WO2010072105A1

WO2010072105A1 - 一种度洛西汀肠溶制剂及其芯材和制备方法

Info

Publication number: WO2010072105A1
Application number: PCT/CN2009/074786
Authority: WO
Inventors: 丁云晖; 郑斯骥
Original assignee: 上海中西制药有限公司
Priority date: 2008-12-26
Filing date: 2009-11-04
Publication date: 2010-07-01
Also published as: CN101756960B; EP2380563B1; EP2380563A4; EP2380563A1; CN101756960A; US20110274750A1; US8980314B2

Description

一种度洛西汀肠溶制剂及其芯材和制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，特别涉及一种度洛西汀肠溶制剂及其芯材和制备方法。

背景技术

度洛西汀是一种选择性的 5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂 ( SNRIs) , 是一种安全有效的抗抑郁药物，化学名为 (S)-(+)-N-甲基 -3- ( 1- 萘氧基） -3- (2-噻吩基） -丙胺，通常以盐酸盐的形式被使用。因度洛西汀在酸性环境中不稳定和容易发生降解，故适宜将度洛西汀或其盐制成肠溶制剂以抵御胃液对药物的破坏。

US5508276涉及一种度洛西汀的肠溶微丸，其中包括 a)由度洛西汀和可药用赋型剂组成的药芯； b ) 可有可无的隔离层； c )含有醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯（HPMCAS ) 和可药用的赋形剂的肠溶衣层； d) 可有可无的修饰层。在隔离层中蔗糖减轻肠溶衣材料与度洛西汀的迁移和相互作用，以改善耐酸性和稳定性。

Z1200410067160.4涉及一种度洛西汀肠溶包衣片剂及其制备方法，将盐酸度洛西汀、水溶性固体分散载体和稀释剂溶解于乙醇水溶液，采用本领域公知的方法，过筛制粒、烘干、整粒，加入润滑剂后压片；并在片芯外包裹隔离层和在隔离层外包裹肠溶层。该方法采用固体分散技术，增加主药溶解度，提高最终释放量，从而提高度洛西汀生物利用度。

度洛西汀较易发生降解等反应，在反应中水分起到了加速或催化作用。已公开的盐酸度洛西汀肠溶制剂，在盐酸度洛西汀芯材的制备过程中都先配制成盐酸度洛西汀溶液或混悬液，或者加入润湿剂或粘合剂，都接触了水和一些如乙醇等的有机溶剂，从而影响盐酸度洛西汀的稳定性；而且在去除水和有机溶剂时不但费时费工增加成本，还会增加不稳定的因素，如果使用有机溶剂还会污染环境。

发明内容

因此，本发明要解决的技术问题就是针对现有的度洛西汀肠溶制剂芯材在制备过程中接触了水或有机溶剂，增加药物活性成分度洛西汀不稳定因素以及溶剂残留的不足，提供一种新的度洛西汀芯材、肠溶制剂及其制备方法，该度洛西汀芯材在制备过程中不接触任何水和有机溶剂，药物活性成分度洛西汀降解小，稳定性高，药物活性成分含量高，溶出度好。

本发明人尝试不添加水等溶剂制备盐酸度洛西汀芯材，但是由于盐酸度洛西汀比重小、流动性能差，不能与其他辅料混合均匀而难以实施粉末直接压制芯材的方法；由于盐酸度洛西汀在干燥状态下松散、粘性差、不易混合，采用干挤制粒方法成型差和收率低。热熔法可以不使用水或有机溶剂进行药物和辅料的混合，并且热熔法不但使药物和辅料的混合效果好，又在同时完成了芯材成型。因此，本发明人采用热熔法制备度洛西汀芯材及其肠溶制剂，经效果试验，所得的度洛西汀肠溶制剂完全达到了本发明的目的，从而完成了本发明。

因此，本发明解决上述技术问题所采用的技术方案之一是：一种度洛西汀肠溶制剂的芯材，由药物活性成分度洛西汀或其盐和药学上可接受的辅料组成，其中，药学上可接受的辅料中含有水溶性热熔材料，并且水溶性热熔材料的含量为 10%〜40%，药物活性成分度洛西汀或其盐的含量为 15〜60%，其余为其他的药学上可接受的辅料，所述的百分比为其占芯材总量的质量百分比。

根据本发明，其中，所述的水溶性热熔材料是在 18〜26°C的环境中为固体，加热可软化或熔融的药学上可接受的水溶性的材料。所述的水溶性热熔材料的软化或熔融温度较佳的为 40〜65°C。本发明的水溶性热熔材料一方面具有特殊的软化或熔融温度，在熔融后产生了黏合力，常温下又为固体，从而满足了熔融制粒的需要。另一方面其水溶性则可以实现主药从片芯中释放。所述的水溶性热熔材料较佳的选自聚乙二醇（PEG)、泊洛沙姆和硬脂酸聚烃氧（40 )酯中的一种或多种。所述的聚乙二醇较佳的为选自聚乙二醇 4000〜10000中的任何一种或几种。所述的水溶性热熔材料的含量较佳的为 5%〜40%，更佳的为 10%〜25%，所述的百分比为水溶性热熔材料占芯材总量的质量百分比。

根据本发明，所述的度洛西汀盐较佳的为盐酸度洛西汀。所述的度洛西汀或其盐的含量较佳的为 15〜60%，所述的百分比为度洛西汀或其盐占芯材总量的质量百分比。所述的度洛西汀或其盐的平均粒径较佳的小于 100微米。

根据本发明，所述的其他的药学上可接受的辅料较佳的为选自填充剂、崩解剂、润滑剂和表面活性剂中的任何一种或几种。所述的填充剂较佳的选自蔗糖、甘露醇、木糖醇、葡萄糖、麦芽糖醇、山梨醇、羟丙基倍他环糊精、淀粉、微晶纤维素、预胶化淀粉、氧化镁、精氨酸、碳酸镁、碳酸钠、碳酸氢钠和磷酸氢钙二水合物中的任何一种或几种，更佳的选自蔗糖、甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、羟丙基倍他环糊精、微晶纤维素、预胶化淀粉、氧化镁、精氨酸、碳酸钠、碳酸氢钠和碳酸镁中的任何一种或几种。通过本发明研究表明一些糖和糖醇不但有利于主药从芯材中释放，而且有利于主药稳定，尤其是蔗糖、甘露醇、木糖醇和麦芽糖醇。而以乳糖为主要填充剂会影响制剂的稳定性，所以乳糖不是优选的填充剂。所述的填充剂的含量可以为占芯材质量的 0%〜65%，较佳的为 10%〜65%，更佳的 20%〜50%。

根据本发明，所述的崩解剂较佳的选自羧甲淀粉钠、羟丙纤维素、交联聚维酮和交联羧甲纤维素钠。更佳的选自羧甲淀粉钠、交联聚维酮和交联羧甲纤维素钠。所述的崩解剂的含量可以为占芯材质量的 0%〜18%，较佳的为 1 %〜 18%，更佳的 2%〜 10%。

根据本发明，所述的润滑剂可选自药物制剂中的常规材料，较佳的为选自硬脂酸镁、微粉硅胶、硬脂酸富马酸钠和滑石粉中的任何一种或几种。所述的润滑剂的含量可以为占芯材质量的 0%〜3%，较佳的为 0.1%〜3%，更佳的 0.5%〜1.5%。所述的表面活性剂可选自药物制剂中常规材料，较佳的选自吐温 -80、聚氧乙烯蓖麻油和十二垸基硫酸钠等。所述的表面活性剂的含量可以为占芯材质量的 0%〜3%，较佳的为占芯材质量的 0.1〜1.5%。本发明解决上述技术问题所采用的技术方案之二是：一种如上所述的度洛西汀肠溶制剂的芯材的制备方法，包括以下歩骤：将度洛西汀或其盐、水溶性热熔材料和药学上可接受的辅料混合，之后加热至水溶性热熔材料软化或熔融，在水溶性热熔材料软化或熔融状态下制粒，然后冷却，即得。

根据本发明，所述的制粒较佳的为热熔搅拌制粒、热熔流化制粒或热熔挤压制粒。其中，所述的热熔搅拌制粒是将物料置夹套加热的制粒容器中，开启三向搅拌叶以一定的速度转动，通过制粒容器加热夹套将物料加热至所需温度，热熔材料熔融后产生黏合作用，使物料形成软材，在容器中翻动沿壁旋转，高速旋转的刮刀打碎块状物，通过粉粒与容器壁的摩擦，以及粉粒间的聚集摩擦，最后形成颗粒。所述的热熔流化制粒是在流化床制粒机中操作，热空气将物料加热至所需温度，在物料的流化过程中，热熔材料熔融后产生的黏合力使粉末聚结在其周围形成粒子核，粒子核与粒子核之间、粒子核与粒子之间相互继续结合，形成较大的颗粒。所述的热熔挤压制粒是将物料混合，置夹套加热保温的挤压机内，热熔材料熔融后使物料形成湿料，经螺旋推进将湿料挤压通过具一定孔径的筛板，挤压成圆柱形条状挤出物，立即切断后制成颗粒。

根据本发明，所述的热熔搅拌制粒中，热熔材料的用量、制粒时的搅拌时间、夹套温度以及物料温度对颗粒的性状成型和颗粒的质量有较大影响。可以根据调节热熔材料组分和用量，来控制制粒时的搅拌时间，较佳的搅拌时间控制在达到热熔材料熔融温度后的 10分钟以内。夹套温度一般为 60〜 90 °C , 可根据热熔材料组分的不同，将夹套温度控制在超出热熔材料熔融温度 15〜25°C。这些都有利于制备出可压性好和流动性好的颗粒。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案之三是：一种度洛西汀肠溶制剂，包括芯材、隔离层和肠溶层，其中，所述的芯材为如上所述的芯材。

根据本发明，所述的度洛西汀肠溶制剂较佳的为肠溶片剂、肠溶颗粒剂或肠溶微片装胶囊剂。其中，所述的肠溶片剂或肠溶颗粒剂在上述本发明的芯材外依次包被有隔离层和肠溶层。所述肠溶微片装胶囊剂为在常规的硬胶囊中装有上述本发明的芯材包被了隔离层和肠溶层所制备的肠溶微片。

同本领域常规的肠溶制剂一样，所述的隔离层可以包括本领域常规的各种隔离层材料，较佳的选自羟丙甲纤维素、羟丙纤维素和甲基纤维素中的一种或几种；在隔离层中还可进一歩包括糖和糖醇，可增加度洛西汀或其盐肠溶制剂的稳定性；隔离层中还可以进一歩包括选自填充型赋形剂、遮光剂、增塑剂和抗粘剂等其他药用辅料。同本领域常规的肠溶制剂一样，所述的肠溶层可包含药物制剂领域常用的肠溶材料。肠溶材料较佳的选自丙烯酸树脂、邻苯二甲酸聚乙烯醇酯、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯（HPMCAS ) 和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯（HPMCP) 中的一种或几种。所述的肠溶层较佳的还可进一歩包含增塑剂。该增塑剂较佳的选自柠檬酸三乙酯、苯二甲酸二乙酯、甲基硅油、蓖麻油和聚乙二醇中的一种或几种。肠溶层中还可进一歩包含抗粘剂、润滑剂、表面活性剂等其他药用辅料。所述的肠溶层外还可以包括修饰层，但并不是必需的。在一些处方中，选择适当的修饰层可以增加肠溶制剂在贮存期内的抗湿能力，外观更完整光洁。较佳的，所述的修饰层可包括选自羟丙甲纤维素等成膜材料、滑石粉、二氧化硅、二氧化钛、聚乙二醇或者蜡等疏水性材料中的一种或几种。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案之四是：一种如上所述的度洛西汀肠溶制剂的制备方法，包括以下歩骤：

1 ) 采用本领域常规的制备工艺，对如上所述的芯材包被隔离层；

2) 采用本领域常规的制备工艺包被肠溶层。

根据本发明，所述的度洛西汀肠溶制剂的制备方法，还包括歩骤： 3)包被修饰层。

本发明所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。

相比于现有技术，本发明的有益效果如下：本发明采用热熔工艺制备度洛西汀或其盐的肠溶制剂的芯材，避免了制备过程中水分或有机溶剂的引入，减少了溶剂残留，也减少度洛西汀的降解，提高了制剂在制备和贮存过程中的稳定性；不需加入黏合剂、颗粒不需进行干燥，大大简化操作歩骤，另外损耗也少，从而降低制备成本；本发明的热熔材料，如聚乙二醇、泊洛沙姆和硬脂酸聚烃氧（40) 脂是水溶性的，实现了主药从片芯中的释放，溶出度好，提高了药物的生物利用度；本发明的度洛西汀或其盐的肠溶制剂药物活性成分含量高。

附图说明

以下结合附图说明本发明的特征和有益效果。

图 1是按常规湿法制粒制备的盐酸度洛西汀片芯在高密度聚乙烯瓶中密封，于温度 40°C ±2°C，相对湿度 75%± 5%条件下放置六个月的有关物质测定图谱。

图 2是本发明实施例 5制备盐酸度洛西汀片芯在高密度聚乙烯瓶中密封，于温度 40°C ±2°C，相对湿度 75%± 5%条件下放置六个月的有关物质测定图谱。

具体实施方式

下面用实施例来进一歩说明本发明，但本发明并不受其限制。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。其中，聚乙二醇 4000〜10000的软化温度为 48〜63 °C、泊洛沙姆的熔融温度为 49〜57°C，硬脂酸聚烃氧（40) 酯的熔融温度为 46〜51 °C。

实施例 1 肠溶片（折算到 1.2公斤）

所用材料清单：

羟丙甲纤维素 31.8g

滑石粉 15.6g

蔗糖 40.0g

二氧化钛 6.3g

肠溶层

雅克宜 MP 74.9g

甲基硅油 0.37g 制备工艺：

将盐酸度洛西汀、蔗糖、微晶纤维素、 70%量的交联聚维酮的和 PEG6000 混合均匀，置夹套温度 80〜85°C的快速搅拌机内，开启制粒机搅拌器，当物料温度达到 60°C后继续搅拌 6分钟，出料，冷却，用 24目筛整粒。加入剩余量的交联聚维酮和硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得片芯。

本实施例制备成盐酸度洛西汀肠溶片，其包衣制备过程为：将羟丙甲纤维素用 70°C热水分散后加水搅拌溶解，加入匀化好的滑石粉和二氧化钛，制成固含量约 15wt%的隔离层溶液。将片芯置包衣锅中，调节进风温度使片床温度为 30〜40°C、雾化压力为 4.0kg/ cm², 锅体转速为 12rpm，对片芯进行隔离层包衣。

将雅克宜 MP配制为 20wt%固含量的水分散体，加入对雅克宜 MP量为 0.5wt%的甲基硅油，搅拌 20分钟。调节进风温度使片床温度为 28〜32°C、雾化压力为 2.0kg/ cm², 锅体转速为 12 rpm，对片芯进行肠溶层包衣。

实施例 2 肠溶片

所用材料清单：

硬脂酸镁 1.8mg

隔离层

羟丙甲纤维素 8.1mg

滑石粉 8mg

蔗糖 4.1mg

二氧化钛 1.6mg

肠溶层

丙烯酸树脂水分散体 35.8mg

(L30D-55 )

柠檬酸三乙酯 1.2mg

滑石粉 1.2mg 制备工艺：

将盐酸度洛西汀、蔗糖、 70%量的交联聚维酮的和 PEG6000混合均匀，置夹套温度 80〜85°C的快速搅拌机内，开启制粒机搅拌器，当物料温度达到 60°C后继续搅拌 8分钟，出料，冷却，用 24目筛整粒。加入剩余量的交联聚维酮和硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得片芯。

本实施例制备成盐酸度洛西汀肠溶片，其包衣制备过程为：将羟丙甲纤维素用 70°C热水分散后加水搅拌溶解，加入匀化好的滑石粉和二氧化钛，制成固含量约 15wt%的隔离层溶液。将片芯置包衣锅中，调节进风温度使片床温度为 35〜40°C、雾化压力为 2.0kg/ cm², 锅体转速为 20rpm，对片芯进行隔离层包衣。

肠溶层操作：将柠檬酸三乙酯和滑石粉加入到水中，用高剪切匀浆机充分匀化 5〜10分钟后，加入到丙烯酸树脂水分散体中，慢速搅拌 30分钟，过 80目筛，制成固含量约 20wt%的肠溶层溶液。将包好隔离层的片芯置包衣锅中进行肠溶层包衣。

实施例 3 肠溶片

所用材料清单：片心

盐酸度洛西汀 33.6mg

麦芽糖醇 99.6mg

PEG6000 34.3mg

羟丙纤维素 17.7mg

精氨酸 10 mg

交联聚维酮 3.6mg

微粉硅胶 0.3mg

硬脂酸镁 lmg

隔离层

羟丙甲纤维素 5.1mg

滑石粉 lOmg

二氧化钛 lmg

肠溶层

HPMCAS-LF 13.7mg

柠檬酸三乙酯 3.83mg

滑石粉 4. lmg

十二垸基硫酸钠 0.4mg

制备工艺：

将盐酸度洛西汀、麦芽糖醇、羟丙纤维素、精氨酸和 PEG6000混合均匀，按实施例 2制备成颗粒，加入微粉硅胶和硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得片芯。

隔离层操作同实施例 2。

肠溶层操作：

首先将柠檬酸三乙酯溶解于水，溶液冷却至 10°C，小心缓慢加入 HPMCAS-LF,十二垸基硫酸钠和滑石粉，制备成 75%(W/V) 的 HPMCAS-LF 的悬浮液。将片芯置包衣锅中进行肠溶层包衣。

实施例 4 肠溶片

所用材料清单：片心

盐酸度洛西汀 33.6mg

蔗糖 99.6mg

PEG6000 34.3mg

预胶化淀粉 15.7mg

碳酸氢钠 12 mg

交联聚维酮 3.6mg

微粉硅胶 lmg

硬脂酸镁 lmg

隔离层

羟丙甲纤维素 5. lmg

滑石粉 lOmg

二氧化钛 lmg

肠溶层

HPMCP-55S 14.3mg

滑石粉 4.29 mg

二氯甲垸 107 mg

乙醇 133.6 mg

水 26.9mg 制备工艺：

将盐酸度洛西汀、蔗糖、预胶化淀粉、碳酸氢钠和 PEG6000混合均匀，按实施例 2制备成颗粒，加入微粉硅胶、硬脂酸镁和交联聚维酮，混合均匀，压片，即得片芯。

隔离层操作同实施例 2。

肠溶层操作：

将 HPMCP-55S加入到乙醇和二氯甲垸的混合液中，边加边搅拌，至混合均匀；将滑石粉加入到水中，搅拌均匀后，缓慢加入到上述乙醇和二氯甲垸的混合液溶液中，继续搅拌使完全溶解， 5 wt %的 HPMCP-55S的悬浮液， 60目过筛。对片芯进行肠溶层包衣。

实施例 5 肠溶片

所用材料清单：

制备工艺：

制粒操作、隔离层和肠溶层操作同实施例 2。

实施例 6 肠溶片

所用材料清单：

交联聚维酮 2.0mg

硬脂酸镁 1.5mg

隔离层

欧巴代 03K19229 8mg

肠溶层

雅克宜 MP 12mg

甲基硅油 0.06 mg 制备工艺：

将盐酸度洛西汀、甘露醇、预胶化淀粉、 PEG4000、 PEG8000和 70%量的交联聚维酮，混合均匀，按实施例 2制备成颗粒，加入剩余量的交联聚维酮和硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得片芯。

隔离层操作：将欧巴代 03K19229 (OPADRY CLEAR 03K19229 ) 均匀分散至约 80°C的水中，高速剪切 10分钟，继续搅拌 45分钟，配成固含量为 10wt%的溶液，对片芯进行隔离层包衣。

肠溶层操作同实施例 1。

实施例 7 肠溶片

所用材料清单：

丙烯酸树脂水分散体 35.8mg

(L30D-55 )

柠檬酸三乙酯 1.2mg

滑石粉 1.2mg 羟丙甲纤维素 4.6mg

滑石粉 1.5mg

二氧化钛 1.6mg 制备工艺：

将盐酸度洛西汀、甘露醇、羧擧甲淀粉钠、泊洛沙姆和 PEG8000混合均匀，按实施例 2制备成颗粒，加入交联聚维酮、微粉硅胶和硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得片芯。

隔离层和肠溶层操作同实施例 2。

修饰层操作：将羟丙甲纤维素用 70°C热水分散后加水搅拌溶解，加入匀化好的滑石粉和二氧化钛，制成固含量约 15wt%的隔离层溶液。将片芯置包衣锅中进行修饰层包衣。

实施例 8 肠溶片

所用材料清单：

二氧化钛 1.6mg

肠溶层

丙烯酸树脂水分散体 35.8mg

(L30D-55 )

柠檬酸三乙酯 1.2mg

滑石粉 1.2mg 羟丙甲纤维素 4.6mg

滑石粉 1.5mg 制备工艺：擧

将盐酸度洛西汀、麦芽糖醇、羟丙基倍他环糊精、硬脂酸聚烃氧 (40)酯碳酸镁和 PEG8000混合均匀，按实施例 2制备成颗粒，加入交联聚维酮和硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得片芯。

隔离层和肠溶层操作同实施例 2。

修饰层操作参照实施例 7。

实施例 9 肠溶片（流化制粒）

所用材料清单：

制备工艺：

制粒操作：将盐酸度洛西汀、蔗糖、微晶纤维素、碳酸钠、 PEG6000和 70%量的交联聚维酮混合均匀，开启流化床制粒机，设定风机风率为 12〜 15Hz, 至物料温度为 60〜65°C出料，冷却，用 24目筛整粒。加入剩余量的交联聚维酮和硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得片芯。

隔离层操作和肠溶层操作同实施例 1。

实施例 10 肠溶片

所用材料清单：

制备工艺：

将盐酸度洛西汀、蔗糖、微晶纤维素、 70%量的交联聚维酮和 PEG6000 混合均匀，按实施例 2制备成颗粒，加入剩余量的交联聚维酮、微粉硅胶和硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得片芯。

隔离层同实施例 6; 肠溶层操作同实施例 2。

实施例 11 肠溶片

所用材料清单：片心盐酸度洛西汀 33.6mg 蔗糖 35.2mg

PEG6000 8.0mg 交联聚维酮 6.1mg 微粉硅胶 0.2mg 硬脂酸镁 0.8mg 隔离层

羟丙甲纤维素 3.6mg 滑石粉 3.2mg 二氧化钛 0.72mg 肠溶层

丙烯酸树脂水分散体 21.3mg (L30D-55 )

柠檬酸三乙酯 0.7mg 滑石粉 0.7mg 制备工艺：

制粒操作、隔离层和肠溶层操作同实施例 2。实施例 12 肠溶片

所用材料清单：

丙烯酸树脂水分散体 35.5mg

(L30D-55 )

柠檬酸三乙酯 1.2mg 滑石粉 1.3mg 制备工艺：

制粒操作和

实施例 13 肠溶

所用材料清单：

制备工艺：

制粒操作、隔离层和肠溶层操作同实施例 2。

实施例 14 肠溶微片装胶囊剂

所用材料清单：

片心

盐酸度洛西汀 33.6mg 微晶纤维素 40.2mg

PEG4000 20. lmg PEG8000 19.4mg

木糖醇 13.7mg

交联羧甲纤维素钠 2.9mg

硬脂酸镁 0.5mg

滑石粉 2.1mg

隔离层

羟丙甲纤维素 4.2mg

滑石粉 8.4mg

二氧化钛 0.9mg

肠溶层

丙烯酸树脂水分散体 42.5mg

(L30D-55 )

柠檬酸三乙酯 1.3mg

滑石粉 1.3mg 制备工艺：

将盐酸度洛西汀、微晶纤维素、 PEG4000、 PEG8000、和木糖醇混合均匀，置夹套温度 80〜85°C的快速搅拌机内，开启制粒机搅拌器，当物料温度达到 60°C后继续搅拌 6分钟，出料，冷却，用 24目筛整粒。加入交联羧甲纤维素钠和滑石粉，混合均匀，压成 25mg的微片，即得片芯。

隔离层参照实施例 3 ; 肠溶层操作同实施例 2。

将包好肠溶层的微片装入硬胶囊中，即得。

实施例 15 肠溶片

所用材料清单：

硬脂酸镁 2.0mg

隔离层

羟丙甲纤维素 3.4mg

滑石粉 7.3mg 二氧化钛 0.7mg

肠溶层

丙烯酸树脂水分散体 35.0mg

(L30D-55 )

柠檬酸三乙酯 l .lmg

滑石粉 1.2mg 制备工艺：

制粒操作和隔离层参照实施例 1 ; 肠溶层操作同实施例 2。实施例 16 肠溶颗粒（挤压制粒）

所用材料清单：

制备工艺：

制粒操作：将盐酸度洛西汀、微晶纤维素、 PEG6000、泊洛沙姆、交联聚维酮、十二垸基硫酸钠和滑石粉混合均匀，置夹套加热保温 75〜85°C的挤压机内，经螺旋推进将湿料挤压通过 lmm孔径的筛板，挤压成圆柱形条状挤出物，立即切断，冷却后制成颗粒，并用 30目筛筛去细粉粒。

隔离层操作：隔离层液按实施例 1配制，在底喷流化包衣机中包制隔离层。

肠溶层操作：肠溶层液按实施例 3配制，在底喷流化包衣机中包制肠溶层。

实施例 17 肠溶片

所用材料清单：

制备工艺：

制粒操作、隔离层和肠溶层操作同实施例 2。

实施例 18 肠溶片

所用材料清单：片心盐酸度洛西汀 56mg

PEG6000 22.4mg 蔗糖 30mg 交联聚维酮 2.24mg 硬脂酸镁 l .lmg 隔离层

羟丙甲纤维素 4.18mg 滑石粉 2.5mg 甘露醇 3mg 肠溶层

HPMCAS-LF 9.5mg 柠檬酸三乙酯 2.6mg 滑石粉 2.8mg 十二垸基硫酸钠 0.25 mg 制备工艺：

制粒操作和隔离层操作同实施例 2。

肠溶层操作同实施例 3。

实施例 19肠溶片

所用材料清单：

丙烯酸树脂水分散体 17mg 柠檬酸三乙酯 0.6mg

滑石粉 0.6mg 制备工艺：

制粒操作、隔离和肠溶层操作同实施例 2。

实施例 20肠溶片

所用材料清单：

制备工艺：

制粒操作、隔离和肠溶层操作同实施例 2。

下面通过试验实施例来进一歩说明本发明的有益效果。

试验实施例 1:

由于本发明所选用的均为水溶性热熔材料，能加快主药的溶出和释放，提高药物的生物利用度。为验证本发明所选用的热熔制粒工艺比常规湿法制粒工艺制备的盐酸度洛西汀肠溶片的释放度好，本发明人照下表中两份处方材料基本一致的清单分别按热熔制粒工艺和常规湿法制粒工艺制备盐酸度洛西汀肠溶片，比较两份样品的释放度。

片芯对比处方材料清单:

隔离层以及肠溶层材料清单:

热熔制粒片芯的制备：将盐酸度洛西汀、蔗糖、乳糖、聚维酮 K30 和 PEG6000混合，置夹套温度 80〜85°C的快速搅拌机内，开启制粒机搅拌器，当物料温度达到 60°C后继续搅拌 6分钟，出料，冷却，用 24目筛整粒。加入硬脂酸镁，混合均匀，压片，即得片芯。

常规湿法制粒片芯的制备：将聚维酮 K30溶解于 60%(wt:>乙醇液中，加入盐酸度洛西汀，使其溶解后加入蔗糖和乳糖，在槽形混合机中搅拌制成软材。用摇摆颗粒机（装 20 目尼龙网）制成湿粒。湿粒在在热风循环烘箱中 50〜60°C干燥后冷却，用 20 目筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀。压片，即得片芯。

上述片芯的隔离层和肠溶层操作按实施例 2分别进行。将两份盐酸度洛西汀肠溶片分别置高密度聚乙烯塑料瓶中，密封，放入加速考察箱中，于温度 40°C ±2°C，相对湿度 75%± 5%条件进行对比稳定性考察（释放度数据）。

根据中国药典 2005年二部附录的肠溶制剂释放度测定方法，以磷酸盐缓冲液（pH6.8 ) 900ml为释放介质，转速为每分钟 100转，测定两批样品的释放度，结果如下：

试验实施例 2

由于本发明采用热熔工艺制备度洛西汀或其盐的肠溶制剂的芯材，避免了制备过程中水分或有机溶剂的引入，减少了溶剂残留，也减少度洛西汀的降解，提高了其制剂在制备和贮存过程中的稳定性。本发明人将本发明实施例 5制备的肠溶片与试验实施例 1中用常规湿法制粒工艺制备的肠溶片进行稳定性比较。将两份盐酸度洛西汀肠溶片分别置高密度聚乙烯塑料瓶中，密封，放入加速考察箱中，于温度 40°C ±2°C，相对湿度 75%± 5%条件下放置六个月，对比考察稳定性（杂质总量）。

测定方法：以磷酸盐缓冲液（pH值 5.8 ) —乙腈（63 : 37 ) 为流动相，检测波长为 230nm。精密量取上述两份样品溶液注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的 2倍，杂质总量数据如下， HPLC测定图谱分别见图 1和图 2。

试验实施例 3

本发明人认为糖和糖醇有利于主药从芯材中释放，尤其是蔗糖、甘露醇、木糖醇和麦芽糖醇。而以乳糖为主要填充剂会影响制剂的稳定性，所以乳糖不是优选的填充剂。

按照本发明实施例 5制备片芯，另外制备除将本发明实施例 5中蔗糖更换为乳糖同法制备片芯，并按本发明实施例 5同法进行隔离层和肠溶层包衣。

将两份盐酸度洛西汀肠溶片分别置高密度聚乙烯塑料瓶中，密封，放入加速考察箱中，于温度 40 °C ±2°C，相对湿度 75%± 5%条件下放置六个月后，对比考察稳定性，即释放度和杂质总量。

对比处方:

根据上述试验实施例 2同法测定释放度，数据如下:

根据上述试验实施例 2同法测定杂质总量，数据如下:

实施例 5制备的盐酸度洛

对比样品的杂质总量西汀肠溶片的杂质总量

0个月 0.08% 0.11% 加速试验 3个月 0.14% 0.45% 加速试验 6个月 0.30% 1.21%

Claims

权利要求

1、一种度洛西汀肠溶制剂的芯材，由药物活性成分度洛西汀或其盐和药学上可接受的辅料组成，其特征在于，所述的药学上可接受的辅料中含有水溶性热熔材料，并且水溶性热熔材料的含量为 10%〜40%，药物活性成分度洛西汀或其盐的含量为 15〜60%，其余为其他的药学上可接受的辅料，所述的百分比为其占芯材总量的质量百分比。

2、根据权利要求 1所述的芯材，其特征在于，所述的水溶性热熔材料的软化或熔融温度为 40〜65°C。

3、根据权利要求 1所述的芯材，其特征在于，所述的水溶性热熔材料为选自聚乙二醇、泊洛沙姆和硬脂酸聚烃氧（40) 酯中的一种或多种。

4、根据权利要求 3所述的芯材，其特征在于，所述的聚乙二醇为选自聚乙二醇 4000〜10000中的任何一种或几种。

5、根据权利要求 1所述的芯材，其特征在于，所述的度洛西汀盐为盐酸度洛西汀。

6、根据权利要求 1所述的芯材，其特征在于，所述的其他的药学上可接受的辅料为选自填充剂、崩解剂、润滑剂和表面活性剂中的任何一种或几种。

7、根据权利要求 6所述的芯材，其特征在于，所述的填充剂选自蔗糖、甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、羟丙基倍他环糊精、微晶纤维素、预胶化淀粉、氧化镁、精氨酸、碳酸钠、碳酸氢钠和碳酸镁中的任何一种或几种，所述的填充剂的含量为占芯材质量的 10%〜65%。

8、根据权利要求 6所述的芯材，其特征在于，所述的崩解剂选自羧甲淀粉钠、羟丙纤维素、交联聚维酮和交联羧甲纤维素钠，所述的崩解剂的含量为占芯材质量的 1%〜18%。

9、根据权利要求 6所述的芯材，其特征在于，所述的润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、硬脂酸富马酸钠和滑石粉中的任何一种或几种，所述的润滑剂的含量为占芯材质量的 0.1%〜3%。

10、根据权利要求 6所述的芯材，其特征在于，所述的表面活性剂选自吐温 -80、聚氧乙烯蓖麻油和十二垸基硫酸钠，所述的表面活性剂的含量为占芯材质量的 0.1%〜1.5%。

11、一种如权利要求 1〜10任一项所述的度洛西汀肠溶制剂的芯材的制备方法，其特征在于，包括以下歩骤：将度洛西汀或其盐、水溶性热熔材料和药学上可接受的辅料混合，之后加热至水溶性热熔材料软化或熔融，在水溶性热熔材料软化或熔融状态下制粒，然后冷却，即得。

12、根据权利要求 11 所述的制备方法，其特征在于，所述的制粒为热熔搅拌制粒、热熔流化制粒或热熔挤压制粒。

13、一种度洛西汀肠溶制剂，包括芯材、隔离层和肠溶层，其特征在于，所述的芯材为如权利要求 1〜10任一项所述的芯材。

14、根据权利要求 13所述的度洛西汀肠溶制剂，其特征在于，所述的度洛西汀肠溶制剂为肠溶片剂、肠溶颗粒剂或肠溶微片装胶囊剂。

15、根据权利要求 13所述的度洛西汀肠溶制剂，其特征在于，所述的肠溶层外还可以包括修饰层。

16、一种如权利要求 13所述的度洛西汀肠溶制剂的制备方法，其特征在于，包括以下歩骤：

1 ) 采用本领域常规的制备工艺，对如权利要求 1〜10任一项所述的芯材包被隔离层；

2 ) 采用本领域常规的制备工艺包被肠溶层。

17、根据权利要求 16所述的制备方法，其特征在于，还包括歩骤： 3) 包被修饰层。