JP5620820B2 - ロタキサン化合物及び抗ガン剤 - Google Patents
ロタキサン化合物及び抗ガン剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5620820B2 JP5620820B2 JP2010534687A JP2010534687A JP5620820B2 JP 5620820 B2 JP5620820 B2 JP 5620820B2 JP 2010534687 A JP2010534687 A JP 2010534687A JP 2010534687 A JP2010534687 A JP 2010534687A JP 5620820 B2 JP5620820 B2 JP 5620820B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- tro
- compound
- rotaxane
- group
- chemical formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D323/00—Heterocyclic compounds containing more than two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
Description
しかし、受容体を介してガン細胞内に容易に吸収され得る抗ガン剤はそれゆえに逆に細胞から排出されやすいため、抗ガン作用を発揮するに十分な時間、ガン細胞内に留まっていられないことがあるという問題点があった。また、このような、受容体を介して吸収されやすい抗ガン剤はガン細胞のみならず正常細胞にも取り込まれやすいため、局所的な治療が困難であるとともに、正常細胞を傷害することによる副作用の問題も生じることとなっていた。
本発明に係るロタキサン化合物のうち、最も低分子のものは下記化学式4に示すような、m=2かつn=3の場合である。
また、本発明に係るロタキサン化合物については、m,n≦5であることが望ましい。この場合、mとnの可能な組み合わせは上記化学式4の(2,3)の場合の他、(2,4)、(2,5)、(3,3)、(3,4)、(3,5)、(4,4)、(4,5)及び(5,5)の9通りあり、このようなロタキサン化合物のうち、最も高分子のものは下記化学式5に示すような、m=n=5の場合である。
これらのロタキサン化合物はいずれも、両端に比較的大きな分子が結合した棒状部分と、この棒状部分が挿入された環状部分(クラウンエーテル)の2つの部分からなる。環状部分は、棒状部分が挿入された状態であるため、棒状部分を軸として移動することができる。しかしながら、棒状部分の両端には比較的大きな分子が結合しているため、これがストッパーとなって環状部分が棒状部分から離脱することはできない。
本発明に係るロタキサン化合物のうち、m=2、n=3のものを「TRO-A0014」とする。このTRO-A0014は、下記化学式6に示すような反応式にて合成された。
δ 7.65(s,2H),7.52(s,2H),7.40(brd,2H),7.18(s,1H),7.14(s,1H),6.87(brd,8H),4.51(t,J=4.8Hz,2H),4.25-4.19(m,4H),4.16-4.09(m,6H),3.97(brd,2H),3.86-3.84(m,8H),3.76-3.68(m,8H),3.39(brd,2H),2.32(s,6H),2.16(s,6H),2.03-1.93(brd,2H)(単位:ppm)。
(2)TRO-A0015
本発明に係るロタキサン化合物のうち、m=n=3のものを「TRO-A0015」とする。このTRO-A0015は、下記化学式7に示すような反応式にて合成された。
δ 7.54(s, 4H), 7.17(s, 2H), 6.86(brd, 8H), 4.18-4.17(m, 8H),4.12(t,J=6.4Hz,4H),3.88-3.87(m,8H),3.73(brd,8H),3.56-3.47(m,4H),2.30(s,12H),2.04-1.94(m,4H)(単位:ppm)。
(3)TRO-A0010
本発明に係るロタキサン化合物のうち、m=n=5のものを「TRO-A0010」とする。下記化学式8に示すこのTRO-A0010は、下記方法にて合成された。
δ 7.59(s,ArH,4H),7.18(s,ArH,2H),6.89-6.83(m,ArH,8H),4.14(m,CH2,8H),4.08(t,J=6.4Hz,CH2,4H),3.86(m,CH2,8H),3.70(m,CH2,8H),3.25(m,CH2,4H),2.34(s,dimethyl of end cap,CH3,12H),1.54-1.44(m,CH2,8H),1.26-1.17(m,CH2,4H)(単位:ppm)。
(4)TRO-A0001
なお、上記各ロタキサン化合物の比較対照として、m=n=2であるロタキサン化合物「TRO-A0001」も用いた。なお、このTRO-A0001は前記特許文献1記載の化合物であり、下記化学式9の構造式で表されるものである。
(5−1)実験条件
ガン細胞として、マウス結腸ガン細胞由来株のColon-26、ヒト膠芽ガン細胞由来株のT98G及びヒト皮膚悪性黒色腫細胞由来株のG361を使用した。各ガン細胞はRPMI1640に10%FBSや0.5%Penicillin-streptomycinを加えたものを基本培地とし、5%CO2存在下、37℃、加湿条件で培養を行った。十分コンフルエントな状態に培養した各ガン細胞5.0×104個を1.5mLチューブに培地とともに播種し、vehicle(溶媒)としてのDMSOに各ロタキサン化合物を溶解したものを、所定濃度となるように加えて全量を1000μLとした。これを96ウェルマイクロプレートの各ウェルに100μLずつ分注し、CO2インキュベーターで24hr培養した。その後、生細胞測定用試薬(Tetra Color ONE、生化学工業)を96ウェルマイクロプレートの各ウェルに10μL加え、CO2インキュベーターで2hr反応させた。反応後、マイクロプレートリーダーを使用して450nm(対照波長:620nm)の紫外吸光度を72hr後に測定した。なお、その吸光度が大きいほど生細胞数が多いことになる。
ガン細胞としてColon-26を用い、TRO-A0014及びTRO-A0015の抗ガン作用を上記(5−1)の通り検証した。その結果を図1に示す。なお、図中の「Vehicle」とはロタキサン化合物を加えず溶媒としてのDMSOのみを加えた場合を意味し、「Control」とはロタキサン化合物もDMSOも加えず細胞のみで培養した場合を意味する。
その結果、比較対照としてのTRO-A0001(m=n=2)では濃度2.5μM以上で細胞に対する障害効果が現れているのものの、1.25μMでは「Control」とほとんど差はなく効果は見られなかった。それに対し、TRO-A0014(m=2,n=3)及びTRO-A0015(m=n=3)では1.25μMで既に細胞障害効果が明らかに認められた。
(5−3)TRO-A0010の抗ガン作用
ガン細胞としてT98G及びG361を用い、TRO-A0010の抗ガン作用を上記(5−1)の通り検証した。その結果を図2に示す。
その結果、T98GではTRO-A0010の抗ガン作用はTRO-A0001とほぼ同等であった。また、G361ではいずれのロタキサン濃度においてもTRO-A0010の細胞障害効果はTRO-A0001より高いことが分かった。よって、TRO-A0010(m=n=5)の抗ガン作用はTRO-A0001(m=n=2)とほぼ同等か、細胞株によってはより強いことが明らかとなった。
Claims (3)
- 下記化学式1で表されるロタキサン化合物(ただし、m≧2かつn≧3、Xは陰イオン分子又は陰イオン原子)。
- m,n≦5である請求項1記載のロタキサン化合物。
- 請求項1又は2記載のロタキサン化合物を有効成分として含有する抗ガン剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2010534687A JP5620820B2 (ja) | 2008-10-21 | 2009-10-21 | ロタキサン化合物及び抗ガン剤 |
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2008270424 | 2008-10-21 | ||
JP2008270424 | 2008-10-21 | ||
PCT/JP2009/005503 WO2010047094A1 (ja) | 2008-10-21 | 2009-10-21 | ロタキサン化合物及び抗ガン剤 |
JP2010534687A JP5620820B2 (ja) | 2008-10-21 | 2009-10-21 | ロタキサン化合物及び抗ガン剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2010047094A1 JPWO2010047094A1 (ja) | 2012-03-22 |
JP5620820B2 true JP5620820B2 (ja) | 2014-11-05 |
Family
ID=42119148
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010534687A Expired - Fee Related JP5620820B2 (ja) | 2008-10-21 | 2009-10-21 | ロタキサン化合物及び抗ガン剤 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8207357B2 (ja) |
EP (1) | EP2348021B1 (ja) |
JP (1) | JP5620820B2 (ja) |
KR (1) | KR20110086800A (ja) |
CN (1) | CN102197030B (ja) |
HK (1) | HK1161591A1 (ja) |
WO (1) | WO2010047094A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104341385A (zh) * | 2014-10-17 | 2015-02-11 | 南京理工大学 | 一种基于芘和罗丹明b的荧光[2]轮烷、制备与应用 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008044704A1 (fr) * | 2006-10-14 | 2008-04-17 | Wan Station Co., Ltd. | Agent anti-cancer |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP3741706B2 (ja) | 2004-03-08 | 2006-02-01 | 信文 小野 | 抗ガン剤 |
JP5296354B2 (ja) | 2007-09-11 | 2013-09-25 | 株式会社ワン・ステーション | ロタキサン、及びその製造方法 |
-
2009
- 2009-10-21 WO PCT/JP2009/005503 patent/WO2010047094A1/ja active Application Filing
- 2009-10-21 JP JP2010534687A patent/JP5620820B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-10-21 CN CN200980141751.2A patent/CN102197030B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-10-21 EP EP09821794.6A patent/EP2348021B1/en not_active Not-in-force
- 2009-10-21 US US13/125,394 patent/US8207357B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-10-21 KR KR1020117008535A patent/KR20110086800A/ko active IP Right Grant
-
2012
- 2012-02-21 HK HK12101702.3A patent/HK1161591A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008044704A1 (fr) * | 2006-10-14 | 2008-04-17 | Wan Station Co., Ltd. | Agent anti-cancer |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN7014000531; Nobuhiro Kihara et al: 'Direct preparation of rotaxane from aminoalcohol: selective O-acylation of aminoalcohol in the prese' Chemistry Letters No.6, 2001, p.592-593 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2348021A4 (en) | 2012-03-21 |
CN102197030B (zh) | 2014-01-15 |
KR20110086800A (ko) | 2011-08-01 |
US8207357B2 (en) | 2012-06-26 |
CN102197030A (zh) | 2011-09-21 |
EP2348021A1 (en) | 2011-07-27 |
WO2010047094A1 (ja) | 2010-04-29 |
HK1161591A1 (en) | 2012-07-27 |
US20110237807A1 (en) | 2011-09-29 |
JPWO2010047094A1 (ja) | 2012-03-22 |
EP2348021B1 (en) | 2013-07-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP3750887A1 (en) | Biaryl derivative, preparation method thereof and pharmaceutical application thereof | |
Singh et al. | Synthesis and antimalarial activity of a new series of trioxaquines | |
ES2681345T3 (es) | Método para producir sepiapterina y tetrahidrolactoilpterina | |
US20230106083A1 (en) | Silicon-fluoride heteroaromatic systems for applications in positron emission tomography (pet) molecular imaging | |
JP6153116B2 (ja) | トリアゾール連結型環状ジヌクレオチド類縁体 | |
CN109608464B (zh) | 一种放射性碘标记Larotrectinib化合物及其制备方法和应用 | |
Xie et al. | The application of tandem Aza‐Wittig reaction to synthesize artemisinin–guanidine hybrids and their anti‐tumor activity | |
Li et al. | Synthesis, structure–activity relationship and biological evaluation of novel nitrogen mustard sophoridinic acid derivatives as potential anticancer agents | |
JP5620820B2 (ja) | ロタキサン化合物及び抗ガン剤 | |
Singh et al. | Sugar-based novel chiral macrocycles for inclusion applications and chiral recognition | |
Flídrová et al. | Anion complexation by calix [4] arene–TTF conjugates | |
Maddaford et al. | 1, 6-Disubstituted indole derivatives as selective human neuronal nitric oxide synthase inhibitors | |
Decroocq et al. | Synthesis of Azide-armed α-1-C-Alkyl-imino-d-xylitol Derivatives as Key Building Blocks for the Preparation of Iminosugar Click Conjugates | |
Zhang et al. | Novel semisynthetic spin-labeled derivatives of podophyllotoxin with cytotoxic and antioxidative activity | |
Dohno et al. | The effect of linker length on binding affinity of a photoswitchable molecular glue for DNA | |
CA3218824A1 (en) | Stapled peptides and methods thereof | |
CN112168976B (zh) | 一种黄酮衍生物前药及合成和作为抗肿瘤药物的应用 | |
Rivera et al. | Nucleophilic substitution at the aminalic carbon of some macrocyclic polyaminals | |
Laville et al. | Pachychalines A–C: Novel 3‐Alkylpyridinium Salts from the Marine Sponge Pachychalina sp. | |
US8952167B2 (en) | Pseudorotaxanes, rotaxanes and catenanes formed by metal ions templating | |
JP6570034B2 (ja) | 新規なグルタミン酸誘導体およびその用途 | |
US9266889B2 (en) | Composition, synthesis, and use of new substituted pyran and pterin compounds | |
CN107488144A (zh) | 一种可以特异性结合并能抑制Tau蛋白聚集的分子及其制备方法和应用 | |
Averin et al. | Synthesis of nitrogen-and oxygen-containing macrocycles by palladium-catalyzed amination of 3, 24-bis (6-chloropyridin-2-yloxy) cholane | |
Shi et al. | Reprint of “Effect of carbohydrate amino group modifications on the cytotoxicity of glycosylated 2-phenyl-benzo [b] thiophenes and 2-phenyl-benzo [b] furans”[Bioorg. Med. Chem. Lett. 21 (2011) 2591–2596] |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20120802 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140218 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140421 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140826 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140919 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5620820 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |