JPH07501820A - 生物活性ペプチドおよびキレート剤による組成物および治療法 - Google Patents

生物活性ペプチドおよびキレート剤による組成物および治療法

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JPH07501820A JP5510964A JP51096493A JPH07501820A JP H07501820 A JPH07501820 A JP H07501820A JP 5510964 A JP5510964 A JP 5510964A JP 51096493 A JP51096493 A JP 51096493A JP H07501820 A JPH07501820 A JP H07501820A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 生物活性ペプチドおよびキレート剤による組成物および治療法この発明は生物活 性ペプチドおよびタンパク質に関し、より詳細には生物活性ペプチドおよびキレ ート剤を含む組成物および用途に関する。
この発明の一局面に従って、少なくとも1個の生物活性両親媒性ペプチドあるい は生物活性タンパク質およびキレート剤よりなる組成物が提供される。ペプチド あるいはタンパク質は、望ましくはイオンチャンネル形成ペプチドあるいはタン パク質である。
この発明のも一つの局面に従って、少なくとも1個の生物活性両親媒性ペプチド あるいは生物活性タンパク質およびキレート剤を宿主に投与することよりなる宿 主にある標的細胞の成長を阻害する方法が提供される。ペプチドあるいはタンパ ク質は望ましくはイオンチャンネル形成ペプチドあるいはタンパク質である。生 物活性両親媒性ペプチドあるいは生物活性タンパク質およびキレート剤は、宿主 にある標的細胞の成長を阻害するのに有効な量で投与される。
この発明の範囲は、何らかの理論的論証に限定されるよう意図したものではない が、出願人の考えでは例えばカルシウムイオンおよびマグネシウムイオンなどの ある種のイオンが抗菌剤としである生物活性両親媒性ペプチドの活性を減退させ る。このような活性の減退は、正の電荷のイオンと細菌の負の電荷のペプチドと の間の競争に起因するものであると考えられる。カルシウムイオンおよびもしく はマグネシウムイオンなどのイオンを結合するキレート剤が生物活性両親媒性ペ プチドに加えられると、生物活性ペプチドの活性は高められあるいは相乗強化さ れるが、ベラパミルおよびジルチアゼムのような既知のカルシウムチャンネル遮 断薬がそのペプチドに加えられると、ペプチドの生物活性には改善が見られなか ったことを出願人は発見した。
ここで使用される「相乗強化」という用語は、生物活性両親媒性ペプチドあるい はタンパク質が、標的細胞に対するキレート剤の生物活性を増強するのに有効で あり、従ってキレート剤は標的細胞の成長を妨げ、破壊し、あるいは阻害するの に必要な量以下で使用することが出来、およびもしくは、ペプチドあるいはタン パク質は標的細胞の成長を妨げ、破壊し、あるいは阻害するのに必要とされる以 下の量で使用することが出来る、ということのいずれかを意味する。
この発明に従って使用されるキレート剤は、カルシウムをキレート化出来る試薬 である。このようなキレート剤は、更に細菌などの標的細胞の膜を通過するペプ チドあるいはタンパク質の浸透性を増強し、これは、アクタ−他制[細菌細胞表 面アセンブリーおよび機能の抗生物質による阻害」に出ているマーヴイン他「グ ラム陰性菌の外膜を経由する外部追加高分子浸透の強化J (1988)431 −435ページで記述されている。このようなキレート剤はエチレンジニトロ四 酢酸(EDTA)、およびエチレングリコール・ビスβアミノエチルエーテルN 、N、N′、N’四酢酸(EGTA)を含む。
この発明に用いられる生物活性両親媒性ペプチドは、少な(とも20mg/ml の濃度で中性pHで水に可溶である。加えて、このペプチドの構造はペプチド分 子に可撓性を与える。ペプチドが水中に置かれる際には、それは両親媒性構造を とらない。油性面あるいは油性膜と出会うと、ペプチド連鎖はそれ自身が棒状構 造となり、しばしばαらせん構造として引用される。
一般にこの種のペプチドは、少な(とも10個のアミノ酸、および望ましくは2 0個以上のアミノ酸を持つ。大抵の場合このペプチドは50個以上のアミノ酸を 持つことはない。
一般に、この発明に用いられる生物活性ペプチドあるいはタンパク質はイオンチ ャンネル形成ペプチドあるいはタンパク質である。イオンチャンネル形成ペプチ ドあるいはタンパク質すなわちイオンフォアは、天然あるいは合成脂質膜を通過 するイオンの浸透性を増すペプチドである。B、クリステンセン他、全米科学ア カデミ−紀要、85巻5072−76ページ(1988,7)はペプチドあるい はタンパク質がイオンチャンネル形成性を持つかどうか、従ってイオノフオアで あるかどうかを示す方法論について記述している。ここで使用されるように、イ オンチャンネル形成ペプチドあるいはタンパク質は、クリステンセン他の方法で 定義されるイオンチャンネル形成性を有するペプチドあるいはタンパク質である 。
両親媒性ペプチドあるいはタンパク質は疎水性および親水性ペプチド領域を両方 とも持つペプチドである。
標的細胞に対する生物活性両親媒性ペプチドあるいはタンパク質およびキレート 剤の投与は、標的細胞の成長を妨げ、破壊し、あるいは阻害するために、標的細 胞に対する直接投与か、あるいは標的細胞を含む宿主に局所投与することにより 行われる。
この発明の組成物は、宿主例えばヒトあるいは非ヒト動物に、標的細胞の成長を 阻害するのに有効な量で投与することが出来る。かくして、例えば、組成物は抗 菌剤、あるいは特に抗細菌剤、もしくは抗生物質として使用することが出来る。
ここで使用される「抗菌」という用語は、この発明の組成物が微生物、例えば細 菌の成長あるいは増殖を阻害し、妨げ、あるいは破壊することを意味する。
ここで使用される「抗生」という用語は、この発明で用いられる組成物が、この 組成物と接触した際に非宿主標的細胞の成長あるいは増殖の死滅、あるいは破壊 および妨げることを含み、標的非宿主細胞の正常な生物活性機能に副作用をもた らすことを意味する。
この発明の組成物は、ダラム陽性菌およびグラム陰性菌を含む複数の微生物に対 し広範な潜在的生物活性を持つ、この発明の組成物は、ここで記載されているペ プチドに感受的な有機体により引き起こされる微生物感染を治療しあるいは制御 する方法を可能にする。このような治療は、微生物感性に感受性のある、あるい はそれに影響されやすい宿主生体あるいは組織に少なくとも1種のペプチドおよ びキレート剤を抗菌量で投与することを含む。
この組成物の抗生および抗菌性のために、組成物は微生物汚染を受けやすい物質 の防腐剤あるいは殺菌薬として使用することが出来る。
組成物は製薬用非毒性担体あるいは賦形剤、例えば充填剤、非毒性緩衝液、ある いは生理食塩水などと併用して用いられる。そのような製薬用組成物は、局所あ るいは全身に使用することが出来、また、液体、固形、半固形、注射液、錠剤、 軟膏、ローション、ペースト、カプセルその他のような適切な形態にすることが 出来る。組成物は更に、アジュバント、タンパク質分解酵素阻害剤、あるいは相 溶性薬品など、そのような組合せが細菌を含む有害な微生物により生じする感染 を制御するのに望ましくあるいは有利であるところで併用することが出来る。
この発明の組成物は、宿主とりわけ動物に対し、有効な抗生およびもしくは抗菌 量で投与される。
用途に応じてこの発明に基づくある組成物は、そのような活性を持つここで記載 されるペプチドの1個もしくはそれ以上の有効抗菌量を含むことになるであろう 。
この発明の組成物は、外部火傷の治療および皮膚、火傷感染の治療およびもしく は予防に使用することが出来る。特にこの組成物は、必ずしもそれに限定されな いが、緑膿菌、黄色ブドウ球菌、その他連鎖球菌などのような生体で起きる皮膚 および火傷感染に使用することが出来る。
この組成物は更に目の感染の予防および治療にも有用である。このような感染は 必ずしもそれに限定されないが、緑膿菌、黄色ブドウ球菌、および淋菌により生 じる。
組成物は更に微生物汚染を防ぎ治療するために抗微生物有効量で植物にも投与さ れる。
一般に、全身に投与される場合には、宿主の重量キログラム当り1mgから50 0mgのペプチド処方量を提供するよう用いられる。局所投与の場合には、ペプ チドあるいはタンパク質は0.5から10%までの濃度で用いられる。
前記記載のようなキレート剤、あるいはその誘導体もしくは類似体は、局所投与 の場合は一般的に約0.001%から約25%までの濃度で使用される。全身投 与の場合には、キレート剤は一般に1日当り宿主の重量の1mg/Kgからの約 2g/Kgの量で使用される。
望ましい実施例に従って、前記記載のもののようなキレート剤、あるいはその誘 導体もしくは類似体と併用されるペプチドは、塩基性(正の電荷)ポリペプチド であり、少なくとも10個のアミノ酸を有し、疎水性および親水性アミノ酸の両 方を含むものである。一つの実施例において、ポリペプチドは少な(とも16個 のアミノ酸を有し、ここで、ポリペプチドは少なくとも8個の疎水性アミノ酸お よび少なくとも8個の親水性アミノ酸を含む。より詳細には、疎水性アミノ酸は 2個の隣接するアミノ酸のグループにあり、また2個の疎水性アミノ酸の各グル ープは、1個の疎水性アミノ酸以外の少な(とも1個のアミノ酸(望ましくは少 なくとも2個のアミノ酸)により、また一般に4個以下のアミノ酸により、も一 つの2個の疎水性アミノ酸グループから隔てられており、また対の疎水性アミノ 酸の間にあるアミノ酸は、疎水性であってもよ(、そうでなくてもよい。
親水性アミノ酸は一般にまた2個の隣接するアミノ酸のグループにあり、その2 個のアミノ酸の少な(とも1個は塩基性親水性アミノ酸であり、この2個の親水 性アミノ酸グループは少なくとも1個の親水性アミノ酸(望ましくは2個のアミ ノ酸)および望ましくは一般に4個の以下のアミノ酸により相互に隔てられてお り、また、対の親水性アミノ酸の間にあるアミノ酸は疎水性アミノ酸であり、あ るいはそうでなくてもよい。
特に望ましい実施例に従って、ポリペブトは少なくとも4個のグループのアミノ 酸の連鎖よりなり、各グループは4個のアミノ酸よりなる。各グループの4個の アミノ酸の内の2個は疎水性アミノ酸であり、各グループの4個のアミノ酸の内 の2個は親水性アミノ酸であり、各グループの親水性アミノ酸の内の少な(とも 1個は塩基性親水性アミノ酸であり、も一つは塩基性あるいは中性親水性アミノ 酸である。
疎水性アミノ酸は、Ala、Cys、Phe、Gly。
I le、Leu、Met、Val、Trp、Tyr、ノルロイシン(Nle) 、ノルバリン(NVa)、およびシクロへキシルアラニン(Cha)よりなるク ラスから選択できる。中性親水性アミノ酸は、Asn、Gin、Ser、および Thrよりなるクラスから選択できる。塩基性親水性アミノ酸は、Lys、Ar g、His、Orn、ホモアルギニン(Har)、2゜4−ジアミノ酪酸(Db u)、およびp−アミノフェニルアラニンよりなるクラスから選択することが出 来る。
4個のアミノ酸の各クループは、配列ABCD、BCDA。
CDAB、あるいはDABCよりなり、ここでAおよびBはそれぞれ疎水性アミ ノ酸であり、他のCあるいはDは塩基性あるいは中性親水性アミノ酸であり、同 じであっても異なっていてもよい、望ましい実施例において、ポリペプチド連鎖 はこの配列の5個乃至6個のグループよりなる。各グループにおいて、各A、B 、CおよびDはい(っかのあるいはすべてのグループにおいて同じであってもよ く、あるいはい(っかのもしくはすべてのグループにおいて異なっていてもよい 。
ポリペプチド連鎖は望ましくは少なくとも20個のアミノ酸を持ち、50個のア ミノ酸を越えることはない。しかし、ポリペプチドは前記記載のグループより完 全になるものではないことも理解されるべきである。ポリペプチドは記載のグル ープの一端もしくは両端から伸びるアミノ酸を有し、ポリペプチド連鎖を形成し 、およびもしくは少なくとも4個のグループの1個もしくはそれ以上のものの間 のアミノ酸があってもよく、しかもなお、この発明の範囲内にある。
アミノ酸のグループはアミノ酸の反復するグループであり。
あるいは、各種のグループにあるアミノ酸は、少なくともアミノ酸の4個のグル ープの各グループ内において、前記記載のように2個の疎水性および2個の親水 性アミノ酸が存在する条件の下で変化する。
か(して、望ましい実施例において、生物活性ポリペプチドはアミノ酸の少なく とも4個のグループを含む連鎖よりなり、各グループは4個のアミノ酸を含む。
各グループの4個のアミノ酸の内の2個は疎水性であり、少なくとも1個のアミ ノ酸は塩基性親水性であり、残る1個は塩基性あるいは中性親水性であり、ポリ ペプチド連鎖は望ましくは少なくとも20個のアミノ酸を持つが50個以上のア ミノ酸を持つことはない。
一つの実施例において、ペプチド連鎖にあるアミノ酸の少な(とも4個のグルー プのそれぞれは、配列A−B−C−D。
B−C−D−A、C−D−A−BあるいはD−A−B−Cのそれであり、ここで AおよびBは疎水性アミノ酸であり、CあるいはDの一つは塩基性親水性アミノ 酸であり、CあるいはDの他のものは塩基性あるいは中性親水性アミノ酸である 。従って、生じるポリペプチド連鎖は下記の配列の一つを持ちことが出来る: (X、)、(A−B−C−D) n (Y、)。
(X、)、(B−C−D−A)、(Y、) 1l(X、)、(C−D−A−B) 。(Y、 ) b(X4)、(D−A−B−C) ll (Y、)。
ここで、Xlはり、C−D−あるいはB−C−D−であり、 Ylは−Aあるいは−A−Bあるいは−A−B−Cであり、x2はA−、D−A −あルイはC−D−A−であり、Y2は−B、−B−Cあるいは−B−C−Dで あり、X、はB−、A−B−1あ6いはD−A−B−7”あ’l、Y3は−G、 −C−D、−C−D−Aであり、x4はC−、B−C−、A−B−C−であり、 Y4は−D、−D−A、−D−A−Bであり、aは0あるいは1であり、bは0 あるいは1であり、およびnは少な(とも4である。
前記記載のアミノ酸グループを隔て、またアミノ酸に電荷を与えることがアミノ 酸に両親媒性および正電気負荷を与え、前記記載の4個のアミノ酸のグループが 相互に隔てられない連鎖と著しく異なる連鎖の折りたたみ特性に悪影響しないと いう条件の下で、ペプチド連鎖が4個のアミノ酸の前記のグループの間にアミノ 酸を含むことは理解されるべきである。
この発明に従ってペプチドの代表例としては下記のものが引用される: I Ala−Phe−5er−Lys−Ala−Phe−3er−Lys−Al a−Phe−5er−Lys−Ala−Phe−3er−Lys−Ale−r’ he−3cr−Lys (配列識別番号1)TJ Ala−Phe−5er−L ys−ALa−r’he−5er−Lys−Ala−Phe−5er−1、ys −A 1 a−Phe−5er−Lys−A l a−Phe−5er−Lys −A l a−Phe−Ser−Lys−(配列識別番号2) ■Phe−3er−Lys−Ala−Phe−5er−Lys−Ala−Phe −3er−Lys−Ala−Phe−5er−Lys−Ala−(配列識別番号 3)IV 5er−Lys−Ala−Phe−5er−Lys−Ala−Phe −3er−Lys−Ala−Phe−5er−Lys−Ala−Phe−5er −Lys−Ala−Phe−(配列識別番号4)V Lys−Ala−Phe− 5er−Lys−Ala−Phe−3er−Lys−Ala−Phe−5er− Lys−Ala−Phe−5er−(配列識別番号5)ペプチドは連鎖のどちら かの末端から伸びるアミノ酸を有する。例えば、連鎖はrA I a J末端の 前の5et−Lys配列、およびもしくはrLysJ末端の後のAla−Phe 配列を持つことが出来る。他のアミノ酸配列もまた、rAlaJおよびもしくは 「Lys」末端に付着されることもある。
同様に、前記の通り配列のアミノ酸の少なくとも4個のグループを持つどのポリ ペプチド連鎖においても、連鎖は例えば最初のA−B−C−Dグループの前にC −D配列を持つことが出来る。更に他のアミノ酸配列は、これらペプチド連鎖の 一つのrAJおよびもしくはrDJ末端に付着されることもある。
また前記の4個のアミノ酸の1個もしくはそれ以上のグループをお互いから隔て る連鎖にあるアミノ酸も存在する。
ペプチドは既知の技術により生産され、実質的に精製形態で得ることが出来る。
例えば、ペプチドは自動合成機で合成される。[アメリカ化学協会ジャーナル」 85巻、2149−54ページ(1963)。遺伝子工学によりこのようなペプ チドを生産することも可能である。
も一つの望ましい実施例に従って、前記記載のキレート剤、あるいはその誘導体 もしくは類似体と併用されるペプチドはマゲイニンペプチドである。
マゲイニンペプチドは、マゲイニン1.IIあるいはIIIもしくは類似体ある いは誘導体である。マゲイニンペプチドは下記の基本ペプチド構造X1□ニ ーR,,−R,,−R,□−R+m−1fl++−Rz4−RIx−Rz−Rz 4−R,、−R,、−R,、−R,、−11,、、−[R,、)、l−R,、、 −R,4−を含み、ここでR1,は疎水性アミノ酸であり、R,□は塩基性親水 性アミノ酸であり、RIxは疎水性、中性親水性、あるいは塩基性親水性アミノ 酸であり、R14およびR1411は疎水性あるいは塩基性親水性アミノ酸であ り、R+aはグルタミン酸あるいはアスパラギン酸、あるいは疎水性もしくは塩 基性親水性アミノ酸であり、またnは0あるいはlである。望ましい実施例にお いて、Rljは疎水性あるいは中性親水性アミノ酸であり、R1411は疎水性 アミノ酸であり、RIIIはグルタミン酸あるいはアスパラギン酸である。
かくして、例えばマゲイニンベブチドは下記の構造:Y12−XI! を含み、ここでX+gは前記記載の基本ペプチド構造であり、(iiil R+ +−Rz4a−R+i+あるいは(ivl Rz4−R++−Rz4++−RI xのいずれかであり、RII、 R12,R14およびR14,は前記定義のと おりである。
マゲイニンペプチドは、更に下記の構造ニーx1□−Z +z− を持ち、ここでx1□は前記定義のとおりであり、Z1□は、[il R18゜ ここでR,、は塩基性親水性アミノ酸あるいはアスパラギンもしくはグルタミン であり、もしくは (iil RIx−RIx 。
ここでRIxは中性親水性アミノ酸、疎水性アミノ酸、あるいは塩基性親水性ア ミノ酸、 のいずれかである。望ましくはRljは中性親水性アミノ酸である。
マゲイニンペプチドは、また次の構造、fY、xl、−X+−(2Iilb を持ち、ここでX 12. Y +*およびZ1□は前記定義の通りであり、a は0あるいは1.bはOあるいはlである。
マゲイニンペプチドは、次いで下記の基本ペプチド構造X、、: R14−R1+−RI4a−R1x−R+ +−Rz +−R+i−R+s−R + l−R14−RIx−R11−Rz−R+□− を含み、ここでRIII RIII RII R14およびR84,は前記記載 のアミノ酸である。
マゲイニンペプチドは、また次の構造:X1lZ+x+ を含み、ここでN13は前記記載の基本ペプチド構造であり、2、は (R,、)、−tl’l、、)、、−(fl、、)、、−fR,、、)、l−f R,、)。−tR,4,)。−(n、、l、liR+、l。−(R,、l、−で あり、ここでRIII R141Rzam + RIx、 RIxおよびRl? は前記記載のアミノ酸であり、nは0あるいはlであり、各nは同じであっても よく異なっていてもよい。
マゲイニンペプチドは、一般に少な(とも14個のアミノ酸を含み、40個まで のアミノ酸を含む。あるマゲイニンペプチドは望ましくは22個あるいは23個 のアミノ酸を持つ。従つて前記記載のマゲイニンベブチドの基本ペプチド構造は 、追加のアミノ酸をアミノ末端あるいはカルボキシル末端もしくはその両端に含 むことができる。
このようなマゲイニンベブチドの代表例として、下記のペプチドが引用され、そ の構造は添付する配列リスト並びにその適切な類似体および誘導体が示される。
fal fNnxl (配列識別番号6) (011+あるいは(NIl1(マ ゲイニンI) (bl (MHz) (配列識別番号7) (0111あるいはfNH,1(マ ゲイニンII) fcl fNH−1(配列識別番号8)(O旧あるいは(NIl、1(マゲイニ ンIII) 下記のものは基本構造のペプチド誘導体あるいは類似体の例である。
fd) fNH□)(配列識別番号9)(0旧あるいはfNI+、1(el ( NH−1(配列識別番号10 ) +0111あるいは(N11.]Tfl ( N)1.1 (配列識別番号11 ) fOHlあるいは(N1(オ)マゲイニ ンベブチドは「全米科学アカデミ−紀要」84巻、5449−53 (1987 ,8)に記述されている。ここで使用される[マゲイニンペプチド」という用語 は、必ずしもそれに限定されないが、代表誘導体あるいは類似体を含む基本マゲ イニン構造並びにその誘導体および類似体を引用する。
更に一つの実施例に従って、キレート剤と併用されるペプチドはPGLaペプチ ドあるいはXPFペプチドである。
PGLaペプチドはPGLaあるいはその類似体もしくは誘導体である。PGL aペプチドは望ましくは下記の基本ペプチド構造X0.ニ ーR,、−R,、−R,□−R11”’RI4−R11−R11−R+1−II 4−R1−Rz−R8−R+□−R1ビR1+−R++−Rzi− を含み、ここでRIll R121II4、およびR1?は前記定義の通りであ る。
PGLaペプチドは一般に少な(とも17個のアミノ酸を含み、40個までの数 のアミノ酸を含むことができる。従って、PGLaペプチドの前記記載の基本ペ プチド構造は、アミノ末端あるいはカルボキシル末端もしくはアミノおよびカル ボキシルの両末端に追加のアミノ酸を持つことができる。
か(して、例えばPGLaペプチドは下記の構造:Y14X14− を持ち、X 14は前記定義の通りであり、Y 14は、であり、ここでR11 およびII4は前記定義の通りである。
例えば、PGLa状ペプチドは、更に下記の構造:XI42I4= を持ち、ここでX +4は前記定義の通りであり、Z14は、を持ち、R1は前 記定義の通りである。
PGLaペプチドは更に下記の構造: (Y、4)、−X、、−(Z、、)。
をとり、ここでX 141 Y 14およびZ 14は前記定義の通りであり、 aは0あるいは1でbは0あるいは1である。
XPFペプチドは、XPFあるいはその類似体もしくは誘導体である。XPFペ プチドは望ましくは下記の基本ペプチド構造x1.ニ ー−R+ +−R+y−R+i−R+ 1−II4−R111−R1?−R++ −Rz4−Rzx−R++−rl++−Rzx−R++−Rz−R++−Rzz −Rz5−Rz−−を含み、ここでR,、、R□+ R+4+ RIllおよび lLtは前記定義の通りであり、R3,はグルタミンあるいはアスパラギンであ る。
XPFベブヂドは、一般に少なくとも19個のアミノ酸を含み、40個までのア ミノ酸を含むことができる。従って、前記記載のXPF基本ペプチド構造は、ア ミノ末端、あるいはカルボキシル末端、もしくはアミノおよびカルボキシルの両 端に追加のアミノ酸を含むことができる。
かくして、例えばXPFペプチドは下記の構造ニー Y Is X + s− を含み、ここでX+6は前記定義の通りであり、Y4は、(x)R++、あるい は (ii) R14R11 のいずれかであり、ここでR11およびR8は前記定義の通りである。
XPFペプチドは下記の構造 X 1@−Z +s− を含み、ここでX’sは前記定義の通りであり、X+8は(il R11,ある いは Ill R++−Rzg 、あるいは (iiil R++−Rza−プロリン、あるいは[ivl Rz−Rzs−プ ロリン−R11のいずれかである。
XPFペプチドはまた下記の構造を持つ(Y 、、1.− X 、、−(Z 、 、II。
ここで、X111.Y18およびZ Illは前記定義の通りであり、aはOあ るいは1であり、bはOあるいはlである。
望ましくはXPFあるいはPGLaペプチドであり、それは添付配列リストにリ ストされる下記のもので特性化される。
PGLa: (配列識別番号12)(NH2)XPF:(配列識別番号13) XPFおよびPGLaの論評がホフマン他rEMBo J。
12巻、711−714ページ、1983;アンドルー他[バイオケム・ジャー ナル1149巻、531−535ページ、1985 ;ギプソン他「生物化学ジ ャーナル」261巻。
5341−5349ページ、1986;およびジョヴアンニーニ他[バイオケム ・ジャーナルJ243巻、+13−120ページ、1987に見られる。
更にまたもひとつの実施例に従って、前記記載のもののようなキレート剤と併用 されるペプチドは、CPFペプチドあるいはその適切な類似体もしくはその誘導 体である。
基本CPFペプチド構造およびその類似体並びに誘導体は、ここで集合的にCP Fペプチドとして引用される。
CPFペプチドは望ましくは下記の基本ペプチド構造X、、ニ ーRz+−Rzl−Rzz−Rxx−nz+−Rx+−Rzs−Rz+−Rz+ −R*+−Rgs−rt2+−Rx+−Rx4−Ris−11g+−を含み、こ こでR2+は疎水性アミノ酸であり、R2□は疎水性アミノ酸あるいは塩基性親 水性アミノ酸であり、 R23は塩基性親水性アミノ酸であり、Rx4は疎水性あるいは中性親水性アミ ノ酸であり、また、R2Bは塩基性あるいは中性親水性アミノ酸である。
前記基本構造は今後象徴的にx26として示される。
疎水性アミノ酸は、Ala、Cys、Phe、Gly。
T le、Leu、Met、Val、Trp、Tyr、ノルロイシン(NLe) 、ノルバリン(N v a )+およびシクロへキシルアラニン(Cha)であ る。
中性親水性アミノ酸は、Asn、Gln、SerおよびThrである。
塩基性親水性アミノ酸は、Lys、Arg、His、Orn、ホモアルギニン( Harl 、2.4−ジアミノ酪酸(Dbu)、およびアミノフェニルアラニン である。
CPFペプチドは前記記載のアミノ酸のみを含むこともあリ、あるいはアミノ末 端もしくはカルボキシル末端またはアミノおよびカルボキシルの両端に追加のア ミノ酸を含むこともできる。一般にこのペプチドは40個以上のアミノ酸を含ま ない。
前記基本ペプチド構造を含むCPFペプチドは1個から4個の追加アミノ酸をア ミノ末端に含むことがある。従ってそのような望ましいペプチドは下記の基本構 造:Y2゜−X、。− で示され、ここでx2゜は前記基本ペプチド構想であり、Y2゜は ftl Rll 、あるいは (ixl Rig−Ran 、あるいは(iiil Rll−Rig−Rim  、あるいは(ivl RB−IIH−Li−Lsであり、望ましくはグリセリン −R21−R12−R111であり、ここでR□+R2M、およびR2l1は前 記定義のとおりである。
基本ペプチド構造のカルボキシル末端は、更に1個から13個までの追加のアミ ノ酸にわたる追加アミノ酸を持つことができる。
望ましい実施例において、基本構造は1個から6個の追加アミノ酸をカルボキシ ル基に持ち、 −X2゜−Z 20 で表され、ここでX2゜は前記定義の基本ペプチド構造であり、Zioは、 (il Rll [0) Ran−11*+−Ra4+ fivl Rll−Rll−Ra4−rli4゜fvl Rll−Rll−Ra n−Ra4−Rss +Evil Rll−Rg+−Ran−Rx4−Rzs− Gin 、あるいはfviil Rll−Rll−Ra4−Ra4−Ris−G ln−Gin 。
であり、ここでR,lおよびR24は前記定義の通りであり、R26はプロリン あるいは疎水性アミノ酸である。
望ましいペプチドは下記の構造式、 (Yiola−Xio−(Ztola で表され、ここでx2゜Y2゜およびZ2゜は前記定義の通りであり、aはOあ るいはlであり、bは0あるいは1である。
この発明にとり有用なCPFペプチドの代表例は文献に記述されてており、添付 配列リストで示される構造の下記の配列よりなる。
(配列識別番号14) (配列識別番号15) (配列識別番号16) (配列識別番号17) (配列識別番号18) (配列識別番号19) (配列識別番号20) (配列識別番号21) (配列識別番号22) (配列識別番号23) (配列識別番号24) (配列識別番号25) (配列識別番号26) CPFに関する論評はに、リヒター、R,エツガー、クレール(1986)r生 物化学ジャーナル」261巻、3676−3680ベージT、若株、H0加藤、 S、立花(1985)「核酸研究」13巻、1817−1828ページ、B、W 、ギプソン、L、ボールター、D、H,ウィリアムス、J、E、マッジョ(19 86)r生物化学ジャーナル」261巻。
5341−5349ページに見られる。
この発明に用いられるCPFペプチドは、下記により表される。
G l y l 2Ser3 LeuG 1 y4A 1aLeuLysA 1 a5LeuLys I l eG 1y678 LeuG Py Gly9 (101GlnGln ここで 1 =Phe、Leu 2 =61y、Ala 3 = pHe、Leu 4 =Lys 、 Leu 5 = Ala、Gly、Thr 6 = Ala、Thr 7 = 1lis、Asn 8 = Ala、 Met、 Phe、 Leu9 = Ala、Ser、Th r 10 = Pro、Leu 基本ペプチド構造あるいは類似体もしくは誘導体のいずれかを提供するために、 数を与えられたアミノ酸は、どのような組合せでも記述された通り使用すること ができる。CPFペプチドという用語は、基本ペプチド構造およびその類似体も しくは誘導体を含む。
更にまたも一つの実施例に従って、XRIからX stの基本構造の一つを含み 、ここで、 XS+は−[R−1R−x−His−Rss−rlsI−R−z−R−il−で あり、XSXは−[R−i−Rsz−His−RsI−R−x−Rsz−Rs+ ]−+1であり、xoは−[Rsz−Rss−R−I−R−−−R−x−Rll −Rsi]−llであり、XB4は−[R35−R−1−R−−−R−−−R− +−Rsi−Rsi]−であり、XSSは−[Rs 1−Rs−Ra2−R−+ −Rsi−Rst−Rssl−であり、Xxsは−[Rsx−R−x−R−+− Rsz−Rsi−Rsg−Rs、]−であり、またXxsは−[R3−R−1− 11−z−Rsi−11ms−Rll−Rsi]−であり、ここで、Ra、は塩 基性親水性アミノ酸であり、Ritは疎水性アミノ酸であり、R33は中性親水 性あるいは疎水性アミノ酸であり、nは2から5までの整数である。
塩基性親水性アミノ酸は、Lys、Arg、His、Orn、ホモアルギニン( Har)、2.4−ジアミノ酪酸(Dbu)、およびp−アミノフェニルアラニ ンよりなるクラスから選択される。
疎水性アミノ酸は、Ala、Cys、Phe、Gly。
I le、Leu、Met、Val、TrpおよびTyr、ノルロイシン(Nl e)、ノルバリン(Nva)、およびシクロヘキシルアルアラニン(Cha)よ りなるクラスから選択される。
中性親水性アミノ酸は、Asn、Gin、Set、およびThrよりなるクラス から選択される。
一つの実施例に従って、ペプドが構造X□を含む場合には、ペプチドは下記の構 造: を含み、ここでX z 1は前記記載のとおりであり、Ys+は。
ftl R1! (iil R51−Rsi+ (iiil Rat−Rst−Rag rfiv) Rag−Rat−Raw− Rsz +(vl R51−Rsi−Rat−Rsa−Rig +あるいはfv il Rig−Rag−Rss−Rat−Rst−1t*iであり、ここでRa t、Rs□およびR3,は前記記載のとおりである。
も一つの実施例に従って、ペプチドが構造X slを含む時、ペプチドは下記の 構造 Zst−Zst を含み、ここでX s+は前記記載の通りであり、Zstは、fjiil Ra t−Rzi−Rig 。
(zvl Rat−Rxx−Rig−Rsi 。
fV) Rat−Rag−Rsz−Rig−Rat + あるいは(vil R at−Rag−Riz−R3x−Rat−11*zである。
更に一つの実施例に従って、ペプチドは下記の構造、(Y□)、−X□−(Z□ )I。
を含み、ここでY、およびZ□は前記定義の通りであり、aは0あるいはlであ り、bはOあるいは1である。
ペプチドが構造XStを含む時、ペプチドは下記構造二Ym*Xsz を含み、ここでXssは前記記載の通りであり、Y、はfiiil Rsz−R at−Rat *(tvl Rx(Rsz−Rsx−Rsl +fvl Rx5 −Rat−Rag−Rxx−Rat + あるいは(vtl Rsz−Rzi− Rat−Rsz−Rsi−Ratである。
も一つの実施例において、ペプチドが構造X。を含も時、ペプチドは次の構造 )’;、1z Zsz を含み、ここでX、は前記記載の通りであり、ZSXは[) Rzx (iil Rag−Rsx。
(llll Rag−Rii−Raw 。
(ivl Rsz−Rzx−Rss−Rat +fvl RBt−Rsx−Rs s−Rat−Rsz 、あるいは(vtl Rig−Rsi−Riz−Rat− Rig−Rigである。
更に一つの実施例に従って、ペプチドは下記の構造(Yawl−−X−* (Z sd、 を含み、ここでY、2およびZn2は前記定義の通りであり、aは0あるいは1 であり、bは0あるいは1である。
も一つの実施例に従って、ペブドがX。の構造を含む時、ペプチドは下記の構造 : Y、、−Xss を含み、ここで、xoは前記記載のとおりであり、Y3Ilは、fiiil R ig−Rib−Rig 。
fivl Rzx−R3*−Rsl−Rsx +fvl R*ヒR51−R−□ −rl−+−R−1あるいは(vil Rig−Rat−Rsa−Rsz−Ra t−Ragであり、ここでR3,、R,2、およびR1は前記記載の通りである 。
も一つの実施例に従って、ペプチドが構造x811をとる時、ペプチドは下記の 構造 X 33 23j を含み、ここでX33は前記記載の通りであり、Z 33は(iiil R3□ −R33−R31+(ivl R12−Rl13−Rat−Riz 。
M Rsi−Rig−Rat−Rig−Raw +あるいは(vil Rag− Rss−Rat−Rsz−Rmx−Ratである。
更にも一つの実施例に従って、ペプチドは下記の構造(Yis)−Xss (Z si)I。
を含み、ここでY□およびZ。は前記定義の通りであり、aは0あるいはlであ り、bは0あるいはlである。
更にまたも一つの実施例に従って、ペブドがX14の構造を含む時、ペプチドは 下記の構造: Y、、−X、。
を含み、ここで、X x<は前記記載のとおりであり、Y14は、(iiil  Rat−Rig−R*2+(ivl Rsz−Rat−Rsz−Rmx +M  Rig−Rig−Rat−Rsz−Rxi 、あるいは(vil Rat−R1 1t−Rig−Rat−Raw−R1であり、ここでRs++Rig、およびR 1は前記記載の通りである。
も一つの実施例に従って、ペプチドが構造X 14を含む時、ペプチドは下記の 構造 xsZs4 を含み、ここでX x4は前記記載の通りであり、Z 84はftl R33゜ [iiI R35−Rat。
(iill R55−Rat−Rsx +fivl Ram−Rat−Rig− Rat r(VI R55−Rat−Rag−Rsi−Rat +あるいは(v il R55−Rat−Rsx−Rsx−Rat−Ragである。
更にも一つの実施例に従って、ペプチドは下記の構造(Y、41.−1.− ( 21,1!。
を含み、ここでxs4およびZ 14は前記定義の通りであり、aは0あるいは 1であり、bは0あるいはlである。
更に一つの実施例に従って、ベプドがX□の構造を、含む時、ペプチドは下記の 構造: Y□−XSS を含み、ここで、X□は前記記載のとおりであり、Y□は、fiiil Rig −Rsi−Rsx +fivl Rat−Rmi−Rtz−Rsi +(vl  Rsz−Rat−Rsx−Rsx−Rss 、あるいは(vx) Rxz−Rs x−Rat−Rsz−Rat−Rssであり、ここでRfil+ Rmi、およ びRsxは前記記載の通りである。
も一つの実施例に従って、ペプチドが構造X□をとる時、ペプチドは下記の構造 5sZxs を含み、ここでXisは前記記載の通りであり、ZSSは(il R□ 。
(iil R□−R3,。
(iiil Rat−Ram−Rmi +(ivl Rat−Raw−Rat− 11m+ +(vl Rat−Ram−Rig−Rat−Ram lあるいは( vil Rat−Rmi−Rms−Rat−Rsi−Ratである。
更にも一つの実施例に従って、ペプチドは下記の構造(Y□)、−X□−(Z□ )。
を含み、ここでY。およびZ、は前記定義の通りであり、aは0あるいは1であ り、bは0あるいはlである。
更に一つの実施例に従って、ペブドがx3.の構造を含む時、ペプチドは下記の 構造: Y、。−Xll+ を含み、ここで、XSSは前記記載のとおりであり、Y、は、(il R□。
(iil R554□。
[1iiI R□−R,、−R□。
(iVI Raw−Rsm−Rss−Rat +(vl R,、−R,、−R, 、−R,、−R,I、あるいは(vil Rat−Rat−Rst−Rag−R am−Ratであり、ここでR,、、R,、、およびRoは前記記載の通りであ る。
も一つの実施例に従って、ペプチドが構造x16をとる時、ペプチドは下記の構 造 X la−238 を含み、ここでx36は前記記載の通りであり、Z、llは(il Rig + fiil Rig−Rsi+ (iiil Rsm−Rsx−Rat +(i■)R,□−Rsa−Rg1−R s□。
fV] Rat−Rsz−Rat−Rsw−Rsz + あるいは(vll R xi−Raw−Rat−Rsi−Rsi−Rssである。
更にも一つの実施例に従って、ペプチドは下記の構造(Y−el−Xse (Z −−11゜ を含み、ここでYssおよびZ ssは前記定義の通りであり、aは0あるいは 1であり、bはOあるいはlである。
一つの実施例に従って、ペブドがX l?の構造を含む時、ペプチドは構造: 5tX37 を含み、ここで、X itは前記記載のとおりであり、Ystは、fiiil  R55−Rs(Rat +fivl Rat−R51−Rat−R32+M R −2−R−i−R−−−R−0−R−a 、あるいはhtl Rat−Rxx− Rsi−Rat−Rat−Rsxであり、ここでRII+ R82、およびRs 3は前記記載の通りである。
更に一つの実施例に従って、ペプチドが構造X I?をとる時、ペプチドは下記 の構造 XI? ’1st を含み、ここでX 37は前記記載の通りであり、zsyはfil Rxz。
(iil Rig−Ri++ (iii’I Rag−R□−83□。
flVI Rxz−Rat−Rsz4st 。
(VI R,a−R−I−Rig−R−2−R−3,あるいはfvil R,、 −R,、−R,□−R,,−83.−R,。
である。
更にも一つの実施例に従って、ペプチドは下記の構造(y3,1.−xs、−( z、、)b を含み、ここでM ayおよびZ 1?は前記定義の通りであり、aは0あるい はlであり、bは0あるいはlである。
望ましい実施例において、nは3であり、もっとも望ましくはペプチドは下記の 構造の一つを持つ。
fLys Ile Ala Gly Lys lie Alalx−NHz ( 配列識別番号27)fLys lie Ala Lys Ile Ala Gl yls−NHz (配列識別番号28)(Lys Ile Ala Gly L ys Ile Glyls−Nl1g (配列識別番号29)(Lys Leu  Ala Gly Lys Leu Alal 5−N11g (配列識別番号 30)(Lys Phe Arg Gly Lys Phe Ala)s−Nl (z (配列識別番号31)(Lys Ala Leu Ser Lys Al a Leulz−NL (配列識別番号32)iLys Leu Leu Ly s Ala Leu Glyls−Nils (配列識別番号33)fLys  Ala Ile Gly Lys Ala l1els−Nils (配列識別 番号34)(Gly lie Ala Lys Ile Ala Lyslx− NHz (配列識別番号35)ILys lie Ala Lys IIePh e Glylm−Nllll列配列識別番号36Gly lie Ala Ar g Ile Ala Lysls−N41m (配列識別番号37)fLys  Phe Ala Arg Ile Ala Glyl 5−N11. (配列識 別番号38)(Gly Phe Ala Lys Ile Ala Lysls −NHt (配列識別番号39)[Lys Ile Ala Gly Orn  Ile Alals−NHt (配列識別番号40)(Lys Ile Ala  Arg Ile Ala Glyl g−NL (配列識別番号41)fer n Ile Ala Gly Lys lie Alals−Nils (配列 識別番号42)(Gly Ile Ala Arg Ile Phe Lysl s−Nllx (配列識別番号43)(Lys Nle Ala Gly Ly s Nle Alalm−NHt (配列識別番号44)(Lys Nle A la Gly Lys Ile Alal 5−Nl(s (配列識別番号45 )(Lys Ile Ala Gly Lys Nle Alal 5−N11 g (配列識別番号46)fLys Nva Ala Gly Lys Nva  Alal 5−NIIm (配列識別番号47)(Lys Nva Ala  Gly Lys lie Alals−NHt (配列識別番号48)(Lys  Leu Leu Ser Lys Leu Glyl m−NIIg (配列 識別番号49)(Lys Leu Leu Ser Lys Phe Glyl  5−N11z (配列識別番号50)(Lys Ile Ala Gly L ys Nva Alals−NL (配列識別番号51)(His rle A la Gly 1lis Ile Alals−NHz (配列識別番号52) fAla Gly Lys Ile Ala Lys l1els−Nllz  (配列識別番号53)(Ile Ala Lys lie Ala Gly L ysls−NIIg (配列識別番号54)fLys Ile Ala Gly  Arg Ile Alals−Nl1g (配列識別番号55)(Arg I le Ala Gly Arg Ile Alals−NIIg (配列識別番 号56)(Lys Vat Ala Gly Lys Ile Alals−N Hz (配列識別番号57)fLys Ile Ala Gly Lys Va l Alals−Nllz (配列識別番号58)(Ala Lys lie  Ala Gly Lys l1els−NH2(配列識別番号59)torn  Ile Ala Gly Orn lie Alalx−NHz (配列識別番 号60)(Lys Phe Ala Gly Lys Ile Alals−N llt (配列識別番号61)(Lys lie Ala Gly Lys P he Alal m−NHt (配列識別番号62)(Lys Cha Ala  Gly Lys Ile A1.al 5−NHt (配列識別番号63)f Lys Nle Ala Lys Ile Ala Glyls−NHx (配 列識別番号64)(Arg Ile Ala Gly Lys Ile Ala )*−Nllt (配列識別番号65)fllar Ile Ala Gly  1iar Ile Alalm−NIIm (配列識別番号66)(Xaa I le Ala Gly Lys lie Alals−Nl1g (配列識別番 号67)fLys Ile Ala Gly Xaa lie Alals−N L (配列識別番号68)(配列識別番号67)および(配列識別番号68)で 、Xaaはp−アミノフェニルアラニンである。
も一つの実施例において、生物活性両親媒性ペプチドは下記の基本構造X40: Rs + −Ri z−Rig−Rss−Ra4−Rs *−Rsz−Rs + −Rsx−Rsi−Rs*−Rs<−Rsi−Rlmlを含み、ここでRs++  It m!+ Rxmは前記記載の通りであり、R14は塩基性親水性あるい は疎水性アミノ酸である。
一つの実施例において、ペプチドは下記の構造:40X40 を含み、ここで、x4゜は前記記載のとおりであり、Y4゜は、(it Rst  。
(1it Rsx−R*z+ (iiil Ra4−Rig−Rig +(ivl Ran−Ra4−Rsz− Rxi +M Rst−Rss−Rsa−Raw−Rxi +(Vll Ra2 −Rig−Rsi−Ran−Rsi−Rsi + あるいは(viil Rat −Ra2−Rxi−Rss−Ra4−Raw−rls、+であり、ここでRat 、Raw、R3!およびR14は前記記載の通りである。
も一つの実施例に従って、ペプチドは下記の構造:x4゜−240 を含み、ここでx4゜は前記記載の通りであり、Z、。は(iiil Rat− Rxz−Rsz +(ivl Rat−Rsi−Rag−Ra3゜(VI Ra t−Ra2−Ra2−Rsx−Ra4゜fvi) Rat1−832−R12− R33−R34−R3+ あるいは(viil Rx(Ra2−Rzx−Rss −Ra4−Ra2−Rsz +であり、ここでR!l+ Rat、nisおよび R14は前記記載の通りである。
更にも一つの実施例に従って、ペプチドは下記の構造(Y、、1.−X、。−( Z4.l。
を含み、ここでx4゜およびZ4゜は前記定義の通りであり、aは0あるいはl であり、bはOあるいは1である。望ましい実施例において、ペプチドはここに 含まれる配列リストに示されるように、下記の構造式を持つ。
(配列識別番号69)−NH。
も一つの実施例において、ここに含まれる配列リストに示されるように下記の構 造式を持つ。
(配列識別番号70)−NH。
更に一つの実施例において、ペプチドはここに含まれる配列リストに示されるよ うに下記の構造式の一つを持つ。
(配列識別番号71)−NH。
(配列識別番号72)−NH。
(配列識別番号73)−NH。
(配列識別番号74)−NH。
(配列識別番号75) −NH。
(配列識別番号76)−NH。
(配列識別番号77)−NH。
(配列識別番号78)−NH。
(配列識別番号79) −NH。
(配列識別番号80)−NH。
(配列識別番号81)−NH。
(配列識別番号82)−NH。
(配列識別番号83)−N11゜ (配列識別番号84)−NH。
(配列識別番号85)−NH。
も一つの実施例に従って、ペプチドは下記の構造式を持つ。
−(Lys Ile Ala Lys Lys lie Alal++−ここで nは2か65までの整数である。望ましくはnは3であり、 −(Lys Ile Ala LysLys Ile Alalm−Nllt( 配列識別番号86)も一つの実施例に従って、ペプチドは添付配列リストに示さ れる下記の構造式よりなるグループから選択される。
(配列識別番号87) −NH。
(配列識別番号88)−NH。
(配列識別番号89)−MHI (配列識別番号90)−NHヨ も一つの実施例に従って、ペプチド(よ下言己の基本構造X、。: R41−R4□−R4□−R,、−R4□−R41−R41−R41−R41− R41−R4+1を含み、ここで1141は疎水性アミノ酸であり、R、t4ま 塩基性親水性あるいは、中性親水性アミノ酸である。
一つの実施例において、ペプチドは基本構造、Y、。−x6゜ を含み、ここでx8゜は前記記載の通りであり、Y5゜番よ(i)R41゜ (iil R4□−140,あるいは (iiil R4□−14g−141+であり、ここでR4,、およびR41ま 前記工己截の通りである。
一つの実施例において、R41はロイシンである。も一つの実施例においてR4 2はりシンである。このようなペプチドの代表例は下記の横這を持つものを含む 。
(配列識別番号91) (配列識別番号92) (配列識別番号93) (配列識別番号94) 更にも一つの実施例におl/Xで、ペプチド4′i下言己の基本構造X、、: R,、−R,、−R,、−R4,−R,、−R,、−R,□−1141−R41 −R4!−R42゜を含み、ここでR41は疎水性アミノ酸であり、R4□は塩 基性親水性あるいは、中性親水性アミノ酸である。
一つの実施例において、Roはロイシンである。も一つの実施例においてR42 はりシンである。
一つの実施例において、ペプチドは基本構造、Y、、−X、。
を含み、ここでX6□は前記記載の通りであり、Ysxは(iiil R41− R41−R4□。
(iVI R42−R41−R41−R42+あるいは[vl R4i−14g −R4+−RJI−14g +である。
一つの実施例において、ペプチドは下記の構造、(配列識別番号95) を持つ。
他の実施例において、ペプチドは基本構造、X5□−Z。
を含み、ここでX。は前記記載の通りであり、Z5□はfil R4+ + (ill R41−R41,あるいは (jlll R41−RJI−R4□。
(ivl R4+−R41−R4,I−Rat 、あるいはM R−+ −R− 1−R4□−R4□−R4,。
である。
一つの実施例において、ペプチドは下記の構造、Lys Leu Lys Ly s Leu Lys Lys LeuLys Lys Leu Leu Lys  Lys Leu(配列識別番号96) も一つの実施例に従って、ペプチドは下記の構造(Y−−1,X−□(Zsil 。
を含み、ここでX5z+Yaa、およびZaZは前記記載のとおりであり、aは Oあるいは1であり、bはOあるいは1である。
前記ペプチドはN末端でCH,Go基でアセチル化される。
も一つの実施例において、各アミノ酸残基はDアミノ酸残基あるいはグリシンで ある。
なおも一つの実施例に従って、前記記載のもののようなキレート剤あるいはその 誘導体もしくは類似体と併用されるペプチドはセクロピンである。セクロピンお よびその誘導体並びに類似体はr1987年微生物学年報」41巻103−12 6ページとりわけ108ページに、またクリステンセン他、「全米科学アカデミ −紀要J85巻5072−76ページに記述されており、いずれも参照文献とし てここに組込まれている。
セクロビンという用語は、その基本横這および類似体並びに誘導体を含む。
なおも一つの実施例において、前記記載のもののようなキレート剤とあるいはそ の誘導体もしくは類似体と併用されるペプチドはサルコトキシンである。サルコ トキシン、その類似体および誘導体はアラン・R・リス社(1987)刊行の「 分子昆虫学J 369−378ページとりわけ375ページに記述されており、 参考文献としてここに組込まれている。
サルコトキシンという用語は、その基本構造、類似体および誘導体を含む。
使用されるイオンチャンネル形成ペプチドは、ヒト好中球抗菌ペプチド(HNP )して知られるデフエンジン、好酸球の主要塩基性タンパク質(MBP)、細菌 浸透性増強タンパク質(BPI);ペルフェリン、サイトリシン、あるいは孔形 成タンパク質、ラクトフェリン、Box結合タンパク質、好酸球カチオン系タン パク質(ECP)、および好酸球誘導ノイロトキシンなどいろいろ名称で呼ばれ る孔形成サイトトキシンを含む。
デフエンジンはセルステッド他rJ、 Cl1n、 Invest、J 76巻 、1436−1439 (1985)に記述されている。MBPタンパク質は、 ヴオスメン他[生物化学ジャーナル」263巻、12559−12563ページ (1988)に記述されている。BPIタンパク質は大井他「生物化学ジャーナ ル」262巻、14891−14894ページ(1981)に記述されている。
ペルフォリンはヘンカート他r J、 Exp、 Med、 J160巻、75 ページ(1984)に、またボダック他N。
Exp、 Wed、 J 160巻、659ページ(1984)に記述されてい る。ライトフェリン、BI□結合タンパク質、好酸球カチオン系タンパク質、お よび好酸球誘導ノイロトキシンは、エルスバッハ他、「炎症;基本原理および臨 床対件」ガリン他制、445−471ページ(1988)に記載されている。こ れらの文献は参考としてここに組み入れられている。
イオンチャネル形成タンパク質は、イオンチャネル形成タンパク質の基本構造お よび類似体あるいは誘導体を含む。
この発明のも一つの局面に従って、宿主にある前記記載のもののような生物活性 両親媒性ペプチドあるいはタンパク質の生物活性を中和する方法が提供される。
この方法は生物活性ペプチドあるいはタンパク質で治療される宿主(ヒトあるい は動物)に対し、カルシウムイオンおよびマグネシウムイオンよりなるグループ から選択されるイオンを投与することによりなる。イオンはペプチドあるいはタ ンパク質の生物活性を中和するのに有効な量で投与される。
このような方法は選択的治療方法に特に適用出来る。例えば、ペプチドあるいは タンパク質が宿主の1個あるいはそれ以上の身体の部分あるいは器管に生物学的 に有効であり、他の部分あるいは器管には有効ではないものを人は持ちたいと考 える。そのような場合に、ペプチドあるいはタンパク質が生物的効果を持つこと を望まない身体の部分あるいは器管にこのイオンが投与される。一つの実施例で 示されるように、もしもペプチドあるいはタンパク質が宿主の胃には有効で血流 には有効でないように望まれる場合には、血流にあるペプチドあるいはタンパク 質の生物活性を中和するのに有効な量でイオンが血流に投与されることになる。
イオンは宿主の重量キログラム当り約2グラムの量で投与することが出来る。
この発明は下記の実施例に関連してこれから記述される。しかし、この発明の範 囲はそれに限定されるよう意図するものではない。
尖凰揖ユ 下記の抗菌検定のための方法は全米臨床研究所規準委員会、書類番号M7−72 ,8巻、8号、1988年のガイドラインに基づくものである。
下記のペプチド(1)から(3)、ここでペプチド(1)は(配列識別番号27 )でありペプチド(2)は(配列識別番号97)アミド末端であり、 ペプチド(3)はfLys Ile Ala Gly Lys Ile Ala lsであり、 ここでペプチド(3)の各アミノ酸残基はDアミノ酸残基あるいはグリシンであ る3種のペプチドのストック溶液が512Mg/mの濃度で無菌脱イオン蒸留水 で準備され一70℃で貯蔵された。
ストックペプチド溶液はマイクロタイタブレートのウェルに連続希釈(1:2) で希釈され、結局ウェル内でペプチドの最終濃度は0.25,0.50,1,2 ,4,8,16,32゜64.128および256Mg/mlとなる。1−5X 10’CF U s / m lの緑膿菌ATCC27853が全強度あるいは 半強度のメラーヒントン肉汁(MHB)に加えられ、それに0.002M Ca ”、あるいは0.002M Mg”、もしくはO,OOIM Ca”およびO, OOIM Mg”が加えられた。生体は半対数培養からのものである。接触材料 は分光光度計で600nmで標準化され、コロニー計数で実証される。プレート は16−20時間37℃で保温され、各ペプチドの最小阻害濃度(MIC)が確 定される。最小阻害濃度は、マイクロタイタープレート内にクリアウェルを作る ペプチドの最小濃度として定義される。MICの値は下記の第1表で示される。
MICu ml 0.001M Mg”″ ペプチドfl18 256 128 128 64ペプチドf21 4.8 3 2 8 16,32 8.16ペプチド+31 4.8 128.256 64  128 64上記結果は、カルシウムおよびマグネシウムイオンが、緑膿菌に 対するペプチド(1)から(3)までの活性を減少させることを示す。
夫族輿ス 実施例1の方法が、繰返されたが、検定は全強度メラーヒントン肉汁(M HB  )あるいはカチオン系調節メラーヒントン肉汁(CAMHB)で行われたこと が異なっていた。ペプチド(1)および(2)は他の添加剤を加えないでこれら の肉汁それぞれにある緑膿菌27853に対するMICを検定され、それぞれの 肉汁内に0.05mM、0.5mM、あるいは5mMのカルシウムチャンネル遮 断薬ベラパミルあるいはジルチアゼムが加えられた。この結果は、下記第■表で 示される。
策且去 MIC(μg/m l ) CAMHB ベラパミル ジルチアゼム グが 旦 0.05mM 0.5+錫 勧y 旦 虹並罪 し山l 勤…fil  256 128−256 128 128 256 128 128 128 −256+21 16 8/32 16 8 16 8−16 8 32秩旦旦 ベラパミル ジルチアゼム グ肛 旦 虹躾1 しシ1 膿 旦 虹並す しl1 擲fil 32 16− 32 32 16 32 32 16 16−32上記結果は、既知のカルシウ ムチャネル遮断薬ベラパミルおよびジルチアゼムが緑膿菌に対するペプチド(1 )あるいは(2)の活性に殆どあるいは一切影響を与えないということを示して いる。
炎度輿1 ペプチド(1)、(2)、(4)、(5)および(6)が実施例1の方法に従っ て、全強度あるいは半強度メラーヒントン肉汁内の緑膿菌菌株27853に対す る活性を検定され、メラ−ヒントン肉汁には0.034mM、0.34mM、あ るいは3.4mMのエチレンジニトリロ四酢酸(EDTA)、もしくはエチレン グリコール・ビス(βアミノエチルエーテル)NNN′N′四酢酸が加えられた 。ペプチド(4)はアミド末端マゲイニンII(配列識別番号7)である。ペプ チド(5)は下記の構造式を持つ。
Gly Ile Gly D−Lys D−Phe Leu l1is Ser Ala D−Lys D−Lys D−Phe Gly D−LysAla D −Phe Val Gly Glu Ile Met Asn 5er−Nil sペプチド(6)は配列識別番号21アミド末端である。この検定の結果は、下 記の第m表で示される。
1旦五 MIC(μg/m I ) 前記の結果は、ペプチド(2)および(5)を除き、EGTAは3.4mMの濃 度で緑膿菌に対するペプチドの活性を増強することを示している。
夫亘盟A 方路形検定であるこの検定方法は、[構成物質と実験室薬剤」第2版、ヴイクタ ー・ロリアン博士編、540−546ページ(1986)で記述された通り行わ れる。
方路形検定は、12行と8列のウェルを持つ96個のウェル・マイクロタイタブ レートで行われた。1OOu Iの素肉汁がすべてのウェルの行に加えられる。
100μlの望ましいペプチドが512ug/mlで最初のウェルに加えられ、 次いで連続的に第11行まで希釈されていく。(連続希釈で得られる)異なった 濃度で50u1のEDTAがウェルのそれぞれ適当な列に加えられる。50μm のHIIl!菌菌株27853が次いで各ウェルに加えられる。プレートは次い で35°−37℃で18時間から24時間保温され、ウェルは次いで可視成長の 存在、すなわち濁度が測定される。
ペプチド(1)および(2)は、単独であるいはEDTAと併用して緑膿菌菌株 27853に対する活性を検定された。ペプチド(1)およびEDTAが緑膿菌 に対する活性を検定される方路形検定において、ペプチド(1)のMICは64 μg/m1であり、EDTAのMICは4mMであった。
ペプチド(1)およびEDTAの量を変化させた組合せにより、B膿閑の成長お よび各組合せのFIC(It!を阻害する結果になったが、この組合せが決めら れた。
FIClつまり分速、阻害指数は下記で定められる。
組合せのペプチドのMIG 組合せのEDTAのMICFIC値が0.5あるい はそれ以下の場合には相乗作用を示し、0.5以上で2以下の場合には、無関係 を示し、FIC値が2以上の場合には拮抗作用を示す。下記のペプチド(1)お よびEDTAの組合せが阻害を起こすことが見出され、各組合せのFIC値は下 記に示される。
紅企皇 二重ぷ ペプチド(1116μg/mlプラスEDTA O,125mM O,28ペプ チド(114μg/mlプラスEDTA O,25mM O,125ペプチド( 112LLg/mlプラスEDTA 0.5mM 0.156ベブチドfil  1 u g/mlプラスEDTA IOIM O,27ベブチドf、I I I  u g/mlプラスEDTA 2mM 0.52この検定は更にペプチド(2 )、EDTA、およびその阻害組合せMIC値を決定するために行われた。緑膿 菌に対するペプチド(2)のMICは4μg/mtであり、EDTAのMICは 8mMであった。ペプチド(2)およびEDTAの下記の組合せもまた阻害を示 し、FIC値が与えられた。
粧立皇 旦上旦 ペプチド(212+1g/mlプラスEDTA O,25mM O,53ペプチ ドf21 2 u g/mlプラスEDTA 0.5mM O,56ペプチド( 2)2μg/n+1プラスEDTA ImM 0163ペプチド(2) 1 u  g/mlプラスED丁A 2mM O,50ペプチドf21 0.5tcg/ lll!プラスEDTA 4mM O,63前記結果は、緑膿菌の成長を阻害す るために併用される場合には、ペプチド(1)およびEDTAの間で相乗作用が あることは示すものである。
麦立廻上 ペプチド(1)および(2)は、単独で、あるいはEGTA3mM、あるいは4 mM、もしくは5mMと併用して緑膿菌菌株27853に対するMICが検定さ れた。次の方法は実施例1の方法と同じであり、またすべての検定は、全強度M HB肉汁で成長する緑膿菌を用いて行われた。この検定の結果は下記の第4図で 示される。
夏ユ」・ ペブチ ド MIIB MIIBプラス MIIBプラス MIIBプラスEG TA 3IIIM EGTA 4+aM EGTA 5mM(1) 32.64  2 2 2 (2) 4 4 2 2.4 】L鴎1列」l 実施例5の方法が繰返されたが、ペプチド(1)および(2)のMIC値がペプ チド(1)および(2)単独で決定されるか、あるいはEGTA 0.0625 mM、0.125mM、0.25mM、0.5mM、1mM、2mMあるいは3 mMとの併用で決定された。この検定の結果は、下記の第7表で示される。
しかし、この発明の範囲は前記の特定の実施例に限定されるものではないことは 理解されねばならない。この発明は特に記載されたもの以外にも実行することが 出来、しかも添付の請求の範囲内にある。
配列リスト (1)一般情報: fit 出願人:バーコウィッツ、バリー(ii1発明の名称:生物活性ペプチ ドおよびキレート剤による組成物および治療法 (iiil配列数:97 fivl連絡先: fBlストリトリ名:ベラカー ファーム ロード 6fcl都市名:ローズラ ンド fDl州名:ニュージャージ− (E1国名:アメリカ合衆国 (Flジップコード: 07068 tv+ コンピューター読取りフオーム;(Al記録媒体:3.5インチディス クFB+コンピューター:IBM PS/2FC+作動システム: PC−DO 3 iDIソフトウェア: DW4.V2 fivl現行出願データ: (Al出願番号:07/803,629tb FC1分類: (vi j l先行出願情報: fAl出願番号: fBl出願日: (viii1代理人情報: fA1氏名:オルステン、エリオツド エム。
fBl登録番号:24,025 fc)参照/ドケット番号:421250−146(ix1通信情報: fA)電話: 201−994−1700fBlテレファックス:201−99 4−1744(2)配列識別番号lに関する情報 (it配列特性: [Al長さ二アミノ酸 20個 fBl タイプ:アミノ酸 (C1連鎖: (D)トポロジー二線形 fii)分子タイプ:ペプチド fixt特徴: FD+ その他の情報ニアミドあるいはカルボキシ末端(xl)配列の記述:配 列識別番号7 Ala Phe Ser Lys Ala Phe Ser LysAla P he Ser Lys Ala Phe Ser Lys AlaPhe Se r Lys (2)配列識別番号2に関する情報 (1)配列特性: [Al長さ二アミノ酸 24個 fil タイプ:アミノ酸 (C)連鎖: (D)トポロジー:線形 (ii)分子タイプ:ペプチド (ixl特徴: Ill その他の情報ニアミドあるいはカルボキシ末端(xl)配列の記述:配 列識別番号2 Ala Phe Ser Lys Ala Phe Ser LysAla P heSer Lys Ala Phe Ser Lys Ala Phe Se r Lys(2)配列識別番号3に関する情報 (1)配列特性: fAJ長さ二アミノ酸 16個 iBl タイプ:アミノ酸 (C1連鎖: (D)トポロジー二線形 (ii1分子タイプ:ペプチド (1x)特徴: (Dl その他の情報ニアミドあるいはカルボキシ末端(×1)配列の記述:配 列識別番号3 Phe Ser Lys Ala Phe Ser Lys Ala Phe  5erLys Ala Phe Ser Lys Ala(2)配列識別番号4 に関する情報 (i)配列特性: +A+長さ二アミノ酸 20個 (81タイプ:アミノ酸 (C1連鎖: (D)トポロジー二線形 (ii1分子タイプ:ペプチド (1x)特徴: CD+その他の情報ニアミドあるいはカルボキシ末端fxil配列の記述:配列 識別番号4 Ser Lys Ala Phe Ser Lys Ala Phe Ser  LysAla Phe Ser Lys Ala Phe Ser Lys A la Phe(2)配列識別番号5に関する情報 (il配列特性: fAl長さ二アミノ酸 16個 fBl タイプ:アミノ酸 (C)連鎖: (D)トポロジー二線形 (ii1分子タイプ:ペプチド fixt特徴: FD+ その他の情報ニアミドあるいはカルボキシ末端(xil配列の記述:配 列識別番号5 Lys Ala Phe Ser Lys Ala Phe Ser Lys  AlaPhe Ser LysAla Phe Ser(2)配列識別番号6に 関する情報 (il配列特性: (Al長さ二アミノ酸 23個 (Bl タイプ:アミノ酸 (C1連鎖: (D)トポロジー二線形 (]1)分子タイプ:ペプチド (ixl特徴: (A1名称/キー:マゲイニン I ペプチドfDl その他の情報ニアミドあ るいはカルボキシ末端(xi公開情報 (Al著者:ザスロフ、マイケル FC+雑誌: 「全米科学アカデミ−紀要j(C1巻、84 (Flページ: 5449−5453 (Gl 発行: 1987.8 fl(l書類番号:US 4810777m 出願臼:1987.3.4 fJl公開日:1989.3.7 Ixi)配列の記述:配列識別番号6 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ser Ala  GlyLys Phe Gly Lys Ala Phe Val Gly G lu l1e(2)配列識別番号7に関する情報 (il配列特性; (Al長さ二アミノ酸 23個 fBl タイプ:アミノ酸 (C1連鎖: (D)トポロジー二線形 (11)分子タイプ:ペプチド (1x)特徴: (A1名称/キー・マゲイニン II ペプチドFD+ その他の情報ニアミド あるいはカルボキシ末端fxl公開情報 [Al著者:ザスロフ、マイケル (C1雑誌= 「全米科学アカデミ−紀要」[01巻:84 fFlページ: 5449−5453 (G1発行:1987.8 fH1書類番号:US 4810777fil出願日: 1987.3.4 fJl公開日:1989.3.7 fxil配列の記述:配列識別番号7 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ser Ala  LysLys Phe Gly Lys Ala Phe Val Gly G lu l1e(2)配列識別番号8に関する情報 fit配列特性: fAl長さ二アミノ酸 22個 tBl タイプ:アミノ酸 fc)連鎖: (D)トポロジー:線形 fii1分子タイプ:ペプチド fixl特I11: fA1名称/キー:マゲイニン IIIペプチド(D)その他の情報ニアミドあ るいはカルボキシ末端(xi公開情報 (Al著者:ザスロフ、マイケル fc)雑誌= [全米科学アカデミ−紀要」fD1巻二8尋 (Flベージ: 5449−5453 (6)発行:1987.8 fH1書類番号:US 4810777(11出願日:1987.3.4 fJl公開日:1989.3.7 (xil配列の記述:配列識別番号8 Gly Ile Gly Lys Phe Leu His Ser Ala  LysLys Phe Gly Lys Ala Phe Val Gly G lu 1ie(2)配列識別番号9に関する情報 fil配列特性: fAl長さ二アミノ酸 22個 fBl タイプ:アミノ酸 (C)連鎖: (D)トポロジー二線形 fii1分子タイプ:ペプチド (ixl特徴: fA1名称/キー:マゲイニンベブチドfilその他の情報ニアミドあるいはカ ルボキシ末端(xl公開情報 (Al著者:ザスロフ、マイケル (C)雑誌: 「全米科学アカデミ−紀要」(01巻:84 fFlページ: 5449−5453 (G)発行:1987.8 fH1書類番号:us 4810777m 出願臼:1987.3.4 fJl公開日:1989.3.7 (xil配列の記述:配列識別番号9 11e Gly Lys Phe Leu His Ser Ala Lys  LysPhe Gly Lys Ala Pha Val Gly Glu I le Mat(2)配列識別番号10に関する情報 fit配列特性: fAl長さ二アミノ酸 21個 fBl タイプ:アミノ酸 (C1連鎖: (D)トポロジー二線形 (11)分子タイプ:ペプチド (ixl特徴: (A1名称/キー:マゲイニンベブチドfil その他の情報ニアミドあるいは カルボキシ末端(Xl公開情報 FA)著者・ザスロフ、マイケル (C)雑誌: 「全米科学アカデミ−紀要」(Di巻=84 (Flページ: 5449−5453 fG)発行:1987.8 fH1書類番号:us 4810777(Il 出願臼:1987.3.4 団公開日:1989.3.7 fxil配列の記述:配列識別番号10Gly Lys Phe Leu Hi s Ser Ala Lys Lys PheGly Lys Ala Phe  Val Gly Glu lie Met Asn〔2)配列識別番号11に 関する情報 fit配列特性: (^)長さ二アミノ酸 20個 fBl タイプ:アミノ酸 (C)連鎖: (D)トポロジー二線形 (11)分子タイプ:ペプチド (ixl特徴: fAl 名称/キー:マゲイニンペプチドfD)その他の情報ニアミドあるいは カルボキシ末端(Xl公開情報 fAl著者:ザスロフ、マイケル FC+雑誌: 「全米科学アカデミ−紀要」fD1巻=84 (Flページ: 5449−5453 (G1発行: 1987.8 ()I>書類番号:US 4810777(Il 出願臼:1987.3.4 (Jl公開日: 1989.3.7 (xl)配列の記述:配列識別番号11Lys Phe Leu His Se r Ala Lys Lys Phe GlyLys Ala Phe Val  Gly Glu Ile Met Asn 5er(2)配列識別番号12に 関する情報 (il配列特性: fAl長さ二アミノ酸 21個 fBl タイプ:アミノ酸 fc)連鎖: (D)トポロジー:線形 (ii1分子タイプ:ペプチド (ixl特徴: fA1名称/キー: PGLaペプチドfil その他の情報ニアミド末端 fx)公開情報 (A)著者:ホフマン他 (C1雑誌: rEMBo J、J fG)発行:1983 (Al著者:アンドルー他 (C1雑誌:「生化学ジャーナル」 iD)巻:149 fFlページ:531−535 (G1発行:1985 (Al著者:ギプソン他 (C1雑誌: 「生物化学ジャーナル」fD1巻:261 (Flベージ:5341−5349 fG1発行:1986 fAl著者:ジョヴアンニー二他 ((:l fi誌: 「バイオヶムジャーナル」(01巻:243 fFl ’(−ジ:113−120 CG+ 発行:1987 fxil配列の記述:配列識別番号12Gly Met Ala Ser Ly s Ala Gly Ala Ile AlaGly Lys Ile Ala  Lys Val Ala Leu Lys Ala(2)配列識別番号13に 関する情報 fit配列特性: fA)長さ二アミノ酸 25個 fil タイプ:アミノ酸 fG1発行:1986 (^)著者:若株、ティー。
加藤、エッチ。
立花、ニス。
(C1雑誌:「核酸研究」 (Di巻=13 (Flページ:1817−1828 (G1発行:1985 (Al著者:ギブラン。ビー、ダブリュ。
ボールター1エル。
ウィリアムス、ディー、エッチ。
マッジョ、ジエイ、イー。
fcl雑誌: 「生物化学ジャーナル」(01巻:261 fF)ページ: 5341−5349 fG1発行二1986 (1書類番号:WO90104407 fIl出願日:1989.10.16 fJ)公開日: 1990.5.3 (xil配列の記述:配列識別番号14Gly Phe Gly Ser Ph e Leu Gly Leu Ala Leu5 lo Lys Ala Ala Leu Lys lie Gly Ala Asn  AlaLeu Gly Gly Ala Pro Gin Gin(2)配列識 別番号15に関する情報 fit配列特性: [Al長さ二アミノ酸 27個 fB)タイプ:アミノ酸 fcl連鎖: (D)トポロジー二線形 (ii1分子タイプ:ペプチド fixl特徴: fA)名称/キー:CPFペプチド fDlその他の情報ニアミドあるいはカルボキシ末端[xl公開情報 fAl著者:リヒター、ケイ。
(C)雑誌: 「生物化学ジャーナル」fD1巻=261 fFlベージ: 3676−3680 fG1発行:1986 fA)著者:若株、ティー5 加藤、エッチ。
立花、ニス、− Ic)雑誌= 「核酸研究」 fD1巻:13 fFlページ:1817−1828 fGl 発行:1985 (Al 著者:ギブラン。ビー、ダブリュ。
ポールター、エル。
ウィリアムス、ディー、エッチ。
マッジョ、ジェイ、イー。
fc)雑誌: 「生物化学ジャーナル」fD1巻=261 fFlページ: 5341−5349 fGl発行:1986 (H1書類番号:WO90104407fIl 出願臼:1989.10.16 (Jl公開日: 1990.5.3 (xil配列の記述:配列識別番号15Gly Leu Ala Ser Ph e Leu Gly Lys Ala LeuLys Ala Gly Leu  Lys rle Gly Ala His LeuLeu Gly Gly  Ala Pro Gln Gin(2)配列識別番号16に関する情報 fil配列特性: fA)長さ二アミノ酸 27個 fBl タイプ:アミノ酸 (C)連鎖: (D)トポロジー二線形 fii)分子タイプ:ペプチド (ixl特徴: fA1名称/キー:CPFペプチド CD+ その他の情報ニアミドあるいはカルボキシ末端fxl公開情報 (Al著者:リヒター、ケイ。
(C)雑誌: 「生物化学ジャーナル」fD1巻:261 (Flベージ: 3676−3680 fG)発行:1986 fA)著者:若株、ティー。
加藤、エッチ。
立花、ニス。
(C)雑誌: [核酸研究j fD1巻:13 (Flページ:1817−1828 fGl 発行:1985 (Al著者:ギブラン。ビー、ダブリ1゜FCI雑誌= 「生物化学ジャーナル 」(D)巻:261 (Flページ: 534 ]−5349(G1発行:1986 fH1書類番号:WO90104407(11出BI日:1989.10.16 fJ)公開日: 1990.5.3 fxi)配列の記述:配列識別番号16Gly Leu Ala Ser Le u Leu Gly Lys Ala LeuLys Ala Gly Leu  Lys Ile Gly Thr His PheLeu Gly Gly  Ala Pro Gin Gin(2)配列識別番号17に関する情報 fi)配列特性: fAl長さ二アミノ酸 27個 fBl タイプ:アミノ酸 fcl連鎖: (D)トポロジー:線形 (ii)分子タイプ:ペプチド fixt特徴: fA)名称/キー: CPFペプチド (Dl その他の情報ニアミドあるいはカルボキシ末端fxl公開情報 fAl 著者:リヒター、ケイ。
tc+雑誌: 「生物化学ジャーナル」(Di巻=261 (Flページ: 3676−3680 FG1発行:1986 fA)著者:若株、ティー。
加藤、エッチ。
立花、ニス。
fcl雑誌二 「核酸研究」 (01巻:13 fFlページ: 1817−1828 [G1発行: 1985 (Al著者:ギブラン。ビー、ダブリュ6(C1雑誌= 「生物化学ジャーナル 」fD1巻=261 (Flページ・5341−5349 FG1 発行:1986 (1書類番号:WO90104407 fil 出願臼:1989.IQ、16(Jl公開日:1990.5.3 fxil配列の記述:配列識別番号17Gly Leu Ala Ser Le u Leu Gly Lys Ala LeuLys Ala Thr Leu  Lys Ile Gly Thr His PheLeu Gly Gly  Ala Pro Gin Gln(2)配列識別番号18に関する情報 fit配列特性: (Al長さ二アミノ酸 27個 FBl タイプ:アミノ酸 (C)連鎖: (D)トポロジー二4I形 (ii1分子タイプ:ペプチド (1x)特徴二 fAl 名称/キー: CPFペプチド(DI その他の情報ニアミドあるいは カルボキシ末端(xl公開情報 (Al 著者:リヒター、ケイ。
(C1雑誌: 「生物化学ジャーナル」C01巻:261 tFlページ: 3676−3680 (G)発行: 1986 (Al著者:若株、ティー。
加藤、エッチ。
立花、ニス。
(C1雑誌= 「核酸研究j C01巻:13 fFlページ: 1817−1828 fGl 発行+1985 fAl 著者:ギブラン。ビー、ダブリュ。
(C)雑誌: 「生物化学ジャーナルjFD1巻=261 (Flページ: 5341−5349 fGl発行二1986 fH1書類番号:WO90104407(I)出願臼: 1989.10.16 (Jl公開日:1990.5.3 fxil配列の記述:配列識別番号18Gly Phe Ala Ser Ph e Leu Gly Lys Ala LeuLys A1.a Ala Le u Lys Ile Gly Ala Asn MetLeu Gly Gly  Thr Pro Gin Gin(2)配列識別番号19に関する情報 (1)配列特性: fA)長さ二アミノ酸 27個 fBl タイプ:アミノ酸 (C1連鎖: (D)トポロジー二線形 (ii1分子タイプ:ペプチド (ix)特徴: fA1名称/キー: CPFペプチド (Dl その他の情報ニアミドあるいはカルボキシ末端fxl公開情報 (Al 著者:リヒター、ケイ。
(C1雑誌: 「生物化学ジャーナル」(01巻:261 (Flページ: 3676−3680 (Gl 発行:1986 (Al著者:若林、ティー。
加藤、エッチ。
立花、ニス。
(C1雑誌: 「核酸研究」 (01巻:13 (Flページ: 1817−1828 (Gl 発行:1985 (Al著者:ギブラン、ビー、ダブリュ。
ボールター、エル。
ウィリアムス、ディー、エッチ。
マッジョ、ジェイ、イー。
(C)雑誌= 「生物化学ジャーナル」C01巻:261 (Flページ: 5341−5349 fG)発行:1986 (利害類番号:WO90104407 (Il出願日: 1989.10.16(Jl公開日:1990.5.3 (xl)配列の記述:配列識別番号19Gly Phe Gly Ser Ph e Leu Gly Lys Ala LeuLys Ala Ala Leu  Lys lie Gly Ala Asn AlaLeu Gly Gly  Ala Pro Gln Gin(2)配列識別番号20に関する情報 +i+配列特性: (A)長さ二アミノ酸 27個 fBl タイプ:アミノ酸 FC+連鎖: (D)トポロジー:線形 fii1分子タイプ:ペプチド (ixl特徴: (Al 名称/キー: CPFペプチドfDl その他の情報ニアミドあるいは カルボキシ末端(xi公開情報 (Al著者:リヒター、ケイ。
FC+ 雑誌: 「生物化学ジャーナル」(01巻:261 (Flページ: 3676−3680 CG1発行:1986 (Al著者:若林、ティー。
加藤、エッチ。
立花、ニス。
fcl雑誌: 「核酸研究J C01巻:13 fFlページ:1817−1828 (Gl 発行:1985 (Al 著者:ギブラン、ビー、ダブリュ。
+C1雑誌: 「生物化学ジャーナル」(D1巻=261 fFlページ: 5341−5349 CG1 発行:1986 fl11書類番号: WO90104407ill 出願臼:1989.10. 16fJl公開日: 1990.5.3 (xil配列の記述:配列識別番号20Gly Phe Gly Ser Ph e Leu Gly Lys Ala LeuLys Ala Ala Leu  Lys rle Gly Ala Asn AlaLeu Gly Gly  Ser Pro Gln Gln(2)配列識別番号21に関する情報 fit配列特性: (Al長さ二アミノ酸 27個 fil タイプ;アミノ酸 fcl連鎖: (D)トポロジー:線形 (11)分子タイプ:ペプチド (ixl特徴: (A1名称/キー: CPFペプチド CD+ その他の情報ニアミドあるいはカルボキシ末端fxl公開情報 +A+著者:リヒター、ケイ。
エッガー、アール。
クレール (C)雑誌: 「生物化学ジャーナル」CD1巻=261 (Flベージ:3676−3680 fGl発行:1986 fAl著者:若株、ティー。
加藤、エッチ。
立花、ニス。
fcl雑誌: 「核酸研究」 fD)巻=13 fFlページ:1817−1828 (6)発行:1985 (Al 著者:ギブラン、ビー、ダブリュ。
ボールター、エル。
ウィリアムス、ディー、エッチ。
マッジョ、ジェイ、イー。
fcl雑誌: [生物化学ジャーナル」C01巻:261 CF1ベージ: 5341−5349 fGl 発行: 1986 (利害類番号: WO90104407fI+ 出願臼:1989.10.16 (Jl公開日:1990.5.3 fxil配列の記述、配列識別番号21Gly Phe Ala Ser I” he Leu Gly Lys Ala LeuLys Ala Ala Le u Lys Tie Gly Ala Asn LeuLeu Gly Gly  Thr Pro Gin Gin(2)配列識別番号22に関する情報 fi)配列特性: fA)長さ二アミノ酸 27個 fil タイプ:アミノ酸 fcl連鎖: (D)トポロジー:li!形 fii1分子タイプ:ペプチド (ixl特徴: (Al 名称/キー:CPFペプチド (01その他の情報ニアミドあるいはカルボキシ末端(x)公開情報 fAl 著者:リヒター、ケイ。
(C)雑誌: 「生物化学ジャーナル」FD1巻=261 fFlベージ: 3676−3680 (G1発行:1986 [Al 著者:若株、ティー。
加藤、エッチ。
立花、ニス。
fcl雑誌: 「核酸研究」 fD1巻=13 fFlページ:1817−1828 fGl 発行:1985 (Al著者:ギブラン、ビー、ダブリュ。
fcl雑誌= [生物化学ジャーナル」(01巻:261 (Fllベージ 5341−5349 fGl発行:1986 fxil配列の記述:配列識別番号22Gly Phe Ala Ser Ph e Leu Gly Lys Ala LeuLys Ala Ala Leu  Lys Ile Gly Ala Asn AlaLeu Gly Gly  Ala Pro Gin Gin(2)配列識別番号23に関する情報 ii1配列特性・ tAl長さ二アミノ酸 27個 (81タイプ:アミノ酸 (C1連鎖: (D)トポロジー二線形 (11)分子タイプ:ペプチド fixt特徴: tAl 名称/キー: CPFペプチド(Dl その他の情報ニアミドあるいは カルボキシ末端fxl公開情報 (Al著者:リヒター、ケイ。
(C1雑誌= 「生物化学ジャーナル」(D1巻=261 fFlページ: 3676−3680 fGl発行+1986 (Al著者:若株、ティー。
加藤、エッチ。
立花、ニス。
(C1雑誌: [核酸研究J C01巻:13 (Flページ: 1817−1828 (Gl 発行+1985 fAl 著者:ギブラン、ビー、ダブリュ。
(C1雑誌= [生物化学ジャーナル」(Il1巻:261 1F1ベージ:5341−5349 (G1発行:1986 (xil配列の記述:配列識別番号23Gly Phe Ala Ser Ph e’ Leu Gly Lys Ala LeuLys Ala Ala Le u Lys Ile Gly Ala Asn MetLeu Gly Gly  Ala Pro Gin Gin(2)配列識別番号24に関する情報 fi)配列特性: (Al 長さ二アミノ酸 27個 [Bl タイプ:アミノ酸 fcl連鎖: (D)トポロジー二線形 (11)分子タイプ:ペプチド (ixl特徴: (A)名称/キー: CPFペプチド (Dl その他の情報ニアミドあるいはカルボキシ末端(xl公開情報 (Al著者:リヒター、ケイ。
(C1雑誌= [生物化学ジャーナル」(01巻:261 1P1 ベージ73676−3680 (G1発行:1986 (Al著者:若株、ティー。
加藤、エッチ。
立花、ニス。
(C)雑誌: 「核酸研究」 (01巻:13 TFIベージ:1817−1828 (6)発行:1985 fAl著者:ギブラン、ビー、ダブリュ。
ポールター、エル。
ウィリアムス、ディー、エッチ。
マッジョ、ジェイ、イー。
(C1雑誌: 「生物化学ジャーナル」[01巻=261 fFlページ: 5341−5349 TGI発行:1986 [xil配列の記述:配列識別番号24Gly Phe Gly Ser Ph e Leu Gly Lys Ala LeuLys Ala Ala Leu  Lys Ile Gly Ala Asn AlaLeu Gly Gly  Ser Leu Gin Gln(2)配列識別番号25に関する情報 (1)配列特性・ (A)長さ二アミノ酸 27個 fBl タイプ:アミノ酸 (C)連鎖: (D)トポロジー二線形 (11)分子タイプ:ペプチド (ixl特徴: (A1名称/キー: CPFペプチド FD+ その他の情報ニアミドあるいはカルボキシ末端(xi公開情報 (A)著者、リヒター、ケイ。
(C1雑誌・ 「生物化学ジャーナル」iD1巻=261 (Flベージ: 3676−3680 IG1 発行:1986 +Al著者:若林、ティー。
加藤、エッチ。
立花、ニス。
FC+雑誌= 「核酸研究」 (01巻:13 +Flページ:1817−1828 (Gl 発行:1985 fA)著者:ギブラン、ビー、ダブリュ。
(C1雑誌:「生物化学ジャーナル」 FD)巻:261 (F)ページ:5341−5349 (G1発行:1986 fxil配列の記述:配列識別番号25Gly Phe Gly Ser Ph e Leu Gly Lys Ala LeuLys Ala Gly Leu  Lys Ile Gly Thr Asn PheLeu Gly Gly  Ala Pro Gin Gin(2)配列識別番号26に関する情報 fil配列特性: fAl長さ二アミノ酸 27個 +Blタイプ:アミノ酸 (C1連鎖: (D)トポロジー二線形 (ii1分子タイプ:ペプチド (Lx)特徴: (A1名称/キー: CPFペプチド FD+ その他の情報ニアミドあるいはカルボキシ末端(Xi公開情報 fAl著者:リヒター、ケイ。
(C)雑誌= 「生物化学ジャーナル」fBl巻:261 fF)ベージ: 3676−3680 (Gl 発行:1986 fAl著者:若林、ティー。
加藤、エッチ。
立花、ニス。
fcl雑誌: 「核酸研究」 +11i巻=13 fFlページ: 1817−1828 FG+ 発行:1985 iAl著者:ギブラン、ビー、ダプリュ6(C1雑誌= 「生物化学ジャーナル 」(01巻:261 IPl ベージ: 5341−5349FG+発行: 1986 (xl)配列の記述:配列識別番号26Gly Leu Ala Ser Le u Leu Gly Lys Ala LeuLys Ala Ala Leu  Lys Ile Gly Ala Asn AlaLeu Gly Gly  Ser Pro Gin Gin(2)配列識別番号27に関する情報 fit配列特性: fAl 長さ二アミノ酸 21個 fBl タイプ:アミノ酸 (C)連鎖: (D)トポロジー:線形 fii1分子タイプ:ペプチド (ixl特徴: Ill その他の情報ニアミド末端 (xl)配列の記述:配列識別番号27Lys Ile Ala Gly Ly s Ile Ala Lys Ile AlaGly Lys Ile Ala  Lys Ile Ala Gly Lys l1e(2)配列識別番号28に 関する情報 (if配列特性: fAl長さ二アミノ酸 21個 IB1タイプ:アミノ酸 (C1連鎖: (D)トポロジー二線形 fii1分子タイプ:ペプチド (1x)特徴: (Dlその他の情報ニアミド末端 fxil配列の記述:配列識別番号28Lys Ile Ala Lys Il e Ala Gly Lys Ile AlaLys Ile Ala Gly  Lys Ile Ala Lys Ile Ala(2)配列識別番号29に 関する情報 fit配列特性・ (Al長さ二アミノ酸 21個 fBl タイプ:アミノ酸 fcl連鎖: (D)トポロジー二線形 fii1分子タイプ:ペプチド (1x)特徴: Ill その他の情報ニアミド末端 (×1)配列の記述:配列識別番号29Lys lie Ala Gly Ly s Ile Gly Lys Ile Ala5 t。
Gly Lys Ile Gly Lys Ile Ala Gly Lys  1ie1y (2)配列識別番号30に関する情報 fi+配列特性: (A)長さ二アミノ酸 21個 tel タイプ:アミノ酸 fcl連鎖: (D)トポロジー二線形 (11)分子タイプ:ペプチド fixt特徴: filその他の情報ニアミド末端 fxil配列の記述:配列識別番号30Lys Leu Ala Gly Ly s Leu Ala Lys Leu AlaGly Lys Leu Ala  Lys Leu Ala Gly Lys Leu(2)配列識別番号31に 関する情報 (1)配列特性: (Al長さ二アミノ酸 21個 fBl タイプ:アミノ酸 fcl連鎖: (ロ) トポロジー二線形 tii)分子タイプ:ペプチド (ixl特徴: fDlその他の情報ニアミド末端 Ixi)配列の記述:配列識別番号31Lys Phe Ala Gly Ly s Phe Ala Lys Phe Ala5 l口 Gly Lys Phe Ala Lys Phe Ala Gly Lys  Phe(2)配列識別番号32に関する情報 fit配列特性: (Al長さ二アミノ酸 21個 fBl タイプ:アミノ酸 fcl連鎖: (D)トポロジー、線形 (ii1分子タイプ:ペプチド (1x)特徴: (Diその他の情報ニアミド末端 (xil配列の記述:配列識別番号32Lys Ala Leu Ser Ly s Ala Leu Lys Ala LeuSer Lys Ala Leu  Lys Ala Leu Ser Lys Ala(2)配列識別番号33に 関する情報 fil配列特性: fAl長さ二アミノ酸 21個 FBl タイプ:アミノ酸 (C1連鎖: (D)トポロジー二線形 (ii1分子タイプ:ペプチド fixt特徴: FD+その他の情報ニアミド末端 (xl)配列の記述:配列識別番号33Lys Leu Leu Lys Al a Leu Gly Lys Leu Leu1ySAla 1e1 (、ly  lyg Leu Leu Lys Ala Leu(2)配列識別番号34に 関する情報 fil配列特性: fAl長さ二アミノ酸 21個 fBl タイプ:アミノ酸 (C)連鎖: (D)トポロジー:#!形 (11)分子タイプ:ペプチド (ixl特1fi= (Dlその他の情報ニアミド末端 fxil配列の記述:配列識別番号34Lys Ala Ile Gly Ly s Ala Ile Lys Ala l1eGly Lys Ala Ile  Lys Ala Ile Gly Lys Ala1e (2)配列識別番号35に関する情報 (it配列特性: (Al長さ二アミノ# 21個 fBl タイプ:アミノ酸 tc+連鎖: (D)トポロジー:線形 (ii1分子タイプ:ペプチド (ixl特徴: +01その他の情報ニアミド末端 fxil配列の記述:配列識別番号35Gly Ile A1.a Lys I le Ala Lys Gly Ile AlaLys lie Ala Ly s Gly Ile Ala Lys lie Ala(2)配列識別番号36 に関する情報 (1)配列特性: [Al長さ二アミノ酸、21個 fBl タイプ:アミノ酸 (C)連鎖: (D)トポロジー:線形 (11)分子タイプ:ペプチド (ixl特徴: +D+その他の情報ニアミド末端 (xl)配列の記述:配列識別番号36Lys Ile Ala Lys li e Phe Gly Lys Ile AlaLys Ile Phe Gly  Lys Ile Ala Lys lie Phe(2)配列識別番号37に 関する情報 fit配列特性: (Al長さ二アミノ酸 21個 tel タイプ:アミノ酸 fcl連鎖: (D)トポロジー二線形 fii1分子タイプ:ペプチド (ixl特徴: (D)その他の情報ニアミド末端 fxil配列の記述:配列識別番号37Gly Tle Ala Arg Il 、e Ala Lys Gly Ile Ala0Ar Ile Ala Ly s Gly lie Ala Arg lie Ala(2)配列識別番号38 に関する情報 fil配列特性: [Al 長さ二アミノall 21個 fBl タイプ:アミノ酸 tc+連鎖: (D)トポロジー:ll形 [ii1分子タイプ:ペプチド fixl特徴: fDlその他の情報ニアミド末端 (xil配列の記述:配列識別番号38Lys Phe Ala Arg Il e Ala Gly Lys r’he Ala0Ar Ile Ala Gl y Lys Phe Ala Arg Ile Ala(2)配列識別番号39 に関する情報 fil配列特性: IA)長さ二アミノ酸 21個 fBl タイプ:アミノ酸 FC+連鎖: (D)トポロジー:線形 fii1分子タイプ:ペプチド fix)特徴: fDl その他の情報ニアミド末端 (xil配列の記述:配列識別番号39Gly Phe Ala Lys Il e Ala Lys Gly Phe Ala1O Lys Ile Ala Lys Gly Phe Ala Lys Ile  AlaLys (2)配列識別番号40に関する情報 (it配列特性: fAl長さ二アミノ酸 21個 fBl タイプ:アミノ酸 fcl連鎖: (D)トポロジー二線形 (fit分子タイプ:ペプチド fix)特徴: (Dl その他の情報ニアミド末端、Xaaはオルニチンである。
fxil配列の記述:配列識別番号40Lys Ile Ala Gly Xa a Ile Ala Lys lie Ala5 1(I Gly Xaa Ile Ala Lys Ile Ala Gly Xaa  l1e(2)配列識別番号41に関する情報 (il配列特性: fAl長さ二アミノ酸 21個 fBlタイプ:アミノ酸 fcl連鎖: (D)トポロジー二線形 (ii1分子タイプ:ペプチド (ixl特徴: filその他の情報ニアミド末端 (xil配列の記述:配列識別番号41Lys Ile Ala Arg Il e Ala Gly Lys Ile Ala0Ar Ile Ala Gly  Lys Ile Ala Arg Ile Ala(2)配列識別番号42に 関する情報 (il配列特性: fAl 長さ二アミノr1121個 fBlタイプ:アミノ酸 fcl連鎖: (D)トポロジー二線形i形 (ii1分子タイプ:ペプチド fixt特徴: fDlその他の情報ニアミド末端、Xaaはオルニチンである。
(xl)配列の記述、配列識別番号42Xaa Ile Ala Gly Ly s Ile Ala Xaa Tie AlaGly Lys Ile Ala  Xaa Ile Ala Gly Lys l1e(2)配列識別番号43に 関する情報 (1)配列特性: (Al長さ二アミノ酸 21個 fBl タイプ:アミノ酸 (C1連鎖: (D)トポロジー:ll形 fii1分子タイプ:ペプチド (ixl特徴: filその他の情報ニアミド末端 (xil配列の記述;配列識別番号43Gly Ile Ala Arg Il e Phe Lys Gly Ile Ala0Ar Ile Phe Lys  Gly Ile Ala Arg Ile Phe(2)配列識別番号44に 関する情報 fil配列特性: fAl長さ二アミノ酸 21個 fBl タイプ:アミノ酸 (C1連鎖: (D)トポロジー二#!形 (ii1分子タイプ:ペプチド (ixl特徴: fDl その他の情報ニアミド末端、Xaaはノルロイシンである。
[xil配列の記述:配列識別番号44Lys Xaa Ala Gly Ly s Xaa Ala Lys Xaa AlaGly Lys Xaa Ala  Lys Xaa Ala Gly Lys Xaa(2)配列識別番号45に 関する情報 fil配列特性: (Al長さ二アミノ酸 21個 fBlタイプ:アミノ酸 fcl連鎖: (D)トポロジー:線形 (ii1分子タイプ:ペプチド (ixl特徴。
(Di その他の情報ニアミド末端、Xaaはノルロイシンである。
(xl)配列の記述:配列識別番号45Lys Xaa Ala Gly Ly s lie Ala Lys Xaa AlaGly Lys Xaa Ala  Lys Xaa Ala Gly Lys 1ie(2)配列識別番号46に 関する情報 fit配列特性: fA+長さ二アミノ酸 21個 fBl タイプ、アミノ酸 +CI連鎖: (D)トポロジー:線形 fii1分子タイプ:ペプチド (ixl特徴: (Dl その他の情報ニアミド末端、Xaaはノルロイシンである。
fxil配列の記述:配列識別番号46Lys Ile Ala Gly Ly s Xaa Ala Lys Ile AlaGly Lys Xaa Ala  Lys Ile Ala Gly Lys Xaa(2)配列識別番号47に 関する情報 fit配列特性: (Al 長さ二アミノl!I 21個 fBl タイプ:アミノ酸 (C1連鎖: (D)トポロジー二線形 fii1分子タイプ:ペプチド (ixl特徴: (Dlその他の情報ニアミド末端、Xaaはノルバリンである。
(xil配列の記述:配列識別番号47Lys Xaa Ala Gly Ly s Xaa Ala Lys Xaa AlaGly Lys Xaa Ala  Lys Xaa Ala Gly Lys Xaa(2)配列識別番号48に 関する情報 (if配列特性: fAl長さ二アミノ酸 21個 fBl タイプ:アミノ酸 fcl連鎖: (D)トポロジー二線形 fii1分子タイプ:ペプチド fixt特徴: fDlその他の情報ニアミド末端、Xaaはノルバリンである。
fxil配列の記述:配列識別番号48Lys Xaa Ala Gly Ly s lie Ala Lys Xaa AlaGly Lys Ile Ala  Lys Xaa Ala Gly Lys Xaa1a (2)配列識別番号49に関する情報 fit配列特性: (Al 長さ二アミノ酸 21個 fBl タイプ:アミノ酸 icl連鎖: (D)トポロジー:線形 fii1分子タイプ:ペプチド [ixl特徴: fDlその他の情報ニアミド末端 (xi)配列の記述:配列識別番号49Lys Leu Leu Ser Ly s Leu Gly Lys Leu LeuSer Lys Leu Gly  Lys Leu Leu Ser Lys Leu(2)配列識別番号50に 関する情報 fil配列特性: fAl長さ二アミノ酸 21個 fBlタイプ:アミノ酸 (C1連鎖: (D)トボロジ−二線形 (ii1分子タイプ:ペプチド fixl特徴: fDlその他の情報ニアミド末端 [xil配列の記述:配列識別番号5゜Lys Leu Leu Ser Ly s Phe Gly Lys Ler LeuSer Lys Phe Gly  Lys Leu Leu Ser Lys Phe(2)配列識別番号51に 関する情報 (il配列特性: (Al長さ二アミノ酸 21個 fil タイプ:アミノ酸 (C)連鎖: (D)トポロジー二線形 fii1分子タイプ:ペプチド (ixl特徴: fDl その他の情報ニアミド末端、Xaaはノルバリンである。
(xil配列の記述:配列識別番号51Lys Ile Ala Gly Ly s Xaa Ala Lys Ile AlaGly Lys Xaa Ala  Lys Ile Ala Gly Lys Xaa1a (2)配列識別番号52に関する情報 fit配列特性: (Al長さ二アミノ酸 21個 fBl タイプ:アミノ酸 El連鎖: (D)トポロジー二線形 fii1分子タイプ:ペプチド fixt特徴: fDlその他の情報ニアミド末端 (xil配列の記述:配列識別番号5211is lie Ala Gly 1 lis Ile Ala His lie AlaGly His lie A la 1lis Ile Ala Gly His Ile1a (2)配列識別番号53に関する情報 (i)配列特性: fAl長さ二アミノ酸 21個 iBl タイプ:アミノ酸 (C)連鎖: (D)トポロジー:線形 (ii1分子タイプ:ペプチド (ixl特徴: (Dlその他の情報ニアミド末端 fxil配列の記述:配列識別番号53Ala Gly Lys Ile Al a Lys Ile Ala Gly Lys11e Ala Lys Ile  Ala Gly Lys Ile Ala Lys(2)配列識別番号54に 関する情報 fit配列特性: fAl長さ二アミノ酸 21個 fil タイプ:アミノ酸 (C1連鎖: (D)トポロジー二線形 (ii1分子タイプ:ペプチド fixt特徴: fDl その他の情報ニアミド末端 (xl)配列の記述:配列識別番号541ie Ala Lys lie Al a Gly Lys Ile Ala LySTie Ala Gly LyS  rlc 八la 1.ys lie Ala Gly(2)配列識別番号55 に関する情報 (il配列特性: (Al 長さ二アミノ酸 21個 +81 タイプ:アミノ酸 (C)連鎖: (D)トポロジー:線形 (11)分子タイプ:ペプチド 1ixl特徴: (01その他の情報ニアミド末端 (xil配列の記述・配列識別番号55Lys Ile Ala Gly Ar g Ile Ala Lys Ile AlaGly Arg Ile Ala  Lys lie Ala Gly Arg Ile1a (2)配列識別番号56に関する情報 fil配列特性: fAl長さ二アミノ酸 21個 fBl タイプ:アミノ酸 (C1連鎖; (D)トポロジー、lli形 fii1分子タイプ:ペプチド fixt特徴: (DJその他の情報ニアミド末端 fxil配列の記述:配列識別番号56Arg Ile Ala Gly Ar g Ile Ala Arg Ile AlaGly Arg Ile Ala  Arg lie Ala Gly Arg )le(2)配列識別番号57に 関する情報 fit配列特性: (Al長さ二アミノ酸 21個 fBl タイプ:アミノ酸 (CI連鎖: (D)トポロジー二線形 (ii1分子タイプ:ペプチド fixt特徴: fD)その他の情報ニアミド末端 fxil配列の記述:配列識別番号57Lys Val Ala Gly Ly s Ile Ala ’Lye Val AlaGly Lys lie Al a Lys Val Ala Gly Lys 1ie(2)配列識別番号58 に関する情報 fil配列特性: fAl 長さ:7ミ/ai 21個 fB1 タイプ:アミノ酸 fcl連鎖: (D)トポロジー二線形 (ii1分子タイプ:ペプチド fixt特徴: CD+その他の情報ニアミド末端 fxil配列の記述:配列識別番号58Lys Ile Ala Gly、Ly s Val Ala Lys Ile AlaGly Lys Val Ala  Lys Ile Ala Gly Lys Val(2)配列識別番号59に 関する情報 fil配列特性: (Al長さ二アミノ酸 21個 fBl タイプ:アミノ酸 fcl連鎖: (D)トポロジー:線形 fii1分子タイプ:ペプチド fixl特徴: FD+その他の情報ニアミド末端 (xi)配列の記述:配列識別番号59Ala Lys Ile Ala Gl y Lys Ile Ala Lys l1eAla Gly Lys lie  Ala Lys Ile Ala Gly LyS(2)配列識別番号60に 関する情報 (1)配列特性: (Al長さ二アミノ酸 21個 fBl タイプ:アミノ酸 (C1連鎖: (D)トポロジー:線形 (ii1分子タイプ:ペプチド (ixl特徴: (D)その他の情報ニアミド末端、Xaaはオルニチンである。
fxil配列の記述:配列識別番号60Xaa lie Ala Gly Xa a Ile Ala Xaa lie AlaGly Xaa Ile Ala  Xaa Ile Ala Gly Xaa 1iefA)長さ二アミノ酸 2 1個 fBl タイプ:アミノ酸 fcl連鎖: (D)トポロジー二線形 fii1Li1分子タイプチド fixl特徴: fDlその他の情報ニアミド末端、Xaaはノルロイシンである。
fxil配列の記述:配列識別番号64Lys Xaa Ala Lys Il e Ala Gly Lys Xaa AlaLys Ile Ala Gly  Lys Xaa Ala LySlie Ala(2)配列識別番号65に関 する情報 (1)配列特性: fAl長さ二アミノ酸 21個 fBl タイプ:アミノ酸 (C1連鎖: (D)トポロジー:線形 (11)分子タイプ:ペプチド fix)特徴: (Dl その他の情報ニアミド末端 (にi)配列の記述:配列識別番号65Arg Ile Ala Gly Ly s Ile Ala Arg lle Ala5 1゜ Gly Lys lie Ala Arg Ile Ala Gly Lys  l1e(2)配列識別番号66に関する情報 fit配列特性: fAl長さ二アミノ酸 21個 fBl タイプ:アミノ酸 fcl連鎖: (D)トポロジー二線形 (Li1分子タイプ:ペプチド fixt特徴: fDl その他の情報ニアミド末端、Xaaはホモアルギニンである。
fxil配列の記述:配列識別番号66Xaa Ile Ala Gly Xa a Ile Ala Xaa Ile Ala1O Gly Xaa Ile Ala Xaa Ile Ala Gly Xaa  l1e(2)配列識別番号67に関する情報 fil配列特性: (Al長さ二アミノ酸 21個 (81タイプ:アミノ酸 fcl連鎖: (D)トポロジー:線形 (Li1分子タイプ;ペプチド [ixl特徴: (01その他の情報ニアミド末端、Xaaはp−アミノフェニルアラニンである 。
fxil配列の記述:配列識別番号67Xaa Ile Ala Gly Ly s Ile Ala Xaa Ile AlaGly Lys Ile Ala  Xaa l1eAla Gly Lys l1e(2)配列識別番号68に関 する情報 (1)配列特性: (Al長さ二アミノ酸 21個 fBl タイプ:アミノ酸 (C)連鎖: (D)トポロジー二線形 fii1Li1分子タイプチド fixl特徴: (Dlその他の情報ニアミド末端、Xaaはp−アミノフェニルアラニンである 。
(xi)配列の記述:配列識別番号68Lys lie Ala Gly Xa a lie Ala Lys ILe AlaGly Xaa Ile Ala  Lys Ile Ala Gly Xaa Ile1a (2)配列識別番号69に関する情報 fit配列特性: fA)長さ二アミノfII 21個 fBl タイプ:アミノ酸 fcl連鎖: (D)トポロジー二線形 fii1Li1分子タイプチド (五x)特徴: tDl その他の情報ニアミド末端 fxil配列の記述:配列識別番号69Lys Leu Ala Ser Ly s Ala Gly Lys Ile Ala Gly5 1G Lys rle Ala Lys Val Ala Leu Lys Ala  Leu(2)配列識別番号70に関する情報 (1)配列特性: +AI長さ二アミノ酸 21個 FBl タイプ二アミノ酸 (C1連鎖: (D)トポロジー二線形 (Li1分子タイプ:ペプチド (ixl特徴: fil その他の情報ニアミド末端、Xaaはオルニチンである。
(xi)配列の記述:配列識別番号70Lys Ile Ala Gly Ly s Ile Ala Lys lie Ala GlyXaa Ile Ala  Lys IIQ Ala Gly Lys Ile Ala(2)配列識別番 号71に関する情報 fil配列特性: fA+長さ二アミノ酸 21個 fBl タイプ:アミノ酸 fc、l連鎖: (D)トポロジー:線形 (11)分子タイプ:ペプチド (ixl特徴: (0)その他の情報ニアミド末端 fxil配列の記述:配列識別番号71Lys lie Ala Gly Ly s lie Ala Lys Ile AlaGly Arg Ile Ala  Lys Ile Ala Gly Lys 1ie(2)配列識別番号72に 関する情報 (il配列特性・ tAl長さ二アミノ酸 21個 fBl タイプ:アミノ酸 (C1連鎖: (D)トポロジー:線形 (ii1分子タイプ:ペプチド fixt特徴: fDlその他の情報ニアミド末端、Xaaはノルロイシンである。
fxil配列の記述:配列識別番号72Lys Ile Ala Gly Ly s Ile Ala Lys Ile AlaGly Xaa Ile Ala  Lys Ile Ala Gly Lys l1e(2)配列識別番号73に 関する情報 (il配列特性: (Al長さ二アミノ酸 21個 iBl タイプ:アミノ酸 (C1連鎖: (D)トポロジー二II形 (11)分子タイプ:ペプチド fix)特徴: (Dl その他の情報ニアミド末端、Xaaはノルバリンである。
(X])配列の記述:配列識別番号73Lys Ile Ala Gly Ly s lie Ala Lys Ile AlaGly Xaa Ile Ala  Lys lie Ala Gly Lys l1e(2)配列識別番号74に 関する情報 (it配列特性: (Al長さ二アミノ酸 21個 (81タイプ:アミノ酸 fcl連鎖: (D)トポロジー:線形 (11)分子タイプ:ペプチド (ixl特徴: FD+その他の情報ニアミド末端、Xaaはオルニチンである。
fxil配列の記述:配列識別番号74Lys Phe Ala Gly Ly s Phe Ala Lys Phe Ala GlyXaa Phe Ala  Lys Phe Ala Gly Lys Phe Ala(2)配列識別番 号75に関する情報 (1)配列特性: (Al長さ二アミノ酸 21個 fBl タイプ:アミノ酸 fcl連鎖: (D)トポロジー:lil形 fii1分子タイプ:ペプチド fixt特徴; filその他の情報ニアミド末端、Xaaはオルニチンである。
fxil配列の記述:配列識別番号75Lys lie Ala Gly Ly s Phe Ala Lys Ile AlaGly Xaa Phe Ala  Lys Ile Ala Gly Lys Phe(2)配列識別番号76に 関する情報 (1)配列特性: fAl長さ二アミノ酸 21個 fBl タイプ:アミノ酸 (C)連鎖: (D)トポロジー二l1iI形 (ii1分子タイプ:ペプチド (ixl特徴: (D)その他の情報ニアミド末端、残基6,13および20のXaaはノルロイ シンであり、残基12にあるXaaはオルニチンである。
(xil配列の記述:配列識別番号76Lys IIeAla Gly Lys  Xaa Ala Lys Ile AlaGly Xaa Xaa Ala  Lys Ile Ala Gly Lys Xaa(2)配列識別番号77に関 する情報 fit配列特性: (Al長さ二アミノ酸 21個 fBl タイプ:アミノ酸 fcl連鎖: (D)トポロジー二線形 (ii1分子タイプ:ペプチド fixl特徴: (Dl その他の情報ニアミド末端 (xil配列の記述:配列識別番号77Lys Met Ala Ser Ly s Ala Gly Lys Ile AhaGly Lys Ile Ala  Lys Val Ala Leu Lys Ala(2)配列識別番号78に 関する情報 (it配列特性: fAl長さ二アミノ酸 21個 fil タイプ:アミノ酸 fc)連鎖: (D)トポロジー−uA形 fii1分子タイプ:ペプチド (1x)特徴: Illその他の情報ニアミド末端 (xil配列の記述:配列識別番号78Lys Ile Ala Ser Ly s Ala Giy Lys Ile AhaGly Lys Ile Ala  Lys Val Ala Leu Lys Ala Leu(2)配列識別番 号79に関する情報 (il配列特性: (Al長さ二アミノ酸 21個 fil タイプ:アミノ酸 (C)連鎖: (D)トポロジー:&II形 (H1分子タイプ:ペプチド fixt特徴: (Dlその他の情報ニアミド末端、Xaaはノルロイシンである。
bit配列の記述:配列識別番号79 Lys Ile Ala Ser Lys Ala Gly Lys Xaa  AlaGly Lys Ile Ala Lys Val Ala Leu L ys Ala(2)配列識別番号80に関する情報 fil配列特性: fAl 長さ二アミノII! 21個 [Bl タイプ:アミノ酸 (C1連鎖: (ロ)トポロジー:I!形 fii1分子タイプ:ペプチド fixt特徴: FDI その他の情報ニアミド末端、Xaaはノルロイシンである。
fxil配列の記述:配列識別番号80Lys Leu Ala Ser Ly s Aha Gly Lys Xaa AhaGly Lys Ile Ala  Lys Val Ala Leu Lys Ala(2)配列識別番号81に 関する情報 (it配列特性。
tAl 長さ二アミノ酸 21個 fBl タイプ:アミノ酸 (C)連鎖: (D)トポロジー:線形 (11)分子タイプ、ペプチド fixt特徴: fDl その他の情報、アミド末端、Xaaはノルロイシンである。
fxil配列の記述:配列識別番号81Lys Xaa Ala Ser Ly s Ala Gly Lys Xaa AlaGly Lys Ile Ala  Lys Val Ala Leu Lys Ala Leu(2)配列識別番 号82に関する情報 fil配列特性: (Al長さ二アミノ酸 21個 iBl タイプ:アミノ酸 (C1連鎖: (D)トポロジー二線形 (ii1分子タイプ:ペプチド fixt特徴: fDl その他の情報ニアミド末端、Xaaはp−アミノフェニルアラニンであ る。
fxil配列の記述:配列識別番号82Lys Il、e Ala Gly L ys Ile Ala Lys Ile AhaGly Xaa Ile Al a Lys Ile Ala Gly Lys l1e(2)配列識別番号83 に関する情報 fit配列特性: (Al 長さ;アミノ酸 21個 FBl タイプ:アミノ酸 fcl連鎖: (D)トポロジー:線形 (ii1分子タイプ:ペプチド fixl特徴: (0)その他の情報;アミド末端 (xl)配列の記述:配列識別番号83Lys Ile Ala Gly Al a lie Ala Lys lie AlaGly Lys Ile Ala  Lys Ile Ala Gly Lys 1ie(2)配列識別番号84に 関する情報 fit配列特性: (Al長さ二アミノ酸 21個 CBl タイプ:アミノ酸 (C)連鎖: (D)トポロジー二線形 (ii1分子タイプ:ペプチド (1x)特徴: (Diその他の情報ニアミド末端 (xi)配列の記述;配列識別番号84Lys lie Ala Gly Ly s lie Ala Lys Ile AlaGly Ala Ile Ala  Lys Ile Ala Gly Lys Il、e1a (2)配列識別番号85に関する情報 fil配列特性: (Al長さ;アミノ酸 21個 fBl タイプ:アミノ酸 tc)連鎖: (D)トポロジー=Ii形 fii1分子タイプ:ペプチド (1x)特徴; filその他の情報ニアミド末端 (xil配列の記述:配列識別番号85Lys lie Ala Gly Ly s Tle Ala Lys Ile AlaGly Lys Ile Ala  Lys lie Ala Gly Ala 1ie(2)配列識別番号86に 関する情報 fit配列特性: fAl 長さ二アミノ酸 21個 fBl タイプ:アミノ酸 tcl連鎖; (D)トポロジー二線形 tii1分子タイプ:ペプチド (1x)特徴: ([+)その他の情報ニアミド末端 (×1)配列の記述:配列識別番号86Lys lie Ala Lys Ly s Ile Ala Lys Ile AlaLys Lys Ile Ala  Lys Ile Ala Lys Lys 1ie(2)配列識別番号87に 関する情報 (it配列特性: fAl長さ二アミノ酸 21個 CBl タイプ・アミノ酸 fcl連鎖: (D)トポロジー、線形 (ii1分子タイプ:ペプチド (ixl特徴: +1111その他の情報;アミド末端 fxil配列の記述:配列識別番号87Ala Ile Ala Gly t、 ys lie Ala Lys lie 八laGly Lys lie Al a Lys Ile Ala Gly Lys Tie(2)配列識別番号88 に関する情報 (1)配列特性。
fAl長さ二アミノ酸 21個 (Bl タイプ:アミノ酸 fcl連鎖: (D)トポロジー:li形 fii1分子タイプ:ペプチド fixt特徴: (ロ)その他の情報ニアミド末端 fxi)配列の記述二配列識別番号88Lys lie Ala Gly Ly s Ile Ala Ala lie AlaGly Lys Ile Ala  Lys Ile Ala Gly Lys l1e(2)配列識別番号89に 関する情報 (it配列特性: (Al長さ二アミノ酸 21個 CBl タイプ;アミノ酸 (C1連鎖: (D)トポロジー二II形 (11)分子タイプ:ペプチド fix)特徴: filその他の情報ニアミド末端 (xil配列の記述:配列識別番号89Lys Ile Ala Gly Ly s lie Ala Lys Ile AlaGly Lys Ile Ala  Ala lie Ala Gly Lys lie(2)配列識別番号90に 関する情報 (if配列特性: IAI長さ二アミノW121個 TBI タイプ:アミノ酸 (C)連鎖: (D)トポロジー−線形 (Li1分子タイプ:ペプチド fixt特徴: TDIその他の情報ニアミド末端 (xil配列の記述:配列識別番号90Gly Met Ala Ser Ly s Ala Gly Lye Ile Ala1O Gly Lys lie Ala Lys Val Ala Leu Lys  Ala(2)配列識別番号91に関する情報 fit配列特性: (Al長さ二アミノ酸 11個 fBl タイプ:アミノ酸 (C)連鎖; (D)トポロジー二線形 fii1Li1分子タイプチド fixl特徴: (D)その他の情報:C末端アミドであることも出来、およびもしくはN末端で アセチル化することも出来る。
fxi)配列の記述;配列識別番号91Leu Lys Lys Leu Ly s Lys Leu Leu LySLeu(2)配列識別番号92に関する情 報 fil配列特性: fAl長さ二アミノ酸 12個 (81タイプ;アミノ酸 (C1連鎖: (D)トポロジー:線形 (ii)分子タイプ:ペプチド (ix)特徴: (01その他の情報;C末端アミドであることも出来、およびもしくはN末端で アセチル化することも出来る。
(xl)配列の記述:配列識別番号92Leu Leu Lys Lys Le u Lys Lys Leu Leu Lys(2)配列識別番号93に関する 情報 (if配列特性: fAl長さ二アミノ酸 13個 fBl タイプ:アミノ酸 fcl連鎖: (D)トポロジー:線形 (Li1分子タイプ:ペプチド fixl特徴: Ill その他の情報:C末端アミドであることも出来、およびもしくはN末端 でアセチル化することも出来る。
(xl)配列の記述:配列識別番号93Lys Leu Leu Lys Ly s Leu Lys Lys Leu Leu(2)配列識別番号94に関する 情報 fit配列特性: fAl長さ二アミノ酸 14個 FB1タイプ:アミノ酸 +C)連鎖: (D)トポロジー:線形 (11)分子タイプ:ペプチド fixl特徴: (Di その他の情報二〇末端アミドであることも出来、およびもしくはN末端 でアセチル化することも出来る。
fxil配列の記述・配列識別番号94Lys Lys leu Leu Ly s Lys Leu Lys Lys Leu5 l口 Leu Lys Leu Leu (2)配列識別番号95に関する情報 fit配列特性: fA)長さ二アミノ酸 16個 fBl タイプ:アミノ酸 (C1連鎖: (D)トポロジー:線形 (ii)分子タイプ:ペプチド (1x)特徴: fDl その他の情報:C末端アミドであることも出来、およびもしくはN末端 でアセチル化することも出来る。
fxil配列の記述:配列識別番号95Lys Lys Leu Leu Ly s Lys Leu Lys Lys Leu5 t。
Leu Lys Lys Leu Arg Arg(2)配列識別番号96に関 する情報 (1)配列特性: fA+長さ二アミノ酸 16個 (81タイプ:アミノ酸 (C)連鎖: (D)トポロジー:線形 (Li1分子タイプ・ペプチド (ixl特徴: Ill その他の情報:C末端アミドであることも出来、およびもしくはN末端 でアセチル化することも出来る。
(xil配列の記述:配列識別番号96Lys Leu Lys Lys Le u Leu Lys Lys Leu LysLys Leu Leu Lys  Leu Leu(2)配列識別番号97に関する情報 fil配列特性: (Al長さ二アミノ酸 22個 fBl タイプ;アミノ酸 fcl連鎖: (D)トポロジー二線形 (ii)分子タイプ:ペプチド (ixl特徴: (0)その他の情報ニアミドあるいはカルボキシ末端fxil配列の記述:配列 識別番号97Gly Ile Gly Lys Phe Leu Lys Ly s Ala LysLys Phe Gly Lys Ala Phe Val  Lys lie MetLys Lys フロントページの続き (51) Int、 C1,6識別記号 庁内整理番号C07K 14/47 I

Claims (46)

    【特許請求の範囲】
  1. 1.宿主にある標的細胞の成長を阻害する一つの方法であって、 少なくとも1個の生物活性両親媒性ペプチドあるいは生物活性タンパク質および キレート剤を宿主に投与することよりなり、 前記生物活性両親媒性ベブチドあるいはタンパク質および前記キレート剤は宿主 にある標的細胞の成長を阻害するのに有効な組合せ量で投与されることを特徴と する方法。
  2. 2.ペプチドが少なくとも10個のアミノ酸を有する1個の基本ポリペプチドで あり、前記ポリペプチドは疎水性アミノ酸および親水性アミノ酸を含むことを特 徴とする請求の範囲第1項記載の方法。
  3. 3.ベブチドが少なくとも16個のアミノ酸を有する基本ポリペプチドであり、 前記基本ポリペプチドは少なくとも8個の疎水性アミノ酸および少なくとも8個 の親水性アミノ酸を有することを特徴とする請求の範囲第2項記載の方法。
  4. 4.前記ポリペプチドがアミノ酸の少なくとも4クループの連鎖よりなり、前記 の少なくとも4個のクループのそれぞれは4個のアミノ酸よりなり、各グループ の4個のアミノ酸の内の2個は疎水性アミノ酸であり、各クループの4個のアミ ノ酸の内の2個は親水性アミノ酸であり、各クループの親水性アミノ酸の内の少 なくとも1個は塩基性親水性アミノ酸であり残りの親水性アミノ酸は塩基性ある いは中性親水性アミノ酸であることを特徴とする請求の範囲第3項記載の方法。
  5. 5.4個のアミノ酸の前記各クループがABCD,BCDA,CDABあるいは DABCの配列であり、AおよびBはそれぞれ疎水性アミノ酸であり、同じある いは異なっていてもよく、CあるいはDの一つが塩基性親水性アミノ酸であり、 残りのCあるいはDは塩基性あるいは中性親水性アミノ酸であり同じあるいは異 なっていてもよいことを特徴とする請求の範囲第4項記載の方法。
  6. 6.ペプチドがマゲイニンペプチドである請求の範囲第1項記載の方法。
  7. 7.ペプチドがセクロビンである請求の範囲第1項記載の方法。
  8. 8.ペプチドがサルコトキシンである請求の範囲第1項記載の方法。
  9. 9.ペプチドがXPFペプチドである請求の範囲第1項記載の方法。
  10. 10.ペプチドがPGLaペプチドである請求の範囲第1項記載の方法。
  11. 11.ペプチドがCPFペプチドである請求の範囲第1項記載の方法。
  12. 12.ペプチドが下記の基本構造X31からX27までの一つを含み、ここで 【配列があります】 【配列があります】 【配列があります】 【配列があります】 【配列があります】 【配列があります】 【配列があります】 であり、またR31は塩基性親水性アミノ酸であり、R32は疎水性アミノ酸で あり、R33は中性親水性、疎水性、あるいは塩基性親水性アミノ酸であり、n は2から5までの整数であることを特徴とする請求の範囲第1項記載の方法。
  13. 13.ペプチドが下記の基本構造X40:【配列があります】 を含み、ここでR31は塩基性親水性アミノ酸であり、R32は疎水性アミノ酸 であり、R33は中性親水性、疎水性あるいは塩基性親水性アミノ酸であり、R 34は塩基性親水性あるいは疎水性アミノ酸であることを特徴とする請求の範囲 第1項記載の方法。
  14. 14.ペプチドが下記の横這式: 【配列があります】 を含み、nが2から5までの整数である請求の範囲第1項記載の方法。
  15. 15.ベブチドが下記の構造式: 【配列があります】 を有する請求の範囲第14項記載の方法。
  16. 16.ペプチドが下記のもの: (配列識別番号87)−NH2、 (配列識別番号88)−NH2、 (配列識別番号89)−NH2、および(配列識別番号90)−NH2、 よりなるグループから選択されることを特徴とする請求の範囲第1項記載の方法 。
  17. 17.ペプチドが下記の基本構造X50:【配列があります】 を含み、ここでR41は疎水性アミノ酸であり、R42は塩基性親水性あるいは 中性親水性アミノ酸であることを特徴とする請求の範囲第1項記載の方法。
  18. 18.ペプチドが基本構造Y50−X50を含み、ここでX50は請求の範囲第 17項記載の基本ペプチド構造であり、Y50は、 (i)R41, (ii)R42−R41,あるいは、 (iii)R42−R42−R41, のいずれかであることを特徴とする請求の範囲第17項記載の方法。
  19. 19.ベブチドが下記の基本構造X52:【配列があります】 を含み、ここでR41は疎水性アミノ酸であり、R42は塩基性親水性あるいは 中性親水性アミノ酸であることを特徴とする請求の範囲第1項記載の方法。
  20. 20.ペプチドが基本構造Y52−X52を含み、ここでX52は請求の範囲第 19項記載の基本ペプチド構造であり、Y52は、 (i)R42, (ii)【配列があります】 (iii)【配列があります】 (iv)【配列があります】あるいは (v)【配列があります】 のいずれかであることを特徴とする請求の範囲第19項記載の方法。
  21. 21.ペプチドが基本構造X52−Z52を含み、ここでX52は請求の範囲第 19項記載の基本ペプチド構造であり、Z52は、 (i)【配列があります】 (ii)【配列があります】 (iii)【配列があります】 (iv)【配列があります】あるいは (v)【配列があります】 のいずれかであることを特徴とする請求の範囲第19項記載の方法。
  22. 22.一つの組成物であって、 (a)少なくとも1個の生物活性両親媒性ペプチドあるいは生物活性タンパク質 、および (b)キレート剤 よりなる組成物。
  23. 23.前記組成物(a)および(b)が宿主にある標的細胞の成長を阻害するの に有効な組合せ量で存在することを特徴とする請求の範囲第22項記載の組成物 。
  24. 24.ベブチドが少なくとも10個のアミノ酸を持つ基本ポリペプチドであり、 前記基本ポリペプチドが疎水性アミノ酸および親水性アミノ酸を含むことを特徴 とする請求の範囲第22項記載の組成物。
  25. 25.ペプチドが少なくとも16個のアミノ酸を持つ基本ポリペプチドであり、 前記基本ポリペプチドは少なくとも8個の疎水柱アミノ酸および少なくとも8個 の親水性アミノ酸を含むことを特徴とする請求の範囲第24項記載の組成物。
  26. 26.前記ポリペプチドが少なくとも4個のアミノ酸のクループの連鎖よりなり 、前記少なくとも4個のクループのそれぞれは4個のアミノ酸よりなり、各クル ープの4個のアミノ酸の内の2個は疎水性アミノ酸であり、各クループの4個の アミノ酸の内の2個は親水性アミノ酸であり、各グループの親水性アミノ酸の少 なくとも1個は塩基性親水性アミノ酸であり、他の1個の親水性アミノ酸は塩基 性あるいは中性親水性アミノ酸であることを特徴とする請求の範囲第25項記載 の組成物。
  27. 27.前記4個のアミノ酸を持つクループのそれぞれはABCD,BCDA,C DAB、あるいはDABCの配列であり、ここでAおよびBはそれぞれ疎水性ア ミノ酸であり同じあるいは異なっていてもよく、CあるいはDのどちらかは塩基 性親水性アミノ酸であり、他のCあるいはDは塩基性あるいは中性親水性アミノ 酸であり、同じあるいは異なっていてもよいことを特徴とする請求の範囲第26 項記載の組成物。
  28. 28.ペプチドがマゲイニンペプチドである請求の範囲第22項記載の組成物。
  29. 29.ベブチドがセクロピンである請求の範囲第22項記載の組成物。
  30. 30.ベブチドがサルコトキシンである請求の範囲第22項記載の組成物。
  31. 31.ペプチドがXPFペプチドである請求の範囲第22項記載の組成物。
  32. 32.ペプチドがPGLaペプチドである請求の範囲第22項記載の組成物。
  33. 33.ペプチドがCPFベブチドである請求の範囲第22項記載の組成物。
  34. 34.ペプチドが下記の基本構造X31からX37までの一つを含み、ここで 【配列があります】 【配列があります】 【配列があります】 【配列があります】 【配列があります】 【配列があります】 【配列があります】 であり、またR31は塩基性親水性アミノ酸であり、R32は疎水性アミノ酸で あり、R33は中性親水性、疎水性、あるいは塩基性親水性アミノ酸であり、n は2から5までの整数であることを特徴とする請求の範囲第22項記載の組成物 。
  35. 35.ペプチドが下記の基本構造X40:【配列があります】 を含み、ここでR31は塩基性親水性アミノ酸であり、R32は疎水性アミノ酸 であり、R33は中性親水性、疎水性あるいは塩基性親水性アミノ酸であり、R 34は塩基性親水性あるいは疎水性アミノ酸であることを特徴とする請求の範囲 第22項記載の組成物。
  36. 36.ペプチドが下記の基本構造X50:【配列があります】 を含み、ここでR41は疎水性アミノ酸であり、R42は塩基性親水性あるいは 中性親水性アミノ酸であることを特徴とする請求の範囲第22項記載の組成物。
  37. 37.ベブチドが基本構造Y50−X50を含み、ここでX50は請求の範囲第 36項記載の基本ペプチド構造であり、Y50は、 (i)R41, (ii)【配列があります】あるいは、(iii)【配列があります】 のいずれかであることを特徴とする請求の範囲第36項記載の組成物。
  38. 38.ペプチドが下記の基本構造X52:【配列があります】 を含み、ここでR41は疎水性アミノ酸であり、R42は塩基性親水性あるいは 中性親水性アミノ酸であることを特徴とする請求の範囲第22項記載の組成物。
  39. 39.ベブチドが基本構造Y52−X52を含み、ここでX52は請求の範囲第 38項記載の基本ペプチド構造であり、Y52は、 (i)【配列があります】 (ii)【配列があります】 (iii)【配列があります】 (iv)【配列があります】あるいは (v)【配列があります】 のいずれかであることを特徴とする請求の範囲第38項記載の組成物。
  40. 40.ペプチドが基本構造X52−Z52を含み、ここでX52は請求の範囲第 38項記載の基本ペプチド構造であり、Z52は、 (i)【配列があります】 (ii)【配列があります】 (iii)【配列があります】 (iv)【配列があります】あるいは (v)【配列があります】 のいずれかであることを特徴とする請求の範囲第38項記載の組成物。
  41. 41.前記キレ−ト剤がエチレンジニトリロ四酢酸およびエチレンクリコールビ スー(βアミノエチルエーテル)NNN′N′四酢酸よりなるクラスから選択さ れることを特徴とする請求の範囲第1項記載の方法。
  42. 42.前記キレート剤がエチレンジニトリロ四酢酸およびエチレンクリコールビ スー(βアミノエチルエーテル)NNN′N′四酢酸よりなるクラスから選択さ れることを特徴とする請求の範囲第22項記載の方法。
  43. 43.ペプチドが下記の構造式: 【配列があります】 を含み、ここでnが2から5までの整数であることを特徴とする請求の範囲第2 2項記載の組成物。
  44. 44.ベブチドが下記の構造式: 【配列があります】 を有する請求の範囲第43項記載の組成物。
  45. 45.ペプチドが下記のもの: 〔配列識別番号87)−NH2、 (配列識別番号88)−NH2、 (配列識別番号89)−NH2、および(配列識別番号90)−NH2、 よりなるグループから選択されることを特徴とする請求の範囲第26項記載の組 成物。
  46. 46.宿主にある生物活性両親媒性ペプチドあるいは生物活性タンパク質の生物 活性を中和する一つの方法であって、前記生物活性ベブチドあるいはタンパク質 で治療を受けている宿主に対し、イオンチャンネル形成ペプチドあるいはタンパ ク質である前記ペプチドあるいはタンパク質、および前記ペプチドあるいはタン パク質の生物活性を中和するのに有効な量でカルシウムイオンおよびマグネシウ ムイオンよりなるクループから選択されるイオン、 を投与することよりなることを特徴とする一つの方法。
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