WO2010047094A1 - ロタキサン化合物及び抗ガン剤 - Google Patents

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十志和 高田
靖人 小山
和子 中薗
俊秀 長谷川
泳基 李
信文 小野
和人 西尾
至彦 藤田
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株式会社ワン・ステーション
国立大学法人東京工業大学
学校法人福岡大学
学校法人近畿大学
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    • C07D323/00—Heterocyclic compounds containing more than two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to a rotaxane compound that can be used as an anticancer agent and an anticancer agent containing this as an active ingredient.
  • anticancer agents exert their anticancer action only after being absorbed inside cancer cells. For this reason, it has been considered that a drug having a low molecular weight and a stable structure is effective as an anticancer agent in order to facilitate the uptake of cancer cells via a receptor.
  • anticancer drugs that can be easily absorbed into cancer cells via receptors are therefore easily excreted from the cells, and therefore cannot remain in the cancer cells for a sufficient time to exert anticancer effects. There was a problem that there was.
  • anticancer agents that are easily absorbed through receptors are easily taken up not only by cancer cells but also by normal cells, so that local treatment is difficult and side effects caused by damaging normal cells The problem was also to occur.
  • the rotaxane compound disclosed in Patent Document 2 had a structure as shown in Chemical Formula 2 below.
  • the compound represented by the chemical formula 2 has been shown to have an inhibitory effect on the growth of cancer cells as described in the patent document.
  • the present invention has a molecular weight larger than that of the above compound, and is equivalent to or higher than that of the compound.
  • the object is to provide a rotaxane compound having a cancer drug effect.
  • the rotaxane compound according to the present invention includes a compound represented by the following chemical formula 3 as a basic skeleton (where m ⁇ 3 and n ⁇ 2, X is an anionic molecule or anion Ion atoms).
  • the compound including the above-mentioned compound as a basic skeleton means not only the above-mentioned compound itself but also one obtained by adding an appropriate substituent to the above-mentioned compound. That is, in the present invention, a functional group may be included in the cyclic portion as long as each compound has the basic skeleton. Specific functional groups are not particularly limited as long as they can be introduced structurally. For example, mercaptomethyl group, mercapto group, aminomethyl group, amino group, hydroxyl group, hydroxymethyl group, carboxyl group, carboxymethyl, for example.
  • anion molecule or anion atom represented as “X” is not particularly limited, and specific examples thereof include perchlorate ion, trifluoromethanesulfonate ion, hexafluorophosphate ion, trifluoroacetic acid. Ions, tetrafluoroborate ions and the like.
  • the rotaxane compound represented by this chemical formula 5 is formally [2] [bis (3,5-dimethylphenylcarboxypentyl) ammonium-rotaxa- [2,5,8,11,13,16,19,22-octaoxa-1,12 It is a compound called (1,2) -dibenzenacyclodocosaphane]] trifluoromethanesulfonate and has a molecular weight of 1052.
  • Each of these rotaxane compounds is composed of two parts: a rod-like part having relatively large molecules bonded to both ends, and a cyclic part (crown ether) into which the rod-like part is inserted.
  • the annular portion Since the annular portion is in a state where the rod-like portion is inserted, the annular portion can be moved with the rod-like portion as an axis. However, since a relatively large molecule is bonded to both ends of the rod-shaped portion, the annular portion cannot be detached from the rod-shaped portion as a stopper.
  • the rod-like portion and the annular portion have a connected structure, the rod-like portion and the annular portion are not bonded by a covalent bond. For this reason, the shape of the molecule is easily changed, and uptake through a receptor becomes relatively difficult. However, when this is introduced into a cancer cell, proliferation of the cancer cell is suppressed. That is, the rotaxane compound according to the present invention acts as an active ingredient of an anticancer agent.
  • an anticancer agent that is difficult to be excreted from cancer cells and is suitable for local treatment.
  • the target product was a white foamy solid, yield 157 mg, yield 10%.
  • the 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3 , 298 K) of the obtained target product was as follows and was confirmed to be the compound shown on the right side of the above chemical formula 6.
  • the target product was a white foamy solid, yield 142 mg, yield 9%.
  • the target product was a white foamy solid with a yield of 388 mg and a yield of 57%.
  • the 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDCl 3 , 298 K) of the obtained target product was as follows and was confirmed to be the compound shown on the right side of the above chemical formula 8.
  • This TRO-A0001 is a compound described in Patent Document 1 and is represented by the structural formula of the following chemical formula 9.
  • the total volume was 1000 ⁇ L. 100 ⁇ L of this was dispensed into each well of a 96-well microplate and cultured in a CO 2 incubator for 24 hours. Thereafter, 10 ⁇ L of a reagent for measuring living cells (Tetra Color ONE, Seikagaku Corporation) was added to each well of a 96-well microplate, and reacted for 2 hours in a CO 2 incubator. After the reaction, ultraviolet absorbance at 450 nm (control wavelength: 620 nm) was measured after 72 hours using a microplate reader. Note that the greater the absorbance, the greater the number of living cells.
  • the present invention can be used as an anticancer agent.

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Abstract

　ガン細胞から排出されにくく、かつ局所的治療に好適な抗ガン剤を提供する。下記化学式１で表される化合物を基本骨格として包含するロタキサン化合物（ただし、ｍ≧２かつｎ≧３、Ｘは陰イオン分子又は陰イオン原子）。 　

Description

ロタキサン化合物及び抗ガン剤
　本発明は、抗ガン剤として使用可能なロタキサン化合物及びこれを有効成分として含有する抗ガン剤に関する。
　多くの抗ガン剤は、ガン細胞の内部に吸収されて初めてその抗ガン作用を発揮することになる。そのため、ガン細胞の受容体を介した取り込みを容易にすべく、低分子量でかつ安定な構造の薬剤が抗ガン剤として有効であると考えられてきた。
　しかし、受容体を介してガン細胞内に容易に吸収され得る抗ガン剤はそれゆえに逆に細胞から排出されやすいため、抗ガン作用を発揮するに十分な時間、ガン細胞内に留まっていられないことがあるという問題点があった。また、このような、受容体を介して吸収されやすい抗ガン剤はガン細胞のみならず正常細胞にも取り込まれやすいため、局所的な治療が困難であるとともに、正常細胞を傷害することによる副作用の問題も生じることとなっていた。
　一方、共有結合を介さずに２個の環状分子が鎖状に連結したカテナン化合物や、１個の環状分子を直鎖状の分子が共有結合を介さずに貫通した構造を有するロタキサン化合物のような高分子化合物は、分子量が大きくかつ２個の構成単位間の位置関係の自由度が高いことから、一度細胞内に取り込まれれば容易に排出されることはないと考えられる。よって、このような高分子化合物は抗ガン剤として有望であると考えられる。このような高分子化合物を利用した抗ガン剤は下記の特許文献１（カテナン化合物）及び特許文献２（ロタキサン化合物）として開示されている。
特許第３７４１７０６号公報 特許第３８８７００８号公報
　前記特許文献２で開示のロタキサン化合物は、下記化学式２に示すような構造を有するものであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
 　上記化学式２に示す化合物は、同特許文献に記載の通り、ガン細胞に対する増殖抑制効果が認められていたが、本発明は、上記化合物より分子量が大きく、かつ同化合物と同等又はそれ以上の抗ガン剤効果を有するロタキサン化合物の提供を目的とするものである。
　上記課題に鑑み、本発明に係るロタキサン化合物は、下記化学式３で表される化合物を基本骨格として包含することを特徴とする（ただし、ｍ≧３かつｎ≧２、Ｘは陰イオン分子又は陰イオン原子）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 　なお、ここで、上記化合物を基本骨格として包含する化合物とは、上記化合物そのもののみならず、上記化合物に適当な置換基を付加したものをいう。すなわち、本発明においては上記各化合物を基本骨格として有していれば、環状部分に官能基が含まれていてもよい。具体的な官能基としては、構造上導入可能なものである限り特に制限はないが、たとえば、メルカプトメチル基、メルカプト基、アミノメチル基、アミノ基、水酸基、ヒドロキシメチル基、カルボキシル基、カルボキシメチル基、ハロゲン基、エーテル基、チオエーテル基、カルバメート基、アミド基、ペプチド基、ビニル基、アリル基、エチニル基、アルデヒド基、アクリレート基、メタクリレート基等が挙げられる。また、１分子あたりに導入される官能基の数は、構造上可能であれば特に制限はない。
　また、上記「Ｘ」として表記される陰イオン分子又は陰イオン原子についても特に制限はないが、具体的には、過塩素酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸イオン、ヘキサフルオロリン酸イオン、トリフルオロ酢酸イオン、テトラフルオロホウ酸イオン等が挙げられる。
　本発明に係るロタキサン化合物のうち、最も低分子のものは下記化学式４に示すような、ｍ＝２かつｎ＝３の場合である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 　この化学式４に示すロタキサン化合物は、正式には[2][(3,5-dimethylphenylcarboxyethyl)(3,5-dimethylphenylcarboxypropyl)ammonium-rotaxa-[2,5,8,11,13,16,19,22-octaoxa-1,12(1,2)-dibenzenacyclodocosaphane]]trifluoromethanesulfonateと呼ばれる化合物であり、分子量は９８２である。
　また、本発明に係るロタキサン化合物については、ｍ，ｎ≦５であることが望ましい。この場合、ｍとｎの可能な組み合わせは上記化学式４の(2,3)の場合の他、(2,4)、(2,5)、(3,3)、(3,4)、(3,5)、(4,4)、(4,5)及び（5,5）の９通りあり、このようなロタキサン化合物のうち、最も高分子のものは下記化学式５に示すような、ｍ＝ｎ＝５の場合である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 　この化学式５に示すロタキサン化合物は、正式には[2][bis(3,5-dimethylphenylcarboxypentyl)ammonium-rotaxa-[2,5,8,11,13,16,19,22-octaoxa-1,12(1,2)-dibenzenacyclodocosaphane]]trifluoromethanesulfonateと呼ばれる化合物であり、分子量は１０５２である。
　これらのロタキサン化合物はいずれも、両端に比較的大きな分子が結合した棒状部分と、この棒状部分が挿入された環状部分（クラウンエーテル）の２つの部分からなる。環状部分は、棒状部分が挿入された状態であるため、棒状部分を軸として移動することができる。しかしながら、棒状部分の両端には比較的大きな分子が結合しているため、これがストッパーとなって環状部分が棒状部分から離脱することはできない。
　このように、棒状部分と環状部分は連結した構造を有しているものの、これら棒状部分と環状部分とは共有結合によって結合していない。このため分子の形状が変化しやすく、受容体を介した取り込みが比較的困難となるが、これをガン細胞内に導入するとガン細胞の増殖が抑制される。すなわち、本発明に係るロタキサン化合物は、抗ガン剤の有効成分として作用することとなる。
　このように、本発明によれば、ガン細胞から排出されにくくかつ局所的治療に好適な抗ガン剤を提供することが可能となる。
TRO-A0014及びTRO-A0015の抗ガン作用の実験結果をグラフにて示したものである。 TRO-A0010の抗ガン作用の実験結果をグラフにて示したものである。
　（１）TRO-A0014
　本発明に係るロタキサン化合物のうち、ｍ＝２、ｎ＝３のものを「TRO-A0014」とする。このTRO-A0014は、下記化学式６に示すような反応式にて合成された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 　具体的には、２口ナスフラスコに3-(2-hydroxyethylamino)propan-1-ol（200 mg，1.68mmol），Dibenzo-24-crown-8-Ether（753mg，1.68mmol）とTrifluoromethanesulfonic　Acid（148mL，1.68mmol）を入れてアルゴン置換し、CH2Cl2（1mL）に溶解させた後、0℃に冷却し、撹拌した。そこに、アルゴン置換してCH2Cl2（2.4mL）に溶解させた3,5-dimethylbenzoyl　chloride（566mg，3.36mmol）を加えた。さらにSilver　trifluoromethanesulfonate（863mg，3.36mmol）を加えた後、0℃から室温に徐々に昇温させ、そのまま室温で24時間撹拌した。TLC（CHCl3/MeOH＝10/1）を確認した後、sat.Na2CO3　aq.を加えて反応を終了した。反応混合物から有機物をCHCl3で抽出後、MgSO4で乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（eluent：CHCl3/MeOH＝1/0～10/1）にかけ、さらにRecycling　HPLC（eluent：CHCl3）にかけることにより、分離精製し目的物を得た。
　目的物は白色の泡状固体であり、収量157mg、収率10%であった。得られた目的物の1H　NMRスペクトル(400MHz，CDCl3，298K)は、以下の通りであり、上記化学式６の右辺に示す化合物であることが確認された。
　δ　7.65（s，2H），7.52（s，2H），7.40（brd，2H），7.18（s，1H），7.14（s，1H），6.87（brd，8H），4.51（t，J=4.8Hz，2H），4.25-4.19（m，4H），4.16-4.09（m，6H），3.97（brd，2H），3.86-3.84（m，8H），3.76-3.68（m，8H），3.39（brd，2H），2.32（s，6H），2.16（s，6H），2.03-1.93（brd，2H）（単位：ppm）。
　（２）TRO-A0015
　本発明に係るロタキサン化合物のうち、ｍ＝ｎ＝３のものを「TRO-A0015」とする。このTRO-A0015は、下記化学式７に示すような反応式にて合成された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 　具体的には、２口ナスフラスコに3,3'-azanediyldipropan-1-ol（200mg，1.50mmol）、Dibenzo-24-crown-8-Ether（808mg，1.80mmol）とTrifluoromethanesulfonic　Acid（133mL，1.50mmol）を入れてアルゴン置換し、CH2Cl2（1mL）に溶解させた後、0℃に冷却し、撹拌した。そこに、アルゴン置換してCH2Cl2（2mL）に溶解させた3,5-dimethylbenzoyl　chloride（608mg，3.61mmol）を加えた。さらにSilver　trifluoromethanesulfonate（926mg，3.61mmol）を加えた後、0℃から室温に徐々に昇温させ、そのまま室温で27時間撹拌した。TLC（CHCl3/MeOH＝10/1）を確認した後、sat.Na2CO3　aq.を加えて反応を終了した。反応混合物から有機物をCHCl3で抽出後、MgSO4で乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（eluent：CHCl3/MeOH＝1/0～10/1）にかけ、さらにRecycling　HPLC（eluent：CHCl3）にかけることにより、分離精製し目的物を得た。
　目的物は白色の泡状固体であり、収量142mg、収率9%であった。得られた目的物の1H　NMRスペクトル(400MHz，CDCl3，298K)は、以下の通りであり、上記化学式７の右辺に示す化合物であることが確認された。
　δ　7.54(s, 4H), 7.17(s, 2H), 6.86(brd, 8H), 4.18-4.17(m, 8H)，4.12（t，J=6.4Hz，4H），3.88-3.87（m，8H），3.73（brd，8H），3.56-3.47（m，4H），2.30（s，12H），2.04-1.94（m，4H）（単位：ppm）。
　（３）TRO-A0010
　本発明に係るロタキサン化合物のうち、ｍ＝ｎ＝５のものを「TRO-A0010」とする。下記化学式８に示すこのTRO-A0010は、下記方法にて合成された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 　すなわち、２口ナスフラスコにbis(1-pentanol)amine（190mg，0.65mmol）、Dibenzo-24-crown-8-Ether（350mg，0.78mmol）とTrifluoromethanesulfonic　Acid（58mL，0.65mmol）を入れてアルゴン置換し、CH2Cl2（1.2mL）に溶解させた後、0℃に冷却し、撹拌した。12時間後、3,5-dimethylbenzoic　acid　anhydride（367mg，1.30mmol）を加えた。0℃から室温に徐々に昇温させ、そのまま室温で6時間撹拌した。TLC（CHCl3/MeOH＝10/1）を確認した後、sat.Na2CO3　aq.を加えて反応を終了した。反応混合物から有機物をCHCl3で抽出後、1M　HCl　aq.，brineで洗浄し、MgSO4で乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（eluent：CHCl3/MeOH＝1/0～10/1）にかけ、さらにRecycling　HPLC（eluent：CHCl3）にかけることにより、分離精製し目的物を得た。
　目的物は白色の泡状固体であり、収量388mg、収率57%であった。得られた目的物の1H　NMRスペクトル(400MHz，CDCl3，298K)は、以下の通りであり、上記化学式８の右辺に示す化合物であることが確認された。
　δ　7.59（s，ArH，4H），7.18（s，ArH，2H），6.89-6.83（m，ArH，8H），4.14（m，CH2，8H），4.08（t，J=6.4Hz，CH2，4H），3.86（m，CH2，8H），3.70(m，CH2，8H)，3.25（m，CH2，4H），2.34（s，dimethyl　of　end　cap，CH3，12H），1.54-1.44（m，CH2，8H），1.26-1.17（m，CH2，4H）（単位：ppm）。
　（４）TRO-A0001
なお、上記各ロタキサン化合物の比較対照として、ｍ＝ｎ＝２であるロタキサン化合物「TRO-A0001」も用いた。なお、このTRO-A0001は前記特許文献１記載の化合物であり、下記化学式９の構造式で表されるものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 　（５）抗ガン作用の検証
　（５－１）実験条件
　ガン細胞として、マウス結腸ガン細胞由来株のColon-26、ヒト膠芽ガン細胞由来株のT98G及びヒト皮膚悪性黒色腫細胞由来株のG361を使用した。各ガン細胞はRPMI1640に10％FBSや0.5％Penicillin-streptomycinを加えたものを基本培地とし、5％CO2存在下、37℃、加湿条件で培養を行った。十分コンフルエントな状態に培養した各ガン細胞5.0×104個を1.5mLチューブに培地とともに播種し、vehicle（溶媒）としてのDMSOに各ロタキサン化合物を溶解したものを、所定濃度となるように加えて全量を1000μLとした。これを96ウェルマイクロプレートの各ウェルに100μLずつ分注し、CO2インキュベーターで24hr培養した。その後、生細胞測定用試薬（Tetra　Color　ONE、生化学工業）を96ウェルマイクロプレートの各ウェルに10μL加え、CO2インキュベーターで2hr反応させた。反応後、マイクロプレートリーダーを使用して450nm（対照波長：620nm）の紫外吸光度を72hr後に測定した。なお、その吸光度が大きいほど生細胞数が多いことになる。
　（５－２）TRO-A0014及びTRO-A0015の抗ガン作用
　ガン細胞としてColon-26を用い、TRO-A0014及びTRO-A0015の抗ガン作用を上記（５－１）の通り検証した。その結果を図１に示す。なお、図中の「Vehicle」とはロタキサン化合物を加えず溶媒としてのDMSOのみを加えた場合を意味し、「Control」とはロタキサン化合物もDMSOも加えず細胞のみで培養した場合を意味する。
　その結果、比較対照としてのTRO-A0001（ｍ＝ｎ＝２）では濃度2.5μM以上で細胞に対する障害効果が現れているのものの、1.25μMでは「Control」とほとんど差はなく効果は見られなかった。それに対し、TRO-A0014（ｍ＝２，ｎ＝３）及びTRO-A0015（ｍ＝ｎ＝３）では1.25μMで既に細胞障害効果が明らかに認められた。
　よって、TRO-A0014（ｍ＝２，ｎ＝３）及びTRO-A0015（ｍ＝ｎ＝３）ではTRO-A0001（ｍ＝ｎ＝２）に比べより低濃度で抗ガン作用が現れることが明らかとなった。
　（５－３）TRO-A0010の抗ガン作用
　ガン細胞としてT98G及びG361を用い、TRO-A0010の抗ガン作用を上記（５－１）の通り検証した。その結果を図２に示す。
　その結果、T98GではTRO-A0010の抗ガン作用はTRO-A0001とほぼ同等であった。また、G361ではいずれのロタキサン濃度においてもTRO-A0010の細胞障害効果はTRO-A0001より高いことが分かった。よって、TRO-A0010（ｍ＝ｎ＝５）の抗ガン作用はTRO-A0001（ｍ＝ｎ＝２）とほぼ同等か、細胞株によってはより強いことが明らかとなった。
　本発明は、抗ガン剤として利用可能である。

Claims (3)

  1. 　下記化学式１で表される化合物を基本骨格として包含するロタキサン化合物（ただし、ｍ≧２かつｎ≧３、Ｘは陰イオン分子又は陰イオン原子）。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
  2. 　ｍ，ｎ≦５である請求項１記載のロタキサン化合物。
  3. 　請求項１又は２記載のロタキサン化合物を有効成分として含有する抗ガン剤。
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