WO2010052430A2 - Composition injectable a base d'acide hyaluronique ou l'un de ses sels, de polyols et de lidocaïne, sterilisee a la chaleur - Google Patents

Composition injectable a base d'acide hyaluronique ou l'un de ses sels, de polyols et de lidocaïne, sterilisee a la chaleur Download PDF

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Definitions

  • Injectable composition based on hvaluronic acid or one of its salts, polvols and lidocaine, heat sterilized
  • the present invention relates to an injectable aqueous composition in the form of a gel based on hyaluronic acid or a salt thereof, one or more polyol (s) and lidocaine, a heat-sterilized composition having rheological properties of viscoelasticity. improved and long in vivo persistence, for use for aesthetic purposes or for therapeutic purposes.
  • Injectable gels based on hyaluronic acid have been used for many years for aesthetic purposes for filling or replacing biological tissues (filling wrinkles, remodeling the face, increasing the volume of the lips, etc.) as well as in the treatment of rehydration of the skin by mesotherapy.
  • Injectable gels based on hyaluronic acid are also used in many therapeutic applications. For example,
  • WO 2005/012364 discloses polysaccharide-based gels, including hyaluronic acid, crosslinked and grafted, having a better remanence than uncrosslinked and / or ungrafted products.
  • WO 2004/092222 discloses polysaccharide-based gels, including hyaluronic acid, comprising at least one low molecular weight polysaccharide and at least one high molecular weight polysaccharide, gels having a higher remanence than products which do not possess mixing of molecular masses.
  • - WO 2005/085329 describes a manufacturing process for obtaining polydensified cross-linked hyaluronic acid gels, gels having a long remanence in vivo.
  • WO 2000/0046252 describes gels based on hyaluronic acid with a high "biostability" having a high degree of crosslinking by virtue of a process for double crosslinking of hyaluronic acid.
  • the polyols belong to a family of molecules of chemical formula C x HyOz which have at least two alcohol groups. Because of their strong ability to adjust osmolarity, one skilled in the art knows that it can introduce polyols into an injectable aqueous formulation to obtain an iso-osmolar composition.
  • Lidocaine (or lidocaine hydrochloride) is a local anesthetic commonly used in the aesthetic and medical fields. This molecule has been used for many years in aesthetic products such as wrinkle fillers to limit pain during and after injection (case of Zyderm® product containing collagen and 0.3% lidocaine).
  • hyaluronic acid gels which may contain a polyol and / or lidocaine are described.
  • WO 2007/077399 describes gels based on hyaluronic acid and a viscous biocompatible alcohol whose sterilization increases the viscosity.
  • WO 2004/032943 describes gels based on hyaluronic acid containing local anesthetics including lidocaine.
  • WO 98/41171 discloses an injectable composition in the form of a gel based on hyaluronic acid, mannitol and lidocaine.
  • WO 2008/068297 describes the use of an injectable implant subcutaneously or intradermally in the form of hyaluronic acid hydrogel. It also discloses the use of mannitol as an antioxidant.
  • the viscoelastic properties of a gel based on hyaluronic acid with polyol and lidocaine are identical to those of a hyaluronic acid gel without polyol and without lidocaine.
  • the viscoelastic properties of a gel based on hyaluronic acid with polyol and lidocaine are different from those of a hyaluronic acid gel without polyol and without lidocaine.
  • the gel with polyol and lidocaine has a higher elasticity (higher G ') and a more elastic viscoelastic character (lower Tan ⁇ ) compared to a gel without polyol and without lidocaine.
  • Heat sterilization profoundly modifies the structure of the gel and therefore the viscoelastic properties of the gel (decrease of the rheological parameters G 'and G "/ increase of the parameter Tan ⁇ ). It is found that the presence of a polyol and lidocaine in a gel based on hyaluronic acid considerably modifies the evolution of the rheological parameters during heat sterilization (limitation of the evolution of rheological parameters: decrease of G 'and G "significantly less strong / increase of Tan ⁇ significantly less strong).
  • the structure of the hyaluronic acid gel with polyol and lidocaine is different from that obtained with a gel without hyaluronic acid polyol and without lidocaine.
  • This structure has in particular a reinforced elastic character (better ability of the gel to create volume).
  • This better resistance to thermal degradation in particular gives the gel a better stability of the product at ambient temperature over time.
  • a product made according to this invention will have an expiry time that can be extended relative to a product containing no polyol and lidocaine.
  • a hyaluronic acid gel with polyol and lidocaine has a better resistance to the three degradation factors of a hyaluronic acid gel in vivo compared to a gel without polyol and without lidocaine.
  • lidocaine considerably increases the capacity of a polyol to be protected. a gel based on hyaluronic acid.
  • the polyol (s) incorporated (s) in the hyaluronic acid-based gel can migrate out of the gel. Out of the gel, the polyol (s) will be able to diffuse into the tissues and play an important role for example in the hydration of tissues or by intervening in cellular or biochemical mechanisms.
  • the injectable aqueous composition based on hyaluronic acid or one of its salts, one or more polyol (s) and lidocaine according to the invention has the following advantages for aesthetic purposes or for therapeutic purposes : - better rheological properties of gel viscoelasticity (especially better ability to create volume) because significantly less degraded to sterilization
  • the invention thus provides a heat-sterilized injectable composition
  • a heat-sterilized injectable composition comprising a gel based on hyaluronic acid or one of its salts, one or more polyol (s) and lidocaine.
  • composition is used: - for aesthetic purposes for the filling of biological tissues or for the rehydration of the skin by mesotherapy
  • the gel based on hyaluronic acid or one of its salts is uncrosslinked or crosslinked.
  • the concentration of hyaluronic acid or one of its salts is between 0.01 mg / ml and 100 mg / ml and the molecular weight of hyaluronic acid or one of its salts is between 1000 Da and 10 * 10 6 Da.
  • the crosslinking is carried out by bi- or poly-functional molecules chosen from epoxides, epihalohydrins and divinylsulfone, on uncrosslinked or already crosslinked hyaluronic acid with or without a or several other polysaccharides of natural origin.
  • the gel may also contain other biocompatible polymers (such as polysaccharides of natural origin) and / or other active or non-active substances having a positive effect on the organism or on the skin. gel.
  • biocompatible polymers such as polysaccharides of natural origin
  • active or non-active substances having a positive effect on the organism or on the skin. gel.
  • these gels contain one or more polyols chosen, for example, from glycerol, sorbitol, propylene glycol, xylitol, mannitol, erythritol, maltitol or lactitol.
  • the concentration of polyol in the gel is between 0.0001 and 500 mg / ml and more particularly between 0.0001 and 100 mg / ml.
  • the concentration of lidocaine in the gel is between 0.0001 and 500 mg / ml and more particularly between 0.001 and 50 mg / ml.
  • the sterilization is carried out with dry or wet heat, preferably with moist heat.
  • dry or wet heat preferably with moist heat.
  • wet heat sterilization cycles may be used: 131 ° C., 1 min / 130 ° C., 3 min / 125 ° C., 7 min / 121 ° C., 20 min / 121 ° C., 10 min. / 100 0 C, 2h.
  • EXAMPLES Examples are provided to illustrate the invention but are in no way limiting to said invention.
  • the preparation of the crosslinked gels is carried out according to the techniques well known to those skilled in the art.
  • the sodium hyaluronate used to make these gels has a molecular weight of 2.5 * 10 6 Da.
  • the crosslinking agent used is butanediol diglycidyl ether (BDDE) and the definition of the degree of crosslinking used is: mass (BDDE) / mass (dry NaHA).
  • the incorporation of the polyol in the gel is carried out by adding the necessary amount of polyol (% expressed by weight) in the gel and mixing with the spatula for 10 minutes (for 50 g of final gel).
  • lidocaine in the gel is carried out by adding the necessary amount of lidocaine (% expressed by weight) in the gel and mixing with the spatula for 10 minutes (for 50 g of final gel).
  • the crosslinked gel without polyol and without lidocaine is also mixed with the spatula for 10 minutes (for 50 g of final gel).
  • the prepared gels are filled in a glass syringe and then heat-sterilized (121 ° C., 10 min).
  • the rheometer used to perform the rheological characterization is an AR2000 (TA instruments) with a flat geometry of 40 mm, a gap of 1000 ⁇ m and an analysis temperature of 37 ° C.
  • the gel thus obtained is divided into three fractions of equal mass (50 g).
  • B be the fraction # 1.
  • 1% glycerol, 1.5% sorbitol and 0.3% lidocaine are added.
  • the gel is mixed with the spatula for 10 minutes.
  • C be fraction No. 2.
  • 1% of glycerol and 1% of sorbitol are added.
  • the gel is mixed with the spatula for 10 minutes.
  • D be the fraction # 3.
  • a solution of NaCl of suitable concentration is added in order to have a concentration of hyaluronic acid and an osmolarity equivalent to those of the gels B and C.
  • the gel is mixed with the spatula for 10 minutes.
  • the gels thus obtained have a pH close to 7.00, an osmolarity close to 300 mOsm / kg and an equivalent hyaluronic acid concentration.
  • a rheology measurement (frequency sweep - 0.01 to 100 Hz) is performed for each of the gels B, C and D before sterilization.
  • the gels B, C and D are filled in 1 ml glass syringe and then sterilized in moist heat at 121 0 C for 10 minutes.
  • a rheology measurement (frequency sweep - 0.01 to 100 Hz) is carried out for each of the gels B, C and D after sterilization.
  • the presence of polyols and lidocaine greatly limited thermal degradation of the hyaluronic acid-based gel during heat sterilization.
  • Example 2 Demonstration of the best resistance to enzymatic degradation of a hyaluronic acid-based gel with polyol and lidocaine.
  • the resistance to enzymatic degradation of the gel B according to the invention is compared with that of the gel D (see Example 1).
  • the degradation test is carried out using an AR2000 rheometer (TA instruments) with a flat geometry of 40 mm and a gap of 1000 ⁇ m.
  • the degradation test is performed by adding a solution of hyaluronidases in the gel to be tested, homogenizing with a spatula for 1 minute, placing at the temperature of 37 ° C and imposing a strain of 0.3%.
  • the gel according to the invention has a better resistance to enzymatic degradation.
  • Example 3 Demonstration of the best resistance to radical degradation of a hyaluronic acid gel with polyol and lidocaine.
  • the resistance to the radical degradation of gel B according to the invention (see Example 1), gel C (see Example 1) and gel D (see Example 1) is compared.
  • the degradation test is carried out using an AR2000 rheometer (TA instruments) with a flat geometry of 40 mm and a gap of 1000 ⁇ m.
  • the degradation test is carried out by adding an oxidant in the gel to be tested, homogenizing with a spatula for 1 minute, placing itself at the temperature of 37 ° C. and imposing a deformation of 0.3%.
  • the gel according to the invention has a much better resistance to radical degradation.
  • EXAMPLE 4 Demonstration of the Best Resistance to Thermal Degradation of a Hyaluronic Acid Gel with Polyol and Lidocaine The resistance to thermal degradation of gel B according to the invention (see Example 1) and gel D (see Example 1) is compared.
  • the gel according to the invention has a better resistance to thermal degradation.
  • Gel B according to the invention (see Example 1) and gel D (see Example D) were stored for 8 months at room temperature (25 ° C.).
  • the gel according to the invention has a better rheological stability at ambient temperature over time.

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Abstract

L'invention concerne une composition aqueuse injectable à base d'acide hyaluronique ou l'un de ses sels, d'un ou plusieurs polyol(s) et de lidocaïne. Cette composition, utilisée dans des buts esthétiques ou dans des buts thérapeutiques, présente des propriétés rhéologiques de viscoélasticité améliorées et une longue rémanence in vivo. Le polyol est choisi par exemple parmi le glycérol, le sorbitol, le propylène glycol, le mannitol, l'érythritol, le xylitol, le maltitol et le lactitol. Ces propriétés particulières sont obtenues par stérilisation du mélange à la chaleur.

Description

Composition injectable à base d'acide hvaluronique ou l'un de ses sels, de polvols et de lidocaïne, stérilisée à la chaleur
L'invention concerne une composition aqueuse injectable sous forme de gel à base d'acide hyaluronique ou l'un de ses sels, d'un ou plusieurs polyol(s) et de lidocaïne, composition stérilisée à la chaleur présentant des propriétés rhéologiques de viscoélasticité améliorées et une longue rémanence in vivo, pour une utilisation dans des buts esthétiques ou dans des buts thérapeutiques.
Les gels injectables à base d'acide hyaluronique sont utilisés depuis de nombreuses années dans des buts esthétiques pour le comblement ou le remplacement de tissus biologiques (comblement des rides, remodelage du visage, augmentation du volume des lèvres, ...) ainsi que dans le traitement de réhydratation de la peau par mésothérapie.
Les gels injectables à base d'acide hyaluronique sont également utilisés dans de nombreuses applications thérapeutiques. Par exemple,
- en rhumatologie, en tant qu'agent de remplacement, de supplément temporaire du liquide synovial, - en urologie/gynécologie, en tant qu'agent permettant d'augmenter le volume du sphincter ou de l'urètre,
- en ophtalmologie, en tant qu'adjuvant à la chirurgie de la cataracte ou pour le traitement des glaucomes,
- en pharmaceutique, en tant que gel à libération de substances actives, - en chirurgie, pour la reconstruction osseuse, l'augmentation du volume des cordes vocales ou la fabrication de tissus chirurgicaux.
De nombreux efforts ont été faits pour améliorer la stabilité physico-chimique des gels à base d'acide hyaluronique afin d'augmenter leur rémanence in vivo (c'est-à-dire le temps de résidence du gel au niveau du site d'injection) et ainsi, augmenter la durée d'efficacité des traitements.
D'après l'art antérieur, l'augmentation de la rémanence des gels à base d'acide hyaluronique et donc de leur résistance aux différents facteurs de dégradation in vivo est essentiellement mise en œuvre par des techniques de réticulation et/ou greffage de l'acide hyaluronique. Par exemple,
- WO 2005/012364 décrit des gels à base de polysaccharides, dont l'acide hyaluronique, réticulés et greffés, ayant une meilleure rémanence que les produits non réticulés et/ou non greffés. - WO 2004/092222 décrit des gels à base de polysaccharides, dont l'acide hyaluronique, renfermant au moins un polysaccharide de faible masse moléculaire et au moins un polysaccharide de forte masse moléculaire, gels ayant une rémanence supérieure à celle de produits ne possédant pas de mélange de masses moléculaires. - WO 2005/085329 décrit un procédé de fabrication permettant l'obtention de gels à base d'acide hyaluronique réticulé polydensifié, gels possédant une longue rémanence in vivo.
- WO 2000/0046252 décrit des gels à base d'acide hyaluronique à forte « biostabilité » possédant un haut degré de réticulation grâce à un procédé de double réticulation de l'acide hyaluronique.
Les polyols appartiennent à une famille de molécules de formule chimique CxHyOz qui possèdent au moins deux groupements alcool. De par leur forte capacité à ajuster l'osmolarité, l'homme de l'art sait qu'il peut introduire des polyols dans une formulation aqueuse injectable afin d'obtenir une composition iso-osmolaire.
La lidocaïne (ou chlorhydrate de lidocaïne) est un anesthésique local couramment utilisé dans les domaines esthétique et médical. Cette molécule est notamment utilisée depuis de nombreuses années dans des produits à visée esthétique comme les produits de comblement des rides afin de limiter la douleur au cours et après injection (cas du produit Zyderm® contenant du collagène et 0,3% de lidocaïne).
Dans l'art antérieur, sont décrits des gels à base d'acide hyaluronique pouvant contenir un polyol et/ou de la lidocaïne. Par exemple, - WO 2007/077399 décrit des gels à base d'acide hyaluronique et d'un alcool biocompatible visqueux dont la stérilisation augmente la viscosité.
- WO 2004/032943 décrit des gels à base d'acide hyaluronique contenant des anesthésiques locaux dont la lidocaïne.
- WO 98/41171 décrit une composition injectable sous forme de gel à base d'acide hyaluronique, de mannitol et de lidocaïne.
- WO 2008/068297 décrit l'emploi d'un implant injectable par voie sous- cutanée ou intradermique sous forme d'hydrogel d'acide hyaluronique. Il divulgue également l'utilisation du mannitol comme agent anti-oxydant.
- European évaluation of a new hyaluronic acid filler incorporating lidocaine, G. WAHL, Journal of Cosmetic Dermatology, Vol. 7, 6, novembre 2008, pages 298-303, décrit une formulation à usage dermatologique comprenant de l'acide hyaluronique et de la lidocaïne.
On a maintenant découvert que l'ajout d'un polyol et de lidocaïne dans un gel à base d'acide hyaluronique, qu'il soit non réticulé ou réticulé, greffé ou non greffé, réticulé et greffé, suivi d'une stérilisation de cette formulation à la chaleur, permet (par rapport à un gel sans polyol et sans lidocaïne):
- une amélioration très importante des propriétés rhéologiques du gel
- une amélioration de la rémanence du gel en contrant les trois grands types de dégradation d'un gel à base d'acide hyaluronique in vivo (dégradation enzymatique par les hyaluronidases, dégradation radicalaire, dégradation thermique à 37°C)
- une amélioration de la stabilité rhéologique du gel au cours du temps et donc une durée de péremption du produit pouvant être allongée II a en effet été montré que, de façon tout à fait surprenante, l'ajout d'un ou plusieurs polyol(s) et de lidocaïne dans un gel à base d'acide hyaluronique :
- ne modifie pas les propriétés rhéologiques du gel avant stérilisation à la chaleur
- modifie considérablement les propriétés rhéologiques du gel après stérilisation à la chaleur (par rapport à un gel sans polyol et sans lidocaïne)
En d'autres termes, avant stérilisation à la chaleur, les propriétés viscoélastiques d'un gel à base d'acide hyaluronique avec polyol et lidocaïne sont identiques à celles d'un gel à base d'acide hyaluronique sans polyol et sans lidocaïne.
Après stérilisation à la chaleur, les propriétés viscoélastiques d'un gel à base d'acide hyaluronique avec polyol et lidocaïne sont différentes de celles d'un gel à base d'acide hyaluronique sans polyol et sans lidocaïne. Le gel avec polyol et lidocaïne possède une plus forte élasticité (G' plus élevé) et un caractère viscoélastique plus élastique (Tanδ plus faible) par rapport à un gel sans polyol et sans lidocaïne.
La stérilisation à la chaleur modifie profondément la structure du gel et donc les propriétés viscoélastiques de celui-ci (diminution des paramètres rhéologiques G' et G" / augmentation du paramètre Tanδ). On constate que la présence d'un polyol et de la lidocaïne dans un gel à base d'acide hyaluronique modifie considérablement l'évolution des paramètres rhéologiques lors de la stérilisation à la chaleur (limitation de l'évolution des paramètres rhéologiques : diminution du G' et du G" significativement moins forte / augmentation du Tanδ significativement moins forte).
En limitant la dégradation du gel à base d'acide hyaluronique lors de la stérilisation à la chaleur, la structure du gel à base d'acide hyaluronique avec polyol et lidocaïne est différente de celle obtenue avec un gel à base d'acide hyaluronique sans polyol et sans lidocaïne. Cette structure possède notamment un caractère élastique renforcé (meilleure capacité du gel à créer du volume). Cette meilleure résistance à la dégradation thermique confère notamment au gel une meilleure stabilité du produit à température ambiante au cours du temps. Ainsi, un produit fabriqué selon cette invention possédera une durée de péremption qui pourra être allongée par rapport à un produit ne contenant pas de polyol et de lidocaïne.
Il a également été montré qu'un gel à base d'acide hyaluronique avec polyol et lidocaïne possède une meilleure résistance aux trois facteurs de dégradation d'un gel à base d'acide hyaluronique in vivo par rapport à un gel sans polyol et sans lidocaïne :
- meilleure résistance à la dégradation enzymatique
- meilleure résistance à la dégradation radicalaire
- meilleure résistance à la dégradation thermique En particulier, l'amélioration de la résistance à la dégradation thermique et radicalaire est tout a fait remarquable.
Sans vouloir se lier à une explication théorique de l'effet du polyol et de la lidocaïne à rencontre des dégradations d'un gel à base d'acide hyaluronique, on suppose que la lidocaïne accroit de façon considérable la capacité d'un polyol à protéger un gel à base d'acide hyaluronique.
D'autre part, le ou les polyol(s) incorporé(s) dans le gel à base d'acide hyaluronique peuvent migrer hors du gel. Hors du gel, le ou les polyol(s) vont pouvoir diffuser dans les tissus et jouer un rôle important par exemple dans l'hydratation des tissus ou encore en intervenant dans des mécanismes cellulaires ou biochimiques.
Enfin, la présence de lidocaïne dans le gel présente un intérêt majeur pour l'amélioration du confort du patient au cours et après injection. Par conséquent, la composition aqueuse injectable à base d'acide hyaluronique ou l'un de ses sels, d'un ou plusieurs polyol(s) et de lidocaïne selon l'invention présente les avantages suivants dans des buts esthétiques ou dans des buts thérapeutiques: - meilleures propriétés rhéologiques de viscoélasticité du gel (notamment meilleure capacité à créer du volume) car significativement moins dégradé à la stérilisation
- plus grande rémanence du gel in vivo et donc un effet à plus long terme du traitement grâce à l'action du ou des polyol(s) et de la lidocaïne à rencontre des trois principaux types de dégradation du gel in vivo
- meilleure stabilité rhéologique du gel au cours de sa durée de péremption
- action positive des polyols sur l'organisme (par exemple, hydratation des tissus)
- amélioration du confort du patient par l'effet anesthésiant de la lidocaïne au cours et après injection.
L'invention fournit donc une composition injectable stérilisée à la chaleur comprenant un gel à base d'acide hyaluronique ou l'un de ses sels, un ou plusieurs polyol(s) et de la lidocaïne.
Cette composition est utilisée : - dans des buts esthétiques pour le comblement des tissus biologiques ou pour la réhydratation de la peau par mésothérapie
- dans des buts thérapeutiques comme par exemple : a) en rhumatologie, en tant qu'agent de remplacement, de supplément temporaire du liquide synovial, b) en urologie/gynécologie, en tant qu'agent permettant d'augmenter le volume du sphincter ou de l'urètre, c) en ophtalmologie, en tant qu'adjuvant à la chirurgie de la cataracte ou pour le traitement des glaucomes, d) en pharmaceutique, en tant que gel à libération de substances actives, e) en chirurgie, pour la reconstruction osseuse, l'augmentation du volume des cordes vocales ou la fabrication de tissus chirurgicaux
Selon les modes de réalisation de l'invention, le gel à base d'acide hyaluronique ou l'un de ses sels est non réticulé ou réticulé. Selon les modes de réalisation de l'invention, la concentration en acide hyaluronique ou l'un de ses sels est comprise entre 0,01 mg/ml et 100 mg/ml et la masse moléculaire de l'acide hyaluronique ou l'un de ses sels est comprise entre 1000 Da et 10*106 Da.
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, la réticulation se fait par des molécules bi- ou poly-fonctionnelles choisies parmi les époxydes, les épihalohydrines et la divinylsulfone, sur de l'acide hyaluronique non réticulé ou déjà réticulé avec ou sans un ou plusieurs autres polysaccharides d'origine naturelle.
Les différents types de gels à base d'acide hyaluronique sont connus dans la technique, et les gels réticulés et greffés sont décrits par exemple dans WO 2005/012364.
Selon un mode particulier de l'invention, le gel peut également contenir d'autres polymères biocompatibles (comme des polysaccharides d'origine naturelle) et/ou d'autres substances actives ou non actives ayant un effet positif sur l'organisme ou sur le gel.
Selon la caractéristique de l'invention, ces gels contiennent un ou plusieurs polyol(s) choisis par exemple parmi le glycérol, le sorbitol, le propylène glycol, le xylitol, le mannitol, l'erythritol, le maltitol ou le lactitol.
Selon les modes de réalisation de l'invention, la concentration en polyol dans le gel est comprise entre 0,0001 et 500 mg/ml et plus particulièrement entre 0,0001 et 100 mg/ml.
Selon les modes de réalisation de l'invention, la concentration en lidocaïne dans le gel est comprise entre 0.0001 et 500 mg/ml et plus particulièrement entre 0,001 et 50 mg/ml. Selon les modes de réalisation de l'invention, la stérilisation est effectuée à la chaleur sèche ou humide, préférentiellement à la chaleur humide. L'homme de l'art saura sélectionner un cycle de stérilisation à la chaleur (température et durée du cycle de stérilisation) approprié à la stérilisation de son produit. Par exemple, les cycles de stérilisation à la chaleur humide suivants peuvent être utilisés : 1310C, 1 min / 1300C, 3 min / 125°C, 7 min / 121 °C, 20 min / 1210C, 10 min / 1000C, 2h.
EXEMPLES : Des exemples sont proposés afin d'illustrer l'invention mais ne sont nullement limitatifs de ladite invention. Les formulations préparées dans les exemples suivants sont des gels à base de hyaluronate de sodium (NaHA) réticulé avec ou sans polyol et lidocaïne dans une solution aqueuse tamponnée à pH=7. La préparation des gels réticulés est effectuée selon les techniques bien connues par l'homme de l'art. Le hyaluronate de sodium utilisé pour fabriquer ces gels possède une masse moléculaire égale à 2.5*106 Da. Le réticulant utilisé est le butanediol diglycidyle éther (BDDE) et la définition du taux de réticulation utilisée est : masse (BDDE) / masse(NaHA sec). L'incorporation du polyol dans le gel est effectuée en ajoutant la quantité nécessaire de polyol (% exprimé en masse) dans le gel et en mélangeant à la spatule pendant 10 minutes (pour 50g de gel final).
L'incorporation de la lidocaïne dans le gel est effectuée en ajoutant la quantité nécessaire de lidocaïne (% exprimé en masse) dans le gel et en mélangeant à la spatule pendant 10 minutes (pour 50g de gel final).
Afin d'avoir des conditions de fabrication strictement identiques pour les gels avec et sans polyol et lidocaïne, le gel réticulé sans polyol et sans lidocaïne est également mélangé à la spatule pendant 10 minutes (pour 50g de gel final). Les gels préparés sont remplis en seringue verre puis stérilisés à la chaleur (121 °C, 10 min). Le rhéomètre utilisé pour effectuer les caractérisations rhéologiques est un AR2000 (TA instruments) avec une géométrie plate de 40 mm, un entrefer de 1000 μm et une température d'analyse de 37°C.
Exemple 1 : Mise en évidence par la rhéologie de la différence de structure après stérilisation à la chaleur entre des gels à base d'acide hyaluronique avec et sans polyol/lidocaïne
Soit A, un gel à base de NaHA réticulé (Masse Molaire NaHA = 2,5x106 Da, concentration en NaHA = 22,5 mg/ml, Taux de réticulation = 9%). Le gel est ensuite purifié par dialyse pendant 24 heures (cellulose régénérée, limite de séparation : Masse Molaire = 6OkDa). 150g de gel purifié est mélangé 10 minutes à la spatule.
Le gel ainsi obtenu est divisé en trois fractions de masse égale (50g).
Soit B, la fraction n°1. Dans cette fraction, on ajoute 1 % de glycérol, 1 ,5% de sorbitol et 0.3% de lidocaïne. Le gel est mélangé à la spatule pendant 10 minutes.
Soit C, la fraction n° 2. Dans cette fraction, on ajoute 1 % de glycérol et 1 ,5% de sorbitol. Le gel est mélangé à la spatule pendant 10 minutes.
Soit D, la fraction n°3. On ajoute une solution de NaCI de concentration adaptée afin d'avoir une concentration en acide hyaluronique et une osmolarité équivalentes à celles des gels B et C. Le gel est mélangé à la spatule pendant 10 minutes.
Soient B, C et D, les gels issus des fractions B, C et D respectivement.
Les gels ainsi obtenus ont un pH proche de 7,00, une osmolarité proche de 300 mOsm/kg et une concentration en acide hyaluronique équivalente.
Une mesure de rhéologie (balayage en fréquence - 0.01 à 100 Hz) est effectuée pour chacun des gels B, C et D avant stérilisation.
Une comparaison des valeurs de G' (= module élastique), G" (= module visqueux) et Tanδ=G"/G' est effectuée à 1 Hz. Formulation G'(1 Hz) (Pa) G" (1 Hz) (Pa) Tanδ(1 Hz)
Gel B (avant stérilisation) 316 94 0,297
Gel C (avant stérilisation) 314 93 0,296
Gel D (avant stérilisation) 318 94 0,296
On ne constate pas de différences rhéologiques, donc de différence de structure entre les trois gels B, C et D avant stérilisation.
Les gels B, C et D sont remplis en seringue verre 1 ml puis stérilisés à la chaleur humide à 1210C pendant 10 minutes.
Une mesure de rhéologie (balayage en fréquence - 0.01 à 100 Hz) est effectuée pour chacun des gels B, C et D après stérilisation.
Une comparaison des valeurs de G' (= module élastique), G" (= module visqueux) et Tanδ=G"/G' est effectuée à 1 Hz.
Figure imgf000011_0001
On constate des différences rhéologiques importantes, donc des différences importantes de structure entre les trois gels B, C et D après stérilisation à la chaleur. Après stérilisation à la chaleur, le gel selon l'invention (= gel B) présente une élasticité (G' plus élevé) et un caractère élastique (Tanδ plus faible) significativement plus important que le gel sans polyol et sans lidocaïne (= gel D). La présence des polyols et de la lidocaïne a permis de fortement limiter la dégradation thermique du gel à base d'acide hyaluronique au cours de la stérilisation à la chaleur.
Figure imgf000012_0001
Exemple 2 : Mise en évidence de la meilleure résistance à la dégradation enzymatique d'un gel à base d'acide hyaluronique avec polyol et lidocaïne.
La résistance à la dégradation enzymatique du gel B selon l'invention (voir exemple 1 ) est comparée à celle du gel D (voir exemple 1 ). Le test de dégradation est effectué à l'aide d'un rhéomètre AR2000 (TA instruments) avec une géométrie plate de 40 mm et un entrefer de 1000 μm.
Le test de dégradation est effectué en ajoutant une solution de hyaluronidases dans le gel à tester, en homogénéisant à la spatule pendant 1 minute, en se plaçant à la température de 37°C et en imposant une déformation de 0,3%. La valeur du paramètre G' à 1 Hz est mesurée à t=5 min et t=40 min.
Figure imgf000012_0002
On constate que le gel selon l'invention a une meilleure résistance à la dégradation enzymatique.
Exemple 3 : Mise en évidence de la meilleure résistance à la dégradation radicalaire d'un gel à base d'acide hyaluronique avec polyol et lidocaïne.
La résistance à la dégradation radicalaire du gel B selon l'invention (voir exemple 1 ), du gel C (voir exemple 1 ) et du gel D (voir exemple 1 ) est comparée. Le test de dégradation est effectué à l'aide d'un rhéomètre AR2000 (TA instruments) avec une géométrie plate de 40 mm et un entrefer de 1000 μm.
Le test de dégradation est effectué en ajoutant un oxydant dans le gel à tester, en homogénéisant à la spatule pendant 1 minute, en se plaçant à la température de 37°C et en imposant une déformation de 0,3%. La valeur du paramètre G' à 1 Hz est mesurée à t=5 min et t=40 min.
Figure imgf000013_0001
On constate que le gel selon l'invention possède une bien meilleure résistance à la dégradation radicalaire.
Exemple 4 : Mise en évidence de la meilleure résistance à la dégradation thermique d'un gel à base d'acide hyaluronique avec polyol et lidocaïne La résistance à la dégradation thermique du gel B selon l'invention (voir exemple 1 ) et du gel D (voir exemple 1 ) est comparée.
Le test de dégradation thermique est effectué en introduisant le gel à tester dans une étuve à 800C pendant 8 jours et en mesurant la valeur du paramètre G'(1 Hz) à t=0 et à t=8 jours.
Figure imgf000014_0001
On constate que le gel selon l'invention a une meilleure résistance à la dégradation thermique.
Exemple 5 : Mise en évidence de la meilleure stabilité rhéologique à température ambiante au cours du temps d'un gel à base d'acide hyaluronique avec polyol et lidocaïne
Le gel B selon l'invention (voir exemple 1 ) et le gel D (voir exemple D) ont été stockés 8 mois à température ambiante (25°C).
La valeur du paramètre G'(1 Hz) a été mesurée à t=0, t=4 mois et t=8 mois.
Figure imgf000015_0001
On constate que le gel selon l'invention a une meilleure stabilité rhéologique à température ambiante au cours du temps.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition aqueuse injectable sous forme de gel, utilisée dans des buts esthétiques ou dans des buts thérapeutiques, à base d'acide hyaluronique ou l'un de ses sels, d'un ou plusieurs polyol(s) et de lidocaïne, ayant subi une stérilisation à la chaleur qui a pour effets une amélioration des propriétés rhéologiques de viscoélasticité et une amélioration de la rémanence in vivo.
2. Composition aqueuse injectable selon la revendication 1 , caractérisée en ce que la stérilisation est effectuée à la chaleur humide.
3. Composition aqueuse injectable selon la revendication 1 , caractérisée en ce que la concentration en acide hyaluronique ou l'un de ses sels est comprise entre 0,01 mg/ml et 100 mg/ml, et la masse moléculaire de l'acide hyaluronique ou l'un de ses sels est comprise entre 1000 Da et 1 OxI O6 Da.
4. Composition aqueuse injectable selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que la concentration en polyol est comprise entre 0,0001 et 100 mg/ml.
5. Composition aqueuse injectable selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que la concentration en lidocaïne est comprise entre 0.0001 et 50 mg/ml.
6. Composition aqueuse injectable selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le gel à base d'acide hyaluronique ou l'un de ses sels est non réticulé.
7. Composition aqueuse injectable selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le gel à base d'acide hyaluronique ou l'un de ses sels est réticulé.
8. Composition aqueuse injectable selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le gel à base d'acide hyaluronique ou l'un de ses sels est réticulé avec ou sans un ou plusieurs autres polysaccharides d'origine naturelle.
9. Composition aqueuse injectable selon la revendication 7 ou 8, caractérisée en ce que le gel à base d'acide hyaluronique ou l'un de ses sels est réticulé par des molécules bi- ou poly-fonctionnelles choisies parmi les époxydes, les épihalohydrines et la divinylsulfone.
10. Composition aqueuse injectable selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que le polyol est choisi par exemple parmi le glycérol, le sorbitol, le mannitol, le propylène glycol, l'érythritol, le xylitol, le maltitol et le lactitol.
11. Composition aqueuse injectable selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, utilisée pour le comblement ou le remplacement de tissus biologiques.
12. Composition aqueuse injectable selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, utilisée pour le comblement des rides, le remodelage du visage ou l'augmentation du volume des lèvres.
13. Composition aqueuse injectable selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, utilisée dans le traitement de réhydratation de la peau par mésothérapie.
14. Composition aqueuse injectable selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, utilisée pour séparer, remplacer ou combler un tissu biologique ou augmenter le volume dudit tissu.
15. Composition aqueuse injectable selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, utilisée en :
- en rhumatologie, en tant qu'agent de remplacement, de supplément temporaire du liquide synovial ; - en urologie/gynécologie, en tant qu'agent permettant d'augmenter le volume du sphincter ou de l'urètre ;
- en ophtalmologie, en tant qu'adjuvant à la chirurgie de la cataracte ou pour le traitement des glaucomes ;
- en pharmaceutique, en tant que gel à libération de substances actives ; - en chirurgie, pour la reconstruction osseuse, l'augmentation du volume des cordes vocales ou la fabrication de tissus chirurgicaux.
PCT/FR2009/052134 2008-11-07 2009-11-04 Composition injectable a base d'acide hyaluronique ou l'un de ses sels, de polyols et de lidocaïne, sterilisee a la chaleur WO2010052430A2 (fr)

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