원에 개시된 펩티드의 효능의 시험관내 입증에 유용하다. 본 개시내용의 화합물 및 조성물에 의한 막-결합된 염증성 매개자의 방출의 약화는 인간 백혈구 세포주를 사용하여 입증될 수 있다. 예를 들어, 인간 혈액으로부터 단리된 호중구는 미엘로퍼옥시다제 (MPO)의 방출의 약화 또는 억제를 입증하는데 사용될 수 있다. 인간 전골수구성 세포주 HL-60 클론 15는 본 개시내용의 화합물 및 조성물에 의한 호산구 퍼옥시다제 (EPO)의 방출의 약화 또는 방출 또는 분비의 억제를 입증하는데 사용될 수 있다. 단핵구성 백혈병 세포주 U937은 본 개시내용의 화합물 및 조성물에 의한 리소자임의 방출의 약화 또는 방출 또는 분비의 억제를 입증하는데 사용될 수 있다. 림프구 자연 킬러 세포주 NK-92는 본 개시내용의 화합물 및 조성물에 의한 그랜자임의 방출의 약화 또는 억제를 입증하는데 사용될 수 있다. 염증의 매개자, 예컨대 본원에 기재된 것들의 방출을 억제하거나 약화시키는 시험관내 방법에서, 각각의 세포 유형을 다양한 농도에 걸쳐 본 개시내용의 펩티드 화합물 또는 펩티드 조성물과 함께 사전인큐베이션하고, 이어서 염증성 매개자의 방출의 자극제, 예컨대 포르볼 에스테르에 의해 이들 세포를 인큐베이션한다. 염증의 매개자의 방출의 억제의 퍼센트는 예컨대 방출된 매개자의 농도의 분광광도법적 판독에서, 펩티드 화합물 또는 펩티드 조성물의 부재 하에서의 매개자의 방출과 비교하여 결정된다.

본 개시내용의 펩티드의 상대 아미노산 서열 위치화의 중요성을 입증하기 위해, MARCKS 단백질 N-말단 영역의 24 아미노산 서열과 동일한 펩티드 (즉, MANS- 미리스토일화된 알파-N-말단 서열 펩티드)에 의해 방출되는 염증성 매개자의 양을 억제하거나 감소시키는 상대 능력을 MANS에 존재하는 동일한 24 아미노산 잔기를 함유하지만, MANS에서의 서열 순서에 관하여 무작위 순서로 시퀀싱된 펩티드 (즉, RNS 펩티드, 다르게는 "무작위 N-말단 서열 펩티드"로 지칭됨)에 의해 방출된 염증성 매개자의 양을 억제하거나 감소시키는 능력과 비교하였다. 조사된 각각의 세포 유형에서, MANS 펩티드는 0.5-3.0시간의 시간 과정에 걸쳐 농도-의존적 방식으로 염증성 매개자의 방출을 약화시켰지만, RNS 펩티드는 그렇지 않았다. 이들 결과는 MARCKS 단백질, 구체적으로 그의 N-말단 영역, 및 보다 구체적으로 그의 24 아미노산 잔기 N-말단 영역에서 발견되는 순서인 본 개시내용의 펩티드에서의 상대 아미노산 서열 위치화가 백혈구 탈과립화의 억제를 다루는 적어도 하나의 세포내 경로에 관여함을 시사한다.

표 1은 각각 상응하는 펩티드 번호 및 서열식별번호와 함께 단일 문자 약어 형식으로의 아미노산 서열의 목록을 함유한다. 참조 펩티드 아미노산 서열 (MANS 펩티드)은 펩티드 1로서 열거된다. 참조 아미노산 서열의 4 내지 23개의 인접 아미노산의 아미노산 서열을 갖는 본 개시내용의 펩티드의 아미노산 서열은 펩티드 232로서 MANS 펩티드의 아미노산을 포함하는 무작위 N-말단 서열 (RNS)의 아미노산 서열과 함께, 펩티드 2 내지 231로서 열거된다. 본원에 기재된 바와 같은 본 개시내용의 펩티드의 아미노산 서열 및 아미노산 서열의 대표적 변이체는 또한 펩티드 233 내지 245 및 247 내지 251로서 열거된다. 열거된 변이체 펩티드는 펩티드의 제한적 그룹인 것으로 의도되지는 않지만, 단지 본 개시내용의 변이체 펩티드의 대표적 예로서 역할을 하도록 제시된다. 또한, 대표적 역방향 아미노산 서열 (펩티드 246) 및 본 개시내용의 펩티드 (펩티드 232)의 대표적 무작위 아미노산 서열이 제시된다.

일부 측면에서, 펩티드는 표 1에 열거된 아미노산 서열 중 어느 하나와 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 또는 적어도 약 99.5% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 측면에서, 펩티드는 표 1에 열거된 아미노산 서열 중 어느 하나를 포함한다. 일부 측면에서, 펩티드는 표 1에 열거된 아미노산 서열 중 어느 하나로 이루어진다.

표 1: 펩티드 및 아미노산 서열

일부 측면에서, 펩티드는 표 1A에 열거된 펩티드 중 어느 하나이다.

표 1A

Ma = 미리스토일; Ac = 아세틸

본 개시내용은 MANS 펩티드의 아미노산 서열과 관련된 아미노산 서열을 갖는 24개 미만의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열을 갖는 펩티드를 제공한다. 본 개시내용의 펩티드는 24개 미만의 아미노산을 함유하는 아미노산 서열로 이루어지고, 8 내지 14개, 10 내지 12개, 9 내지 14개, 9 내지 13개, 10 내지 13개, 10 내지 14개, 적어도 9개, 적어도 10개 등의 아미노산으로 이루어질 수 있다. 펩티드는 전형적으로 직쇄이지만, 또한 시클릭 펩티드일 수 있다. 시클릭 펩티드는 원형 또는 시클릭 고리 구조를 함유하는 펩티드이다. 원형 고리 구조는, 예를 들어, 펩티드의 아미노 및 카르복실 단부 사이, 또는 카르복실 또는 아미노 단부 및 측쇄 사이, 또는 펩티드 백본 및 카르복실 또는 아미노 단부 또는 측쇄 사이, 또는 펩티드 백본 상의 2개의 위치 사이, 또는 2개의 측쇄 사이의 연결을 통해 형성될 수 있다. 연결은 아미드 결합, 또는 다른 화학적으로 안정한 결합을 통해 형성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 펩티드는 머리-대-꼬리 시클릭 펩티드이다. 일부 실시양태에서, 펩티드는 페길화된다 (PEG화된다). PEG화는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 쇄를 펩티드에 공유 부착시키는 과정이다. 일부 실시양태에서, PEG화는 펩티드의 용해도 및/또는 반감기를 증진시키고/거나, 면역원성을 감소시킨다. 따라서, 일부 실시양태에서, 펩티드 약물의 펩티드 PEG화 치료 효능 및/또는 내약성. 일부 실시양태에서, 펩티드는 합성 펩티드이다. 일부 실시양태에서, 펩티드는 단리된 펩티드이다.

일부 측면에서, 펩티드는 (a) 참조 서열, 펩티드 1의 4 내지 23개의 인접 아미노산을 갖는 아미노산 서열; (b) (a)에 정의된 아미노산 서열과 적어도 약 75%, 적어도 약 80% 동일성, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 또는 적어도 약 95% 동일성을 갖는 서열; 또는 (c) (a)에 정의된 아미노산 서열의 변이체 (여기서 변이체는 치환 변이체, 결실 변이체, 부가 변이체, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는다.

일부 실시양태에서, 펩티드는 (a) 참조 서열, 펩티드 1의 8 내지 14개의 인접 아미노산을 갖는 아미노산 서열; (b) (a)에 정의된 서열과 적어도 약 75%, 적어도 약 80% 동일성, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 또는 적어도 약 93% 동일성을 갖는 아미노산 서열; 또는 (c) (a)에 정의된 아미노산 서열의 변이체 (여기서 변이체는 치환 변이체, 결실 변이체, 부가 변이체, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는다.

추가의 다른 실시양태에서, 펩티드는 (a) 참조 서열, 펩티드 1의 10 내지 12개의 인접 아미노산을 갖는 아미노산 서열; (b) (a)에 정의된 서열과 적어도 약 75%, 적어도 약 80% 동일성, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92% 또는 적어도 약 93% 동일성을 갖는 아미노산 서열; 또는 (a)에 정의된 아미노산 서열의 변이체 (여기서 변이체는 치환 변이체, 결실 변이체, 부가 변이체, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는다.

추가의 실시양태에서, 펩티드는 참조 서열, 펩티드 1의 적어도 9개, 적어도 10개, 9 내지 14개, 9 내지 13개, 10 내지 13개, 10 내지 14개 등의 인접 아미노산을 갖는 아미노산 서열; 그와 적어도 약 75%, 적어도 약 80% 동일성, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 또는 적어도 약 93% 동일성을 갖는 아미노산 서열; 또는 그의 변이체 (여기서 변이체는 치환 변이체, 결실 변이체, 부가 변이체, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택됨)를 갖는다.

일부 실시양태에서, 펩티드의 아미노산 서열은 참조 서열 펩티드 1의 N-말단 아미노산으로부터 시작한다. 예를 들어, 펩티드는 (a) 참조 서열 펩티드 1의 4 내지 23개의 인접 아미노산을 갖는 아미노산 서열 (여기서 아미노산 서열은 참조 서열의 N-말단 아미노산으로부터 시작함) (즉, 펩티드 2, 펩티드 4, 펩티드 7, 펩티드 11, 펩티드 16, 펩티드 22, 펩티드 29, 펩티드 37, 펩티드 46, 펩티드 56, 펩티드 67, 펩티드 79, 펩티드 92, 펩티드 106, 펩티드 121, 펩티드 137, 펩티드 154, 펩티드 172, 펩티드 191, 또는 펩티드 211); (b) (a)에 정의된 아미노산 서열과 적어도 약 75%, 적어도 약 80% 동일성, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 또는 적어도 약 95% 동일성을 갖는 서열; 또는 (c) (a)에 정의된 아미노산 서열의 변이체로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 가질 수 있다. 이들 펩티드는 화학적 모이어티를 함유하지 않거나, 미리스토일 기 이외의 N-말단 글리신 상의 화학적 모이어티를 함유한다. 바람직하게는, 화학적 모이어티는 아미드 결합의 형태의 아실 기, 예컨대 아세틸 기, 또는 알킬 기이다.

다른 실시양태에서, 펩티드의 아미노산 서열은 참조 서열 펩티드 1의 C-말단 아미노산에서 종료한다. 예를 들어, 펩티드는 (a) 참조 서열 펩티드 1의 4 내지 23개의 인접 아미노산을 갖는 아미노산 서열 (여기서 아미노산 서열은 참조 서열의 C-말단 아미노산에서 종료함) (즉, 펩티드 3, 펩티드 6, 펩티드 10, 펩티드 15, 펩티드 21, 펩티드 28, 펩티드 36, 펩티드 45, 펩티드 55, 펩티드 66, 펩티드 78, 펩티드 91, 펩티드 105, 펩티드 120, 펩티드 136, 펩티드 153, 펩티드 171, 펩티드 190, 펩티드 210, 또는 펩티드 231); (b) (a)에 정의된 아미노산 서열과 적어도 약 75%, 적어도 약 80% 동일성, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 또는 적어도 약 95% 동일성을 갖는 서열; 또는 (c) (a)에 정의된 아미노산 서열의 변이체로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 가질 수 있다.

다른 실시양태에서, 펩티드의 아미노산 서열은 참조 서열, 펩티드 1, (서열식별번호: 1)의 N-말단 아미노산에서 시작하지 않지만, 오히려 참조 서열 펩티드 1의 위치 2에서의 아미노산 내지 위치 21에서의 아미노산에서 시작한다. 예를 들어, 펩티드는 (a) 참조 서열 펩티드 1의 4 내지 23개의 인접 아미노산을 갖는 아미노산 서열 (여기서 아미노산 서열은 참조 서열의 위치 2 내지 위치 21 사이의 임의의 아미노산에서 시작함. 이들 펩티드는 4 내지 23개의 인접 아미노산 길이일 수 있고, 참조 서열, 펩티드 1의 중간에서 펩티드를 나타낼 수 있음); (b) (a)에 정의된 아미노산 서열과 적어도 약 75%, 적어도 80% 약 동일성, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 또는 적어도 약 95% 동일성을 갖는 서열; 또는 (c) (a)에 정의된 아미노산 서열의 변이체로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 가질 수 있다. 이들 펩티드는 공유 결합된 화학적 모이어티를 함유하지 않거나, 아미노산 서열 서열식별번호: 1의 N-말단 글리신으로부터의 또는 그와 등가의 N-말단 글리신이 아닌 N-말단 아미노산 상의 화학적 모이어티를 함유할 수 있다. 바람직하게는, 화학적 모이어티는 아미드 결합의 형태의 아실 기, 예컨대 아세틸 기 또는 미리스토일 기, 또는 알킬 기이다.

추가의 다른 실시양태에서, 펩티드의 아미노산 서열은 참조 서열 펩티드 1의 펩티드 219에서와 같은 인접 잔기 A, K, G, 및 E를 포함한다. 예를 들어, 펩티드는 (a) 참조 서열 펩티드 1의 4 내지 23개의 인접 아미노산을 갖는 아미노산 서열 (여기서 펩티드의 아미노산 서열은 참조 펩티드 1의 펩티드 219에서와 같은 인접 잔기 A,K,G, 및 E를 포함함) (예를 들어, 펩티드 219, 펩티드 45, 펩티드 79, 펩티드 67, 펩티드 80 등); (b) (a)에 정의된 아미노산 서열과 적어도 약 75%, 적어도 약 80% 동일성, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 또는 적어도 약 95% 동일성을 갖는 서열; 또는 (c) (a)에 정의된 아미노산 서열의 변이체로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 가질 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 바람직한 펩티드 서열은 (a) 참조 서열, 펩티드 1의 10 내지 23개의 인접 아미노산을 갖는 아미노산 서열; (b) (a)에 정의된 아미노산 서열과 적어도 약 75%, 적어도 약 80% 동일성, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 또는 적어도 약 95% 동일성을 갖는 서열; 또는 (c) (a)에 정의된 아미노산 서열의 변이체 (여기서 변이체는 치환 변이체, 결실 변이체, 부가 변이체, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는다.

추가의 실시양태에서, 펩티드의 아미노산 서열은 참조 서열 펩티드 1의 N-말단 아미노산으로부터 시작하고, 참조 서열 펩티드 1의 펩티드 219에서와 같은 인접 잔기 A, K, G, 및 E를 포함하는 반면, 다른 실시양태에서 펩티드의 아미노산 서열은 참조 서열 펩티드 1의 C-말단 아미노산에서 종료하고, 참조 서열 펩티드 1의 펩티드 219에서와 같은 인접 잔기 A,K,G, 및 E를 포함한다.

일부 측면에서, 펩티드는 서열식별번호: 1의 적어도 2개 내지 적어도 12개의 아미노산, 예를 들어 서열식별번호: 1의 적어도 4개, 적어도 5개, 적어도 6개, 적어도 7개, 적어도 8개, 적어도 9개, 또는 적어도 10개의 인접 아미노산 잔기로 이루어진다.

예시적인 측면에서, 펩티드는 N-말단 아미노산에서 아세틸화된다. 예시적인 측면에서, 펩티드는 서열식별번호: 106의 아미노산 서열을 포함하고, N-말단 아미노산에서 아세틸화된다.

일부 측면에서, 펩티드는 N-말단 아미노산에서 미리스토일화되고/거나, C-말단 아미노산에서 암모니아로 아미드화된다.

일부 측면에서, 펩티드는 (a) 참조 서열, GAQFSKTAAKGEAAAERPGEAAVA (서열식별번호: 1)의 4 내지 23개의 인접 아미노산을 갖는 아미노산 서열의 아미노산 서열을 포함하며, 여기서 (a)의 아미노산 서열의 N-말단 아미노산은 참조 서열, GAQFSKTAAKGEAAAERPGEAAVA (서열식별번호: 1)의 아미노산 위치 2 내지 21로부터 선택된다. 또한, 이들 펩티드는 N-말단 아미노산에서 미리스토일화될 수 있고, 또한 C-말단 아미노산에서 암모니아로 아미드화될 수 있다. 보다 바람직한 펩티드 단편 길이는 적어도 6개의 아미노산 내지 23개의 아미노산이다.

일부 측면에서, 펩티드는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖고:

(a) 참조 서열, GAQFSKTAAKGEAAAERPGEAAVA (서열식별번호: 1)의 4 내지 23개의 인접 아미노산을 갖는 아미노산 서열;

(b) 서열, GAQFSKTAAKGEAAAERPGEAAVA (서열식별번호: 1)를 갖는 아미노산 서열; 또는

(c) (a)에 정의된 서열과 적어도 약 75%, 적어도 약 80% 동일성, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 또는 적어도 약 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열,

여기서 펩티드의 C-말단 아미노산은 임의로 독립적으로 화학적으로 변형되고, 펩티드의 N-말단 아미노산은 C2 내지 C13 포화 또는 불포화 지방족 카르복실산, C14 포화 또는 불포화 지방족 카르복실산, C15 내지 C24 포화 또는 불포화 지방족 카르복실산, 및 트리플루오로아세트산으로 이루어진 군으로부터 선택된 카르복실산으로의 아실화에 의해 독립적으로 화학적으로 변형되거나, 화학적으로 변형되지 않되, 단, 상기 펩티드는 그의 아미노산 서열이 단지 C2 내지 C13 포화 또는 불포화 지방족 카르복실산, C14 불포화 지방족 카르복실산, C15 내지 C24 포화 또는 불포화 지방족 카르복실산, 및 트리플루오로아세트산으로 이루어진 군으로부터 선택된 카르복실산으로의 아실화에 의해 참조 서열의 서열 GAQF로 시작하는 경우 아실화에 의해 변형되거나, 화학적으로 변형되지 않으며, 여기서 상기 펩티드는 제약상 허용되는 담체와, 및 상기 적어도 1종의 펩티드의 부재 하에서 발생할 염증성 세포의 동일한 유형 중 적어도 1종으로부터의 상기 염증성 매개자의 방출과 비교하여 적어도 1종의 염증성 세포로부터의 상기 염증성 매개자의 방출을 감소시키는 치료 유효 염증성 매개자 방출-감소 양으로 임의로 조합된다.

펩티드는 상기 기재된 (a)의 아미노산 서열, (a) 참조 서열, GAQFSKTAAKGEAAAERPGEAAVA (서열식별번호: 1)의 4 내지 23개의 인접 아미노산을 갖는 아미노산 서열을 추가로 포함할 수 있으며, 여기서 (a)의 아미노산 서열의 N-말단 아미노산은 참조 서열, GAQFSKTAAKGEAAAERPGEAAVA (서열식별번호: 1)의 아미노산 위치 2 내지 21로부터 선택된다. 이 펩티드는 N-말단 아미노산에서 추가로 미리스토일화되거나 아세틸화되거나, 임의로 C-말단 아미노산에서 암모니아로 아미드화될 수 있다.

MANS로부터 유래된 펩티드, 및 그의 사용 방법은 미국 특허 번호 7,524,926, 및 미국 특허 번호 8,999,915에 추가로 기재되어 있으며, 이들 둘 다는 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

특정 실시양태에서, 펩티드 서열은 서열식별번호: 79, 106, 121, 137, 및 219로 이루어진 군으로부터 선택된다.

MARCKS의 N-말단 서열로부터 유래된 변형된 펩티드

일부 측면에서, 본원에 개시된 펩티드 중 어느 하나는 화학적으로 변형될 수 있으며, 예를 들어, 표 1 또는 표 1A에 열거된 펩티드 중 어느 하나는 화학적으로 변형될 수 있다.

일부 측면에서, 본원에 개시된 펩티드 중 어느 하나는, 예를 들어, 화학적 변형에 의해 화학적으로 변형될 수 있으며, 여기서 화학적 변형은 (i) 예컨대 예를 들어, C1로의, 바람직하게는 C2 (아세트산) 내지 C22 카르복실산으로의 N-말단 아민 기에서의 아미드 형성 (H2N-펩티드-); (ii) 예컨대 예를 들어, 암모니아로의 또는 C1 내지 C22 1차 또는 2차 아민으로의 C-말단 카르복실 기에서의 아미드 형성 (-펩티드-COOH); 및 (iii) 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

일부 측면에서, 펩티드의 아미노산 (예를 들어, N-말단 및/또는 C-말단 아미노산) 중 1개 이상은 임의로 독립적으로 화학적으로 변형될 수 있고; 일부 실시양태에서, 펩티드의 1개 이상의 아미노산은 화학적으로 변형될 것인 반면, 다른 실시양태에서 펩티드의 아미노산 중 어느 것도 화학적으로 변형되지 않을 것이다. 한 측면에서, 바람직한 변형은 펩티드 또는 펩티드 절편의 N-말단 아미노산의 아민 (-NH₂) 기에서 발생할 수 있다 (여기서 아민 기는 N-말단 위치에서라기 보다는 존재하는 경우 펩티드 서열 내의 내부에서 펩티드 아미드 결합을 형성할 것이다). 또 다른 측면에서, 바람직한 변형은 펩티드 또는 펩티드 절편의 C-말단 아미노산의 카르복시 (-COOH) 기에서 발생할 수 있다 (여기서 카르복시 기는 C-말단 위치에서라기 보다는 존재하는 경우 펩티드 서열 내의 내부에서 펩티드 아미드 결합을 형성할 것이다). 또 다른 측면에서, 바람직한 변형은 N-말단 아민 (-NH₂) 기 및 C-말단 카르복실 (-COOH) 기 둘 다에서 발생할 수 있다.

펩티드는 참조 아미노산 서열에 관하여 1개 이상의 아미노산 결실, 치환, 및/또는 부가를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 치환은 보존적 아미노산 치환일 수 있거나, 치환은 비-보존적 아미노산 치환일 수 있다. 본 개시내용의 펩티드에서 참조 아미노산 서열에 대해 이루어질 수 있는 아미노산 치환은 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다: 알라닌 (A)은 리신 (K), 발린 (V), 류신 (L), 또는 이소류신 (I)으로 치환될 수 있고; 글루탐산 (E)은 아스파르트산 (D)으로 치환될 수 있고; 글리신 (G)은 프롤린 (P)으로 치환될 수 있고; 리신 (K)은 아르기닌 (R), 글루타민 (Q), 또는 아스파라긴 (N)으로 치환될 수 있고; 페닐알라닌 (F)은 류신 (L), 발린 (V), 이소류신 (I), 또는 알라닌 (A)으로 치환될 수 있고; 프롤린 (P)은 글리신 (G)으로 치환될 수 있고; 글루타민 (Q)은 글루탐산 (E) 또는 아스파라긴 (N)으로 치환될 수 있고; 아르기닌 (R)은 리신 (K), 글루타민 (Q), 또는 아스파라긴 (N)으로 치환될 수 있고; 세린 (S)은 트레오닌으로 치환될 수 있고; 트레오닌 (T)은 세린 (S)으로 치환될 수 있고; 발린 (V)은 류신 (L), 이소류신 (I), 메티오닌 (M), 페닐알라닌 (F), 알라닌 (A), 또는 노르류신 (Nle)으로 치환될 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 펩티드에서 참조 아미노산 서열에 대해 이루어질 수 있는 치환은 페닐알라닌 (F)을 알라닌 (A)으로 (예를 들어, 참조 아미노산 서열의 아미노산 위치 4에서), 글루타민 (Q)을 글루탐산 (E)으로 (예를 들어, 참조 아미노산 서열의 아미노산 위치 3에서), 알라닌 (A)을 리신 (K)으로 (예를 들어, 참조 아미노산 서열의 아미노산 위치 2 및/또는 8에서), 및/또는 트레오닌 (T)을 세린 (S)으로 (예를 들어, 참조 아미노산 서열의 아미노산 위치 7에서) 치환하는 것을 포함한다.

펩티드 79, 12-mer의 치환 변이체의 예는, 예를 들어, 펩티드 79에서 위치 3에서의 Q가 서열 238에서 E에 의해 치환된 펩티드 238; 펩티드 79에서 위치 2에서의 A가 펩티드 233에서 K에 의해 치환된 펩티드 233; 펩티드 79에서 위치 8에서의 A가 펩티드 234에서 K에 의해 치환된 펩티드 234; 펩티드 79에서 위치 2 및 8에서의 A가 펩티드 235에서 K에 의해 치환된 펩티드 235; 펩티드 79에서 위치 4에서의 F가 펩티드 237에서 A에 의해 치환된 펩티드 237; 펩티드 79에서 위치 10에서의 K가 펩티드 239에서 A에 의해 치환된 펩티드 239; 펩티드 79에서 위치 11에서의 G가 펩티드 240에서 A에 의해 치환된 펩티드 240; 및 펩티드 79에서 위치 12에서의 E가 펩티드 241에서 A에 의해 치환된 펩티드 241을 포함한다.

펩티드 106, 10-mer의 치환 변이체의 예는, 예를 들어, 펩티드 106에서 위치 4에서의 F가 펩티드 236에서 A에 의해 치환된 펩티드 236; 펩티드 106에서 위치 1에서의 G가 펩티드 242에서 A에 의해 치환된 펩티드 242; 펩티드 106에서 위치 3에서의 Q가 펩티드 243에서 A에 의해 치환된 펩티드 243; 펩티드 106에서 위치 5에서의 S가 펩티드 244에서 A에 의해 치환된 펩티드 244; 펩티드 106에서 위치 6에서의 K가 펩티드 245에서 A에 의해 치환된 펩티드 245; 펩티드 106에서 위치 7에서의 T가 펩티드 247에서 A에 의해 치환된 펩티드 247; 펩티드 106에서 위치 10에서의 K가 펩티드 248에서 A에 의해 치환된 펩티드 248; 펩티드 106에서 위치 6 및 10에서의 K가 둘 다 각각 펩티드 249에서 A에 의해 치환된 펩티드 249를 포함한다.

펩티드 137, 8-mer의 치환 변이체의 예는, 예를 들어, 펩티드 137에서 위치 4에서의 F가 펩티드 250에서 A에 의해 치환된 펩티드 250을 포함한다.

펩티드 219, 4-mer의 치환 변이체의 예는, 예를 들어, 펩티드 219에서 위치 2에서의 K가 펩티드 251에서 A에 의해 치환된 펩티드 251을 포함한다.

예컨대 본원에 기재된 치환 변이체 펩티드는 단리된 펩티드의 형태 또는 화학적으로 변형된 펩티드의 형태, 예컨대, 예를 들어, N-말단 아미드, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 미리스토일 아미드, 아세틸 아미드 등, 및 예컨대, 예를 들어, C-말단 아미드, 예컨대 암모니아로 형성된 아미드, 및 예컨대 N-말단 아미드 및 C-말단 아미드 둘 다일 수 있다.

일부 측면에서, 펩티드의 아미노산 중 1개 이상은 또한 화학적으로 변형될 수 있다. 관련 기술분야에 공지된 임의의 아미노산 변형은 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법을 사용하여 펩티드의 아미노산에 대해 이루어질 수 있다.

일부 실시양태에서, N-말단 및/또는 C-말단 아미노산은 변형될 수 있다. 예를 들어, 펩티드의 N-말단 아미노산은 N-말단 (N-말단) 아미노 (-H2N-) 기에서 알킬화되거나, 아미드화되거나, 아실화될 수 있고, 예를 들어, 펩티드의 C-말단 아미노산은 C-말단 카르복실 (-COOH) 기에서 아미드화되거나 에스테르화될 수 있다. 예를 들어, N-말단 아미노 기는 아세틸 기 (즉, CH3-C(=O)- 또는 미리스토일 기, 이들 둘 다는 현재 바람직한 기임)를 포함한 아미드를 형성하는 임의의 아실 또는 지방 아실 기를 포함하도록 아실화에 의해 변형될 수 있다. 일부 실시양태에서, N-말단 아미노 기는 화학식 -C(O)R (여기서 R은 1 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 기임)을 갖는 아실 기를 포함하도록 변형될 수 있거나, 화학식 -C(O)R1 (여기서 R1은 1 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 선형 알킬 기임)을 갖는 아실 기를 포함하도록 변형될 수 있다. N-아미드는 또한 포름아미드 (R=H)일 수 있다. 펩티드의 C-말단 아미노산은 또한 화학적으로 변형될 수 있다. 예를 들어, C-말단 아미노산의 C-말단 카르복실 기는 카르복실 기 대신 카르복스아미드 기로의 전환에 의해 화학적으로 변형될 수 있다. (즉, 아미드화됨). 일부 실시양태에서, N-말단 및/또는 C-말단 아미노산은 화학적으로 변형되지 않는다. 일부 실시양태에서, N-말단 기는 변형되고, C-말단 기는 변형되지 않는다. 일부 실시양태에서, N-말단 및 C-말단 기 둘 다는 변형된다.

펩티드는 N-말단 아미노산의 아미노 기에서 아실화되어 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 산과의 N-말단 아미드를 형성할 수 있다:

(i-a) 선형, 분지형 (C3 초과)이거나, 고리 (C3 초과)를 포함할 수 있는 C2 (아세틸) 내지 C13 지방족 (포화 또는 임의로 불포화) 카르복실산 (예를 들어, 아세트산 (바람직한 기임)과의, 프로판산과의, 부탄산과의, 헥산산과의, 옥탄산과의, 데칸산과의, 도데칸산과의 N-말단 아미드);

(i-b) 선형, 분지형이거나, 고리를 포함할 수 있는 포화 C14 지방족 카르복실산;

(i-c) 선형, 분지형이거나, 고리를 포함할 수 있는 불포화 C14 지방족 카르복실산;

(i-d) 선형, 분지형이거나, 고리를 포함할 수 있는 C15 내지 C24 지방족 (포화 또는 임의로 불포화) 카르복실산 (예를 들어, 테트라데칸산 (바람직한 기인 미리스트산)과의, 헥사데칸산과의, 9-헥사데센산과의, 옥타데칸산과의, 9-옥타데센산과의, 11-옥타데센산과의, 9,12-옥타데카디엔산과의, 9,12,15-옥타데카트리엔산과의, 6,9,12-옥타데카트리엔산과의, 에이코산산과의, 9-에이코센산과의, 5,8,11,14-에이코사테트라엔산과의, 5,8,11,14,17-에이코사펜타엔산과의, 도코산산과의, 13-도코센산과의, 4,7,10,13,16,19-도코사헥사엔산과의, 테트라코산산과의 등);

(ii) 트리플루오로아세트산;

(iii) 벤조산; 및

(iv-a) 지방족 알킬 술폰아미드를 형성하는 C1 내지 C12 지방족 알킬 술폰산, 여기서 술폰산의 C1 내지 C12 지방족 알킬 탄소 쇄 구조는 상기 기재된 지방족 알킬 카르복실산에서의 지방족 알킬 카르복실산 쇄의 그것과 유사하다. 예를 들어, 펩티드는 카르복실산 기의 활성화에 의한 탈수 커플링을 통해 (C1-C11)-알킬-C(O)OH로 나타내어지는 카르복실산 기를 사용하여 아실화되어 (C1-C11)-알킬-C(O)-NH-펩티드로 나타내어지는 아미드를 형성할 수 있다. 유사하게, 술폰아미드는 술폰산 종 ((C1-C12)-알킬-S(O2)-X로 나타내어짐, 예를 들어, 여기서 X는 할로겐 또는 OCH3 또는 다른 적합한 이탈기임)을 N-말단 아미노 기와 반응시켜 (C1-C12)-알킬-S(O2)-NH-펩티드로 나타내어지는 술폰아미드를 형성함으로써 형성될 수 있다.

(iv-b) 지방족 알킬 술폰아미드를 형성하는 C14 내지 C24 지방족 알킬 술폰산, 여기서 술폰산의 C14 내지 C24 지방족 알킬 탄소 쇄 구조는 상기 기재된 지방족 알킬 카르복실산에서의 지방족 알킬 카르복실산 쇄의 그것과 유사하다. 예를 들어, 펩티드는 카르복실산 기의 활성화에 의한 탈수 커플링을 통해 (C13-C23)-알킬-C(O)OH로 나타내어지는 카르복실산 기를 사용하여 아실화되어 (C13-C23)-알킬-C(O)-NH-펩티드로 나타내어지는 아미드를 형성할 수 있다. 유사하게, 술폰아미드는 술폰산 종 ((C14-C24)-알킬-S(O2)-X로 나타내어짐, 예를 들어, 여기서 X는 할로겐 또는 OCH3 또는 다른 적합한 이탈기임)을 N-말단 아미노 기와 반응시켜 (C14-C24)-알킬-S(O2)-NH-펩티드로 나타내어지는 술폰아미드를 형성함으로써 형성될 수 있다.

일부 측면에서, N-말단 아미노산의 N-말단 아미노 기는 C1 내지 C12 지방족 알킬 기로 알킬화될 수 있으며, 지방족 알킬 기의 구조는 상기 기재된 바와 같다. 알킬화는, 예를 들어, 지방족 알킬 할라이드 또는 지방족 알킬 술폰산 에스테르 (메실레이트, 토실레이트 등)을 사용하여, 바람직하게는 1차 알킬 할라이드 또는 1차 알킬 술폰산 에스테르를 사용하여 수행될 수 있다. N-말단 아미노산은 또한 아세틸 기 (즉, -C(O)CH3, 바람직한 기임), 미리스토일 기 (바람직한 기임), 부타노일 기, 헥사노일 기, 옥타노일 기, 데카노일 기, 도데카노일 기, 테트라데카노일 기, 헥사데카노일 기, 9-헥사데세노일 기, 옥타데카노일 기, 9-옥타데세노일 기, 11-옥타데세노일 기, 9,12-옥타데카디에노일 기, 9,12,15-옥타데카트리에노일 기, 6,9,12-옥타데카트리에노일 기, 에이코사노일 기, 9-에이코세노일 기, 5,8,11,14-에이코사테트라에노일 기, 5,8,11,14,17-에이코사펜타에노일 기, 도코사노일 기, 13-도코세노일 기, 4,7,10,13,16,19-도코사헥사에노일 기, 테트라코사노일 기를 포함한 아미드로서 임의의 아실 또는 지방족 아실 지방 아실 기를 포함하도록 말단 아미노에서 변형될 수 있으며, 이들 기는 아미드 결합에 의해 펩티드의 말단 아미노 기에 공유 부착된다.

본 개시내용의 펩티드의 C-말단 아미노산의 C-말단 카르복실산 기는 또한 화학적으로 변형될 수 있다. 예를 들어, C-말단 아미노산은 펩티드의 C-말단 카르복실산 기의 아민과의 반응에 의해 화학적으로 변형되어 아미드 기, 예컨대 바람직한 기인 암모니아의 아미드, C1 내지 C12 지방족 알킬 아민, 바람직하게는 선형 지방족 알킬 아민의 아미드; 히드록실-치환된 C2 내지 C12 지방족 알킬 아민의 아미드; 선형 2-(C1 내지 C12 지방족 알킬)옥시에틸아민 기의 아미드; 및 오메가-메톡시-폴리(에틸렌옥시)n-에틸아민 기 (또한 오메가-메톡시-PEG-알파-아민 기 또는 오메가-메톡시-(폴리에틸렌 글리콜)아민 기로 지칭됨)의 아미드 (여기서 n은 0 내지 10임)를 형성할 수 있다. 펩티드의 C-말단 아미노산의 C-말단 카르복실산 기는 또한 C1 내지 C12 지방족 알킬 알콜의 에스테르 및 2-(오메가-메톡시-폴리(에틸렌옥시)n)-에탄올 (MPEG) 기의 에스테르 (여기서 n은 0 내지 10임)로 이루어진 군으로부터 선택된 에스테르의 형태일 수 있다. 한 측면에서, 예컨대 PEG 에스테르, MPEG 에스테르, PEG 아미드, MPEG 아미드 등에서의 폴리에틸렌 글리콜 성분은 바람직하게는 약 500 내지 40,000 달톤, 보다 바람직하게는 1000 내지 25,000 달톤, 및 가장 바람직하게는 약 1000 내지 약 10,000 달톤의 분자량을 갖는다.

화학식 펩티드-C(O)OH에 의해 나타내어질 수 있는 펩티드 상의 C-말단 카르복실산 기는 또한 암모니아 또는 1차 또는 2차 아민, 바람직하게는 암모니아 또는 1차 아민과의 반응을 용이하게 하기 위해, 및 바람직하게는 펩티드에서의 임의의 다른 반응성 기를 특히 펩티드 고상 합성의 펩티드 합성의 관련 기술분야에 널리 공지된 합성 화학적으로 적합한 보호기, 예컨대 벤질 에스테르, t-부틸 에스테르, 페닐 에스테르 등에 의해 보호하면서, 활성화된 형태, 예컨대 카르복실산 할라이드, 카르복실산 무수물, N-히드록시숙신이미드 에스테르, 펜타플루오로페닐 (OPfp) 에스테르, 3-히드록시-2,3-디히드로-4-옥소-벤조-트리아존 (ODhbt) 에스테르 등으로의 전환에 의해 아미드화될 수 있다. 생성된 펩티드 아미드는 화학식 펩티드-C(O)-NR3R4 (아미드는 펩티드의 C-말단 단부에 있음)에 의해 나타내어질 수 있으며, 여기서 R3 및 R4는 독립적으로 상기 기재된 바와 같은 수소; C1 내지 C12 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, 부틸, 이소부틸, 시클로프로필메틸, 헥실, 도데실, 및 임의로 고급, 예를 들어, C14 내지 C24, 예컨대 테트라데실 등으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

C-말단 아미노산의 C-말단 카르복실산은 또한 히드록실-치환된 C2 내지 C12 지방족 알킬 아민 (히드록실 기는 아민의 질소 원자라기 보다는 탄소 원자에 부착됨), 예컨대 2-히드록시에틸아민, 4-히드록시부틸아민, 및 12-히드록시도데실아민 등의 아미드로 전환될 수 있다.

C-말단 카르복실산은 또한 히드록실-치환된 C2 내지 C12 지방족 알킬 아민의 아미드로 전환될 수 있으며, 여기서 히드록실 기는 아실화되어 상기 기재된 바와 같은 C2 내지 C12 지방족 카르복실산과의 에스테르를 형성할 수 있다. 바람직하게는, 화학식 펩티드-C(O)NR5R6에 의해 나타내어지는 펩티드의 C-말단 단부에서의 펩티드 아미드에서, R5는 수소이고, R6은 수소, C1 내지 C12 알킬, 및 히드록실-치환된 C2 내지 C12 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.

C-말단 아미노산의 C-말단 카르복실산은 선형 2-(C1 내지 C12 지방족 알킬)옥시에틸아민의 아미드로 전환될 수 있다. 이러한 아미드는, 예를 들어, 디글림 중의 수화칼륨을 갖는 선형 C1 내지 C12 지방족 알콜의 2-클로로에탄올과의 반응에 의해 선형 C1 내지 C12 지방족 알킬 에탄올을 제공하고, 이는 알데히드로의 산화에 의해 아민으로 전환될 수 있고, 이어서 아민으로의 환원 아민화 (예를 들어 암모니아를 사용하여)에 의해, 또는 알킬 할라이드로의 전환 (예를 들어 티오닐 클로라이드를 사용하여), 이어서 아민, 예컨대 암모니아로의 처리에 의해 제조될 수 있다.

C-말단 아미노산의 C-말단 카르복실산은 선형 PEG-아민 (예를 들어, 오메가-히드록시-PEG-알파-아민; 오메가-(C1-내지-C12)-PEG-알파-아민, 예컨대 오메가-메톡시- PEG-알파-아민, 즉, MPEG-아민)의 아미드로 전환될 수 있다. 한 측면에서, 폴리에틸렌 글리콜 또는 PEG 성분은 바람직하게는 약 500 내지 40,000 달톤, 보다 바람직하게는 1000 내지 25,000 달톤, 및 가장 바람직하게는 약 1000 내지 약 10,000 달톤의 분자량을 갖는다.

C-말단 아미노산의 C-말단 카르복실산은 또한 오메가-메톡시-폴리(에틸렌옥시)n-에틸아민 (여기서 n은 0 내지 10임)의 아미드로 전환될 수 있으며, 이는, 예를 들어, 상기 기재된 바와 같이 알콜의 아민으로의 전환에 의해 상응하는 오메가-메톡시-폴리(에틸렌옥시)n-에탄올로부터 제조될 수 있다.

또 다른 실시양태에서, C-말단 카르복실은 화학식 펩티드-C(O)-NR7R8에 의해 나타내어지는 아미드로 전환될 수 있으며, 여기서 R7은 수소이고, R8은 선형 2-(C1 내지 C12 지방족 알킬)옥시에틸 기이며, 여기서 C1 내지 C12 지방족 알킬 부분은 상기 기재된 바와 같고, 메톡시에틸 (즉, CH3O-CH2CH2-), 2-도데실옥시에틸 등과 같은 기를 포함하거나; 또는 R7은 수소이고, R8은 오메가-메톡시-폴리(에틸렌옥시)n-에틸 기 (여기서 폴리(에틸렌옥시) 부분의 n은 0 내지 10임), 예컨대 2-메톡시에틸 (즉, CH3O-CH2CH2-), 오메가-메톡시에톡시에틸 (즉, CH3O-CH2CH2O-CH2CH2-) 내지 CH3O-(CH2CH2O)10-CH2CH2-이다.

펩티드의 C-말단 아미노산의 C-말단 카르복실산 기는 또한 C1 내지 C12 지방족 알킬 알콜의 에스테르의 형태일 수 있으며, 알콜의 지방족 알킬 부분은 상기 기재된 바와 같다. 펩티드의 C-말단 아미노산의 C-말단 카르복실산 기는 또한 2-(오메가-메톡시-폴리(에틸렌옥시)n)-에탄올 기 (여기서 n은 0 내지 10임)의 에스테르의 형태일 수 있으며, 이는 나트륨 2-메톡시에탄올레이트로서의 2-메톡시에탄올의 화학량론적 양의 에틸렌 옥시드와의 반응으로부터 제조될 수 있으며, 화학량론적 양은 n의 크기에 의존한다.

펩티드의 아미노산에서의 측쇄는 또한 화학적으로 변형될 수 있다. 예를 들어, 페닐알라닌 또는 티로신에서의 페닐 기는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환될 수 있다:

C1 내지 C24 지방족 알킬 기 (즉, 선형 또는 분지형, 및/또는 포화 또는 불포화, 및/또는 시클릭 기를 함유함), 예컨대 메틸 (바람직함), 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 시클로프로필, 2-메틸시클로프로필, 시클로헥실, 옥틸, 데실, 도데실, 헥사데실, 옥타데실, 에이코사닐, 도코사닐, 테트라코사닐, 9-헥사데세닐, 9-옥타데세닐, 11-옥타데세닐, 9,12-옥타데카디에닐, 9,12,15-옥타데카트리에닐, 6,9,12-옥타데카트리에닐, 9-에이코세닐, 5,8,11,14-에이코사테트라에닐, 5,8,11,14,17-에이코사펜타에닐, 13-도코세닐, 및 4,7,10,13,16,19-도코사헥사에닐;

포화의 부위로부터 떨어진 적어도 1개의 탄소 원자의 히드록실 기로 치환된 C1 내지 C12 지방족 알킬 기 (히드록시알킬 기의 예는 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시도데실 등을 포함함);

산, 예컨대 아세트산, 부탄산, 헥산산, 옥탄산, 데칸산, 도데칸산, 테트라데칸산, 헥사데칸산, 9-헥사데센산, 옥타데칸산, 9-옥타데센산, 11-옥타데센산, 9,12-옥타데카디엔산, 9,12,15-옥타데카트리엔산, 6,9,12-옥타데카트리엔산, 에이코산산, 9-에이코센산, 5,8,11,14-에이코사테트라엔산, 5,8,11,14,17-에이코사펜타엔산, 도코산산, 13-도코센산, 4,7,10,13,16,19-도코사헥사엔산, 테트라코산산 등, 디카르복실산, 예컨대 숙신산, 또는 히드록시산, 예컨대 락트산의 C2 내지 C25 지방족 카르복실 기로 에스테르화된 히드록실 기로 치환된 C1 내지 C12 알킬 기 (여기서 에스테르 치환기의 탄소 원자의 총 수는 3 내지 25임);

할로겐, 예컨대 플루오로-, 클로로-, 브로모-, 및 아이오도-; 니트로-;

아미노-, 예컨대 NH2, 메틸 아미노, 디메틸아미노; 트리플루오로메틸-;

카르복실 (-COOH);

C1 내지 C24 알콕시 (예컨대 티로신의 알킬화에 의해 형성될 수 있음), 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, 이소부틸옥시, 시클로프로필옥시, 2-메톡시시클로프로필옥시, 시클로헥실옥시, 옥틸옥시, 데실옥시, 도데실옥시, 헥사데실옥시, 옥타데실옥시, 에이코사닐옥시, 도코사닐옥시, 테트라코사닐옥시, 9-헥사데세닐옥시, 9-옥타데세닐옥시, 11-옥타데세닐옥시, 9,12-옥타데카디에닐옥시, 9,12,15-옥타데카트리에닐옥시, 6,9,12-옥타데카트리에닐옥시, 9-에이코세닐옥시, 5,8,11,14-에이코사테트라에닐옥시, 5,8,11,14,17-에이코사펜타에닐옥시, 13-도코세닐옥시, 및 4,7,10,13,16,19-도코사헥사에닐옥시; 및

C2 내지 C12 히드록시알킬옥시, 예컨대 2-히드록시에틸옥시 및 상기 기재된 바와 같은 카르복실산과의 또는 트리플루오로아세트산과의 그의 에스테르.

세린 히드록실 기는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 에스테르화될 수 있다:

예컨대 상기 기재된 C2 내지 C12 지방족 카르복실산 기;

트리플루오로아세트산 기; 및

벤조산 기.

리신에서의 엡실론 아미노 기는, 예를 들어, 예컨대 상기 기재된 C2 내지 C12 지방족 카르복실산 기 (예를 들어, 카르복실산의 화학적으로 활성화된 형태와의 아민의 반응에 의해, 예컨대 산 클로라이드, 무수물, N-히드록시숙신이미드 에스테르, 펜타플루오로페닐 (OPfp) 에스테르, 3-히드록시-2,3-디히드로-4-옥소-벤조-트리아존 (ODhbt) 에스테르 등), 또는 벤조산 기, 또는 아미노산 기와의 아미드 형성에 의해 화학적으로 변형될 수 있다. 추가적으로, 리신에서의 엡실론 아미노 기는 1 또는 2개의 C1 내지 C4 지방족 알킬 기로의 알킬화에 의해 화학적으로 변형될 수 있다.

글루탐산에서의 카르복실산 기는 아민, 예컨대 암모니아; C1 내지 C12 1차 지방족 알킬 아민 (그의 알킬 부분은 상기 기재된 바와 같음) 예를 들어 메틸아민; 또는 아미노산의 아미노 기와의 아미드의 형성에 의해 변형될 수 있다.

글루탐산에서의 카르복실산 기는 상기 기재된 바와 같은 C1 내지 C12 지방족 히드록시알킬 기와의 에스테르, 바람직하게는 상기 기재된 바와 같은 C1 내지 C12 지방족 알킬의 1차 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판-1-올, n-도데칸올 등과의 에스테르의 형성에 의해 변형될 수 있다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에서 제공된 펩티드 및 그의 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 본원에서 제공된 펩티드 및 그의 제약상 허용되는 염을 포괄한다. 본 개시내용의 펩티드의 제약상 허용되는 염은, 예를 들어, 그의 산 또는 염기 염을 생성함으로써 변형된 펩티드를 포함한다. 산 부가 염의 예는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 및 운데카노에이트를 포함한다. 염기 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 및 칼륨 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염, 유기 염기와의 염, 예컨대 디시클로헥실아민 염, N-메틸-D-글루타민, 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신과의 염 등을 포함한다. 또한, 염기성 질소-함유 기는 저급 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드; 디알킬 술페이트, 예컨대 디메틸, 디에틸, 디부틸; 및 디아밀 술페이트, 장쇄 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드, 아르알킬 할라이드, 예컨대 벤질 및 페네틸 브로마이드 및 기타와 같은 작용제로 사급화될 수 있다.

특정 실시양태에서, 변형된 펩티드는 BIO-11211, BIO-11000, BIO-11002, BIO-11005, BIO-11007, BIO-110018, BIO-11026, BIO-10901, BIO-10803, BIO-91200, BIO-91201, 및 BIO-91202로 이루어진 군으로부터 선택된다.

제약 조성물

일부 측면에서, 본원에 개시된 펩티드 중 어느 하나는 포도막염의 진행을 차단하는데 유용한 제약 조성물에 함유된다. 본 개시내용은 또한 본원에 개시된 펩티드 중 어느 하나의 치료 유효량의 투여를 포함하는, 대상체에서 세포 분비 과정을 억제하는 방법을 포함한다.

본 개시내용은 또한 상기 단락에 기재된 및 본원에 기재된 바와 같은 펩티드 및 부형제를 포함하는 조성물을 포괄한다. 본 개시내용은 또한 상기 단락에 기재된 및 본원에 기재된 바와 같은 펩티드 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 포괄한다. 제약 조성물은 추가로 바람직하게는 멸균, 멸균가능한 또는 멸균될 수 있다. 이들 펩티드는 투여에 유용한 시약을 갖는 키트에 함유될 수 있다.

한 측면에서, 본 개시내용은 제약 조성물을 투여하는 방법에 관한 것이다. 제약 조성물은 치료 유효량의 공지된 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함한다. 제약상 허용되는 담체는 바람직하게는 액체 투여 형태이다. 액체 제제가 사용될 수 있으며, 용액 또는 현탁액, 예를 들어, 활성 성분, 및 물, 글리세롤, 및 프로필렌 글리콜의 혼합물을 함유하는 용액의 형태로 제조될 수 있다. 바람직할 경우, 이러한 액체 제제는 하기 중 1종 이상을 포함할 수 있다: 증점제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스 뿐만 아니라 다른 허용되는 담체는 또한 사용될 수 있으며, 그의 선택은 관련 기술분야에 공지되어 있다.

특정 실시양태에서, 약물 생성물은 고체 제약 조성물에 존제한다. 본 개시내용에 따른 물질의 고체 조성물이 형성될 수 있으며, 부형제와 혼합되고/거나 그에 의해 희석될 수 있다. 물질의 고체 조성물은 또한 예를 들어, 캡슐, 사세, 정제, 페이퍼, 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 담체 내에 포함될 수 있다. 부형제가 희석제로서 역할을 하는 경우, 이는 물질의 조성물을 위한 비히클, 담체, 또는 매질로서 작용하는 고체, 반-고체, 겔, 또는 액체 물질일 수 있다. 안과 투여를 위해, 본원에 개시된 펩티드 중 어느 하나를 갖는 제약 제제는 점안제, 아이 겔, 연고, 연고, 임플란트, 마이크로스피어, 또는 리포솜 제제, 또는 마이크로에멀젼의 형태로 제조될 수 있다.

다양한 적합한 부형제는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이고, 문헌 [National Formulary, 19: 2404-2406 (2000)]에서 발견될 수 있으며, 페이지 2404 내지 2406의 개시내용은 그 전체가 본원에 포함된다. 적합한 부형제의 예는 전분, 아라비아 검, 칼슘 실리케이트, 미세결정질 셀룰로스, 메타크릴레이트, 셸락, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 및 메틸셀룰로스를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 약물 생성물 제제는 추가적으로 윤활제, 예컨대, 예를 들어, 활석, 스테아르산마그네슘 및 광물유; 습윤화제; 유화제 및 현탁화제; 보존제, 예컨대 메틸- 및 프로필 히드록시벤조에이트를 포함할 수 있다. 폴리올, 완충제, 및 불활성 충전제는 또한 사용될 수 있다. 폴리올의 예는 만니톨, 소르비톨, 크실리톨, 수크로스, 말토스, 글루코스, 락토스, 덱스트로스 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 적합한 완충제는 포스페이트, 시트레이트, 타르트레이트, 숙시네이트 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 사용될 수 있는 다른 불활성 충전제는 관련 기술분야에 공지되고, 다양한 투여 형태의 제조에 유용한 것들을 포함한다. 바람직할 경우, 고체 제제는 다른 성분, 예컨대 벌크화제 및/또는 과립화제 등을 포함할 수 있다. 본 개시내용의 약물 생성물은 관련 기술분야에 널리 공지된 절차를 채용함으로써 환자에의 투여 후 활성 성분의 신속한, 지속된, 또는 지연된 방출을 제공하도록 제제화될 수 있다.

상기 제약이 비경구 또는 안구내 투여에 사용되어야 하는 경우, 이러한 제제는 본 개시내용의 물질의 조성물을 포함하는 멸균 수성 주사 용액, 비-수성 주사 용액, 또는 둘 다를 포함할 수 있다. 수성 주사 용액이 제조되는 경우, 물질의 조성물은 수용성 제약상 허용되는 염으로서 존재할 수 있다. 비경구 또는 안구내 제제는 항산화제, 완충제, 정균제, 및 제제를 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질을 함유할 수 있다. 수성 및 비-수성 멸균 현탁액은 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있다. 제제는 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰풀 및 바이알에 제시될 수 있다. 임시 주사 용액 및 현탁액은 이전에 기재된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다. 비경구 또는 안구내 제제는 또한 리포솜 조성물로서일 수 있다.

물질의 조성물은 또한 그것이 국소 투여 (예를 들어, 안과 점액 또는 겔, 또는 크림)에 적합할 수 있도록 제제화될 수 있다. 이들 제제는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 부형제를 함유할 수 있다. 적합한 부형제는 세틸 에스테르 왁스, 세틸 알콜, 화이트 왁스, 글리세릴 모노스테아레이트, 프로필렌 글리콜, 모노스테아레이트, 메틸 스테아레이트, 벤질 알콜, 나트륨 라우릴 술페이트, 글리세린, 광물유, 물, 카르보머, 에틸 알콜, 아크릴레이트 접착제, 폴리이소부틸렌 접착제, 및 실리콘 접착제를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.

포도막염을 치료하는 방법

본 개시내용은 본원에 개시된 펩티드 중 어느 하나를 대상체에게 투여함으로써 대상체에서 포도막염을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 측면에서, 방법은 표 1 또는 표 1A에 열거된 펩티드 중 어느 하나를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 본 개시내용은 본원에 개시된 펩티드 중 어느 하나를 포함하는 조성물을 대상체에게 투여함으로써 대상체에서 포도막염을 치료하는 방법을 추가로 제공한다.

본 개시내용은 염증성 세포로부터의 염증성 매개자의 MARCKS-관련된 방출을 포함하는, 특히 백혈구와 같은 세포의 눈에서의 MARCKS-관련된 세포 이동 과정을 차단하는 방법을 제공한다.

본 개시내용은 또한 눈에서의 적어도 1종의 염증성 세포 (여기서 세포는 세포 내부의 소포 내에 함유된 적어도 1종의 염증성 매개자를 포함함)를 적어도 1종의 펩티드의 부재 하에서 발생할 염증성 세포의 동일한 유형으로부터의 염증성 매개자의 방출과 비교하여 염증성 세포로부터의 염증성 매개자의 방출을 감소시키는 유효량으로 본원에 개시된 펩티드와 접촉시키는 것을 포함하는, 적어도 1종의 염증성 세포로부터의 적어도 1종의 염증성 매개자의 세포외배출 방출을 억제하는 방법을 제공한다.

일부 측면에서, 염증성 세포는 백혈구, 과립구, 호염기구, 호산구, 단핵구, 대식세포 또는 이들의 조합이다. 일부 측면에서, 적어도 1종의 염증성 세포의 적어도 1종의 과립으로부터 방출되는 염증성 매개자는 미엘로퍼옥시다제 (MPO), 호산구 퍼옥시다제 (EPO), 주요 염기성 단백질 [MBP], 리소자임, 그랜자임, 히스타민, 프로테오글리칸, 프로테아제, 화학주성 인자, 시토카인, 아라키돈산의 대사물, 데펜신, 살박테리아성 투과성-증가 단백질 (BPI), 엘라스타제, 카텝신 G, 카텝신 B, 카텝신 D, 베타-D-글루쿠로니다제, 알파-만노시다제, 포스포리파제 A₂, 콘드로이틴-4-술페이트, 프로테이나제 3, 락토페린, 콜라게나제, 보체 활성화제, 보체 수용체, N-포르밀메티오닐-류실-페닐알라닌 (FMLP) 수용체, 라미닌 수용체, 시토크롬 b₅₅₈, 단핵구-화학주성 인자, 히스타미나제, 비타민 B12 결합 단백질, 겔라티나제, 플라스미노겐 활성화제, 베타-D-글루쿠로니다제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는 염증성 매개자는 미엘로퍼옥시다제 (MPO), 호산구 퍼옥시다제 (EPO), 주요 염기성 단백질 (MBP), 리소자임, 그랜자임, 인터류킨, 시토카인, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 개시내용은 펩티드의 부재 하에서 발생할 염증성 세포의 적어도 동일한 유형으로부터의 염증성 매개자의 방출과 비교하여 염증성 세포로부터의 염증성 매개자의 방출을 감소시키는 본원에 개시된 펩티드 중 어느 하나를 포함하는 제약 조성물의 치료 유효량의, 세포 내부의 소포 내에 함유된 적어도 1종의 염증성 매개자를 포함하는 적어도 1종의 염증성 세포를 포함하는 대상체의 조직 및/또는 유체에의 투여를 포함하는, 대상체의 눈 조직 또는 눈 유체에서 적어도 1종의 염증성 세포로부터의 적어도 1종의 염증성 매개자의 방출을 억제하는 방법을 추가로 제공한다. 보다 구체적으로, 염증성 매개자의 방출을 억제하는 것은 염증성 세포로부터의 염증성 매개자의 방출을 차단하거나 감소시키는 것을 포함한다.

보다 특히, 본 개시내용은 MANS 펩티드 (즉, N-미리스토일-GAQFSKTAAKGEAAAERPGEAAVA (서열식별번호: 1)) 또는 그의 펩티드 단편을 포함하는 제약 조성물의 치료 유효량의 투여를 포함하는, 대상체의 눈에서 염증을 감소시키는 방법을 제공한다. 일부 측면에서, 펩티드는 GAQFSKTAAKGEAAAERPGEAAV (서열식별번호: 2); GAQFSKTAAKGEAAAERPGEAA (서열식별번호: 4); GAQFSKTAAKGEAAAERPGEA (서열식별번호: 7); GAQFSKTAAKGEAAAERPGE (서열식별번호: 11); GAQFSKTAAKGEAAAERPG (서열식별번호: 16); GAQFSKTAAKGEAAAERP (서열식별번호: 22); GAQFSKTAAKGEAAAER (서열식별번호: 29); GAQFSKTAAKGEAAAE (서열식별번호: 37); GAQFSKTAAKGEAAA (서열식별번호: 46); GAQFSKTAAKGEAA (서열식별번호: 56); GAQFSKTAAKGEA (서열식별번호: 67); GAQFSKTAAKGE (서열식별번호: 79); GAQFSKTAAKG (서열식별번호: 92); GAQFSKTAAK (서열식별번호: 106); GAQFSKTAA (서열식별번호: 121); GAQFSKTA (서열식별번호: 137); GAQFSKT (서열식별번호: 154); GAQFSK (서열식별번호: 172); GAQFS (서열식별번호: 191) 및 GAQF (서열식별번호: 211)이다. 이들 펩티드는, N-말단 아미노산에 미리스토일 모이어티를 함유하는 대신, 화학적 모이어티를 함유하지 않거나, N-말단 아미노산에 비-미리스토일 화학적 모이어티 및/또는 C-말단 아미노산에 화학적 모이어티, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 N-말단 아세틸 기 및/또는 C-말단 아미드 기를 함유한다. MANS 펩티드 및 그의 N-말단 미리스토일화된 단편에서의 소수성 N-말단 미리스토일 모이어티의 존재는 형질막과의 그들의 적합성, 및 아마도 그에 대한 그들의 투과성을 증진시키고, 잠재적으로 펩티드가 세포에 의해 흡수되는 것을 가능하게 할 수 있다. 막 지질 이중층 내로의 미리스토일 기의 소수성 삽입은 적어도 부분적으로 세포의 형질막 내로의 MANS 펩티드의 및 미리스토일화된 MANS 펩티드 단편의 분배를 허용하는데 충분한 10⁴ M^-1 이하의 지질과의 분배 계수 또는 겉보기 회합 상수 또는 약 8 kcal/mol의 단일 깁스 자유 결합 에너지를 제공할 수 있는 반면, MANS 펩티드 (미리스토일화됨) 내의 및 미리스토일화된 MANS 펩티드 단편 내의 추가의 관능기 및 그들의 상호작용은 그들의 상대 막 투과성을 증강시킬 수 있다. 단편은 각각 그들의 각각의 구조를 대표하는 분배 계수 및 막 친화도를 나타낼 수 있다. 단편은 관련 기술분야에 공지된 펩티드 합성의 방법에 의해, 예컨대 고상 펩티드 합성에 의해 제조되고, 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해, 예컨대 고압 액체 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있다. 각각의 펩티드의 분자량은 각각 적절한 분자 질량을 갖는 피크를 나타내는 질량 분광측정법에 의해 확인될 수 있다. 본 개시내용의 방법에서 개별적 펩티드의 및 개별적 펩티드의 조합 (예를 들어, 2종의 펩티드의 조합, 3종의 펩티드의 조합, 4종의 펩티드의 조합)의 효능은 본원에 개시된 실시예에 기재된 절차를 사용하여 과도한 실험 없이 용이하게 결정될 수 있다. 펩티드의 조합이 사용되는 경우, 바람직한 조합은 2종의 펩티드를 포함할 것이고; 펩티드의 바람직한 몰 비는 50:50 (즉, 1:1) 내지 99.99 대 0.01일 수 있으며, 여기서 비는 본원에 개시된 실시예에 기재된 절차를 사용하여 용이하게 결정될 수 있다.

인간 또는 동물 용도를 위한 본원에 개시된 펩티드 중 어느 하나의 치료 유효량을 포함하는 조성물, 예컨대 본원에 개시된 펩티드 중 어느 하나의 제약 조성물의 투여는 염증성 과립구성 세포가 거주하는 또는 염증성 과립구성 세포가 침입할 조직의 표면과 접촉하는 조직에서의 또는 그 상의 부위에 또는 유체-함유 층에 펩티드를 제공하고, 따라서 펩티드가 염증성 과립구성 세포에 접촉하는 것을 가능하게 한다. 한 측면에서, 이러한 조성물의 투여는 인간 또는 동물에 의한 염증의 제1 개시 또는 제1 검출 또는 염증의 제1 감지에서 또는 그렇지 않다면 펩티드의 부재 하에서 발생할 염증의 양을 감소시키는 인간 또는 동물에서의 염증의 수준의 제1 감지가능한 변화에서 이루어질 수 있다. 또 다른 측면에서, 투여는 그렇지 않다면 펩티드의 부재 하에서 발생할 추가의 염증의 양을 감소시키는 인간 또는 동물에서의 조직의 계속되는 염증 동안 이루어질 수 있다. 투약의 양 및 빈도는 임상적 평가에 의해 결정되고, 질환 또는 염증의 근원 및 관여하는 조직의 정도 및 환자의 연령 및 크기의 함수일 수 있지만, 제약 조성물의 투약은 제약 조성물의 제1 투여 후 2 내지 8시간, 바람직하게는 6 내지 12시간에 반복될 수 있음이 예상된다.

본 개시내용의 방법은 또한 대상체에서 적어도 1종의 염증성 매개자 분비 세포 또는 조직으로부터의 염증성 매개자 분비를 또한 감소시키기 위해 본원에 기재된 바와 같은 본 개시내용의 펩티드의 투여에 의해 대상체에서의 염증을 감소시키는데 유용하고, 그에 의해 대상체에서의 염증성 매개자 분비는 상기 펩티드의 상기 투여의 부재 하에서 발생할 것에 비해 감소된다.

일부 측면에서, 대상체는 포유동물, 예컨대 인간, 개, 말 및 고양이이다.

본원에 개시된 펩티드 및 조성물의 투여의 방법은 국소 투여, 유리체내 주사 (IVT), 결막하 주사, 테논낭하 주사 (SBT), 안구후 주사, 안구주위 주사, 망막하 주사, 공막내, 경공막, 기질내, 정맥내 주사, 안구내 투여 또는 이들의 임의의 조합에 의할 수 있다. 안과 투여는 일반적으로 점안제, 아이 겔, 연고, 연고, 임플란트, 마이크로스피어, 또는 리포솜 제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 펩티드 및 조성물의 투여의 방법은 IVT 주사 및 국소 투여의 조합에 의한 것이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 조성물은 IVT 주사, 이어서 국소 투여에 의해; 또는 국소 투여, 이어서 IVT 주사에 의해 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 IVT 주사를 포함하는 제1 투약 세션에서 투여된다. IVT 주사를 포함하는 제1 투약 세션은 추가의 IVT 주사를 포함하는 하나 이상의 투약 세션에 의해 이어질 수 있다. IVT 주사는 매일, 격일로, 3, 4, 5, 또는 6일마다, 또는 매주일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 또는 후속 IVT 주사 투약 세션은 펩티드 또는 조성물의 국소 투여를 포함하는 하나 이상의 투약 세션에 의해 이어진다. 예를 들어, 펩티드 또는 조성물의 국소 투여를 포함하는 하나 이상의 투약 세션은 매일, 격일로, 3, 4, 5, 또는 6일마다, 또는 매주일 수 있다. 국소 투여는 매일 1회, 매일 2회, 매일 3회, 또는 매일 4회일 수 있다. 일부 실시양태에서, IVT 주사 후 국소 투여는 증진된 치료 효과, 예컨대 포도막염의 감소를 제공한다. 일부 실시양태에서, 투약 레지멘은 초기 IVT 주사, 이어서 예를 들어 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 그 초과의 일 동안 매일 국소 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 매일 국소 투여는 각각 1, 2, 3, 또는 4회의 매일 투여를 포함한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 조성물은 대략 8시간마다 1회 국소로 투여된다. 일부 실시양태에서, 투약 레지멘은 초기 IVT 주사, 이어서 4일 동안 매일 3회 국소 투여를 포함한다. 다른 실시양태에서, 본원에서 제공된 펩티드 또는 조성물의 투여는 국소 투여 단독에 의한 것이다. 일부 실시양태에서, 국소 투여는 증진된 치료 효과를 제공한다. 일부 실시양태에서, 국소 투여는 눈에의 다른 투여의 방법, 예컨대 IVT에 비해 더 안전하고/거나 더 효과적이다.

추가적으로, 대상체에의 투여는 항생제, 항바이러스 화합물, 항기생충 화합물, 항염증성 화합물, 및 면역조정제로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 분자의 투여를 추가로 포함할 수 있다. 본원에 사용된 면역조정제 또는 면역조정성 화합물은 면역계의 기능화에 영향을 미칠 수 있는 작용제이다. 일부 측면에서, 면역조정성 화합물은 면역계를 정상화하거나 조절하는 것을 돕는다. 면역조정제의 비제한적 예는 아자티오프린, 메토트렉세이트, 시클로스포린, 타크롤리무스, 시롤리무스, 및 에베롤리무스를 포함한다.

MARCKS는 액틴-결합 단백질이며, 세포골격 배향 및 기능 및 세포 이동에 중요하다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 N-말단 MARCKS 펩티드의 투여는 이러한 질환을 앓고 있는 환자에서 염증성 질환 상태와 연관된 손상 또는 감염의 영역으로의 염증성 세포, 예컨대 인간 호중구의 지향된 이동을 억제한다.

본 개시내용은 상기 및 명세서 전반에 걸쳐 기재된 펩티드의 세포 내부의 소포 내에 함유된 적어도 1종의 염증성 매개자를 함유하는 대상체의 조직 또는 유체에 함유될 수 있는 임의의 공지된 염증성 세포와의 접촉 및/또는 투여를 포함한다. 염증성 세포는 바람직하게는 백혈구, 보다 바람직하게는 과립구이며, 이는 호중구, 호염기구, 호산구 또는 이들의 조합으로 추가로 분류될 수 있다. 본 방법에서 접촉되는 염증성 세포는 또한 단핵구/대식세포일 수 있다.

보다 구체적으로, 본 개시내용은 본원에 개시된 펩티드 중 어느 하나로 세포의 세포질 내의 1종 이상의 과립 또는 소포에 염증성 매개자를 함유하는 염증성 세포를 표적화하는 것을 포함한다. 일부 측면에서, 세포는 본원에 개시된 펩티드 중 어느 하나와 접촉된다. 바람직하게는 펩티드와 염증성 세포의 접촉은 이들 염증성 세포가 눈 조직 또는 눈 유체에 존재하는 포도막염에 의해 고통받거나 이를 앓고 있는 대상체에의 투여를 통한 것이다. 세포와의 펩티드의 투여 또는 접촉시, 펩티드는 염증성 매개자를 함유하는 세포내 과립 또는 소포의 막에의 천연 MARCKS 단백질의 결합에 대해 경쟁적으로 경쟁하고 이를 경쟁적으로 억제한다. 염증성 세포에서 소포에의 MARCKS 단백질의 결합을 차단하는 것의 결과로서, 이들 세포에서 이들 소포는 세포의 형질막으로 이동하지 않는데, 이는 이들이 세포로부터 염증성 매개자의 그들의 내용물을 세포외배출적으로 방출하도록 자극되는 경우 정상적으로 그렇게 할 것이기 때문이다. 따라서, 본 개시내용의 방법은 세포의 형질막으로의 소포의 이동을 억제하며, 이는 다시, 염증성 세포로부터의 염증성 매개자의 방출을 감소시킨다. 시간 경과에 따른 세포로부터 방출되는 염증성 매개자의 양은 감소되는데, 이는 염증성 세포로부터의 매개자의 방출의 속도 및 방출의 양 둘 다가 투여되는 펩티드의 농도 및 펩티드와 염증성 세포의 접촉의 지속기간에 의존하기 때문이다.

일부 측면에서, 대상체의 염증에 걸린 눈에의 본원에 기재된 바와 같은 MANS 펩티드 또는 그의 단편의 치료 유효량의 투여 (여기서 염증의 부위는 대상체에서의 염증의 부위에서의 질환, 상태, 외상, 외래체, 또는 이들의 조합의 진입의 개시로부터 초래되었음)는 염증의 부위에서 침윤 백혈구로부터 방출되는 염증의 매개자의 양을 감소시킬 수 있으며, 여기서 백혈구는 바람직하게는 과립구이다. 일부 측면에서, 본원에 개시된 펩티드 중 어느 하나의 투여는 염증의 부위 내로 침윤하는 백혈구, 예컨대 과립구로부터 방출되는 염증의 매개자의 양을 감소시킬 수 있다. 일부 측면에서, 투여는 동일한 조건 하에서 시험된 펩티드의 부재 하에서의 상기 과립구로부터 방출되는 염증의 상기 매개자의 양에 비해, 약 1% 내지 약 99%, 예를 들어, 약 5%, 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 또는 약 90%의 범위의, 염증의 부위에서 과립구로부터 방출되는 염증의 매개자의 감소를 생성한다.

일부 측면에서, 동물에서 염증성 자극의 부위에의 본원에 개시된 펩티드 중 어느 하나의 치료 유효량의 투여 (여기서 염증성 자극의 부위는 상기 부위에의 염증성 자극제의 염증-자극 양의 투여에 의해 생성되었음)는 상기 염증성 자극제의 동일한 염증-자극 양의 존재 하에서의 펩티드의 부재 하에서의 상기 과립구로부터 방출되는 염증의 상기 매개자의 양과 비교하여, 약 1% 내지 약 100%, 예를 들어, 약 5%, 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 또는 약 99%의, 과립구로부터 방출되는 염증의 매개자의 양을 감소시킬 수 있으며, 여기서 과립구는 염증성 자극의 상기 부위에서 상기 염증성 자극제에 의해 자극된다.

본원에서 시험관내 실시예에 사용되는 염증성 자극제의 예는 포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트 (PMA)이다. 단핵구 화학유인물질 단백질 (MCP-1)은 히스타민 방출을 발생시키는 호염기구의 탈과립화에 있어서, 거의 C5a만큼 효과적이며, IL-8보다 훨씬 더 강력하다. 히스타민 방출은 케모카인 (즉, 화학유인물질 시토카인), RANTES 및 MIP-1로의 자극 후에 발생할 수 있다.

일부 측면에서, 펩티드는 약 1 μM 내지 약 10 mM, 예컨대, 예를 들어, 약 10 μM, 약 20 μM, 약 30 μM, 약 40 μM, 약 50 μM, 약 60 μM, 약 70 μM, 약 80 μM, 약 90 μM, 약 100 μM, 약 150 μM, 약 200 μM, 약 250 μM, 약 300 μM, 약 350 μM, 약 400 μM, 약 450 μM, 약 500 μM, 약 550 μM, 약 600 μM, 약 650 μM, 약 700 μM, 약 750 μM, 약 800 μM, 약 850 μM, 약 900 μM, 약 950 μM, 약 1 mM, 약 2 mM, 약 3 mM, 약 4 mM, 약 5 mM, 약 6 mM, 약 7 mM, 약 8 mM, 약 9 mM, 또는 약 10 mM (그 사이에 있는 모든 하위범위 및 값을 포함함)의 농도로 투여된다.

일부 측면에서, 펩티드는 약 1μg 내지 약 5 mg, 예컨대 예를 들어, 약 10 μg, 약 20 μg, 약 30 μg, 약 40 μg, 약 50 μg, 약 60 μg, 약 70 μg, 약 80 μg, 약 90 μg, 약 100 μg, 약 150 μg, 약 200 μg, 약 250 μg, 약 300 μg, 약 350 μg, 약 400 μg, 약 450 μg, 약 500 μg, 약 550 μg, 약 600 μg, 약 650 μg, 약 700 μg, 약 750 μg, 약 800 μg, 약 850 μg, 약 900 μg, 약 950 μg, 약 1 mg, 약 2 mg, 약 3 mg, 약 4 mg, 또는 약 5 mg (그 사이에 있는 모든 하위범위 및 값을 포함함)의 양으로 투여된다.

일부 실시양태에서, 펩티드는 약 0.01 mL 내지 약 1 mL, 예컨대 예를 들어, 약 0.01mL, 약 0.05 mL, 약 0.1 mL, 약 0.5 mL, 약 0.75 mL, 또는 약 1 mL (그 사이에 있는 모든 하위범위 및 값을 포함함)의 부피로 투여될 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 과립구는 동물, 바람직하게는 인간의 안과 조직 상에 또는 그 안에 거주하고, 펩티드는 펩티드를 포함하는 제약 조성물, 예를 들어 수용액 중 펩티드를 포함하는 제약 조성물로 투여되며, 여기서 조성물은 국소 적용에 의해 또는 안구내 주사에 의해 투여되거나, 또는 예를 들어, 겔, 연고, 연고, 임플란트, 마이크로스피어, 마이크로에멀젼, 또는 리포솜 제제의 형태의 펩티드를 포함하는 제약 조성물은 유용할 수 있다.

일부 측면에서, 본원에 개시된 펩티드에 의한 염증성 매개자의 방출의 감소는 펩티드의 부재 하에서의 염증성 세포로부터 방출되는 양과 비교하여 적어도 약 5% 내지 적어도 약 99% 감소의 범위일 수 있다. 일부 측면에서, 펩티드는 적어도 1종의 염증성 세포로부터 방출되는 염증성 매개자의 양을 펩티드의 부재 하에서의 염증성 세포로부터 방출되는 양과 비교하여 약 1% 내지 약 99%, 예를 들어, 약 5%, 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 또는 약 90% 감소시킬 수 있다.

또한, 본 개시내용은 본원에 개시된 펩티드 중 어느 하나를 포함하는 조성물로서, 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 포도막염을 치료하는 방법에 사용하기 위한 조성물을 제공한다.

본 개시내용은 또한 (a) 참조 서열, GAQFSKTAAKGEAAAERPGEAAVA (서열식별번호: 1)의 4 내지 24개의 인접 아미노산을 갖는 아미노산 서열; (b) 서열, GAQFSKTAAKGEAAAERPGEAAVA (서열식별번호: 1)를 갖는 아미노산 서열; 및 (c) (a) 또는 (b)에 정의된 아미노산 서열과 적어도 약 75% 동일성을 갖는 아미노산 서열로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 적어도 1종의 펩티드를 포함하는 조성물로서, 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 포도막염을 치료하는 방법에 사용하기 위한 조성물을 제공한다.

이제 본 개시내용을 기재하였지만, 이는 특정 실시예를 참고로 예시될 것이며, 이는 단지 예시적 목적을 위해 본원에 포함되고, 본 개시내용의 제한인 것으로 의도되지 않는다.

실시예

실시예 1: 토끼에서의 LPS-유도된 급성 포도막염 모델의 생성

3-4월령 및 ~ 2-3 kg 중량의 10마리의 수컷 뉴질랜드 화이트 토끼 (오릭톨라구스 쿠니쿨루스(Oryctolagus cuniculus))를 미국 펜실베니아주 덴버에 소재하는 코반스(Covance)로부터 구입하였다. 토끼를 스테인레스 스틸 우리에서 12시간 명/12시간 암의 환경적 조건 하에서, 30% 습도에서 실온 (68 ± 2℉)에서 하우징하였다. 이들을 무제한으로 먹이 및 물을 주었다. 토끼를 1주 동안 연구 환경에 순응시키고, 연구 참가를 위한 적합성의 결정을 위해 수의사에 의해 신체적으로 검사하고, 허용된 토끼를 연구 그룹으로 무작위로 할당하였다.

토끼를 진정시킨 후, 케타민 (35 mg/kg, IM) 및 덱스메데토미딘 (0.05 mg/kg, IM)으로 주사하고, 눈을 국소 5% 베타딘 용액을 사용하여 무균적으로 준비하고, 이어서 멸균 염수로 세정하고, 한 방울의 0.5% 프로파라카인 HCL을 적용하였다. 와이어 리드 스펙컬럼을 정치하고, 결막을 콜리브리 포셉으로 부드럽게 잡고, 바늘을 약간 후방으로 지향시켜 렌즈와의 접촉을 회피하면서 주사 (27-30 G 바늘)를 위각막 가장자리에 대해 2 mm 후방에서 (모양체 평면부를 통해) 하였다. 주사 후, 바늘을 서서히 빼고, 셀룰로스 스폰지를 사용하여 주사 부위에 1분 동안 압력을 가하여 유체 역류를 방지하였다. 이어서 1 방울의 항생제 안과 용액을 안구 표면에 국소로 적용하였다.

도 1에 지시된 바와 같이, 눈 내로의 LPS 주사 후 24시간에, 염수로 주사된 대조군 눈 조직 (도 1, 좌측 패널)과 비교하여 조직 팽윤 및 염증성 세포 침윤물이 명백하였다 (도 1, 우측 패널). 따라서, 급성 포도막염의 이 모델은 실험실에서 확립되었다.

실시예 2 - 아세틸화된 펩티드 106은 토끼에서 LPS-유도된 급성 포도막염을 개선시킨다

실험 프로토콜: 토끼를 하기 나타내어진 바와 같이 각각 3마리의 그룹으로 나누었다. 모든 그룹에서의 토끼를 연구의 시작 후 24시간에 분석하였다.

그룹 A (LPS): 2마리의 토끼를 상기 기재된 바와 같이 50μl PBS 중 10ng LPS로 우측 눈 내로 유리체내로 주사하였다. 이 절차는 주사 후 ~ 24시간에 피크에 도달하는, 수 시간 내에 급성 포도막염을 생성한다.

그룹 B: (LPS + BIO-11006): 3마리의 토끼를 상기 기재된 바와 같이 50μl PBS 중 10ng LPS로 우측 눈 내로 유리체내로 주사하였다. 2시간 후, 토끼를 이어서 N-말단 아미노산에서 아세틸화된 펩티드 106인 50μl BIO-11006 ("아세틸화된 펩티드 106" 또는 "ac-펩티드 106") (100μM)으로 우측 눈 내로 유리체내로 주사하였다.

그룹 C: (BIO-11006 + LPS). 3마리의 토끼를 아세틸화된 펩티드 106 (100μM)으로 우측 눈 내로 유리체내로 주사하였다. 2시간 후, 토끼를 50μl PBS 중 10ng LPS로 우측 눈 내로 유리체내로 주사하였다.

그룹 D: (BIO-11006 단독): 3마리의 토끼를 BIO-11006 (아세틸화된 펩티드 106) (100μM) 단독으로 우측 눈 내로 유리체내로 주사하였다.

모든 토끼를 실험의 시작 후 24시간에 과용량의 펜토바르비탈 나트륨 IV (유타솔(Euthasol))를 통해 안락사시키고, 눈 및 안구 유체를 하기 기재된 바와 같이 염증의 측정을 위해 분석하였다.

안구 검사, 자극 및 조직병리학: 안구 자극 (표 2) 및 염증 및 조직병리학을 맹검된 독립적인 수의학 병리학자에 의해 평가하였다. 안구 표면 형태학 및 전방 및 후방 절편 염증을 평가하기 위한 슬릿 램프 생체현미경 및 도상 검안경을 사용한 완전한 안구 검사를 실험의 시작 후 24시간에 수행하였다. 안구 조직병리학을 위해, 안락사 및 눈방수의 수집 후, 눈을 제거하고, 즉시 4% 포스페이트-완충 글루타르알데히드에 1시간 및 이어서 10% 포스페이트-완충 포름알데히드에 밤새 옮겼다. 눈을 파라핀-포매시키고, 섹션화하고 (5 μm 두께), 헤마톡실린 및 에오신 (H&E)으로 염색하고, 광 현미경검사를 사용하여 검사하였다.

표 2

도 2에 나타내어진 바와 같이, LPS 후 2시간에 BIO-11006 (아세틸화된 펩티드 106)으로의 토끼의 처리는 LPS 처리된 음성 대조군 토끼와 비교하여 자극/염증 지수의 현저한 감소를 유발하였다. LPS 전의 BIO-11006 (아세틸화된 펩티드 106)으로의 토끼의 사전처리는 자극/염증 지수에 대한 영향을 갖지 않았다. 또한, BIO-11006 단독으로의 토끼의 처리는 임의의 유의한 반응을 유발하지 않았다.

염증의 눈방수 평가: 안락사 직후, 눈방수를 혈액 오염을 회피하기 위해 투명 각막 접근법을 통해 30 게이지 바늘을 사용하여 흡인하였다. 샘플을 얼음 상에 정치하고, 세포 카운트를 흡인과 동일한 날에 수행하였다.

도 3에 나타내어진 바와 같이, LPS 후 2시간에 BIO-11006 (아세틸화된 펩티드 106)으로의 토끼의 처리는 LPS 처리된 음성 대조군 토끼와 비교하여 눈방수에서 염증성 세포 침윤물의 완전한 개선을 유발하였다. LPS 전의 BIO-11006 (아세틸화된 펩티드 106)으로의 토끼의 사전처리는 염증성 세포 침윤물에 대한 효과를 갖지 않았다. 또한, BIO-11006 (아세틸화된 펩티드 106) 단독으로의 토끼의 처리는 임의의 유의한 반응을 유발하지 않았다.

백혈구 카운트: 세포 펠릿을 1 ml의 PBS에 재현탁시키고, 시토스핀 제조를 수행하였다. 슬라이드를 총 백혈구의 정량화를 위한 차등적 카운트를 위해 H&E로 염색하였다. 이 실험으로부터의 대표적 화상은 도 4에 나타내어진다. LPS로 처리된 토끼에서, 중등도 내지 중증 PMN 침윤이 눈에서 나타났다 (상부 좌측 패널). 대조적으로, LPS, 이어서 BIO-11006 (아세틸화된 펩티드 106)으로 처리된 토끼에서, 단지 경도 PMN 침윤이 나타났다 (상부 우측 패널). 따라서, LPS 처리 후 BIO-11006의 투여는 LPS-유도된 PMN 침윤에 대한 치료 효과를 갖는다. 2개의 추가의 대조군 그룹을 또한 평가하였다. BIO-11006, 이어서 LPS로 처리된 토끼는 PMN 침윤의 감소를 나타내지 않은 반면 (하부 좌측 패널), 단지 BIO-11006 (LPS 없음)으로의 처리는 눈 내로의 PMN 침윤에 영향을 미치지 않았다 (하부 우측 패널). 함께 취해져, 도 2-4에 제시된 결과는 BIO-11006 (아세틸화된 펩티드 106)이 눈 내로의 PMN의 침윤을 억제함으로써 눈에서의 염증 및 자극을 개선시키는 포도막염에 대한 치료 효과를 가짐을 입증한다.

실시예 3: 래트 모델에서의 BIO-11006으로의 실험적 자가면역 만성 포도막염의 치료

포도막염은 또한 환자의 면역계가 망막 항원 또는 단백질에 반응하는 자가면역 장애를 특징으로 할 수 있다. 자가면역 포도막염은 미국에서 중증 실명의 대략 10%를 차지한다. 설치류 자가면역 포도막염 모델은 널리 특징규명되어 있으며, 포도막염을 치료하는 치료 접근법을 평가하기 위해 통상적으로 사용된다. 이 모델에서, 래트를 프로인트 완전 아주반트 (FCA)에서 고도로 보존된 망막 펩티드로 면역화한다. 제9일 내지 제11일에 질환은 망막 및 포도막과 반응하는 숙주 면역 세포와 함께 나타나며; 이 병리학은 인간에서 나타난 자가면역 포도막염의 주요 특징을 모방한다 (Gilger BC, Immune relevant models for ocular inflammatory diseases, ILAR J. 2018, Feb 21.doi: 10. 1093/ilar/ily002 (Epub).

면역-매개된 만성 포도막염의 래트 모델: 약 6-8주령 및 125-175g 체중의 둘 다의 성별의 루이스(Lewis) 래트를 미국 뉴욕주 킹스턴에 소재하는 찰스 리버(Charles River)로부터 구입하였다. 동일한 성별의 래트를 우리 당 2마리씩 하우징하고, 무제한으로 먹이를 주고, 물을 마시도록 하고, 12시간 명/12시간 암의 광주기 하에서 1주 동안, 30% 습도 및 68-79℉에서 적응시켰다. 이어서 래트를 하기 기재된 바와 같이 연구 그룹으로 무작위로 할당하였다. 래트를 각각 4마리 (2마리의 수컷 및 2마리의 암컷)의 3개의 그룹으로 나누었다.

생전 및 사후 분석 둘 다를 위해, 관여된 모든 수의학 안과의사 및 병리학자는 투여된 처리에 맹검이었다. 모든 래트를 매일 염증/자극 점수에 대해 모니터링하였다. 동물을 각각 4마리의 래트의 하기 그룹으로 나누었다: 그룹 A: 면역화 없음; 염수로 처리 (대조군); 그룹 B: 인간 IRBP 및 프로인트 완전 아주반트 (FCA)로 면역화 및 챌린지됨; 및 그룹 C: IRBP 및 FCA로 면역화 및 챌린지되고, 100μM로의 BIO-11006의 유리체내 (IVT) 주사 및 국소 처리로 처리.

면역-매개된 포도막염의 생성: 래트를 산소 중 3% 이소플루란에의 노출로 마취시키고, 이어서 꼬리의 기부 (100 μl)에서 및 각각의 넓적다리 (50 μl ea.)에서 FCA로 에멀젼화된 인간 IRBP 펩티드 (30 μg)로 주사하였다. 포도막염의 발병은 이 모델에서 면역화 후 9 내지 11일에 발생한다 (Gilger BC, 상기 인용됨).

처리: 100 μM 농도로의 BIO-11006 또는 염수 대조군을 면역화 후 10일에 (포도막염이 이 모델에서 시작된 시간) 실시예 1 하에 상기 기재된 (래트에 대해 변형된 바와 같음) 주사 프로토콜을 사용하여 IVT 주사 (5μl)에 의해 투여하고, 래트의 그룹을 100 μM BIO-11006으로의 또는 염수로의 (그룹 1; 대조군) IVT 주사에 의해 처리하였다. BIO-11006 주사 후, 래트의 한 그룹을 BIO-11006의 IVT 주사로 추가의 4일 동안 처리한 반면 (그룹 2, IVT 단독), 제3 그룹은 4일 기간 동안 1일 당 3x, 국소로 적용된 100 μM BIO-11006을 받았다 (그룹 3, IVT + 국소). 제14일에 모든 래트를 CO₂에의 노출에 의해 안락사시켰다.

염증의 눈방수 측정: 안락사 직후, 눈방수를 혈액 오염을 회피하기 위해 각막 접근법을 통해 30 게이지 바늘을 사용하여 흡인하였다. 이어서 눈방수를 2개의 분취액으로 분리하였으며, 하나는 시토카인 분석을 위한 것이고 다른 것은 세포 카운트를 위한 것이다. 세포 카운트 샘플을 얼음 상에 정치하고, 카운트를 흡인과 동일한 날에 수행하였다. 시토카인 샘플을 드라이 아이스 상에 정치하고, -80℃에서 저장하였다.

안구 조직병리학을 위해, 안락사 후 및 눈방수의 수집 후, 눈을 제거하고, 즉시 4% 포스페이트-완충 글루타르알데히드에 1시간 동안 및 이어서 10% 포스페이트-완충 포름알데히드에 밤새 또는 프로세싱할 때까지 옮겼다. 이어서 눈을 파라핀-포매시키고, 섹션화하고 (5 μm), H&E로 염색하고, 광 현미경검사를 사용하여 검사하였다. 결과는 도 6에 나타내어진다.

안구 검사, 자극 및 조직병리학 점수: 안구 염증 (표 3) 및 조직병리학 (표 4) 등급을 각각 맹검된 독립적인 수의학 안과의사 및 병리학자에 의해 할당하였다. 안구 표면 형태학, 및 전방 및 후방 절편 염증을 평가하기 위한 슬릿 램프 생체현미경 및 도상 검안경을 사용한 완전한 안구 검사를 면역화 후 매일 수행하였다.

만성 전방 안구 포도막염의 자가면역 모델은 눈에서의 백혈구 유입 및 친염증성 시토카인 생산을 특징으로 한다. 이 실험으로부터의 결과는 펩티드가 양호하게 내성화되고, 포도막염에 대한 치유 효과를 가짐을 지시한다. 예를 들어, 도 5에 나타내어진 바와 같이, BIO-11006은 제10일에 시작하여 IVT 주사에 의해 래트에서 실험적 자가면역 포도막염에서 염증을 개선시키며 (막대 2); 효과는 IVT 후 4일 동안 100 μM BIO-11006의 국소 적용으로 추가로 증가된다 (막대 3). 또한, 도 6에 나타내어진 바와 같이, 홍채 및 모양체 조직 팽윤, 및 주로 단핵 세포의 침윤은 BIO-11006으로 처리된 실험적 자가면역 포도막염을 갖는 래트의 전방 포도막에서 극적으로 감소된다.

표 3: 안구 염증/자극 점수화

표 4: 안구 조직병리학 점수화

실시예 4: 펩티드의 임상적 효과의 특징규명

표 5에 열거된 하기 펩티드를 토끼 및 래트에서 포도막염, 예컨대 자가면역 만성 포도막염 (실시예 3에 기재됨) 및 LPS-유도된 급성 포도막염 (실시예 1 및 2에 기재됨)의 적어도 1종의 증상을 치료하거나 개선시키는 그들의 능력에 대해 시험한다.

표 5

Ma = 미리스토일- ; Ac = 아세틸-

상기 실시예는 본 개시내용의 예시이며, 그의 제한으로서 해석되지 않아야 한다. 본 개시내용은 그 안에 포함되는 청구범위의 등가물을 갖는 하기 청구범위에 의해 한정된다.

본원에 기재된 모든 방법은 본원에 달리 지시되거나 맥락에 의해 달리 명백하게 상충되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에서 제공된 임의의 및 모든 예, 또는 예시적인 언어 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 단지 본 발명을 보다 잘 조명하는 것으로 의도되며, 달리 청구되지 않는 한, 본 발명의 범위에 대한 제한을 제기하지 않는다. 본 명세서에서 어떠한 언어도 임의의 비-청구된 요소를 본 발명의 실시에 본질적인 것으로서 지시하는 것으로 해석되지 않아야 한다.

본원에 인용된 간행물, 특허 출원, 및 특허를 포함한 모든 참고문헌은 각각의 참고문헌이 개별적으로 및 구체적으로 참조로 포함되는 것으로 지시되고, 그 전문이 본원에 제시된 것처럼 동일한 정도로 본원에 참조로 포함된다.

SEQUENCE LISTING <110> Biomarck Pharmaceuticals Ltd. Parikh, Indu Bhatia, Ashish <120> Peptides and Methods of Use Thereof in Treating Uveitis <130> BMRK-007/01WO 305167-2202 <150> US 62/862,326 <151> 2019-06-17 <160> 252 <170> PatentIn version 3.3 <210> 1 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 1 Gly Ala Gln Phe Ser Lys Thr Ala Ala Lys Gly Glu Ala Ala Ala Glu 1 5 10 15 Arg Pro Gly Glu Ala Ala Val Ala 20 <210> 2 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 2 Gly Ala Gln Phe Ser Lys Thr Ala Ala Lys Gly Glu Ala Ala Ala Glu 1 5 10 15 Arg Pro Gly Glu Ala Ala Val 20 <210> 3 <211> 23 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 3 Ala Gln Phe Ser Lys Thr Ala Ala Lys Gly Glu Ala Ala Ala Glu Arg 1 5 10 15 Pro Gly Glu Ala Ala Val Ala 20 <210> 4 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 4 Gly Ala Gln Phe Ser Lys Thr Ala Ala Lys Gly Glu Ala Ala Ala Glu 1 5 10 15 Arg Pro Gly Glu Ala Ala 20 <210> 5 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 5 Ala Gln Phe Ser Lys Thr Ala Ala Lys Gly Glu Ala Ala Ala Glu Arg 1 5 10 15 Pro Gly Glu Ala Ala Val 20 <210> 6 <211> 22 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 6 Gln Phe Ser Lys Thr Ala Ala Lys Gly Glu Ala Ala Ala Glu Arg Pro 1 5 10 15 Gly Glu Ala Ala Val Ala 20 <210> 7 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 7 Gly Ala Gln Phe Ser Lys Thr Ala Ala Lys Gly Glu Ala Ala Ala Glu 1 5 10 15 Arg Pro Gly Glu Ala 20 <210> 8 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 8 Ala Gln Phe Ser Lys Thr Ala Ala Lys Gly Glu Ala Ala Ala Glu Arg 1 5 10 15 Pro Gly Glu Ala Ala 20 <210> 9 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 9 Gln Phe Ser Lys Thr Ala Ala Lys Gly Glu Ala Ala Ala Glu Arg Pro 1 5 10 15 Gly Glu Ala Ala Val 20 <210> 10 <211> 21 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 10 Phe Ser Lys Thr Ala Ala Lys Gly Glu Ala Ala Ala Glu Arg Pro Gly 1 5 10 15 Glu Ala Ala Val Ala 20 <210> 11 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 11 Gly Ala Gln Phe Ser Lys Thr Ala Ala Lys Gly Glu Ala Ala Ala Glu 1 5 10 15 Arg Pro Gly Glu 20 <210> 12 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 12 Ala Gln Phe Ser Lys Thr Ala Ala Lys Gly Glu Ala Ala Ala Glu Arg 1 5 10 15 Pro Gly Glu Ala 20 <210> 13 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 13 Gln Phe Ser Lys Thr Ala Ala Lys Gly Glu Ala Ala Ala Glu Arg Pro 1 5 10 15 Gly Glu Ala Ala 20 <210> 14 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 14 Phe Ser Lys Thr Ala Ala Lys Gly Glu Ala Ala Ala Glu Arg Pro Gly 1 5 10 15 Glu Ala Ala Val 20 <210> 15 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 15 Ser Lys Thr Ala Ala Lys Gly Glu Ala Ala Ala Glu Arg Pro Gly Glu 1 5 10 15 Ala Ala Val Ala 20 <210> 16 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 16 Gly Ala Gln Phe Ser Lys Thr Ala Ala Lys Gly Glu Ala Ala Ala Glu 1 5 10 15 Arg Pro Gly <210> 17 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 17 Ala Gln Phe Ser Lys Thr Ala Ala Lys Gly Glu Ala Ala Ala Glu Arg 1 5 10 15 Pro Gly Glu <210> 18 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 18 Gln Phe Ser Lys Thr Ala Ala Lys Gly Glu Ala Ala Ala Glu Arg Pro 1 5 10 15 Gly Glu Ala <210> 19 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 19 Phe Ser Lys Thr Ala Ala Lys Gly Glu Ala Ala Ala Glu Arg Pro Gly 1 5 10 15 Glu Ala Ala <210> 20 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 20 Ser Lys Thr Ala Ala Lys Gly Glu Ala Ala Ala Glu Arg Pro 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of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 35 Thr Ala Ala Lys Gly Glu Ala Ala Ala Glu Arg Pro Gly Glu Ala Ala 1 5 10 15 Val <210> 36 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 36 Ala Ala Lys Gly Glu Ala Ala Ala Glu Arg Pro Gly Glu Ala Ala Val 1 5 10 15 Ala <210> 37 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 37 Gly Ala Gln Phe Ser Lys Thr Ala Ala Lys Gly Glu Ala Ala Ala Glu 1 5 10 15 <210> 38 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 38 Ala Gln Phe Ser Lys Thr Ala Ala Lys Gly Glu Ala Ala Ala Glu 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Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 46 Gly Ala Gln Phe Ser Lys Thr Ala Ala Lys Gly Glu Ala Ala Ala 1 5 10 15 <210> 47 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 47 Ala Gln Phe Ser Lys Thr Ala Ala Lys Gly Glu Ala Ala Ala Glu 1 5 10 15 <210> 48 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 48 Gln Phe Ser Lys Thr Ala Ala Lys Gly Glu Ala Ala Ala Glu Arg 1 5 10 15 <210> 49 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 49 Phe Ser Lys Thr Ala Ala Lys Gly Glu Ala Ala Ala Glu Arg Pro 1 5 10 15 <210> 50 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Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 61 Lys Thr Ala Ala Lys Gly Glu Ala Ala Ala Glu Arg Pro Gly 1 5 10 <210> 62 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 62 Thr Ala Ala Lys Gly Glu Ala Ala Ala Glu Arg Pro Gly Glu 1 5 10 <210> 63 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 63 Ala Ala Lys Gly Glu Ala Ala Ala Glu Arg Pro Gly Glu Ala 1 5 10 <210> 64 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 64 Ala Lys Gly Glu Ala Ala Ala Glu Arg Pro Gly Glu Ala Ala 1 5 10 <210> 65 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 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Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 129 Ala Lys Gly Glu Ala Ala Ala Glu Arg 1 5 <210> 130 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 130 Lys Gly Glu Ala Ala Ala Glu Arg Pro 1 5 <210> 131 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 131 Gly Glu Ala Ala Ala Glu Arg Pro Gly 1 5 <210> 132 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 132 Glu Ala Ala Ala Glu Arg Pro Gly Glu 1 5 <210> 133 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may 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<213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 142 Lys Thr Ala Ala Lys Gly Glu Ala 1 5 <210> 143 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 143 Thr Ala Ala Lys Gly Glu Ala Ala 1 5 <210> 144 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 144 Ala Ala Lys Gly Glu Ala Ala Ala 1 5 <210> 145 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 145 Ala Lys Gly Glu Ala Ala Ala Glu 1 5 <210> 146 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 146 Lys Gly Glu Ala Ala Ala Glu Arg 1 5 <210> 147 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 147 Gly Glu Ala Ala Ala Glu Arg Pro 1 5 <210> 148 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 148 Glu Ala Ala Ala Glu Arg Pro Gly 1 5 <210> 149 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 149 Ala Ala Ala Glu Arg Pro Gly Glu 1 5 <210> 150 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not 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Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 159 Lys Thr Ala Ala Lys Gly Glu 1 5 <210> 160 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 160 Thr Ala Ala Lys Gly Glu Ala 1 5 <210> 161 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 161 Ala Ala Lys Gly Glu Ala Ala 1 5 <210> 162 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 162 Ala Lys Gly Glu Ala Ala Ala 1 5 <210> 163 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or 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of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 172 Gly Ala Gln Phe Ser Lys 1 5 <210> 173 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 173 Ala Gln Phe Ser Lys Thr 1 5 <210> 174 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 174 Gln Phe Ser Lys Thr Ala 1 5 <210> 175 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 175 Phe Ser Lys Thr Ala Ala 1 5 <210> 176 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or 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Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 194 Phe Ser Lys Thr Ala 1 5 <210> 195 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 195 Ser Lys Thr Ala Ala 1 5 <210> 196 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 196 Lys Thr Ala Ala Lys 1 5 <210> 197 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 197 Thr Ala Ala Lys Gly 1 5 <210> 198 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 198 Ala Ala Lys Gly 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Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 203 Ala Ala Ala Glu Arg 1 5 <210> 204 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 204 Ala Ala Glu Arg Pro 1 5 <210> 205 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 205 Ala Glu Arg Pro Gly 1 5 <210> 206 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 206 Glu Arg Pro Gly Glu 1 5 <210> 207 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 207 Arg Pro Gly Glu 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Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 212 Ala Gln Phe Ser 1 <210> 213 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 213 Gln Phe Ser Lys 1 <210> 214 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 214 Phe Ser Lys Thr 1 <210> 215 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 215 Ser Lys Thr Ala 1 <210> 216 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 216 Lys Thr Ala Ala 1 <210> 217 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 217 Thr Ala Ala Lys 1 <210> 218 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 218 Ala Ala Lys Gly 1 <210> 219 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 219 Ala Lys Gly Glu 1 <210> 220 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 220 Lys Gly Glu Ala 1 <210> 221 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 221 Gly Glu Ala Ala 1 <210> 222 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 222 Glu Ala Ala Ala 1 <210> 223 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 223 Ala Ala Ala Glu 1 <210> 224 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 224 Ala Ala Glu Arg 1 <210> 225 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 225 Ala Glu Arg Pro 1 <210> 226 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 226 Glu Arg Pro Gly 1 <210> 227 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 227 Arg Pro Gly Glu 1 <210> 228 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 228 Pro Gly Glu Ala 1 <210> 229 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 229 Gly Glu Ala Ala 1 <210> 230 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 230 Glu Ala Ala Val 1 <210> 231 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 231 Ala Ala Val Ala 1 <210> 232 <211> 24 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 232 Gly Thr Ala Pro Ala Ala Glu Gly Ala Gly Ala Glu Val Lys Arg Ala 1 5 10 15 Ser Ala Glu Ala Lys Gln Ala Phe 20 <210> 233 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 233 Gly Lys Gln Phe Ser Lys Thr Ala Ala Lys Gly Glu 1 5 10 <210> 234 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 234 Gly Ala Gln Phe Ser Lys Thr Lys Ala Lys Gly Glu 1 5 10 <210> 235 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 235 Gly Lys Gln Phe Ser Lys Thr Lys Ala Lys Gly Glu 1 5 10 <210> 236 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 236 Gly Ala Gln Ala Ser Lys Thr Ala Ala Lys 1 5 10 <210> 237 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 237 Gly Ala Gln Ala Ser Lys Thr Ala Ala Lys Gly Glu 1 5 10 <210> 238 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 238 Gly Ala Glu Phe Ser Lys Thr Ala Ala Lys Gly Glu 1 5 10 <210> 239 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 239 Gly Ala Gln Phe Ser Lys Thr Ala Ala Ala Gly Glu 1 5 10 <210> 240 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 240 Gly Ala Gln Phe Ser Lys Thr Ala Ala Lys Ala Glu 1 5 10 <210> 241 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 241 Gly Ala Gln Phe Ser Lys Thr Ala Ala Lys Gly Ala 1 5 10 <210> 242 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 242 Ala Ala Gln Phe Ser Lys Thr Ala Ala Lys 1 5 10 <210> 243 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 243 Gly Ala Ala Phe Ser Lys Thr Ala Ala Lys 1 5 10 <210> 244 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 244 Gly Ala Gln Phe Ala Lys Thr Ala Ala Lys 1 5 10 <210> 245 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 245 Gly Ala Gln Phe Ser Ala Thr Ala Ala Lys 1 5 10 <210> 246 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 246 Lys Ala Ala Thr Lys Ser Phe Gln Ala Gly 1 5 10 <210> 247 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 247 Gly Ala Gln Phe Ser Lys Ala Ala Ala Lys 1 5 10 <210> 248 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 248 Gly Ala Gln Phe Ser Lys Thr Ala Ala Ala 1 5 10 <210> 249 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 249 Gly Ala Gln Phe Ser Ala Thr Ala Ala Ala 1 5 10 <210> 250 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 250 Gly Ala Gln Ala Ser Lys Thr Ala 1 5 <210> 251 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 251 Ala Ala Gly Glu 1 <210> 252 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <220> <223> Peptide may or may not be C-term and/or N-term modified <400> 252 Gly Lys Ala Ser Gln Phe Ala Lys Thr Ala 1 5 10

Claims (28)

1. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 적어도 1종의 펩티드를 포함하는 조성물의 치료 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 포도막염을 치료하는 방법:
   (a) 참조 서열, GAQFSKTAAKGEAAAERPGEAAVA (서열식별번호: 1)의 4 내지 24개의 인접 아미노산을 갖는 아미노산 서열;
   (b) 서열, GAQFSKTAAKGEAAAERPGEAAVA (서열식별번호: 1)를 갖는 아미노산 서열; 및
   (c) (a) 또는 (b)에 정의된 아미노산 서열과 적어도 약 75% 동일성을 갖는 아미노산 서열.
2. 제1항에 있어서, 상기 펩티드가 서열식별번호: 1의 적어도 9개의 인접 아미노산 잔기를 포함하는 것인 방법.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 펩티드가 서열식별번호: 106의 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 펩티드가 서열식별번호: 121의 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 펩티드가 N-말단 아미노산에서 미리스토일화되거나 아세틸화된 것인 방법.
6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 펩티드가 N-말단 아미노산에서 아세틸화되고, 서열식별번호: 106의 아미노산 서열로 이루어진 것인 방법.
7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 펩티드가 N-말단 아미노산에서 아세틸화되고, 서열식별번호: 121의 아미노산 서열로 이루어진 것인 방법.
8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 펩티드가 N-말단 아미노산에서 미리스토일화되고, C-말단 아미노산에서 NH2 기로 아미드화되고, 서열식별번호: 106의 아미노산 서열로 이루어진 것인 방법.
9. 제1항에 있어서, 상기 펩티드가 서열식별번호: 1의 적어도 4개의 인접 아미노산 잔기를 포함하는 것인 방법.
10. 제1항에 있어서, 상기 펩티드가 서열식별번호: 1의 적어도 10개의 인접 아미노산 잔기를 포함하는 것인 방법.
11. 제1항 내지 제7항, 제9항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펩티드가 C-말단 아미노산에서 암모니아로 아미드화된 것인 방법.
12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 제약상 허용되는 담체를 포함하는 것인 방법.
13. 제1항에 있어서, 상기 대상체가 포유동물인 방법.
14. 제13항에 있어서, 상기 포유동물이 인간, 개, 말 및 고양이로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
15. 제1항에 있어서, 조성물이 국소 투여, 유리체내 주사 (IVT), 결막하 주사, 테논낭하 주사 (SBT), 안구후 주사, 안구주위 주사, 망막하 주사, 공막내, 경공막, 기질내, 정맥내 주사, 안구내 투여, 또는 이들의 임의의 조합에 의해 투여되는 것인 방법.
16. 제1항에 있어서, 조성물이 유리체내 주사에 의해 투여되는 것인 방법.
17. 제1항에 있어서, 조성물이 국소 주사에 의해 투여되는 것인 방법.
18. 제1항에 있어서, 조성물이 제1 투약 세션에서 유리체내 주사에 의해 투여되고, 조성물이 하나 이상의 후속 투약 세션에서 국소 투여에 의해 투여되는 것인 방법.
19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 국소 투여가 매일 1, 2, 또는 3회의 국소 투여를 포함하는 것인 방법.
20. 제1항에 있어서, 조성물이 국소 제제, 안구내 제제, 눈 임플란트, 점안제, 아이 겔, 연고, 마이크로스피어, 마이크로에멀젼, 리포솜 제제 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 것인 방법.
21. 제1항에 있어서, 제2 분자를 상기 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함하며, 여기서 제2 분자가 항생제, 항바이러스 화합물, 항기생충 화합물, 항염증성 화합물, 면역조정성 화합물, 또는 이들의 임의의 조합인 방법.
22. 제1항에 있어서, 포도막염이 전방 포도막염, 중간 포도막염, 후방 포도막염, 및 범포도막염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
23. 제1항 또는 제22항에 있어서, 포도막염이 염증성 또는 자가면역성인 방법.
24. 제1항에 있어서, 펩티드가 서열식별번호: 106, 121, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240, 241, 242, 243, 244, 245, 247, 248, 249, 250, 251 또는 252에 제시된 아미노산 서열과 적어도 약 75% 동일성의 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.
25. 제1항에 있어서, 펩티드가 약 1 μM 내지 약 10 mM의 농도로 투여되는 것인 방법.
26. 제1항에 있어서, 펩티드가 약 1μg 내지 약 5 mg의 양으로 투여되는 것인 방법.
27. 제1항에 있어서, 펩티드가 약 0.01 mL 내지 약 1 mL의 부피로 투여되는 것인 방법.
28. 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 적어도 1종의 펩티드를 포함하는 조성물로서:
    (a) 참조 서열, GAQFSKTAAKGEAAAERPGEAAVA (서열식별번호: 1)의 4 내지 24개의 인접 아미노산을 갖는 아미노산 서열;
    (b) 서열, GAQFSKTAAKGEAAAERPGEAAVA (서열식별번호: 1)를 갖는 아미노산 서열; 및
    (c) (a) 또는 (b)에 정의된 아미노산 서열과 적어도 약 75% 동일성을 갖는 아미노산 서열,
    조성물을 대상체의 눈에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 포도막염을 치료하는 방법에 사용하기 위한 조성물.

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