WO2010063714A1 - Verfahren zur herstellung einer inhalationsatmosphäre für die allergenprovokation - Google Patents

Verfahren zur herstellung einer inhalationsatmosphäre für die allergenprovokation Download PDF

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WO2010063714A1 PCT/EP2009/066142 EP2009066142W WO2010063714A1 WO 2010063714 A1 WO2010063714 A1 WO 2010063714A1 EP 2009066142 W EP2009066142 W EP 2009066142W WO 2010063714 A1 WO2010063714 A1 WO 2010063714A1
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room
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Wolfgang Koch
Jens Holfeld
Norbert Krug
Hubert Lödding
Gerhard Polmann
Horst Windt
Wolfgang Bader
Peter Langer
Martin Stempfle
Wilhelm Dunkhorst
Katharina Schwarz
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Fraunhofer Gesellschaft zur Foerderung der Angewandten Forschung eV
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    • A61M2202/06—Solids
    • A61M2202/064—Powder

Definitions

  • the invention relates to a method for producing an allergen inhalation atmosphere in an exposure room.
  • the method can uniformly control the exposure to various indoor and environmental allergens and simulate them under environmentally relevant conditions.
  • the invention relates to a device for carrying out an inhaled allergen challenge as well as the use of the method for clinical studies, in which under controlled conditions in patients who are in the exposure room, the typical symptoms of allergic diseases to be induced.
  • Ventilation concepts and different concepts of the introduction and mixing of the allergen test particles with the respiratory air can be exposed at the same time.
  • a common feature of all procedures is the use of natural allergen particles.
  • the naturally occurring allergen particles are characterized by their diameter and antigen content.
  • the allergenic substances are generally located in the interior of the carrier particles and make up only a very small mass fraction overall (see, for example, Shuppi et al., Clin Exp Allergy, 1999, 29: 633-641; Price et al., The Lancet , 1990, 336: 895-897).
  • Grass pollen with a mass of 11.4 ng contain on the order of about 0.05 ng group 5-Leitallergene per pollen grain.
  • the allergen content (The p ⁇ ) in the mite material also moves in the per mil range. After deposition in the respiratory system, the allergenic substances become bioavailable by aqueous extraction (Vrtala et al., Int. Arch. Allergy Immunol., 1993, 102: 160-169). Since allergen content and bioavailability are subject to natural fluctuations, the allergy potential of the exposure atmospheres produced using the natural allergen particles also varies.
  • the preparation of the atmospheres from natural test particles is sometimes very expensive. It usually takes place by dispersing a mass of allergen particles with the aid of compressed air. The procedures must correspond to the respective, strongly varying physical properties of the allergen particles (various pollen, ground house dust, mite feces particles, crushed dead mites, etc.) be adjusted. Important properties in this context are, above all, size, distribution width and surface properties. A change of the test particles is usually associated with extensive process engineering work. Furthermore, the setting of a suitable size distribution can only take place with elaborate grinding and sorting methods, if these deviate from the natural one or if the complexity of the natural occurrence is to be reproduced.
  • Allergen extracts used include a well-defined amount of a particular allergen or a combination of multiple antigens along with various adjuvants and stabilizers. It is desirable to ensure very good control of allergen composition and concentration even in the case of inhaled allergen challenge. If you had the continue
  • This object is achieved by providing a method for producing an allergen inhalation atmosphere in an exposure room, which comprises the following steps: Providing a liquid spray formulation containing a solvent, a vehicle and an allergen, and producing an aerosol by spray drying, wherein the aerosol particles contain the vehicle and the allergen, and distributing the aerosol in the ambient air of an exposure room, the
  • Exposure room has device elements for producing a temporally and spatially constant allergen room air concentration.
  • a spray formulation is subjected to spray drying in the process according to the invention.
  • spray-drying from each liquid drop of the spray after evaporation of the solvent (preferably water), an aerosol particle of reduced size consisting of the carrier material and the allergen homogeneously distributed therein is formed.
  • This particle is the surrogate of the natural environmental allergen and can be adapted in size, allergen spectrum and allergen content to the natural conditions.
  • Aerosol particle diameter dAe is given by the concentration C T of the support material in the starting solution and can be described by the following formula:
  • the mean particle size of the aerosol atmosphere can be determined both by the choice of the spray method and the associated droplet spectrum and by the concentration C T.
  • the antigen concentration can be adjusted completely independently.
  • the spray drying process per se and suitable spray dryers are known to those skilled in the art.
  • a freeze-dried allergen extract of a natural allergen carrier or a recombinantly produced allergen, in particular a guide allergen is preferred.
  • liquid spray formulation preferably, an aqueous spray solution is used for the spray drying.
  • the erf ⁇ ndungswashe method is very flexible and can be used for a variety of different allergens.
  • the allergen is selected from the group consisting of mite allergens, especially the mite mite allergen, flower pollen allergens, pet allergens and house-dust allergens.
  • the allergen concentration in the spray formulation is very small compared to the vehicle concentration.
  • Conventional concentration levels C A of the allergen in the spray formulation are preferably in the range of 0.1 ⁇ g / ml to 1000 ⁇ g / ml, more preferably in the range of 1 ⁇ g / ml to 10 ⁇ g / ml.
  • the spray formulation contains a carrier substance that forms the aerosol particle after spray-drying.
  • the carrier then effectively acts as a solid matrix in which the allergen is dispersed.
  • the carrier substance is preferably selected from the group of approved excipients by inhaled medicaments, more preferably lactose, sodium chloride, or mixtures thereof.
  • the median diameter dso of the aerosol particles can be determined by the concentration C T of the Carrier material can be controlled in the spray formulation.
  • C T can be varied over a wide range.
  • concentration of the vehicle in the spray formulation a range of 0.1% by weight to 20% by weight, more preferably 1% by weight to 20% by weight, may be cited.
  • atomization units can be used for spray drying in the context of the process according to the invention.
  • ultrasonic atomisers, compressed air spray nozzles or atomizer disks may be mentioned at this point.
  • Drop diameter distribution can be influenced.
  • a fairly narrow size distribution can be achieved with suitable ultrasonic atomizers, while the use of compressed air spray nozzles generates a broader size distribution.
  • this allows targeted achievement of different allergen provocations, e.g. a nasal and / or bronchial provocation when using compressed air spray nozzles or a provocation of the respiratory tract when using a Ultraschallzerstäubers.
  • Suitable atomization units for carrying out the spraying process are known per se to the person skilled in the art.
  • a suitable ultrasonic atomizer reference may be made by way of example to those of the US series from Lechler, Metzingen. These generate e.g. depending on the operating frequency used droplet spectra with median diameters dso of 35, 27 or 20 microns and a geometric standard deviation of 1.8.
  • the median diameter dso of the aerosol particles can be selectively varied over a wide range.
  • the dso value to be set also results from the desired type of allergen provocation (eg nasal provocation, bronchial challenge, etc.).
  • the aerosol particles preferably have a median diameter, more preferably a mass median diameter dso of 25 ⁇ m or less. This median diameter is determined from distribution measurements by means of a cascade impactor.
  • the aerosol generated has a median diameter d 50 of 16 ⁇ m and is deposited predominantly in the nasal area with an efficiency of 93%.
  • the median diameter d 50 of the allergen-carrying aerosol is 9.2 ⁇ m.
  • more than 10% are deposited in the thoracic and pulmonary area.
  • the mass size distribution of the aerosol at different carrier substance concentrations is shown in FIG.
  • the aerosol particles have a median diameter d.sub.50 of 10 .mu.m or less, preferably 5 to 10 .mu.m, in particular if a bronchial provocation is desired.
  • the aerosol particles may have a median diameter d.sub.50 of more than 10 .mu.m, preferably 10 .mu.m ⁇ d.sub.so.ltoreq.25 .mu.m, especially if a nasal provocation is desired.
  • the aerosol generated by spray-drying is distributed in the room air of an exposure room, the exposure room having apparatus elements for generating a temporally and spatially constant allergen room air concentration.
  • the exposure space preferably has a volume of space which is sufficiently large for the admission of at least one subject.
  • the exposure space has a volume in the range of 3 m 3 to 300 m 3 , more preferably in the range of 10 m 3 to 150 m 3 .
  • the device elements present in the exposure space for generating a temporally and spatially constant allergen room air concentration ensure that the aerosol in the room air is distributed as uniformly as possible.
  • the uniform distribution of the aerosol in the room air preferably takes place by means of turbulent mixing ventilation or fresh air flow.
  • the distribution of the aerosol is effected by one or more of the following device elements present in the exposure space to produce a temporally and spatially constant allergen ambient air concentration: by means of swirl outlets mounted in the air supply (i.e., fresh air inlet); by one or more fans, in particular ceiling fans, and / or by a floor heating in the exposure room.
  • swirl outlets mounted in the air supply (i.e., fresh air inlet); by one or more fans, in particular ceiling fans, and / or by a floor heating in the exposure room.
  • the air supply preferably takes place via the ceiling of the exposure room.
  • up to 20 air inlets fresh air inlets
  • these can preferably have adjustable lamellae, as a result of which intensive air turbulence is generated.
  • the atomization of the spray formulation preferably takes place centrally below the ceiling fan. This is operated in one direction of rotation, that it sucks air from below and then distributed radially in the ceiling area. This causes the generated aerosol particles to be effectively and evenly distributed in the exposure space.
  • At least one atomizing aggregate such as an ultrasonic atomizer, atomizer plate or compressed air spraying nozzles is mounted centrally below the ceiling fan in the exposure room.
  • the spray formulation is fed to a metering device, for example a perfusor, for setting a suitable liquid mass flow and then forwarded to the atomization unit, for example an ultrasonic atomizer.
  • the metering device can be mounted both inside and outside the exposure space.
  • the spray formulation to be sprayed can first be supplied to a metering device (eg a perfusor) which is present outside the exposure space and can then be forwarded via a hose to the atomization unit, which is then located within the exposure space.
  • the appropriate liquid mass flow is adjusted at the perfusor.
  • the exposure space 1 has at least two air inlets 2, in which preferably at least one swirl outlet is attached in each case.
  • At least one fan 3 is attached to the ceiling of the exposure room. This is operated in the opposite direction of rotation, so that the air is sucked from below and distributed radially outwards under the ceiling.
  • a sputtering unit 4 such as e.g. an ultrasonic atomizer. This allows the spray to flow directly into the fan flow where it evaporates within a few tenths of a second and is evenly distributed in the room with the fan flow and the turbulent air flow.
  • the exposure space preferably contains a floor heating 5.
  • the spray formulation is preferably supplied to a perfusor 6 located outside the exposure space for setting a suitable liquid mass flow and subsequently forwarded to the ultrasonic atomizer 4 mounted below the ceiling fan 3.
  • the exposure space contains an aerosol monitor 7. With this, the measurement of the mass concentration of the carrier substance and thus the determination the allergen concentration can be made high in time.
  • the exposure space shown in Fig. 2 also includes a filter medium 8. By collecting an air sample on the filter medium and then quantifying the allergen with an associated ELISA, an allergen-specific off-line measurement can be performed.
  • the air volume flow Q through the exposure space is in the range of 600 m 3 / h to 2000 m 3 / h.
  • the exposure space is preferably operated at an air exchange rate in the range of 1000 to 1600.
  • the inventive method is characterized by its high flexibility.
  • the mean allergen concentration in the exposure room can be varied over a wide range.
  • the distribution of the aerosol preferably leads to an average allergen concentration C A in the room air of the exposure space in the range from 0.01 ⁇ g / m 3 to 1 ⁇ g / m 3 , more preferably in the range from 0.04 ⁇ g / m 3 to 0.1 ⁇ g / m 3 .
  • the allergen concentration C A in the room air of the exposure room results from the allergen concentration C A in the spray formulation, the total liquid mass flow mp of all nebulization units used and the air volume flow Q through the exposure room:
  • the air concentration C T of the carrier material is related to the air concentration of the allergen substance as are the concentrations of the two components in the starting formulation:
  • the measurement of the allergen can be carried out by measuring the mass concentration of the carrier substance, which can be carried out with high-resolution aerosol monitors.
  • An aerosol monitor can exploit the light scattering properties in air suspended particles. Particles that are in an optically defined measurement volume are illuminated with laser light. The sum of the scattered light emitted by all particles at a certain angle is a measure of the aerosol concentration. A photoelement converts the collected stray light into a voltage.
  • a particle counter which counts every single particle in a defined intake volume flow and determines the size of the particle by means of a scattered light pulse height analysis. From particle size and number concentration, the mass concentration can then be calculated.
  • the measurement is preferably carried out with an aerosol monitor.
  • An allergen-specific off-line measurement can be performed by collecting an air sample on a filter medium and then quantifying the allergen with an associated ELISA.
  • the time course of the carrier substance concentration in the exposure space is shown in FIG. 3.
  • an aerosol monitor and / or a laser particle counter for determining the allergen concentration may be appropriate in the exposure space.
  • the present invention relates to an apparatus for performing an inhalant allergen provocation, comprising: an exposure space, the uniformity device elements
  • Distribution of an aerosol in the room air of the exposure room by turbulent mixing ventilation includes, - a spray drying device, at least partially in
  • the elements mounted in the exposure space for the even distribution of the aerosol through turbulent mixing ventilation are preferably effected in the air supply attached swirl outlets, fans, in particular ceiling fans, and / or underfloor heating.
  • the present invention relates to the use of a liquid, preferably aqueous, spray formulation to produce a temporally and spatially constant allergen room air concentration in an exposure room for conducting clinical trials.
  • the atomization unit and the width of the droplet diameter distribution can be influenced.
  • a fairly narrow size distribution can be achieved with suitable ultrasonic atomizers, while the use of compressed air spray nozzles generates a broader size distribution.
  • the spray formulation be spray dried with an ultrasonic nebulizer.
  • the nasal and / or bronchial allergen provocation is targeted in the clinical study, it may be preferred for the spray formulation to be subjected to spray drying with one or more compressed-air spray nozzles.
  • the method according to the invention and the device according to the invention have, inter alia, the following advantages: realistic imaging of environmental exposure, site of action in the respiratory tract and bioavailability, high flexibility with regard to the allergen to be investigated or

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Allergeninhalationsatmosphäre in einem Expositionsraum, welches folgende Schritte umfasst: Bereitstellung einer flüssigen Sprühformulierung, welche ein Lösungsmittel, eine Trägersubstanz und ein Allergen enthält, und Herstellung eines Aerosols durch Sprühtrocknung, wobei die Aerosolpartikel die Trägersubstanz und das Allergen enthalten; und Verteilung des Aerosols in der Raumluft eines Expositionsraumes, wobei der Expositionsraum Vorrichtungselemente zur Erzeugung einer zeitlich und räumlich konstanten Allergen-Raumluftkonzentration aufweist.

Description

Verfahren zur Herstellung einer Inhalationsatmosphäre für die Allergenprovokation
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Allergeninhalations- atmosphäre in einem Expositionsraum. Mit dem Verfahren kann in einheitlicher Weise die Exposition gegenüber den verschiedensten Innenraum- und Umweltallergenen kontrolliert und unter umweltrelevanten Bedingungen nachgebildet werden. Weiterhin betrifft die Erfindung eine Vorrichtung zur Durchführung einer inhalativen Allergenprovokation sowie die Verwendung des Verfahrens für klinische Studien, in denen unter kontrollierten Bedingungen bei Patienten, die sich in dem Expositionsraum aufhalten, die typischen Symptome allergischer Erkrankungen induziert werden sollen.
Weltweit sind mehrere Allergietesträume etabliert und validiert, in denen kontrollierte klinische Provokationsstudien vornehmlich auf dem Indikationsgebiet „allergische Rhinitis" unter Verwendung von vorgegebenen natürlichen Allergenpartikeln, wie z.B. allergenen Pflanzenpollen (Gräserpollen, Ambrosiapollen), Milbenkotpartikeln, Milbenfragmenten etc., durchgeführt werden. Die Allergietesträume bzw. Expositionsräume verfügen über unterschiedliche
Lüftungskonzepte und unterschiedliche Konzepte der Einbringung und Vermischung der Allergietestpartikel mit der Atemluft. Je nach Konzept können bis zu 100 oder sogar noch mehr Patienten gleichzeitig exponiert werden. Ein gemeinsames Merkmal aller Verfahren ist die Verwendung natürlicher Allergenpartikel. Die natürlich vorkommenden Allergenpartikel sind durch ihren Durchmesser und ihren Antigengehalt charakterisiert. Die allergenen Stoffe befinden sich in der Regel im Innern der Trägerpartikel und machen insgesamt nur einen sehr geringen Massenanteil aus (siehe z.B. Schäppi et al., Clin. Exp. Allergy, 1999, 29: 633-641; Price et al., The Lancet, 1990, 336: 895-897). Gräserpollen mit einer Masse von 11,4 ng enthalten größenordnungsmäßig etwa 0,05 ng Gruppe-5-Leitallergene pro Pollenkorn. Dies entspricht 0.5 % seiner Masse und 15 % des gesamten Proteingehalts. Der Allergengehalt (Der pϊ) im Milbenmaterial bewegt sich ebenfalls im Promillebereich. Nach Deposition im respiratorischen System werden die allergenen Substanzen durch wässrige Extraktion bioverfügbar (Vrtala et al., Int. Arch. Allergy Immunol., 1993, 102: 160-169). Da Allergengehalt und Bioverfügbarkeit natürlichen Schwankungen unterliegen, weist das Allergiepotential der unter Verwendung der natürlichen Allergenpartikel hergestellten Expositionsatmosphären ebenfalls Schwankungen auf.
Ein weiteres Merkmal einiger natürlicher Allergenstoffe ist ihr potentielles Vorkommen in unterschiedlichen Partikelgrößenfraktionen. So ist bekannt, dass Gräserpollen, die mit einem Durchmesser von ca. 30 μm nicht lungengängig sind, unter bestimmten Bedingungen aufplatzen und ihre Allergene in Form von kleineren lungengängigen Partikeln mit Durchmessern von weniger als 5 bis 10 μm freisetzen (Taylor et al., J. Allergy Clin. Immunol., 2002, 109: 51-56). Somit können sie nicht nur die Symptome der allergischen Rhinitis sondern auch diejenigen des sich in den Atemwegen der Lunge manifestierenden allergischen Asthmas hervorrufen (Tobias et al., Thorax, 2003, 58: 708-710).
Die Herstellung der Atmosphären aus natürlichen Testpartikeln ist zum Teil sehr aufwendig. Sie erfolgt in der Regel durch Dispergierung eines Haufwerks aus Allergenpartikeln mit Hilfe von Druckluft. Die Verfahren müssen den jeweiligen, stark variierenden physikalischen Eigenschaften der Allergenpartikel (diverse Pollen, zermahlener Hausstaub, Milbenkotpartikel, zerkleinerte abgestorbene Milben, etc.) angepasst werden. Wichtige Eigenschaften in diesem Zusammenhang sind vor allem Größe, Verteilungsbreite und Oberflächeneigenschaften. Ein Wechsel der Testpartikel ist in der Regel mit umfangreichen verfahrenstechnischen Vorarbeiten verbunden. Weiterhin kann nur mit aufwendigen Mahl- und Sortierverfahren die Einstellung einer geeigneten Größenverteilung erfolgen, wenn diese von der natürlichen abweichen bzw. die Komplexität des natürlichen Vorkommens nachgebildet werden soll.
In der Medizin werden sowohl in der Diagnostik (Prick-Test) als auch in der Therapie (Desensibilisierung) verbreitet Formulierungen auf der Basis von
Allergenextrakten verwendet. Diese beinhalten eine genau definierte Menge eines bestimmten Allergens oder eine Kombination aus mehreren Antigenen zusammen mit diversen Hilfs- und Stabilisierungsstoffen. Es ist erwünscht, die sehr gute Kontrolle über Allergenzusammensetzung und -konzentration auch bei der inhalativen Allergenprovokation sicher zu stellen. Hätte man weiterhin die
Möglichkeit, unabhängig davon auch die Partikelgröße der Provokationsatmosphäre frei wählbar einzustellen, so wäre man in der Lage, die Provokationsstudien gezielter und technisch einfacher den zu untersuchenden Indikationen (Asthma, Rhinitis etc.) anzupassen, als dies mit natürlichen Allergenpartikeln der Fall ist.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher darin zu sehen, ein Verfahren zur Erzeugung einer Allergeninhalationsatmosphäre bereit zu stellen, das eine realitätsnahe Abbildung von Umweltexposition, Wirkort im Respirationstrakt und Bioverfügbarkeit ermöglicht, eine hohe Flexibilität im Hinblick auf das zu untersuchende Allergen bzw. Allergenspektrum aufweist und eine gute Kontrolle von Allergenspektrum, Allergenkonzentration und Partikelgröße gewährleistet.
Gelöst wird diese Aufgabe durch die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung einer Allergeninhalationsatmosphäre in einem Expositionsraum, welches folgende Schritte umfasst: - Bereitstellung einer flüssigen Sprühformulierung, welche ein Lösungsmittel, eine Trägersubstanz und ein Allergen enthält, und Herstellung eines Aerosols durch Sprühtrocknung, wobei die Aerosolpartikel die Trägersubstanz und das Allergen enthalten, und - Verteilung des Aerosols in der Raumluft eines Expositionsraumes, wobei der
Expositionsraum Vorrichtungselemente zur Erzeugung einer zeitlich und räumlich konstanten Allergen-Raumluftkonzentration aufweist.
In einem ersten Schritt wird in dem erfmdungsgemäßen Verfahren eine Sprühformulierung einer Sprühtrocknung unterzogen. Beim Sprühtrocknen wird aus jedem Flüssigkeitstropfen des Sprühnebels nach dem Verdampfen des Lösungsmittels (bevorzugt Wasser) ein Aerosolteilchen reduzierter Größe, welches aus dem Trägermaterial und dem homogen darin verteilten Allergen besteht. Dieses Teilchen ist das Surrogat des natürlichen Umweltallergens und kann in Größe, Allergenspektrum und Allergengehalt den natürlichen Bedingungen angepasst werden.
Der Zusammenhang zwischen Tropfendurchmesser do und
Aerosolteilchendurchmesser dAe ist durch die Konzentration CT des Trägermaterials in der Ausgangslösung gegeben und lässt sich durch folgende Formel beschreiben:
Figure imgf000006_0001
Beträgt die Konzentration beispielsweise 10 %, so schrumpft der Tropfen nach vollständiger Abgabe des Lösungsmittels (d.h. meist Wasser) um 54 %, bei 0.1%- iger Lösung beträgt der Schrumpfungsgrad 90%. Die mittlere Partikelgröße der Aerosolatmosphäre kann sowohl über die Wahl des Sprühverfahrens und des dazugehörigen Tropfenspektrums als auch über die Konzentration CT festgelegt werden. Die Antigenkonzentration kann völlig unabhängig davon eingestellt werden. Der Sprühtrocknungsprozess an sich und geeignete Sprühtrockner sind dem Fachmann bekannt.
Bevorzugt wird für die Herstellung des Aerosols durch Sprühtrocknung ein gefriergetrocknetes Allergenextrakt eines natürlichen Allergenträgers oder ein rekombinant hergestelltes Allergen, insbesondere ein Leitallergen, verwendet.
Für die flüssige Sprühformulierung können gängige Lösungsmittel verwendet werden. Bevorzugt wird für die Sprühtrocknung eine wässrige Sprühlösung verwendet wird.
Das erfϊndungsgemäße Verfahren ist sehr flexibel und kann für eine Vielzahl von unterschiedlichen Allergenen eingesetzt werden. Bevorzugt wird das Allergen aus der Gruppe bestehend aus Milbenallergenen, insbesondere Der pl Milbenallergen, Blütenpollenallergenen, Haustierallergenen und Hausstauballergenen ausgewählt.
Im Allgemeinen ist die Allergenkonzentration in der Sprühformulierung sehr klein im Vergleich zur Trägersubstanzkonzentration. Übliche Konzentrationswerte CA des Allergens in der Sprühformulierung liegen bevorzugt im Bereich von 0.1 μg/ml bis 1000 μg/ml, noch bevorzugter im Bereich von 1 μg/ml bis 10 μg/ml.
Wie bereits oben diskutiert, enthält die Sprühformulierung eine Trägersubstanz, die nach erfolgter Sprühtrocknung das Aerosolpartikel bildet. Die Trägersubstanz fungiert dann gewissermaßen als Festkörpermatrix, in der das Allergen dispergiert vorliegt. Bevorzugt wird die Trägersubstanz aus der Gruppe der zugelassenen Hilfsstoffe inhalativ verabreichter Medikamente, noch bevorzugter Lactose, Natriumchlorid, oder deren Gemischen ausgewählt.
Wie der oben angegebenen Formel zu entnehmen und dem Fachmann bekannt ist, kann der Mediandurchmesser dso der Aerosolpartikel über die Konzentration CT des Trägermaterials in der Sprühformulierung gesteuert werden. Je nach erwünschter Partikelgröße kann CT über einen breiten Bereich variiert werden. Beispielhaft kann als bevorzugte Konzentration der Trägersubstanz in der Sprühformulierung ein Bereich von 0.1 Gew% bis 20 Gew%, noch bevorzugter 1 Gew% bis 20 Gew% genannt werden.
Für die Sprühtrocknung im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens können bekannte Zerstäubungsaggregate verwendet werden. Beispielhaft seien an dieser Stelle Ultraschallzerstäuber, Druckluftsprühdüsen oder Zerstäuberscheiben genannt. Durch die Wahl des Zerstäubungsaggregats kann auch die Breite der
Tropfendurchmesserverteilung beeinflusst werden. So kann z.B. mit geeigneten Ultraschallzerstäubern eine recht enge Größenverteilung erzielt werden, während die Verwendung von Druckluftsprühdüsen eine breitere Größenverteilung generiert. Wie nachfolgend noch ausführlicher diskutiert werden wird, ermöglicht dies, gezielt unterschiedliche Allergenprovokationen zu erreichen, z.B. eine nasale und/oder bronchiale Provokation bei Verwendung von Druckluftsprühdüsen bzw. eine Provokation des Respirationstrakts bei Verwendung eines Ultraschallzerstäubers.
Geeignete Zerstäubungsaggregate für die Durchführung des Sprühverfahrens sind dem Fachmann an sich bekannt. Hinsichtlich eines geeigneten Ultraschallzerstäubers kann beispielhaft auf solche der Serie US der Firma Lechler, Metzingen verwiesen werden. Diese erzeugen z.B. in Abhängigkeit von der verwendeten Betriebsfrequenz Tropfenspektren mit Mediandurchmessern dso von 35, 27 oder 20 μm und einer geometrischen Standardabweichung von 1.8.
Der Mediandurchmesser dso der Aerosolpartikel kann gezielt über einen breiten Bereich variiert werden. Der einzustellende dso-Wert ergibt sich auch aus der erwünschten Art der Allergenprovokation (z.B. Nasalprovokation, Bronchialprovokation, etc.). Im Allgemeinen weisen die Aerosolpartikel bevorzugt einen Mediandurchmesser, bevorzugter einen Massenmediandurchmesser dso von 25 μm oder weniger auf. Dieser Mediandurchmesser wird aus Verteilungsmessungen mittels eines Kaskadenimpaktors ermittelt.
Verwendet man beispielsweise einen 27-μm-Sprühkopf und Laktose als Trägersubstanz mit einer Trägersubstanzkonzentration Cτ=20%, so hat das dann erzeugte Aerosol einen Mediandurchmesser dso von 16 μm und wird mit einer Effizienz von 93 % ganz überwiegend im Nasalbereich deponiert. Bei einer Trägersubstanzkonzentration CT von 4 % beträgt der Mediandurchmesser dso des allergentragenden Aerosols 9,2 μm. Hier werden schon mehr als 10 % im Thorakal- und Pulmonalbereich abgeschieden. Die Massengrößenverteilung des Aerosols bei unterschiedlichen Trägersubstanzkonzentrationen ist in Fig. 1 dargestellt.
In einer bevorzugten Ausführungsform weisen die Aerosolpartikel einen Mediandurchmesser dso von 10 μm oder weniger, bevorzugt 5 bis 10 μm auf, insbesondere wenn eine Bronchialprovokation angestrebt wird. Alternativ können in einer anderen bevorzugten Ausführungsform die Aerosolpartikel einen Mediandurchmesser dso von mehr als 10 μm, bevorzugt 10 μm < dso ≤ 25 μm aufweisen, insbesondere wenn eine Nasalprovokation angestrebt wird.
Wie oben angegeben, wird das durch Sprühtrocknung erzeugte Aerosol in der Raumluft eines Expositionsraumes verteilt, wobei der Expositionsraum Vorrichtungselemente zur Erzeugung einer zeitlich und räumlich konstanten Allergen-Raumluftkonzentration aufweist.
Der Expositionsraum weist bevorzugt ein Raumvolumen auf, das ausreichend groß für die Aufnahme zumindest eines Probanden ist. In einer bevorzugten Ausführungsform weist der Expositionsraum ein Raumvolumen im Bereich von 3 m3 bis 300 m3, noch bevorzugter im Bereich von 10 m3 bis 150 m3 auf. Die im Expositionsraum vorhandenen Vorrichtungselemente zur Erzeugung einer zeitlich und räumlich konstanten Allergen-Raumluftkonzentration stellen sicher, dass es zu einer möglichst gleichmäßigen Verteilung des Aerosols in der Raumluft kommt. Bevorzugt erfolgt die gleichmäßige Verteilung des Aerosols in der Raumluft durch turbulente Mischlüftung bzw. Frischluftströmung.
Bevorzugt wird die Verteilung des Aerosols durch eines oder mehrere der folgenden, im Expositionsraum vorhandenen Vorrichtungselemente zur Erzeugung einer zeitlich und räumlich konstanten Allergen-Raumluftkonzentration bewirkt: Durch in der Luftzuführung (d.h. Frischlufteinlass) angebrachte Drallauslässe; durch einen oder mehrere Ventilatoren, insbesondere Deckenventilatoren, und/oder durch eine Fußbodenheizung im Expositionsraum.
Bevorzugt erfolgt die Luftzuführung über die Decke des Expositionsraumes. Je nach Größe des Expositionsraumes können bis zu 20 Luftzuführungsöffnungen (Frischlufteinlässe) in der Decke angebracht sein. Befinden sich in den Luftzuführungen Drallauslässe, so können diese bevorzugt verstellbare Lamellen aufweisen, wodurch eine intensive Luftverwirbelung erzeugt wird.
Bevorzugt erfolgt die Zerstäubung der Sprühformulierung zentral unterhalb des Deckenventilators. Dieser wird in einer Drehrichtung betrieben, dass er Luft von unten ansaugt und diese dann im Deckenbereich radial verteilt. Dies bewirkt, dass die gebildeten Aerosolpartikel effektiv und gleichmäßig im Expositionsraum verteilt werden.
Daher ist es bevorzugt, dass zumindest ein Zerstäubungsaggregat wie z.B. ein Ultraschallzerstäuber, ein Zerstäuberteller oder Druckluftsprühdüsen zentral unterhalb des Deckenventilators, im Expositionsraum angebracht ist. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Sprühformulierung einer Dosiervorrichtung, z.B. einem Perfusor, zur Einstellung eines geeigneten Flüssigkeitsmassenstroms zugeführt und anschließend zum Zerstäubungsaggregat, z.B. einem Ultraschallzerstäuber, weitergeleitet. Die Dosiervorrichtung kann sowohl innerhalb als auch außerhalb des Expositionsraumes angebracht sein. So kann z.B. die zu zerstäubende Sprühformulierung zuerst einer außerhalb des Expositionsraumes vorliegenden Dosiervorrichtung (z.B. einem Perfusor) zugeführt und anschließend über einen Schlauch zum Zerstäubungsaggregat, welches sich dann innerhalb des Expositionsraumes befindet, weitergeleitet werden. Der geeignete Flüssigkeitsmassenstrom wird am Perfusor eingestellt.
Ein beispielhafter Expositionsraum gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist in Fig. 2 dargestellt. Der Expositionsraum 1 weist mindestens zwei Lufteinlässe 2 auf, in denen bevorzugt jeweils mindestens ein Drallauslass angebracht ist. An der Decke des Expositionsraumes ist zumindest ein Ventilator 3 angebracht. Dieser wird in umgekehrter Drehrichtung betrieben, sodass die Luft von unten angesaugt und unter der Decke radial nach außen verteilt wird. Unmittelbar unterhalb des Ventilators 3 befindet sich ein Zerstäubungsaggregat 4 wie z.B. ein Ultraschallzerstäuber. Dadurch gelangt der Sprühnebel unmittelbar in die Ventilatorströmung, in der er innerhalb weniger Zehntelsekunden verdampft und mit der Ventilatorströmung und der turbulenten Luftströmung gleichmäßig im Raum verteilt wird. Zur Unterstützung der gleichmäßigen Verteilung des allergenbeladenen Aerosols enthält der Expositionsraum bevorzugt eine Fußbodenheizung 5.
Wie in Fig. 2 dargestellt, wird die Sprühformulierung bevorzugt einem außerhalb des Expositionsraumes befindlichen Perfusors 6 zur Einstellung eines geeigneten Flüssigkeitsmassenstroms zugeführt und anschließend zu dem unterhalb des Deckenventilators 3 angebrachten Ultraschallzerstäubers 4 weitergeleitet. Weiterhin beinhaltet der Expositionsraum einen Aerosolmonitor 7. Mit diesem kann die Messung der Massenkonzentration der Trägersubstanz und damit die Bestimmung der Allergenkonzentration zeitlich hoch aufgelöst vorgenommen werden. Der in Fig. 2 dargestellte Expositionsraum beinhaltet auch ein Filtermedium 8. Durch Sammlung einer Luftprobe auf dem Filtermedium und anschließender Quantifizierung des Allergens mit einem zugehörigen ELISA kann eine allergenspezifische Off-Line- Messung erfolgen.
Bevorzugt liegt der Luftvolumenstrom Q durch den Expositionsraum im Bereich von 600 m3/h bis 2000 m3/h. Weiterhin wird der Expositionsraum bevorzugt mit einer Luftwechselrate im Bereich von 1000 bis 1600 betrieben.
Wie bereits oben diskutiert, zeichnet sich das erfindungsgemäße Verfahren durch seine hohe Flexibilität aus. So kann beispielsweise die mittlere Allergenkonzentration im Expositionsraum über einen breiten Bereich variiert werden. Bevorzugt führt die Verteilung des Aerosols zu einer mittleren Allergenkonzentration CA in der Raumluft des Expositionsraumes im Bereich von 0.01 μg/m3 bis 1 μg/m3 , noch bevorzugter im Bereich von 0.04 μg/m3 bis 0.1 μg/m3.
Die Allergenkonzentration CA in der Raumluft des Expositionsraumes ergibt sich aus der Allergenkonzentration CA in der Sprühformulierung, dem gesamten Flüssigkeitsmassenstrom mp aller eingesetzten Zerstäuberaggregate und dem Luftvolumenstrom Q durch den Expositionsraum:
Figure imgf000012_0001
Die Luftkonzentration CT des Trägermaterials verhält sich zur Luftkonzentration der Allergensubstanz wie die Konzentrationen der beiden Komponenten in der Ausgangsformulierung :
Figure imgf000012_0002
Eine umweltrelevante Raumluftkonzentration von Der pl Milbenallergen ist beispielsweise CA=O.05 μg/m . Diese kann in einem mit 10-facher Luftwechselrate betriebenen Expositionsraum bei Q= 1200 m3/h theoretisch erzielt werden, wenn man eine Sprühlösung mit CA=IO μg/ml und Cτ=200 mg/ml mit einem Flüssigkeitsmassenstrom von mp= 6 ml/h versprüht. Die Luftkonzentration des Trägermaterials beträgt dann CT=I mg/m3. Praktisch muss die Zufuhrrate wegen der Partikelverluste im Raum jedoch höher sein.
Wollte man eine in klinischen Studien häufig verwendete Gräserpollenexposition von 4000 Pollen/m3 durch die Leitallergene abbilden, so bedeutet dies eine Allergenkonzentration in der Luft von 4000 x 0,05 ng/m3 = 0.2 μg/m3. Dies wäre mit einer Formulierung mit CA=40 μg/ml und ansonsten mit den oben angegebenen Parameterwerten zu erzielen.
Die Messung des Allergens kann über die Messung der Massenkonzentration der Trägersubstanz erfolgen, die mit Aerosolmonitoren zeitlich hoch aufgelöst vorgenommen werden kann. Ein Aerosolmonitor kann die Lichtstreueigenschaften in Luft suspendierter Partikel ausnutzen. Partikel, die sich in einem optisch definierten Messvolumen befinden, werden mit Laserlicht beleuchtet. Die Summe des unter einem bestimmten Winkel von allen Partikeln ausgesandten Streulichts ist ein Maß für die Aerosolkonzentration. Durch ein Photoelement wird das aufgefangene Streulicht in eine Spannung umgewandelt. Alternativ kann man einen Partikelzähler verwenden, der in einem definierten Ansaugvolumenstrom jedes einzelne Teilchen zählt und über eine Streulichtpulshöhenanalyse die Größe des Teilchens bestimmt. Aus Partikelgröße und Anzahlkonzentration lässt sich dann die Massenkonzentration berechnen. Bevorzugt erfolgt die Messung mit einem Aerosolmonitor.
Eine allergenspezifische Off-Line-Messung kann durch die Sammlung einer Luftprobe auf einem Filtermedium und anschließender Quantifizierung des Allergens mit einem zugehörigen ELISA erfolgen. Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es möglich, die mittlere Allergenkonzentration CA in der Raumluft des Expositionsraumes mit einer maximalen Abweichung von 20 % über einen Zeitraum von 1 Std. bis 5 Std. konstant zu halten (siehe Fig. 3). Der zeitliche Verlauf der Trägersubstanzkonzentration im Expositionsraum ist in Fig. 3 dargestellt.
Wie bereits oben diskutiert, kann im Expositionsraum ein Aerosolmonitor und/oder ein Laserpartikelzähler zur Bestimmung der Allergenkonzentration angebracht sein.
Gemäß eines weiteren Aspekts betrifft die vorliegende Erfindung eine Vorrichtung zur Durchführung einer inhalativen Allergenprovokation, umfassend: einen Expositionsraum, der Vorrichtungselemente zur gleichmäßigen
Verteilung eines Aerosols in der Raumluft des Expositionsraumes durch turbulente Mischlüftung beinhaltet, - eine Sprühtrocknungsvorrichtung, die zumindest teilweise im
Expositionsraum angebracht ist.
Hinsichtlich der bevorzugten Ausgestaltung des Expositionsraumes kann an dieser Stelle auf die obigen Ausführungen verwiesen werden.
So werden die im Expositionsraum angebrachten Elemente für die gleichmäßige Verteilung des Aerosols durch turbulente Mischlüftung bevorzugt aus in der Luftzuführung angebrachten Drallauslässen, Ventilatoren, insbesondere Deckenventilatoren, und/oder Fußbodenheizungen bewirkt.
Auch hinsichtlich der Sprühtrocknungsvorrichtung einschließlich Zerstäubungsaggregat und der dieser Vorrichtung zugeführten Sprühformulierung kann auf die oben gemachten Ausführungen verwiesen werden. Gemäß eines weiteren Aspekts betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer flüssigen, bevorzugt wässrigen Sprühformulierung zur Erzeugung einer zeitlich und räumlich konstanten Allergen-Raumluftkonzentration in einem Expositionsraum für die Durchführung klinischer Studien.
Hinsichtlich der bevorzugten Eigenschaften der Sprühformulierung, des Sprühtrocknungsprozesses, der Sprühtrocknungsvorrichtung und des Expositionsraumes kann an dieser Stelle wiederum auf die obigen Ausführungen bei der Diskussion des erfindungsgemäßen Verfahrens verwiesen werden.
Durch die Wahl des Zerstäubungsaggregats kann auch die Breite der Tropfendurchmesserverteilung beeinflusst werden. So kann z.B. mit geeigneten Ultraschallzerstäubern eine recht enge Größenverteilung erzielt werden, während die Verwendung von Druckluftsprühdüsen eine breitere Größenverteilung generiert. Dies ermöglicht es, gezielt unterschiedliche Allergenprovokationen zu erreichen, z.B. eine nasale und/oder bronchiale Provokation bei Verwendung von Druckluftsprühdüsen bzw. eine Provokation des Respirationstrakts bei Verwendung eines Ultraschallzerstäubers.
Wird in der klinischen Studie auf die Allergenprovokation des Respirationstrakts abgezielt, so kann es bevorzugt sein, dass die Sprühformulierung einer Sprühtrocknung mit einem Ultraschallzerstäuber unterzogen wird.
Wird hingegen in der klinischen Studie auf die nasale und/oder bronchiale Allergenprovokation abgezielt, so kann es bevorzugt sein, dass die Sprühformulierung einer Sprühtrocknung mit einer oder mehreren Druckluftsprühdüsen unterzogen wird. Unter Berücksichtigung der oben gemachten Ausführungen lässt sich festhalten, dass das erfindungsgemäße Verfahren und die erfindungsgemäße Vorrichtung unter anderem folgende Vorteile aufweist: realitätsnahe Abbildung von Umweltexposition, Wirkort im Respirationstrakt und Bioverfügbarkeit, hohe Flexibilität im Hinblick auf das zu untersuchende Allergen bzw.
Allergenspektrum, sehr gute Kontrolle von Allergenspektrum, Allergenkonzentration und
Partikelgröße, - Verwendung nur eines technischen Verfahrens zur Generation, Überwachung,
Anlagendekontamination unabhängig vom gewählten Allergen und
Kompatibilität mit den Vorschriften des Arzneimittelgesetzes.

Claims

Ansprüche
1. Ein Verfahren zur Herstellung einer Allergeninhalationsatmosphäre in einem Expositionsraum, welches folgende Schritte umfasst:
Bereitstellung einer flüssigen Sprühformulierung, welche ein Lösungsmittel, eine Trägersubstanz und ein Allergen enthält, und Herstellung eines Aerosols durch Sprühtrocknung, wobei die Aerosolpartikel die Trägersubstanz und das Allergen enthalten, und
Verteilung des Aerosols in der Raumluft eines Expositionsraumes, wobei der Expositionsraum Vorrichtungselemente zur Erzeugung einer zeitlich und räumlich konstanten Allergen- Raumluftkonzentration aufweist.
2. Das Verfahren nach Anspruch 1, wobei für die Herstellung des Aerosols durch Sprühtrocknung ein gefriergetrocknetes Allergenextrakt eines natürlichen Allergenträgers oder ein rekombinant hergestelltes Allergen verwendet wird.
3. Das Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei für die Sprühtrocknung eine wässrige Sprühlösung verwendet wird.
4. Das Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Allergen aus der Gruppe bestehend aus Milbenallergenen, insbesondere Der pl
Milbenallergen, Blütenpollenallergenen, Haustierallergenen, Hausstauballergenen, oder deren Gemischen ausgewählt wird.
5. Das Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Allergen in der Sprühformulierung in einer Konzentration CA von 0.1 //g/ml bis 1000 μg/ml vorliegt.
6. Das Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die
Trägersubstanz aus der Gruppe bestehend aus Lactose, Natriumchlorid, oder deren Gemischen ausgewählt wird.
7. Das Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die
Trägersubstanz in der Sprühformulierung in einer Konzentration von 0.1 Gew% bis 20 Gew% vorliegt.
8. Das Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Zerstäubung der Sprühformulierung mit mindestens einem
Zerstäubungsaggregat, welches aus einem Ultraschallzerstäuber, einem Zerstäuberteller und/oder mindestens einer Druckluftsprühdüse ausgewählt wird, erfolgt.
9. Das Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die
Aerosolpartikel einen Mediandurchmesser dso von 25 μm oder weniger aufweisen.
10. Das Verfahren nach Anspruch 9, wobei die Aerosolpartikel einen Mediandurchmesser dso von 10 μm oder weniger, bevorzugt 5 bis 10 μm aufweisen.
11. Das Verfahren nach Anspruch 9, wobei die Aerosolpartikel einen Mediandurchmesser dso von mehr als 10 μm, bevorzugt 10 μm < dso ≤ 25 μm aufweisen.
12. Das Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Expositionsraum ein Raumvolumen im Bereich von 3 m3 bis 300 m3 aufweist.
13. Das Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die gleichmäßige Verteilung des Aerosols in der Raumluft durch turbulente Mischlüftung erfolgt.
14. Das Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Verteilung des Aerosols durch in der Luftzuführung angebrachte Drallauslässe, einen oder mehrere Ventilatoren, insbesondere Deckenventilatoren, und/oder eine Fußbodenheizung im Expositionsraum bewirkt wird.
15. Das Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Zerstäubung der Sprühformulierung unterhalb des Deckenventilators erfolgt und die gebildeten Aerosolpartikel durch den Ventilatorstrom und die turbulente Frischluftströmung gleichmäßig im Expositionsraum verteilt werden.
16. Das Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei zumindest ein Zerstäubungsaggregat zentral unterhalb des Deckenventilators und/oder in unmittelbarer Nachbarschaft zu einem Frischlufteinlass, insbesondere einem Drallauslass, angebracht ist.
17. Das Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Sprühformulierung einer Dosiervorrichtung zur Einstellung eines geeigneten Flüssigkeitsmassenstroms zugeführt wird und anschließend zum Zerstäubungsaggregat weitergeleitet wird.
18. Das Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der Luftvolumenstrom Q durch den Expositionsraum im Bereich von 600 m3/h bis 2000 m3/h liegt.
19. Das Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei der
Expositionsraum mit einer Luftwechselrate im Bereich von 1000 bis 1600 betrieben wird.
20. Das Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die
Verteilung des Aerosols zu einer Allergenkonzentration CA in der Raumluft des Expositionsraumes im Bereich von 0.01 μg/m bis 1 μg/m führt.
21. Das Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Allergenkonzentration CA in der Raumluft des Expositionsraumes mit einer maximalen Abweichung von 20% über einen Zeitraum von 1 bis 5 Std. konstant gehalten wird.
22. Das Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei im Expositionsraum ein Aerosolmonitor und/oder ein Laserpartikelzähler zur
Bestimmung der Allergenkonzentration angebracht ist/sind.
23. Vorrichtung zur Durchführung einer inhalativen Allergenprovokation, umfassend
einen Expositionsraum, der Vorrichtungselemente zur gleichmäßigen
Verteilung eines Aerosols in der Raumluft des Expositionsraumes durch turbulente Mischlüftung beinhaltet, eine Sprühtrocknungsvorrichtung, die zumindest teilweise im Expositionsraum angebracht ist.
24. Verwendung einer flüssigen, bevorzugt wässrigen Sprühformulierung zur Erzeugung einer zeitlich und räumlich konstanten Allergen- Raumluftkonzentration in einem Expositionsraum für die Durchführung klinischer Studien.
25. Verwendung nach Anspruch 24, wobei die Sprühformulierung einer Sprühtrocknung mit einem Ultraschallzerstäuber unterzogen wird und die klinische Studie die Allergenprovokation des Respirationstrakts betrifft.
26. Verwendung nach Anspruch 24, wobei die Sprühformulierung einer Sprühtrocknung mit einer oder mehreren Druckluftsprühdüsen unterzogen wird und die klinische Studie die nasale und/oder bronchiale Allergenprovokation betrifft.
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