WO2010090174A1 - 中空糸膜およびその製造方法および血液浄化モジュール - Google Patents

中空糸膜およびその製造方法および血液浄化モジュール Download PDF

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fiber membrane
membrane
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purification module
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大野　仁
勇 山本
誉仁 相良
公洋 馬淵
徹 上西
伸也 小山
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東洋紡績株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a hollow fiber membrane used for blood purification such as hemodialysis, blood filtration and hemodiafiltration. More specifically, low water permeability prevents endotoxin from entering the blood from the dialysate, and even low-molecular weight proteins such as ⁇ 2 microglobulin ( ⁇ 2MG) can be removed while maintaining low water permeability.
  • the present invention also relates to a hollow fiber membrane having both safety and high dialyzability. Furthermore, the present invention relates to an excellent hollow fiber membrane and blood purification module that have a significantly improved external pressure resistance as compared with conventional hollow fiber membranes, and therefore have a low risk of leakage during blood purification module assembly or clinical dialysis.
  • the present invention relates to a hollow fiber membrane and a blood purification module that have high elongation and excellent heat resistance, and therefore are less likely to deteriorate in quality due to temperature changes during storage or transportation, and can exhibit the desired performance in clinical use.
  • the present invention also relates to a method for producing a hollow fiber membrane that has a high water permeability retention after repeated external pressure loading, is excellent in external pressure resistance, and satisfies module assembly properties (low adhesion portion leakage rate).
  • Hollow fiber membrane materials used in these therapies include naturally derived materials such as cellulose and cellulose derivatives, and synthetic polymer materials such as polysulfone resins, polymethyl methacrylate, polyacrylonitrile, and ethylene vinyl alcohol copolymers. Is being used.
  • Hemodialysis is performed twice to three times a week and is a lifelong maintenance therapy, so dialysis performance is also important for the hemodialysis module, but its safety is also extremely important.
  • so-called high water permeability is generally used to increase the water permeability of the membrane.
  • the high water permeability reduces the membrane strength, in particular, the pressure resistance against pressurization from the dialysate side. The strength decreases, and there is a risk of peeling or leakage.
  • the applicant has already improved the smoothness of the membrane by applying appropriate stretching in a coagulation bath, and has already demonstrated a membrane having excellent water safety and performance retention with a water permeability of 1 to 30 mL / (m 2 ⁇ hr ⁇ mmHg).
  • a patent application has been filed (see Patent Document 1).
  • the inner structure of the membrane has a uniform fine structure, and the surface smoothness is enhanced to suppress the elution of the hydrophilic polymer, and the performance retention rate at the time of blood contact is increased. Consideration of high performance over Type II and pressure resistance from the dialysate side was not sufficient.
  • the function classification of the dialyzer is summarized as follows. (The clearance is 1.5 m 2 equivalent value).
  • Type I Ultrafiltration rate is 3.0 ml / mmHg / hr or more, urea clearance is 125 ml / min or more and does not fall under II-V.
  • Type II Ultrafiltration rate is 3.0 ml / mmHg / hr or more, urea clearance is 150 ml / min or more, and ⁇ 2MG clearance is 10 ml / min or more and less than 30 ml / min.
  • Type III Ultrafiltration rate is 3.0 ml / mmHg / hr or more, urea clearance is 150 ml / min or more, and ⁇ 2MG clearance is 30 ml / min or more and less than 50 ml / min.
  • Type IV Ultrafiltration rate is 3.0 ml / mmHg / hr or more, urea clearance is 150 ml / min or more, and ⁇ 2MG clearance is 50 ml / min or more and less than 70 ml / min.
  • Type V Ultrafiltration rate is 3.0 ml / mmHg / hr or more, urea clearance is 150 ml / min or more, and ⁇ 2MG clearance is 70 ml / min or more.
  • Patent Document 2 in a hollow fiber type blood purification module including a hollow fiber membrane composed of a hydrophobic polymer and a hydrophilic polymer, the elution of the hydrophilic polymer is 20 mg or less per 1 m 2 , and bovine blood is used.
  • a hollow fiber blood purification module having excellent water permeability when perfusion is disclosed is disclosed.
  • the membrane structure can be made uniform and smooth by using a non-coagulable internal solution as a spinning solution of polyethersulfone and by making the coagulation bath gentle by making the coagulation bath temperature low. Has been. It is also described that the microstructure is optimized by imparting appropriate stretching in the coagulation bath.
  • the hollow fiber membranes described in this document suppress the elution of hydrophilic polymers by controlling the coagulation rate, smooth the membrane structure, and maintain the performance during blood contact by suppressing pore deformation.
  • it is a low water-permeability and easy-to-use blood purification module that suppresses contamination from dialysate during dialysis, it does not have a membrane structure that achieves both low molecular protein removability.
  • Patent Document 3 discloses a medical hollow fiber blood purification module that is excellent in safety and module assemblability and has high water permeability for use in the treatment of chronic renal failure.
  • the polysulfone hollow fiber membrane has a film thickness of 60 ⁇ m or less, the breaking strength of single yarn is 50 g or less, the yield strength is 30 g or less, and a crimp with a wavelength of 10 mm or more and an amplitude of 0.2 mm or more is given.
  • the proportion of the deformed hollow fiber membrane which is a combination of the flat yarn, the deformed yarn, and the closing yarn included in the adhesion end face when assembled into the blood purification module, is 0.5% or less of the total number of hollow fiber membrane cross sections, and the hollow fiber membrane It is described that the urea clearance measured using a blood purification module having a membrane area of 1.5 m 2 based on the inner diameter standard is 160 mL / min or more.
  • the hollow fiber membrane described in the document is aimed at a high-performance blood purification module by making it highly permeable, and has an asymmetric structure and increased film thickness in order to increase the strength of the hollow fiber membrane. is there.
  • Patent Document 4 discloses a hydrophilic permselectivity that is composed of a hydrophobic polymer and a hydrophilic polymer, and that can suppress elution without cross-linking the hydrophilic polymer by making the membrane structure a uniform fine structure.
  • a membrane is disclosed. According to this technique, the permeability of a low molecular solute (urea: molecular weight 60, inulin: molecular weight 5200) is high while having low water permeability, and the UV absorbance measured based on the approval standard for dialysis artificial kidney device is 0.00. It is described that it was. However, the invention described in the publication relates to a conventional low water permeability type hydrophilized selective permeable membrane, and it is difficult to remove low molecular weight proteins such as ⁇ 2MG (molecular weight 11600).
  • Patent Document 5 discloses a hollow that has high chemical resistance and physical strength, and even when chemical treatment or backwashing for regeneration treatment is performed, the hydrophilic polymer does not flow out of the membrane and the separation performance does not deteriorate.
  • a yarn membrane is disclosed.
  • the entire membrane has a dense uniform structure, and a hydrophilic polymer is included in the structure. And the above-described effects are manifested.
  • the hollow fiber membrane described in this document has a higher film strength by increasing the film thickness in order to increase resistance to chemical treatment and backwashing rather than pressure resistance during dialysis.
  • Patent Document 6 discloses an ethylene vinyl alcohol copolymer having a film thickness of 15 to 17 ⁇ m, in which the blood purification module is immersed in water at 37 ° C., and the blood outlet of the module is sealed. Air pressure is gradually applied to the tube, and when the hollow fiber membrane is ruptured, the burst strength is 2.1 to 4.1 kg / cm 2 (0.2 to 0.4 MPa). A hollow fiber membrane is disclosed.
  • the object of the present invention is to solve the above-mentioned problems of the prior art, and has a functional classification determined by the Japanese Dialysis Medical Society, water permeability at 37 ° C. of 1 to 20 mL / ( m 2 ⁇ hr ⁇ mmHg) and low water permeability, so the risk of reverse filtration of dialysate entering the body through the dialysis membrane during dialysis treatment is kept low, and pressure resistance against pressure from the dialysate side
  • the purpose of the present invention is to provide a safe, easy-to-use, high-performance hollow fiber membrane, a method for producing the same, and a blood purification module that simultaneously satisfy the requirements of safety and performance that are less likely to cause peeling and leakage. .
  • the present invention is a hollow fiber membrane that is difficult to elute hydrophilic polymers, has excellent performance retention when in contact with blood, has excellent module assembly properties, and is suitable for long-term storage, that is, blood compatibility, safety
  • An object of the present invention is to provide a hollow fiber membrane that simultaneously satisfies properties, performance retention, economy, and long-term storage.
  • the hollow fiber membrane of the present invention, the production method thereof and the blood purification module are (1) ⁇ 2 microglobulin clearance in a blood purification module with a membrane area of 1.5 m 2 and a blood permeability of 1 mL to 20 mL / (m 2 ⁇ hr ⁇ mmHg) at 37 ° C is 10 mL /
  • the hollow fiber membrane according to (1) wherein the hollow fiber membrane is formed from a hydrophobic polymer or a hydrophobic polymer and a hydrophilic polymer.
  • a plurality of the hollow fiber membranes according to (1) or (2) are bundled and stored in a case, the membrane end and the case end are fixed with an adhesive resin, and then both ends are cut.
  • the blood purification module according to (3) wherein no peeling or leakage of the hollow fiber membrane occurs even when a pressure of 0.2 MPa is applied from the dialysate side.
  • the film thickness is 10 to 50 ⁇ m, the film structure is substantially homogeneous, the yield strength is 35 g / filament to 70 g / filament, and the yield elongation is 3% / filament to 10% / filament.
  • Hollow fiber membrane (6) The hollow fiber membrane according to (5), wherein the breaking strength is 40 g / filament or more and the breaking elongation is 50% / filament or more.
  • AFM atomic force microscope
  • the hollow fiber membrane has a length of 19.0 cm or more after sealing a hollow fiber membrane having a length of 20.0 cm in an aluminum bag and heat-treated at 80 ° C. for 20 hours (5) (7)
  • the water permeability of pure water at 37 ° C is 1 to 30 mL / (m 2 ⁇ hr ⁇ mmHg), the blood side test fluid flow rate is 200 mL / min, and the dialysate side
  • the urea clearance after the blood purification module is sealed in an aluminum bag and subjected to heat treatment at 80 ° C. for 20 hours has a retention rate of 80% or more with respect to the urea clearance before the heat treatment. Blood purification module.
  • a method for producing a hollow fiber membrane comprising a step of discharging a spinning solution in which a polymer is dissolved from a tube-in orifice nozzle into a coagulation bath through an aerial traveling unit, washing with water in a washing bath, hydrophilizing, and drying.
  • the spinning solution is stretched by 10 to 65% in a coagulation bath, stretched by 2 to 10% in a washing bath, and dried at 20 to 50 ° C. and substantially unstretched in a drying step.
  • the hollow fiber membrane and blood purification module of the present invention has a membrane area of 1.5 m 2 and a blood purification module with a water permeability of 1 to 20 mL / (m 2 ⁇ hr ⁇ mmHg) at 37 ° C. and a low water permeability. It was shown that the ⁇ 2 microglobulin clearance was high dialyzability (functional classification determined by the Japanese Dialysis Medical Association, type II or higher performance). In addition, since it has low water permeability and high strength, it has pressure resistance even when a pressure of 0.1 MPa is applied from the dialysate side, and no peeling or leakage of the hollow fiber membrane occurs even when a pressure of 0.2 MPa is applied for 4 hours. It has been shown.
  • the hydrophilic polymer is difficult to elute from the hollow fiber membrane, has excellent performance retention when it comes into contact with blood, has excellent module assembly properties, and is suitable for long-term storage, that is, blood compatibility, It is possible to provide a hollow fiber membrane and a blood purification module that simultaneously satisfy safety, performance retention, economy, and long-term storage.
  • the hollow fiber membrane obtained by the production method of the present invention has a water permeability retention rate of 80% or more after repeated external pressure loading, and a priming volume of 50% or more is maintained at a pressure of 0.1 MPa from the dialysate side.
  • the hollow fiber membrane of the present invention has no safety problem due to a decrease in membrane strength due to high water permeability and has extremely high productivity.
  • a method for producing a membrane for example, after adding a plasticizer to a polyolefin and melting it, a method of extracting and removing the plasticizer to form micropores, or a method of forming micropores by stretching and cleaving a polyolefin stack lamella
  • the mainstream is a method in which a polymer is dissolved by adding a solvent or a non-solvent and then made into a porous membrane by microphase separation, and the separation membrane for hemodialysis is substantially a microphase. It can be said that it depends on the separation method.
  • the phase separation process at the time of actual film formation passes through a coagulation process after a polymer solution is discharged from a nozzle.
  • the coagulation process is a shrinking process by gelation, and if a hollow fiber membrane that still contains a large amount of solvent is placed in water in the coagulation bath, the membrane shrinks. It was.
  • the separation structure Since the conventional film forming process is a shrinking process due to gelation, the separation structure must be spotted due to shrinkage regardless of whether the film structure is a uniform film or an asymmetric film. It is thought that the spots become a resistance at the time of membrane separation and cause the performance to deteriorate. Therefore, in order to improve the performance of the membrane, it has been necessary to increase the pore diameter and the aperture ratio of the membrane against substantial membrane resistance such as shrinkage spots, and it has been necessary to increase the water permeability.
  • the degree of backfiltration can be defined by blood viscosity, blood and dialysate flow rate, blood purification module filling rate, length, water permeability of pure water, and water permeability in blood. I found it.
  • reverse filtration rate water permeability in blood (mL / (m 2 ⁇ hr ⁇ mmHg)) ⁇ membrane area (m 2 ) ⁇ (pressure loss on blood side + pressure on dialysate side) Loss) (mmHg) / (1 + ⁇ (water permeability in blood / water permeability of pure water at 37 ° C.)) / (1 + ⁇ (water permeability in blood / water permeability of pure water at 37 ° C.)) / 2 Expressed approximately.
  • reverse filtration is defined as an internal filtration flow rate (QF), and a simple estimation method by Mineshima et al. Is cited in Citation 26.
  • reverse filtration rate (mL / min) water permeability in blood (mL / (m 2 ⁇ hr ⁇ mmHg)) ⁇ membrane area (m 2 ) ⁇ (blood side inlet pressure ⁇ dialysate side outlet Pressure-colloid osmotic pressure ⁇ ) (mmHg) / 4. Since the present inventor is a reverse filtration in which these multiple parameters are combined, dialysis is performed for each form and each condition of the blood purification module, and diligently examined under which conditions the reverse filtration is defined. . Whether or not reverse filtration occurs during actual dialysis measures whether the pressure at the outlet of the blood purification module is positive or negative when the osmotic pressure is taken into account, as will be described later.
  • the reverse filtration during actual dialysis is not performed with the water permeability value of pure water at 37 ° C., but with the water permeability value in blood, which is difficult to measure in practice.
  • the presence or absence of occurrence can be determined, and when the water permeability value of pure water at 37 ° C. is low water permeability of 20 mL / (m 2 ⁇ hr ⁇ mmHg) or less, substantially under normal dialysis conditions It came to discover that the influence of reverse filtration can be ignored.
  • the clearance of ⁇ 2 microglobulin in the module has a high dialyzability of 10 mL / min or more.
  • the clearance of ⁇ 2 microglobulin is preferably high, more preferably 12 mL / min or more, and even more preferably 14 mL / min or more.
  • the present inventor paid attention to contamination from dialysate as a problem in actual dialysis. Examples caused by the strength against the pressure from the inside of the hollow fiber membrane as shown in Patent Document 3 and Patent Document 6, so-called burst pressure, rupture damage are detected as a blood leak by a blood leak sensor during dialysis, and dialysis is performed at that time. Treatment is interrupted.
  • the present inventor should be more concerned about resistance to pressure from the outside of the hollow fiber membrane, contamination from the dialysate due to damage caused by crushing or peeling of the bonded portion, and against pressure from the outside. We have found that increasing the resistance of hollow fiber membranes is essential for safe dialysis.
  • the first condition of resistance to pressure from the outside of the hollow fiber membrane is resistance to damage caused by the hollow fiber membrane being crushed by pressure from the outside.
  • This resistance is that the hollow fiber membrane is not completely crushed even when a pressure of 0.1 MPa is applied for 10 minutes from the outside of the hollow fiber membrane or from the dialysate side of the blood purification module, compared to when no pressure is applied. Therefore, it is required that the priming volume is maintained at 50% or more.
  • the reason why the pressure of 0.1 MPa was set is that the flow rate of dialysate is as high as about 500 mL / min. This is because it is assumed as an equivalent value of the pressure fluctuation applied when an abnormality such as temporarily closing the outlet occurs.
  • the second condition of resistance to pressure from the outside of the hollow fiber membrane is that the crushed hollow fiber membrane does not peel off or leak at the bonded end. Specifically, it is required that even if a pressure of 0.2 MPa from the dialysate side is applied for 30 minutes, the hollow fiber membrane does not leak or peeling does not occur at the bonded portion of the hollow fiber membrane.
  • Setting the pressure of 0.2 MPa corresponds to the pressure of water or tap water supplied to the dialysis machine being around 0.2 MPa at the time of closing, and as an external pressure when reuse is performed, for example. This is to cope with the applied water pressure being about 0.2 MPa.
  • the reason for setting the time to 30 minutes is that the value can be said to be the upper limit time during external pressure cleaning.
  • the third condition of resistance to the pressure from the outside of the hollow fiber membrane is that the membrane does not become consolidated even by repeated external pressure, and the initial water permeability is high. Specifically, even if the pressure of 0.2 MPa is repeatedly applied repeatedly, the hollow fiber membrane is not consolidated, and the initial water permeability is hardly lowered, that is, the initial water permeability after repeated external pressure is applied. Is 80% or more, preferably 85% or more, and more preferably 90% or more.
  • the reason why the external pressure is repeated is that it corresponds to the application of the external pressure being repeated about 30 times, for example, when reuse is performed.
  • hydrophilic polymer It is not easy to express such characteristics against external pressure with a hydrophilic polymer alone. It needs to be formed from a hydrophobic polymer or a hydrophobic polymer and a hydrophilic polymer.
  • the separation part of the hollow fiber membrane has no structural spots
  • the hollow part of the hollow fiber membrane has no defects such as a release layer
  • the finger-like structure It has a structural feature that it has a substantially continuous structure.
  • substantially continuous structure means that when the cross section of the film is observed with an electron microscope, structural inhomogeneity cannot be visually confirmed from one film surface to the other film surface, or a substantially discontinuous structural change. This indicates that structural non-uniformity cannot be visually confirmed in porous layers other than the so-called skin layer.
  • the point is to easily impregnate the hollow fiber membrane with a sealant and an adhesive.
  • the yield strength is improved as a measure of the stiffness of the yarn in order to disperse the yarn tightly. The state of adhesion of the hole diameter retaining material that works as an adhesive was optimized.
  • the alignment of the hollow fiber membrane can be improved by adjusting the yarn bundle while maintaining a certain load in order to provide the alignment of the hollow fiber membrane bundle.
  • the rigidity is too high, problems such as being easily broken when the hollow fiber membrane bundle is inserted into the module case are likely to occur.
  • the yield strength is too low, the hollow fiber membrane becomes brittle, and problems such as breakage of the hollow fiber membrane when it is lifted or transferred in the assembly process are likely to occur.
  • the hollow fiber membrane is too stretched, the dimensional stability is poor, and there is a possibility that problems such as the module assembly yield not improving.
  • the yield strength of the hollow fiber membrane of the present invention is preferably 30 g or more and 80 g or less per single yarn. 35 g or more and 70 g or less are more preferable, and 40 g or more and 60 g or less are more preferable.
  • the yield elongation is preferably 3% or more and 10% or less per single yarn. It is preferably 3.5% or more and 8% or less, and more preferably 4% or more and 6% or less.
  • the breaking strength per single yarn of the hollow fiber membrane is 40 g or more and the breaking elongation is 50% or more. If the breaking strength is low, good workability may not be obtained in the production of hollow fiber membranes and modularization processes, and if it is too high, the entire hollow fiber membrane may become dense and the desired performance may not be expressed. is there. Therefore, the breaking strength per single yarn of the hollow fiber membrane is more preferably 45 g or more and 80 g or less, and further preferably 50 g or more and 75 g or less. Further, the breaking elongation per single yarn of the hollow fiber membrane is preferably 50% or more. More preferably, it is 55% or more, More preferably, it is 60% or more.
  • the breaking elongation is low, there is a high possibility that the hollow fiber membrane is damaged due to physical impact applied to the hollow fiber membrane during blood purification module assembly work or sterilization and transportation after assembly, and temperature change. Although it is considered that the elongation at break per single yarn is too large, there is no problem, but 120% or less is more preferable, and 110% or less is more preferable.
  • the hydrophilicity of the hollow fiber membrane is adhered to the pores of the hollow fiber membrane without excess or deficiency, suppressing the shrinkage of the hollow fiber membrane, and the yield of assembling the blood purification module It is preferable to improve and develop performance.
  • the excess hydrophilizing agent adhering to the outer surface of the hollow fiber membrane is removed by scraping or the like, in the subsequent drying step, it is contracted by excessive drying heat or mechanically stretched.
  • the hydrophilizing agent floats on the surface of the hollow fiber membrane or a defect occurs in the membrane.
  • adhesion may be inhibited in the subsequent module assembly. Therefore, in the present invention, the adhesion state of the hydrophilizing agent is optimized by controlling the temperature in the drying process.
  • the amount of the hydrophilizing agent impregnated in the pores of the hollow fiber membrane is preferably 80% or more and 98% or less with respect to the porosity of the hollow fiber membrane.
  • the hollow fiber membrane after the heat of 80 ° C. ⁇ 20 hours is applied to the hollow fiber membrane having a length of 20.0 cm by adjusting to the high elongation of the hollow fiber membrane and the content of the hydrophilizing agent as described above. It is possible to hold the length of 19.0 cm or more. More preferably, it is maintained at 19.3 cm or more, and more preferably 19.5 cm or more.
  • the present invention solves this problem by physically crimping the hollow fiber membrane.
  • urea clearance can express 163mL / (min ⁇ m 2) or more, and also possible to express 165mL / (min ⁇ m 2) or more Become.
  • Membrane constituent materials include polysulfone (PSf), polyethersulfone (PES), hydrophobic polymers such as polymethyl methacrylate, cellulose triacetate (CTA), and cellulose diacetate (CA) alone, or the hydrophobic polymer and polyvinyl. Hydrophilic polymers such as pyrrolidone (PVP) can be raised.
  • PSf polysulfone
  • PES polyethersulfone
  • hydrophobic polymers such as polymethyl methacrylate, cellulose triacetate (CTA), and cellulose diacetate (CA) alone, or the hydrophobic polymer and polyvinyl.
  • Hydrophilic polymers such as pyrrolidone (PVP) can be raised.
  • polysulfone-based polymers such as PSf and PES are preferable because they are excellent in biocompatibility and provide high removal performance of uremic substances, and PES is particularly preferable.
  • the polysulfone polymer referred to here may contain a substituent such as a functional group or an alkyl group, and the hydrogen atom of the hydrocarbon skeleton may be substituted with another atom such as halogen or a substituent. These may be used alone or in combination of two or more.
  • Polysulfone polymers are relatively hydrophobic and tend to adsorb plasma proteins when in contact with blood. For this reason, when a hollow fiber membrane is produced with a polysulfone polymer, it is common to add a hydrophilic polymer in order to impart hydrophilicity and improve blood compatibility. That is, since a highly hydrophobic material easily adsorbs plasma proteins, when used in contact with blood for a long time, the membrane performance deteriorates with time due to the influence of plasma proteins adsorbed on the surface. Since plasma protein adsorption is reduced by imparting hydrophilicity, the addition of a hydrophilic polymer is effective for improving blood compatibility and also exhibiting stable solute removal performance as a membrane.
  • the hydrophilic polymer in the present invention includes polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone (PVP), carboxymethyl cellulose, polypropylene glycol, glycerin, starch and derivatives thereof, but PVP is used for safety and economy. This is a preferred embodiment.
  • PVP polyvinyl pyrrolidone
  • carboxymethyl cellulose polypropylene glycol
  • glycerin polypropylene glycol
  • starch and derivatives thereof e.glycerin
  • PVP a polyvinyl pyrrolidone
  • the molecular weight of PVP those having a weight average molecular weight of 10,000 to 1,500,000 can be used. Specifically, those having a molecular weight of 9,000 (K17) commercially available from BASF, 45,000 (K30), 450,000 (K60), 900,000 (K80), 1,200,000 (K90) are preferably used in the same manner.
  • each may be used alone, using the same two types of hydro
  • the amount of hydrophilic polymer extracted is preferably 10 mg / m 2 (inner diameter reference membrane area) or less, more preferably 7 mg / m 2 (inner diameter reference membrane area) or less, and 5 mg / m 2 (inner diameter reference membrane area). More preferably, it is less than (area).
  • the hydrophilic polymer mainly on the inner surface of the hollow fiber membrane contributes to blood compatibility and performance stability.
  • the content of the hydrophilic polymer on the inner surface is preferably 5 to 50% by weight, more preferably 10 to 40% by weight, and further preferably 15 to 40% by weight. Even if the hydrophilic polymer content is lower or higher than this, excessive adsorption of blood components may be caused. On the other hand, if the content of the hydrophilic polymer is higher than this, a large amount of the hydrophilic polymer may be eluted by contact with blood, which may cause a problem from the viewpoint of safety.
  • Examples of the solvent for dissolving the spinning stock solution, the hydrophobic polymer or the hydrophobic polymer and the hydrophilic polymer for microphase separation include dimethylacetamide (DMAc), dimethylsulfoxide (DMSO), N-methyl-2- Examples include aprotic polar solvents such as pyrrolidone (NMP). Of these, DMAc or NMP is preferred.
  • Examples of the non-solvent added to the spinning dope used for producing the hollow fiber membrane include glycols such as ethylene glycol, diethylene glycol, triethylene glycol (TEG), and polyethylene glycol, and water.
  • a spinning solution that has been dissolved in a nitrogen atmosphere is discharged from a tube-in orifice nozzle into a coagulation bath through an air gap (aerial running section) to form a film.
  • an air gap an air gap
  • the core liquid is a non-solidifying liquid such as liquid paraffin or isopropyl myristate, or a water-based solidifying liquid in which water or water and a solvent, or further mixed with a non-solvent, a gas such as air. It doesn't matter.
  • the concentration of the hydrophobic polymer in the spinning dope depends on the type of the hydrophobic polymer used, but is preferably 20 to 50% by weight, more preferably 23 to 45% by weight, and still more preferably 23 to 45% by weight. . If the concentration is lower than this, it will be difficult to ensure the strength of the membrane, and the content of the hydrophilic polymer intended by the present invention, the amount of the hydrophilic polymer extracted with 40% ethanol will be realized. If the concentration is higher than this, the operability may be deteriorated.
  • the concentration of the hydrophilic polymer in the spinning dope is preferably 1 to 15% by weight, more preferably 1 to 10% by weight. If the concentration is lower than this, it becomes difficult to realize the content of the hydrophilic polymer intended by the present invention. If the concentration is higher than this, extraction with 40% ethanol, which is intended by the present invention, will occur. It is likely that it will be difficult to achieve the amount of hydrophilic polymer that is produced. Further, if the molecular weight of the hydrophilic polymer is too large, there will be a problem in the solubility of the dope for spinning, and if it is too small, it will be easily eluted from the membrane, so that the weight average molecular weight is preferably 2 to 1,200,000, more preferably 40,000. It is preferable that it is ⁇ 1.1 million.
  • a method of dissolving at a high temperature is generally used for preparing a high concentration spinning solution as described above.
  • it is necessary to prepare the spinning dope at a relatively low temperature specifically 140 ° C. or lower.
  • preparation at 135 ° C. or lower is more preferable, and 130 ° C. or lower is further preferable.
  • the lower limit temperature during preparation of the spinning dope is preferably 100 ° C. or higher. From operation stability, 110 degreeC or more is more preferable, and 120 degreeC or more is further more preferable.
  • the residence time from the preparation of the spinning dope to the discharge from the spinneret is short.
  • breaking strength and breaking elongation tend to be low, and when the residence time is long, the breaking strength and breaking elongation are high and stable.
  • the breaking strength and breaking elongation may decrease.
  • the filter diameter is more preferably 25 ⁇ m or less, and further preferably 20 ⁇ m or less.
  • the film formation stability is preferably 15 ⁇ m or more, more preferably 20 ⁇ m or more.
  • the spinning dope is discharged from the tube-in orifice nozzle and after passing through the aerial traveling part of 1-10 cm, it is led to the coagulation bath.
  • the concentration of the coagulation liquid is 0 to 70% by weight, and the temperature is 0 to 30 ° C. More preferably, it is 20 to 70% by weight and 3 to 20 ° C.
  • flux water permeability
  • the coagulation step flux (water permeability) is obtained by substantially coagulating from the spinning dope to the hollow fiber membrane in the first coagulation bath and then stretching the hollow fiber membrane not completely coagulated in the second coagulation bath. Adjustment and strength are applied. In the method of the present invention, stretching is applied to the spinning dope in a coagulation bath.
  • the stretching here is 10 to 65%, preferably 10 to 60%.
  • the stretching of the coagulation bath represents the ratio between the coagulation bath inlet roller speed and the coagulation bath outlet roller speed, or the ratio between the second coagulation bath inlet roller speed and the second coagulation bath outlet roller speed.
  • the densification of the membrane surface is suppressed, and excess hydrophilic polymer is easily removed, and the amount of elution during use is reduced.
  • the detailed mechanism is not well understood by stretching while solidifying in the coagulation bath, but the arrangement of polymer chains is optimized in the film, yield strength is significantly improved, and the ratio of yield strength to yield elongation Can be controlled within a preferable range.
  • This step is an important performance-imparting step because it removes the layer of dialysis resistance that prevents the membrane structure spots and solute permeation formed by the contraction during phase separation. Since this step is a step after the film structure is almost formed, excessive stretching causes breakage of the film structure, breakage of the yarn, and winding around a roller. However, the application of stretching against shrinkage is important and the stretching here is 2.0 to 10%, more preferably the ratio of the speed of the final rinsing bath outlet roller to the initial rinsing bath inlet roller speed. It is preferable to distribute and apply it in the number of stages of each washing bath so as to be in the range of 2.0 to 6.0%.
  • the hollow fiber membrane is dried by a dryer or the like in a drying step through a hydrophilic step such as a glycerin tank.
  • the hydrophilizing agent is moisturizing and is not limited as long as it can be impregnated in the pores.
  • glycerin is particularly preferable because it has a high record of use in the hemodialysis field and is easily available.
  • the concentration of the glycerin aqueous solution necessary for maintaining the pore diameter is 30 to 70% by weight, more preferably 40 to 60% by weight.
  • shrinkage due to excessive drying heat or mechanical pulling due to stretching causes shrinkage of the hollow fiber membrane, and the hydrophilizing agent floats on the surface of the hollow fiber membrane or a defect occurs in the membrane.
  • the drying temperature is set to 20 ° C. to 50 ° C., preferably 25 to 45 ° C., in order to suppress drying shrinkage of the film in the drying process.
  • the hollow fiber membrane is substantially unstretched (that is, stretched to 0.5% or less), and is dried at a substantially constant roller speed to perform a kind of curing. is necessary.
  • stretching is performed at the time of drying, the adhesiveness of the hollow fiber membrane is lowered and peeling is likely to occur, defects are generated in the membrane, the operability is lowered, and the yarn is easily broken.
  • the spinning solution discharged from the tube-in orifice nozzle is stretched in the coagulation bath or in the second coagulation bath to impart membrane performance and pressure strength, followed by washing with water.
  • the film forming method can be said to be an annealing spinning method in which the film is continuously stretched and then subjected to a glycerin applying process, if necessary, and then cured by drying substantially unstretched when drying. Accordingly, it is possible to obtain a hollow fiber membrane having low water permeability and high low-molecular protein permeability, low risk of contamination such as pyrogen due to reverse filtration, and resistance to external pressure.
  • the hollow fiber membrane of the present invention preferably has a film thickness of 10 to 30 ⁇ m and an inner diameter of 100 to 300 ⁇ m from the viewpoint of simultaneously satisfying blood compatibility, safety and performance retention. If the film thickness is too small, it may be difficult to ensure sufficient strength.
  • the film thickness is more preferably 12 ⁇ m or more, and further preferably 14 ⁇ m or more.
  • the film thickness is more preferably 27 ⁇ m or less, and further preferably 23 ⁇ m or less.
  • the inner diameter is more preferably 130 to 280 ⁇ m, further preferably 150 to 250 ⁇ m.
  • the crosslinking high molecular weight is preferably 5% or less, more preferably 3% or less with respect to the total film weight.
  • the hollow fiber membrane of the present invention has glycerin attached as a membrane diameter retaining agent (hydrophilizing agent), but glycerin has an action of inhibiting cross-linking, and therefore the cross-linking high molecular weight is 3% based on the total membrane weight. It is as follows.
  • the roughness index of the inner surface of the hollow fiber membrane can be evaluated by morphological observation with an atomic force microscope (AFM).
  • AFM atomic force microscope
  • the present invention does not evaluate blood activation (thrombus formation or residual blood) that is considered to be affected by unevenness in an area of the order of several tens of ⁇ m, but facilitates formation of a protein layer on the inner surface of the hollow fiber membrane. It is evaluated by observing the surface state of the unevenness (on the order of nm) in a very small area that is thought to affect the thickness. Since the blood activation is to examine how smoothly the blood flowing in the hollow fiber membrane flows, it is necessary to investigate the unevenness of the widest possible area.
  • the inner surface of the hollow fiber membrane having an inner diameter of about 200 ⁇ m is observed, so that area is on the order of several tens of ⁇ m.
  • what we want to investigate in the present invention is the ease with which a blood protein layer is formed, and the degree to which blood proteins (mainly albumin, Stokes radius 3.55 nm) remain subtly on the inner surface of the hollow fiber membrane (reversible adsorption). Therefore, it is appropriate to measure a narrow range as accurately as possible. For example, the range measured by AFM is 3 ⁇ m square.
  • the Ra value is 15 nm or less. Is preferably 150 nm or less. More preferably, the Ra value is 10 nm or less, the PV value is 140 nm or less, and more preferably, the Ra value is 5 nm or less and the PV value is 120 nm or less.
  • Non-Patent Document 1 In a blood purification module with a membrane area of 1.5 m 2 (on the basis of hollow fiber membrane inner diameter), an ACD calf plasma adjusted to a total protein concentration of 6.5 ⁇ 0.5 g / dL and kept at 37 ° C. has a blood side flow rate of 200 mL / Circulate for 1 hour at min. Next, ACD calf plasma adjusted to a total protein concentration of 6.5 ⁇ 0.5 g / dL with human ⁇ 2MG added to a concentration of 0.05 to 0.1 mg / L and kept at 37 ° C.
  • the reason why the filtration flow rate was lowered to 8 mL / min is to confirm whether reverse filtration does not occur even in the case of low water removal in normal dialysis.
  • the presence or absence of reverse filtration was determined by measuring the pressure PBout (mmHg), colloid osmotic pressure ⁇ (22 mmHg) and pressure PDin (mmHg) at the dialysate inlet side, and PBout ⁇ (22) ⁇ PDin was positive. If it is a value, reverse filtration does not occur, and if it is a negative value, it is determined that reverse filtration occurs.
  • the concentration measurement of PVP is K.K. It was carried out by the method of Mueller (K. Mueller, Pharm. Acta. Helv., 43, 107 (1968)). That is, citric acid and iodine solution were added to the specimen, the absorbance was measured, and the concentration was determined by a calibration curve obtained from PVP with a known concentration.
  • the sample when measuring the concentration by 2-fold dilution, the sample should be 1.25 mL, water 1.25 mL, 0.2 mol / L citric acid aqueous solution 1.25 mL, 0.006 normal iodine aqueous solution 0.5 mL.
  • the absorbance at 470 nm is measured, and the PVP concentration may be calculated from the measured value.
  • the liquid on the dialysate side was sampled for 3 minutes from 1 minute after the start of flow, while the liquid on the blood side (out) was sampled for 1 minute.
  • the urea concentration of each solution was measured by the urease / indophenol method using urea nitrogen B-Test Wako manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd. Further, the concentration of vitamin B12 was measured from the absorbance at 360 nm. From these measurements, the urea clearance (CLun) and vitamin B12 clearance (CLvb) of the hollow fiber membrane were calculated.
  • a sample of the cross section of the hollow fiber membrane can be obtained as follows. For the measurement, it is preferable to observe the dried hollow fiber membrane after the hollow forming material is washed and removed. There is no limitation on the drying method. However, when the shape changes remarkably by drying, it is preferable to clean and remove the hollow forming material and then completely replace with pure water, and then observe the shape in a wet state.
  • the hollow fiber membrane has an inner diameter, an outer diameter, and a film thickness that are appropriate for the hollow fiber membrane so that the hollow fiber membrane does not fall out into a 3 mm hole in the center of the slide glass, and is cut with a razor on the upper and lower surfaces of the slide glass.
  • a hollow fiber membrane cross-section sample After obtaining a hollow fiber membrane cross-section sample, it is obtained by measuring the short diameter and long diameter of the hollow fiber membrane cross section using a projector Nikon-V-12A. Measure the minor axis and major axis in two directions for each cross section of the hollow fiber membrane, and calculate the arithmetic average values for the inner diameter and outer diameter of the cross section of the hollow fiber membrane, and calculate the film thickness as (outer diameter-inner diameter) / 2. did. The same measurement was performed on five cross sections, and the average value was defined as the inner diameter and film thickness.
  • the adhesion rate of glycerol to the hollow fiber membrane was measured as follows.
  • the obtained hollow fiber membrane is made into a bundle of about 10,000 pieces, cut to a length of about 20 cm, the core liquid inside the hollow fiber membrane is removed by centrifugal drainage, and then completely dried, and the weight W is measured. .
  • the hollow fiber membrane bundle is immersed in a considerable amount of water heated to 40 ° C., thoroughly washed, dried in a dry heat oven at 120 ° C. for 2 hours, and the weight P is measured.
  • G (% by weight) to the hollow fiber membrane was calculated by the following formula.
  • G (wt%) (W-P) / W x 100
  • a sample in which the inner surface of the hollow fiber membrane to be evaluated was exposed was used.
  • the morphology was observed with an atomic force microscope SPI3800.
  • the observation mode is DFM mode
  • the scanner is FS-20A
  • the cantilever is DF-3
  • the observation field is 3 ⁇ m square.
  • the PV value is the difference between the maximum and minimum unevenness of all measurement points relative to the reference point when the film surface unevenness is measured
  • the Ra value represents the arithmetic average of the unevenness of all measurement points relative to the reference point.
  • Adhesion leak rate Using a hollow fiber membrane module with a membrane area of 1.5 m 2 , apply air pressure of 0.15 MPa from the blood fluid side for 10 seconds, hold for another 10 seconds, and then read the pressure drop value (Pa) for 10 seconds thereafter . When it is 200 Pa or less, it is determined that there is no leakage, and when it exceeds 200 Pa, it is determined that leakage has occurred.
  • the adhesive part leak rate was calculated
  • Adhesion leakage rate (%) Adhesion leakage module number / total assembly module number x 100 (%)
  • Example 1 42.5% by weight of PES (manufactured by Sumika Chemtex, Sumika Excel 4800P), 4.5% by weight of PVP (Collidon K-90, manufactured by BASF), 21.2% by weight of TEG (manufactured by Mitsui Chemicals), and NMP ( (Mitsubishi Chemical Co., Ltd.) After mixing 31.8% by weight, stir with nitrogen, stir again, purge with nitrogen again and repeat the stir three times, raise the temperature to 125 ° C, dissolve uniformly, and sinter the film-forming solution Foreign matter was removed by a filter, liquid paraffin was used as a core liquid, discharged from a tube-in orifice nozzle, and after passing through a 30 mm aerial running section blocked from outside air by a spinning tube, 65 wt% NMP / TEG (5 ° C.) 6/4) Coagulated in a first coagulation bath of an aqueous solution, and then led to a second coagulation bath of 65 wt% NMP
  • the obtained hollow fiber membrane cheese was stabilized in a dryer at 70 ° C. for 20 hours, and then modularized by a conventional method.
  • a blood purification module having a membrane area of 1.5 m 2 on the basis of the hollow fiber membrane inner diameter was obtained. Obtained.
  • the evaluation results are shown in Table 1.
  • Example 2 A hollow fiber membrane was prepared with the same formulation as in Example 1 except that the spinning speed was 90 m / min and the discharge rate of the core solution and the polymer solution was 1.5 times. After performing the stabilization treatment for 20 hours, modularization was performed by a conventional method to obtain a blood purification module having a membrane area of 1.5 m 2 . The evaluation results are shown in Table 1.
  • Example 3 44.5% by weight of PES (Sumika Chemtex, Sumika Excel 4800P), 5.5% by weight of PVP (Collidon K-90, BASF), 20% by weight of TEG (Mitsui Chemicals), and NMP (Mitsubishi Chemical) 30% by weight, melting temperature 130 ° C, stretching in the second coagulation bath 55%, stretching in the washing bath 0.35% for each bath, 15 steps in total 5.25%
  • a hollow fiber membrane was prepared with the same formulation as in Example 1, and the hollow fiber membrane cheese was subjected to stabilization treatment in a dryer at 70 ° C. for 20 hours, and then modularized by a conventional method. The membrane area was 1.5 m 2. Obtained a blood purification module. The evaluation results are shown in Table 1.
  • Example 4 After mixing CTA (manufactured by Daicel Chemical Industries, LT105) 24.3% by weight, TEG (manufactured by Mitsui Chemicals) 22.71% by weight, and NMP (manufactured by Mitsubishi Chemical) 52.99% by weight, nitrogen was charged and stirred. After purging with nitrogen again and repeating the stirring three times, the temperature is raised to 125 ° C. to dissolve uniformly, the foreign substance is removed from the film-forming solution using a sintered filter, and liquid paraffin is used as the core liquid and discharged from a tube-in orifice nozzle.
  • CTA manufactured by Daicel Chemical Industries, LT105
  • TEG manufactured by Mitsui Chemicals
  • NMP manufactured by Mitsubishi Chemical
  • the obtained hollow fiber membrane cheese was stabilized in a dryer at 70 ° C. for 20 hours, and then modularized by a conventional method to obtain a blood purification module having a membrane area of 1.5 m 2 .
  • the evaluation results are shown in Table 1.
  • ⁇ 2 microglobulin clearance is 14 mL / min, showing the high performance of type II as defined by the functional classification, and good pressure resistance.
  • a useful hollow fiber membrane and a blood purification module having no filtration and safe and high performance were obtained.
  • Example 1 A hollow fiber membrane was prepared with the same formulation as in Example 1 except that the stretching in the second coagulation bath was set at 5% so as not to pull, and the hollow fiber membrane cheese was also stabilized in a dryer at 70 ° C. for 20 hours. After the treatment, it was modularized by a conventional method to obtain a blood purification module having a membrane area of 1.5 m 2 . The evaluation results are shown in Table 1.
  • the permeability was 13 mL / (m 2 ⁇ hr ⁇ mmHg) and the permeability was low, and the clearance of ⁇ 2 microglobulin was 9 mL / min, indicating only a low clearance of type I as defined by the functional classification. Further, the hollow fiber membrane and the blood purification module were crushed by an external pressure of 0.1 MPa and did not have sufficient pressure resistance.
  • Example 2 A hollow fiber membrane was prepared with the same formulation as in Example 1 except that the stretching in the second coagulation bath was not pulled as 5%, and the stretching in the washing bath was 0.1% for each bath, and the total was 1.5% for 15 stages. Then, the hollow fiber membrane cheese was subjected to stabilization treatment in a dryer at 70 ° C. for 20 hours, and then modularized by a conventional method to obtain a blood purification module having a membrane area of 1.5 m 2 . The evaluation results are shown in Table 1.
  • the water permeability was as low as 12 mL / (m 2 ⁇ hr ⁇ mmHg), and the clearance of ⁇ 2 microglobulin was only 6 mL / min, indicating a low clearance of type I as defined by the functional classification. Further, the hollow fiber membrane and the blood purification module were crushed by an external pressure of 0.1 MPa and did not have sufficient pressure resistance.
  • Example 3 Example after passing through a glycerin bath and drying with a dryer, except for drying with warm air of 60 ° C. while giving a stretch of 1.0% in 10 steps in total to 0.1% in each step for the purpose of running stability
  • a hollow fiber membrane was prepared with the same formulation as No. 1, and the same hollow fiber membrane cheese was subjected to stabilization treatment in a dryer at 70 ° C. for 20 hours, and then modularized by a conventional method, with a membrane area of 1.5 m 2 .
  • a blood purification module was obtained. The evaluation results are shown in Table 1.
  • the permeability was 14 mL / (m 2 ⁇ hr ⁇ mmHg) and the permeability was low, and the clearance of ⁇ 2 microglobulin was 9 mL / min, indicating only a low clearance of type I defined by the functional classification.
  • leakage is generated in 10 blood purification modules when an external pressure of 0.2 MPa is applied, and peeling occurs on the end surface of the blood purification module. there were.
  • the obtained hollow fiber membrane cheese was stabilized in a dryer at 70 ° C. for 20 hours, and then modularized by a conventional method to obtain a blood purification module having a membrane area of 1.5 m 2 .
  • the evaluation results are shown in Table 1.
  • the permeability is 62 mL / (m 2 ⁇ hr ⁇ mmHg)
  • the clearance of ⁇ 2 microglobulin is 15 mL / min for the high permeability.
  • Example 5 42.5% by weight of PES (manufactured by Sumika Chemtex, Sumika Excel 4800P), 4.5% by weight of PVP (Collidon K-90, manufactured by BASF), 21.2% by weight of TEG (manufactured by Mitsui Chemicals), and NMP ( (Mitsubishi Chemical Co., Ltd.) After mixing 31.8% by weight, stir with nitrogen, stir again, purge with nitrogen again and repeat the stir three times, raise the temperature to 125 ° C, dissolve uniformly, and sinter the film-forming solution Foreign matter was removed by a filter, liquid paraffin was used as a core liquid, discharged from a tube-in orifice nozzle, and after passing through a 25 mm aerial running section blocked from outside air by a spinning tube, 65 wt% NMP / TEG (5 ° C) 6/4) Coagulated in a first coagulation bath of an aqueous solution, and then led to a second coagulation bath of 65 wt% N
  • the obtained hollow fiber membrane cheese was stabilized in a dryer at 70 ° C. for 20 hours, and then modularized by a conventional method.
  • a blood purification module having a membrane area of 1.5 m 2 on the basis of the hollow fiber membrane inner diameter was obtained. Obtained.
  • the evaluation results are shown in Tables 2 and 3.
  • Example 6 PES (Sumitomo Chemtex, Sumika Excel 4800P) 41.5 wt%, PVP (BASF Kollidon K-90) 3.5 wt%, TEG (Mitsui Chemicals) 22 wt%, and NMP (Mitsubishi Chemical) Except for 33% by weight, melting temperature of 120 ° C., stretching in the second coagulation bath, 30%, stretching in the washing bath, 0.25% for each bath, totaling 3.75% in 15 steps A hollow fiber membrane was prepared with the same formulation as in Example 1, and the hollow fiber membrane cheese was subjected to stabilization treatment in a dryer at 70 ° C. for 20 hours, and then modularized by a conventional method. The membrane area was 1.5 m 2. Obtained a blood purification module. The evaluation results are shown in Tables 2 and 3.
  • Example 7 EPS (Sumika Chemtex, Sumika Excel 4800P) 44.5 wt%, PVP (BASF Kollidon K-90) 5.5 wt%, TEG (Mitsui Chemicals) 20 wt%, and NMP (Mitsubishi Chemical) 30% by weight, melting temperature 130 ° C, stretching in the second coagulation bath 55%, stretching in the washing bath 0.35% for each bath, 15 steps in total 5.25%
  • a hollow fiber membrane was prepared with the same formulation as in Example 1, and the hollow fiber membrane cheese was subjected to stabilization treatment in a dryer at 70 ° C. for 20 hours, and then modularized by a conventional method. The membrane area was 1.5 m 2. Obtained a blood purification module. The evaluation results are shown in Tables 2 and 3.
  • Example 8 A hollow fiber membrane was prepared in the same manner as in Example 5 except that a hollow fiber membrane having an inner diameter of 196 ⁇ m and a film thickness of 28 ⁇ m was obtained by increasing the discharge amount of the membrane-forming solution, and a blood purification module was obtained in the same manner. .
  • Example 5 A hollow fiber membrane having an inner diameter of 198 ⁇ m and a film thickness of 16 ⁇ m was prepared in the same formulation as in Example 5 except that the stretching in the second coagulation bath was set to 5% so as not to be pulled. After performing the stabilization treatment for 20 hours, modularization was performed by a conventional method to obtain a blood purification module having a membrane area of 1.5 m 2 . The evaluation results are shown in Tables 2 and 3.
  • the water permeability was 13 mL / (m 2 ⁇ hr ⁇ mmHg) and the water permeability was low, and the clearance of ⁇ 2 microglobulin was 9 mL / min, indicating only a low clearance of type I defined by the functional classification. Further, the hollow fiber membrane and the blood purification module were crushed by an external pressure of 0.1 MPa and did not have sufficient pressure resistance.
  • the water permeability was 12 mL / (m 2 ⁇ hr ⁇ mmHg), and the water permeability was low.
  • the clearance of ⁇ 2 microglobulin was 6 mL / min, indicating only a low clearance of type I defined by the functional classification. Further, the hollow fiber membrane and the blood purification module were crushed by an external pressure of 0.1 MPa and did not have sufficient pressure resistance.
  • the water permeability was 14 mL / (m 2 ⁇ hr ⁇ mmHg) and the water permeability was low, and the clearance of ⁇ 2 microglobulin was 9 mL / min, indicating only a low clearance of type I defined by the functional classification.
  • an external pressure of 0.2 MPa is applied, leakage occurs in two of the 10 blood purification modules, and peeling occurs on the end surfaces of the blood purification module. It was a purification module.
  • the obtained hollow fiber membrane cheese was stabilized in a dryer at 70 ° C. for 20 hours, and then modularized by a conventional method to obtain a blood purification module having a membrane area of 1.5 m 2 .
  • the evaluation results are shown in Tables 2 and 3.
  • the permeability is 62 mL / (m 2 ⁇ hr ⁇ mmHg) and high permeability, the clearance of ⁇ 2 microglobulin is 15 mL / min.
  • Example 9 42.5% by weight of PES (manufactured by Sumika Chemtex, Sumika Excel 4800P), 4.5% by weight of PVP (Collidon K-90, manufactured by BASF), 21.2% by weight of TEG (manufactured by Mitsui Chemicals), and NMP ( (Mitsubishi Chemical Co., Ltd.) After mixing 31.8% by weight, the mixture was stirred with nitrogen, stirred again, purged with nitrogen again, and stirred three times, heated to 125 ° C. and uniformly dissolved.
  • PES manufactured by Sumika Chemtex, Sumika Excel 4800P
  • PVP Collidon K-90, manufactured by BASF
  • TEG manufactured by Mitsui Chemicals
  • NMP (Mitsubishi Chemical Co., Ltd.)
  • the resulting hollow fiber membrane cheese was stabilized in a dryer at 70 ° C. for 20 hours, and then modularized by a conventional method to purify blood with a membrane area of 1.5 m 2 based on the hollow fiber membrane inner diameter standard. Got a module.
  • the evaluation results are shown in Table 4.
  • Example 10 A hollow fiber membrane was prepared in the same manner as in Example 9 except that the spinning speed was 90 m / min and the discharge rate of the core solution and the polymer solution was 1.5 times. Similarly, the hollow fiber membrane cheese was dried at 70 ° C. After performing the stabilization treatment for 20 hours, modularization was performed by a conventional method to obtain a blood purification module having a membrane area of 1.5 m 2 . The evaluation results are shown in Table 4.
  • Example 11 The components of the film forming solution were 44.5% by weight of PES (manufactured by Sumika Chemtex, Sumika Excel 4800P), 5.5% by weight of PVP (Collidon K-90, manufactured by BASF), and 20% by weight of TEG (manufactured by Mitsui Chemicals). NMP (Mitsubishi Chemical Co., Ltd.) 30% by weight, melting temperature 130 ° C., stretching in the second coagulation bath 55%, stretching in the washing bath 0.35% in each bath, 15 steps A hollow fiber membrane was prepared in the same manner as in Example 9 except that the total amount was 5.25%. Similarly, the hollow fiber membrane cheese was subjected to stabilization treatment in a dryer at 70 ° C. for 20 hours. The blood purification module having a membrane area of 1.5 m 2 was obtained. The evaluation results are shown in Table 4.
  • Example 12 The hollow fiber membrane was formed in the same manner as in Example 9 except that the component of the membrane-forming solution was 4.7% by weight of PVP (Collidon K-90 manufactured by BASF) and passed through a glycerin bath at 87 ° C. and 56% by weight. Then, the hollow fiber membrane cheese was subjected to stabilization treatment in a dryer at 70 ° C. for 20 hours, and then modularized by a conventional method to obtain a blood purification module having a membrane area of 1.5 m 2 . The evaluation results are shown in Table 4.
  • PVP Collidon K-90 manufactured by BASF
  • Example 13 A hollow fiber membrane was produced in the same manner as in Example 9 except that the stretching in the second coagulation bath was 15%, and the hollow fiber membrane cheese was similarly subjected to stabilization treatment in a dryer at 70 ° C. for 20 hours. After that, modularization was performed by a conventional method to obtain a blood purification module having a membrane area of 1.5 m 2 . The evaluation results are shown in Table 4.
  • Example 14 A hollow fiber membrane was prepared in the same manner as in Example 9 except that the stretching in the washing bath was 0.17% for each bath and the total of 2.55% in 15 steps, and the hollow fiber membrane cheese was similarly dried at 70 ° C. After stabilization treatment in the machine for 20 hours, modularization was performed by a conventional method to obtain a blood purification module having a membrane area of 1.5 m 2 . The evaluation results are shown in Table 4.
  • Example 15 When drying with a dryer, a hollow fiber membrane was prepared in the same manner as in Example 9 except that 30 ° C. warm air drying was performed in a relaxed manner that did not pull, and the hollow fiber membrane cheese was similarly dried in a dryer at 70 ° C. After 20 hours of stabilization treatment, modularization was carried out by a conventional method to obtain a blood purification module having a membrane area of 1.5 m 2 . The evaluation results are shown in Table 4.
  • Example 9 A hollow fiber membrane was prepared in the same manner as in Example 9 except that the stretching in the second coagulation bath was 5%, and the hollow fiber membrane cheese was also subjected to stabilization treatment in a dryer at 70 ° C. for 20 hours. After that, modularization was performed by a conventional method to obtain a blood purification module having a membrane area of 1.5 m 2 . The evaluation results are shown in Table 5.
  • Example 10 A hollow fiber membrane was prepared in the same manner as in Example 9, except that the stretching in the second coagulation bath was 5%, the stretching in the washing bath was 0.1% for each bath, and the total was 1.5% for 15 stages. Similarly, the hollow fiber membrane cheese was stabilized in a dryer at 70 ° C. for 20 hours, and then modularized by a conventional method to obtain a blood purification module having a membrane area of 1.5 m 2 . The evaluation results are shown in Table 5.
  • Example 4 When drying with a dryer, a hollow fiber membrane was prepared in the same manner as in Example 9 except that it was dried with warm air of 60 ° C., and the hollow fiber membrane cheese was also stabilized in a dryer at 70 ° C. for 20 hours. Then, modularization was performed by a conventional method to obtain a blood purification module having a membrane area of 1.5 m 2 . The evaluation results are shown in Table 5.
  • the hollow fiber membranes of Examples 9 to 15 have a high water permeability retention rate, have good external pressure resistance, and show no leakage at the bonded portion, so that they can be produced safely. It is highly probable.
  • the hollow fiber membranes of Comparative Examples 9 to 12 have problems in any of water permeability retention rate, external pressure resistance, and adhesion portion leakage.
  • the hollow fiber membrane and blood purification module of the present invention has a water permeability at 37 ° C. of 1 to 20 mL / (m 2 ⁇ hr ⁇ mmHg) and a low water permeability, while the membrane area is 1.5 m 2 blood purification module. It was shown that the ⁇ 2 microglobulin clearance was high dialyzability (functional classification determined by the Japanese Dialysis Medical Association, type II or higher performance). In addition, because of its low water permeability and high strength, it has pressure resistance even when a pressure of 0.1 MPa is applied from the dialysate side, and no peeling or leakage of the hollow fiber membrane occurs even when a pressure of 0.2 MPa is applied for 4 hours. It has been shown.
  • the hollow fiber membrane of the present invention is a hollow fiber that is difficult to elute a hydrophilic polymer, has excellent performance retention when used in contact with blood, has excellent module assembly properties, and is suitable for long-term storage. It is possible to provide a hollow fiber membrane that is a yarn membrane, that is, blood compatibility, safety, performance retention, economy, and long-term storage at the same time. Therefore, there is an advantage that in the handling at the clinical site, there is little risk of blood leak and it can be expected that the performance is stable even when subjected to an impact. Therefore, it is important to contribute to the industry.

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Abstract

【課題】　膜強度や透析液側からの加圧に対する耐外圧性を確保して繰返し外圧負荷後の透水性保持率が高く、耐外圧性に優れ、しかもモジュール組み立て性（低い接着部リーク率）を同時に満足した中空糸膜およびその製造方法ならびに血液浄化モジュールを提供する。 【解決手段】　製膜時、ノズルから紡糸原液を凝固浴中に吐出後、適度な延伸をかけることにより膜の強度を高め、且つ延伸が緩和しないようにその後の溶媒の水洗工程時にも継続して延伸を続けるが、乾燥時には延伸をかけることなく歪を緩和するアニーリング紡糸法を見出した。アニーリング紡糸により、低透水性でありながら高性能を有し、低透水性がゆえに逆濾過のリスクがなく、延伸で耐圧強度が高まるとともに乾燥時のアニーリングで安定性が高まり、安全性・モジュール組立性に優れる中空糸膜、血液浄化モジュールとなる。

Description

中空糸膜およびその製造方法および血液浄化モジュール
　本発明は、血液透析、血液濾過、血液透析濾過などの血液浄化に用いられる中空糸膜に関する。より詳しくは、低透水性とすることにより透析液から血液へのエンドトキシンの侵入を防ぐことができ、また低透水性でありながらβ2ミクログロブリン（β2MG）に代表される低分子タンパクをも除去可能な、安全性と高透析性を兼ね備えた中空糸膜に関する。さらに、従来の中空糸膜に比して著しく外圧耐性を向上しているため、血液浄化モジュール組立時や臨床での透析時のリークのリスクが少ない優れた中空糸膜および血液浄化モジュールに関する。また、強伸度が高く、耐熱性に優れるため、保管時や輸送時の温度変化による品質の低下が少なく、臨床使用において所期の性能を発現できる中空糸膜および血液浄化モジュールに関する。また、繰返し外圧負荷後の透水性保持率が高く、耐外圧性に優れ、しかもモジュール組み立て性（低い接着部リーク率）を満足した中空糸膜の製造方法に関する。
　従来より、慢性腎不全患者に対する維持療法として血液透析が行われてきている。また、近年、急性腎不全や敗血症などの重篤な病態の患者に対して、急性血液浄化療法として、持続血液濾過、持続血液濾過透析、持続血液透析などの療法の実施例も増大しつつある。これらの療法に使用される中空糸膜の素材としては、セルロース、セルロース誘導体などの天然由来の素材と、ポリスルホン系樹脂、ポリメチルメタクリレート、ポリアクリロニトリル、エチレンビニルアルコール共重合体などの合成高分子素材が利用されている。
　血液透析は一週間に二回から三回実施され、しかも生涯にわたる維持療法であるため、血液透析用のモジュールに対しては透析性能も重要であるが、その安全性も極めて重要となる。中空糸膜の高性能化を図るには、膜の透水性能を高めるいわゆる高透水化が一般的であるが、高透水化により膜強度の低下、特に透析液側からの加圧に対する耐圧性や強度が低下し、剥離やリークが発生する惧れがある。また、高透水化により、透析時に逆濾過によって透析液が患者の体内に侵入するリスクや高透水化により、特に透析液側からの圧力に対する強度低下、中空糸膜接着部の剥離やリークの発生なども問題となる。
　透析医学会は透析液汚染と血液浄化モジュールの生体適合性不全がアミロイド症などの透析患者の長期合併症を発症させる因子として重要であるとの認識をもとに、透析液水質基準と血液浄化モジュールの性能評価基準の提言を行っている。（非特許文献１参照）。
　本出願人は、凝固浴中で適度な延伸を施すことにより膜の平滑性を高め、透水性能が１～３０mL／（m2・hr・mmHg）で安全性、性能保持性に優れる膜について既に特許出願を行っている（特許文献１参照）。この技術においては、膜の内部構造を均一微細構造とし、表面平滑性を高めることで親水性高分子の溶出を抑制し、且つ血液接触時の性能保持率を高めているが、低透水性でII型以上の高性能、透析液側からの耐圧についての考慮が十分とは言えなかった。
　ここで、ダイアライザーの機能分類について簡単にまとめると以下の通りである。（クリアランスは１．５m2換算値）。
［中空糸型および積層型（キール型）の分類］
　I型：限外濾過率が３．０ml／mmHg／hr以上、尿素クリアランスが１２５ml／min以上であってII～Vに該当しない。
　II型：限外濾過率が３．０ml／mmHg／hr以上、尿素クリアランスが１５０ml／min以上であり、β2MGのクリアランスが１０ml／min以上、３０ml／min未満。
　III型：限外濾過率が３．０ml／mmHg／hr以上、尿素クリアランスが１５０ml／min以上であり、β2MGのクリアランスが３０ml／min以上、５０ml／min未満。
　IV型：限外濾過率が３．０ml／mmHg／hr以上、尿素クリアランスが１５０ml／min以上であり、β2MGのクリアランスが５０ml／min以上、７０ml／min未満。
　V型：限外濾過率が３．０ml／mmHg／hr以上、尿素クリアランスが１５０ml／min以上であり、β2MGのクリアランスが７０ml／min以上。
　特許文献２には、疎水性高分子と親水性高分子とからなる中空糸膜を含む中空糸型血液浄化モジュールにおいて、親水性高分子の溶出が１m2あたり２０mg以下であり、牛血を用い灌流を行った際の透水性の保持率に優れた中空糸型血液浄化モジュールが開示されている。該文献によれば、ポリエーテルスルホンの紡糸原液を非凝固性の内液を用い且つ凝固浴温度を低温にすることで凝固を穏やかにすることで、膜構造を均一で平滑な構造にできるとされている。また凝固浴中で適度な延伸を付与することで微細構造が最適化することが記載されている。しかし、該文献に記載の中空糸膜は、凝固速度を制御することで親水性高分子の溶出を抑え、膜構造を平滑にし、且つ細孔の変形を抑制することで血液接触時の性能保持性を高めるものであり、透析時の透析液からのコンタミを抑える低透水性で使いやすい血液浄化モジュールでありながら低分子タンパクの除去性の両立を図る膜構造とはなっていない。
　一方、特許文献３には、安全性およびモジュール組み立て性に優れており、慢性腎不全の治療に用いる高透水性能を有する医療用中空糸型血液浄化モジュールが開示されている。そして具体的に、ポリスルホン系中空糸膜の膜厚が６０μm以下、単糸の破断強力が５０g以下、降伏強力が３０g以下であり、波長１０mm以上、振幅０．２mm以上のクリンプが付与されており、かつ血液浄化モジュールに組み立てた際に接着端面に含まれる扁平糸、異形糸及び閉塞糸をあわせた変形中空糸膜の割合が中空糸膜断面総数の０．５％以下であり、中空糸膜内径基準による膜面積１．５m2の血液浄化モジュールを用いて測定した尿素のクリアランスが１６０mL／min以上であることが記載されている。しかし、該文献に記載の中空糸膜は、高透水性とすることにより高性能血液浄化モジュールを目指したものであり、中空糸膜強度を高めるために非対称構造化および膜厚を厚くしたものである。
　特許文献４には、疎水性高分子と親水性高分子とからなり、膜構造を均一微細構造とすることにより親水性高分子の架橋処理を施さなくても溶出を抑制できる親水化選択透過性膜が開示されている。該技術によれば、低透水性でありながら低分子溶質（尿素：分子量６０、イヌリン：分子量５２００）の透過性が高く、透析型人工腎臓装置承認基準に基づいて測定したＵＶ吸光度が０．００であったことが記載されている。しかし、該刊行物に記載の発明は、従来の低透水性タイプの親水化選択透過性膜に関するものであって、β2MG（分子量１１６００）などの低分子タンパクの除去は困難である。
　特許文献５には、高い耐薬品性および物理的強度を有し、再生処理のための薬品処理や逆洗を行なっても、親水性高分子が膜から流れ出ることなく、分離性能が低下しない中空糸膜が開示されている。該文献の記載を参酌すれば、紡糸原液中の高分子の濃度（粘度）を特定範囲とした紡糸原液を用いることにより、膜全体を緻密な均一構造とし、その構造の中に親水性高分子を閉じ込め、前記した作用効果を発現するものである。しかし、該文献に記載の中空糸膜は、透析時の耐圧性ではなく薬品処理や逆洗に対する耐性を高めるために、膜厚を厚くして糸強度を高めたものである。
　また、特許文献６には、エチレンビニルアルコール共重合体からなり、膜厚が１５～１７μmであって、血液浄化モジュールを３７℃の水中に浸漬した状態で、モジュールの血液出口を封じ、血液入口から空気圧を徐々にかけていき、中空糸膜が破裂した時の破裂強度が２．１～４．１Kg／cm2（０．２～０．４MPa）である血漿分離用の高透水性かつ大孔径の中空糸膜が開示されている。
特開２００４－３０５５６１号公報 特開２００４－３０５６７７号公報 特開２００６－０００３７３号公報 特開２０００－０４２３８３号公報 特開平１０－２１６４８８号公報 特開平０７－１８５２７８号公報
秋葉ら、透析会誌４１（３）、ｐ１５９～１６７、２００８年
　膜の高性能化、いわゆるβ2ミクログロブリンなどの低分子タンパク除去性能の向上に対する従来の開発は、膜の細孔径と有効開孔率を高める高透水性化として進められてきた。従って、性能が高くなるにつれ膜の透水性は高まるが、その分透析時に透析液中のエンドトキシンなどのパイロジェンが透析膜を通過して血液中に混入するリスクが高まる。高透水性化により膜の細孔径と開孔率が高まる結果として膜強度が低下するし、特に透析液側からの加圧に対する耐圧性や強度の低下は、パイロジェンの混入リスクが高まるだけでなく中空糸接着部の剥離やリークを通して透析時の血液リークにつながる惧れがある。また、従来、中空糸膜の強度を向上させる方法として、膜厚を厚くする手段があるが、膜の空孔に膜径保持剤が多量に付着したり、膜表面に付着し、膜径保持剤が表面に浮き出て糸同士の間で接着剤として働き、糸のバラケ性を損なってモジュールの組み立て歩留りを損なう現象がある。
　本発明は、上記従来技術の課題を解決することを目的とし、日本透析医学会の定める機能区分、II型以上の高性能を有しながら３７℃での水の透水性が１～２０mL／（m2・hr・mmHg）と低く、低透水性のため透析治療時に透析膜を介して透析液が体内に侵入するいわゆる逆濾過のリスクが低く抑えられ、透析液側からの加圧に対する耐圧性を確保し、且つ剥離やリークの発生し難い安全性と性能発現性を同時に満足した、安全で使いやすく高性能の中空糸膜およびその製造方法、ならびに血液浄化モジュールを提供することを目的とする。
　また本発明は、親水性高分子が溶出しにくく、血液と接触した際の性能保持性に優れ、かつモジュール組立性に優れ、長期保存にも適した中空糸膜、すなわち、血液適合性、安全性、性能保持性、経済性、長期保存性を同時に満足した中空糸膜を提供することを目的とする。
　本発明者は、上記課題を解決するため鋭意検討した結果、本発明に到達した。すなわち、本発明の中空糸膜およびその製造方法および血液浄化モジュールは、
（１）３７℃での水の透水性が１～２０mL／（m2・hr・mmHg）の低透水性でありながら、膜面積１．５m2血液浄化モジュールにおけるβ2ミクログロブリンのクリアランスが１０mL／min以上の高透析性を有し、且つ透析液側からの耐圧が０．１MPa以上の安定性を有し、しかも実質的に逆濾過が発生しないことを特徴とする中空糸膜。
（２）中空糸膜が疎水性高分子あるいは疎水性高分子と親水性高分子より形成されることを特徴とする（１）に記載の中空糸膜。
（３）前記（１）または（２）に記載の中空糸膜を複数本束ねてケースに収納し、該膜端部とケース端部とを接着樹脂にて固定した後、両端部を切断して中空部を開口させたことを特徴とする血液浄化モジュール。
（４）透析液側から０．２MPaの圧力をかけても中空糸膜の剥離やリークが発生しないことを特徴とする（３）に記載の血液浄化モジュール。
（５）膜厚が１０～５０μm、膜構造が実質的に均質構造、降伏強度が３５g／filament以上７０g／filament以下、降伏伸度が３％／filament以上１０％／filament以下であることを特徴とする中空糸膜。
（６）破断強度が４０g／filament以上、破断伸度が５０％／filament以上であることを特徴とする（５）に記載の中空糸膜。
（７）原子間力顕微鏡（AFM）を用いて測定した中空糸膜内表面の粗さ（Ra）が１０nm未満であることを特徴とする（５）または（６）に記載の中空糸膜。
（８）長さ２０．０cmの中空糸膜をアルミ袋に密封し、８０℃、２０時間加熱処理した後の、中空糸膜長さが１９．０cm以上であることを特徴とする（５）～（７）いずれかに記載の中空糸膜。
（９）ポリスルホン系高分子およびポリビニルピロリドンからなることを特徴とする（５）～（８）いずれかに記載の中空糸膜。
（１０）中空糸膜を内蔵した血液浄化モジュールにおいて、３７℃の純水の透水性が１～３０mL／(m2・hr・mmHg)であり、血液側試験液流量２００mL／min、透析液側試験液流量５００mL／minの条件で測定した尿素クリアランスが１２０mL／(min・m2)以上である血液浄化モジュール。
（１１）血液浄化モジュールをアルミ袋に密封し、８０℃、２０時間加熱処理した後の尿素クリアランスが、加熱処理前の尿素クリアランスに対して８０％以上の保持率を有する（１０）に記載の血液浄化モジュール。
（１２）ポリマーを溶解した紡糸原液を、チューブインオリフィスノズルより空中走行部を介して凝固浴中に吐出し、水洗浴中で水洗し、親水化し、乾燥する工程を含む中空糸膜の製造方法において、前記紡糸原液を凝固浴中で１０～６５％延伸し、水洗浴中で２～１０％延伸し、乾燥工程で２０～５０℃でかつ実質的に無延伸で乾燥することを特徴とする中空糸膜の製造方法。
（１３）前記（１２）の製造方法によって得られる中空糸膜であって、繰り返し外圧負荷後の透水性保持率が８０％以上であり、透析液側からの０．１MPaの圧力で５０％以上のプライミングボリュームが保持され、透析液側からの０．２MPaの圧力で中空糸膜のリークや剥離損傷が発生せず、かつモジュール組み立て時の接着部リーク率が５％以下であることを特徴とする中空糸膜。
（１４）透水性が１～２５mL／(m2・hr・mmHg)であり、かつ降伏強度が３３g／filament以上であることを特徴とする（１３）に記載の中空糸膜。
　本発明の中空糸膜および血液浄化モジュールは、３７℃での水の透水性が１～２０mL／（m2・hr・mmHg）と低透水性でありながら、膜面積１．５m2血液浄化モジュールにおけるβ2ミクログロブリンのクリアランスが１０mL／min以上の高透析性（日本透析医学会の定める機能区分、II型以上の高性能）であることが示された。また低透水性で高強度のため透析液側から０．１MPaの圧力をかけても耐圧性を有し、０．２MPaの圧力を４時間かけても中空糸膜の剥離やリークが発生しないことが示された。そのため、透析治療中に患者に透析液が侵入するリスク、いわゆる逆濾過のリスクが実質的に無いことが示された。
　また、中空糸膜から親水性高分子が溶出しにくく、血液と接触した際の性能保持性に優れ、かつモジュール組立性に優れ、長期保存にも適した中空糸膜、すなわち、血液適合性、安全性、性能保持性、経済性、長期保存性を同時に満足した中空糸膜、血液浄化モジュールを提供することが可能である。
　また、本発明の製造方法によって得られる中空糸膜は、繰り返し外圧負荷後の透水性保持率が８０％以上であり、透析液側からの０．１MPaの圧力で５０％以上のプライミングボリュームが保持され、透析液側からの０．２MPaの圧力で中空糸膜のリークや剥離損傷が発生せず、かつモジュール組み立て時の接着不良率が低い。従って、本発明の中空糸膜は、高透水化に伴う膜強度の低下による安全性の問題がないとともに生産性が極めて高い。
本発明の中空糸膜の製造工程の概略図である。
　膜の製造方法としては、例えばポリオレフィンに可塑剤を加えて溶融した後、可塑剤を抽出して取り除いて微細孔とする方法やポリオレフィンのスタックラメラを延伸して解裂させ微孔を形成する方法などいくつかの方法があるが、主流はポリマーを溶媒もしくは非溶媒等を加えて溶解させた後、ミクロ相分離により多孔膜とする方法であり、実質的に血液透析用の分離膜はミクロ相分離法によるといえる。ところで、現実の製膜時における相分離プロセスは、ポリマー溶液がノズルより吐出された後、凝固プロセスを通る。本研究者は鋭意検討した結果、凝固プロセスはゲル化による収縮プロセスであり、凝固浴中で未だ多量に溶媒を含んだ中空糸膜を水中に付け置くと膜が収縮していくことを見出すにいたった。
　従来の製膜プロセスはゲル化による収縮プロセスであるため、膜構造が均一膜であろうと非対称膜であろうといずれの場合においても、分離構造部に収縮による斑が発生せざるを得ず、この斑が膜分離時の抵抗となって性能を下げる原因となっていると考えられる。そのため膜の高性能化に向けては収縮斑などの実質的な膜抵抗に対抗して膜の孔径アップや開孔率アップをせざるを得ず、どうしても透水性を高める必要があった。
　また血液透析においては、尿素などの老廃物の除去効率を上げるために血液と透析液を向かい合った流れ、向流で流す必要があるし、そのように行われており血液浄化モジュールにおいて血液の出口側が透析液の入り口側に位置している。一方、流れがある場合には必ず圧力損失が発生する。従って、通常の血液透析においては透析液の入り口側での圧力が血液の出口側での圧力よりも高くなり、透析液が血液に入り込む逆濾過が起こりうる。この逆濾過の程度は血液浄化モジュールの形態、圧力損失にもよるが明らかに透水性を高めた膜において逆濾過は顕著である。
　本発明者は鋭意検討した結果、逆濾過の程度は血液の粘度、血液や透析液の流速、血液浄化モジュールの充填率、長さ、純水の透水性、血液中の透水性で規定できることを見出した。より詳しくは、逆濾過速度（mL／min）＝血液中の透水性（mL／（m2・hr・mmHg））×膜面積（m2）×（血液側の圧力損失＋透析液側の圧力損失）（mmHｇ)／（１＋√（血液中の透水性／３７℃の純水の透水性））／（１＋√（血液中の透水性／３７℃の純水の透水性））／２で近似的に表される。また、非特許文献１では、逆濾過を内部濾過流量（QF）と規定して引用26に峰島らの簡便な推定法を引用している。これによると、逆濾過速度（mL／min）＝血液中の透水性（mL／（m2・hr・mmHg））×膜面積（m2）×（血液側入り口の圧力－透析液側出口の圧－膠質浸透圧π）（mmHg）／４で表現される。本発明者はこれら複数のパラメーターが組み合わさった逆濾過であるため、血液浄化モジュールの各形態、各条件での透析を実施し、どのような条件で逆濾過が規定されるかを鋭意検討した。尚、実際の透析時に逆濾過が発生しているか否かは、後述するように血液浄化モジュールの出口での圧力が膠質浸透圧を考慮した際、陽圧であるか陰圧であるかを測定することでダイレクトに判断した。この結果、通常の形態、通常の血液浄化モジュールにおいては、実際の測定が困難である血液中での透水性ではなく、３７℃での純水の透水性の値で実際の透析時の逆濾過発生の有無を判定することが出来ること、３７℃での純水の透水性の値が２０mL／（m2・hr・mmHg）以下の低透水性である場合、実質的に通常の透析条件では逆濾過の影響を無視できることを見出すにいたった。ここで実質的に無視できるとは、通常の透析時には二から三リットル程度の体にたまった水を四時間程度の透析時間の間に除くため、２０００mL÷２４０分＝８．３mL／minの除水速度よりも小さく、無視できることを示す。透水性が１mL／（m2・hr・mmHg）にも満たないような場合には、最小限の透析性能すら発現することが難しくなるので、透水性は５mL／（m2・hr・mmHg）以上がより好ましく、１０mL／（m2・hr・mmHg）以上がさらに好ましい。
　本願発明において、３７℃での純水の透水性が１～２０mL／（m2・hr・mmHg）の低透水性でありながら、中空糸膜内径基準の膜面積が１．５m2の血液浄化モジュールにおけるβ2ミクログロブリンのクリアランスが１０mL／min以上の高透析性を有することが好ましい。本願発明においては、後述するような中空糸膜製造条件の工夫によるものか、詳細な理由は解明できていないが、膜の微細構造や細孔構造、中空糸膜の親疎水バランス、膜とタンパクとの相互作用などが何らか変化しているものと推測している。血液浄化療法において、β2ミクログロブリンのクリアランスは高いほうが好ましく、１２mL／min以上がより好ましく、１４mL／min以上がさらに好ましい。
　また、本発明者は実際の透析における課題として透析液からのコンタミに注目した。特許文献３や特許文献６に示されるような中空糸膜の内側からの圧力に対する強度、いわゆるバースト圧、破裂損傷によって起こる例は血液リークとして透析時の漏血センサーで感知され、その時点で透析治療は中断される。本発明者は、より問題とすべきは中空糸膜の外側からの圧力に対する耐性、潰れによる損傷や潰れによっておこる接着部の剥がれによって透析液からのコンタミが起こることであり、外側からの圧力に対する中空糸膜の耐性を高めることが安全な透析に不可欠であることを見出すにいたった。
　ここでいう中空糸膜の外側からの圧力に対する耐性の第一の条件は、中空糸膜が外側からの圧力で潰れることによって発生する損傷に対する耐性である。この耐性は、中空糸膜の外側、血液浄化モジュールの透析液側から０．１MPaの圧力を１０分間付与しても中空糸膜が完全に潰れることはなく、圧力を付与しなかったときに比べてプライミングボリュームが５０％以上保持されていることが要求される。実際の透析では、０．１MPaもの外圧が付与されることは想定し難いが、０．１MPaの圧力を設定したのは、透析液の流速が５００mL／min程度と高く、この流れが何らかの理由で一時的に出口が塞がれるなどの異常が発生した際にかかる圧力変動の相当値として想定されるためである。
　中空糸膜の外側からの圧力に対する耐性の第二の条件は、潰れた中空糸膜が接着端部で剥がれたりリークしてしまわないことである。具体的には、透析液側からの０．２MPaもの圧力を３０分間付与しても中空糸膜がリークしたり、中空糸膜の接着部で剥がれが生じないことが要求される。０．２MPaの圧力を設定したのは、透析装置に供給される水や水道水の圧力が閉鎖時に０．２MPa付近であることに対応し、また、例えばリユースが実施される場合などに外圧として付与される水道圧が０．２MPa程度であることに対応するためである。また、３０分間としたのは外圧洗浄時の上限時間とも言える値のためである。
　中空糸膜の外側からの圧力に対する耐性の第三の条件は、繰返しの外圧によっても膜が圧密化せず初期の透水性の保持が高いことである。具体的には、０．２MPaの圧力を断続的に繰り返して付与しても中空糸膜が圧密化せず、初期の透水性がほとんど低下しないこと、即ち、繰返し外圧付与後の初期の透水性に対する保持率が８０％以上、好ましくは８５％以上、より好ましくは９０％以上である。ここで、繰返しの外圧としたのは、例えばリユースが実施される場合などに外圧の付与が３０回程度繰り返されることに対応したためである。
　このような外圧に対する特性を親水性高分子単独で発現することは容易ではない。疎水性高分子あるいは疎水性高分子と親水性高分子より形成される必要がある。
　本発明の中空糸膜は、外圧に対する耐性を有するために、中空糸膜の分離部に構造斑が無いこと、中空糸膜肉厚部に剥離層などの欠陥を有さないこと、フィンガーライク構造を有さず実質的に連続構造であることを構造的な特徴とする。ここで実質的に連続構造とは、膜断面を電子顕微鏡で観測した際、膜表面からもう一方の膜表面にかけて構造的な不均一性が目視で確認できないか、実質的に不連続な構造変化がなくいわゆるスキン層以外の多孔層に構造的な不均一性が目視で確認できないことを示す。
　一方、中空糸膜をモジュールに組み上げる際には、封止剤、接着剤を中空糸膜の間に含浸しやすくすることがポイントである。このバラケ性を達成するために、一つは中空糸膜の間に適度な隙間を確保し、もう一つは中空糸膜表面と封止剤の間の接着阻害物質を低減させることが重要な要件となる。本発明では、中空糸膜の間に適度な隙間を確保する目的で、糸同士がきっちりとばらけるために糸のコシの目安となる降伏強度の向上、及び、過剰になると糸同士の間で接着剤として働いてしまう孔径保持材の付着状態の適正化を実施した。
　血液浄化モジュールを組立てる際には、中空糸膜束の整列性を持たせるために、ある一定の荷重を持たせながら糸束を調整するほうが中空糸膜の整列性を向上させることができる。一方で剛直性が高くなりすぎるとモジュールケースに中空糸膜束を挿入する際に折れ易くなるなどの不具合が生じやすくなる。また、降伏強度が低くなりすぎるともろい中空糸膜になり、組立て工程で移載など持ち上げた際に中空糸膜が切れてしまうなどの不具合が生じやすくなる。一方、伸びすぎる中空糸膜では寸法安定性が乏しくなり、モジュールの組立て歩留りが向上しないなどの不具合を生じる可能性がある。以上のことから、本発明の中空糸膜は、降伏強度は単糸あたり３０g以上８０g以下が好ましい。３５g以上７０g以下がより好ましく、４０g以上６０g以下がさらに好ましい。また、降伏伸度は単糸あたり３%以上１０%以下が好ましい。３．５％以上８％以下が好ましく、４％以上６％以下がさらに好ましい。
　また、本発明において、中空糸膜の単糸あたりの破断強度が４０g以上、破断伸度が５０％以上であることが好ましい。破断強度が低いと、中空糸膜の製造やモジュール化工程において良好な作業性が得られないことがあり、また高すぎる場合、中空糸膜全体が緻密になり所期性能を発現できない可能性がある。したがって、中空糸膜の単糸あたりの破断強度は４５g以上８０g以下がより好ましく、５０g以上７５g以下がさらに好ましい。また、中空糸膜の単糸あたりの破断伸度は５０％以上が好ましい。より好ましくは５５％以上、さらに好ましくは６０％以上である。破断伸度が低いと、血液浄化モジュール組立て作業あるいは組立て後の滅菌、運搬等によって中空糸膜に加えられる物理的衝撃、温度変化による中空糸膜の破損の可能性が高くなる。単糸あたりの破断伸度が大きすぎて問題になることはないと考えるが、１２０％以下がより好ましく、１１０％以下がさらに好ましい。
　次に、中空糸膜の降伏強度を確保した上で、中空糸膜の空孔にきっちりと親水化剤を過不足なく付着させ、中空糸膜の縮みを抑制しつつ、血液浄化モジュール組立ての歩留り向上、性能発現を行うことが好ましい。しかしながら、現実的には、中空糸膜外表面に付着する過剰の親水化剤はかきとり等で脱落させても、その後の乾燥工程で、過剰な乾燥熱による収縮をかけたり、延伸による機械的な引っ張りをかけると中空糸膜の縮みを招き、親水化剤が中空糸膜の表面に浮き上がったり、膜に欠陥が発生する。親水化剤が膜の表面に浮き上がると、その後のモジュール組立てにおいて接着阻害を起こすことがある。そこで、本発明では、乾燥工程での温度制御により、親水化剤の付着状態の適正化を行った。
　中空糸膜の細孔内に含浸させる親水化剤の量は、その上限を中空糸膜の空孔率に対して８０％以上９８％以下とすることが好ましい。以上説明したような中空糸膜の強伸度や親水化剤の含有量に調整することにより、長さ２０．０cmの中空糸膜に８０℃×２０時間の熱を加えた後の中空糸膜の長さを１９．０cm以上保持することが可能となる。１９．３cm以上に保持されるのがより好ましく、１９．５cm以上に保持されるのがさらに好ましい。
　一方、血液透析治療において、導入初期の患者のように血液透析装置の除水コントローラを使用せずに、比較的少量の除水を実施する場合には、膜の透水性を低くコントロールしつつ、病因物質である尿素などの低分子物質を効率よく除去する必要がある。低分子物質を効率よく除去するために偏流を防止する目的で種々の方策が講じられる。例えば、中空糸膜の外周面にフィンを設けたり、血液浄化モジュール内の中空糸膜の充填密度を高めたり、モアレ構造と呼ばれるような中空糸膜に物理的に捲縮をかけることにより偏流を防止することができる。フィンを設けるにはノズルの形状が複雑になり、管理が非常に煩雑となる。また、血液浄化モジュール内の中空糸膜充填率を上げると、血液浄化モジュールを組立てる際に封止剤が充填しにくくなる等の不具合が生じる可能性がある。
　そこで、本発明では中空糸膜に物理的に捲縮（クリンプ）を付与することによりこの課題を解決した。具体的には、中空糸膜長さ２０cmあたり振幅１００μm以上のクリンプを１０個以上付与することが好ましく、血液浄化モジュールの組み立て性、コンパクト性を達成する目的から振幅１２５μm以上、クリンプ数１３個以上がより好ましく、振幅１５０μm以上、クリンプ数１５個以上がさらに好ましい。クリンプの振幅が大きすぎたり、クリンプの数が多すぎて問題となることはないと思われるが、現実的なクリンプの態様として振幅は３００μm以下、数は３０個以下が妥当である。このようなクリンプを付与して偏流を抑制することにより、尿素クリアランスは１６３mL／(min・m2)以上を発現することができ、１６５mL／(min・m2)以上を発現することも可能となる。
　このような中空糸膜を得る具体的な手段としては、ミクロ相分離による製膜法が挙げられる。膜構成材としてはポリスルホン（PSf）やポリエーテルスルホン（PES）、ポリメチルメタアクリレートやセルローストリアセテート（CTA）、セルロースジアセテート（CA）などの疎水性高分子単独、もしくは該疎水性高分子とポリビニルピロリドン（PVP）などの親水性高分子が上げられる。
　本発明において、PSf、PESなどのポリスルホン系高分子は生体適合性に優れ、尿毒症関連物質の高い除去性能が得られるので好ましく、PESが特に好ましい。ここで言うポリスルホン系高分子は、官能基やアルキル基などの置換基を含んでいてもよく、炭化水素骨格の水素原子はハロゲンなど他の原子や置換基で置換されていてもよい。また、これらは単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。
　ポリスルホン系高分子は比較的疎水性が強いため、血液と接触した際に、血漿タンパク質を吸着しやすい傾向がある。このためポリスルホン系高分子で中空糸膜を製造する場合には、親水性を付与して血液適合性を向上させるため、親水性高分子を添加するのが一般的である。すなわち、疎水性の強い材料は血漿タンパクを吸着しやすいので、長時間にわたって血液と接触して使用した場合には、表面に吸着した血漿タンパクの影響で膜性能が経時的に低下してしまう。親水性の付与によって血漿タンパクの吸着が低減されるので、親水性高分子添加は血液適合性向上のほか、膜として安定した溶質除去性能を発揮するためにも有効である。
　本発明における親水性高分子とは、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン（PVP）、カルボキシメチルセルロース、ポリプロピレングリコール、グリセリン、デンプンおよびその誘導体などであるが、安全性や経済性よりPVPを用いるのが好ましい実施態様である。PVPの分子量としては重量平均分子量10,000～1,500,000のものを用いることができる。具体的には、BASF社より市販されている分子量9,000のもの（K17）、以下同様に45,000（K30）、450,000（K60）、900,000（K80）、1,200,000（K90）を用いるのが好ましく、目的とする用途、特性、構造を得るために、それぞれ単独で用いてもよく、分子量の異なる同一の２種類の親水性高分子を、または異なる種類の親水性高分子を適宜２種以上組み合わせて用いても良い。
　ところが、PVPは血液浄化使用時、血液との接触によって溶出する可能性があり、場合によっては、溶出したPVPによって患者にアナフィラキシー様の症状を呈する可能性も否定できない。膜の高性能化には有効なPVPであるが、このような副作用を招く可能性から、その溶出量は低いほうが好ましく、具体的には、中空糸膜を４０％エタノール水溶液で抽出した際の親水性高分子抽出量が１０mg／m2（内径基準膜面積）以下であることが好ましく、７mg／m2（内径基準膜面積）以下であることがより好ましく、５mg／m2（内径基準膜面積）以下であることがさらに好ましい。
　血液適合性、性能安定性に寄与するのは、主として中空糸膜内表面の親水性高分子であると考えられる。本発明の中空糸膜において、内表面の親水性高分子の含有率は好ましくは５～５０重量％、より好ましくは１０～４０重量％、さらに好ましくは１５～４０重量％である。親水性高分子含有率がこれより低くても高くても、血液成分の過剰な吸着を招く可能性がある。また、親水性高分子含有率がこれよりも高いと、血液との接触で多くの親水性高分子が溶出する可能性があり、安全性の観点から問題となることがある。
　ミクロ相分離させるための紡糸原液、疎水性高分子もしくは疎水性高分子および親水性高分子を溶解する溶媒としては、例えば、ジメチルアセトアミド（DMAc）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（NMP）などの非プロトン性極性溶媒が例示される。中でも、DMAcまたはNMPが好ましい。中空糸膜製造に使用する紡糸原液に添加する非溶媒としては、例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール（TEG）、ポリエチレングリコールなどのグリコール類や、水などが例示される。
　次に、本発明の中空糸膜の製造工程を図１に従って説明する。まず窒素雰囲気下で溶解した紡糸原液をチューブインオリフィスノズルよりエアーギャップ（空中走行部）を介して凝固浴中に吐出させて膜形成を行う。ここで紡糸原液の酸化劣化を防ぐために溶媒およびポリマーに包含された酸素を置換するため繰り返し窒素パージを行った後、窒素を封じ込め酸素を遮断した状態で加熱溶解を実施することが必要である。芯液は流動パラフィン、ミリスチン酸イソプロピルなどの非凝固性の液体であっても、水、もしくは水と溶媒、あるいはさらにそれらに非溶媒を混合した水系の凝固性液体であってもエアーなどの気体であってもかまわない。
　紡糸原液における疎水性高分子の濃度は用いる疎水性高分子の種類にもよるが、好ましくは、２０～５０重量％、より好ましくは２３～４５重量％、さらに好ましくは２３～４５重量％である。これよりも濃度が低いと膜の強度を確保するのが困難になり、また、本発明が意図する親水性高分子の含量、４０％エタノールで抽出される親水性高分子の量を実現するのが困難となる可能性が高くなり、これよりも濃度が高いと操業性が悪化する恐れがある。
　紡糸原液における親水性高分子の濃度は好ましくは、１～１５重量％、さらに好ましくは１～１０重量％である。これよりも濃度が低いと本発明が意図する親水性高分子の含量を実現するのが困難となる可能性が高くなり、これよりも濃度が高いと本発明が意図する、４０％エタノールで抽出される親水性高分子の量を実現するのが困難となる可能性が高くなる。また、親水性高分子の分子量は大きすぎると紡糸用ドープの溶解性に問題が生じ、小さすぎると膜から溶出しやすくなるため、重量平均分子量で好ましくは２～１２０万、さらに好ましくは４万～１１０万であることが好ましい。
　上記のような高濃度の紡糸原液を調製するには通常、高温で溶解する方法が一般に用いられる。しかしながら中空糸膜からの親水性高分子の溶出を抑制するためには比較的低温、具体的には１４０℃以下で紡糸原液を調製する必要がある。親水性高分子の溶出、すなわち親水性高分子の低分子量化を抑制するためには１３５℃以下での調製がより好ましく、１３０℃以下がさらに好ましい。一方、調製温度が極端に低くなると攪拌溶解中に紡糸原液の粘性が高くなり、現実的には紡糸口金に圧力がかかりすぎて紡糸原液を押し出すことができなくなる。この点から紡糸原液の調製時の下限温度は１００℃以上が好ましい。操業安定性からは１１０℃以上がより好ましく、１２０℃以上がさらに好ましい。
　親水性高分子の溶出を抑制するためには適正な温度範囲に設定する必要があることは先に述べた。同様に親水性高分子の溶出を抑制するためには紡糸原液を調製し始めてから紡糸口金から吐出するまでの滞留時間が短い方が好ましい。しかしながら、短時間で調製した紡糸原液を用いて中空糸膜を製膜すると、その破断強度、破断伸度は低めになる傾向があり、滞留時間が長くなると破断強度、破断伸度が高値で安定することがわかった。この結果を生むメカニズムは明確ではないが、紡糸原液の均一性に斑がある場合、具体的には不溶解微粒子等が生じた場合に破断強度、破断伸度の低下が生じるのではないかと考える。不溶解微粒子を取り除く目的で紡糸口金の直前にフィルターを設け、そのフィルター径が３０μm以下となれば破断強度、破断伸度が所望の値で安定する傾向にある。よってフィルター径は２５μm以下がより好ましく、２０μm以下がさらに好ましい。フィルター径が１０μm以下となった場合は、フィルター圧が上昇し、製膜が不可能となるので、製膜の安定性からは１５μm以上がより好ましく、２０μm以上がさらに好ましい。
　紡糸原液をチューブインオリフィスノズルから吐出し、１～１０cmの空中走行部を通過後、凝固浴に導く。凝固液の濃度は０～７０重量％、温度は０～３０℃である。より好ましくは、２０～７０重量％、３～２０℃である。凝固工程においては、第１凝固浴にて紡糸原液から中空糸膜へ概ね凝固させ、次に第２凝固浴にて完全に凝固していない中空糸膜を延伸することで、フラックス（透水性能）の調整や強度の付与が行われる。本発明の方法では、凝固浴中で紡糸原液に延伸が加えられる。この凝固プロセス中に延伸を付与することによって、詳細な機構は不明であるが、中空糸膜を形成するポリマーが整列しヤング率が高まり、外圧に対する強度を付与することが出来ると考えられる。ここでの延伸は１０～６５％、好ましくは１０～６０％である。ここで凝固浴の延伸は、凝固浴入口ローラー速度と凝固浴出口ローラー速度との比、または第二凝固浴入口ローラー速度と第二凝固浴出口ローラー速度との比を表す。
　ポリスルホンおよびポリエーテルスルホンのような結晶化しにくいポリマーを非凝固性の内液を用いて紡糸する場合は、凝固速度が緩やかであるため、凝固浴中において適度な延伸をかけることにより、血液接触部である内表面の状態は、細孔形状の変形が大きくなりすぎず、孔の整列性が高く、均一で平滑性のある状態となる。このような特徴をもつことにより、血小板の粘着が抑制され、また血中タンパクの吸着が単分子層に抑制されるため、本発明の特徴であるろ過をかけながら血液灌流を行った際にも透水性の経時的低下が少ない中空糸膜が得られると考えられる。また、延伸をすることにより膜表面の緻密化を抑制し、過剰な親水性高分子が除去され易く、使用時の溶出量を低減する効果もある。さらに加えて凝固浴槽で固まらせながら延伸をかけることにより詳細な機構はよくわからないが、膜のなかでポリマー鎖の配列が適正化され、降伏強力が著しく向上し、降伏強力と降伏伸度の比率を好ましい範囲にコントロールするこができる。
　凝固浴から水洗浴に中空糸膜を導くと凝固の進行とともに中空糸膜が収縮しようとするが、この水洗工程において積極的に延伸を付与することによって透析性能を向上させることができる。この工程は、相分離が進行する際の収縮によって形成される膜構造の斑、溶質の透過を妨げ、透析の抵抗となる層を取り去るものであり、重要な性能付与工程といえる。この工程は膜構造がほぼ形成された後の工程であるから過度の延伸は膜構造の破壊、糸切れやローラーへの巻き付きをもたらす。しかしながら、収縮に抗した延伸付与は重要であり、ここでの延伸は最初の水洗浴の入口ローラー速度に対し最終水洗浴出口ローラーの速度との比として、２．０～１０％、より好ましくは２．０～６．０％の範囲となるように各水洗浴の段数で分配して付与することが好ましい。
　水洗浴の後、中空糸膜はグリセリン槽などの親水化工程を経て乾燥工程でドライヤー等によって乾燥される。親水化剤は保湿性があり、空孔に含浸できれば何ら限定されるものではないが、血液透析分野での使用実績が高く、容易に入手できることからグリセリンが特に好ましい。孔径保持に必要なグリセリン水溶液濃度は、３０～７０重量％であり、より好ましくは４０～６０重量％である。乾燥工程では、過剰な乾燥熱による収縮をかけたり、延伸による機械的な引っ張りをかけると中空糸膜の縮みを招き、親水化剤が中空糸膜の表面に浮き上がったり、膜に欠陥が発生する。親水化剤が膜の表面に浮き上がると、その後のモジュール組み立ての接着において中空糸膜同士の間で接着阻害剤として働き、糸のバラケ性を損なって組み立て歩留りを損なう現象が発生する。そこで、本発明では、乾燥工程での膜の乾燥収縮を抑えるために乾燥温度を２０℃～５０℃、好ましくは２５～４５℃に設定する。また、乾燥工程では、中空糸膜は実質的に無延伸（即ち、０．５％以下の延伸）で、実質的に等速のローラー速度で乾燥を行って、一種のキュアリングを行うことが必要である。ここで、乾燥時に延伸を行うと中空糸膜の接着性が低下し、剥離が起こりやすくなるし、膜に欠陥が発生し操業性も低下、糸切れし易くなる。
　即ち本発明における中空糸膜形成においては、チューブインオリフィスノズルから吐出された紡糸原液を凝固浴中、あるいは第二凝固浴中で延伸することによって、膜性能と耐圧強度の付与を行い、続く水洗工程においても連続的に延伸を付与し、次いで必要に応じグリセリン付与工程などを経た後、乾燥する際には実質的に無延伸で乾燥することによってキュアするアニーリング紡糸法ともいえる製膜法を行うことにより、低透水性でありながら高い低分子タンパクの透過性能、逆濾過によるパイロジェンなどのコンタミのリスクが低く、外圧に耐性を有する中空糸膜を得る事ができる。
　本発明の中空糸膜は、血液適合性、安全性、性能保持性を同時に満足するという観点から、膜厚が１０～３０μm、内径が１００～３００μmであることが好ましい。膜厚が小さすぎると、十分な強度を確保するのが困難となることがある。膜厚は１２μm以上がより好ましく、１４μm以上がさらに好ましい。また、膜厚が厚すぎる場合には物質透過性能が低下することがある。したがって、膜厚は２７μm以下がより好ましく、２３μm以下がさらに好ましい。内径が上記の範囲から外れると、血液灌流時の血液流速が過小または過大となり、膜表面との相互作用による血液成分の吸着などによる血液適合性低下や性能保持性低下を招く可能性がある。内径は１３０～２８０μmがより好ましく、１５０～２５０μmがさらに好ましい。
　上記得られた中空糸膜を用いて血液浄化モジュールを組立てた後、一定の条件下でγ線や電子線を照射すると親水性高分子が架橋し、親水性高分子の溶出抑制が図れる技術が知られている。しかしながら、この方法を使用すると、架橋させるために親水性高分子の分解（ラジカル生成）が誘発されるために原料の安全性、あるいは使用時の安全性が保証できない可能性がある。よって、γ線照射時、あるいは電子線照射時の架橋は最小限に抑制することが好ましく、具体的には架橋高分子量は全膜重量に対して５％以下が好ましく、３％以下がより好ましく、２％以下がさらに好ましい。なお、本発明の中空糸膜は膜径保持剤（親水化剤）としてグリセリンが付着しているが、グリセリンには架橋阻害の作用があり、したがって架橋高分子量は全膜重量に対して３％以下である。
　一方、中空糸膜の内表面の粗さの指標は、原子間力顕微鏡（AFM）による形態観察で評価できる。本発明では、数十μmオーダーのエリアの凹凸が影響すると考えられる血液の活性化（血栓の形成や残血）を評価するのではなく、中空糸膜内表面へのタンパク質層の形成のし易さに影響していると考えられる非常に小さなエリアの凹凸度（nmオーダー）の表面状態を観察することで評価される。血液の活性化は中空糸膜内を流れる血液がいかにスムーズに流れるかということを調べるのであるから、できるだけ広いエリアの凹凸を調べる必要がある。できるだけ広いエリアといっても、内径が２００μm程度の中空糸膜の内表面を観察するのであるから、そのエリアは数十μmオーダー程度となる。それに対して本発明で調べたいのは、血液タンパク層の形成され易さであり、血液タンパク（主にアルブミン、ストークス半径３．５５nm）が中空糸膜内表面に微妙に留まる程度（可逆的吸着）を調べるのであるから、できるだけ狭い範囲を精度良く測定するのが適切であり、例えば、AFMで測定する範囲は３μm四方が適切である。すなわち、中空糸膜内表面の３μm四方をAFMで観察し、表面粗さ（Ra）、最大高低差（PV値）で評価する。血液接触直後、瞬時にタンパク吸着層を形成させるには、血液タンパクが中空糸膜内表面に微妙に留まれる（可逆的吸着）程度の凹凸が必要であり、Ra値は１５nm以下が、PV値は１５０nm以下が好ましい。より好ましくは、Ra値は１０nm以下が、PV値は１４０nm以下、さらに好ましくは、Ra値が５nm以下、PV値が１２０nm以下である。
　以下、本発明の有効性を実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、以下の実施例における評価方法は以下の通りである。
［中空糸膜の透水性の測定方法］
　血液浄化モジュールを使用し、膜の内外両側に３７℃の純水を満たした。膜の内側に通じる血液浄化モジュール入り口から純水によって圧力をかけて、膜の内側と外側の圧力差、すなわち膜間圧力差を生じせしめ、１分間に膜を通じて膜外側に出てくる純水の量を測定した。４点の異なった膜間圧力差において、１分間の透水量を測定し、膜間圧力差と透水量の２次元座標にプロットして、それらの近似直線の傾きを数値として求めた。この数値に６０をかけ、血液浄化モジュールの膜面積で割って中空糸膜の透水性を求めた（以下UFRと略記する。単位はmL／（m2・hr・mmHg））。
［中空糸膜の外圧に対する耐圧性の測定方法］
　血液浄化モジュールを使用し、膜の内側（血液側）に３７℃の純水を満たした。この血液浄化モジュールの血液側の総体積（純水の充填量に相当）をプライミングボリューム（単位mL）とする。血液浄化モジュールの透析液側には水を充填せず血液側のみに純水を充填した状態で透析液側に０．１MPaの空気加圧を実施し、１０分間ホールドし中空糸膜の外圧による変形によって内側に充填した純水が排出される体積を測定する。この体積がプライミングボリュームの半分以下の時、耐圧性良好、半分を超えるとき耐圧性不良と判断する。
［血液浄化モジュールの耐外圧性の試験評価］
　血液浄化モジュールを使用し、膜の内側（血液側）に３７℃の純水を満たした。この後、血液浄化モジュールの透析液側には水を充填せず血液側のみに純水を充填した状態で透析液側から０．２MPaの空気加圧を実施し、３０分間ホールドし中空糸膜、中空糸膜接着部に外圧による変形を付与する。その後、血液浄化モジュールのリーク試験（水没下、エアー加圧による気泡試験）によって血液浄化モジュールのリーク損傷および血液浄化モジュール断面の拡大鏡検査により剥離の有無を確認する。
［β2MGクリアランスの測定方法］
　非特許文献１に示された性能評価基準に準じ実施する。膜面積１．５m2（中空糸膜内径基準）の血液浄化モジュールに、総タンパク質濃度６．５±０．５g／dLに調整し、３７℃に保温したACD加牛血漿を血液側流量２００mL／minで１時間循環する。次いでヒトβ2MGを０．０５～０．１mg／Lの濃度になるように添加した総タンパク質濃度６．５±０．５g／dLに調整し、３７℃に保温したACD加牛血漿を血液側流量２００mL／minで血液側に流し、市販透析液を５００mL／min、ろ過流量１５mL／minで透析を実施する。このクリアランス評価はシングルパスで実施する。血液入口、出口、透析液出口中のβ2MG濃度を測定する。クリアランスは以下の式で計算する。
　CL（β2MG）＝200×［（200×CBi）－（185×CBo）］／（200×CBi）
ここで、CBi：血液入口部濃度、CBo：血液出口部濃度である。
［逆濾過の測定方法］
　逆濾過の測定は膜面積１．５m2（中空糸膜内径基準）の血液浄化モジュールに、牛全血、ヘマトクリット３０±３％、総タンパク質濃度６．５±０．５g／dLに調整し、３７℃に保温したACD加牛全血液を用いて測定する。３７℃に保温したACD加牛血漿を血液側流量２００mL／minで血液側に流し、市販透析液を５００mL／min、ろ過流量８mL／minで透析を実施する。ここで濾過流速を８mL／minと低くしたのは、通常の透析における低除水の場合を想定し、それでも逆濾過が起こらないかを確認するためである。逆濾過の発生の有無は血液出口側の圧力PBout（mmHg）と膠質浸透圧π（２２mmHg）と透析液入り口側の圧力PDin（mmHg）を測定し、PBout－π（２２）－PDinが正の値ならば逆濾過は起こらず、負の値ならば逆濾過が起こっていると判断される。
［不溶成分含有量の測定・算出方法］
　完成品としての中空糸膜１０gを製造の際に使用した溶媒１００mLで溶解した。この液を遠心分離により１５００rpm、１０分で不溶成分を分離し、上清を除去した。この操作を３回繰返し、残った不溶成分を蒸発乾固して重量を測定し、不溶成分の含有量を算出した。
［親水性高分子含有量の測定・算出方法］
　中空糸膜を重DMSOに溶解し、1H-NMRの測定を行って、疎水性高分子に含まれる水素原子（H1とする）由来のピークと、親水性高分子に含まれる水素原子（H2とする）由来のピークの面積比を求めた（この面積比をa1：a2とする）。疎水性高分子の繰返し単位の分子量をM1、繰返し単位中に含まれる上記a1の個数をn1、親水性高分子の繰返し単位の分子量をM2、繰返し単位中に含まれる上記a2の個数をn2として、次の式により親水性高分子の含有量を算出した。
　親水性高分子の含有率（％）＝（（a2／n2）×M2×１００）／（（a1／n1）×M1＋（a2／n2）×M2）
［４０％エタノール水溶液での抽出方法］
　４０％エタノール水溶液での抽出試験は以下の手順で行った。血液浄化モジュールの中空糸膜内側に４００mLの純水を流してフラッシングを行った後、血液浄化モジュール内の純水を４０容量％のエタノール水溶液で置換した。中空糸膜外側のモジュールケース内部にも４０溶量％のエタノール水溶液で満たして封止した。続いて４０℃の条件下、２００mLの４０容量％エタノールを１５０mL/minで１時間にわたって中空糸膜内側を循環させた後、循環した４０容量％エタノール水溶液を回収し、そのPVP濃度を測定した。血液浄化モジュールの中空糸膜内側容積と血液浄化モジュール出入り口のヘッダー部分の体積、すなわちプライミングボリュームに２００mLを加えた、抽出液総体積と抽出液中のPVP濃度から、抽出されたPVP総重量を算出し、さらに、血液浄化モジュールの膜面積（内径基準）から、被処理液接触側膜面積１m2あたりのPVP抽出量を求めた。
［PVP濃度の測定方法］
　PVPの濃度測定は、Ｋ．Ｍｕｅｌｌｅｒの方法（Ｋ．Ｍｕｅｌｌｅｒ，Ｐｈａｒｍ．Ａｃｔａ．Ｈｅｌｖ．，４３，１０７（１９６８））によって行った。すなわち、検体にクエン酸とヨウ素溶液を加え、吸光度を測定し、濃度既知のPVPから求めた検量線により濃度を求めた。ここで、濃度測定の際には、エタノールによる発色の阻害を避けるため２倍以上に希釈する必要がある。具体的には、例えば２倍希釈で濃度測定を行う場合、検体を１．２５mL、水１．２５mL、０．２mol/Lクエン酸水溶液１．２５mL、０．００６規定ヨウ素水溶液０．５mLをよく混合し、１０分間静置した後、４７０nmの吸光度を測定し、その測定値からPVP濃度を算出すればよい。
［中空糸膜のＣ特性値の測定方法］
　血液浄化モジュールを使用し、ヘマトクリット３５％の牛血液を２００mL/minの流量で中空糸膜の内側に灌流した。同時に、中空糸膜外側から２０mL/minの流量で濾過を行った。灌流・濾過開始１５分後の膜間圧力と濾過液量から、牛血液系での透水性（以下MFRと略記することがある。）を算出した。この値を（Ａ）とし、灌流・濾過開始１２０分後、同様の操作により求めたMFRの値（Ｂ）とから、１００（％）×（Ｂ）／（Ａ）の計算によりＣ特性値を算出した。
［クリアランスの測定方法］
　ビタミンB12が２０ppm、尿素が１０００ppm、塩化ナトリウムが１８０ppm、リン酸一ナトリウム（無水）が４０ppm、リン酸二ナトリウム（１２水和物）が４８０ppmになるよう調製したキンダリー希釈液（３５倍希釈）を使い、膜面積１．５m2の血液浄化モジュールで測定した。血液側の流速は２００±１mL/min、透析液側の流速は５００±１０mL/minとし、３７℃で上記キンダリー溶液を流した。流し始めて１分後から３分間にわたって透析液側の液をサンプリングし、その間血液側（out）の液のサンプリングを１分間にわたって行った。それぞれの液について尿素の濃度を和光純薬工業株式会社製尿素窒素Ｂ－テストワコーを使用したウレアーゼ・インドフェノール法により測定した。また、ビタミンB12の濃度を３６０nmの吸光度から測定した。これらの測定値から中空糸膜の尿素クリアランス（CLun）、ビタミンB12クリアランス（CLvb）を算出した。
［中空糸膜の内径、外径、膜厚の測定］
　中空糸膜断面のサンプルは以下のようにして得ることができる。測定には中空形成材を洗浄、除去した後、中空糸膜を乾燥させた形態で観察することが好ましい。乾燥方法は問わないが、乾燥により著しく形態が変化する場合には中空形成材を洗浄、除去したのち、純水で完全に置換した後、湿潤状態で形態を観察することが好ましい。中空糸膜の内径、外径および膜厚は、中空糸膜をスライドグラスの中央に開けられたφ３mmの孔に中空糸膜が抜け落ちない程度に適当本数通し、スライドグラスの上下面でカミソリによりカットし、中空糸膜断面サンプルを得た後、投影機Nikon-Ｖ-12Aを用いて中空糸膜断面の短径、長径を測定することにより得られる。中空糸膜断面1個につき２方向の短径、長径を測定し、それぞれの算術平均値を中空糸膜断面1個の内径および外径とし、膜厚は（外径－内径）／２で算出した。５断面について同様に測定を行い、平均値を内径、膜厚とした。
［中空糸膜の降伏強度、降伏伸度の測定方法］
　東洋ボールドウイン製テンシロンUTMIIを用いて、引っ張り速度１００mm/min、チャック間距離１００mmで測定した。サンプルはｎ＝５で測定し、平均値を用いた。
［中空糸膜のグリセリン付着率の測定方法］
　中空糸膜に対するグリセリン付着率は、以下のようにして測定した。得られた中空糸膜を約１０，０００本の束とし、長さ２０cm程度に切り揃え、遠心脱液により中空糸膜内部の芯液を除去した後、完全に乾燥させ、重量Wを測定する。その後、中空糸膜束を４０℃に加温した相当量の水に浸漬させ、十分に洗浄した後、１２０℃の乾熱オーブンで２時間乾燥させ、重量Pを測定する。次に下記式により中空糸膜に対するグリセリン付着率G（重量％）を計算した。
　G（重量％）＝（W－P）／W×100
［中空糸膜縮みの測定方法］
　中空糸膜を２０．０cmに切り揃え、予め目盛を付した熱収縮が認められないことを確認したプラスチックケースに並べ、中空糸膜の両端は固定せず、庫内を８０℃に予備加熱した乾燥機に投入し、そのまま２０時間、継続して加熱した。取り出した中空糸膜を３０分間、室温で冷却し、目盛を利用して中空糸膜の長さを実測した。
［AFM観察（中空糸膜内表面の粗さの測定）］
　評価する中空糸膜の内表面を露出させたものを試料とした。原子間力顕微鏡SPI3800にて形態観察をした。この時の観察モードはDFMモード、スキャナーはFS-20A、カンチレバーはDF-3、観測視野は３μm四方である。PV値は膜表面の凹凸を測定した際の基準点に対する全測定点の凹凸の最大値と最小値の差であり、Ra値は基準点に対する全測定点の凹凸の算術平均を表す。
［接着部リーク率］
　膜面積１．５m2の中空糸膜モジュールを使用し、血液液側から０．１５MPaの空気加圧を１０秒間かけ、さらに１０秒間ホールドし、その後の１０秒間の圧力低下値（Pa）を読む。２００Pa以下の場合、リーク発生なしと判定し、２００Paを超える場合、リーク発生と判定する。
　接着剤部リーク率はこの判定結果に基づいて以下の式によって求めた。なお、全組み立てモジュール数は１０本とした。
　接着部リーク率（％）＝接着部リーク発生モジュール数／全組み立てモジュール数×１００（％）
　本発明１について具体例を挙げて、以下に説明する。
（実施例１）
　PES（住化ケムテックス社製、スミカエクセル4800P）４２．５重量％、PVP（BASF社製コリドンK-90）４．５重量％、TEG（三井化学社製）２１．２重量％、及びNMP（三菱化学社製）３１．８重量％を混合後、窒素封入して撹拌、再度窒素パージして撹拌を三回繰り返した後１２５℃に昇温して均一に溶解し、製膜溶液を焼結フィルターにより異物を除去し、芯液として流動パラフィンを用いチューブインオリフィスノズルより吐出し、紡糸管により外気と遮断した、３０mmの空中走行部を通過した後、５℃の６５重量％NMP／TEG（６／４）水溶液の第一凝固浴で凝固させ、次いで同じく５℃の６５重量％NMP／TEG（６／４）水溶液の第二凝固浴に導き35%の延伸をかけた後、水洗浴間を延伸比０．３%で１５段、６５℃の温水中を経た後、８７℃、６０重量％のグリセリン浴に通過させ、次いでドライヤーで乾燥させるに際して延伸を付与することなく乾燥時引っ張らない緩和型方式で６０℃の温風乾燥を実施し、紡糸速度６０m／minで巻き上げ、内径２００μm、膜厚１７μmの中空糸膜を得た。
　得られた中空糸膜チーズを７０℃の乾燥機中で２０時間、安定化処理を施した後、定法によってモジュール化を実施、中空糸膜内径基準で膜面積１．５m2の血液浄化モジュールを得た。その評価結果を表１に示す。
　透水性は１４mL／（m2・hr・mmHg）と低透水性でありながら、β2ミクログロブリンのクリアランスは１８mL／minと機能分類II型の高性能を示し、且つ耐圧性も良好、逆濾過も見られず安全で高性能な有用な中空糸膜および血液浄化モジュールが得られた。
（実施例２）
　紡糸速度を９０m／minとし、芯液とポリマー溶液の吐出量を１．５倍にしたほかは実施例1と同じ処方で中空糸膜を作製し、同じく中空糸膜チーズを７０℃の乾燥機中で２０時間、安定化処理を施した後、定法によってモジュール化を実施、膜面積１．５m2の血液浄化モジュールを得た。その評価結果を表１に示す。
　透水性は１８mL／（m2・hr・mmHg）と低透水性でありながら、β2ミクログロブリンのクリアランスは２１mL／minと機能分類の定めるII型の高性能を示し、且つ耐圧性も良好、逆濾過も見られず安全で高性能な有用な中空糸膜および血液浄化モジュールが得られた。
（実施例３）
　PES（住化ケムテックス社製、スミカエクセル4800P）４４．５重量％、PVP（BASF社製コリドンK-90）５．５重量％、TEG（三井化学社製）２０重量％、及びNMP（三菱化学社製）３０重量％、溶解温度を１３０℃、第二凝固浴での延伸を５５％、水洗浴での延伸を各浴０．３５％、１５段で計５．２５％とした以外は実施例1と同じ処方で中空糸膜を作製し、同じく中空糸膜チーズを７０℃の乾燥機中で２０時間、安定化処理を施した後、定法によってモジュール化を実施、膜面積１．５m2の血液浄化モジュールを得た。その評価結果を表１に示す。
　透水性は１８mL／（m2・hr・mmHg）と低透水性でありながら、β2ミクログロブリンのクリアランスは２４mL／minと機能分類の定めるII型の高性能を示し、且つ耐圧性も良好、逆濾過も見られず安全で高性能な有用な中空糸膜および血液浄化モジュールが得られた。
（実施例４）
　CTA（ダイセル化学製、LT105）２４．３重量％、TEG（三井化学社製）２２．７１重量％、及びNMP（三菱化学社製）５２．９９重量％を混合後、窒素封入して撹拌、再度窒素パージして撹拌を三回繰り返した後１２５℃に昇温して均一に溶解し、製膜溶液を焼結フィルターにより異物を除去し、芯液として流動パラフィンを用いチューブインオリフィスノズルより吐出し、紡糸管により外気と遮断された、４５mmの空中走行部を通過した後、１２℃の３０重量％NMP／TEG（７／３）水溶液からなる第一凝固浴で凝固させ、次いで同じく１２℃の３０重量％NMP／TEG（７／３）水溶液の第二凝固浴に導き１０%の延伸をかけた後、水洗浴間を延伸比０．１５%で１５段、６５℃の温水中を経た後、４６重量％のグリセリン浴を通過させ、次いでドライヤーで乾燥させるに際して延伸を付与することなく乾燥時引っ張らない緩和型方式で６５℃の温風乾燥を実施し、紡糸速度８０m／minで巻き上げ、内径２０１μm、膜厚１５．５μmの中空糸膜を得た。
　得られた中空糸膜チーズを７０℃の乾燥機中で２０時間、安定化処理を施した後、定法によってモジュール化を実施、膜面積１．５m2の血液浄化モジュールを得た。その評価結果を表１に示す。
　透水性は１４mL／（m2・hr・mmHg）と低透水性でありながら、β2ミクログロブリンのクリアランスは１４mL／minと機能分類の定めるII型の高性能を示し、且つ耐圧性も良好、逆濾過も見られず安全で高性能な有用な中空糸膜および血液浄化モジュールが得られた。
（比較例１）
　第二凝固浴での延伸を５％として引っ張らないようにした以外は実施例1と同じ処方で中空糸膜を作製し、同じく中空糸膜チーズを７０℃の乾燥機中で２０時間、安定化処理を施した後、定法によってモジュール化を実施、膜面積１．５m2の血液浄化モジュールを得た。その評価結果を表１に示す。
　透水性は１３mL／（m2・hr・mmHg）と低透水性であり、β2ミクログロブリンのクリアランスは９mL／minと機能分類の定めるI型の低いクリアランスしか示さなかった。また０．１MPaの外圧でつぶれ十分な耐圧性がない中空糸膜および血液浄化モジュールであった。
（比較例２）
　第二凝固浴での延伸を５％と引っ張らず、水洗浴での延伸を各浴０．１％、１５段で計１．５％とした以外は実施例１と同じ処方で中空糸膜を作製し、同じく中空糸膜チーズを７０℃の乾燥機中で２０時間、安定化処理を施した後、定法によってモジュール化を実施、膜面積１．５m2の血液浄化モジュールを得た。その評価結果を表１に示す。
　透水性は１２mL／（m2・hr・mmHg）と低透水性であり、β2ミクログロブリンのクリアランスは６mL／minと機能分類の定めるI型の低いクリアランスしか示さなかった。また０．１MPaの外圧でつぶれ十分な耐圧性がない中空糸膜および血液浄化モジュールであった。
（比較例３）
　グリセリン浴を通過後、ドライヤーで乾燥させるに際して、走行安定化のために各段０．１％で計１０段で延伸を１．０％付与しながら６０℃の温風で乾燥した以外は実施例１と同じ処方で中空糸膜を作製し、同じく中空糸膜チーズを７０℃の乾燥機中で２０時間、安定化処理を施した後、定法によってモジュール化を実施、膜面積１．５m2の血液浄化モジュールを得た。その評価結果を表１に示す。
　透水性は１４mL／（m2・hr・mmHg）と低透水性であり、β2ミクログロブリンのクリアランスは９mL／minと機能分類の定めるI型の低いクリアランスしか示さなかった。また０．２MPaの外圧を付与した際に血液浄化モジュール１０本でリークが発生し、血液浄化モジュール端面に剥離が発生する、不十分な接着強度の安全性が低い中空糸膜および血液浄化モジュールであった。
（比較例４）
　PES（住化ケムテックス社製、スミカエクセル4800P）２６．０重量％、PVP（BASF社製コリドンK-90）５．５重量％、TEG（三井化学社製）２７．４重量％、及びNMP（三菱化学社製）４１．１重量％を混合後、窒素封入して撹拌、再度窒素パージして撹拌を三回繰り返した後１２５℃に昇温して均一に溶解し、製膜溶液を焼結フィルターにより異物を除去し、芯液として流動パラフィンを用いチューブインオリフィスノズルより吐出し、紡糸管により外気と遮断された、３０mmの空中走行部を通過した後、５℃の３０重量％NMP／TEG（６／４）水溶液中で凝固させ、次いで同じく５℃の３０重量％NMP／TEG（６／４）水溶液の第二凝固に導き５％の延伸をしか付与せず、水洗浴間も延伸比０．１%と延伸を付与しないで１５段、６５℃の温水中を経た後、８７℃、６５重量％のグリセリン浴を通過させ、次いでドライヤーで乾燥させるに際して延伸を付与することなく乾燥時引っ張らない緩和型方式で６０℃の温風乾燥を実施し、紡糸速度６０m／minで巻き上げ、内径２００μm、膜厚１６μmの中空糸膜を得た。
　得られた中空糸膜チーズを７０℃の乾燥機中で２０時間、安定化処理を施した後、定法によってモジュール化を実施、膜面積１．５m2の血液浄化モジュールを得た。その評価結果を表１に示す。
　透水性は６２mL／（m2・hr・mmHg）と高透水性の割には、β2ミクログロブリンのクリアランスは１５mL／minと機能分類の定めるII型とはいえ振るわず、０．１MPaの外圧で潰れが発生するなど耐圧も不良な上、逆ろ過が発生するなど目的とする安全で高性能な有用な中空糸膜および血液浄化モジュールは得られなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　本発明２について具体例を挙げて、以下に説明する。
（実施例５）
　PES（住化ケムテックス社製、スミカエクセル4800P）４２．５重量％、PVP（BASF社製コリドンK-90）４．５重量％、TEG（三井化学社製）２１．２重量％、及びNMP（三菱化学社製）３１．８重量％を混合後、窒素封入して撹拌、再度窒素パージして撹拌を三回繰り返した後１２５℃に昇温して均一に溶解し、製膜溶液を焼結フィルターにより異物を除去し、芯液として流動パラフィンを用いチューブインオリフィスノズルより吐出し、紡糸管により外気と遮断した、２５mmの空中走行部を通過した後、５℃の６５重量％NMP/TEG（６/４）水溶液の第一凝固浴で凝固させ、次いで同じく５℃の６５重量％NMP/TEG（６/４）水溶液の第二凝固浴に導き３５％の延伸をかけた後、水洗浴間を延伸比０．３％で１５段、６５℃の温水中を経た後、８７℃、６０重量％のグリセリン浴に通過させ、次いでドライヤーで乾燥させるに際して延伸を付与することなく乾燥時引っ張らない緩和型方式で６０℃の温風乾燥を実施し、紡糸速度６０m/minでボビンにクロスワインドで巻き上げ、内径１９８μm、膜厚１７μmの中空糸膜を得た。
　得られた中空糸膜チーズを７０℃の乾燥機中で２０時間、安定化処理を施した後、定法によってモジュール化を実施、中空糸膜内径基準で膜面積１．５m2の血液浄化モジュールを得た。その評価結果を表２、３に示す。
（実施例６）
　PES（住化ケムテックス社製、スミカエクセル4800P）４１．５重量％、PVP（BASF社製コリドンK-90）３．５重量％、TEG（三井化学社製）２２重量％、及びNMP（三菱化学社製）３３重量％、溶解温度を１２０℃、第二凝固浴での延伸を３０％、水洗浴での延伸を各浴０．２５％、１５段で計３．７５％とした以外は実施例1と同じ処方で中空糸膜を作製し、同じく中空糸膜チーズを７０℃の乾燥機中で２０時間、安定化処理を施した後、定法によってモジュール化を実施、膜面積１．５m2の血液浄化モジュールを得た。その評価結果を表２、３に示す。
（実施例７）
　EPS（住化ケムテックス社製、スミカエクセル4800P）４４．５重量％、PVP（BASF社製コリドンK-90）５．５重量％、TEG（三井化学社製）２０重量％、及びNMP（三菱化学社製）３０重量％、溶解温度を１３０℃、第二凝固浴での延伸を５５％、水洗浴での延伸を各浴０．３５％、１５段で計５．２５％とした以外は実施例1と同じ処方で中空糸膜を作製し、同じく中空糸膜チーズを７０℃の乾燥機中で２０時間、安定化処理を施した後、定法によってモジュール化を実施、膜面積１．５m2の血液浄化モジュールを得た。その評価結果を表２、３に示す。
（実施例８）
　製膜溶液の吐出量を増やすことにより、内径１９６μm、膜厚２８μmの中空糸膜を得た以外は、実施例５と同じ処方で中空糸膜を作製し、同様にして血液浄化モジュールを得た。
（比較例５）
　第二凝固浴での延伸を５％として引っ張らないようにした以外は実施例５と同じ処方で内径１９８μm、膜厚１６μmの中空糸膜を作製し、同じく中空糸膜チーズを７０℃の乾燥機中で２０時間、安定化処理を施した後、定法によってモジュール化を実施、膜面積１．５m2の血液浄化モジュールを得た。その評価結果を表２、３に示す。
　透水性１３mL／（m2・hr・mmHg）と低透水性であり、β2ミクログロブリンのクリアランスは９mL／minと機能分類の定めるI型の低いクリアランスしか示さなかった。また０．１MPaの外圧でつぶれ十分な耐圧性がない中空糸膜および血液浄化モジュールであった。
（比較例６）
　第二凝固浴での延伸を５％と引っ張らず、水洗浴での延伸を各浴０．１％、１５段で計１．５％とした以外は実施例５と同じ処方で内径２０１μm、膜厚１５μmの中空糸膜を作製し、同じく中空糸膜チーズを７０℃の乾燥機中で２０時間、安定化処理を施した後、定法によってモジュール化を実施、膜面積１．５m2の血液浄化モジュールを得た。その評価結果を表２、３に示す。
　透水性１２mL／（m2・hr・mmHg）と低透水性であり、β2ミクログロブリンのクリアランスは６mL／minと機能分類の定めるI型の低いクリアランスしか示さなかった。また０．１MPaの外圧でつぶれ十分な耐圧性がない中空糸膜および血液浄化モジュールであった。
（比較例７）
　水洗浴での延伸を各浴０．１％、１５段で計１．５％とし、グリセリン浴を通過後、ドライヤーで乾燥させるに際して、走行安定化のために各段０．１５％、計１０段で延伸を１．５％付与しながら６０℃の温風で乾燥した以外は比較例６と同じ処方で内径２００μm、膜厚１７μmの中空糸膜を作製した。同じく中空糸膜チーズを７０℃の乾燥機中で２０時間、安定化処理を施した後、定法によってモジュール化を実施、膜面積１．５m2の血液浄化モジュールを得た。その評価結果を表２、３に示す。
　透水性１４mL／（m2・hr・mmHg）と低透水性であり、β2ミクログロブリンのクリアランスは９mL／minと機能分類の定めるI型の低いクリアランスしか示さなかった。また０．２MPaの外圧を付与した際に血液浄化モジュール１０本中２本でリークが発生し、血液浄化モジュール端面に剥離が発生する、不十分な接着強度の安全性が低い中空糸膜および血液浄化モジュールであった。
（比較例８）
　PES（住化ケムテックス社製、スミカエクセル4800P）２６．０重量％、PVP（BASF社製コリドンK-90）５．５重量％、TEG（三井化学社製）２７．４重量％、及びNMP（三菱化学社製）４１．１重量％を混合後、窒素封入して撹拌、再度窒素パージして撹拌を三回繰り返した後８０℃に昇温して均一に溶解し、製膜溶液を焼結フィルターにより異物を除去し、芯液として流動パラフィンを用いチューブインオリフィスノズルより吐出し、紡糸管により外気と遮断された、３０mmの空中走行部を通過した後、５℃の３０重量％NMP/TEG（６/４）水溶液中で凝固させ、次いで同じく５℃の３０重量％NMP／TEG（６/４）水溶液の第二凝固に導き５％の延伸しか付与せず、水洗浴間も延伸比０．１％と延伸を付与しないで１５段、６５℃の温水中を経た後、８７℃、６５重量％のグリセリン浴を通過させ、次いでドライヤーで乾燥させるに際して延伸を付与することなく乾燥時引っ張らない緩和型方式で６０℃の温風乾燥を実施し、紡糸速度６０m/minで巻き上げ、内径１９９μm、膜厚１５μmの中空糸膜を得た。
　得られた中空糸膜チーズを７０℃の乾燥機中で２０時間、安定化処理を施した後、定法によってモジュール化を実施、膜面積１．５m2の血液浄化モジュールを得た。その評価結果を表２、３に示す。
　透水性６２mL／（m2・hr・mmHg）と高透水性の割には、β2ミクログロブリンのクリアランスは１５mL／minと機能分類の定めるII型とはいえ振るわず、０．１MPaの外圧で潰れが発生するなど耐圧も不良な上、逆ろ過が発生するなど目的とする安全で高性能な有用な中空糸膜および血液浄化モジュールは得られなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　本発明３について具体例を挙げて、以下に説明する。
（実施例９）
　PES（住化ケムテックス社製、スミカエクセル4800P）４２．５重量％、PVP（BASF社製コリドンK-90）４．５重量％、TEG（三井化学社製）２１．２重量％、及びNMP（三菱化学社製）３１．８重量％を混合した後、窒素封入して撹拌、再度窒素パージして撹拌を三回繰り返し、１２５℃に昇温して均一に溶解した。製膜溶液を焼結フィルターにより異物を除去し、芯液として流動パラフィンを用い、チューブインオリフィスノズルより吐出し、紡糸管により外気と遮断した、３０ｍｍの空中走行部を通過した後、５℃の６５重量％NMP／TEG（６／４）水溶液の第一凝固浴で凝固させ、次いで同じく５℃の６５重量％NMP／TEG（６／４）水溶液の第二凝固浴に導き、そこで３５％の延伸をかけた。その後、水洗浴間を延伸比０．３％で１５段（延伸の合計４．５％）、６５℃の温水中を経た後、８７℃、６０重量％のグリセリン浴に通過させ、次いでドライヤーで乾燥させるに際して延伸を付与することなく乾燥時引っ張らない緩和型方式で４０℃の温風乾燥を実施し、紡糸速度６０m／minで巻き上げ、内径２００μm、膜厚１７μmの中空糸膜を得た。
　得られた中空糸膜チーズを７０℃の乾燥機中で２０時間、安定化処理を施した後、常法によってモジュール化を実施し、中空糸膜内径基準で膜面積１．５m2の血液浄化モジュールを得た。その評価結果を表４に示す。
（実施例１０）
　紡糸速度を９０m／minとして芯液とポリマー溶液の吐出量を１．５倍にした以外は、実施例９と同じ方法で中空糸膜を作製し、同じく中空糸膜チーズを７０℃の乾燥機中で２０時間、安定化処理を施した後、常法によってモジュール化を実施し、膜面積１．５m2の血液浄化モジュールを得た。その評価結果を表４に示す。
（実施例１１）
　製膜溶液の成分をPES（住化ケムテックス社製、スミカエクセル4800P）４４．５重量％、PVP（BASF社製コリドンK-90）５．５重量％、TEG（三井化学社製）２０重量％、及びNMP（三菱化学社製）３０重量％とし、溶解温度を１３０℃とし、第二凝固浴での延伸を５５％とし、水洗浴での延伸を各浴０．３５％とし、１５段で合計５．２５％とした以外は、実施例９と同じ方法で中空糸膜を作製し、同じく中空糸膜チーズを７０℃の乾燥機中で２０時間、安定化処理を施した後、常法によってモジュール化を実施、膜面積１．５m2の血液浄化モジュールを得た。その評価結果を表４に示す。
（実施例１２）
　製膜溶液の成分をPVP（BASF社製コリドンK-90）４．７重量％とし、８７℃、５６重量％のグリセリン浴に通過させた以外は、実施例９と同じ方法で中空糸膜を作製し、同じく中空糸膜チーズを７０℃の乾燥機中で２０時間、安定化処理を施した後、常法によってモジュール化を実施、膜面積１．５m2の血液浄化モジュールを得た。その評価結果を表４に示す。
（実施例１３）
　第二凝固浴での延伸を１５％にした以外は、実施例９と同じ方法で中空糸膜を作製し、同じく中空糸膜チーズを７０℃の乾燥機中で２０時間、安定化処理を施した後、常法によってモジュール化を実施、膜面積１．５m2の血液浄化モジュールを得た。その評価結果を表４に示す。
（実施例１４）
　水洗浴での延伸を各浴０．１７％、１５段で合計２．５５％とした以外は、実施例９と同じ方法で中空糸膜を作製し、同じく中空糸膜チーズを７０℃の乾燥機中で２０時間、安定化処理を施した後、常法によってモジュール化を実施、膜面積１．５m2の血液浄化モジュールを得た。その評価結果を表４に示す。
（実施例１５）
　ドライヤーで乾燥させるに際して、引っ張らない緩和型方式で３０℃の温風乾燥を実施した以外は、実施例９と同じ方法で中空糸膜を作製し、同じく中空糸膜チーズを７０℃の乾燥機中で２０時間、安定化処理を施した後、常法によってモジュール化を実施、膜面積１．５m2の血液浄化モジュールを得た。その評価結果を表４に示す。
（比較例９）
　第二凝固浴での延伸を５％とした以外は、実施例９と同じ方法で中空糸膜を作製し、同じく中空糸膜チーズを７０℃の乾燥機中で２０時間、安定化処理を施した後、常法によってモジュール化を実施、膜面積１．５m2の血液浄化モジュールを得た。その評価結果を表５に示す。
（比較例１０）
　第二凝固浴での延伸を５％とし、水洗浴での延伸を各浴０．１％、１５段で合計１．５％とした以外は、実施例９と同じ方法で中空糸膜を作製し、同じく中空糸膜チーズを７０℃の乾燥機中で２０時間、安定化処理を施した後、常法によってモジュール化を実施、膜面積１．５m2の血液浄化モジュールを得た。その評価結果を表５に示す。
（比較例１１）
　ドライヤーで乾燥させるに際して、走行安定化のために各段０．１％、１５段で延伸を合計１．５％付与した以外は、実施例９と同じ方法で中空糸膜を作製し、同じく中空糸膜チーズを７０℃の乾燥機中で２０時間、安定化処理を施した後、常法によってモジュール化を実施、膜面積１．５m2の血液浄化モジュールを得た。その評価結果を表５に示す。
（比較例４）
　ドライヤーで乾燥させるに際して、６０℃の温風で乾燥した以外は、実施例９と同じ方法で中空糸膜を作製し、同じく中空糸膜チーズを７０℃の乾燥機中で２０時間、安定化処理を施した後、常法によってモジュール化を実施、膜面積１．５m2の血液浄化モジュールを得た。その評価結果を表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　表４及び５から明らかなように、実施例９～１５の中空糸膜は、高い透水性保持率を有しながら、耐外圧性が良好で、かつ接着部リークが見られず、安全で生産性の高いものである。これに対して、比較例９～１２の中空糸膜は、透水性保持率、耐外圧性、接着部リークのいずれかにおいて問題があった。
　本発明の中空糸膜、血液浄化モジュールは、３７℃での水の透水性が１～２０mL／（m2・hr・mmHg）と低透水性でありながら、膜面積１．５m2血液浄化モジュールにおけるβ2ミクログロブリンのクリアランスが１０mL／min以上の高透析性（日本透析医学会の定める機能区分、II型以上の高性能）であることが示された。また低透水性で高強度のため透析液側から０．１MPaの圧力をかけても耐圧性を有し、０．２MPaの圧力を4時間かけても中空糸膜の剥離やリークが発生しないことが示された。そのため、透析治療中に患者に透析液が侵入するリスク、いわゆる逆濾過のリスクが実質的に無いことが示された。本発明の中空糸膜は、親水性高分子が溶出しにくく、かつ、血液と接触して使用した際の性能保持性に優れており、かつモジュール組立性に優れ、長期保存にも適した中空糸膜であり、すなわち血液適合性、安全性、性能保持性、経済性、長期保存性を同時に満足した中空糸膜を提供することを可能とした。そのため、臨床現場での取り扱いにおいて、血液リークのリスクが少なく、かつ衝撃を受けても安定した性能であることが期待できるという利点がある。したがって、産業界に寄与することが大である。
 

Claims (14)

  1. 　３７℃での水の透水性が１～２０mL／（m2・hr・mmHg）の低透水性でありながら、中空糸膜内径基準の膜面積１．５m2の血液浄化モジュールにおけるβ2ミクログロブリンのクリアランスが１０mL／min以上の高透析性を有し、且つ透析液側からの耐圧が０．１MPa以上の安定性を有し、しかも実質的に逆濾過が発生しないことを特徴とする安全性に優れた中空糸膜。
  2. 　中空糸膜が疎水性高分子あるいは疎水性高分子と親水性高分子より形成されることを特徴とする請求項１に記載の中空糸膜。
  3. 　請求項１または２に記載の中空糸膜を複数本束ねてケースに収納し、該膜端部とケース端部とを接着樹脂にて固定した後、両端部を切断して中空部を開口させたことを特徴とする血液浄化用モジュール。
  4. 　透析液側から０．２MPaの圧力を付与時にも中空糸膜の接着樹脂からの剥離やリークが発生しない安全性に優れた請求項３に記載の血液浄化用モジュール。
  5. 　膜厚が１０～５０μm、膜構造が実質的に均質構造、降伏強度が３５ｇ／filament以上７０ｇ／filament以下、降伏伸度が３％／filament以上１０％／filament以下である中空糸膜。
  6. 　破断強度が４５ｇ／filament以上、破断伸度が６５％／filament以上である請求項５に記載の中空糸膜。
  7. 　原子間力顕微鏡を用いて測定した中空糸膜内表面の粗さ（Ra）が１０nm未満である請求項５または６に記載の中空糸膜。
  8. 　長さ２０．０cmの中空糸膜をアルミ袋に密封し、８０℃、２０時間加熱処理した後の、中空糸膜長さが１９．０cm以上である請求項５～７いずれかに記載の中空糸膜。
  9. 　ポリスルホン系高分子およびポリビニルピロリドンからなる請求項５～８いずれかに記載の中空糸膜。
  10. 　請求項５～９いずれかに記載の中空糸膜を内蔵した血液浄化モジュールであって、３７℃の純水の透水性が１～３０mL／（m2・hr・mmHg）、血液側試験液流量２００mL／min、透析液側試験液流量５００mL／minの条件で測定した尿素クリアランスが１２０mL／(min・m2)以上である血液浄化モジュール。
  11. 　血液浄化モジュールをアルミ袋に密封し、８０℃、２０時間加熱処理した後の尿素クリアランスが、加熱処理前の尿素クリアランスに対して８０％以上の保持率を有する請求項１０に記載の血液浄化モジュール。
  12. 　ポリマーを溶解したドープを、チューブインオリフィスノズルよりエアーギャップを介して凝固浴中に吐出し、水洗浴中で水洗し、親水化し、乾燥する工程を含む中空糸膜の製造方法において、前記ドープを凝固浴中で１０～６５％延伸し、水洗浴中で２～１０％延伸し、乾燥工程で２０～５０℃でかつ実質的に無延伸で乾燥することを特徴とする中空糸膜の製造方法。
  13. 　請求項１２に記載の製造方法によって得られる中空糸膜であって、繰り返し外圧負荷後の透水性保持率が８０％以上であり、透析液側からの０．１MPaの圧力で５０％以上のプライミングボリュームが保持され、透析液側からの０．２MPaの圧力で中空糸膜のリークや剥離損傷が発生せず、かつモジュール組み立て時の接着部リーク率が５％以下であることを特徴とする中空糸膜。
  14. 　透水性が１～２５mL／（m2・hr・mmHg）であり、かつ降伏強度が３３g以上であることを特徴とする請求項１３に記載の中空糸膜。
     
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