KR20110086800A - 로탁세인 화합물 및 항암제 - Google Patents
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Abstract
암세포로부터 배출되기 어렵고, 또한 국소적 치료에 매우 적합한 항암제를 제공한다. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 기본골격으로서 포함하는 로탁세인 화합물(단, m≥2 또한 n≥3, X는 음이온 분자 또는 음이온 원자).
Description
본 발명은, 항암제로서 사용가능한 로탁세인 화합물 및 이를 유효성분으로서 함유하는 항암제에 관한 것이다.
많은 항암제는, 암세포의 내부에 흡수되어 비로소 그들의 항암작용을 발휘하게 된다. 그러므로, 암세포의 수용체를 통한 받아들임을 용이하게 하려면, 저 분자량이고 또한 안정한 구조의 약제가 항암제로서 유효하다고 생각돼 왔다.
그러나, 수용체를 통해 암세포 내에 용이하게 흡수될 수 있는 항암제는 그런 까닭에 역으로 세포로부터 배출되기 쉽기 때문에, 항암작용을 발휘함에 충분한 시간, 암세포 내에 머물러 있을 수 없는 일이 있다고 하는 문제점이 있었다. 또, 이와 같은, 수용체를 통해 흡수되기 쉬운 항암제는 암세포뿐 아니라 정상세포에도 받아들여지기 쉽기 때문에, 국소적인 치료가 어려운 동시에 정상세포를 상해함에 의한 부작용의 문제도 생기게 돼 있었다.
한편, 공유결합을 통하지 않고 2개의 환상(環狀)분자가 쇄상(鎖狀)으로 연결한 카테난 화합물이나, 1개의 분자를 직쇄상(直鎖狀)의 분자가 공유결합을 통하지않고 관통한 구조를 가지는 로탁세인 화합물과 같은 고분자 화합물은, 분자량이 크고 또한 2개의 구성단위 간의 위치관계의 자유도가 높다는 사실에서, 한번 세포 내에 받아들여지면 용이하게 배출되는 일은 없다고 생각된다. 따라서, 이와 같은 고분자 화합물은 항암제로서 유망하다고 생각된다. 이와 같은 고분자 화합물을 이용한 항암제는 하기의 특허문헌 1 (카테난 화합물) 및 특허문헌 2 (로탁세인 화합물)로서 개시돼 있다.
특허문헌 1 : 특허 제 3741706 호 공보
특허문헌 2 : 특허 제 3887008 호 공보
전기 특허문헌 2에 개시된 로탁세인 화합물은, 하기 화학식 2에 보이는 것 같은 구조를 가지는 것이었다.
상기 화학식 2에 보이는 화합물은, 동 특허문헌에 기재된 바와 같이, 암세포에 대한 증식억제효과가 인정돼 있었으나, 본 발명은, 상기 화합물보다 분자량이 크고, 또한 동화합물과 동등 또는 그 이상의 항암제 효과를 가지는 로탁세인 화합물의 제공을 목적으로 하는 것이다.
상기 과제에 비추어, 본 발명에 관계되는 로탁세인 화합물은, 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 기본골격으로서 포함하는 것을 특징으로 한다(단, m≥3 또한 n≥2, X는 음이온 분자 또는 음이온 원자).
더구나, 여기서, 상기 화합물을 기본골격으로서 포함하는 화합물이란, 상기 화합물 그것뿐만 아니라, 상기 화합물에 적당한 치환기(置換基)를 부가한 것을 말한다. 즉, 본 발명에 있어서는 상기 각 화합물을 기본골격으로서 가지고 있으면, 환상 부분에 관능기(官能基)가 포함돼 있어도 좋다. 구체적인 관능기로서는, 구조상 도입가능한 것인 한 특히 제한은 없으나, 예를 들면, 메르캅토메틸기(基), 메르캅토기, 아미노메틸기, 아미노기, 수산기, 히드록시메틸기, 카르복실기, 카르복시메틸기, 할로겐기, 에테르기, 티오에테르기, 카르바메이트기, 아미드기, 펩티드기, 비닐기, 알릴기, 에티닐기, 알데히드기, 아크릴레이트기, 메타크릴레이트기 등을 들 수가 있다. 또, 1 분자당 도입되는 관능기의 수는, 구조상 가능하면 특히 제하은 없다.
또, 상기「X」로서 표기되는 음이온 분자 또는 음이온 원자에 대하여서도 특히 제한은 없으나, 구체적으로는, 과염소산 이온, 트리플루오로메탄설폰산 이온, 헥사플루오로인산 이온, 트리플루오로작산 이온, 테트라풀루오로붕산 이온 등을 들 수 있다.
본 발명에 관계되는 로탁세인 화합물 중, 가장 저 분자의 것은 하기 화학식 4에 보이는 것 같은, m=2 또한 n=3의 경우이다.
이 화학식 4에 보이는 로탁세인 화합물은, 정식으로는 [2][(3,5-dimethyl phenylcarboxyethyl)(3,5-dimethylphenylcarboxypropyl)ammonium-rotaxa-[2,5,8,11
,13,16,19,22-octaoxa-1,12(1,2)-dibenzenacyclodocosaphane]]trifluoromethanesu lfonate로 불리는 화합물이며, 분자량은 982이다.
또, 본 발명에 관계되는 로탁세인 화합물에 대하여는, m, n≤5일 것이 바람직하다. 이 경우, m과 n의 가능한 조합은 상기 화학식 4의 (2,3)의 경우의 외에, (2,4), (2,5), (3,3), (3,4), (3,5), (4,4), (4,5) 및 (5,5)의 9 종류가 있으며, 이와 같은 로탁세인 화합물 중, 가장 고분자의 것은 하기 화학식 5에 보이는 것 같은, m=n=5의 경우이다.
이 화학식 5에 보이는 로탁세인 화합물은, 정식으로는 [2][bis(3,5-dimethyl phenylcarboxypentyl)ammonium-rotaxa-[2,5,8,11,13,16,19,22-octaoxa-1,12(1,2)-dibenzenacyclodosaphane]]trifluoromethanesulfonate로 불리는 화합물이며, 분자량은 1052이다.
이들의 로탁세인 화합물은 어느 것이나, 양단에 비교적 큰 분자가 결합한 봉상(棒狀)부분과 이 봉상 부분에 삽입된 환상(環狀)부분(크라운 에테르)의 두 부분으로 이루어진다. 환상부분은 봉상 부분이 삽입된 상태이기 때문에, 봉상 부분을 축으로 하여 이동할 수가 있다. 그렇지만, 봉상 부분의 양단에는 비교적 큰 분자가 결합하여 있기 때문에, 이것이 스토퍼로 되어서 환상부분이 봉상 부분으로부터 이탈할 수는 없다.
이처럼, 봉상 부분과 환상부분은 연결한 구조를 갖고 있기는 하나, 이들 봉상 부분과 환상부분과는 공유결합에 의해서 결합해 있지 않다. 때문에 분자의 형상이 변화하기 쉽고, 수용체를 통한 받아들여짐이 비교적 어려워지나, 이를 암세포 내에 도입하면 암세포의 증식이 억제된다. 즉, 본 발명에 관계되는 로탁세인 화합물은 항암제의 유효성분으로서 작용하게 된다.
이와 같이, 본 발명에 의하면, 암세포로부터 배출되기 어렵고 또한 국소적 치료에 매우 알맞는 항암제를 제공하는 것이 가능하다.
도 1은 TRO-A0014 및 TRO-A0015의 항암작용의 실험결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 2는 TRO-A0010의 항암작용의 실험결과를 그래프로 나타낸 것이다.
도 2는 TRO-A0010의 항암작용의 실험결과를 그래프로 나타낸 것이다.
(1) TRO-A0014
본 발명에 관계되는 로탁세인 화합물 중 m=2, n=3의 것을 「TRO-A0014」로 한다. 이 TRO-A0014는 하기 화학식 6에 보이는 것 같은 반응식으로 합성되었다.
구체적으로는, 2구의 가지(two-necked eggplant) 플라스크에 3-(2-hydroxy
ethylamino)propan-1-ol (200 ㎎, 1.68㎜ol), Dibenzo-24-crown-8-Ether (753 ㎎, 1.68㎜ol)와 Trifluoromethanesulfonic Acid (148 mL, 1.68㎜ol)을 넣어 아르곤 치환하여, CH2Cl2(1 mL)에 용해시킨 후 0℃에 냉각하여, 교반하였다. 거기에, 아르곤 치환하여 CH2Cl2 (2.4 mL)에 용해시킨 3,5-dimethylbenzoyl chloride (566 ㎎, 3.36㎜ol)을 가하였다. 다시 Silver trifluoromethanesulfonate (863 ㎎, 3.36㎜ol)을 더한 후, 0℃로부터 실온(室溫)에 서서히 승온시켜, 그대로 실온에서 24시간 교반하였다. TLC(CHCl3 /MeOH=10/1)을 확인한 후, sat. Na2CO3 aq.를 가하여 반응을 종료하였다. 반응 혼합물로부터 유기물을 CHCl3로 추출 후, MgSO4로 건조, 여과하여 용매를 감압 증류하였다. 획득된 생짜 생성물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(eluent: CHCl3 /MeOH=1/0∼10/1)에 적용하고, 다시 Recycling HPLC (eluent: CHCl3)에 적용함에 의해 분리 정제하여 목적물을 얻었다.
목적물은 백색의 포상(泡狀) 고체이고, 수량(收量) 157㎎, 수율(收率) 10%였다. 획득된 목적물의 1H NMR 스펙트럼(4OOMHz, CDCl3, 298K)은 이하와 같으며, 상기 화학식 6의 우변에 보이는 화합물인 것이 확인되었다.
δ 7.65 (s, 2H), 7.52 (s, 2H), 7.40 (brd, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.87 (brd, 8H), 4.51 (t, J=4,8Hz, 2H), 4,25-4.19 (m, 4H), 4,16-4.09 (m, 6H), 3.97 (brd, 2H), 3,86-3.84 (m, 8H), 3,76-3.68 (m, 8H), 3.39 (brd, 2H), 2. 32 (s, 6H), 2.16 (s, 6H), 2.03-1.93 (brd, 2H) (단위 : ppm).
(2) TRO-A0015
본 발명에 관계되는 로탁세인 화합물 중, m=n=3의 것을 「TRO-A0015」로 한다. 이 TRO-A0015는 하기 화학식 7에 보이는 바와 같은 반응식으로 합성되었다.
구체적으로는, 2구 가지 플라스크에 3,3'-azanediyldipropan-1-ol (200 ㎎, 1.50㎜ol), Dibenzo-24-crown-8-Ether (808 ㎎, 1.80㎜ol)와 Trifluoromethanesul
fonic Acid (133 mL, 1.50㎜ol)을 넣어 아르곤 치환하고, CH2Cl2(1 mL)에 용해시킨 후 0℃에 냉각하여, 교반하였다. 거기에, 아르곤 치환하여 CH2Cl2 (2 mL)에 용해시킨 3,5-dimethylbenzoyl chloride (608 ㎎, 3.61㎜ol)을 가하였다. 다시 Silver trifluoromethanesulfonate (926 ㎎, 3.61㎜ol)을 더한 후, 0℃로부터 실온(室溫)에 서서히 승온시켜, 그대로 실온에서 27시간 교반하였다. TLC(CHCl3 /MeOH=10/1)을 확인한 후, sat.Na2CO3 aq.를 가하여 반응을 종료하였다. 반응혼합물로부터 유기물을 CHCl3로 추출 후, MgSO4로 건조, 여과하여 용매를 감압 증류하였다. 획득된 생짜 생성물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(eluent: CHCl3 /MeOH=1/0∼10/1)에 적용하고, 다시 Recycling HPLC((eluent: CHCl3)에 적용함에 의해 분리 정제하여 목적물을 얻었다.
목적물은 백색의 포상(泡狀) 고체이고, 수량(收量) 142㎎, 수율(收率) 9%였다. 획득된 목적물의 1H NMR 스펙트럼(4OOMHz, CDCl3, 298K)은 이하와 같으며, 상기 화학식 7의 우변에 나타내는 화합물인 것이 확인되었다.
δ 7.54 (s, 4H), 7.17 (s, 2H), 6.86 (brd, 8H), 4,18-4.17 (m, 8H), 4.12 (t, J=6.4Hz, 4H), 3,88-3.87 (m, 8H), 3.73 (brd, 8H), 3,56-3.47 (m, 4H), 2.30 (s, 12H), 2.04-1.94 (m, 4H) (단위 : ppm).
(3) TRO-A0010
본 발명에 관계되는 로탁세인 화합물 중, m=n=5의 것을 「TRO-A0010」으로 한다. 하기 화학식 8에 보이는 이 TRO-A0010은 하기의 방법으로 합성되었다.
즉, 2구 가지 플라스크에 bis(1-pentanol)amine (190 ㎎, 0.65㎜ol), Dibenzo-24-crown-8-Ether (350 ㎎, 0.78㎜ol)와 Trifluoromethanesulfonic Acid (58 mL, 0.65㎜ol)을 넣어 아르곤 치환하고, CH2Cl2(1.2 mL)에 용해시킨 후 0℃에 냉각하여, 교반하였다. 12시간 후, 3,5-dimethylbenzoic acid anhydride (367㎎, 1.30㎜ol)를 가하였다. 0℃로부터 실온(室溫)에 서서히 승온시켜, 그대로 실온에서 6시간 교반하였다. TLC(CHCl3/MeOH=10/1)을 확인한 후, sat. Na2CO3 aq.를 가하여 반응을 종료하였다. 반응 혼합물로부터 유기물을 CHCl3로 추출 후, 1M HCl aq., brine 으로 세정하고, MgSO4로 건조, 여과하여 용매를 감압 증류하였다. 획득된 생짜 생성물을, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(eluent: CHCl3 /MeOH=1/0∼10/1)에 적용하고, 다시 Recycling HPLC((eluent: CHCl3)에 적용함에 의해 분리 정제하여 목적물을 얻었다.
목적물은 백색의 포상(泡狀) 고체이고, 수량(收量) 388㎎, 수율(收率) 57%였다. 획득한 목적물의 1H NMR 스펙트럼(4OOMHz, CDCl3, 298K)은 이하와 같으며, 상기 화학식 8의 우변에 나타내는 화합물인 것이 확인되었다.
δ 7.59 (s, ArH, 4H), 7.18 (s, ArH, 2H), 6.89-6.83 (m, ArH, 8H), 4,14 (m, CH2, 8H), 4.08 (t, J=6.4Hz, CH2, 4H), 3,86 (m, CH2, 8H), 3.70 (m, CH2, 8H),
3.25 (m, CH2, 4H), 2.34 (s, dimethyl of end cap, CH3, 12H), 1,54-1.44 (m, CH2, 8H), 1.26-1.17 (m, CH2, 4H) (단위 : ppm).
(4) TRO-A0001
더구나, 상기 각 로탁세인 화합물의 비교대조로서, m=n=2인 로탁세인 화합물 「TRO-A0001」도 이용하였다. 게다가, 이 TRO-A0001은 전기 특허문헌 1 기재의 화합물이며, 하기 화학식 9의 구조식으로 나타내는 것이다.
(5) 항암작용의 검증
(5-1) 실험 조건
암세포로서, 마우스 결장 암세포 유래 주(由來株)의 Colon-26, 인간 교아(膠芽) 암세포 유래 주의 T98G 및 인간 피부 악성 흑색종 세포 유래 주의 G361을 사용하였다. 각 암세포는 RPMI 1640에 10% FBS나 0.5% Penicillin-streptomycin을 가한 것을 기본 배지(培地)로 하여, 5% CO2 존재 하, 37℃, 가습(加濕) 조건에서 배양을 행하였다. 충분 콘플루언트의 상태에 배양한 각 암세포 5.0×104 개를 1.5 mL 튜브에 배지와 함께 파종하고, vehicle(용매)로서의 DMSO에 각 로탁세인 화합물을 용해한 것을, 소정농도가 되게 가하여 전량을 1000μＬ로 하였다. 이것을 96 웰 마이크로 플레이트의 각 웰에 100μＬ씩 분주(分注)하여, CO2 인큐베이터에서 24시간 배양하였다. 그 후, 생 세포 측정용 시약(Tetra Color ONE, 세이가가쿠 고교)을 96 웰 마이크로 플레이트의 각 웰에 10μＬ 가해, CO2 인큐베이터에서 2시간 반응시키었다. 반응 후, 마이크로 플레이트 리더를 사용하여 450 nm(대조 파장: 620 nm)의 자외 흡광도를 72시간 후에 측정하였다. 그 흡광도가 클수록 생 세포 수가 많게 된다.
(5-2) TRO-A0014 및 TRO-A0015의 항암작용
암세포로서 Colon-26을 이용하여, TRO-A0014 및 TRO-A0015의 항암작용을 상기 (5-1)와 같이 검증하였다. 그 결과를 도 1에 보인다. 더구나, 그림 중의 「Vehicle」이란 로탁세인 화합물을 가하지 않고 용매로서의 DMSO 만을 가한 경우를 의미하고, 「Control」이란 로탁세인 화합물도 DMSO도 가하지 않고 세포만으로 배양한 경우를 의미한다.
그 결과, 비교 대조로서의 TRO-A0001(m=n=2)에서는 농도 2.5μM 이상에서 세포에 대한 장해효과가 나타나 있지만, 1.25μM에서는「Control」과 거의 차가 없어 효과는 보이지 않았다. 그에 대해, TRO-A0014(m=2, n=3) 및 TRO-A0015(m=n=3) 에서는 1.25μM에서 이미 세포 장해효과가 명확히 확인되었다.
그러므로, TRO-A0014(m=2, n=3) 및 TRO-A0015(m=n=3)에서는 TRO-A0001(m=n=
2)에 비해 보다 저농도에서 항암작용이 나타나는 것이 명백해졌다.
(5-3) TRO-A0010의 항암작용
암세포로서 T98G 및 G361을 이용하여 TRO-A0010의 항암작용을 상기 (5-1)과 같이 검증하였다. 그 결과를 도 2에 보인다.
그 결과, T98G에서는 TRO-A0010의 항암작용은 TRO-A0001과 거의 동등하였다. 또, G361에서는 어떠한 로타세인 농도에 있어서도 TRO-A0010의 세포 장해효과는 TRO-A0001 보다 높다는 것을 알았다. 그러므로, TRO-A0010(m=n=5)의 항암작용은 TRO-A0001(m=n=2)과 거의 동등하거나 세포주에 따라서는 보다 센 것이 명백해졌다.
본 발명은, 항암제로서 이용 가능하다.
Claims (3)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 기본골격으로서 포함하는 로탁세인 화합물(단, m≥2 또한 n≥3, X는 음이온 분자 또는 음이온 원자).
[화학식 1]
- 제 1 항에 있어서,
m, n≤5인 로탁세인 화합물. - 제 1 항 또는 제 2 항의 로탁세인 화합물을 유효성분으로서 함유하는 항암제.
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