WO2010102512A1 - C-芳基葡糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

C-芳基葡糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 Download PDF

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杨方龙
沈光远
杨韬
王阳
范江
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Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
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Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
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Definitions

  • the present invention relates to a C-aryl glucoside derivative represented by the formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or all stereoisomers thereof, a process for producing the same, and a pharmaceutical composition containing the same, It is used as a therapeutic agent, particularly as a drug for treating diseases such as diabetes. n J53 ⁇ 4 grave
  • Diet control and exercise therapy are two essential methods in the early stages of treating diabetes. When these methods are not sufficient to control the condition, insulin or oral hypoglycemic agents must be used for treatment.
  • drugs have been used as hypoglycemic agents, such as biguanide compounds, sulfonylurea compounds, insulin resistance improving agents, and ⁇ -glucosidase inhibitors.
  • these hypoglycemic agents limit their use due to various side effects.
  • biguanide compounds are prone to cause lactic acidosis
  • sulfonylureas cause significant hypoglycemia
  • insulin resistance improvers are prone to edema and heart failure.
  • ⁇ -glucosidase inhibitors cause abdominal pain, bloating, and diarrhea.
  • people hope to develop a new type of diabetes treatment that is safer and can effectively lower blood sugar.
  • SGLTs glucose-transporting proteins
  • GLUTs glucose-transporting proteins
  • active sodium-dependent glucose cotransporter proteins
  • Plasma glucose usually passes through the glomerulus of the kidney and actively attaches to the tubular epithelial cells and is reabsorbed.
  • 90% of glucose reuptake occurs in the S1 fragment epithelial cells of the proximal cortical epithelium of the renal cortex, and SGLT2 may be the major transporter responsible for this reuptake.
  • SGLT2 is a 672 amino acid protein containing 14 transmembrane segments that are expressed primarily in the pre-S1 segment of the renal proximal tubule. Substrate specificity, sodium dependence and localization of SGLT2 are consistent with the properties of the previously described human renal cortical proximal tubules characterized by high capacity, low affinity, sodium-dependent glucose transporters.
  • SGLT2 is the major Na+/glucose cotransporter in the proximal tubule S1 segment, since virtually all sodium-dependent glucose transport activities encoded in rat renal cortical mRNA are specific for rat SGLT2.
  • Antisense oligonucleotide inhibition indicated that SGLT2 is the major Na+/glucose cotransporter in the proximal tubule S1 segment, since virtually all sodium-dependent glucose transport activities encoded in rat renal cortical mRNA are specific for rat SGLT2.
  • the variation in SGLT2 is associated with the heritability of renal glucosuria, which provides further evidence for the primary role of SGLT2 in renal reuptake of glucose. Therefore, it has been developed to selectively inhibit the reabsorption of glucose by the kidneys, and at the same time enhance the excretion of glucose, thereby achieving a longer-term hypoglycemic effect, making it an ideal drug for controlling blood sugar and treating diabetes.
  • C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors are treated like oral active antidiabetic drugs. use.
  • these C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors can be used to treat or delay the onset or progression of diabetes, especially type I and type II diabetes, including diabetic complications such as retinopathy, neuropathy, kidney disease or delay.
  • Wound healing, and related diseases such as insulin resistance and impaired glucose homeostasis (IGH), hyperglycemia, hyperinsulinemia, high blood fatty acid or glycerol levels, obesity, hyperlipidemia including hypertriglyceridemia, X Syndrome, hypertension, atherosclerosis and related diseases, as well as for improving high-density lipid levels.
  • IGH insulin resistance and impaired glucose homeostasis
  • hyperglycemia hyperinsulinemia
  • high blood fatty acid or glycerol levels obesity
  • hyperlipidemia including hypertriglyceridemia X Syndrome
  • hypertension atherosclerosis and related diseases, as well as for improving high-
  • C-aryl glucoside SGLT2 formulations can be used alone or in combination with existing therapeutic agents, including sulfonamides, thiazolidinediones, metformin and insulin, to avoid the potential side effects of taking these other drugs. Further details regarding C-aryl glucosides and their derivatives can be found in CN 1989 132 A, CN 167 682 A and CN 1 829 729 A, all of which are incorporated herein by reference.
  • SGLT inhibitor compounds especially SGLT2 inhibitor compounds, are the most promising anti-diabetic drugs.
  • R l , R 2 , R 3 and R 4 are each independently selected from a hydrogen atom, a fluorenyl group, an aryl group, an aryl fluorenyl group, —C(0)R a or —C(0)OR a , wherein the alkyl group, The aryl or aralkyl group is optionally further substituted with one or more substituents selected from halogen, nitro, hydroxy, cyano, decyloxy or aryl;
  • R 5 and R 6 are each independently selected from a hydrogen atom, a halogen, a nitro group, a hydroxyl group, a cyano group, a decyl group, an alkoxy group, —CF 3 , or —OCF 3 , preferably a hydrogen atom or a halogen;
  • R 7 and R 8 are each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, a halogen, a nitro group, a hydroxyl group, a cyano group, an alkyl group, a cyclodecyl group, a heterocycloalkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, -OR a , -C(0) OH, -C(0)OR a , -S(0) n R a , -NHC(0)R a , -NH-S(0)OR a or -C(0)NR b R e , wherein The alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl group is further optionally further selected from one or more selected from the group consisting of halogen, nitro, cyano, decyl, hydroxy, decyloxy, cycloalkyl, Aryl, heteroaryl, -OR a , -C(0)OH, -C
  • R 9 is selected from the group consisting of hydrogen atom, halogen, nitro group, hydroxyl group, cyano group, decyl group, cycloalkyl group, heterocycloalkyl group, aryl group, heteroaryl group, -OR a , -C(0)OH, -C( 0) OR a , -S(0) n R a , -NHC(0)R a , -NH-S(0)OR a or -C(0)NR b R c , wherein the sulfhydryl group, ring ⁇ Or a heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl group optionally further selected from one or more selected from the group consisting of halogen, nitro, cyano, decyl, hydroxy, decyloxy, cycloalkyl, aryl, heteroaryl ,
  • R a is selected from the group consisting of fluorenyl, cyclodecyl, heterocycloalkyl, aryl, aralkyl or heteroaryl, wherein the fluorenyl, cyclodecyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl is optional Further one or more selected from the group consisting of halogen, nitro, hydroxy, cyano, decyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, -OR d , -C(0) OH,
  • R b and R e are each independently selected from a hydrogen atom, a fluorenyl group, a cyclodecyl group, a heterocycloalkyl group, an aryl group or a heteroaryl group, wherein the fluorenyl group, cyclodecyl group, heterocyclic fluorenyl group, aryl group or hetero aryl group an aryl group optionally further substituted with one or more substituents selected from halo, nitro, hydroxy, cyano, alkyl, alkoxy embankment, cycloalkyl, heterocyclyl embankment, aryl, heteroaryl ', -OR d, -C(0)OH, -C(0)OR d , -S(0) n R d , -NHC(0)R d , -NH-S(0)OR d , -NR e R f or -C Substituting (0) a substituent of NR e R f
  • R b and R e together with the attached atom form a 3-8 membered heterocyclic group, wherein the 3-8 membered heterocyclic group contains one or more N, 0 or S atoms, and 3 to 8 members.
  • the heterocyclic group is optionally further selected from one or more selected from the group consisting of halogen, nitro, hydroxy, cyano, alkyl, alkoxy, cyclodecyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, -OR d , -C(0)OH, -C(0)OR d , -S(0) n R d , -NHC(0)R d , -NH-S(0)OR d , -NR e R f or - Substituted by a substituent of C(0)NR e R f ;
  • R d is selected from the group consisting of an indenyl group, a cycloalkyl group, a heterocycloalkyl group, an aryl group, an aryl group or a heteroaryl group;
  • R e and R f are each independently selected from a hydrogen atom, a fluorenyl group, a cycloalkyl group, an aryl group or a heteroaryl group;
  • n 0, 1 or 2.
  • the compound of the formula (I) may contain an asymmetric carbon atom and may therefore exist in the form of an optically pure diastereomer, a mixture of diastereomers, a diastereomeric racemate, a mixture of diastereomeric racemates. Or exist as a meso compound.
  • the invention includes all of these forms. Mixtures of diastereomeric mixtures, diastereomeric racemates or diastereomeric racemates can be isolated by conventional methods, for example by column chromatography, thin layer chromatography and HPLC, etc.
  • ⁇ General formula (I of the invention) Preferred compounds shown include, but are not limited to: (2 & 3i?,4/?,5S,6i?)-2-[4-chloro-3-(4-ethoxy-2,6-
  • Another aspect of the invention relates to a compound of the formula (IA), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof, which is an intermediate for the synthesis of a compound of the formula (:I):
  • R ⁇ R 9 is as defined in the formula (I);
  • R 1 () is selected from a hydrogen atom or an alkyl group.
  • Preferred compounds of the formula (IA) of the present invention include, but are not limited to, - compounds
  • the present invention relates to a process for the preparation of a compound of formula (I), which process comprises:
  • R' ⁇ R 9 is as defined in the general formula (I);
  • R IQ is as described in the general formula (IA).
  • the present invention relates to a process for the preparation of a compound of the formula (IA), which process comprises:
  • the amino group and the cyano substituted naphthalene compound are reacted with a halogen to form a halogenated naphthalene compound;
  • the amino group on the halogenated naphthalene compound is diazotized to form an R 5 -substituted naphthalene compound with a nucleophilic reagent;
  • the cyano group on the R 5 substituted naphthalene compound is hydrolyzed under basic conditions to be acidified to form a carboxy substituted naphthalene compound;
  • a carboxy-substituted naphthalene derivative is reacted with oxalyl chloride under basic conditions to form an acid chloride-substituted naphthalene derivative;
  • the acid chloride-substituted naphthalene derivative is subjected to acylation with a substituted benzene under catalytic conditions to form a ketone compound;
  • the carbonyl group in the ketone compound is reduced to a methylene group
  • R' ⁇ R 9 is as defined in the general formula (I);
  • R 10 is as defined in the general formula (IA);
  • X is a halogen
  • R ⁇ R 14 are each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, an aryl group, an aryl fluorenyl group, a silane group, -C(0)R a or -C(0)OR a , wherein the fluorenyl group, the aryl group or the aryl group
  • the thiol is optionally substituted with one or more substituents selected from halogen, nitro, hydroxy, cyano, decyloxy or aryl;
  • R a is selected from alkyl, cyclodecyl, heterocycloalkyl, aryl, aralkyl or heteroaryl, wherein the fluorenyl, cyclodecyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl is optional Further one or more selected from the group consisting of halogen, nitro, hydroxy, cyano, alkyl, alkoxy, cyclohexyl, heterocyclic fluorene, aryl, heteroaryl, -OR d , -C(0)OH , -C(0)OR d , -S(0) n R d , -NHC(0)R d , -NH-S(0)OR d , -NR e R f or -C(0)NR e R Substituted by a substituent of f ;
  • R b and R e are each independently selected from a hydrogen atom, a fluorenyl group, a cyclodecyl group, a heterocycloalkyl group, an aryl group or a heteroaryl group, wherein the fluorenyl group, the cycloalkyl group, the heterocyclic fluorenyl group, the aryl group or the hetero aryl group an aryl group optionally further substituted with one or more substituents selected from halo, nitro, hydroxy, cyano group: alkyl with, embankment group, cycloalkyl group embankment, embankment heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OR d, - C(0)OH, -C(0)OR d , -S(0) n R d , -NHC(0)R d , -NH-S(0)OR d , -NR e R f or -C( 0) substituted by a substituent of NR
  • R b and R e together with the attached atoms form a 3 to 8 membered heterocyclic group, wherein the 3 to 8 membered heterocyclic group contains one or more N, 0 or S atoms, and 3 to 8 members.
  • heterocyclyl is further optionally substituted with one or more substituents selected from halo, nitro, hydroxy, cyano, alkyl, alkoxy embankment, cycloalkyl, heterocyclyl embankment, aryl, heteroaryl, -OR d, -C(0)OH, -C(0)OR d , -S(0) n R d , -NHC(0)R d , -NH-S(0)OR d , -NR e R f or -C Substituting (0) a substituent of NR e R f ;
  • R d is selected from alkyl, cyclodecyl, heterocycloalkyl, aryl, arylalkyl or heteroaryl;
  • R e and R f are each independently selected from a hydrogen atom, a fluorenyl group, a cyclodecyl group, an aryl group or a heteroaryl group;
  • n 0, 1 or 2.
  • the present invention relates to the use of a compound of the formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or all stereoisomers thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment or delay of the development or onset of the following diseases, wherein The disease is selected from the group consisting of diabetes, diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, insulin resistance, hyperglycemia, hyperinsulinemia, elevated levels of fatty acids or glycerol, hyperlipidemia, obesity, high Triglycerideemia, X syndrome, diabetic complications or atherosclerosis or hypertension.
  • the present invention also relates to a treatment for diabetes, diabetic retinopathy, diabetic dysmenorrhea, diabetic nephropathy, insulin resistance, hyperglycemia, hyperinsulinemia, elevated levels of fatty acids or glycerol, hyperlipidemia, A method of obesity, hypertriglyceridemia, X syndrome, diabetic complications or atherosclerosis or hypertension, the method comprising administering to a patient in need of treatment a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof.
  • the present invention also relates to a compound of the formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof, as a medicament for treating or delaying the development or onset of a disease selected from the group consisting of diabetes, diabetic retina Disease, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, insulin resistance, hyperglycemia, hyperinsulinemia, elevated levels of fatty acids or glycerol, hyperlipidemia, obesity, hypertriglyceridemia, X syndrome , diabetic complications or atherosclerosis or high blood pressure.
  • a disease selected from the group consisting of diabetes, diabetic retina Disease, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, insulin resistance, hyperglycemia, hyperinsulinemia, elevated levels of fatty acids or glycerol, hyperlipidemia, obesity, hypertriglyceridemia, X syndrome , diabetic complications or atherosclerosis or high blood pressure.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising an effective amount of a compound of the formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or all stereoisomers thereof, and a pharmaceutically acceptable Carrier.
  • the invention also relates to a treatment for diabetes, diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, insulin resistance, hyperglycemia, hyperinsulinemia, elevated levels of fatty acids or glycerol, hyperlipidemia, obesity
  • a method of hypertriglyceridemia, X syndrome, diabetic complications, or atherosclerosis or hypertension comprising administering to a patient in need of treatment a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition comprising the formula (I) Things.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the pharmaceutical composition of the general formula (I) for treating or delaying the development or onset of a disease selected from the group consisting of diabetes, diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, and diabetes.
  • Kidney disease insulin resistance, hyperglycemia, hyperinsulinemia, elevated levels of fatty acids or glycerol, hyperlipidemia, obesity, hypertriglyceridemia, X syndrome, diabetic complications or atherosclerosis Or high blood pressure.
  • Mercapto refers to a saturated aliphatic hydrocarbon group including straight chain and branched chain groups of 1 to 20 carbon atoms. Preference is given to alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, 2-propyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl and the like. More preferred are lower alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, 2-propyl, n-butyl, isobutyl or t-butyl groups and the like.
  • the fluorenyl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more, independently selected from the group consisting of halogen, nitro, hydroxy, amino, decyloxy, cyano, fluorenyl, fluorenyl. , heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, -OR a , -C(0)OH, -C(0)OR a , -S(0) n R a , -NHC(0)R a , -NH-S(0)OR a , -NR b R c or -C(0)NR b R c .
  • Cycloalkyl means a non-aromatic monocyclic or polycyclic ring system comprising from 3 to 20 carbon atoms, preferably It includes 3 to 10 carbon atoms, and more preferably the cyclodecyl ring contains 3 to 8 carbon atoms.
  • monocyclic cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexane, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptatrienyl Wait.
  • Polycyclic fluorenyl groups include spiro, fused, and bridged cycloalkyl groups, and non-limiting examples include 1-naphthyl, norbornyl, adamantyl, and the like.
  • the cycloalkyl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy, nitro, cyano, Cyclodecyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, -OR a , -C(0)OH, -C(0)OR a , -S(0) n R a , -NHC(0)R a , -NH-S(0)OR a , -NR b R c or -C(0)NR b R c .
  • Heterocyclic fluorenyl means a non-aromatic monocyclic or polycyclic ring system comprising from 3 to 20 ring atoms, wherein one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(0)n (where n It is a hetero atom of the integer 0 to 2), but does not include the ring moiety of -0-0-, -0-S- or -SS-, and the remaining ring atoms are carbon.
  • the heterocyclic fluorenyl group contains 3 to 10 ring atoms, of which 1 to 4 are hetero atoms, and more preferably the heterocyclic fluorenyl group contains 3 to 8 ring atoms.
  • Non-limiting examples of monocyclic heterocycloalkyl groups include pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, homopiperazinyl, and the like, and polycyclic heterocycloalkyl groups include bicyclic or Polycyclic sulfhydryl groups of polycyclic spiro, fused, and bridged rings.
  • Heterocyclic fluorenyl groups can be substituted or unsubstituted.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkoxy, halogen, hydroxy, nitro, cyano, cyclodecyl, heterocycloalkyl, aryl, hetero Aryl, -OR a , -C(0)OH, -C(0)OR a , -S'(0) n R ⁇ -NHC(0)R a , -NH-S(0)OR a , - NR b R c or -C(0)NR b R c .
  • 3 to 8 membered heterocyclic group means that the number of ring atoms is 3 to 8 yuan, and the atoms constituting the ring contain one or more N, 0 or S( ⁇ ) n hetero atoms, and the ring may contain 1 to 2
  • the double bond is a monocyclic or bicyclic non-aromatic ring group, and when the atom constituting the ring contains a nitrogen atom, a bond may be extended from the nitrogen atom. It is preferably a 4- to 6-membered heterocyclic group, more preferably 5 to 6 members, such as a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group or a piperazinyl group.
  • the 3 to 8 membered heterocyclic group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of alkyl, decyloxy, halogen, hydroxy, nitro , cyano, carbonyl, cyclodecyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, -OR a , -C(0)OH, -C(0)OR a , -S(0) n R a , -NHC(0)R a , -NH-S(0)OR a , -NR b R c or -C(0)NR b R c .
  • Aryl means a 6 to 14 membered all-carbon monocyclic or fused polycyclic ring (ie, a ring that shares a pair of adjacent carbon atoms), a polycyclic ring having a conjugated ⁇ -electron system (ie, having adjacent pairs)
  • the ring group of a carbon atom is preferably 6 to 10 members, such as a phenyl group or a naphthyl group.
  • the aryl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of alkyl, decyloxy, halogen, hydroxy, nitro, cyano, ring.
  • Heteroaryl refers to a heteroaromatic system containing from 1 to 4 heteroatoms, 5 to 14 ring atoms, wherein the heteroatoms include oxygen, sulfur and nitrogen.
  • the heteroaryl group is preferably a 5- or 6-membered heteroaryl group.
  • furyl thienyl, pyridyl, pyrrolyl, N-fluorenylpyrrolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, imidazolyl, tetrazolyl, and the like.
  • the heteroaryl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of fluorenyl, alkoxy, halogen, hydroxy, nitro, cyano, Cycloalkyl, heterocyclic fluorenyl, aryl, Heteroaryl, -OR a , -C(0)OH, -C(0)OR a , -S(0) n R a , -NHC(0)R a , -NH-S(0)OR a , -NR b R c or -C(0)NR b R c .
  • Alkyl means a fluorenyl group substituted by an aryl group, and a preferred aryl fluorenyl group is an aryl lower aralkyl group having a fluorenyl group having 1 to 6 carbon atoms, more preferably attached to have 1 "Phenyl anthracene” on the thiol moiety of ⁇ 3 carbon atoms.
  • benzyl 1-phenylethyl, 2-phenylethyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, preferably benzyl.
  • the aryl group in the aralkyl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably a mercapto group, an alkoxy group, a halogen group, a hydroxyl group, a nitro group, a cyano group, a cyclodecyl group, or a hetero group.
  • Alkoxy means -C fluorenyl) and -0-(unsubstituted cycloalkyl). Representative examples include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, and the like.
  • the alkoxy group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more, independently selected from the group consisting of fluorenyl, halogen, nitro, hydroxy, amino, cyano, cyclodecyl, hetero Cycloalkyl, aryl, heteroaryl, -OR a , -C(0)OH, -C(0)OR a , -S(0) n R a , -NHC(0)R a , -NH- S(0)OR a , -NR b R c or TC(0)NR b R c .
  • Halogen means fluoro, chloro, bromo or iodo.
  • Amino means -N3 ⁇ 4.
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture of one or more of the compounds described herein or a physiologically/pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof with other chemical components, such as physiological/pharmaceutically acceptable carriers and Shape agent.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to facilitate the administration of the compound to the organism.
  • X Syndrome also known as the disease, disease, and condition of metabolic syndrome, detailed in Johannsson J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997; 82, 727-734.
  • heterocyclic group optionally substituted by an alkyl group means that an alkyl group may be, but not necessarily, present, including the case where the heterocyclic group is substituted by a thiol group and the case where the heterocyclic group is not substituted by a thiol group.
  • R a to R e are as defined in the formula (I).
  • the preparation method of the compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or all the stereoisomers thereof of the present invention comprises the following steps:
  • the amino group and the cyano substituted naphthalene compound are reacted with a halogen to form a halogenated naphthalene derivative; the amino group on the halogenated naphthalene derivative is diazotized to form an R 5 substituted naphthalene compound with a nucleophilic reagent; and the R 5 substituted naphthalene derivative
  • the cyano group on the substrate is hydrolyzed under alkaline conditions to form a carboxyl-substituted naphthalene derivative; the carboxy-substituted naphthalene derivative is reacted with oxalyl chloride under basic conditions to form an acid chloride!
  • the naphthalene derivative is replaced by an acid chloride.
  • the naphthalene derivative and the substituted benzene are subjected to acylation under catalytic conditions to form a ketone derivative;
  • the carbonyl group in the ketone derivative is reduced to a methylene group; the resulting methylene product is coupled with a substituted lactone compound to form a compound of the formula (IA); the compound of the formula (IA) is dehydroxylated or alkoxylated to form a formula ( I) a compound.
  • Figure 1 is the blood glucose fall time of Compounds 1, 10.
  • FIG. 2 is a graph showing the time of sugar excretion of Compounds 1, 10. detailed description
  • the structure of the compound is determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or/and mass spectrometry (MS).
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • MS mass spectrometry
  • the NMR shift ( ⁇ ) is given in parts per million (ppm).
  • the NMR was measured by a Bruker AVANCE-400 nuclear magnetic apparatus, and the solvent was deuterated dimethyl sulfoxide (dMSOO deuterated chloroform (CDC1 3 ), deuterated methanol (CH 3 0D), internal standard was tetramethylsilane (tMS).
  • dMSOO deuterated chloroform CDC1 3
  • CH 3 0D deuterated methanol
  • tMS tetramethylsilane
  • the chemical shift is given in units of l (T 6 (ppm).
  • the MS was assayed using a FINNIGAN LCQAd (ESI) mass spectrometer (manufacturer: Thermo, model: Finnigan LCQ advantage MAX).
  • ESI FINNIGAN LCQAd
  • the HPLC was measured using an Agilent 1200 DAD high pressure liquid chromatograph (sunfire C18 150 x 4.6 mm column) and a Waters 2695-2996 high pressure liquid chromatograph (Gimini C18 150 x 4.6 mm column).
  • the thin layer chromatography silica gel plate uses Yantai Yellow Sea HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate, and the silica gel plate used for thin layer chromatography (tLC) has a specification of 0.15 mm ⁇ 0.2 mm, and the thin layer chromatography separation and purification product is adopted. The specifications are 0.4 mm to 0.5 mm.
  • the starting materials of the present invention are known and commercially available from ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Accela - ChemBio Inc, Dari Companies such as chemicals may be synthesized or synthesized according to methods known in the art.
  • An argon atmosphere or a nitrogen atmosphere is a reaction vessel connected to an argon or nitrogen balloon having a volume of about 1 L.
  • the hydrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to a hydrogen balloon of about 1 L volume.
  • the pressurized hydrogenation reaction uses a Parr 3916EK hydrogenation apparatus and a clear blue QL-500 hydrogen generator or
  • the hydrogenation reaction is usually evacuated, charged with hydrogen, and operated three times.
  • the microwave reaction was carried out using a CEM Discover-S Model 908860 microwave reactor.
  • the solution means an aqueous solution.
  • reaction temperature is room temperature.
  • the room temperature is the optimum reaction temperature, which is 201 to 30 °C.
  • the progress of the reaction in the examples was monitored by thin layer chromatography (TLC).
  • TLC thin layer chromatography
  • the system used for the reaction was: methylene chloride and methanol system, n-hexane and ethyl acetate systems, and the volume ratio of the solvent was based on the compound. Adjust with different polarity.
  • Column chromatography eluent systems include: A: methylene chloride and methanol systems; B: 'n-hexane and ethyl acetate systems; C: dichloromethane; D: n-hexane: dichlorohexanium system; : Positive system.
  • the volume ratio of the solvent is adjusted depending on the polarity of the compound, and a small amount of ammonia water and acetic acid may be added.
  • Potassium is dissolved in 30 mL of water to form a potassium hydroxide solution, added to the reaction solution to quench the reaction, extracted with diethyl ether (30 mL ⁇ 3), combined with organic phase, washed with saturated sodium chloride solution (30 mL), anhydrous magnesium sulfate Drying, filtration, and concentrating the filtrate under reduced pressure, and the residue obtained from silica gel column chromatography, eluent system B to give 4-bromo-1-chloro-2-(3-fluoro-4-methoxy-benzyl) -Naphthalene 2b (1.37 g, yellow solid), Yield: 77.1%.
  • 2,6-Difluoro-phenol 4a (4.8 g, 36.9 mmol) was dissolved in 37 mL of acetone, and then added with methyl iodide (3.44 mL, 55.3 mmol), potassium carbonate (8.66 g, 62.7 mmol), and stirred. 36 hours. The filtrate was concentrated under reduced pressure. EtOAc (EtOAc m. The title product 1,3-difluoro-2-methoxybenzene 4b (3.2 g, yellow oil), yield: 60.4%.
  • 2,3-Difluorophenol 5a (5 g, 38.5 mmol) was dissolved in 38 mL of acetone, followed by the addition of methyl iodide (3.59 mL, 57.7 mmol) and potassium carbonate (9.04 g, 65.4 ⁇ ), stirring reaction ": 1
  • the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the residue was evaporated, evaporated, evaporated, evaporated,jjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjj
  • Butyllithium in cyclohexane (1.5 mL, 2.4 mmol), stir the reaction at -78 for 5 hours, add 10 mL (3?,4S,5?,6/?)-3,4,5 a solution of tris-trimethylsiloxy-6-trimethylsilyloxymethyl-tetrahydropyran-2-one 6c (933 mg, 2 mmol) in tetrahydrofuran, stirred at -78 for 3.5 hours. 10 mL of 2 M methanesulfonic acid in methanol was added and the reaction was stirred at room temperature for 16 hours.
  • 2,3-Difluoro-phenol 11a (6.5 g, 50 mmol) was dissolved in 100 mL of acetone, potassium carbonate (10.3 g, 75 mmol) and ethyl iodide (5.2 mL, 65 mmol) were added and stirred at room temperature. After 3 hours, the reaction was refluxed at 70 ° C for 3 hours. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was evaporated,jjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjj
  • EtOAc EtOAc
  • Triethylsilyl ruthenium (0.43 mL, 2.7 mmol) and boron trifluoride etherate (0.23 mL, 1.8 mmol) were added under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours.
  • 2 g of potassium hydroxide was dissolved in 20 mL of water, 3 mL was added dropwise to the reaction solution, 10 mL of water was added, and the liquid phase was separated. The aqueous phase was extracted with dichloromethane (10 mL ⁇ 3), and the organic phase was combined.
  • 1-Ethoxy-3,5-difluoro-benzene 12b (1.58 g, 10 mmol) was added to an aluminum chloride (1.2 g, 9 mmol), and the mixture was warmed to room temperature, and the reaction was stirred for 16 hours. Add 20 mL of 1 M hydrochloric acid, separate the liquid, and extract the aqueous phase with methylene chloride (40 mL ⁇ 2).
  • EtOAc EtOAcjjjjjjjjjjjjjjjjjj Product (2&3/?,4 & 5/?,6i?)-3,4,5-tribenzyloxy-6-benzyloxymethyl-2-[4-chloro-3-(4-ethoxyl) -3,5-Difluoro-benzyl)-naphthalen-1-yl]-tetrahydropyran-2-ol 13f (1.86 g, pale yellow oil), Yield: 83.8%.
  • Tetrahydrofuran-3-ol 14e (705 mg, 8 mmol) was dissolved in 8 mL of pyridine, p-toluenesulfonyl chloride (1.83 g, 9.6 mmol) was added, the reaction was stirred for 16 hours, and the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The ethyl ester was dissolved, and washed with a 1 M citric acid solution (20 mL ⁇ 2), washed with a saturated sodium chloride solution (20 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and evaporated. The obtained residue was purified to give the titled product (?), 4-sulfonic acid, THF, THF (yield: white oil). Yield: 88.7%.
  • Example 1 After observing the compound of Example 1, 10, the blood glucose was randomized to the type 2 diabetes db/db mice after a single oral administration, and the urine volume of the mice was collected and the urine sugar was detected. Determine the duration and dose-effect relationship of its efficacy. experimental design
  • mice 7 to 8 weeks old db/db mice, selected mice with onset, 3 ⁇ 4 blood glucose, insulin and body weight were divided into different compound groups, and a positive control group and a solvent control group were set. After subcutaneous injection of each group of animals, blood glucose levels and urine sugar values at different time points after administration were measured. Compound-induced hypoglycemic effects were observed.
  • mice db/db mice (B6.Cg-m +/+ Leprdb/J), wild type mice
  • Feeding conditions SPF animal room breeding, temperature: 22 ⁇ 24 °C, humidity: 70 ⁇ 90%, light:
  • the administration volume is 10 mL/kg.
  • 'Mice according to non-mouse, were grouped according to non-fasting blood glucose and body weight, 6 in each group, half male and half female, respectively, blank control and different compound administration groups.
  • Each group of animals was given a single oral administration of the test drug and solvent, and blood glucose was measured before, and 0.5, 1, 2, 4, and 6 hours after administration.
  • the urine glucose detection period was 0 to 3, 3 to 6, 6 ⁇ 12 and 12 ⁇ 24 j, when. Observe the hypoglycemic effect of the test substance and the maintenance time.
  • the blood glucose decline rates of Compounds 1 and 10 are shown in Table 1 and Figure 1.
  • the sugar release amounts are shown in Table 2 and Figure 2.

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Description

c-芳基葡糖苷衍生物、 其制备方法及其在医药上的应用 技术领域
本发明涉及一种通式（ I )所示 C-芳基葡糖苷衍生物或其可药用的盐或其所有的 立体异构体， 其制备方法以及含有该衍生物的药物组合物， 以及其作为治疗剂特 别是作为治疗糖尿病等相关疾病的药物的用途。 n J5¾坟不
在治疗糖尿病过程中的早期阶段， 饮食控制和运动疗法是必不可少的两种方 法。 当这些方法不足以控制病情时， 必须使用胰岛素或者口服降糖药进行治疗。 目前， 已有用作降糖剂的药物问世， 如双胍类化合物， 磺酰脲类化合物， 胰岛素 抵抗改善剂以及 α-葡糖苷酶抑制剂等。 但是这些降糖药因其各种副作用而限制其 应用， 例如， 双胍类化合物易引起乳酸性酸中毒， 磺酰脲类化合物会引起显著性 低血糖， 胰岛素抵抗改善剂易造成水肿及心脏衰竭， 以及 α-葡糖苷酶抑制剂会引 起腹痛、 腹胀、 腹泻。 鉴于上述情况， 人们寄希望于开发出一种新型的， 更为安 全， 且能够有效降低血糖的糖尿病治疗药物。
细胞对葡萄糖的转运调节通过对促葡萄糖转运蛋白 (被动的) (GLUTs)和钠依 赖型葡萄糖 (主动的)共转运载蛋白 （SGLTs)功能的调节来实现，其中 SGLTs家族成 员在肠道葡萄糖吸收和肾葡萄糖重吸收过程中起着尤为重要的作用， 因而使其成 为控制血糖进而治疗糖尿病的理想靶点。
血浆葡萄糖通常能透过肾脏的肾小球， 主动附着在肾小管上皮细胞进而被重 吸收。 在肾脏中， 90%的葡萄糖再摄取发生在肾皮质近端小管上皮的 S1片段上皮 细胞中， 而 SGLT2可能为引起该再摄取的主要转运蛋白。 SGLT2为含 14个跨膜 片段的 672个氨基酸蛋白， 其主要在肾近小管前 S1区段中表达。 SGLT2的底物特 异性， 钠依赖性和局部化与先前所述人肾皮质近小管中特征为高容量、 低亲和性、 钠依赖性葡萄糖转运蛋白的性质相一致。 另外， 杂交缺失研究表明， 在近小管 S1 区段 SGLT2 为主要的 Na+/葡萄糖协同转运蛋白， 因为实际上所有在大鼠肾皮质 mRNA中编码的钠依赖性葡萄糖转运活性被大鼠 SGLT2特异性的反义寡核苷酸抑 制。
对人类而言， SGLT2 的变异和肾性糖尿的遗传性有关， 这就为 SGLT2在肾 脏再摄取葡萄糖中的主要作用提供了进一步的证据。 因而开发一种能够选择性抑 制肾脏对葡萄糖的重吸收， 同时加强葡萄糖的排泄， 进而实现较长时间的降糖作 用， 使其成为控制血糖， 治疗糖尿病的理想药物。
研究发现， C-芳基葡糖苷类 SGLT2 抑制剂与口服活性抗糖尿病药物那样作 用。 具体而言， 发现这些 C-芳基葡糖苷 SGLT2抑制剂可以用于治疗或延缓糖尿病 的发作或进展， 尤其是 I型和 II型糖尿病， 包括糖尿病并发症例如视网膜病、 神 经病、 肾病或延迟性伤口愈合， 以及相关疾病如胰岛素抗性和葡萄糖体内平衡受 损 (IGH)、 高血糖症、 高胰岛素血症、 高血脂肪酸或甘油水平、 肥胖、 高血脂症包 括高甘油三酯血症、 X 综合症、 高血压、 动脉粥样硬化及相关疾病， 以及用于提 高高密度脂质水平。 在 Johammsson, J Clin. Endrocrinol. Metal, 82, 727-34 (1997) 中对 X综合症有详细的描述。
这种 C-芳基葡糖苷 SGLT2押制剂可单独使用或与现有治疗药物联合使用， 所述药物包括磺酰胺、 噻唑垸二酮、 二甲双胍和胰岛素， 来避免服用这些其他药 物的潜在的副作用。 有关 C-芳基葡糖苷及其衍生物的更详细内容可见 CN1989132A、 CN1671682A和 CN1829729A, 其所有公开内容通过引用结合到本 文。
综上， SGLT抑制剂化合物， 特别是 SGLT2抑制剂化合物， 是最有希望能用 于抗糖尿病的药物。
本发明的目的是提供一种具有较好抑制 SGLT2活性并且可以用于治疗糖尿病 或类似疾病的治疗或缓解性的药物。 ' 发明内容
为了克服现有技术的不足之处， 本发明的目的在于提供一种通式（ I )所示的化 合物， 以及它们的互变异构体、 对映体、 非对映体、 消旋体和可药用的盐， 以及 代谢产物和代谢前体或前药。
Figure imgf000004_0001
其中:
Rl、R2、R3和 R4各自独立选自氢原子、垸基、芳基、芳垸基、 -C(0)Ra或 -C(0)ORa， 其中所述烷基、 芳基或芳烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、 硝基、 羟基、 氰基、 垸氧基或芳基的取代基所取代；
R5和 R6各自独立选自氢原子、卤素、硝基、羟基、氰基、垸基、烷氧基、 -CF3、 或 -OCF3， 优选为氢原子或卤素；
R7和 R8各自独立选自氢原子、 卤素、 硝基、 羟基、 氰基、 烷基、 环垸基、 杂 环烷基、 芳基、 杂芳基、 -ORa、 -C(0)OH、 -C(0)ORa、 -S(0)nRa、 - NHC(0)Ra、 -NH-S(0)ORa或 -C(0)NRbRe， 其中所述烷基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基或杂芳基 任选进一步被一个或多个选自卤素、 硝基、 氰基、 垸基、 羟基、 垸氧基、 环烷基、 芳基、杂芳基、 -ORa、 -C(0)OH、 -C(0)ORa、 -S(0)nRa、 -NHC(0)Ra、 -NH-S(0)ORa、
-N bRc或 -C(0)NRbRe的取代基所取代；
R9选自氢原子、 卤素、 硝基、 羟基、 氰基、 垸基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 -ORa、 -C(0)OH、 -C(0)ORa、 -S(0)nRa、 -NHC(0)Ra、 -NH-S(0)ORa或 -C(0)NRbRc, 其中所述垸基、 环垸基、 杂环烷基、 芳基或杂芳基任选进一步被一 个或多个选自卤素、 硝基、 氰基、 垸基、 羟基、 垸氧基、 环烷基、 芳基、 杂芳基、
-ORa、 -C(0)OH、 -C(0)ORa、 -S(0)nRa、 -NHC(0)Ra、 -NH-S(0)ORa、 -NRbRc或
-C(0)NRbRe的取代基所取代；
Ra选自垸基、 环垸基、 杂环垸基、 芳基、 芳烷基或杂芳基， 其中所述垸基、 环垸基、 杂环垸基、 芳基、 杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、 硝基、 羟 基、 氰基、 垸基、 烷氧基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 -ORd、 -C(0)OH、
-C(0)ORd、 -S(0)nRd、 -NHC(0)Rd、 -NH-S(0)ORd、 -NReRf或 -C(0)NReRf的取代基 所取代；
Rb和 Re各自独立选自氢原子、 垸基、 环垸基、 杂环烷基、 芳基或杂芳基， 其 中所述垸基、 环垸基、 杂环垸基、 芳基或者杂芳基任选进一步被一个或多个选自 卤素、硝基、羟基、氰基、烷基、垸氧基、环烷基、杂环垸基、芳基、杂芳基'、 -ORd、 -C(0)OH、 -C(0)ORd、 -S(0)nRd、 -NHC(0)Rd、 -NH-S(0)ORd、 -NReRf或 -C(0)NReRf 的取代基所取代；
或者， Rb和 Re与相连接的原子一起形成一个 3~8元杂环基， 其中所述 3~8元 杂环基含有一个或多个 N、 0或 S原子， 并且 3~8元杂环基任选进一歩被一个或 多个选自卤素、 硝基、 羟基、 氰基、 烷基、 烷氧基、 环垸基、 杂环垸基、 芳基、 杂芳基、 -ORd、 -C(0)OH、 -C(0)ORd、 -S(0)nRd、 -NHC(0)Rd、 -NH-S(0)ORd、 -NReRf 或 -C(0)NReRf的取代基所取代；
Rd选自垸基、 环垸基、 杂环烷基、 芳基、 芳垸基或杂芳基；
Re和 Rf各自独立选自氢原子、 垸基、 环烷基、 芳基或杂芳基；
n为 0， 1或 2。 通式（ I )化合物可以含有不对称碳原子， 因此可以以旋光纯的非对映体、 非对 映体混合物、 非对映体外消旋体、 非对映外消旋体的混合物的形式存在或作为内 消旋体化合物存在。 本发明包括所有这些形式。 非对映体混合物、 非对映外消旋 体或非对映外消旋体的混合物可以通过常规方法， 例如通过柱色谱法、 薄层色谱 法和 HPLC等来分离≤ 本发明通式（I )所示的优选化合物包括， 但不限于:
Figure imgf000006_0001
(2 & 3i?,4/?,5S,6i?)-2-[4-氯 -3-(4-乙氧基 -2,6-
12 二氟-苄基) -萘- 1 -基] -6-羟甲基-四氢吡喃
-3,4,5-三醇
(2S,3i?,4 ?，5 & 6W)-2-[4-氯 -3-(4-乙氧基 -3，5-
13 二氟-苄基) -萘 -1-基] -6-羟甲基-四氢吡喃
-3,4,5-三醇
(2 & 3i?，4 5 & 6/?)-2-{4-氯 -3-[4- (四氢呋喃
14 -3-氧)-苄基] -萘小基}-6-羟甲基-四氢吡喃
Figure imgf000007_0001
-3,4,5-三醇 或其可药用的盐或其所有的立体异构体。 本发明的另一方面涉及通式 (IA)化合物或其可药用的盐或其立体异构体， 其作 为通式 (： I )化合物合成的中间体：
Figure imgf000007_0002
R^R9如通式 (I)中所定义;
R1()选自氢原子或烷基。 本发明通式（I A)所示的优选化合物包括， 但不限于- 化合物
结构 命名
编号
(2 & 3 4 & 5i?，6i?)-3，4,5-三苄氧基 -6-苄氧基 li 甲基 -2-[4-氯 -3-(4-乙氧基-苄基) -萘 -1 -基] - 四氢吡喃 -2-醇
(2 & 3i?,4 & 5 6i?)-3,4,5-三苄氧基 -6-苄氧基
2c 甲基 -2-[4-氯 -3-(3-氟 -4-甲氧基-苄基) -萘 -1 - 基] -四氢吡喃 -2-醇
(2&3 4 & 5i?,6i?)-3,4,5-三苄氧基 -6-苄氧基
3c 甲基 _2-[4-氯 -3-(2-氟 -4-甲氧基-苄基) -萘 -1 - 基 四氢吡喃 -2-醇
(2 & 3/?，4S,5 6/?)-3,4,5-三苄氧基 -6-苄氧基
4e 甲基 -2-[4-氯 -3-(3,5-二氟 -4-甲氧基-苄基) - 萘 -1-基] -四氢吡喃 -2-醇 (2 & 3 ?,4S,5 6 ?)-3,4，5-三苄氧基 -6-苄氧基
5e 甲基 -2-[4-氯 -3-(2,3-二氟 -4-甲氧基-苄基) - 萘 -1-基] -四氢吡喃 -2-醇
(2 & 37?,4 & 5S,6i?)- 2-[4-氯 -3-(3-氟 -4-羟基-苄
6d 基) -萘 -1-基] -6-羟甲基 -2-甲氧基-四氢吡喃
-3,4,5-三醇
(2S,3 ?,4 & 5i?，6i?)-3，4,5-三苄氧基 -6-苄氧基
7f 甲基 -2-[4-氯 -3-(4-乙基-苄基) -萘- 1 -基] -四 氢吡喃 -2-醇
(2 & 3i?,4S,5 & 6i?)-2-[4-氯 -3-(4-甲基硫基-苄
8e 基) -萘- 1 -基] -6-羟甲基 -2-甲氧基-四氢吡喃
-3,4,5-三醇
(2 & 3 ?,4 & 5S,6i?)-2-[4-氯 -3-(4-甲氧基-苄
9c 基) -萘- 1 -基] -6-羟甲基 -2-甲氧基-四氢吡喃
Figure imgf000008_0001
-3,4,5-三 $
(2 & 3 4 & 5 & 6i?)-2-[4-氯 -3-(4-环丙基-苄 lOd 基) -萘 -1 -基] -6-羟甲基 -2-甲氧基-四氢吡喃
-3,4,5-三醇
(2 & 3 4 & 5 & 6i?)-2-[4-氯 -3-(4-乙氧基 -2,3- llf 二氟-苄基) -萘- 1 -基] -6-羟甲基-四氢吡喃
-2,3,4,5-01
(2 & 3i?,4 & 5 & 6i?)-2-[4-氯 -3-(4-乙氧基 -2,6-
12f 二氟-苄基) -萘 -1-基] -6-羟甲基 -2-甲氧基-四 氢吡喃 -3,4,5-三醇
(2&3 45,5i?,6i?)-3,4，5-三苄氧基 -6-苄氧基
13f 甲基 -2-[4-氯 -3-(4-乙氧基 -3，5-二氟-苄基) - 萘 -1-基] -四氢吡喃 -2-醇
(2S,3i?,4 & 5S,6i?)-2-[4-氯 -3-(4-羟基-苄基) -
14c 萘 -1-基] -6-羟甲基 -2-甲氧基-四氢吡喃
-3,4,5-三醇
或其可药用的盐或其所有的立体异构体。 本发明涉及通式（I )化合物的制备方法， 该方法包括:
Figure imgf000009_0001
通式 (IA)化合物脱羟基或垸氧基生成通式（ I )化合物；
R'~R9的定义如通式 (I)中所述;.
RIQ的定义如通式 (IA)中所述。 本发明涉及通式（ IA )化合物的制备方法， 该方法包括:
Figure imgf000009_0002
氨基和氰基取代的萘化合物与卤素反应， 生成卤代萘化合物;
K N
Figure imgf000009_0003
卤代萘化合物上的氨基经重氮化后与亲核试剂生成 R5取代的萘化合物;
Figure imgf000009_0004
R5取代的萘化合物上的氰基在碱性条件下水解后酸化生成羧基取代的萘化合 物;
Figure imgf000009_0005
羧基取代的萘衍生物在碱性条件下与草酰氯反应生成酰氯取代的萘衍生物;
Figure imgf000009_0006
将酰氯取代的萘衍生物与取代苯在催化条件下进行酰化反应生成酮化合物;
Figure imgf000009_0007
酮化合物中的羰基被还原成亚甲基;
Figure imgf000010_0001
( 1A )
生成的亚甲基还原产物与取代内酯偶联生成通式 (IA)化合物；
其中：
R'~R9的定义如通式 (I)中所述；
R10的定义如通式 (IA)中所述；
X为卤素；
R^ R14各自独立选自氢原子、 烷基、 芳基、 芳垸基、 硅烷基、 -C(0)Ra或 -C(0)ORa, 其中所述垸基、 芳基或芳垸基任选进一歩被一个或多个选自卤素、 硝 基、 羟基、 氰基、 垸氧基或芳基的取代基所取代；
Ra选自烷基、 环垸基、 杂环垸基、 芳基、 芳烷基或杂芳基， 其中所述垸基、 环垸基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、 硝基、 羟 基、 氰基、 烷基、 烷氧基、 环院基、 杂环垸 、 芳基、 杂芳基、 -ORd、 -C(0)OH、 -C(0)ORd、 -S(0)nRd、 -NHC(0)Rd、 -NH-S(0)ORd、 -NReRf或 -C(0)NReRf的取代基 所取代；
Rb和 Re各自独立选自氢原子、 垸基、 环垸基、 杂环烷基、 芳基或杂芳基， 其 中所述垸基、 环烷基、 杂环垸基、 芳基或者杂芳基任选进一步被一个或多个选自 卤素、硝基、羟基、氰基：垸基、垸氧基、环垸基、杂环垸基、芳基、杂芳基、 -ORd、 -C(0)OH、 -C(0)ORd、 -S(0)nRd、 -NHC(0)Rd、 -NH-S(0)ORd、 -NReRf或 -C(0)NReRf 的取代基所取代；
或者， Rb和 Re与相连接的原子一起形成一个 3〜8元杂环基， 其中所述 3~8元 杂环基含有一个或多个 N、 0或 S原子， 并且 3~8元杂环基任选进一步被一个或 多个选自卤素、 硝基、 羟基、 氰基、 烷基、 垸氧基、 环烷基、 杂环垸基、 芳基、 杂芳基、 -ORd、 -C(0)OH、 -C(0)ORd、 -S(0)nRd、 -NHC(0)Rd、 -NH-S(0)ORd、 -NReRf 或 -C(0)NReRf的取代基所取代；
Rd选自烷基、 环垸基、 杂环烷基、 芳基、 芳垸基或杂芳基；
Re和 Rf各自独立选自氢原子、 垸基、 环垸基、 芳基或杂芳基；
n为 0， 1或 2。 进一歩， 本发明涉及通式（ I )所述的化合物或其可药用的盐或其所有的立体异 构体在制备用于治疗或者延缓下列疾病的发展或发作的药物中的用途， 其中所述 疾病选自糖尿病、 糖尿病性视网膜病、 糖尿病性神经病、 糖尿病性肾病、 胰岛素 抗性、 高血糖、 高胰岛素血症、 脂肪酸或甘油的升高的水平、 高脂血症、 肥胖症、 高甘油三酯血症、 X综合症、 糖尿病并发症或动脉粥样硬化或高血压。 本发明还涉及一种治疗糖尿病、 糖尿病性视网膜病、 糖尿病性祌经病、 糖尿 病性肾病、 胰岛素抗性、 高血糖、 高胰岛素血症、 脂肪酸或甘油的升高的水平、 高脂血症、 肥胖症、 高甘油三酯血症、 X综合症、 糖尿病并发症或动脉粥样硬化 或高血压的方法， 所述方法包括给予需要治疗的患者有效治疗量的通式（ I )所述的 化合物或其可药用的盐或其立体异构体。
本发明还涉及通式（ I )所述的化合物或其可药用的盐或其立体异构体作为治 疗或者延缓下列疾病的发展或发作的药物， 其中所述疾病选自糖尿病、 糖尿病性 视网膜病、 糖尿病性神经病、 糖尿病性肾病、 胰岛素抗性、.高血糖、 高胰岛素血 症、 脂肪酸或甘油的升高的水平、 高脂血症、 肥胖症、 高甘油三酯血症、 X综合 症、 糖尿病并发症或动脉粥样硬化或高血压。
再进一步，本发明涉及一种药物组合物，所述的组合物包括有效剂量的通式（ I ) 所述的化合物或其可药用的盐或其所有的立体异构体及可药用的载体。 该药物组 合物在制备用于治疗或者延缓下列疾病的发展或发作的药物中的用途， 其中所述 疾病选自糖尿病、 糖尿病性视网膜病、 糖尿病性神经病、 糖尿病性肾病、 胰岛素 抗性、 高血糖、 高聘岛素血症、 脂肪酸或甘油的升高的水平、 高脂血症、 肥胖症、 高甘油三酯血症、 X综合症、 糖尿病并发症或动脉粥样硬化或高血压。
本发明还涉及一种治疗糖尿病、 糖尿病性视网膜病、 糖尿病性神经病、 糖尿 病性肾病、 胰岛素抗性、 高血糖、 高胰岛素血症、 脂肪酸或甘油的升高的水平、 高脂血症、 肥胖症、 高甘油三酯血症、 X 综合症、 糖尿病并发症或动脉粥样硬化 或高血压的方法， 所述方法包括给予需要治疗的患者有效治疗量的含有通式（ I )所 述的药物组合物。
. . 本发明还涉及含有通式（ I )所述的药物组合物为治疗或者延缓下列疾病的发 展或发作的药物， 其中所述疾病选自糖尿病、 糖尿病性视网膜病、 糖尿病性神经 病、 糖尿病性肾病、 胰岛素抗性、 高血糖、 高胰岛素血症、 脂肪酸或甘油的升高 的水平、 高脂血症、 肥胖症、 高甘油三酯血症、 X 综合症、 糖尿病并发症或动脉 粥样硬化或高血压。
发明的详细说明
除非有相反陈述， 下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
"垸基 "指饱和的脂族烃基团， 包括 1至 20个碳原子的直链和支链基团。 优 选含有 1至 10个碳原子的烷基， 例如甲基、 乙基、 丙基、 2-丙基、 正丁基、 异丁 基、 叔丁基、 戊基等。 更优选的是含有 1至 4个碳原子的低级烷基， 例如甲基、 乙基、丙基、 2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。垸基可以是取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个， 独立地选自卤素、 硝基、 羟基、 氨基、 垸氧基、氰基、垸基、环垸基、杂环烷基、芳基、杂芳基、 -ORa、 -C(0)OH、 -C(0)ORa、 -S(0)nRa、 -NHC(0)Ra、 -NH-S(0)ORa、 -NRbRc或 -C(0)NRbRc。
"环烷基"指非芳香族单环或多环环状体系， 其包括 3至 20个碳原子， 优选 包括 3至 10个碳原子， 更优选环垸基环包含 3至 8个碳原子。 单环环烷基的非限 制性实施例包含环丙基、 环丁基、 环戊基、 环戊烯基、 环己烷基、 环己二烯基、 环庚垸基、 环庚三烯基等。 多环环垸基包括螺环、 稠环和桥环的环烷基， 非限制 性实施例包括 1-萘烷基、 降冰片基、 金刚垸基及类似基团。 环烷基可以是取代的 或未取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个以下基团， 独立地选自烷基、 烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、环垸基、杂环垸基、芳基、杂芳基、 -ORa、 -C(0)OH、 -C(0)ORa、 -S(0)nRa、 -NHC(0)Ra、 -NH-S(0)ORa、 -NRbRc或 -C(0)NRbRc。
"杂环垸基"指非芳香族的单环或多环环状体系， 其包括 3至 20个环原子， 其中一个或多个环原子选自氮、 氧或 S(0)n (其中 n是整数 0至 2)的杂原子， 但不 包括 -0-0-、 -0-S-或 -S-S-的环部分， 其余环原子为碳。 优选杂环垸基包含 3〜10 个环原子， 其中 1〜4个是杂原子， 更优选杂环垸基包含 3〜8个环原子。 单环杂 环烷基的非限制性实施例包括吡咯垸基、 哌啶基、 哌嗪基、 吗啉基、 硫代吗啉基、 高哌嗪基等， 多环杂环烷基包括双环或多环的螺环、 稠环和桥环的杂环垸基。 杂 环垸基可以是取代的或未取代的。 当被取代时， 取代基优选为一个或多个以下基 团， 独立 选自烷基、 烷氧基、 卤素、 羟基、 硝基、 氰基、 环垸基、 杂环垸基、 芳基、杂芳基、 -ORa、 -C(0)OH、 -C(0)ORa、 -S'(0)nR\ -NHC(0)Ra、 -NH-S(0)ORa、 -NRbRc或 -C(0)NRbRc。
"3〜8元杂环基"指构成环原子的数量为 3〜8元， 构成环的原子中含有一个 或多个 N、 0或 S(〇)n杂原子， 环内可以含有 1〜2个双键， 为单环或双环的非芳 香族的环基，构成环的原子中含有氮原子时，可以从氮原子伸出结合键。优选为 4〜 6元杂环基， 更优选为 5〜6元， 例如吡咯垸基、 哌啶基或哌嗪基等。 3〜8元杂环 基可以是取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个以下基团， 独立地选自烷基、 垸氧基、 卤素、 羟基、 硝基、 氰基、 羰基、 环垸基、 杂环垸基、 芳基、杂芳基、 -ORa、 -C(0)OH、 -C(0)ORa、 -S(0)nRa、 -NHC(0)Ra、 -NH-S(0)ORa、 -NRbRc或 -C(0)NRbRc。
"芳基"指 6至 14元全碳单环或稠合多环 (也就是共享毗邻碳原子对的环)基 团， 具有共轭的 π电子体系的多环 (即其带有相邻对碳原子的环)基团， 优选为 6至 10元， 例如苯基、 萘基。 芳基可以是取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基优 选为一个或多个以下基团， 独立地选自烷基、 垸氧基、 卤素、 羟基、 硝基、 氰基、 环垸基、杂环垸基、芳基、杂芳基、 -ORa、 -C(0)OH、- C(0)ORa、 -S(0)nRa、 -NHC(0)Ra、 -NH-S(0)ORa、 -NRbRc或 -C(0)NRbRc。
"杂芳基"指包含 1至 4个杂原子， 5至 14个环原子的杂芳族体系， 其中杂 原子包括氧、 硫和氮。 杂芳基优选为是 5元或 6元杂芳基。 例如呋喃基、 噻吩基、 吡啶基、 吡咯基、 N-垸基吡咯基、 嘧啶基、 吡嗪基、 咪唑基、 四唑基等。 杂芳基 可以是取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个以下基团， 独 立地选自垸基、 烷氧基、 卤素、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环垸基、 芳基、 杂芳基、 -ORa、 -C(0)OH、 -C(0)ORa、 -S(0)nRa、 -NHC(0)Ra、 -NH-S(0)ORa、 -NRbRc 或 -C(0)NRbRc。
"芳烷基"包含指被芳基取代的垸基， 优选的芳垸基是具有与含有 1〜6个碳 原子的垸基连接的芳基低级芳烷基， 更优选的是连接到具有 1〜3个碳原子的垸基 部分上的 "苯基亚垸基"。 例如， 苄基、 1-苯乙基、 2-苯乙基、 1-萘基甲基、 2-萘基 甲基， 优选为苄基。 所述的芳烷基中的芳基可以是取代的或未取代的， 当被取代 时， 取代基优选为垸基、 烷氧基、 卤素、 羟基、 硝基、 氰基、 环垸基、 杂环烷基、 芳基、杂芳基、 -ORa、 -C(0)OH、 -C(0)ORa、 -S(0)nRa、 -NHC(0)Ra、 -NH-S(0)ORa、 -NRbRc或 -C(0)NRbRc。
"垸氧基"指 -C 垸基)和 -0-(未取代的环烷基)。 代表性实例包括但不限于甲 氧基、 乙氧基、 丙氧基、 丁氧基、 环丙氧基、 环丁氧基、 环戊氧基、 环己氧基等。 烷氧基可以是取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个， 独立 地选自垸基、 卤素、 硝基、 羟基、 氨基、 氰基、 环垸基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳 基、 -ORa、 -C(0)OH、 -C(0)ORa、 -S(0)nRa、 -NHC(0)Ra、 -NH-S(0)ORa、 -NRbRc 或 TC(0)NRbRc。
"卤素"指氟、 氯、 溴或碘。
"硝基"指 -N02。 ·
"羟基"指 -OH。
"氨基"指 -N¾。
"氰基"指 -CN。
"药物组合物 "表示一种或多种本文所述化合物或其生理学上 /可药用的盐或 前体药物与其他化学组分的混合物，其他组分例如生理学 /可药用的载体和赋形剂。 药物组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
统称为 "X综合症"，也称作代谢综合症的病症、疾病和疾患，详述于 Johannsson J. Clin. Endocrinol. Metab., 1997; 82, 727-734中。
"任选"或 "任选地"意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生， 该 说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如， "任选被烷基取代的杂环基团" 意味着烷基可以但不必须存在， 该说明包括杂环基团被垸基取代的情形和杂环基 团不被垸基取代的情形。
其中 Ra〜Re的定义如通式 (I)中所述。 本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的， 本发明采用如下技术方案：
本发明通式（ I )所述的化合物或其可药用的盐或其所有的立体异构体的制备方 法， 包括以下步骤：
Figure imgf000014_0001
氨基和氰基取代的萘化合物与卤素反应， 生成卤代萘衍生物； 卤代萘衍生物上 的氨基经重氮化后与亲核试剂生成 R5取代的萘化合物； R5取代的萘衍生物上的氰 基在碱性条件下水解后酸化生成羧基取代的萘衍生物； 羧基取代的萘衍生物在碱 性条件下.与草酰氯反应生成酰氯! ^代的萘衍生物； 将酰氯取代的萘衍生物与取代 苯在催化条件下进行酰化反应生成酮衍生物；
酮衍生物中的羰基被还原成亚甲基；生成的亚甲基产物与取代内酯化合物偶联 生成通式 (IA)化合物； 通式 (IA)化合物脱羟基或烷氧基生成通式（ I )化合物。 附图说明
图 1是化合物 1、 10的血糖下降时间。
图 2是化合物 1、 10的排糖量时间图。 具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明， 但这些实施例并非限制着本发明的 范围。
'实施例
化合物的结构是通过核磁共振 (NMR)或 /和质谱 （MS)来确定的。 NMR位移 (δ) 以百万分之一 (ppm)的单位给出。 NMR的测定是用 BrukerAVANCE-400核磁仪， 测定溶剂为氘代二甲基亚砜（dMSOO 氘代氯仿 (CDC13)， 氘代甲醇 (CH30D)， 内标为四甲基硅烷（tMS), 化学位移是以 l(T6(ppm)作为单位给出。
MS的测定用 FINNIGAN LCQAd (ESI)质谱仪 (生产商： Thermo, 型号： Finnigan LCQ advantage MAX)。
HPLC的测定使用安捷伦 1200DAD高压液相色谱仪（sunfire C18 150x4.6mm 色谱柱)和 Waters 2695-2996高压液相色谱仪 (Gimini C18 150x4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海 HSGF254或青岛 GF254硅胶板， 薄层色谱法 (tLC)使用的硅胶板采用的规格是 0.15 mm〜0.2 mm, 薄层层析分离纯化产品采用 的规格是 0.4 mm〜0.5 mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶 200~300目硅胶为载体。
本发明的起始原料是已知的， 并且可以在市场上购买到， 购买自 ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, 韶远化学禾斗技 (Accela - ChemBio Inc) ， 达瑞化学品等公司， 或者可以采用或者按照本领域己知的方法来 合成。
实施例中无特殊说明， 反应均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是堉反应瓶连接一个约 1 L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约 1 L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用 Parr 3916EK 型氢化仪和清蓝 QL-500 型氢气发生器或
HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空， 充入氢气， 反复操作 3次。
微波反应使用 CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明， 溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明， 反应的温度为室温。
室温为最适宜的反应温度， 为 201〜 30°C。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法 （TLC)，反应所使用的展开剂的体 系有： 二氯甲垸和甲醇体系， 正己垸和乙酸乙酯体系， 溶剂的体积比根据化合物 的极性不同而进行调节。
柱色谱的洗脱剂的体系包括： A: 二氯甲垸和甲醇体系； B: '正己垸和乙酸乙 酯体系； C: 二氯甲垸; D: 正己烷： 二氯己垸体系； E: 正己垸体系。 溶剂的体 积比根据化合物的极性不同而进行调节， 也可以加入少量的氨水和醋酸等进行调
实施例 1
qS,3ig,4i?,5S,6i?)-2-「4-氯 -3-(4-乙氧基-苄基) -萘 -1-基 1-6-羟甲基-四氢吡喃 -3,4,5-三醇
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
第一步
1-氨基 -4-溴-萘 -2-腈
将 氨基-萘 -2-腈 la(840 mg, 5 mmol)溶解于 24 mL甲醇和冰醋酸 (V: V = 5 : 1)混合溶剂中， 冰浴冷却至 0 V , 滴加液溴 (0.3 mL， 6 mmol), 搅拌反应 3小时。 减压浓缩， 加入 5 mL甲醇， 过滤， 收集滤饼， 真空干燥， 得到标题产物 1-氨基 -4- 溴萘 -2-腈 lb(1.04 g， 淡黄色固体)， 产率： 84.2%。
MS m/z (ESI): 246.8 [M-l]
Ή NMR (400 MHz, DMSO-c/6, ppm): δ 8.42 (d, 1H)， 8.03 (d, 1H), 7.78 (t, 1 H), 7.72 (s， 1 H), 7.62 (t, 1H), 7.15 (br.s, 2H)
第二步
4-溴 -1-氯-萘 -2-腈
将无水氯化铜 (6.9 g， 5.15 mmol)溶解于 200 mL乙腈中，加入亚硝酸叔丁酯 (7.6 mL, 64.5 mmol), 搅拌反应 10分钟， 分批加入 1 -氨基 -4-溴萘 -2-腈 lb(10.6 g， 43 mmol), 继续搅拌反应 1小时， 将反应液倒入冷却的 400 mL 20%盐酸中， 过滤， 收集滤饼， 真空干燥， 得到标题产物 4-溴 -1-氯-萘 -2-腈 lc(l l g， 灰色固体)， 产率： 96.5%。
Ή NMR (400 MHz, DMSO-i 6, ppm): δ 8.34 (m, 2Η), 8.28 (d, 1H), 7.95 (m, 2H)
第三步
4-溴 - 1-氯-萘 -2-甲酸
将 4-溴 -1-氯-萘 -2-腈 lc(7.72 g， 29 mmol)溶解于 40 mL乙醇和水 (V: V = 3 : 1)混合溶剂中， 搅拌下加入氢氧化钾 (8.14 g， 145 mmol), 回流反应 8小时， 加入 50 mL 2M盐酸， 过滤， 收集固体， 用乙酸乙酯 /正己垸重结晶， 得到标题产物 4- 溴小氯-萘 -2-甲酸 ld(5.0 g， 黄色固体)， 产率： 60.4%。
MS m/z (ESI): 284.6 [M-l]
Ή NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 8.51 (dd, 1H)， 8.30 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.80 (m, 2H)
第四步 .
4-溴 -1-氯-萘 -2-甲酰氯 -'
将 4-溴 -1-氯-萘 -2-甲酸 ld(860 mg， 3 mmol)溶解于 15 mL二氯甲烷中， 滴加 0.1 mL N,N-二甲基甲酰胺， 将反应瓶置于室温水浴中， 缓慢加入草酰氯 (0.3 mL， 3.6 mmol),搅拌反应 3小时，减压浓缩得到标题产物 4-溴 -1-氯-萘 -2-甲酰氯 le(900 mg, 黄色固体)， 产物不经分离直接用于下一步反应。
第五步
(4-溴 - 1 -氯-萘 -2-基) -(4-乙氧基-苯基) -甲酮
将 4-溴 -1-氯-萘 -2-甲酰氯 le(910 mg, 3 mmol)溶解于 15 mL二氯甲垸中，加入 苯乙醚 (366.5 mg, 3 mmol),将反应瓶置于室温水浴中，缓慢加入三氯化铝 (360 mg， 2.7 mmol), 室温下反应 12小时。 向反应瓶中滴加 20 mL 1 M盐酸， 用二氯甲烷萃 取 (50 mLx3)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩， 用硅胶柱色谱法 以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 (4-溴 -1-氯-萘 -2-基) -(4-乙氧基-苯 基) -甲酮 lf(1.0 g， 桔黄色固体)， 产率： 86.2%。
MS m/z (ESI): 390.9 [M+l]
Ή NMR (400 MHz, DMSO- 6, ppm): 6 8.30 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.74 (m, 2H), 7.05 (d, 2H)， 4.13 (q, 2H), 1.34 (t, 3H)
第六步
4-溴 -1-氯 -2-(4-乙氧基-苄基) -萘
将 (4-溴 -1-氯-萘 -2-基) -(4-乙氧基-苯基) -甲酮 lf(1.0 g， 2.56 mmol)溶解于 15 mL 乙腈和二氯甲烷 (V: V = 2: 1)混合溶剂中， 将反应瓶置于室温水浴中， 加入三乙 基硅烷 (1.0 mL， 6.16 mmol)和三氟化硼乙醚 (0.5 mL， 3.85 mmol), 室温下搅拌反应 12小时。加入氢氧化钾溶液 (0.6 g， 3 mL ),再加入 5 mL水，用乙醚萃取 (20 mL><3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过 滤， 减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 4-溴小氯 -2-(4-乙氧基-苄基) -萘 lg(500 mg， 白色固体)， 产率： 52.1%。
Ή NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 8.35 (d， 1Η), 8.19 (d, 1H)， 7.61 (m, 3H), 7.13 (d, 2H), 6.83 (d, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.00 (q， 2H), 1.39 (t, 3H)
第七步
(2S,3i?,4S,5i?,6i?)-3,4，5-三苄氧基 -6-苄氧基甲基 -2-[4-氯 -3-(4-乙氧基-苄基) -萘 -1- 基] -四氢吡喃 -2-醇
将 4-溴 -1-氯 -2-(4-乙氧基-苄基) -萘 lg(1.8 g， 4.8 mmol)溶解于 25 mL四氢呋喃 中， 干冰 -丙酮浴下， 降温至 -78 Ό后缓慢滴加 2.5 M正丁基锂的环己垸溶液 (2.12 mL, 5.3 mmol), 反应 30分钟， 将 (3/?,4 & 5 6/?)-3，4,5-三苄氧基 -6-苄氧甲基 -四氢 吡喃 -2-酮 lh(2.84 g， 5.3 mmol , 采用公知的方法" ?rbo/2_y Res., 260(1994), 243-250"制备而得)溶解于 10 mL四氢呋喃中， 滴入反应液中， 于 -78 °C反应 3小 时， 升温至 0 V。 滴加 10 mL饱和氯化钠溶液， 加入 10 mL水， 用乙醚萃取 (30 mLx3) , 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (15 mL), 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B 纯化所得残余物， 得到标题产物 (2 & 3^4&5 6 -3,4,5-三苄氧基 -6-苄氧塞甲基 -2-[4-氯 -3-(4-乙氧基-苄基) -萘小基] - 四氢吡喃 -2-醇 li(1.9 g， 淡黄色油状物)， 产率： 47.5ό/ο。
MS m/z (LC-MS): 819.2 [M-17]
第八步
(2i?,3/?,4 5 & 6S)-3,4，5-三苄氧基 -2-苄氧基甲基 -6-[4-氯 -3-(4-乙氧基-苄基) -萘 -1-基] - 四氢吡喃
将 (2 & 3i?,4 & 5 6/?)-3，4，5-三苄氧基 -6-苄氧基甲基 -2-[4-氯 -3-(4-乙氧基-苄基) - 萘 -1-基] -四氢吡喃 -2-醇 li(1.9 g， 2.27 mmol)溶解于 15 mL二氯甲垸中， 将反应瓶 置于室温水浴中， 加入三乙基硅垸 (0.47 mL, 2.96 mmol)和三奠(化硼乙醚 (0.35 mL, 2.73 mmol), 室温下搅拌反应 12小时。 加入 15 mL饱和氯化钠溶液， 加入 10 mL 水， 用二氯甲垸萃取 (30 mLx2)， 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mL；)， 无 水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余 物， 得到标题产物 (2i?,3i?，4i?,5 & 65)-3,4,5-三苄氧基 -2-苄氧基甲基 -6-[4-氯 -3-(4-乙氧 基-苄基) -萘 -1-基] -四氢吡喃 lj(1.5 g， 白色固体)， 产率： 80.6%。
Ή NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 8.39 (d, 2H)， 7.58 (m, 1H), 7.45 (m, 2H)， 7.28 (s, 10H), 7.25 (s, 5H), 7.09 (d, 3H), 6.99 (m, 2H), 6.73 (d， 2H), 6.50 (d, 2H), 4.90 (m, 3H), 4.85 (m, 1H), 4.70 (d， 1H), 4.61 (d, 1H), 4.51 (d, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.94 (m, 3H), 3.84 (m, 3H), 3.75 (d, 1H), 3.65 (d， 1H), 3.48 (d, 1 H), 1.36 (t, 3H)
第九步
(2 & 3i?，4 ?，5 & 6/?)-2-[4-氯 -3-(4-乙氧基-苄基) -萘 -1-基] -6-羟甲基-四氢吡喃 -3,4,5-三醇 将 (2/?,3 47?,5 & ό ^-三苄氧基 -2-苄氧基甲基 -6-[4-氯 -3-(4-乙氧基-苄基) - 萘 -1-基] -四氢吡喃 lj(1.5 g， 1.83 mmol)溶解于 12 mL氯仿中， 加入 6 mL硫醇和三 氟化硼乙醚 (3.48 mL， 27.45 mmol), 搅拌反应 72小时。 减压浓縮， 用硅胶柱色谱 法以洗脱剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物粗品 (2 & 3/?,4i?,5S,6/?)-2-[4-氯 -3-(4-乙氧基-苄基) -萘小基] -6-羟甲基-四氢吡喃 -3,4,5-三醇 lk(600 mg， 白色固体)， 产率： 71.5%。
MS m/z (LC-MS): 476.2 [M+18]
第十步
(2 ?,3 4 ?,5 & 6S)-3,4,5-三乙酰氧基 -6-[4-氯 -3-(4-乙氧基-苄基) -萘 -1-基] -四氢吡喃 -2- 基乙酸甲酯
将粗品 (2 & 3/?,4 5 & 6 -2-[4-氯 -3-(4-乙氧基-苄基) -萘小基] -6-羟甲基-四氢吡 喃 -3,4，5-三醇 lk(458 mg， 1 mmol)溶解于 6mL吡啶和二氯甲垸 (V: V = 1： 5)混合 溶剂中， 加入乙酸酐 (0.9 mL， 9 mmol)和 4-二甲氨基吡啶 (6.1 mg， 0.05 mmol), 搅 拌反应 12小时， 减压浓缩， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得 到标题产物 (2 ?,3/?,4/?,5 & 65)-3，4,5-三乙酰氧基 -6-[4-氯 -3-(4-乙氧基-苄基) -萘 -1-基] - 四氢吡喃 -2-基乙酸甲酯 l m(500 mg， 白色固体)， 产率： 79.7%。
Ή NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 8.38 (dd, IH), 8.15 (dd, IH), 7.59 (m， 2H), 7.43 (m, IH), 7.12 (dd, 2H), 6.81 (dd, 2H), 5.43 (m, 2H)， 5.32 (m, IH), 5.07(m, IH), 4.25 (m: 3H), 4.18(dd, IH), 4.00 (q, 2H), 3.97 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.39 (t, 3H)
第十一步
(2S,3 4i?,5S,6i?)-2-[4-氯 -3-(4-乙氧基-苄基) -萘 -1-基] -6-羟甲基-四氢吡喃 -3,4,5-三 将 (2 ?,3/?,4i?,5 & 65)-3,4，5-三乙酰氧基 -6-[4-氯 -3-(4-乙氧基-苄基) -萘 -1-基] -四氢 吡喃 -2-基乙酸甲酯 1 m(400 mg， 0.64 mmol)溶解于 6 mL四氢呋喃、 甲醇和水 (V: V： V = 2: 3： 1)混合溶剂中， 依次加入一水合氢氧化锂 (32 mg， 0.77 mmol)和 5 mL 二氯甲垸， 搅拌反.应 12小时。 减压浓缩反应液， 加入 5 mL水， 用乙酸乙酉旨萃取 (10 mLx3), 合并有机相， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (5 mL)， .无水硫酸锾干燥， 过滤， 减压浓缩， 得到标题产物 (2 & 3 47?,5 & 6 -2-[4-氯 -3-(4-乙氧基-苄基) -萘 -1-基] -6-羟 甲基-四氢吡喃 -3,4,5-三醇 lC290 mg， 白色固体)， 产率： 100%。
MS m/z (LC-MS): 476.3 [M+18]
Ή NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 8.34 (d, 2H), 7.61-7.52 (m, 3H), 7.14 (d, 2H), 6.79 (m， 2H), 4.87 (d， IH), 4.27 (dd, 2H), 3.98 (dd, 2H), 3.88 (d， 1H)， 3.74 (m, 2H), - 3.60 (t, IH), 3.52 (m, 2H), 1.34 (t, 3H) 实施例 2
(2S,3 4 5S,6i?)-2-「4-氯 -3-(3-氟 -4-甲氧基-苄基) -萘 -1-基卜 6-羟甲基-四氢吡喃
-3,4,5-三醇
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
第一步
(4-溴 -1-氯-萘 -2-基) -(3-氟 -4-甲氧基-苯基) -甲酮 将 4-溴小氯-萘 -2-甲酰氯 le(2.2 g， 6.83 mmol)溶解于 30 mL二氯甲烷中， 加 入 1-氟 -2-甲氧基苯 (0.76 mL, 6.83 mmol),分批加入三氯化铝 (820 mg， 6.15 mmol), 搅拌反应 12小时。加入 20 mL 1 M盐酸， 用二氯甲垸萃取反应液 (20 mLx3), 有机 相用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水 酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅 胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残 > ½， 得到 （4-溴 -1-氯-萘 -2-基) -(3-氟 -4-甲 氧基-苯基) -甲酮 2a(1.86 g， 黄色固体)， 产率： ' 69.4%。
Ή NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 8.34-8.31 (ητ, 2Η)， 7.78-7.74 (m, 3Η), 7.66-7.63 (dd, 1Η), 7.57-7.52 (m, 1H), 6.98 (t, 1H), 3.97 (s, 3H)
第二步
4-溴 -1-氯 -2-(3-氟 -4-甲氧基-苄基) -萘
将 (4-溴- 氯-萘 -2-基) -(3-氟 -4-甲氧基-苯基) -甲酮 2a(1.85 g， 4.70 mmol)溶解于 30 mL乙腈和二氯甲垸 (V: V = 2: 1)混合溶剂中， 依次加入三乙基硅烷 (2.4 mL， 15 mmol)和三氟化硼乙醚 (1.19 mL， 9.4 mmol), 搅拌反应 12小时， 将 1.5 g氢氧化 钾溶解于 30 mL水中配成氢氧化钾溶液， 加入到反应液中淬灭反应， 用乙醚萃取 (30 mLx3), 合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mL)，无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到 4-溴 -1-氯 -2-(3-氟 -4-甲氧基-苄基) -萘 2b(1.37 g， 黄色固体)， 产率： 77.1%。
Ή NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 8.33 (dd, 1Η), 8.21 (m, 1H), 7.66-7.59 (m, 3H), 6.96-6.85 (m, 3H), 4.21 (s, 2H), 3.86 (s, 3H)
第三步
(2 & 3/?，4 & 57?,6 ?)-3,4,5-三苄氧基 -6-苄氧基甲基 -2-[4-氯 -3-(3-氟 -4-甲氧基-苄基) -萘
-1-基] -四氢吡喃 -2-醇
将 4-溴 -1-氯 -2-(3-氟 -4-甲氧基-苄基) -萘 2b(758 mg， 2 mmol)溶解于 10 mL四 氢呋喃中， 于 -78 °C下滴加 2.5 M正丁基锂的环己垸溶液 (0.8 mL， 2 mmol), 在 -78 °C下搅拌反应 30分钟， 滴加 (3；?，4 & 5/?,6i?)-3,4,5-三苄氧基 -6-苄氧甲基-四氢吡喃 -2- 酮 lh(1.18 g， 2.2 mmol)的 5 mL四氢呋喃溶液， 于 -78 Ό下继续搅拌反应 2小时。 加入 10 mL饱和氯化钠溶液， 用乙醚萃取 (10 mLx3)， 合并有机相， 用饱和氯化钠 溶液洗涤 (10 mL)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱色谱法以洗 脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到 （2 & 3 4&5 ?,6/?)-3,4,5-三苄氧基 -6-苄氧基甲基 -2-[4-氯 -3-(3-氟 -4-甲氧基-苄基) -萘 -1-基] -四氢吡喃 -2-醇 2c(700 mg， 黄色固体)， 产 率： 41.7%。
1H NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 8.61 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.30 (m, 16H), 7.10-6.90 (m, 6H)， 6.65 (m, 2H), 4.96 (d， 1H)， 4.88 (dd, 2H), 4.75 (d, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.48 (d, 1H), 4.31-4.12 (m, 3H), 3.93-3.64 (m, 9H), 3.40 (d, 1H)
- 第四步
(2/?,3i?,4i?,5&65)-3,4,5-三苄氧基 -2-苄氧基甲基 -6-[4-氯 -3-(3-氣 -4-甲氧基-苄基) -萘
-1-基] -四氢吡喃
将 (2 & 3i?,4S,5i?,6/?)-3,4,5-三苄氧基 -6-苄氧基甲基 -2-[4-氯 -3-(3-氟 -4-甲氧基-苄 基) -萘 -1-基] -四氢吡喃 -2-醇 2c(500 mg， 0.60 mmol)溶解于 6 mL二氯甲烷中， 冰浴 下依次加入三乙基硅烷 (124 L， 0.77 mmol)和三氟化硼乙醚 (91 μί， 0.72 mmol), 室温下搅拌反应 2小时。 加入 5 mL饱和碳酸钠溶液， 用二氯甲垸萃取 (10 mLx3 合并有机相， 用饱和氯化钠 ί齊液洗涤 (10 mL)， 无水硫酵镁干燥， 过滤， 减压浓缩 滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 C 纯化所得残余物， 得到 (2/?,3 47?,5&65 3,4,5-三苄氧基 -2-苄氧基甲基 -6-[4-氯 -3-(3-氟 -4-甲氧基-苄基) -萘 -1-基] -四氢吡喃 2d(321 mg， 白色固体)， 产率： 65.6%。
Ή NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 8.38 (d, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.28 (m, 15H), 7.10-6.90 (m, 6H), 6.50 (m, 2H), 4.91 (m, 3H), 4.82 (m, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.61 (d, 1H), 4.29 (d, 1H), 4.31-4.12 (m, 3H), 3.93-3.64 (m, 9H), 3.50 (d, 1H)
第五步
(2 & 3i?,4 5 & 6 ?)-2-[4-氯 -3-(3-氟 -4-甲氧基-苄基) -萘- 1 -基] -6-羟甲基-四氢吡喃
-3,4,5-三醇
将 (2 3/?,4 5 & 65 3,4,5-三苄氧基 -2-苄氧基甲基 -6-[4-氯 -3-(3-氟 -4-甲氧基-苄 基) -萘 -1-基] -四氢吡喃 2dC450 mg, 0.55 mmol)溶解于 4 mL氯仿中， 加入 2 mL乙 硫醇和三氟化硼乙醚 G.04 mL， 8.2 mmol), 搅拌反应 5小时。 减压浓缩反应液， 用 硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A 纯化所得残余物， 得到 （2&37?,4i?,5 & 67?)-2-[4-氯 -3-(3-氟 -4-甲氧基-苄基)-萘小基 ]-6-羟甲基-四氢吡喃 -3,4,5-三醇 2(130 mg, 白色固 体)， 产率： 51.6%。
MS m/z (LC-MS): 480.3 [M+18]
1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 8.38 (d, 2H), 7.66-7.58 (m, 3H), 7.10-6.98 (m, 3H), 4.93 (d, 1H), 4.32 (dd, 2H), 3.94 (d, 2H), 3.86 (s, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.64 (t, 1H), 3.57 (m, 2H) 实施例 3
(2S,3 4 5&67?)-2-Γ4-氯 -3-G-氟 -4-甲氧基-苄基) -萘小基 1-6-羟甲基-四氢吡喃 -3,4,5-三醇
Figure imgf000022_0001
第一步
(4-溴小氯-萘 -2-基) -(2-氟 -4-甲氧基-苯基) -甲酮 将 4-溴小氯-萘 :2-甲酰氯 le(2.0 g， 6.58 mmol)溶解于 35 mL二氯甲垸中， 加 入 : -氟 -3-甲氧基 (0.8 mL,， 7 mmol), 分批加入三氯化铝 (840 mg， 6.3 mmol), 搅 拌反应 12小时。 加入 20 mL 1 M盐酸淬灭反应， 分液， 水相用二氯甲烷萃取 (50 mLx3), 合并有机相， 无永硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱色谱法以 洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 （4-溴 -1-氯-萘 -2-基) -(2-氟 -4-甲氧基 -苯基) -甲酮 3a(1.12 g， 白色固体)， 产率： 43.3%。
MS m/z (LC-MS): 394.1 [M+1] '
1H NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 8.35-8.34 (d, 1H), 8.33-8.32 (d, 1H), 7.87-7.85 (t, 1H), 7.83-7.76 (m, 3H), 6.84-6.83 (d， 1H), 6.63-6.60 (d， 1H), 3.94-3.91 (s, 3H)
第二步
4-溴 -1-氯 -2-(2-氟 -4-甲氧基-苄基) -萘
将 (4-溴 -1-氯-萘 -2-基) -(2-氟 -4-甲氧基-苯基) -甲酮 3a(560 mg, 1.42 mmol)溶解 于 15 mL乙腈和二氯甲烷 (V: V = 2: 1)混合溶剂中，依次加入三乙基硅垸 (0.68 mL， 4.26 mmol)和三氟化硼乙醚 (0.36 mL， 2.84 mmol), 搅拌反应 4小时。 在反应中加 入氢氧化钾溶液 (500 mg， 10 mL), 用乙醚萃取 (30 mL><3)， 合并有机相， 用水洗涤 (15 mL), 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物，得到标题产物 4-溴 -1-氯 -2-(2-氟 -4-甲氧基-苄基) -萘 3b(520 mg, 白色固体)， 产率： 96.5%。
Ή NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 8.24-8.21 (t, 1H), 8.19 (d, 1H)， 7.69-7.56 (m, 3H), 7.05-6.99 (m, 1H), 6.67-6.57 (m, 2H), 4.31-4.23 (d, 2H), 3.77-3.74 (s, 3H)
第三歩
(2 & 3 4 & 5i?,6i?)-3，4,5-三苄氧基 -6-苄氧基甲基 -2-[4-氯 -3-(2-氟 -4-甲氧基-苄基) -萘 小基] -四氢吡喃 -2-醇 将 4-溴小氯 -2-(2-氟 -4-甲氧基-苄基) -萘 3b(520 mg， 1.36 mmol)溶解于 10 mL 四氢呋喃中， 于 -78 °C下滴加 2.5 M正丁基锂的环己垸溶液 (0.55 mL， 1.36 mmol) , 在 -78 °C下搅拌反应 30分钟， 滴加 (3 ?,4S,5i?,6W)-3,4，5-三苄氧基 -6-苄氧甲基 -四氢 吡喃 -2-酮 lh(808 mg， 1.5 mmol)的 6 mL四氢呋喃溶液， 于 -78 °C下继续反应 2小 时。 加入 5 mL饱和氯化钠溶液， 用乙酸乙酯萃取 (30 mLx3)， 合并有机相， 用水 洗涤 (15 mL), 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂 体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物（2&3 4 & 5i?,6/?)-3，4,5-三苄氧基 -6-苄氧基 甲基 -2-[4-氯 -3-(2-氟 -4-甲氧基-苄基) -萘 -1-基] -四氢吡喃 -2-醇 3c (635 mg， 淡黄色油 状物)， 产率： 55.6%。
第四步
(2i?,3i?,4 ?,5 & 65 3,4,5-三苄氧基 -2-苄氧基甲基 -6-[4-氯 -3-(2-氟 -4-甲氧基-苄基) -萘
-1-基] -四氢吡喃
将 (2 & 3i?,4 & 5i?，6i?)-3,4，5-三苄氧基 -6-苄氧基甲基 -2-[4-氯 -3-(2-氟 -4-甲氧基-苄 基) -萘小基] :四氢吡喃 -2-醇 3c(630 mg， 0.75 mmol)溶解于 13 mL乙腈和二氯甲烷 (V: V = 5 ;'- - 'λ合溶剂中， 依次加入三乙基硅垸 (0.6 mL， 1.88 mmol)和三氟化硼 乙醚 (0.31 mL， 1.5 mmol), 搅拌反应 4小时。加入 2 mL三乙胺， 减压浓缩反应液， 加入 40 mL乙酸乙酯， 有机相依次用水洗涤 (10 mL), 用饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mL),无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到 标题产物 (2i?，3i?,4i?,5 & 6 -3,4,5- 三苄氧基 -2-苄氧基甲基 -6-[4-氯 -3-(2-氟 -4-甲氧基-苄基) -萘 -1-基] -四氢吡喃 3d(610 mg， 黄色固体)， 产率： 98.8%。
Ή NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 8.37 (d, 2H), 7.60-7.57 (t， 1 H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.36-7.30 (s, 20H), 7.10-7.06 (t, 1 H)， 7.01-6.95 (m, 2H), 6.59-6.47 (m， 3H), 4.91 -4.88 (t, 3H)， 4.71-4.68 (d, 1H), 4.62-4.59 (d, 1H), 4.52-4.49 (d, 1H)， 4.31-4.12 (m, 3H),
3.90-3.77 (m, 2H), 3.74-3.64 (s, 3H), 3.52-3.49 (d, 1H), 1.25-1.22 (s, 2H)
' 第五步
(2 3/?,4 ?,5 & 6S)-3,4,5-三乙酰氧基 -6-[4-氯 -3-(2-氟 -4-甲氧基-苄基) -萘- 1 -基] -四氢吡 喃 -2-基乙酸甲酯
将 (2i?,3 4i?,5 & 65)-3,4,5-三苄氧基 -2-苄氧基甲基 -6-[4-氯 -3-(2-氟 -4-甲氧基-苄 基) -萘 -1 -基] -四氢吡喃 3d(600 mg, 0.73 mmol)溶解于 10 mL氯仿中， 加入 5 mL乙 硫醇， 滴加三氟化硼乙醚 (1.84 mL， 14.5 mmol), 搅拌反应 5小时。 加入 2 mL三 乙胺， 减压浓缩反应液， 加入 80 mL二氯甲烷溶解残余物， 用水洗涤 (15 mL)， 无 水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓 滤液， 真空干燥， 将残余物溶解于 5 mL吡啶中， 加入乙酸酐 (0.47 mL, 7.28 mmol) ,搅拌反应 12小时，减压浓缩反应液，加入 100 mL 乙酸乙酯， 依次用饱和硫酸铜溶液洗 (10 mLx2)， 用水洗涤 (10 mL)， 无水硫酸镁干 燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得 到标题产物 （2/?,3 ?,4 5 & 6S)-3，4,5-兰乙酰氧基 -6-[4-氯 -3-(2-氟 -4-甲氧基-苄基) -萘 -I -基] -四氢吡喃 -2-基乙酸甲酯 3e(280 mg， 白色固体)， 产率： 61.0%。 MS m/z (LC-MS): 647.8 [M+18]
'H NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 8.38-8.36 (d, 1H), 8.15-7.61 (m, 1H), 7.57-7.49 (m: 2H), 7.41-7.39 (m, 1H), 6.98-6.66 (t, 1H), 6.63-6.58 (m, 2H), 5.41-5.28 (m, 3H), 5.14-5.01 (m, 2H), 4.29-4.15 (m, 3H), 3.94-3.92 (m, 1H)， 3.77 (s, 3H), 2.22-1.66 (m, 12H)
第六步
(2 & 3 4 5 & 6i?)-2-[4-氯 -3 (2-氟 -4-甲氧基-苄基) -萘 -1-基] -6-羟甲基-四氢吡喃
-3,4,5-三醇
将 (2/?，3i?,4 ?,5 & 6 -3,4,5-三乙酰氧基 -6-[4-氯 -3-(2-氟 -4-甲氧基-苄基) -萘 -1-基] - 四氢吡喃 -2-基乙酸甲酯 3e(164 mg，0.26 mmol)溶解于 6 mL四氢呋喃、甲醇和水 (V: V： V = 2: 3： 1)混合溶剂中， 依次加入一水合氢氧化锂 (13.09 mg， 0.31 mmol)和 10 mL二氯甲垸， 搅拌反应 4小时。 减压浓缩反应液， 加入 15 mL水， 用乙酸乙 酯萃取 (30 mLx3)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 得到标 题产物 (2 & 3 4/?,5 & 6i?)-2-[4-氯 -3-(2-氟 -4-甲氧基-苄基) -萘 -1-基] -6-羟甲基-四氢吡 喃 -；5;4,5-三醇 3(130 mg， 白色固体)， 产率： 100%。
MS m/z (LC-MS): 480.3 [M+18]
Ή NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 8.36-8.33 (d, 2H), 7.60-7.53 (m, 3H), 7.02-6.97 (t, 1H), 6.70-6.67 (d, 1H), 6.63-6.60 (d, 1H), 4.87-4.85 (d, 1H), 4.32-4.23 (t, 2H), 4.12-4.07 (m, 1H), 3.91-3.88 (d, 2H), 3.77-3.73 (s, 3H), 3.72-3.61 (m, 2H), 3.57-3.47 (m, 2H), 1.33-1.22 (m, 3H) 实施例 4
(2S,3i?,4 ?,5S,6WV2-r4-氯 -3-(3,5-二氟 -4-甲氧基-苄基) -萘小基卜 6-羟甲基-四氢吡喃
-3.4,5-三醇
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
第一步
1,3-二氟 -2-甲氧基苯
将 2,6-二氟 -苯酚 4a(4.8 g,36.9 mmol)溶解于 37 mL丙酮中， 依次加入碘甲垸 (3.44 mL,55.3 mmol)^l碳酸钾 (8.66 g，62.7 mmol)， 搅拌反应 36小时。过; ， 减压浓 缩.滤液， 用 50 mL乙醚溶解残余物， 用水洗涤 (15 mL)， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (15 mL), 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 得到标题产物 1,3-二氟 -2-甲氧基苯 4b(3.2 g， 黄色油状物)， 产率： 60.4%。
Ή NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 6.91 (m, 3Η), 3.99 (s, 3H)
第二步
(4-溴 -1-氯-萘 -2-基) -(3,5-二氟 -4-甲氧基-苯基) -甲酮 将 4-溴 -1-氯:萘 -2-甲酰氯 le(1.06 g， 3.5 mmol)溶解于 20 mL二氯甲烷中， 加 入 1,3-二氟 -2-甲氧基苯 4b(504 mg， 3.5 mmol), 分批加入三氯化铝 (420 mg, 3.15 mmol), 在 25 °C下反应 12小时。加入 20 mL l M盐酸， 分液， 水相用二氯甲垸萃 取 (20 mLx2), 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱色 谱法以洗脱剂体系 D纯化所得残余物， 得到标题产物 (4-溴 -1-氯-萘 -2-基 )-(3,5-二氟 -4-甲氧基-苯基) -甲酮 4c(380 mg， 白色固体)， 产率： 26.4%。
Ή NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 8.38-8.32 (m, 2H), 7.79-7.74 (m, 2H), 7.70 (s, 1H); 7.43-7.36 (m, 2H), 4.14-4.11 (s, 3H)
第三步
4-溴小氯 -2-(3,5-二氟 -4-甲氧基-苄基) -萘
将 (4-溴 -1-氯-萘 -2-基) -(3,5-二氟 -4-甲氧基-苯基) -甲酮 4c(540 mg, 1.3 mmol)溶 解于 24 mL乙腈和二氯甲垸 (V: V = 2: 1)混合溶剂中， 依次加入三乙基硅垸 (0.83 mL, 5.1 mmol)和三氟化硼乙醚 (0.64 mL， 5.1 mmol), 于 30 °C下反应 12小时。 向 反应液中加入氢氧化钾溶液 (500 mg， 10 mL), 减压浓缩反应液， 用 30 mL二氯甲 垸溶解残余物， 用水洗涤 (10 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压 浓缩滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 D纯化所得残余物， 得到标题产物 4-溴 -1-氯 -2-(3,5-二氟 -4-甲氧基-苄基) -萘 4d(170 mg， 白色固体)， 产率： 32.9%。
Ή NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 8.36-8.34 (dd, 1Η)， 8.24-8.22 (dd, 1Η), 7.69-7.62 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 6.78-6.72 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.96 (s, 3H)
第四步
(2&3i?,4 & 5^6/ -3,4,5-三苄氧基 -6-苄氧基甲基 -2-[4-氯 -3-(3,5-二氟 -4-甲氧基-苄基) - ' 萘小基] -四氢吡喃 -2-醇 - 将 4-溴 -1-氯 -2-(3，5-二氟 -4-甲氧基-苄基) -萘 4d(170 mg， 0.43 mmol)溶解于 10 mL 四氢' 喃中， 于 -78 °C下滴加 2.5 M 正丁基锂的环己烷溶液 (0.17 mL, 0.43 mmol)，于 -78 °C下反应 30分钟，将 (3i?,4 & 5i?,6 ?)-3,4,5-三苄氧基 -6-苄氧甲基 -四氢 吡喃 -2-酮 lh(255 mg， 0.47 mmol)溶解于 5 mL四氢呋喃中， 于 -78 °C下滴入反应 液，于 -78 °C下搅拌反应 2.5小时，升至室温，加入 10 mL饱和氯化铵，加入 10 mL 乙酸乙酯， 分液， 水相用乙酸乙酯萃取 (10 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标 题产物 （2 3 ?,4 & 5i?,6 ?)-3,4，5-三苄氧基 -6-苄氧基甲基 -2-[4-氯 -3-(3,5-二氟 -4甲氧 基-苄基) -萘 -1-基] -四氢吡喃 -2-醇 4e(200 mg， 无色油状物)， 率： 54.3%。
Ή NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 8.64-8.62 (dd, 1Η)， 8.37-8.35 (dd, 1Η), 7.71 (s, 1H)， 7.56-7.52 (m, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 6.99-6.95 (m, 2H), 6.75-6.73 (m, 2H), 6.64-6.62 (m, 2H), 6.33-6.20 (m, 16H), 4.98-4.86 (m, 3H), 4.77-4.52 (m, 3H), 4.32-4.04 (m, 9H), 3.96 (s, 3H), 3.74-3.72 (m, 1H)
第五步
(2/?,3/?，4 ?,5S,65 3，4，5-三苄氧基 -2-苄氧基甲基 -6-[4-氯 -3-(3,5-二氟 -4-甲氧基-苄基) - - 萘 -1-基] -四氢吡喃
将 (2 & 3i?,4S,5i?，6/?)-3，4，5-三苄氧基 -6-苄氧基甲基 -2-[4-氯 -3-(3,5-二氟 -4-甲氧基 -苄基) -萘 -1-基] -四氢吡喃 -2-醇 4e(200 mg， 0.23 mmol)溶解于 9 mL二氯甲垸和乙腈 (V: V = 2： 1)混合溶剂中， 依次滴入三乙基硅烷 (0.11 mL， 0.7 mmol)和三氟化硼 乙醚 (0.09 mL， 0.7 mmol), 搅拌反应 1.5小时。 加入 5 mL饱和碳酸钠溶液淬灭反 应， 减压浓缩反应液， 用乙酸乙酯萃取残余物 (10 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸 镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 得到标题产物 (2i?，3 ?，4i?,5 & 6S)-3，4,5-三苄氧基 -2- 苄氧基甲基 -6-[4-氯 -3-(3,5-二氟 -4-甲氧基-苄基) -萘 -1-基] -四氢吡喃 4f(200 mg,白色 固体)， 产率： >100%， 不经分离直接用于下一步反应。
Ή NMR (400 MHz, CDC13， ppm): δ 8.42-8.33' (m, 2Η)， 7.61-7.59 (m, 1Η), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.40-7.10 (m， 15H), 7.10-7.06 (m, 1H), 6.99-6.96 (m, 2H), 6.75-6.70 (m, 2H), 6.50-6.47 (m, 2H), 4.96-4.85 (m, 3H), 4.77-4.51 (m, 3H), 4.30-4.03 (m, 10H), 3.96 (s, 3H), 3.74-3.71 (m, 1H) c
第六步
(2&3 ?，4 ?，5S,6i?)-2-[4-氯 -3-(3，5-二氟 -4-甲氧基-苄基) -萘 -1-基] -6-羟甲基-四氢吡喃 - 4,5-三醇
将 (2/?,3 ?,4/?,5S,65 3,4,5-三苄氧基 -2-苄氧基甲基 -6-[4-氯 -3-(3，5-二氟 -4-甲氧基 -苄基) -萘 -1-基] -四氢吡喃 4f(200 mg, 0.24 mmol)溶解于 5 mL氯仿中， 搅拌下依次 加入 3 mL硫醇和三氟化硼乙醚 (0.45 mL, 3.57 mmol),搅拌反应 4小时。加入 5 mL 饱和碳酸钠溶液， 减压浓缩， 向残余物中加入 5 mL饱和氯化钠溶液， 用二氯甲烷 萃取 (5 mLx3)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 得到标题产 物粗品 (2 & 3i?,4i?,5 & 6 ?)-2-[4-氯 -3-(3,5-二氟 -4-甲氧基-苄基) -萘 -1-基] -6-羟甲基-四 氢吡喃 -3,4,5-三醇 4g(114 mg， 无色油状物)， 产率： 100%。'
第七步
(2i?,3i?,4 5 & 6S)-3,4,5-三乙酰氧基 -6-[4-氯 -3-(3,5-二氟 -4-甲氧基-苄基) -萘 -1-基] -四 氢吡喃 -2-基乙酸甲酯
将粗品 (2 & 3 4 ?，5 & 6i?)-2-[4-氯 -3-(3，5-二氟 -4-甲氧基-苄基) -萘 -1-基] -6-羟甲基 -四氢吡喃 -3,4,5-三醇 4g(115 mg, 0.24 mmol)溶解于 5 mL吡啶中，加入乙酸酐 (0.23 mL, 2.4 mmol), 搅拌反应 12小时。 减压浓缩， 加入 20 mL乙酸 酯， 用饱和硫 酸铜溶液洗涤 (5 mLx3)， 无水硫酸美干燥， 过滤， 压浓缩滤液， 胶柱色谱法 以洗脱剂体系 Α纯化所得残余物， 得到 (2 3i?,4i?,5 & 65)-3,4，5-三乙酰氧 ¾-6-[4-氯 -3-(3,5-二氟 -4-甲氧基-苄基) -萘 -1-基] -四氢吡喃 -2-基乙酸甲酯 4h(80 mg, 白色固 体)， 产率： 51.4%。
MS m/z (ESI): 666.0 [M+18]
第八步
(2 & 3i?,4i?,5 & 6i?)-2-[4-氯 -3-(3，5-二氟 -4-甲氧基-苄基)-萘小基 ]-6-羟甲基-四氢吡喃
-3,4,5-三醇
将 (2/?，3 4/?,5 & 65)-3,4,5-三乙酰氧基 -6-[4-氯 -3-(3,5-二氟 -4-甲氧基-苄基) -萘 -1 - 基] -四氢吡喃 -2-基乙酰甲酯 4h(80 mg， 0.12 mmol)溶解于 5 mL四氢呋喃中， 搅拌 下依次加入一水合氢氧化锂 (8.77 mg, 0.21 mmol)和 1 mL水， 搅拌反应 12小时。 减压浓缩， 加入 10 mL 二氯甲垸和 5 mL 饱和氯化钠溶液， 用二氯甲垸萃取 (5 mLx3) , 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 得到标题产物 (2 & 3i?,4i?,5S,6i?)-2-[4-氯 -3-(3,5-二氟 -4-甲氧基-苄基) -萘 -1-基] -6-羟甲基-四氢吡喃 -3,4,5-三醇(40 1^, 白色固体)， 产率： 66.7%。
MS m/z (ESI): 498.0 [M+l 8]
Ή NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 8.37-8.34 (m, 2H), 7.63-7.55 (m, 3H), 6.87-6.82 (m, 2H), 4.92-4.90 (d, 1H), 4.34-4.25 (m, 2H), 3.93-3.89 (m, 4H)， 3.76-3.70 (m, 2H)， 3.63-3.55 (m, 3H) 实施例 5
OS，3 ?,4 5S,6/?V2-『4-氯 -3- 3-二氟 -4-甲氧基-苄基) -萘小基卜 6-羟甲基-四氢吡喃
-3,4,5-三醇
Figure imgf000028_0001
第一步
1，2-二氟 -3-甲氧基苯
将 2,3-二氟苯酚 5a(5 g，38.5 mmol)溶解于 38 mL丙酮中，依次加入碘甲烷 (3.59 mL, 57.7 mmol)和碳酸钾 (9.04 g， 65.4 τηψοϊ), 搅拌反应": 1 、时。 过滤， 减压浓 缩滤液， 用 50 mL乙醚溶解残余物， 溶液依次用水洗涤 (15 mL) 饱和氯化钠溶液 洗涤 (15 mE)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 得到标题产物 1 ,2-二氟 -3- 甲氧基苯 5b(4.49 g， 无色液体)， 产率： 80.9%。
Ή NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 7.03 (m, 1Η), 6.80 (m, 2H), 3.94 (s, 3H)
第二步
(4-溴 -1 -氯-萘 -2-基) -(2,3-二氟 -4-甲氧基-苯基) -甲酮 将 4-溴 -1-氯-萘 -2-甲酰氯 le(1.0 g， 3.3 mmol)溶解于 15 mL二氯甲烷中， 加入 1 ,2-二氟 -3-甲氧基苯 5b(510 mg， 3.5 mmol),分批加入三氯化铝 (430 mg， 3.9 mmol), 搅拌反应 12小时。加入 10 mL 1 M盐酸，用二氯甲垸萃取 (50 mLx2)，合并有机相.， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mL)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩 滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B 纯化所得残余物， 得到 (4-溴 -1-氯-萘 -2- 基) -(2,3-二氟 -4-甲氧基-苯基) -甲酮 5c(380 mg， 黄色固体)， 产率： 29.2%。
Ή NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 8.37-8.36 (d, 1H), 8.32-8.30 (d， 1H), 7.77-7.70 (m, 3H), 7.61 -7.57 (m, 1H)， 6.86-6.82 (t, 1H), 3.99 (s, 3H)
第三步
4-溴 -1-氯 -2-(2,3-二氟 -4-甲氧基-苄基) -萘
将 (4-溴 -1-氯-萘 -2-基) -(2,3-二氟 -4-甲氧基-苯基) -甲酮 5c(380 mg， 0.92 mmol) 溶解于 4 mL二氯甲烷中， 加入 8 mL乙腈， 室温下依次加入三乙基硅垸 (0.67 mL， 4.12 mmol)和三氟化硼乙醚 (0.47 mL， 3.72 mmol), 加毕， 于 30 °C下反应 22小时。 将反应液中加入氢氧化钾溶液 (500 mg， 10 mL) ,用无水乙醚萃取反应液 (30 mLx3), 合并有机相， 用水洗涤 (15 mL), 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩 /s/uϋ lioososld ίϊοί
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l6Z000/0I0ZN3/X3d IS画 010Z OAV 为 1， 分液， 水相用二氯甲烷萃取 (20 mLx3), 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过 滤， 减压浓缩滤液， 得到标题产物 4-(4-溴 -1 -氯-萘 -2-基甲基 )-2-氟 -苯酚 6a(2.3 g， 黄色固体)， 产物不经分离直接用于下一步反应。
第二歩
[4-(4-溴小氯-萘 -2-基甲基 )-2-氟-苯氧基] -叔丁基-二甲基 -硅垸 将 4-(4-溴小氯-萘 -2-基甲基 )-2-氟 -苯酚 6a(2.3 g, 6.3 mmol)溶解于 30 mL二氯 甲垸中， 依〉欠加入三乙胺 (0.95 g， 9.45 mmol)、 二甲氨基吡啶 (38 mg， 0.32 mmol) 和叔丁基二甲基氯硅垸 (1.04 g， 6.93 mmol), 搅拌反应 16小时。 反应液依次用 1 M 盐酸洗涤 (20 mLx2), 用饱和碳酸氢钠溶液洗涤 (15 mL)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 E纯化所得残余物， 得到标题产物 [4-(4-溴 -1-氯-萘 -2-基甲基 )-2-氟-苯氧基] -叔丁基-二甲基 -硅垸 6b(2.76 g， 白色固 体)， 产率： 91.4%。
Ή NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 8.35 (dd, 1 Η), δ 8.22 (dd, 1H)， 7.64 (m, 2H), 7.59 (s， 1H), 6.91 (d, 1H)， 6.85 (m, 2H), 4.21 (s， 2H), 1.00 (s, 9H), 0.18 (s, 6H)
第三步
(2 & 3i?,4 & 5 & 6i?)-2-[4-氯 -3-(3-氟 -·4-羟基-苄基) -萘- 1 -基] -6-羟甲基 -2-甲氧基-四氢吡 喃 -3，4,5-三醇
将 [4-(4-溴 -1 -氯-萘 -2-基甲基 )-2-氟-苯氧基] -叔丁基-二甲基 -硅垸 6b(2.75 g，5.73 mmol)溶解于 25 mL四氢呋喃中， 控温 -78 V， 滴加 2.5 M正丁基锂的环己烷溶液 (2.75 mL, 6.88 mmol),在 -78 °C下搅拌反应 1小时，滴入 10 mL (3 ?,45,5i?,6i?)-3,4,5- 三-三甲基硅氧基 -6-三甲基硅氧基甲基-四氢吡喃 -2-酮 6c(2.67 g， 5.73 mmol, 采用 公知的方法"专利 CN1653075"制备而得)的四氢呋 Pj|溶液， 滴毕于 -78 下搅拌反 应 2小时， 加入 25 mL 0.6 M甲磺酸的甲醇溶液， 室温下搅拌反应 16小时， 减压 浓缩反应液， 得到标题产物 (2 & 3i?,4 & 5 & 6 ?)-2-[4-氯 -3-(3-氟 -4-羟基-苄基) -萘 -1 - 基] -6-羟甲基 -2-甲氧基-四氢吡喃 -3,4,5-三醇 6d(650 riig， 白色固体)， 产率： 23.7%。
1H NMR (400 MHz, CDC13， ppm): δ 8.94 (br.s, 1Η), 8.34 (dd, 2H), 7.72 (br.s, 1H), 7.52 (m, 2H), 6.86 (m, 3H), 4.40 (d, 1H), 4.19 (d, 1H), 3.92 (m, 3H), 3.55 (m, 3H), 3.16 (s, 3H)
第四步
(2S，3i?,4i?，5S,6i?)-2-[4-氯 -3-(3-氟 -4-羟基-苄基) -萘小基] -6-羟甲基-四氢吡喃 -3,4,5- 三醇
将 (2 & 3/?,4S,5 & 6 ?)-2-[4-氯 -3-(3-氟 -4-羟基-苄基) -萘 -1-基] -6-羟甲基 -2-甲氧基- 四氢吡喃 -3,4，5-三醇 6d(650 mg， 1.36 mmol)溶解于 15 mL乙腈和二氯甲垸 (V: V = 2： 1)混合溶剂中， 加入三乙基硅烷 (0.6 mL， 1.5 mmol)和三氟化硼乙醚 (0.3 mL， 1.5 mmol) , 搅拌反应 16小时。 滴加 15 mL饱和碳酸氢钠溶液， 减压浓缩， 用乙酸 乙酯萃取残余物 (30 mLx3)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物 (2 & 3/?,4 5 & 6/?)-2-[4-氯 -3-(3-氟 -4-羟基-苄基) -萘- 基] -6-羟甲基-四氢吡喃 -3,4,5- 三醇 6e(470 mg， 白色固体)， 产率： 77.0%。
MS m/z (ESI): 466.2 [M+18]
1H NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 8.33 (dd, 2H), 7.60 (m, 3H), 6.86 (m, 3H), 4.90 (d, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.74 (m, 2H), 3.55 (m， 3H)
第五步
(2 & 3i?,4/?,5 & 6i?)-2-[4-氯 -3-(4-乙氧基 -3-氟-苄基)-萘小基 ]-6-羟甲基-四氢吡喃
-3,4,5-三醇
将 (2 & 3 4 5 & 6/?)-2-[4-氯 -3- 3-氟 -4-羟基-苄基) -萘 -1-基] -6-羟甲基-四氢吡喃 -3,4,5-三醇 6e(224 mg， 0.5 mmol)溶解于 5 mL Ν,Ν-二甲基甲酰胺中， 加入碳酸铯 (179.2 mg, 0.55 mmol)和碘乙垸 (44 L， 0.55 mmol), 在 50 °C下搅拌反应 4小时。 减压浓缩反应液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产 物 (2 & 3i?,4i?,5 & 6；?)-2-[4-氯 -3-(4-乙氧基 -3-氟-苄基) -萘 -1-基] -6-羟甲基-四氢吡喃 -3,4,5-三醇 6(140 mg， 白色固体)， 产率： 58.7%。
MS m/z (ESI): 494.1 M+.l 8]
Ή NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 8.33 (dd, 2H), 7.60 (m, 3H), 6.96 (m, 3H), 4.90 (d, 1H), 4.26 (m, 2H), 4.05 (q, 2H), 3.90 (m, 1H), 3.74 (m, 2H)， 3.55 (m, 3H), 1.38 (t, 3H) 实施例 7
(2S，3 4i?,5S,6i?)-2-「4-氯 -3-(4-乙基-苄基) -萘 -1-基 6-羟甲基-四氢吡喃 -3,4,5-三醇
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
第一歩
4-溴 -1-氯-萘 -2-甲醛
将 4-溴小氯-萘 -2-腈 lc(2.66 g， 10 mmol)溶解于 20 mL甲苯中， 冰浴下加入 20 mL二异丁基氢化铝 (10 mL， 11 mmol)的甲苯溶液， 冰浴下搅拌反应 2小时， 加 入 20 mL甲苯和甲醇 (V: V=l : 1)混合溶剂和 20 mL 2 M盐酸， 搅拌 30分钟， 过 滤， 用 50 mL乙酸乙酯淋洗滤饼， 加入 20 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx2)， 有 机相用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 得 到标题产物 4-溴 -1-氯-萘 -2-甲醛 7a(1.7 g， 黄色固体)， 产率： 63.2%。
Ή NMR (400 MHz, CDC13, ppm): 5 10.70(s, 1Η), 8.5 l(d, 1H), 8.3 l(d, 1H), 8.23(d, 1H), 7.83(m, 1H), 7.76(m, 1H)
第二步
l-(4-乙基-苯基)溴化镁
将 1-溴 -4-乙基-苯 7b(1.66 g， 8.97 mmol)溶解于 15 mL四氢呋喃中， 制成 7b 的四氢呋喃溶液， 将镁 (218 mg， 8.97 mmol)放入反应瓶中， 加入碘 (催化量)和少量 7b的四氢呋喃溶液， 加热引发反应， 继续滴加 7b的四氢呋喃溶液， 滴毕回流搅拌 反应 30分钟， 得到标题产物 1-(4-乙基-苯基)溴化镁 7c， 直接用于下一步反应。
第三步
(4-溴 -1-氯-萘 -2-基 )-(4-乙基-苯基) -甲醇
将 4-溴 -1-氯-萘 -2-甲醛 7a(410 mg， 1.52 mmol)溶解于 5 mL四氢呋喃中， 加入
1 -(4-乙基-苯基)溴化镁 7c(1.87 g， 8.97 mmol), 在 30 °C下搅拌反应 2小时。加入 5 mL饱和氯化钠溶液， 加入 l mL 2 M盐酸， 用乙酸乙酯萃取 (10 mL><3)， 合并有机 相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱 体系 B纯 化所得残余物， 得到标题产物 (4-溴 -1-氯-萘 -2-基) -(4-乙基-苯基) -甲醇 7d(330 mg， 黄色油状物)， 产率： 57.7%。
Ή NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 8.29(m, 1H), 8.2 l(m, 1H), 7.92(s, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.33(d， 2H), 7.14(d, 2H), 6.45(s, 1H), 2.61 (q, 2H), 1.19(t, 3H)
第四步
4-溴 -1-氯 -2-(4-乙基-苄基) -萘
将 (4-溴- 氯-萘 -2-基 )-(4-乙基-苯基) -甲醇 7d(290 mg, 0.77 mmol)溶解于 8 mL '二氯甲烷中， 冰浴下加入三乙基硅烷 (0.37 mL, 2.32 mmol)和三氟化硼乙醚 (0.20 mL, 1.54 mmol), 搅拌反应 30分钟。 加入 5 mL饱和碳酸钠溶液， 用乙酸乙酯萃 取 (10 mLx3)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 得到标题产 物 4-溴 -1-氯 -2-(4-乙基-苄基) -萘 7e(270 mg， 黄色固体)， 产率： 97.5%。
Ή NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 8.33(d, 1Η), 8.20(d, 1H), 7.65-7.41(m, 3H), 7.16-7.08(m, 4H), 4.26(s, 2H), 2.6 l(q, 2H)， 1.21(t, 3H)
第五步
(2&3凡 ^5i?,6i?)-3，4,5-三苄氧基 -6-苄氧基甲基 -2-[4-氯 -3-(4-乙基-苄基) -萘 -1-基] -四 氢吡喃 -2-醇
将 4-溴 -1-氯 -2-(4-乙基-苄基) -萘 7e(370 mg, 1.03 mmol)溶解于 8 mL四氢呋喃 中， 于 -78 °C下滴入 2.5 M正丁基锂的环己垸溶液 (0.41 mL， 1.03mmol), 搅拌 30 分钟， 加入 2 mL (3i?,4 & 5i?,6i?)-3,4,5-三苄氧基 -6-苄氧甲基-四氢吡喃 -2-酮 lh(610 mg, 1.13 mmol), 控温 -78 °〇搅拌反应 2小时。 加入少量饱和氯化钠溶液， 加入乙 酸乙酯萃取反应液 (20 mLx3)， 收集有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓缩滤 液， 用硅胶柱色谱法纯化所得残余物， 得到标题产物 (2 & 3i?,4 & 5i?,6i?)-3,4,5-三苄氧 基 -6-苄氧基甲基 -2-[4-氯 -3-(4-乙基-苄基) -萘 -1-基] -四氢吡喃 -2-醇 7f(400 mg, 黄色 油状物)， 产率： 47.4%。
Ή NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 8.6 l(d, 1Η), 8.35(d, 1H), 7.77(s, 1H), 7.52(t, 1H), 7.36-7.22(m, 16H), 7.14-6.96(m, 7H), 6.65(d, 2H), 4.96(d, 1H), 4.89(q, 2H), 4.76(d, 1H)， 4.57(d, 1H), 4.45(d, 1H), 4.36(d, 1H), 4.24-4.12(m, 5H), 3.97(d, 1H), 3.72(d, 1H), 3.60(d, 1H), 3.41(s, 1H), 2.58(q， 2H), 1.19(t, 3H)
第六步
(2i?,3i?,4i?,5 & 65)-3,4,5-三苄氧基 -2-苄氧基甲基 -6-[4-氯 -3-(4-乙基-苄基) -萘 -1-基] -四 氢吡喃
将 (2 & 3 4 & 5 6/?)-3,4,5-三苄氧基 -6-苄氧基甲基 -2-[4-氯 -3-(4-乙基-苄基) -萘 -1-基] -四氢吡喃 -2-醇 7f(390 mg, 0.48 mmol)溶解于 5 mL二氯甲垸中， 冰浴下依次 加入三乙基硅烷 (0.22 mL， 1.43 mmol)和三氟化硼乙醚 (0.12 mL， 0.95 mmol), 室温 下搅拌反应 48小时。 加入 5 mL饱和碳酸钠溶液， 用乙酸乙酯萃取 (20 mL><3)， 有 机相用饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mL)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用 硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B 纯化所得残余物， 得到标题产物 (2 3i?,4W,5 & 65)-3,4，5-三苄氧基 -2-苄氧基甲基 -6-[4-氯 -3-(4-乙基-苄基) -萘- 基] -四 氢吡喃 7g(210 mg， 黄色油状物)， 产率： 55.0%。
Ή NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 8.39(m, 2Η), 7.58(t, 1H), 7.49(s, 1H), 7.43(t, 1H), 7.31-7.23(m, 15H), 7.12-6.97(m, 7H), 6.50(d, 2H)， 4.92-4.89(m, 3H), 4.8 l(s, 1H), 4.69(d， 1H), 4.6 l(d, 1H), 4.5 l(d, 1H), 4.35(d, 1H), 4.20(d, 1H), 4.15(d, 1H), 3.86-3.82(m, 4H), 3.76(d, 1H), 3.68(d, 1H), 3.49(d, 1H), 2.57(q, 2H), 1.17(t, 3H)
. 第七步
(2 & 3i?,4i?,5 & 6i?)-2-[4-氯 -3-(4-乙基-苄基) -萘 -1-基] -6-羟甲基-四氢吡喃 -3,4,5-三醇 将 (2i?,3/?,4i?,5 & 65)-3,4,5-三苄氧基 -2-苄氧基甲基 -6-[4-氯 -3-(4-乙基-苄基) -萘 -1-基] -四氢吡喃 7g(210 mg, 0.26 mmol)溶解于 3 mL氯仿中， 依次加入 2 mL乙硫 醇和三氟化硼乙醚 (0.5 mL， 3.92 mmol), 搅拌反应 16小时。 加入 5 mL饱和碳酸 钠溶液， 减压浓缩反应液， 加入 5 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (10 mLx4)， 合并有机 相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 得到标题产物 (2 & 3 4/?,5 & 6/?)-2-[4- 氯 -3-(4-乙基-苄基) -萘小基] -6-羟甲基-四氢吡喃 -3,4,5-三醇 7h(220 mg, 白色固体)， 不经分离直接用于下一步反应。
MS m/z (ESI): 460.0 [M+l 8]
第八步
(2i?,3i?,4i?,5 & 6S)-3,4，5-三乙酰氧基 -6-[4-氯 -3-(4-乙基-苄基) -萘小基] -四氢吡喃 -2-基 乙酸甲酯
将 (2 & 3i?,4 ?,5 & 6i?)-2-[4-氯 -3-(4-乙基-苄基) -萘 -1-基] -6-羟甲基-四氢吡喃 -3,4,5- 三醇 7h(220 mg, 0.26 mmol)溶解于 5 mL吡啶中，加入乙酸酐 (0.25 mL, 2.6 mmol), 搅拌反应 16小时。 减压浓缩反应液， 加入 30 mL乙酸乙酯， 有机相依次用饱和硫 酸铜溶液洗涤 (10 mLx2)，用饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mL),无水硫酸镁干燥，过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 (2 3 ?,4i?,5 & 65)-3，4,5-三乙酰氧基 -6-[4-氯 -3-(4-乙基-苄基) -萘 -1-基] -四氢吡喃 -2-基 乙酸甲酯 7i(120 mg， 白色固体)， 产率： 75%。 - 'H NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 8.38(d, 1Η), 8.15(d, 1H), 7.58(m, 2H), 7.44(s, 1H): 7.11(m, 4H), 5.42(m, 2H), 5.30(m, 1H), 5.07(s, 1H), 4.33-4.25(m, 3H), 4.17(d, 1H), 3.96-3.93(m, 1H), 2.60(q, 2H), 2.07(d, 6H), 2.00(s, 3H), 1.44(s, 3H), 1.20(t, 3H)
第九步
(2 & 3/?,4i?,5S,6i?)-2-[4-氯 -3-(4-乙基-苄基) -萘 -1-基] -6-羟甲基-四氢吡喃 -3,4,5-三醇 将 (2 3/?,4/?,5&65)-3,4,5-三乙酰氧基 -6-[4-氯 -3-(4-乙基-苄基) -萘小基] -四氢吡 喃 -2-基乙酸甲酯 7i(110 mg， 0.18 mmol)溶解于 6 mL甲醇、 二氯甲垸和水 (V: V： V=3 : 2： 1)混合溶剂中， 加入一水合氢氧化锂 (15 mg, 0.36 mmol), 搅拌反应 16 小时。 减压浓缩反应液， 加入 5 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (10 mLx4)， 有机相用饱 和氯化钠溶液洗涤 (10 mL)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 得到标题产 物 (2&3 4/?,5 & 6i?)-2-[4-氯 -3-(4-乙基-苄基) -萘 -1-基] -6-羟甲基-四氢吡喃 -3,4,5-三醇 7(70 mg, 黄色固体)， 产率： 87.5%。
MS m/z (ESI): 460.1 [M+18]
Ή NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 8.33(d, 1H)， 8.08(d, 1H)， 7.47(t, 1H)， 7.40(m, 2H); 6.99(q, 4H)， 4.70(d, 1H), 4.18(q， 2H)， 3.7 l(d, 1H), 3.69-3.50(m, 5H), 2.47(q, 2K), 1.10(t, 3H) 实施例 8
(~2&3/?,4 5 & 6W)-2-「4-氯 -3-(4-甲基硫基-苄基)-萘小基 1-6-羟甲基-四氢吡喃 -3,4,5-三
Figure imgf000036_0001
第一歩
1一(4-甲基硫基-苯基)溴化镁
将 1 -溴 -4-甲基硫基苯 8a(2.03 g， 10 mmol)溶解于 10 mL四氢呋喃中， 制成 8a 的四氢呋喃溶液， 将镁 (243 mg, 10 mmol)放入反应瓶中， 加入碘 (催化量)， 加入 少量 8a的四氢呋喃溶液， 加热引发反应， 继续滴加 8a的四氢呋喃溶液， 滴毕回 流反应 30分钟， 得到标题产物 1-(4-甲基硫基-苯基)溴化镁 8b， 直接用于下一步反 应。
第二步
(4-溴- 1 -氯-萘 -2-基) -(4-甲基硫基-苯基) -甲醇
将 4-溴 -1-氯-萘 -2-甲醛 7a(808mg， 3 mmol)溶解于 10 mL四氢呋喃中， 冰浴下 加入 1-(4-甲基硫基-苯基)溴化镁 8b(10 mL， 10 mmol)， 搅拌反应 2小时。 加入少 量饱和氯化钠溶液， 加入 lO mL I M盐酸， 用―乙酸乙酯萃取 (20 mLx3)， 有机相用 饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱 色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物，得到标题产物 (4-溴 -1-氯-萘 -2-基) -(4-甲基 硫基-苯基) -甲醇 8c(490 mg， 黄色固体)， 产率： 41.5%。
1H NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 8.3 l(m, 1H), 8.24(m, 1H), 8.09(s, 1H), 7.63(m, 2H), 7.36(d, 2H), 7.22(d, 2H), 6.46(s， 1H), 2.45(s, 3H) 第三歩
4-溴 - 1 -氯 -2-(4-甲基硫基-苄基) -萘
将 (4-溴 -1-氯-萘 -2-基) -(4-甲基硫基-苯基) -甲醇 8c(490 mg, 1.24 mmol)溶解于 20 mL二氯甲烷中， 冰浴下依次加入三乙基硅垸 (0.59 mL， 3.72 mmol)和三氟化硼 乙醚 (0.31 mL, 2.49 mmol), 搅拌反应 1.5小时。 加入 10 mL饱和碳酸钠溶液， 用 二氯甲烷萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用'硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B 纯化所得残余物， 得到标题产物 4-溴 -1 -氯 -2-(4- 甲基硫基-苄基) -萘 8d(440 mg， 白色固体)， 产率： 94.2%。
Ή NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 8.33(d, 1Η), 8.2 l(d, 1H), 7.63(m, 3H), 7.2 l(d, 2H); 7.19(d, 2H)， 4.26(s, 2H), 2.46(s, 3H)
第四步
(2 & 3i?,4S,5 & 6/?)-2-[4-氯 -3-(4-甲基硫基-苄基) -萘 - 1 -基] -6-羟甲基 -2-甲氧基-四氢吡 喃 -3,4,5-三醇
将 4-溴小氯 -2-(4-甲基硫基-苄基) -萘 8d(440 mg, 1.16 mmol)溶解于 10 mL四 氢呋喃中， 于 -78 °C下加入 2.5 M正丁基锂的环己垸溶液 (0.52 mL, 1 :28 mmol), 搅拌反应 30分钟， 于 -78 °C下加入 10 mL (3i?，4 & 5^6i?)-3,4,5-三-三甲基硅氧基 -6- 三甲基硅氧基甲基-四氫吡喃 -2-酮 6c(542 mg， 1.16 mmol)的四氢呋喃溶液，保持 -78 °C搅拌反应 2小时后加入 10 mL 0.6 M甲磺酸的甲醇溶液， 室温下搅拌反应 16小 时。 加入 5 mL饱和碳酸钠溶液， 减压浓缩反应液， 加入 10 mL水， 用乙酸乙酯 萃取 (20 mLx4)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱 色谱法以洗脱剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物 (2S,3i?,4 & 5 & 6i?)-2-[4-氯 -3-(4-甲基硫基-苄基) -萘- 1 -基] -6-羟甲基 -2-甲氧基-四氢吡喃 -3,4,5-三醇 8e(l 70 mg， 白色固体)， 产率： 29.8%。
MS m/z (ESI): 513.1 [M+23]
第五步
(2&3 ?,4 5 & 6 -2-[4-氯 -3- 4-甲基硫基-苄基)-萘小基 ]-6-羟甲基-四氢吡喃 -3,4,5-三
醇
将 (2 & 3 4 & 5 & 6/?)-2-[4-氯 -3-(4-甲基硫基-苄基) -萘 -1 -基] -6-羟甲基 -2-甲氧基- 四氢吡喃 -3,4,5-三醇 8e(170 mg, 0.35 mmol)溶解于 6 mL乙腈和二氯甲烷 (V: V = 2 : 1)混合溶剂中， 依次加入三乙基硅垸 (0.17 mL, 1.04 mmol)和三氟化硼乙醚 (0.088 mL, 0.69 mmol), 搅拌反应 16小时 ,。 加入 5 mL饱和碳酸钠溶液， 用乙酸乙酯萃 取 (10 mLx4)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤 ¾， 用硅胶柱色 谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物，得到标题产物 (2 & 3/?,4i?,5S,67?)-2-[4-氯 -3-(4- 甲基硫基-苄基) -萘小基] -6-羟甲基-四氢吡喃 -3,4,5-三醇 8(130 mg， 白色固体)， 产 率： 81.3%。
MS m/z (ESI): 478.0 [M+18]
Ή NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 8.36(d, 2H), 7.63-7.55(m, 3H), 7.19(s, 4H), 4.90(d, 1H), 4.33(q, 2H), 3.92(d, 1H), 3.75(m, 2H)， 3.60(t, 1H), 3.55(m, 2H), 2.44(s, 3H) 实施例 9
OS,3i?,4 5S,6j?)-2-「4-氯 -3-(4-甲氧基-苄基)，萘小基卜 6-羟甲基-四氢吡喃 -3,4,5-三醇
Figure imgf000038_0001
第一步
(4-溴 -1-氯-萘 -2-基) -(4-甲氧基-苯基)-甲酮
将 4-溴 -1-氯-萘 -2-甲酰氯 le(2.12 g， 7 mmol)溶解于 35 mL二氯甲垸中， 加入 苯甲醚 (0.76 mL， 7 mmol) , 室温水浴下分批加入三氯化铝 (840 mg， 6.3 mmol), 力口 毕室温下搅拌反应 16小时， 加入 20 mL 1 M盐酸， 用二氯甲烷萃取 (100 mLx2) , 有机相依次用饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mL)， 用水洗涤 (30 mL)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标 题产物 (4-溴 -1 -氯-萘 -2-基) -(4-甲氧基-苯基) -甲酮 9a(1.5 g,黄色固体)，产率： 57.3%。 MS m/z (ESI): 377.1 [M+1]
第二步
4-溴 -1-氯 -2-(4-甲氧基-苄基) -萘
将 (4-溴 -1-氯-萘 -2-基) -(4-甲氧基-苯基) -甲酮 9a(1.3 g, 3.46 mmol)溶解于 45 mL 乙腈和二氯甲烷 (V: V = 2: 1)混合溶剂中， 依次加入三乙基硅垸 (2.46 mL， 15.57 mmol)和三氟化硼乙醚 (1.28 mL， 10.38 mmol),搅拌反应 4小时。减压浓缩反应液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B 纯化所得残余物， 得到标题产物 4-溴 -1-氯 -2-(4- 甲氧基-苄基) -萘 9b(630 mg， 白色固体)， 产率： 58.9%。
1H NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 8.36-8.33 (d, 1H), 8.21 -8.19 (d, 1H), 7.66-7.58 (m, 3H), 7.16-7.13 (d, 2H), 6.86-6.82 (d, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.78 (s, 3H)
第三歩 (2S,3 4S,5 & 6i?)-2-[4-氯 -3-(4-甲氧基-苄基) -萘 -1-基 ]-6-羟甲基 -2-甲氧基-四氢吡喃
-3,4,5-三醇
将 4-溴 -1-氯 -2-(4-甲氧基-苄基) -萘 9b(620 mg, 1.99 mmol)溶解于 20 mL四氢 呋喃中， 于 -78 °C下滴加 2.5 M正丁基锂的环己垸溶液 (0.95 mL， 2.38 mmol), 在 -78 °C下搅拌反应 1小时，滴加 10 mL (3i?,4 & 5 6/?)-3,4,5-三-三甲基硅氧基 -6-三甲 基硅氧基甲基-四氢吡喃 -2-酮 6c(930 mg， 1.99 mmol)的四氢呋喃溶液， 控温 -78 °C 下搅拌反应 3小时。 加入 3 mL 2 M甲磺酸的甲醇溶液， 室温下搅拌反应 16 '小时。 加入 15 mL饱和碳酸氢钠溶液， 减压浓缩； 加入 20 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (30 mLx3), 有机相用水洗涤 (15 mL) , 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤，'减压浓 缩滤液， 得到标题产物 (2 & 3i?，4S,5S，6i?)-2-[4-氯 -3-(4-甲氧基-苄基) -萘 -1-基] -6-羟甲 基 -2-甲氧基-四氢吡喃 -3,4,5-三醇 9c(280 mg， 白色固体)， 产率： 29.6%。
第四步
(2S,3i?,4 ?,5 & 6Α)-2-[4-氯 -3-(4-甲氧基-苄基) -萘 -1-基] -6-羟甲基-四氢吡喃 -3,4,5-三醇 将 (2 & 3/?,4&5 & 6 -2-[4-氯 -3-(4-甲氧基-苄基) - -1-基] -6-羟甲基 -2-甲氧基-四 氢吡喃 -3,4,5-三醇 9c(175 mg, 0.37 mmol)溶解于 ή πί乙腈和二氯甲垸 (V: V = 3 : 4)混合溶剂中， 冰浴下依次加入三氟化硼乙醚 (0.94 mL， b.74 mmol)和三乙基硅烷 (0.18 mL, 1.12 mmol), 搅拌反应 16小时。减压浓縮反应液， 用薄层层析洗脱剂体 系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 (2 & 3i?,4i?,5 & 6i?)-2-[4-氯 -3-(4-甲氧基-苄基) - 萘 -1-基] -6-羟甲基-四氢吡喃 -3,4，5-三醇 9(100 mg， 淡黄色固体)， 产率： 61.0%。 MS m/z (ESI): 462.1 [M+18]
Ή NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 8.35-8.32 (d， 2H), 7.60-7.52 (m, 3H), 7.16-7.13 (d， 2H), 6.82-6.79 (d, 2H), 4.88-4.84 (d, 1H), 4.32-4.22 (m, 3H), 3.91 -3.88 (d, 2H), 3.88-3.70 (m, 5H), 3.61-3.57 (m, 2H), 3.52-3.47 (m, 3H) 实施例 10
(2 3 ?,4/?，5&67?)-2-「4-氯 -3-(4-环丙基-苄基) -萘 -1-基 6-羟甲基-四氢吡喃 -3,4,5-三醇
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000040_0002
第一步
(4-溴 -1-氯-萘 -2-基) -(4-环丙基-苯基) -甲酮
将 4-溴 -1-氯-萘 -2-甲酰氯 le(1.7 g， 5.6 mmol)溶解于 40 mL二氯甲垸中， 加入 环丙基苯 (0.7 mL， 5.6 mmol), 室温水浴下加入三氯化铝 (0.67 g， 5 mmol), 搅拌反 应 64小时。冰浴下滴加 20 mL 2 M盐酸， 用二氯甲垸萃取 (60 mLx3), 有机相用水 洗涤 (15 mL), 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减.压 缩滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂 体系 A纯化所得残余物， ¾到标题产物 (4溴小氯-萘 -2-基) -(4-环丙 '基-苯基) -甲酮 10a(1.36 g, 黄色固体)， 产率： 63.0%。
Ή NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 8.45-8.41 (d, 1Η), 8.40-8.34 (d, 1H), 7.81-7.57 (d, 5H), 7.18-7.16 (d, 2H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.15-1.06 (m, 2H), 0.91-0.79 (d， 2H)
第二步
(4-溴 -1-氯-萘 -2-基) -(4-环丙基-苯基) -甲醇
将 (4-溴小氯-萘 -2-基) -(4-环丙基-苯基) -甲酮 10a(1.36 g， 3.52 mmol)溶解于 45 mL甲醇和四氢呋喃 (V: V = 5 : 4)混合溶剂中， 分批加入硼氢化钾 (284.8 mg， 5.28 mmol), 加毕搅拌反应 2.5小时。 加入 15 mL l M盐酸， 减压浓缩反应液， 加入 15 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (50 mLx3)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压 浓缩滤液， 真空干燥， 得到标题产物 (4-溴 -1-氯-萘 -2-基) -(4-环丙基-苯基) -甲醇 10b(1.36 g, 棕色油状物)， 不经分离直接用于下一步反应。
第三步
4-溴 -1-氯 -2-(4-环丙基-苄基) -萘
将 (4-溴 -1-氯-萘 -2-基) -(4-环丙基-苯基) -甲醇 10b(1.36 g, 3.52 mmol)溶解于 25 mL二氯甲烷中， 加入三乙基硅垸 (1.7 mL， 10.56 mmol)和三氟化硼乙醚 (1.35 mL， 10.56 mmol)， 搅拌反应 16小时。 加入 15 ' iL饱和碳酸钠溶液， 加入 20 mL二氯 甲垸， 分液， 水相用二氯甲垸萃取 (30 mL)， 合并有机相， 无水 酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 4-溴 -1-氯 -2-(4-环丙基-苄基) -萘 10c(750 mg， 白色固体)， 产率： 57.7%。
Ή NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 8.42 (d, 1Η), 8.31 -8.28 (d, 1H), 7.72-7.64 (m, 3H), 7.23-7.21 (d, 2H), 7.11-7.09 (d, 2H), 2.00-1.93 (m, 1H), 1.06-0.98 (m, 2H), 0.83-0.77 (m, 2H)
第四步
(2 & 3/?,4&5&6/ζ)-2-[4-氯 -3-(4-环丙基-苄基) -萘 -1-基] -6-羟甲基 -2-甲氧基-四氢吡喃
-3,4,5-三醇
将 4-溴 -1-氯 -2-(4-环丙基--节基) -萘 10c(750 mg， 2 mmol)溶解于 20 mL四氢呋 喃中， 于 -78 °C下滴加 1.6 M正丁基锂的环己烷溶液 (1.5 mL， 2.4 mmol), 在 -78 下搅拌反应 ί.5小时，滴加 10 mL (3 ?,4S,5 ?,6/?)-3，4,5-三-三甲基硅氧基 -6-三甲基硅 氧基甲基-四氢吡喃 -2-酮 6c(933 mg， 2 mmol)的四氢呋喃溶液， 在 -78 下搅拌反 应 3.5小时， 加入 10 mL 2 M甲磺酸的甲醇溶液， 室温 搅拌反应 16小时。 加入 20 mL饱和碳酸氢钠溶液， 减压浓缩， 加入 20 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (50 mLx2), 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 得到标题产物 (2 & 3 4 & 5S,6/?)-2-[4-氯 -3-(4-环丙基-苄基) -萘 -1-基] -6-羟甲基 -2-甲氧基-四氢吡喃 -3,4，5-三醇10«1(400 1^， 白色固体)， 产率： 41.3%。
MS m/z (ESI): 507.3 [M+23]
第五步
(2 & 3/?，4i?,5 & 6i?)-'2-[4-氯 -3-(4-环丙基-苄 ) -萘 -1-基 ]-6-羟甲基-四氢吡喃 -3,4,5-三醇 将 (2 & 3i?,4 & 5 & 67?)-2-[4-氯 -3-(4-环丙基-苄基)-萘小基 ]-6-羟甲基 -2-甲氧基-四 氢吡喃 -3,4，5-三醇 10d(400 mg, 0.83 mmol)溶解于 23 mL二氯甲垸和乙腈 (V: V = 2： 1)混合溶剂中，.冰浴下加入三乙基硅烷 (0.3 mL, 1.8 mmol)和三氟化硼乙醚 (0.5 mL, 4 mmol), 冰浴下搅拌反应 16小时。减压浓缩反应液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体 系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物 (2 & 3 4 5 & 6i?)-2-[4-氯 -3-(4-环丙基-苄基) - 萘小基 ]-6-羟甲基-四氢吡喃 -3,4,5-三醇 10(261 mg， 白色固体)， 产率： 69.6%。 MS m/z (ESI): 472.3 [M+l 8]
Ή NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 8.37-8.34 (d, 2H), 7.63-7.54 (m, 3H), 7.13-7.11 (d， 2H), 6.99-6.97 (d, 2H), 4.89-4.87 (s, 1H), 4.36-4.29 (m, 2H), 3.93-3.90 (d, 2H), 3.76-3.70 (m, 2H), 3.63-3.58 (m, 2H), 3.54-3.49 (m, 3H), 3.33-3.32 (d, 2H), 1.88-1.83 (m, 1H), 0.94-0.90 (m, 2H), 0.64-0.60 (m, 2H) 实施例 11
(2&3凡4/?,5&6 ?)-2-「4-氯 -3-(4-乙氧基 -2,3-二氟-苄基) -萘 -1-基 1-6-羟甲基-四氢吡喃
-3,4,5-三醇
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000042_0002
1-乙氧基 -2,3-二氟-苯
将 2,3-二氟 -苯酚 lla(6.5 g, 50 mmol)溶解于 100 mL丙酮中，加入碳酸钾 (10.3 g， 75 mmol)和碘乙烷 (5.2 mL， 65 mmol), 室温下搅拌反应 3小时， 在 70 °C下回 流反应 3小时。 过滤反应液， 减压浓缩滤液， 得到标题产物 1-乙氧基 -2,3-二氟-苯 llb(7.8 g， 黄色油状物 ^， 产率： 98.7%。
Ή NMR (400 MHz, CDCI3, ppm) δ 7.03-6.17 (m,; 1H), 6.82-6.75 (m, 2H)， 4.19-4.13 (q
2H), 1.51-1.30 (t, 3H)
第二步
(4-溴 -1-氯-萘 -2-基) -(4-乙氧基 -2,3-二氟-苯基) -甲酮 将 4-溴 -1-氯-萘 -2-甲酰氯 le(2.23 g, 7.36 mmol)溶解于 30 mL二氯甲垸中， 加 入 1-乙氧基 -2,3-二氟-苯 llb(1.16 g, 7.36 mmol)和三氯化铝 (0.98 g， 7.36 mmol), 搅拌反应 16小时。 加入 20 mL 4 M盐酸， 分液， 水相用二氯甲垸萃取 (25 mL><3)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂 体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 (4-溴 -1-氯-萘 -2-基) -(4-乙氧基 -2,3-二氟-苯 基) -甲酮 llc(1.47 g， 黄色固体)， 产率： 47.0%。
Ή NMR (400 MHz, CDCI3, ppm): δ 8.41-8.33 (m, 2H), 7.81-7.73 (m, 3H), 7.62-7.58 (m, 1H), 6.87-6.83 (m, 1H), 4.27-4.22 (q, 2H), 1.55-1.47 (t, 3H)
第三步
(4-溴 -1-氯-萘 -2-基) -(4-乙氧基 -2,3-二氟-苯基) -甲醇 将 (4-溴小氯-萘 -2-基 )-(4-乙氧基 -2,3-二氟-苯基) -甲酮 llc(1.42 g， 3.34 mmol) 溶解于 45 mL乙醇和四氢呋喃 (V: V = 2: 1)混合溶剂中，分批加入硼氢化钾 (270 mg， 5 mmol), 加毕搅拌反应 2.5小时。 加入 20 mL l M盐酸， 减压浓缩蒸掉有机相， 水相用二氯甲垸萃取 f20 mLx3)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩 滤液， 真空干燥， 得到标题产物 (4-溴 -1-氯-萘 -2-基) -(4-乙氧基 -2,3-二氟-苯基) -甲醇 lld(1.37 g， 黄色固体)， 产率： 95.8%。
第四步
4-溴小氯 -2-(4-乙氧基 -2，3-二氟-苄基) -萘 将 (4-溴小氯-萘 -2-基) -(4-乙氧基 -2,3-二氟-苯基) -甲醇 lld(1.37 g， 3.2 mmol)溶 解于 30 mL乙腈和二氯甲垸 (V: V = 2: 1 )混合溶剂中， 加入三乙基硅烷 (1.6 mL， 10 mmol)和三氟化硼乙醚 (1.27 mL， 6.6 mmol), 搅拌反应 16小时。将 1.5 g氢氧化 钠溶解于 20 mL水中， 滴入反应液， 分液， 水相用乙酸乙酯萃取 (30 mLx3)， 合并 有机相， 无氷硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B 纯化所得残余物， 得到标题产物 4-溴 -1-氯 -2-(4-乙氧基 -2,3-二氟-苄基) -萘 lle(1.09 g， 白色固体)， 产率： 82.6%。 '
Ή NMR (400 MHz, DMSO- , ppm): δ 8.33-8.20 (m, 1H), 8.20-8.18 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.83-7.77 (m, 2H), 6.97-6.89 (m, 2H), 4.30 (s， 2H), 4.13-4.08 (q, 2H), 1.35-1.32 (t, 3H)
第五步
(2 & 3i?, S，5 & 6i?)-2-[4-氯 -3-(4-乙氧基 -2,3-二氟-苄基) -萘小基] -6-羟甲基-四氢吡喃
-2，3，4,5-四醇
将 4-溴 -1-氯 -2-(4-乙氧基 -2，3-二氟-苄基) -萘 lle(500 mg， 1.21 mmol)溶解于 15 mL 四氢呋喃: 于 -78 °C下滴加 1.6 M 正丁基锂的环己烷溶液 (0.79 mL, 1.27 ； mmol),在 -78 °C'下搅拌反应 10分钟，滴加 10 mL.(3 ?,4 & 5i?,6i?)-3,4,5-三-三甲基硅 氧基 -6-三甲基硅氧基甲基-四氢吡喃 -2-酮 6c(593 mg， 1.27 mmol)的四氢呋喃溶液， 在 -78 Ό下搅拌反应 2小时， 自然升至室温反应 16小时， 加入 10 mL 2 M盐酸， 室温下搅拌反应 10分钟。 分液， 水相用乙酸乙酯萃取 (20 mLx4)， 合并有机相， 无 水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 得到标题产物 (2 & 3/?,4&5 & 6/?)-2-[4-氯 -3-(4- 乙氧基 -2,3-二氟-苄基) -萘 -1 -基] -6-羟甲基-四氢吡喃 -2,3,4,5-四醇 llf(460 mg， 暗黄 色油状物)， 产率： 74.7%。
MS m/z (ESI): 493.1 [M-18]
第六步
(2 & 3i?,4i?,5S,6i?)-2-[4-氯 -3-(4-乙氧基 -2,3-二氟-苄基) -萘 -1 -基] -6-羟甲基-四氢吡喃
-3,4,5-三醇
将 (2 & 3 ?,4 & 5 & 6i?)-2-[4-氯 -3-(4-乙氧基 -2,3-二氟-苄基) -萘 -1-基] -6-羟甲基-四 氢吡喃 -2,3,4,5-四醇 llf(460 mg，0.9 mmol)溶解于 15 mL二氯甲烷和乙腈 (V: V = 1 : 2)混合溶剂中， 冰浴下加入三乙基硅垸 (0.43 mL, 2.7 mmol)和三氟化硼乙醚 (0.23 mL, 1.8 mmol), 室温下搅拌反应 3.5小时。 将 2 g氢氧化钾溶解于 20 mL水中， 取 3 mL滴入反应液中， 加入 10 mL水， 分液， 水相用二氯甲垸萃取 (10 mLx3)， 合并有机相， '无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用薄层色谱法以展开剂体 系 A纯化所得残余物， 用 HPLC制备得到标题产物 (2 & 3/?,4i?,5 & 6i?)-2-[4-氯 -3-(4- 乙氧基 -2,3-二氟-苄基) -萘 -1-基] -6-羟甲基-四氢吡喃 -3,4,5-三醇 11(40 mg， 黄色固 体)， 产率： 9.0%。
MS m/z (ESI): 512.2 [M+18]
Ή NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 8.39-8.35 (t, 2H), 7.63-7.58 (m, 3H), 6.78-6.77 (m, 2H), 4.91 (m， 1H), 4.34-4.32 (d, 2H), 4.12-4.07 (q, 2H), 3.94-3.91 (dd, 1H): 3.75-3.70 (m, 2H), 3.64-3.50 (m, 3H), 1.42-1.39 (t, 3H) 实施例 12
(2&37?， /?，5&67?)-2-Γ4-氯 -3-( -乙氧基 -2,6-二氟-苄基)-萘小基 1-6-羟甲基-四氢吡喃
-3,4,5-三醇
Figure imgf000044_0001
第一步
1-乙氧基 -3,5-二氟-苯
将 3,5-二氟 -苯酚 12a(2.6 g， 20 mmol)溶解于 30 mL丙酮中，加入碳酸钾 (4.14 g， 30 mmol)和碘乙垸 (3.25 mL， 40 mmol), 室温下搅拌反应 16小时， 在 50 °C下反应 3小时。 过滤反应液， 用 200 mL丙酮淋洗， 减压浓缩滤液， 加入 200 mL乙醚溶 解残余物， 用水洗涤 (50 mLx2)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 得到标 题产物 1-乙氧基 -3,5-二氟-苯 12b(2.2 g， 淡黄色油状物)， 产率： 69.6%。
Ή NMR (400 MHz, CDCla, ppm): δ 6.48-6.41 (m, 3Η), 4.06-4.01 (q, 2H)， 1.47-1.44 (t, 3H)
第二步
(4-溴 -1-氯-萘 -2-基) -(4-乙氧基 -2,6-二氟-苯基) -甲酮 将 4-溴 -1-氯-萘 -2-甲酰氯 le(3.04 g， lO mmol)溶解于 50 mL二氯甲垸中，加入
1-乙氧基 -3,5-二氟-苯 12b(1.58 g， lO mmol), 冰浴下加入三氯化铝 (1.2 g， 9 mmol)， 升至室温， 搅拌反应 16小时。 加入 20 mL 1 M盐酸， 分液， 水相用二氯甲垸萃取 (40 mLx2),合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤 (40 mL)， 无水硫酸锾干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱'色谱法以洗脱剂体系 D纯化所得残余物， 得到标题产物 (4-溴 -1-氯-萘 -2-基) -(4-乙氧基 -2,6-二氟-苯基) -甲酮 12c(980 mg， 白色固体)， 产率： 23.1%。
MS m/z (ESI): 427.0 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 8.46-8.43 (dd, 1H), 8.35-8.33 (dd, 1H), 7.95-7.94 (s, 1H), 7.80-7.73 (m, 2H), 6.54-6.49 (dd, 2H), 4.14-4.09 (q, 2H), 1.51-1.47 (t, 3H) 第三步
(4-溴 -1 -氯-萘 -2-基) -(4-乙氧基 -2,6-二氟-苯基) -甲醇 将 (4-溴 -1-氯-萘 -2-基) -(4-乙氧基 -2,6-二氟-苯基) -甲酮 12c(860 mg， 2.02 mmol) 溶解于 40 mL甲醇和四氢呋喃 (V: V = l : 1)混合溶剂中， 加入硼氢化钾 (218 mg， 4.1 mmol), 加毕搅拌反应 16小时。加入 10 mL 丙酮， 减压浓缩反应液， 用 50 mL 二氯甲烷溶解残余物， 依次用水洗涤 (50 mLx2)， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 得到标题产物 (4-溴 -1-氯-萘 -2-基 )-(4-乙氧 基 -2,6-二氟-苯基) -甲醇 12d(860 mg，淡黄色固体)，不经分离直接用于下一步反应。
第四步
4-溴 -1-氯 -2-(4-乙氧基 -2,6-二氟-苄基) -萘
将 (4-溴 -1-氯-萘 -2-基) -(4-乙氧基 -2,6-二氟-苯基) -甲醇 12d(855 mg, 2 mmol)溶 解于 20 mL二氯甲垸中， 加入三乙基硅烷 (0.96 mL， 6 mmol)和三氟化硼乙醚 (0.51 mL, 4 mmol), 搅拌反应 16小时。 将 0.5 g氢氧化钠溶解于 20 mL水中， 滴入反 应液，分液，水相用二氯甲垸萃取 (20 mL)，有机相用饱和氯化钠溶液 ¾涤 (20 mL)， 合并有机相， 无水 酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱色谱 '法以洗脱剂 体系 B 纯化所得残余物， 得到标题产物 4-溴 -1-氯 -2-(4-乙氧基 -2,6-二氟-苄基) -萘 12e(520 mg， 白色固体)， 产率： 63.2%。
第五步
(2 & 3i?,4 & 5 & 6i?)-2-[4-氯 -3-(4：乙氧基 -2,6-二氟-苄基) -萘 -1-基] -6-羟甲基 -2-甲氧基- 四氢吡喃 -3,4,5-三醇
将 4-溴小氯 -2-(4-乙氧基 -2,6-二氟-苄基) -萘 12e(520 mg， 1.26 mmol)溶解于 20 mL四氢呋喃中，于 -78 °C下滴加 1.6 M正丁基锂的环己垸溶液 (0.87 mL, 1.4 mmol), 在 -78 °C下搅拌反应 30分钟， 滴加 5 mL (3 ?,4 & 5i?,6/?)-3,4,5-三-三甲基硅氧基 -6- 三甲基硅氧基甲基-四氢吡喃 -2-酮 6c(590 mg， 1.26 mmol)的四氢呋喃溶液，在 -78 V 下搅拌反应 3小时， 加入 5 mL 0.6 M甲磺酸的甲醇溶液， 自然升至室温， 搅拌反 应 16小时。 加入 10 mL饱和碳酸氢钠溶液， 减压浓缩反应液， 加入 10 mL水和 30 mL乙酸乙酯， 分液， 水相用乙酸乙酯萃取 (30 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸 镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱机体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 (2 & 3 4 & 5 & 6i?)-2-[4-氯 -3-(4-乙氧基 -2,6-二氟-苄基) -萘 -1-基] -6-羟甲 基 -2-甲氧基-四氢吡喃 -3,4,5-三醇 12f(130 mg， 无色油状物)， 产率： 19.7%。
第六步
(2S,3i?,4/?，5S,6i?)-2-[4-氯 -3-(4-乙氧基 -2,6-二氟-苄基) -萘 -1-基] -6-羟甲基-四氢吡喃
-3,4,5-三醇
将 (2 & 37?,4&5 & 6W)-2-[4-氯 -3-(4-乙氧基 -2,6-二氟-苄基) -萘小基] -6-羟甲基 -2-甲 氧基-四氢吡喃 -3，4,5-三醇 12f(130 mg, 0.25 mmol)溶解于 20 mL二氯甲垸和乙腈 (V: V = l : 1)混合溶剂中，冰浴下加入三乙基硅垸 (80 μί, 0.5 mmol)和三氟化硼乙醚 (47
0.37 mmol), 室温下搅拌反应 16小时。 加入 10 mL饱和碳酸钠溶液， 搅拌反 应 10分钟， 减压浓缩反应液， 用乙酸乙酯萃取 (30 mLx3), 合并有机相， 无水硫酸 镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用 HPLC制备得到标题产物 (2S,3i?,4i?,5S,6 ?)-2-[4- 氯 -3-(4-乙氧基 -2,6-二氟-苄基) -萘 -1-基] -6-羟甲基 -四氢吡喃' -3,4，5-三醇 12"('40 mg， 白色固体)， 产率： 32.6%。
MS m/z (ESI): 512.0 [M+18]
Ή NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 8.36-8.33 (m, 2H), 7.60-7.54 (nl, 2H), 7.42 (s， 1H), 6.58-6.56 (dd, 2H), 4.80-4.78 (m, 1H), 4.29-4.27 (m, 2H), 4.05-4.00 (m, 2H), 3.91 (m, 1H), 3.70-3.66 (m, 2H), 3.56-3.45 (m, 3H), 1.41-1.34 (t, 3H) 实施例 13
(2&3 4/?,5&6/?)-2-「4-氯 -3-(4-乙氧基 -3,5-二氟-苄基) -萘小基 1-6-羟甲基-四氢吡喃
-3,4,5-三醇
Figure imgf000046_0001
第一步
2-乙氧基 -1,3-二氟-苯
将 2,6-二氟 -苯酚 13a(3.9 g， 30 mmol)溶解于 250 mL丙酮中，加入碳酸钾 (6.2 g，. 45 mmol)和碘乙垸 (5 mL, 60 mmol),在 40 °C下反应 16小时。过滤反应液，用 200 mL丙酮淋洗，减压浓缩滤液，加入 100 mL乙醚溶解残余物，用水洗涤 (30 mLx2)， 无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到标题产物 2-乙氧基 -1,3-二氟-苯 13b(3.8 g， 无色油状物；)， 产率： 80.2%。
'Η NMR (400 MHz, CDC13, ppm): 6 6.96-6.86 (m, 3H), 4.23-4.17 (q， 2H), 1.41-1.37 (t, 3H)
第二步
(4-溴小氯-萘 -2-基) -(4-乙氧基 -3，5-二氟-苯基) -甲酮 将 4-溴 -1-氯-萘 -2-甲酰氯 le(3.5 g， 11.5 mmol)溶解于 50 mL二氯甲垸中， 加 入 2-乙氧基 -1,3-二氟-苯 13b(1.82 g， 11.5 mmol)和三氯化铝 (1.38 g， 10.35 mmol), 在 35 °C下反应 16小时。 加入 50 mL l M盐酸， 分液， 水 4'目用二氯甲烷萃取 (100 mLx2), 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱色谱法以 洗脱剂体系 D 纯化所得残余物， 得到标题产物 (4-溴 -1-氯-萘 -2-基) -(4-乙氧基 -3,5- 二氟-苯基) -甲酮 13c(1.37 g， 淡黄色固体)， 产率： 28.0%。
1H NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 8.41-8.34 (m, 2H), 7.79-7.76 (m, 2H), 7.72 (s, 1H): 7.42-7.40 (m, 2H), 4.42-4.36 (q, 2H), 1.46-1.42 (t, 3H)
第三步
(4-溴- 1 -氯-萘 -2-基 )-(4-乙氧基 -3,5-二氟-苯基)-甲醇
' 将 (4-溴 -1-氯-萘 -2-基) -(4-乙氧基 -3,5-二氟-苯^)-.甲酮 13c(1.35 g, 3.2'mmol)溶 解于 40 mL甲醇和四氢呋喃 (V: V = l : 1)混合溶剂中， 加入硼氢化钾 (24? mg， 6.4 mmol), 加毕搅拌反应 1小时。 加入 10 mL丙酮， 减压浓缩反应液， 用 50 mL二 氯甲烷溶解残余物， 用水洗涤 (50 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 得到标题产物 (4-溴 -1-氯-萘 -2-基) -(4-乙氧基 -3,5-二氟-苯基) -甲醇 13d(1.3 g, 黄色油状物)， 不经分离直接用于下一步反应。
第四步
4-溴 -1-氯 -2-(4-乙氧基 -3，5-二氟-苄基) -萘
将 (4-溴 -1-氯-萘 -2-基) -(4-乙氧基 -3,5-二氟-苯基) -甲醇 13d(1.37 g， 3.2 mmol)溶 解于 30 mL二氯甲垸中， 加入三乙基硅垸 (1.5 mL， 9.6 mmol)和三氟化硼乙醚 (0.8 mL, 6.4 mmol), 搅拌反应 16小时。 将 0.5 g氢氧化钠溶解于 20 mL水中， 滴入反 应液， 分液， 水相用二氯甲烷萃取 (50 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过 滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 D纯化所得残余物， 得到标题 产物 4-溴小氯 -2-(4-乙氧基 -3,5-二氟-苄基) -萘 13e(1.05 g， 无色油状物)， 产率： 79.5%。
• 第五步
(2 & 3/?,4 & 5i?,6i?)-3,4,5-三苄氧基 -6-½氧基甲基 -2-[4-氯 -3-(4-乙氧基 -3,5-二氟-苄基) - 萘小基] -四氢吡喃 -2-醇
将 4-溴小氯 -2-(4-乙氧基 -3,5-二氟-苄基) -萘 13e(1.05 g， 2.55 mmol)溶解于 30 mL四氢呋喃中，于 -78 °C下滴入 1.6 M正丁基锂的环己垸溶液 (1.75 mL, 2.8 mmol), 搅拌 20分钟， 加入 10 mL (3i?，4 & 5i?,6i?)-3,4，5-三苄氧基 -6-苄氧甲基-四氢吡喃 -2- 酮 lh(1.5 g， 2.8 mmol),控温 -78 搅拌反应 2小时。加入 20 mL饱和氯化铵溶液， 分液， 水相用乙酸乙酯萃取 (50 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减 压浓缩滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B 纯化所得残余物， 得到标题产物 (2&3/?,4 & 5/?,6i?)-3,4,5-三苄氧基 -6-苄氧基甲基 -2-[4-氯 -3-(4-乙氧基 -3,5-二氟-苄基) - 萘 -1-基] -四氢吡喃 -2-醇 13f(1.86 g， 淡黄色油状物)， 产率： 83.8%。
第六步
(2/?,3i?,4 5S,65)-3,4,5-三苄氧基 -2-苄氧基甲基 -6-[4-氯 -3-(4-乙氧基 -3,5-二氟-苄 基) -萘 -1-基] -四氢吡喃
将 (2 & 3i?，4 & 5/?,6/?)-3,4,5-三苄氧基 -6-苄氧基甲基 -2-[4-氯 -3-(4-乙氧基 -3,5-二氟 -苄基) -萘 -1-基] -四氢吡喃 -2-醇 13f(1.86 g， 2.14 mmol)溶解于 20 mL二氯甲垸中， 冰浴下依次加入三乙基硅垸 (0.41 mL, 2.57 mmol)和三氟化硼乙醚 (0.3 mL, 2.35 mmol), 室温下搅拌反应 3小时。 加入 20 mL饱和碳酸钠溶液， 分液， 水相用二 氯甲垸萃取 (60 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用 硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B 纯化所得残余物， 得到标题产物 (2i?,3i?,4 5 & 65)-3,4,5-三苄氧基 -2-苄氧基甲基 -6-[4-氯 -3-(4-乙氧基 -3,5-二氟-苄基) - 萘小基] -四氢吡喃 13g(1.83 g， 白色固体)， 产率： 100%。
Ή NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 8.41-8.39 (m, 2H), 7.64-7.62 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 15H), 7.01-7.00 (m, 3H), 6.75-6.73 (m, 2H), 6:51-6.49 (m, 2H), 4.95-4.91 (m, 2H), 4.62-4.53 (m, 4H), 4.26-4.13 (m, 6H), 3.89-3.79 (m, 6H), 3.55-3.53 (m, 1H), 1.48-1.34 (t, 3H)
第七步
(2 & 3i?,4i?,5S,6i?)-2-[4-氯 -3-(4-乙氧基 -3,5-二氟-苄基) -萘小基] -6-羟甲基-四氢吡喃
-3,4,5-三醇
将 (2/ ?,4 ?,5 & 65 3，4,5-三苄氧基 -2-苄氧基甲基 -6-[4-氯 -3-(4-乙氧基 -3,5-二氟 -苄基) -萘 -1-基]-四氢吡喃 13g(1.83 g， 2.14 mmol)溶解于 20 mL二氯甲垸中， 冰浴 下加入三氟化硼乙醚 (4.07 mL, 32.1 mmol),滴加 7 mL乙硫醇，搅拌反应 16小时。 加入 20 mL水， 分液， 用二氯甲垸萃取 (50 mLx2)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压 浓缩滤液。 将残余物溶解于 20 mL吡啶中， 加入 26 mL乙酸， 搅拌反应 16小时， 减压浓縮反应液， 加入 100 mL乙酸乙酯溶解， 用饱和硫酸铜溶液洗涤 (50 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂 体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 (2S,3i?，4i?,5 & 6i?)-2-[4-氯 -3-(4-乙氧基 -3,5- 二氟-苄基) -萘- 基] -6-羟甲基-四氢吡喃 -3,4,5-三醇 13(560 mg， 白色固体)， 产率： 52.8%。
MS m/z (ESI): 512.2 [M+18]
Ή NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 8.38-8.33 (m, 2H), 7.63-7.57 (m, 3H), 6.87-6.83 (m, 2H), 4.92-4.90 (d, 1H), 4.30-4.29 (m, 2H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.93-3.90 (dd, 1H), 3.74-3.70 (m, 2H), 3.61-3.53 (m, 3H), 1.34-1.26 (t, 3H) 实施例 14
(2S,3凡 4i?，5 & 6i?V2- -氯 -3-Γ4-^ -四氢呋喃 -3-氧基) -苄基 1-萘 -1-基 }-6-羟甲基 -四氢
Figure imgf000049_0001
第一步
4-(4-溴 -1-氯-萘 -2-基甲基) -苯酚
将 4-溴小氯 -2-(4-甲氧基-苄基) -萘 9b(13.0 g， 35.9 mmol)溶解于 100 mL二氯 甲烷中， 冰浴下缓慢滴加 1 M三溴化硼 (9.9 g， 39.5 mmol)的二氯甲垸溶液， 滴毕 室温下搅拌反应 3小时，冰浴下加入少量饱和碳酸钠溶液，滴加浓盐酸调 pH为 1， 加入 200 mL水， 分液， 水相用二氯甲垸萃取 (150 mLx4)， 合并有机相， 无水硫酸 镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 得到标题产物 4-(4-溴 -1-氯-萘 -2-基甲基) -苯酚 14a(12.5 g， 黄色固体)， 不经分离直接用于下一步反应。
第二步
[4-(4-溴小氯-萘 -2-基甲基) -苯氧基] -叔丁基-二甲基 -硅垸 将 4-(4-溴 -1-氯-萘 -2-基甲基) -苯酚 14a(12.5 g， 35.9 mmol)溶解于 250 mL二氯 甲烷中，加入三乙胺 (7.51 mL, 53.85 mmol)和 4-二甲氨基吡啶 (219 mg， 1.80 mmol), 搅拌反应 15分钟， 加入叔丁基二甲基氯硅烷 (5.95 g， 39.5 mmol), 搅拌反应 64小 时， 加入少量 1 M盐酸， 依次用 1 M盐酸洗涤反应液 (50 mLx2), 用饱和碳酸氢钠 溶液洗涤 (50 mL)，用饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 E纯化所得残余物， 得到标 题产物 [4-(4-溴 -1-氯-萘 -2-基甲基) -苯氧基] -叔丁基-二甲基 -硅烷 14b(16 g，淡黄色固 体)， 产率： 96.5%。
第三步
(2 & 3 4 & 5 & 6i?)-2-[4-氯 -3-(4-羟基-苄基) -萘 -1 -基] -6-羟甲基 -2-甲氧基-四氢吡喃
-3;4,5-三醇
将 [4-(4-溴 -1-氯-萘 -2-基甲基) -苯氧基] -叔丁基-二甲基 -硅垸 14b( 600 mg， 1.3 mmol)溶解于 20 mL四氢呋喃中，在 -78 °C下滴加 1.6 M正丁基锂的环己垸溶液 (0.9 mL, 1.43 mmol), 搅拌反应 40分钟， 加入 10 mL(3 ?，4S,5i?,6i?)-3,4,5-三-三甲基硅 氧基 -6-三甲基硅氧基甲基-四氢吡喃 -2-酮 6c(607 mg， 1.3 mmol)的四氢呋喃溶液， 在 -78 °C下搅拌反应 3小时， 加入 6 mL 0.6 M甲磺酸的甲醇溶液， 室温下搅拌反 应 16小时， 加入 15 mL饱和碳酸氢钠溶液， 减压浓缩反应液， 加入 20 mL水， 用 乙酸乙酯萃取 (30 mLx3)，有机相用水洗涤 (10 mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 得到标题产物 (2 & 37?,4&5 & 67?)-2-[4-氯 -3-(4-羟基-苄基) -萘 -1- 基] -6-羟甲基 -2-甲氧基-四氢吡喃 -3,4,5-三醇 14c(400 mg， 无色油状物)， 不经分离 直接用于下一步反应。
第四步
(2 & 3i?,4i?,5 & 6i?)-2-[4-氯 -3-(4-羟基-苄基) -萘 基] -6-羟甲基-四氢吡喃 -3，4,5-三醇 将 (2 & 3 4 & 5 & 67?)-2-[4-氯 -3-(4-羟基-苄基) -萘 -1 -基] -6-羟甲基 -2-甲氧基 -四氢 吡喃 -3,4,5-三醇 14c(400 mg, 0.3 mmol)溶解于 24 mL二氯甲烷和乙腈 (V: V = 2 : 1)混合溶剂中， 在 0 °C下加入三氟化硼乙醚 (0.3 mL, 2.1 mmol)和三乙基硅垸 (0.3 mL, 1.8 mmol), 室温下搅拌反应 16小时， 加入 10 mL碳酸氢钠溶液淬灭反应， 减压浓缩反应液， 水相用乙酸乙酯萃取 (30 mLx3)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标 题产物 (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯 -3-(4-羟基-苄基) -萘 -1 -基] -6-羟甲基-四氢吡喃 -3,4,5-三醇14<1(85 0¾， 白色固体)， 产率： 65.9%。
MS m/z (ESI): 431.1 [M+l]
第五步
(R)- 4-磺酸四氢呋喃 -3-甲苯基酯
将 W四氢呋喃 -3-醇 14e(705 mg, 8 mmol)溶解于 8 mL吡啶中，加入对甲苯磺 酰氯 (1.83 g， 9.6 mmol), 搅拌反应 16小时， 减压浓缩反应液， 加入 50 mL乙酸乙 酯溶解， .依次用 1 M柠檬酸溶液洗涤 (20 mLx2)， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所 得残余物，得到标题产物 ( ?)-4-磺酸四氢呋喃 -3-甲苯基酯 14f(1.72 g， 白色油状物)， 产率： 88.7%。
Ή NMR (400 MHz, CDC13, ppm): δ 7.80 (d, 2Η), 7.35 (d, 2H), 5.12 (m, 1H), 3.91-3.78 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.12-2.06 (m, 2H) 第六步
(2 & 3i?,4 5S,6i?)-2-{4-氯 -3-[4- (四氢呋喃 -3-氧) -苄基] -萘小基}-6-羟甲基-四氢吡喃
-3,4,5-三醇
将 (2 & 3/?,4/?,5 & 6i?)-2-[4-氯 -3-(4-羟基-苄基) -萘 -1-基] -6-羟甲基-四氢吡喃 -3,4,5- 三醇 14d(100 mg， 0.23 mmol)溶解于 2 mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入 (/?)-4-磺酸四 氢呋喃 -3-甲苯基酯 14f(84 mg， 0.35 mmol)和碳酸铯 (128 mg， 0.36 mmol),在 75 °C 下搅拌反应 4小时， 加入 (R)-4-磺酸四氢呋喃 -3-甲苯基酯 14f(84 mg, 0.35 mmol) 和碳酸铯 (128 mg， 0.3¾ mmol), 在 50 °C下搅拌反应 16小时。 减压浓缩反应液， 加入 5 mL饱和氯化钠溶液， 用乙酸乙酯萃取 (10 mLx3)， 合并有机相， 无水硫酸 镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 (2 & 3i?,4/?,5 & 6i?)-2- {4-氯 -3-[4-((5)-四氢呋喃 -3-氧基)-苄基] -萘 -1 - 基}-6-羟甲基-四氢吡喃 -3,4,5-三醇 14(100 mg， 白色固体)， 产率： 86.2%。
MS m/z (ESI): 518.2 [M+18]
Ή NMR (400 MHz, CD3OD, ppm): δ 8.36 (d, 2H), 7.63-7.54 (m, 3H), 7.18 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 4.98-4.95 (m, 1Η); ·4.90 (d, 1H), 4.30 (dd, 2H), 3.84-3.81 (m, 5H), 3.74-3.69 (m, 2H)， 3.60 (t, 1H), 3.52-3:48 (m, 2H)
测试例: 本发明化合物单次口服给药对 db/db小鼠随机血糖的影响 试验目的：
观察实施例 1、 10化合物单次口服给药后对 II型糖尿病 db/db小鼠随机血糖， 同时分时段收集小鼠尿量并检测尿糖情况。 明确其药效维持时间和量效关系。 实验设计
7〜8周龄的 db/db小鼠， 选择发病的小鼠， ¾血糖、 胰岛素和体重分为不同 化合物组， 并设置阳性对照组和溶剂对照组。 各组动物皮下注射给药后， 测定给 药后不同时间点的血糖值， 及尿糖值。 观察化合物诱导的降血糖作用。
受试动物
种属、 品系： db/db小鼠 (B6.Cg-m +/+ Leprdb/J)， 野生型小鼠
来 源： 引种于美国 Jackson公司 （stock number 000697)， 由中国科学院 上海药物研究所保种繁殖， 合格证号： SCXK (沪； )2008-0017 体 重： db/db小鼠： 37.9±0.5g; '
性 另 ij : db/db小鼠： 雄性 6只、 雌性 6只
饲 养 条 件： SPF级动物房饲养， 温度： 22〜24°C， 湿度： 70〜90%， 光照：
150~300Lx, 12小时昼夜交替 (7:00〜 19:00为昼)。
受试物及对照药物 实施例 1、 10化合物
给药方式
口服给药， 给药容积为 10 mL/kg。
试验方式
' 小鼠， 按非小鼠， 按非禁食血糖及体重分组， 每组 6只， 雌雄各半， 分别为 空白对照和不同化合物给药组。 各组动物分别单次口服给予受试药物和溶剂， 于 给药前及给药后 0.5， 1、 2、 4、 6小时测血糖，' 尿糖检测时段为 0〜3， 3〜6， 6〜 12和 12〜24 j、时。 观察受试物降血糖促尿糖作用及维持时间。
试验结果：
化合物 1、 10的血糖下降率见表 1和图 1， 排糖量见表 2和图 2。
表 1 血糖下降时间表
Figure imgf000052_0001
表 2 排糖量时间表
Figure imgf000052_0002

Claims

权利要求书：
1、 通式（I )所示的化合物或其可药用的盐或其立体异构体:
Figure imgf000053_0001
其中：
R' R^R3和 R4各自独立选自氢原子、烷基、芳基、芳垸基、 -C(0)Ra或 -C(0)ORa， 其中所述垸基、 芳基或芳垸基任选进一步被一个或多个选自卤素、 硝基、 羟基、 氰基、 垸氧基或芳基的取代基所取代；
R5和 R6各自独立选自氢原子、卤素、硝基、羟基、氰基、烷基、垸氧基、 -CF3、 或 -OCF3， 选¾ /氢原子或卤素；
R7和 R8¾自独立选自氢原子、 i 素、 硝基、 羟基、 氰基、 垸基、 环垸基、 杂 环垸基、 芳基、 杂芳基、 -ORa、 -C(0)OH、 -C(0)ORa、 -S(0)nR\ -NHC(0)Ra、 -NH-S(0)ORa或 -C(0)NRbRe， 其中所述垸基、 环垸基、 杂环垸基、 芳基或杂芳基 任选进一步被一个或多个选自卤素、 硝基、 氰基、 垸基、 羟基、 烷氧基、 环垸基、 芳基、杂芳基、 -ORa、 -C(0)OH、 -C(0)ORa、 -S(0)nRa、 -NHC(0)Ra、 -NH-S(0)ORa、 -N bRc或 -CCC NRbRe的取代基所取代；
R9选自氢原子、 卤素、 硝基、 羟基、 氰基、 垸基、 环垸基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 -ORa、 -C(0)OH、 -C(0)ORa、 -S(0)nRa> -NHC(0)Ra、 -NH-S(0)ORa或 -C(0)NRbRe， 其中所述烷基、 环垸基、 杂环烷基、 芳基或杂芳基任选进一步被一 个或多个选自卤素、 硝基、 氰基、：垸基、 羟基、 垸氧基、 环垸基、 芳基、 杂芳基、 -ORa、 -C(0)OH、 -C(0)ORa、 -S(0)nRa、 -NHC(0)Ra、 -NH-S(0)ORa、 -NRbRc或 -C(0)NRbRe的取代基所取代；
Ra选自烷基、 环烷基、 杂环垸基、 芳基、 芳垸基或杂芳基， 其中所述烷基、 环垸基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、 硝基、 羟 基、 氰基、 烷基、 垸氧基、 环垸基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 -ORd、 -C(0)OH, -C(0)ORd、 -S(0)nRd、 -NHC(0)Rd、 -NH-S(0)ORd、 -NReRf或 -C(0)NReRf的取代基 所取代； ' '
Rb和 Re各自独立选自氢原子、 垸基、 环垸基、 杂环垸基、 芳基或杂芳基， 其 中所述烷基、 环垸基、 杂环烷基、 芳基或者杂芳基任选进一步被一个或多个选自 卤素、硝基、羟基、氰基、烷基、垸氧基、环烷基、杂环垸基、芳基、杂芳基、 -ORd、 -C(0)OH、 -C(0)ORd、 -S(0)nRd、 -NHC(0)Rd、 -NH-S(0)ORd、 -NReRf或 -C(0)NReRf 的取代基所取代； 或者， Rb和 Re与相连接的原子一起形成一个 3~8元杂环基， 其中所述 3〜8元 杂环基含有一个或多个 N、 0或 S原子， 并且 3~8元杂环基任选进一步被一个或 -多个选自卤素、 硝基、 羟基、 氰基、 烷基、 垸氧基、 环垸基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 -0Rd、 -C(0)OH、 -C(0)ORd、 -S(0)nRd、 -NHC(0)Rd、 -NH-S(0)ORd、 -NReRf 或 -C(0)NReRf的取代基所取代；
Rd选自垸基、 环垸基、 杂环垸基、 芳基、 芳垸基或杂芳基；
Re和 Rf各自独立选自氢原子、 烷基、 环垸基、 芳基或杂芳基；
n为 0， 1或 2。 2、 根据权利要求 1所述的化合物或其可药用的盐或其立体异构体， 其中所述 化合物选自：
Figure imgf000054_0001
3、通式（I A )化合物或其可药用的盐或其立体异构体，所述化合物为合成如权 利要求 1所述的通式（I )化合物的中间体：
Figure imgf000054_0002
( IA )
其中：
R^R9如权利要求 1所定义，
R1Q选自氢原子或垸基。
4、 根据权利要求 3所述的化合物或其可药用的盐或其立体异构体， 其中所述 化合物选自：
Figure imgf000055_0001
；、 一种制备如权利要求 1所述的通式（I )化合物的方法， 该方法包括：
Figure imgf000055_0002
： ( IA )
通式 (IA)化合物脱羟基或垸氧基生成通式（ I )化合物；
R^R9的定义如权利要求 1中所述；
R10的定义如^ ί利要求 3中所述。
6、 一种制备如权利要求 3所述的通式 (ΙΑ)化合物的方法， 该方法包括-
Figure imgf000055_0003
氨基和氰基取代的萘化合物与卤素反应， 生成卤代萘衍生物;
Figure imgf000055_0004
卤代萘化合物上的氨基经重氮化后与亲核试剂生成 R5取代的萘衍生物;
Figure imgf000055_0005
R5取代的萘化合物上的氰基在碱性条件下水解后酸化生成羧基取代的萘衍生 物;
Figure imgf000056_0001
羧基取代的萘衍生物在碱性条件下与草酰氯反应生成酰氯取代的萘衍生物;
Figure imgf000056_0002
将酰氯取代的萘衍生物与取代苯在催化条件下进行酰化反应生成 1|衍生物;
Figure imgf000056_0003
酮化合物中的羰基被还原成亚甲基；
Figure imgf000056_0004
生成的亚甲基产物与内酯化合物偶联生成通式 (IA)化合物；
其中：
R^R9的定义如权利要求 1中所述；
R10的定义如权利要求 3中所述；
X为卤素；
Ri'〜R'4各自独立选自氢原子、 烷基、 芳基、 芳垸基、 硅垸基、 -C(0)Ra或 -C(0)ORa, 其中所述烷基、 芳基或芳烷基任选进一步被一个或多个选自卤素、 硝 基、 羟基、 氰基、 垸氧基或芳基的取代基所取代；
Ra选自垸基、 环垸基、 杂环垸基、 芳基、 芳烷基或杂芳基， 其中所述烷基、 环垸基、 杂环垸基、 芳基、 杂芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、 硝基、 羟 基、 氰基、 垸基、 烷氧基、 环烷基、 杂环垸基、 芳基、 杂芳基、 -ORd、 -C(0)OH、 -C(0)ORd、 -S(0)nRd、 -NHC(0)Rd、 -NH-S(0)ORd、 -NReRf或 -C(0)NReRf的取代基 所取代；
Rb和 Re各自独立选自氢原子、 垸基、 环垸基、 杂环烷基、 芳基或杂芳基， 其 中所述垸基、 环垸基、 杂环垸基、 芳基或者杂芳基任选进一步被一个或多个选自 卤素、硝基、羟基、氰基、烷基、垸氧基、环垸基、杂环垸基、芳基、杂芳基、 -ORd、 -C(0)OH、 -C(0)ORd、 -S(0)nRd、 -NHC(0)Rd、 -NH-S(0)ORd、 -NReRf或 -C(0)NReRf 的取代基所取代；
或者， Rb和 Re与相连接的原子一起形成一个 3~8元杂环基， 其中所述 3~8元 杂环基含有一个或多个^^、 0或 S原子， 并且 3~8元杂环基任选进一步被一个或 多个选自卤素、 硝基、 羟基、 氰基、 烷基、 烷氧基、 环垸基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 -ORd、 -C(0)OH、 -C(0)ORd、 -S(0),，Rd、 -NHC(0)Rd、 -NH-S(0)ORd、 -NReRf 或 -C(0)NReRf的取代基所取代；
Rd选自烷基、 环烷基、 杂环垸基、 芳基、 芳烷基或杂芳基；
Re和 Rf各自独立选自氢原子、 垸基、 环垸基、 芳基或杂芳基；
n为 0， 1或 2。
7、 如权利要求 1或 2所述的化合物或其可药用的盐或其立体异构体在制备用 于治疗或者延缓下列疾病的发展或发作的药物中的用途， 其中所述疾病选自糖尿 病、 糖尿病性视网膜病、 糖尿病性神经病、 糖尿病性肾病、 胰岛素抗性、 高血糖、 高胰岛素血症、 脂肪酸或甘油的升高的水平、 高脂血症、 肥胖症、 高甘油三酯血 症、 X综合症、 糖尿病并发症或动脉粥样硬化或高血压。
8、 一种治疗糖尿病、 糖尿病性视网膜病、 糖尿病性神经病、 糖尿病性肾病、 胰岛素抗性、 高血糖、 高胰岛素血症、 脂肪酸或甘油的升高的水平、 高脂血症、 肥胖症、 高甘油三酯血症、 X综合症、 糖尿病并发; f或动脉粥样硬 4fe或高血压的 方法， 所述方法包括给予需要治疗的患者有效治疗 i的根据权利要求 1或' 2所述 的化合物或其可药用的盐或其立体异构体。
9、 如权利要求 1或 2所述的化合物或其可药用的盐或其立体异构体作为治疗 或者延缓下列疾病的发展或发作的药物， 其中所述疾病选自糖尿病、 糖尿病性视 网膜病、 糖尿病性祌经病、 糖尿病性肾病、 胰岛素抗性、 高血糖、 高胰岛素血症、 脂肪酸或甘油的升高的水平、 高脂血症、 肥胖症、 高甘油三酯血症、 X综合症、 糖尿病并发症或动脉粥样硬化或高血压。
10、 一种药物组合物， 所述的组合物包括治疗有效剂量的如权利要求 1 或 2 所述的化合物或其可药用的盐或其立体异构体及可药用的载体。
11、 如权利要求 10所述的药物组合物在制备用于治疗或者延缓下列疾病的发 展或发作的药物中的用途， 其中所述疾病选自糖尿病、 糖尿病性视网膜病、 糖尿 病性神经病、 糖尿病性肾病、 胰岛素抗性、 高血糖、 高胰岛素血症、 脂肪酸或甘 油的升高的水平、 高脂血症、 肥胖症、 高甘油三酯血症、 X 综合症、 糖尿病并发 症或动脉粥样硬化或高血压。
12、 一种治疗糖尿病、 糖尿病性视网膜病、 糖尿病性神经病、 糖尿病性肾病、 胰岛素抗性、 高血糖、 高胰岛素血症、 脂肪酸或甘油的升高的水平、 高脂血症、 肥胖症、 高甘油三酯血症、 X综合症、 糖尿病并发症或动脉粥样硬化或高血压的 方法， 所述方法包括给予需要治疗的患者有效治疗量的根据权利要求 10所述的药 物组合物。
. 13、 如权利要求 10所述的药物组合物为治疗或者延缓下列疾病的发展或发作 的药物， 其中所述疾病选自糖尿病、 糖尿病性视网膜病、 糖尿病性神经病、 糖尿 病性肾病、 胰岛素抗性、 高血糖、 高胰岛素血症、 脂肪酸或甘油的升高的水平、 高脂血症、 肥胖症、 高甘油三酯血症、 X综合症、 糖尿病并发症或动脉粥样硬化 或高血压。
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