WO2010090304A1 - アシルグアニジン誘導体 - Google Patents
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- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Definitions
- the compound of formula (I) may form an acid addition salt or a salt with a base depending on the kind of the substituent, and as long as such a salt is a pharmaceutically acceptable salt, the compound of the present invention is used.
- inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid
- Acid addition salts with organic acids such as lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, aspartic acid or glutamic acid, sodium, potassium, magnesium, calcium, aluminum, etc.
- reaction mixture was diluted with water, 1M aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
- the aqueous layer at this time was neutralized with 1M hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate.
- the organic layer at this time was washed with water, dried and then concentrated under reduced pressure to obtain (2-chloro-3-cyanopyridin-4-yl) boric acid (972 mg).
- the compound of the formula (I) suppressed the increase in the momentum of the mouse induced by the drug.
- the compound of Example 1 significantly suppressed overactivity induced by MK-801 at a dose of 0.1 mg / kg. From the above results, it was confirmed that the compound of the formula (I) has an ameliorating action for schizophrenia.
- External preparations include ointments, plasters, creams, jellies, poultices, sprays, lotions, eye drops, eye ointments and the like.
- ointment bases include commonly used ointment bases, lotion bases, aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, and the like.
- ointments or lotion bases include polyethylene glycol, propylene glycol, white petrolatum, white beeswax, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, glyceryl monostearate, stearyl alcohol, cetyl alcohol, lauromacrogol, sorbitan sesquioleate, etc. Can be mentioned.
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Abstract
Description
例えば、下記一般式で示される誘導体が、抗ウィルス活性を有し、HIVやHCV等の感染症治療に有用であることが報告されている(特許文献2)。
また、同様の構造を有する化合物に関する特許出願が、共通する出願人より出願されている(特許文献3)。これらの公報には、上記誘導体の5-HT5A受容体調節作用、或いは、認知症の統合失調症の治療用途に関する記載は無い。
即ち、本発明は、式(I)の化合物又はその製薬学的に許容される塩に関する。
R1、R2、R3及びR4:同一または互いに異なって、H、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、-CN、-NO2、-NRbRc、-ORa、-O-ハロゲノ低級アルキル、-C(O)NRbRc、-C(O)Ra、-CO2Ra、NRbC(O)Ra、低級アルキレン-ORa、フェニル、もしくは、単環式含窒素へテロアリール、または、R1及びR2が一緒になって、-O-(CH2)n-O-、-O-CF2-O-、-O-C2H4-、又は-CO-C2H4-、
ここに、前記、単環式含窒素へテロアリールは低級アルキルで置換されていてもよい、
n:1、2または3、
Ra、Rb及びRc:同一または互いに異なって、Hまたは低級アルキル、及び、
R5及びR6:同一または互いに異なって、H、ハロゲンまたは低級アルキル。)
なお、特に記載がない限り、本明細書中のある化学式中の記号が他の化学式においても用いられる場合、同一の記号は同一の意味を示す。
また、本発明の別の態様としては、5-HT5A受容体調節剤、例えば、認知症、統合失調症、双極性障害又は注意欠陥多動性障害の予防または治療剤、殊に、認知症または統合失調症の予防または治療剤の製造のための前記式(I)の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用であり、更に別の態様としては、前記式(I)の化合物またはその製薬学的に許容される塩の治療有効量を哺乳動物に投与することからなる、認知症、統合失調症、双極性障害又は注意欠陥多動性障害の予防または治療方法、殊に、認知症または統合失調症の予防または治療方法である。
本明細書中、「5-HT5A受容体調節剤」とは、内在性リガンドに拮抗することにより5-HT5A受容体活性化を抑制する化合物(5-HT5A拮抗剤)、並びに5-HT5A受容体の活性化により作用を発現する化合物(5-HT5A作動剤)の総称である。
「低級アルキル」とは、直鎖または分枝状の炭素数が1から6(以後、C1-6と略す)のアルキル、具体的には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル基等である。別の態様としては、C1-4アルキルであり、さらに別の態様としては、メチル、エチル、n-プロピル及びイソプロピル基である。
「低級アルキレン」とは、直鎖または分枝状のC1-6アルキレン、具体的には、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、プロピレン、メチルメチレン、エチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、1,1,2,2-テトラメチルエチレン基等である。別の態様としては、C1-4アルキレンであり、さらに別の態様としては、メチレン、エチレン、トリメチレン及びプロピレン基である。
「ハロゲノ低級アルキル」とは、1個以上のハロゲンで置換された、C1-6アルキルであり、例えば、1~5個のハロゲンで置換されたC1-6アルキルであり、別の態様としては、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチル基である。
「シクロアルキル」とは、C3-10の飽和炭化水素環基であり、架橋を有していてもよい。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル基等であり、別の態様としては、C3-6シクロアルキルであり、さらに別の態様としては、シクロプロピル基である。
「二環式ヘテロアリール」とは、前記の「単環式ヘテロアリール」環同士が縮合して形成される環基、または「単環式ヘテロアリール」環とベンゼン環が縮合して形成される環基であり、例えば、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インダゾリル基等であり、別の態様としては、このうち窒素原子を含む環基であり、更に別の態様としては、キノリル、イソキノリル、インドリル及びベンゾオキサゾリル基である。
「飽和もしくは一部不飽和の単環式含酸素ヘテロ環基」とは、1つの酸素原子を含み、更に窒素、酸素及び硫黄からなるヘテロ原子を1つ含んでいてもよい3~7員飽和もしくは一部不飽和の単環である基を示し、例えば、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル及び1,4-ジオキサニル基であり、別の態様としては、テトラヒドロピラニル及びジヒドロピラニル基である。
(1)
(2)R1、R2、R3及びR4が、同一または互いに異なって、H、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、-CN、-ORa、-O-ハロゲノ低級アルキル、-C(O)NRbRc、低級アルキレン-ORa、フェニル又はメチル基で置換されていてもよいオキサジアゾリルである化合物であり、別の態様としては、H、F、Cl、CN又は-ORaである化合物であり、さらに別の態様としては、R1及びR2が一緒になって、-O-(CH2)n-O-、-O-CF2-O-、-O-C2H4-、又は-CO-C2H4-である化合物。
(3)更に、nが、1または2である(2)に記載の化合物。
(4)更に、Ra、Rb及びRcが、同一または互いに異なって、H、メチルまたはエチルである(2)に記載の化合物。
(5)R5及びR6が、同一または互いに異なって、H、F、Clまたはメチルである化合物。
(6)上記(1)及び(2)に記載の基の組み合わせである化合物。
(7)上記(1)及び(4)に記載の基の組み合わせである化合物。
(8)上記(1)、(2)~(4)のいずれか、及び(5)に記載のいずれかの基の組み合わせである化合物。
(9)N-(ジアミノメチレン)-8-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-2-ナフタミド、8-(2-シアノ-3-フルオロフェニル)-N-(ジアミノメチレン)-2-ナフタミド、N-(ジアミノメチレン)-8-(3,5-ジフルオロピリジン-4-イル)-2-ナフタミド、8-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-(ジアミノメチレン)-2-ナフタミド、8-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-N-(ジアミノメチレン)-2-ナフタミド、N-(ジアミノメチレン)-8-(2,5-ジクロロピリジン-4-イル)-2-ナフタミド、8-(3-クロロピリジン-4-イル)-N-(ジアミノメチレン)-2-ナフタミド、8-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-N-(ジアミノメチレン)-2-ナフタミド、N-(ジアミノメチレン)-8-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-2-ナフタミド、8-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-(ジアミノメチレン)-2-ナフタミド、N-(ジアミノメチレン)-8-キノリン-5-イル-2-ナフタミド、及び、N-(ジアミノメチレン)-8-(2,4-ジフルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-2-ナフタミドからなる群より選択される化合物又はその塩。
更に、本発明には、式(I)の化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも含まれる。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解によりまたは生理学的条件下でアミノ基、OH、CO2H等に変換できる基を有し、投与後、生体内で式(I)の化合物を生成する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985)や「医薬品の開発」(廣川書店、1990年)第7巻 分子設計163-198に記載の基が挙げられる。
さらに、式(I)の化合物及びその製薬学的に許容される塩には、各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形の物質が存在する場合があり、本発明にはこれらの全てが包含される。また式(I)の化合物及びその製薬学的に許容される塩には、種々の放射性または非放射性同位体でラベルされた化合物も包含される。
式(I)の化合物及びその製薬学的に許容される塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基(容易に当該官能基に転化可能な基)に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような官能基としては例えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基等であり、それらの保護基としては例えば、ウッツ(P. G. M. Wuts)及びグリーン(T. W. Greene)著、「Green's Protective Groups in Organic Synthesis (第4版、2006年)」に記載の保護基等を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、式(I)の化合物のプロドラッグは上記保護基と同様、原料乃至中間体の段階で特定の基を導入、あるいは得られた式(I)の化合物を用い反応を行うことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者により公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下、式(I)の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
(一般製法)
式(I)の化合物は、カルボン酸またはその反応性誘導体(1)とグアニジン(2)またはその塩とを反応させることにより製造することができる。
反応はカルボン酸またはその反応性誘導体(1)とグアニジン(2)とを等量若しくはグアニジンを過剰量用いて行うことができる。ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン若しくはジメトキシエタン(DME)等のエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N-メチルピロリドン(NMP)、酢酸エチル、アセトニトリルまたは水等の反応に不活性な溶媒中、あるいはそれらの混合液中で、冷却下~加熱下、好ましくは、-20℃~80℃で行うことができる。
原料化合物(1)として、Lv1がOHであるカルボン酸を用いる場合には、縮合剤の存在下で反応を行うことが好ましい。この場合の縮合剤としては、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド(WSC)、1,1'-カルボニルジイミダゾール(CDI)、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート(HBTU)、ジフェニルリン酸アジド(DPPA)、オキシ塩化リン等が挙げられる。場合によっては、更に添加剤(例えば、N-ヒドロキシスクシンイミド(HONSu)または1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)等)を用いることが好ましい。通常、縮合剤はカルボン酸に対して等量若しくは過剰量用いる。
原料化合物(1)において、Lv1が脱離基であるカルボン酸の反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物(酸クロリドまたは酸ブロミド等)、酸無水物(クロロ炭酸フェニル、p-トルエンスルホン酸、またはイソ吉草酸等との反応で得られる混合酸無水物あるいは対称酸無水物)、活性エステル(ニトロ基もしくはフッ素原子等の電子吸引基で置換していてもよいフェノール、HOBt、HONSu等を用いて調製できるエステル)、低級アルキルエステル等が挙げられ、いずれもカルボン酸より当業者に自明な反応を用いて製造することができる。反応性誘導体の種類によっては、塩基(トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、N-メチルモルホリン、ピリジン若しくは4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン等の有機塩基類、または炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等)の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。ピリジンは溶媒を兼ねることもできる。尚、反応性誘導体として低級アルキルエステルを用いる場合には、反応を室温下~加熱還流下で行うことが好ましい。
(原料化合物の製造法)
化合物(1a)は、化合物(2)と化合物(3)とのカップリング反応により、まず化合物(4)を得た後、さらに加水分解を行うことにより得ることができる。
Lv2で示される脱離基の例としては、ハロゲン、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などが含まれる。
化合物(4)の合成は、化合物(2)と(3)を等量、或いは一方を過剰に用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、塩基及びパラジウム触媒の存在下、室温~加熱還流下で、通常0.1時間~5日間撹拌することによって行なわれる。本反応は不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、DMF、DMSO、及びこれらの混合溶媒が挙げられる。塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基が好ましい。パラジウム触媒としては、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、塩化パラジウム-1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン等が好ましい。
カップリング反応は、以下の文献を参照して実施することができる。
〔文献〕
A. d. Meijere及びF. Diederich編、「Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions」、第1版、VCH Publishers Inc.、1997年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」13巻(2005年)(丸善)
続いて、化合物(4)の加水分解反応を行うことにより化合物(1a)を得ることができる。加水分解反応は、ウッツ(P. G. M. Wuts)及びグリーン(T. W. Greene)著、「Green's Protective Groups in Organic Synthesis (第4版、2006年)」を参照して実施することができる。
(その他の製法)
さらに、上記(原料化合物の製造法)に記載の化合物(2)、(3)は、公知の方法あるいはそれらの変法を用いて製造することができ、例えば、後の製造例に記載の方法によって製造できる。
単離、精製は、抽出、分別結晶化、分画クロマトグラフィー等通常の化学操作を適用して行われる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は一般的な光学分割法(例えば、光学活性な塩基または酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化やキラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等)により、立体化学的に純粋な異性体に導くことができる。また、適当な光学活性な原料化合物より製造することもできる。
メチル 7-メチル-8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキシラート(600mg)、無水酢酸(2.8g)および四塩化炭素(2.4mL)の混合物中に過塩素酸を1滴加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈後、飽和重曹水、次いで飽和食塩水で洗浄し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、メチル 8-アセトキシ-7-メチル-5,6-ジヒドロナフタレン-2-カルボキシラート(569mg)を得た。
メチル 8-(2-フルオロ-6-メトキシフェニル)-2-ナフタレンカルボキシラート(420mg)およびジクロロメタン(10mL)の混合物中に、氷冷下で三臭化ほう素(1Mジクロロメタン溶液,4.1mL)を加え、同温で16時間撹拌した。反応混合物に水をゆっくり加え、5分間撹拌後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗および乾燥後、減圧下濃縮することにより、8-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-2-ナフタレンカルボン酸(380mg)を得た。
2-ブロモ-5-フルオロフェノール(3g)、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム(6g)、炭酸セシウム(7.7g)、水(3mL)およびDMF(30mL)の混合物を油温100℃で15時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に戻し、水で希釈後,酢酸エチルで抽出した。有機層を1M水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、さらに水洗および乾燥後、減圧下濃縮することにより、1-ブロモ-2-(ジフルオロメトキシ)-4-フルオロベンゼン(2.77g)を得た。
メチル 8-ヒドロキシ-2-ナフタレンカルボキシラート(615mg)、2,3,4,5,6,6-ヘキサクロロ-2,4-シクロヘキサジエン-1-オン(1.0g)、DMF(5mL)および四塩化炭素(30mL)の混合物を室温で1日間撹拌した。反応混合物を水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、メチル 7-クロロ-8-ヒドロキシ-2-ナフタレンカルボキシラート(245mg)を得た。
メチル 8-ヒドロキシ-2-ナフタレンカルボキシラート(532mg)、塩化スルフリル(781mg)およびクロロホルム(150mL)の混合物を室温で1日間撹拌した。反応混合物を水で希釈後、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、メチル 5,7-ジクロロ-8-ヒドロキシ-2-ナフタレンカルボキシラート(606mg)を得た。
メチル 8-アセトキシ-7-メチル-5,6-ジヒドロナフタレン-2-カルボキシラート(560mg)、4,5-ジクロロ-3,6-ジオキソシクロヘキサ-1,4-ジエン-1,2-ジカルボニトリル(1.47g)および1,4-ジオキサン(20mL)の混合物を油温80℃で3時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に戻し、酢酸エチルで希釈後、飽和食塩水で洗浄し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、メチル 8-アセトキシ-7-メチル-2-ナフタレンカルボキシラート(359mg)を得た。
2-クロロ-5-フルオロ-3-ニトロピリジン(4g)、鉄粉(6.3g)、塩化アンモニウム(606mg)、THF(20mL)、水(20mL)およびエタノール(40mL)の混合物を加熱還流下で5時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、不溶物をろ別後、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗および乾燥後、減圧下濃縮することにより、2-クロロ-5-フルオロピリジン-3-アミン(3.3g)を得た。
メチル 8-アセトキシ-7-メチル-2-ナフタレンカルボキシラート(380mg)、炭酸カリウム(407mg)およびメタノール(16mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈後,酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、メチル 8-ヒドロキシ-7-メチル-2-ナフタレンカルボキシラート(318mg)を得た。
ジイソプロピルアミン(1.5mL)のTHF(40mL)溶液中に、-78℃でn-ブチルリチウム(1.58M n-ヘキサン溶液、6.5mL)を加え、0℃で30分間撹拌した。反応混合物に-78℃でメチル 8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキシラート(2.0g)を加え、同温で1時間撹拌した。さらに反応混合物にヘキサメチルホスホラミド(5mL)およびヨウ化メチル(1mL)を加えた後、室温で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、メチル 7-メチル-8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキシラート(897mg)を得た。
メチル 8-(2,6-ジフルオロ-4-ホルミルフェニル)-2-ナフタレンカルボキシラート(226mg)、水素化ほう素ナトリウム(26mg)、THF(10mL)およびメタノール(30mL)の混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗および乾燥後、減圧下濃縮することにより、メチル 8-[2,6-ジフルオロ-4-(ヒドロキシメチル)フェニル]-2-ナフタレンカルボキシラート(227mg)を得た。
メチル 8-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-2-ナフタレンカルボキシラート(676mg)、1M水酸化ナトリウム水溶液(7mL)、THF(10mL)およびエタノール(10mL)の混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈後、減圧下濃縮し、1M塩酸で中和した。析出物を濾取することにより、8-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-2-ナフタレンカルボン酸(620mg)を得た。
メチル 8-{2,6-ジフルオロ-4-[(ヒドロキシイミノ)メチル]フェニル}-2-ナフタレンカルボキシラート(349mg)、1M水酸化ナトリウム水溶液(5mL)およびメタノール(20mL)の混合物を室温で7時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を水で希釈後、1M塩酸で中和し、析出物を濾取した。得られた固体および無水酢酸(3mL)の混合物を加熱還流下、1日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製することにより、8-(4-シアノ-2,6-ジフルオロフェニル)-2-ナフタレンカルボン酸(95mg)を得た。
2-シクロプロピル-4-メチル-1,3-チアゾール(890mg)、N-ブロモこはく酸イミド(1.25g)およびアセトニトリル(50mL)の混合物を加熱還流下で3時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、5-ブロモ-2-シクロプロピル-4-メチル-1,3-チアゾール(320mg)を得た。
メチル 8-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-ナフタレンカルボキシラート(100mg)、N-クロロこはく酸イミド(50mg)および酢酸(5mL)の混合物を室温で3時間撹拌後、油温80℃で12時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に戻し、水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮することにより、メチル 8-(4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-ナフタレンカルボキシラート(107mg)を得た。
2-クロロ-5-フルオロピリジン-3-アミン(2g)および濃塩酸(30mL)の混合物中に、5℃以下で亜硝酸ナトリウム(1.5g)および水(4mL)の混合物を滴下し、同温で10分間撹拌した。さらに反応混合物に塩化第一銅(1.35g)および濃塩酸(10mL)の混合物を同温で加えた後、室温で2時間撹拌した。反応混合物を中和後、酢酸エチルで希釈し、不溶物をろ別した。ろ液の分液操作を行い、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、2,3-ジクロロ-5-フルオロピリジン(1.0g)を得た。
メチル 8-ヒドロキシ-2-ナフタレンカルボキシラート(10g)、トリエチルアミン(8.0g)およびジクロロメタン(100mL)の混合物中に、0℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(21.6g)を加えた後、室温でさらに3日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、水で希釈後、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、メチル 8-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-2-ナフタレンカルボキシラート(12.5g)を得た。
メチル 8-(4-シアノフェニル)-2-ナフタレンカルボキシラート(270mg)、塩酸ヒドロキシルアミン(98mg)、ジイソプロピルエチルアミン(0.49mL)、メタノール(30mL)およびTHF(30mL)の混合物を加熱還流下で4時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗および乾燥後、減圧下濃縮することにより、メチル 8-{4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]フェニル}-2-ナフタレンカルボキシラート(320mg)を得た。
メチル 8-[2,6-ジフルオロ-4-(ヒドロキシメチル)フェニル]-2-ナフタレンカルボキシラート(123mg)、ヨードメタン(266mg)およびTHF(10mL)の混合物中に水素化ナトリウム(流動パラフィン中に55%分散,25mg)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を1M塩酸で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)で精製することにより、メチル 8-[2,6-ジフルオロ-4-(メトキシメチル)フェニル]-2-ナフタレンカルボキシラート(84mg)を得た。
5-フルオロ-8-ヒドロキシ-2-ナフタレンカルボン酸(539mg)およびメタノール(10mL)の混合物に濃硫酸(769mg)を加え、加熱還流下で15時間撹拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗および乾燥後、減圧下濃縮することにより、メチル 5-フルオロ-8-ヒドロキシ-2-ナフタレンカルボキシラート(530mg)を得た。
メチル 8-{4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]フェニル}-2-ナフタレンカルボキシラート(320mg)およびピリジン(20mL)の混合物中に、0℃で塩化アセチル(0.1mL)を加え、加熱還流下で3日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、メチル 8-[4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-2-ナフタレンカルボキシラート(160mg)を得た。
2-アミノ-6-ブロモフェノール(1g)およびオルト酢酸トリメチル(3.5g)の混合物を加熱還流下、10時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、7-ブロモ-2-メチル-1,3-ベンゾオキサゾール(873mg)を得た。
メチル 8-(2,6-ジフルオロ-4-ホルミルフェニル)-2-ナフタレンカルボキシラート(308mg)、塩酸ヒドロキシルアミン(197mg)、トリエチルアミン(478mg)およびメタノール(20mL)の混合物を室温で1日間撹拌した。反応混合物を水で希釈後、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃縮することにより、メチル 8-{2,6-ジフルオロ-4-[(ヒドロキシイミノ)メチル]フェニル}-2-ナフタレンカルボキシラート(349mg)を得た。
ジイソプロピルアミン(2.4g)のTHF(60mL)溶液中に、アルゴンガス雰囲気下、-78℃でn-ブチルリチウム(1.66M n-ヘキサン溶液、6.5mL)を加え、同温で30分間撹拌した。反応混合物に-78℃で3,5-ジフルオロベンゾニトリル(3g)およびTHF(20mL)の混合物を滴下し、同温で2時間撹拌した。反応混合物にさらにクロロトリメチルシラン(2.6g)およびTHF(20mL)の混合物を滴下し、同温で1時間撹拌後、室温に戻した。反応混合物を水で希釈し、不溶物をろ別後、ろ液をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄および乾燥後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、3,5-ジフルオロ-4-(トリメチルシリル)ベンゾニトリル(3.1g)を得た。
シクロプロパンカルボチオアミド(673mg)、1-ブロモアセトン(1.1g)、トルエン(30mL)およびクロロホルム(30mL)の混合物を油温50℃で3時間加熱撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、2-シクロプロピル-4-メチル-1,3-チアゾール(900mg)を得た。
メチル 8-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-2-ナフタレンカルボキシラート(2g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.7g)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(210mg)、トリフェニルホスフィン(160mg)および酢酸カリウム(1.77g)および1,4-ジオキサン(40mL)の混合物を油温100℃で18時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に戻し、不溶物を濾別後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を水で希釈後、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、メチル 8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-ナフタレンカルボキシラート(1.65g)を得た。
メチル 8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキシラート(3.0g)、1-フルオロ-4-ヒドロキシ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2,2,2]オクタンビス(テトラフルオロホウ酸塩)(5.2g)およびメタノール(140mL)の混合物を加熱還流下で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、ジクロロメタンで希釈し、不溶物を濾別した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、メチル 7-フルオロ-8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキシラート(2.8g)を得た。
ジイソプロピルアミン(1.4g)およびTHF(20mL)の混合物中に、-78℃でn-ブチルリチウム(1.55Mヘキサン溶液、10mL)を加え、同温で30分間撹拌した。反応混合物中に、5-クロロ-2-メトキシピリジン(1g)およびTHF(5mL)の混合物を-78℃で滴下し、同温で1時間撹拌した。さらに反応混合物中に、ほう酸トリイソプロピル(2.62g)およびTHF(5mL)の混合物を同温で加えた後、反応混合物を室温に戻し、2日間撹拌した。反応混合物を水で希釈後,1M水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。この時の水層を1M塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。この時の有機層を水洗および乾燥後、減圧下濃縮することにより、(5-クロロ-2-メトキシピリジン-4-イル)ほう酸(1.28g)を得た。
2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(2.2g)およびTHF(20mL)の混合液中に、78℃でn-ブチルリチウム(1.55Mヘキサン溶液,10mL)を加え、同温で30分間撹拌した。2-クロロニコチノニトリル(1g)およびTHF(5mL)の混合物を-78℃で滴下し、同温で1時間撹拌した。さらに反応混合物中に、ほう酸トリイソプロピル(2.62g)およびTHF(5mL)の混合物を同温で加えた後、反応混合物を室温に戻し、1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈後、1M水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。この時の水層を1M塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。この時の有機層を水洗および乾燥後、減圧下濃縮することにより、(2-クロロ-3-シアノピリジン-4-イル)ほう酸(972mg)を得た。
N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン(1.5g)およびジエチルエーテル(40mL)の混合物中に、アルゴンガス雰囲気下、-78℃でn-ブチルリチウム(1.55Mヘキサン溶液、7.5mL)を加え、同温で30分間撹拌した。反応混合物中に3,5-ジフルオロピリジン(1.2g)およびジエチルエーテル(10mL)の混合物をゆっくり加え、同温で2時間撹拌した。さらに反応混合物中にヨウ素(4.0g)を加え、同温で1時間撹拌後、室温に戻した。反応混合物を水で希釈後、生じた固体を濾別し、濾液をジエチルエーテルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、3,5-ジフルオロ-4-ヨードピリジン(820mg)を得た。
メチル 8-(5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)-2-ナフタレンカルボキシラート(184mg)、トリエチルアミン(97mg)、10%パラジウム炭素(50%含水、100mg)およびメタノール(20mL)の混合物を3気圧の水素ガス雰囲気下、室温で18時間撹拌した。不溶物を濾別し、ろ液を水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗および乾燥後、減圧下濃縮することにより、メチル 8-(2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-イル)-2-ナフタレンカルボキシラート(144mg)を得た。
5-フルオロ-8-メトキシ-1-テトラロン(5.46g)、水素化ナトリウム(55%,2.8g)、炭酸ジメチル(10g)およびTHF(164mL)の混合物を油温60℃で3時間加熱撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液で希釈後、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、メチル 5-フルオロ-8-メトキシ-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキシラート(3.03g)を得た。
メチル 5-フルオロ-1-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキシラート(3.0g)、p-トルエンスルホン酸一水和物(225mg)およびトルエン(30mL)の混合物を油温80℃で1時間加熱撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、メチル 5-フルオロ-8-メトキシ-3,4-ジヒドロナフタレン-2-カルボキシラート(971mg)を得た。
メチル 7-フルオロ-8-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルボキシラート(491mg)およびTHF(20mL)の混合物中にリチウム ヘキサメチルジシラジド(1Mヘキサン溶液,3.3mL)を加え、室温で1時間撹拌後、クロロ炭酸エチル(719mg)を加え、さらに1時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈後、酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、メチル 8-[(エトキシカルボニル)オキシ]-7-フルオロ-5,6-ジヒドロナフタレン-2-カルボキシラート(310mg)を得た。
メチル 8-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-2-ナフタレンカルボキシラート(750mg)、2-クロロ-6-フルオロフェニルほう酸(600mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(1.3g)、トリエチルアミン(581mg)および1,4-ジオキサン(75mL)の混合物を油温95℃で17時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に戻し、不溶物を濾別後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、メチル 8-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-2-ナフタレンカルボキシラート(684mg)を得た。
メチル 8-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-ナフタレンカルボキシラート(250mg)、4-ブロモ-2-メトキシピリジン(226mg)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(29mg)、フッ化セシウム(243mg)および1,2-ジメトキシエタン(15mL)の混合物をアルゴン雰囲気中、加熱還流下で1日間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、メチル 8-(2-メトキシピリジン-4-イル)-2-ナフタレンカルボキシラート(200mg)を得た。
メチル 8-(2,5-ジクロロピリジン-4-イル)-2-ナフタレンカルボキシラート(161mg)、シクロプロピルほう酸(52mg)、酢酸パラジウム(II)(16mg)、りん酸三カリウム(360mg)、トリシクロヘキシルホスホニウムテトラフルオロほう酸塩(54mg)およびトルエン(20mL)の混合物を加熱還流下、1日間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、メチル 8-(5-クロロ-2-シクロプロピルピリジン-4-イル)-2-ナフタレンカルボキシラート(96mg)を得た。
メチル 7-クロロ-8-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-2-ナフタレンカルボキシラート(200mg)、3-フルオロピリジン-4-イルほう酸(191mg)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(31mg)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(52mg)、りん酸三カリウム(345mg)およびn-ブタノール(7mL)の混合物をアルゴンガス雰囲気下、油温100℃で18時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に戻し、水で希釈後,酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、ブチル 7-クロロ-8-(3-フルオロピリジン-4-イル)-2-ナフタレンカルボキシラート(83mg)を得た。
メチル 8-{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}-2-ナフタレンカルボキシラート(300mg)、ピリジン-4-イルほう酸(276mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(104mg)、炭酸ナトリウム(380mg)、水(2mL)、エタノール(1mL)および1,2-ジメトキシエタン(10mL)の混合物を油温100℃で18時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に戻し、水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製することにより、メチル 8-ピリジン-4-イル-2-ナフタレンカルボキシラート(165mg)を得た。
上記製造例1~38の方法と同様にして後記表1~38に示す製造例化合物をそれぞれ対応する原料を使用して製造した。また、製造例化合物の物理学的データを表39~46に、各々示す。
8-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-2-ナフタレンカルボン酸(298mg)、CDI(250mg)およびDMF(10mL)の混合物を油温60℃で30分間加熱撹拌後、反応混合物を室温に戻し、炭酸グアニジン(450mg)を加えて、室温でさらに21時間撹拌した。反応混合物を水で希釈後、析出物を濾取した。これを酢酸エチルで再結晶を行い、さらに4M塩化水素/酢酸エチル溶液で処理することにより,8-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-N-(ジアミノメチレン)-2-ナフタミド塩酸塩(185mg)を得た。
上記実施例1の方法と同様にして後記表47~64に示す実施例化合物をそれぞれ対応する原料を使用して製造した。実施例化合物の物理学的データを表65~69に、各々示す。
REx:製造例番号、Ex:実施例番号、Str:構造式、Dat:物理学的データ(ESI+: ESI-MS[M+H]+; ESI-:ESI-MS[M-H]-; FAB+:FAB-MS[M+H]+またはFAB-MS[M]+; FAB-:FAB-MS[M-H]-; APCI+: APCI-MS[M+H]+; APCI-:APCI-MS[M-H]-; EI+:EI[M]+; A/E+:APCIとESIの同時測定(陽イオン); A/E-:APCIとESIの同時測定(陰イオン); NMR:CDCl3またはDMSO-d6中の1HNMRにおけるピークのδ(ppm))、Sal:塩(空欄または無記載はフリー体であることを示し、酸成分の前の数字はモル比を示す。例えば2HClが記載されている場合、その化合物が2塩酸塩であることを示す。)Me:メチル、Et:エチル、nBu:ブチル、Ph:フェニル、Tf:トリフルオロメタンスルホニル、Fum:フマル酸、RSyn:製造方法(数字は、当該化合物が、その番号を製造例番号として有する化合物と同様の方法により、対応する原料を用いて製造したことを示す。)。構造式中、結合を二本の交差線で記載した化合物は、当該結合が二重結合であって幾何配置が不明であるものを意味する。
本発明化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。
試験例1 ヒト5-HT5A受容体強制発現HEK293細胞の取得
ヒト5-HT5A受容体(Genbank AF498985)のORF(open reading frame;蛋白質コード領域)をヒト海馬cDNAライブラリーよりクローニングしたのちpCR2.1ベクター(Invitrogen)に挿入し、そのプラスミドを持った大腸菌を大量培養した。次に、ヒト5-HT5A受容体全長cDNA配列解析し、発現ベクターであるpCDNA3.1ベクター(Invitrogen)に組み替え大量培養した。ヒト胎児腎由来株化細胞HEK293細胞(ATCC)を播種し、上記で得られた発現プラスミド(1μg)をLIPOFECTAMINE 2000(Invitrogen; 2μl)とともに加え、HEK293細胞に遺伝子を導入した後、薬剤耐性マーカーであるGeneticin(G418 sulfate 500μg/ml; 関東化学)で発現細胞の選別をした。この様にして作製された当該遺伝子を発現する組換え細胞をD-MEM(ダルベッコ改変イーグル培地, シグマ), 10% FCS(Fetal calf serum:牛胎児血清), 1% Pc./Sm(ペニシリン/ストレプトマイシン, Invitrogen社), 500μg/ml G418 培地により3日間培養を行った。以上の実験操作は、公知の方法(Sambrook, J. et al, Molecular Cloning-A Laboratory Manual", Cold Spring Harabor laboratory, NY, 1989)等の遺伝子操作実験マニュアルや試薬等に添付の指示書に従った。
(1)ヒト5-HT5A受容体強制発現HEK293細胞からの膜調整
ヒト5-HT5A受容体強制発現HEK293細胞をF500プレートで培養し、スクレイパーでかきとった。遠心後、沈殿物を集め、インキュベーションバッファー(50mM トリス (HCl) PH7.4、10mM MgSO4、0.5mM EDTA(エチレンジアミン四酢酸))を加えた。ホモジナイズ後、さらに遠心し、沈殿物にインキュベーションバッファーを加えよく懸濁させた。この操作を繰り返した後、タンパク濃度を測定し、膜調整完了とした。
被検化合物および100μMの5-CT(5-カルボキサミドトリプタミン)のDMSO溶液を2μl/ウェルで96ウェルプレートに加え、インキュベーションバッファーに懸濁し、200μg / mlに調製したヒト5-HT5A受容体強制発現HEK293細胞膜を100 μl/ウェルで加えた。室温で15分インキュベーション後、[3H]5-CT溶液(2nM [3H]5-CT, インキュベーションバッファー) を100 μl/ウェルで加えた。
別途、100 μlを液体シンチレーションバイアルに分注し、アクアゾールII(Aquasol II:登録商標)を2ml加え攪拌した後、液体シンチレーションカウンターで放射活性を測定した。37℃で60分インキュベーションを行った。反応混合物を0.2% ポリエチレンイミンで前処理した96 ウェル GF/C フィルタープレートに吸引し、氷冷50mM トリス (pH7.5) バッファーで6回洗浄した。GF/C フィルタープレートを乾燥させた。
マイクロシンチPS(MicroscintTMPS:登録商標)を40 μl/ウェルで添加した。トップカウントにてGF/C フィルタープレート上に残存する放射活性を測定した。
各実験における被検化合物による[3H]5-CT結合阻害活性は、DMSOのみを加えた時の放射活性を0%、1μM 5-CTを加えた時の放射活性を100%阻害として、IC50値を算出した。別途、スキャッチャード解析より求めた[3H]5-CTのKd値より、Ki値を以下の式より算出した。
Ki=IC50(1+添加したリガンド濃度/Kd (4.95nM))
本試験の結果、本発明医薬の有効成分である式(I)の化合物は強いヒト5-HT5A受容体結合阻害活性を有することが判明した。
例えば、実施例1の化合物は0.96nMのKi値を示した。また、実施例2~7、9~14、18、25、26、31、32、35、36、42~50、57~62、66~71、73、75~78、80~83、85、87~90、92、95、96、104~107、109、110、113、114、116~119、121、124、125、128、129、131、132、138~140、142、143、145~151、155~157、160、161、167、169、174、175、177、178、185、186、188、190、191、197及び198の化合物は0.3nMから3nMの範囲内のKi値を、実施例8、15~17、19~24、27~30、33、34、37、38、40、41、51~56、63~65、72、74、79、84、86、91、93、94、97、99、100、102、103、108、112、115、120、122、123、127、130、133~137、141、144、152~154、159、162~166、170、172、173、179、180、182~184、187、189、192、194、196及び199~202の化合物は3nMから30nMの範囲内のKi値を、実施例39、98、101、111、126、158、168、171、176、181、193及び195の化合物は30nMから300nMの範囲内のKi値をそれぞれ示した。
以上のことから、式(I)の化合物が5-HT5A受容体親和性を有することが確認された。
統合失調証の動物モデルとして知られる、メタンフェタミン(以下MAPと略)又はMK-801により過活動を惹起したマウスを用い、化合物投与下の運動量を放出赤外線運動量測定法で測定することにより、式(I)の化合物の改善効果を評価した。
(1)動物
種:雄ICRマウス
(2)操作手順
飼育ケージから動物を取り出し被験化合物を経口投与したのち飼育用ケージに入れた。30分後に、測定用ケージに入れて、被験化合物単独の運動量を測定した。さらに30~90分後、動物を取り出し運動量を増加させる薬物(MAP;1mg/kgまたはMK-801;0.3mg/kg、ともに生理食塩水に溶解)を腹腔内投与し、赤外線センサーによる運動量測定装置(CompACT AMS 室町機械)を用いて一定時間(60分間)の運動量を測定した。
(3)解析
ノーマルマウス(生理食塩水投与マウス)と運動量を増加させる薬剤を投与したマウスにおいては、それぞれの間隔においてスチューデントT検定(Student's T test)で判定した。被験化合物を投与した群においては、溶媒(vehicle)群とダネット検定(Dunnett's T test)をおこない、検定した。判定は、有意に(P<0.05)差があったときに効果があるとした。
本試験の結果、式(I)の化合物は、薬物により誘発されたマウスの運動量増加を抑制した。例えば、実施例1の化合物は、MK-801により誘発された過活動を0.1mg/kgの投与量で有意に抑制した。
以上の結果から、式(I)の化合物が統合失調症の改善作用を有することが確認された。
式(I)の化合物の認知障害に対する改善効果を、短期学習障害のモデルとして周知の首記の試験法により評価した。
(1)動物
種:雄ddYマウス
(2)測定方法
3方向に同じ長さのアームをもつ迷路(Y-maze)のアームの一端にマウスを入れて8分間自由に探索させ、この間のアームへのエントリー数をカウントした。また、連続して3つの異なるアームにエントリーした場合を自発交替行動(Spontaneous alternation behavior)とし、この行動数の総エントリー数に対する割合を自発交替率(Alternation rate)として、以下の式により算出した。
自発交替率(%) =自発交替行動数/ (総エントリー数-2)×100
被験化合物は試験開始50分前に経口投与し、その30分後に0.5 mg/kgスコポラミンまたは0.15 mg/kg MK-801 (ノーマル群においては生理食塩水)を腹腔内投与した。なお、ノーマル群(生理食塩水を投与した群)と対照群(0.5 mg/kgスコポラミンまたは0.15 mg/kg MK-801を投与した群)においては、被験化合物投与時に溶媒(vehicle)を経口投与した。ノーマル群においては、スコポラミン投与時に生理食塩水を腹腔内投与した。
(3)データ解析
自発交替率(%)においてノーマル群と対照群の間に有意な差(スチューデントT検定)が認められた場合、スコポラミンまたはMK-801投与による学習障害成立と判断した。対照群に対する被験化合物投与群のダネット検定を行うことで、被験化合物の学習障害改善作用の有無を判定した。各検定においてp<0.05で有意な差とした。
本試験の結果、式(I)の化合物は学習障害改善作用を示し、認知障害に効果を有することが確認された。
ヒトに音刺激を与えると驚愕反応が起こるが、健常人では、この驚愕反応は、その音刺激に先行して弱い音刺激を与えることにより抑制される。統合失調症の患者ではこの抑制機能が低下している。ラットにPCP(フェンサイクリジン)を投与すると、ヒトの統合失調症と似た症状が起きることが知られており、統合失調症の認知障害に含まれる情報処理障害を評価する病態モデルとして知られている。
このPCP誘発プレパルス抑制障害モデルを用いて、式(I)の化合物の統合失調症に対する改善効果を評価した。具体的には、「ニューロサイコファーマコロジー(Neuropsychopharmacology, 1989;2:61-66, Mansbach, R.S. and Geyer, M.A.)及びブレインリサーチ(Brain Research, 1998;781:227-235)」記載の方法に従った。
本試験の結果、式(I)の化合物はプレパルス抑制障害改善作用を示し、統合失調症の認知障害に含まれる情報処理障害に対して効果を有することが確認された。
化合物(I)の認知症に対する作用を、認知症の病態モデルとして公知の水迷路学習障害モデルにより評価した。具体的には、「ジャーナル オブ ファーマコロジー アンド エクスペリメンタル セラピューティックス(J Pharmacol Exp Ther, 1996;279:1157-73, Yamazaki M. et al.」記載の方法に従った。
本試験の結果、式(I)の化合物は学習障害改善作用を示し、認知症に効果を有することが確認された。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、または、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤またはエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水またはエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤または乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水または生理食塩液が含まれる。非水溶性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコールまたはオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、またはポリソルベート80(局方名)等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、または溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解または懸濁して使用することもできる。
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体または半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入または吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独でまたは処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液または懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回または多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末または粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカンまたは二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
Claims (13)
- 式(I)の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
R1、R2、R3及びR4:同一または互いに異なって、H、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、-CN、-NO2、-NRbRc、-ORa、-O-ハロゲノ低級アルキル、-C(O)NRbRc、-C(O)Ra、-CO2Ra、NRbC(O)Ra、低級アルキレン-ORa、フェニル、もしくは、単環式含窒素へテロアリール、または、R1及びR2が一緒になって、-O-(CH2)n-O-、-O-CF2-O-、-O-C2H4-、又は-CO-C2H4-、
ここに、前記、単環式含窒素へテロアリールは低級アルキルで置換されていてもよい、
n:1、2または3、
Ra、Rb及びRc:同一または互いに異なって、Hまたは低級アルキル、及び、
R5及びR6:同一または互いに異なって、H、ハロゲンまたは低級アルキル。) - R1、R2、R3及びR4が、同一または互いに異なって、H、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、-CN、-ORa、-O-ハロゲノ低級アルキル、-C(O)NRbRc、低級アルキレン-ORa、フェニル又はメチル基で置換されていてもよいオキサジアゾリルである請求の範囲2記載の化合物又はその塩。
- R1、R2、R3及びR4が、同一または互いに異なって、H、F、Cl、CN又は-ORaである請求の範囲2記載の化合物又はその塩。
- R1及びR2が一緒になって、-O-(CH2)n-O-、-O-CF2-O-、-O-C2H4-、又は-CO-C2H4-である請求の範囲2記載の化合物又はその塩。
- R5及びR6が、同一または互いに異なって、H、F、Clまたはメチルである請求の範囲5記載の化合物又はその塩。
- N-(ジアミノメチレン)-8-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-2-ナフタミド、8-(2-シアノ-3-フルオロフェニル)-N-(ジアミノメチレン)-2-ナフタミド、N-(ジアミノメチレン)-8-(3,5-ジフルオロピリジン-4-イル)-2-ナフタミド、8-(3-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)-N-(ジアミノメチレン)-2-ナフタミド、8-(4-シアノ-2-メトキシフェニル)-N-(ジアミノメチレン)-2-ナフタミド、N-(ジアミノメチレン)-8-(2,5-ジクロロピリジン-4-イル)-2-ナフタミド、8-(3-クロロピリジン-4-イル)-N-(ジアミノメチレン)-2-ナフタミド、8-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-N-(ジアミノメチレン)-2-ナフタミド、N-(ジアミノメチレン)-8-(2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-2-ナフタミド、8-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-N-(ジアミノメチレン)-2-ナフタミド、N-(ジアミノメチレン)-8-キノリン-5-イル-2-ナフタミド、及び、N-(ジアミノメチレン)-8-(2,4-ジフルオロ-6-ヒドロキシフェニル)-2-ナフタミドからなる群より選択される請求の範囲1記載の化合物又はその塩。
- 請求の範囲1記載の化合物又はその塩と、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。
- 5-HT5A受容体調節剤である、請求の範囲9記載の医薬組成物。
- 認知症、統合失調症、双極性障害又は注意欠陥多動性障害の予防又は治療剤である請求の範囲10に記載の医薬組成物。
- 認知症、統合失調症、双極性障害又は注意欠陥多動性障害の予防又は治療剤の製造のための、請求の範囲1に記載の誘導体又はその塩の使用。
- 請求の範囲1に記載の誘導体又はその塩の治療有効量を患者に投与することを含む、認知症、統合失調症、双極性障害又は注意欠陥多動性障害の予防又は治療方法。
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH1081664A (ja) * | 1996-05-29 | 1998-03-31 | Hoechst Ag | 置換された2−ナフトイルグアニジン、その製法、医薬または診断剤としてのその使用およびそれを含有する医薬 |
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Patent Citations (3)
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---|---|---|---|---|
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JP2008543886A (ja) * | 2005-06-24 | 2008-12-04 | バイオトロン リミテッド | 抗ウイルス化合物および方法 |
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Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
"Courses in Experimental Chemistry", vol. 13, 2005, MARUZEN |
A. DE MEIJERE, F. DIEDERICH ET AL.: "Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions", 1997, VCH PUBLISHERS INC. |
P. G. M. WUTS, T. W. GREENE: "Green's Protective Groups in Organic Synthesis", 2006 |
See also references of EP2394987A4 |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011016504A1 (ja) * | 2009-08-06 | 2011-02-10 | アステラス製薬株式会社 | 含窒素環アシルグアニジン誘導体 |
US8853242B2 (en) | 2009-08-06 | 2014-10-07 | Astellas Pharma Inc. | Nitrogenous-ring acylguanidine derivative |
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