WO2010038546A1 - 自動分析装置 - Google Patents

Abstract

　自動分析装置を構成する各部の動作が正しく実施されているかをチェックする機能を設ける。　サンプル流路への圧カセンサを適用し、洗浄水吐出中１０の圧力波形によって、電磁弁の開閉をはじめとする、分注機構の動作工程をチェックすることができる。なお、本機能は従来技術である試料吸引チェックに用いている圧カセンサを流用し、機能追加としての設置も可能である。　電磁弁の開閉不良が発生しても、アラームによる判別が可能であるため、サンプル薄まりを防ぐことができ、データの信頼性向上に繋がる。

Description

自動分析装置

　本発明は、血液，尿などの生体試料中の特定成分の定性・定量分析を行う自動分析装置に係り、特に所定量の液体を分注する分注手段を備えた自動分析装置に関する。

　患者の血液，尿等の生体試料中に含まれる成分を分析する臨床検査は、試料と試薬を反応させて試料中の目的成分の定性・定量分析を行う。この場合、試料と試薬を反応させる反応容器に所定量の試料，試薬を供給するため、分注機構と称する液体供給機構を利用する。液体供給機構としては、シリンジ，ダイアフラムなどの圧力変化手段を用いて液体を吸引するノズル内の圧力を負圧として、ノズル内に被吸引液を吸引した後、圧力変化手段を用いてノズル内の圧力を正圧とすることで反応容器に所定量の液体を吐出する。
　ノズルは異なる試料，異なる試薬を分注するため、１つの試料，試薬の吸引，吐出を行った後、ノズルを洗浄する。ノズル洗浄には、ノズルの外側に洗浄液をかけて洗浄する外洗と、ノズルの内部から洗浄液を吐出してノズル内部を洗浄する内洗がある。ノズル洗浄工程において、洗浄液がなくなると、十分な洗浄が行われず、分析結果に影響を及ぼす。このため、洗浄液の有無を検知し、洗浄液がなくなりそうな場合に警告を発するシステムが特許文献１に記載されている。

特開２０００−３３８１１５号公報

　ノズルの洗浄が正常になされたかどうかは、洗浄液の有無のみではわからない。洗浄液があったとしても、ノズルに洗浄液が供給されるタイミング（洗浄液が供給される配管バルブの開閉タイミング）がずれていると、洗浄液の供給が所定量を下回ったりする可能性がある。前述のノズルの内洗においては洗浄水は、給水ユニットから供給される。洗浄動作時には、給水ユニットと試料分注用シリンジの間に配置された電磁弁は、所定時間「開」状態で維持される。洗浄性能は、洗浄動作に用いられる水量に依存するため、当該電磁弁の「開」状態が所定時間、正常に維持されていることが必要である。当該電磁弁の「開」状態が、所定時間よりも、短い場合には洗浄不足が発生する可能性がある。逆に、「開」状態が、所定時間よりも長い場合には、洗浄水が所定の位置以外で吐出される可能性がある。
　本発明の目的は、分注ノズルの洗浄動作が正しく実施されているか否かをチェックする機能を備えた自動分析装置を提供することにある。

　上記目的を達成するための本発明の構成は以下の通りである。
　液体を所定量吸引，吐出するための分注用ノズルと、該分注用ノズル内の圧力を変化させる分注用シリンジと、前記分注ノズルと前記分注用シリンジとをつなぐ配管に設けられた圧力センサと、前記分注用ノズルを洗浄する洗浄液を保持する洗浄液保持槽と、該洗浄液保持槽と、前記配管または分注用シリンジをつなぐ洗浄液供給用配管と、を備えた自動分析装置であって、
　前記洗浄液保持槽から洗浄液を前記配管または分注用シリンジに供給するタイミングで前記圧力センサの出力を測定し、該出力に基づいて洗浄が正常になされているか否かを判定する判定機構と、を備えた自動分析装置。
　好ましくは以下の構成を備える。
　試料分注用シリンジと、試料分注ユニットと、給水ユニットと、電磁弁と、試料分注用シリンジと試料分注ユニット間に配置された圧力センサと、圧力センサから出力される信号を解析および判定する手段と、圧力センサから出力される信号を解析および判定する手段が、試料吸引時の信号と、電磁弁の開いた時の信号と、電磁弁が閉じた時の信号を解析および判定する。

　ノズルの洗浄不良を防止することで、自動分析装置の分析精度維持ができる。

　第１図は発明を適用した自動分析装置における構成図である。
　第２図は本発明を適用した自動分析装置における異常判定までの処理フローである。
　第３図は本発明を適用した自動分析装置における異常と判定した場合のアラーム出力までのフローである。
　第４図は電磁弁「開閉」状態の圧力モニタを示す図である。
　第５図は電磁弁の使用回数と動作電圧の相関図である。
　第６図は電磁弁が開放するまでの圧力と電圧を示す図である。

　以下、本発明の実施例を図面に基づいて説明する。

　第１図は、本発明を適用した自動分析装置における構成図の一例である。
　サンプルプローブ１はチューブ２を介し、分注シリンジ３に接続され、それらの内部は液体で充填されている。分注シリンジ３はシリンダ３ａとプランジャ３ｂからなり、プランジャ３ｂには分注シリンジ駆動機構４が接続されている。シリンダ３ａを固定し、プランジャ３ｂを分注シリンジ駆動機構４によって上下に駆動させ、これによって試料の分注動作を行う。またサンプルプローブ１にはサンプルプローブ駆動機構５が接続されており、これによってサンプルプローブ１を所定の位置に移動することが可能となる。なお、分注シリンジ駆動機構４およびサンプルプローブ駆動機構５は、制御部６によって制御される。
　今、サンプルプローブ駆動機構５によってサンプルプローブ１が下降動作を行い、試料容器７内の試料８の液中に到達すると、分注シリンジ駆動機構４によって分注シリンジ３が吸引動作を行う。試料吸引動作が終了すると、サンプルプローブ１は試料吐出位置９へ移動し、分注シリンジ３が吐出動作を行う。分注終了後、サンプルプローブ１は洗浄位置１０へ移動し、給水ポンプ１１によって給水タンク１２内の洗浄水１３を高圧で流し、サンプルプローブ１を洗浄することが可能である。その切り替えは電磁弁１４で行い、これは制御部６によって制御される。
　圧力センサ１５は、分岐ブロック１６を介し、サンプルプローブ１，チューブ２，分注シリンジ３を含む分注流路系に接続されている。
　圧力センサ１５の圧力信号はアンプ１７によって増幅され、Ａ／Ｄ変換器１８によってデジタル信号に変換される。更にＡ／Ｄ変換器１８の出力はマイクロコンピュータ１９へ送られ、ここでは以下に述べる処理を行い、分注が正常に実施されたかを判定する。
　第２図は、本発明を適用した自動分析装置における異常判定までの処理フローの一例である。
　洗浄水吐出時，試料吸引時における内部圧力は、微小な変化も含め絶えず変化し、圧力センサの出力もそれに追従して変化する。本発明は、刻々と変化する圧力値を時系列に沿って逐一取り込み、これら取り込んだ圧力値の集合（以下、時系列圧力データ群と称する）を利用する（Ｓ１）。次に、上記より得られた時系列データ群から、マハラノビス距離を求める（Ｓ２）。解析のアルゴリズムは、どのような手法でも良いが、サンプルプローブをはじめとした機械動作の動きの影響を受けにくく、検出精度が最も高いとされる、マハラノビス距離を使用するのが望ましい。マハラノビス距離は、多変量解析の一手法であり、分注が正常に実施されたときの時系列圧力データ群を基準（以下、基準データと称する）とし、これとマハラノビス距離とを比較し（Ｓ３）、正常・異常の判定を行う。
　第３図は、本発明を適用した自動分析装置における異常と判定した場合のアラーム出力までのフローの一例である。
　洗浄水吐出位置で、洗浄水を吐出（Ｓ４）し、その時のマハラノビス距離を求め、それと閾値とを比較する（Ｓ５）。
　洗浄水を正常に吐出したと判断された場合は、試料容器位置に移動し、試料吸引動作を行う（Ｓ６）。異常と判断された場合、即座に試料プローブの一時停止動作を行う（Ｓ７）。これは、異常判断が電磁弁の開閉不良によるものであることを想定し、試料内へ洗浄水の持込みによる試料薄まりを防ぐためである。試料吸引位置まで移動することなく試料プローブを停止させると同時に、「直前の洗浄水吐出動作が不良でした」との警告アラームを出力（以下、低レベルのアラームと称する）する（Ｓ８）。その後、試料吸引動作を取り消した後（Ｓ９）、試料プローブを洗浄水吐出位置まで戻し、電磁弁の開閉不良を改善するために、高圧にて洗浄水の吐出を行う（Ｓ１０）。尚、本動作は多くの自動分析装置で用いている、シリンジ内の部品交換時等に実施するプローブ内部の水充填機能を流用してもよい。その後、再び閾値判定を行い（Ｓ１１）、閾値内となるまで高圧での洗浄水吐出を繰り返す（Ｓ１２）。高圧洗浄水吐出動作が所定回数を超えた場合は、洗浄しても取り除けない異常であると考えられるので、分注動作を停止し（Ｓ１３）、「洗浄水吐出動作が不良のため、正常に分注動作ができませんでした」との緊急停止アラーム（以下、高レベルのアラームと称する）を出力する（Ｓ１４）。高圧な洗浄水吐出を経て、閾値判定が正常と判断された場合は、試料吸引動作へと移る（Ｓ１５）。
　試料吸引後は（Ｓ６）、試料吸引におけるマハラノビス距離を求め、それと閾値とを比較する（Ｓ１６）。ここでの閾値は、洗浄水吐出判定時とは異なる値を使用する。上記処理を試料吐出前までに行い、判定結果を基に試料吐出を行うかを決定する。
　試料を正常に吸引したと判断された場合は、試料吐出位置に移動し試料の吐出を行う（Ｓ１７）。異常と判断された場合は、試料プローブを一時停止させ（Ｓ１８）、低レベルのアラームを出力し（Ｓ１９）、試料吐出動作を取り消し（Ｓ２０）、以降の動作は、洗浄水吐出動作にて異常と判断された場合と同様、高水圧での洗浄水吐出動作へと移行する。
　第４図は、本発明における洗浄水吐出区間を中心とした、電磁弁「開」状態と「閉」状態の圧力モニタの一例である。刻々と変化する圧力変動波形から、第４図（ａ）に示すようにｋ点の圧力値を取り込む。
　基準データの所得箇所は、洗浄水吐出区間を中心とする。洗浄水吐出区間のみの時系列圧力データ群を用いても検知可能だが、その前後の圧力値も数点加えることで、精度を向上させる。更に精度を向上させるために、試料吸引区間および試料吐出区間の圧力変動を取り込んでもよい。
　時系列圧力データ群の取り込み間隔については、一定間隔でも可変でも良い。分注区間の異常が起こりやすい箇所では取り込み間隔を狭めたり、反対に異常が生じ難い箇所では広げてデータを取り込んでもよく、等間隔である必要は無い。但し、吐出の異常は洗浄水吐出区間のどこで発生するか分からないので、洗浄水吐出区間中の取り込みは等間隔に行うことが望ましい。間隔については、広げすぎると異常見落としにつながり、逆に狭めすぎると演算処理の時間がかかるため、異常の検知ができる範囲で広げることが望ましい。
　なお、ｋ点の時系列データ群の取得方法として、各点の取り込み時刻をあらかじめ指定して、ｋ点のみのデータを取得する方法でも、できる限り細かく取り込んだデータから間引くことによりｋ点を残す方法、どちらでも良い。
　上記操作を、正常な吐出に関して行えば、基準となる時系列圧力データ群を得ることができる。ここでいう、正常な吐出とは、正常な純水に対し、正常な吐出が十分に実施可能な状態で吐出することである。正常な純水とは、主に塩類や残留塩素が高度に除去された状態を指す。また、正常な吐出が可能な状態とは、サンプルプローブ内径のばらつきや圧力センサの感度のばらつきといったサンプル分注機構の各構成部品のばらつきが、製造上の個体差・外的環境の影響・劣化といった理由如何に関わらず、所定の許容差内に収まっており、且つサンプルプローブの詰まり等の異常も無く、サンプル分注機構がその機能を十分に発揮できる状態のことである。
　基準データを作成する際の留意点として、単なる統計データの収集ではなく、上記の通り正常な場合の統計データであるから、異常なデータが入ることがあってはならない。しかしサンプルプローブ内径や圧力センサ感度のばらつきのように、正常な範囲内でばらつきが存在するものであれば、積極的にばらつかせてデータを得ることが望ましい。そうすることによって、異常検知の精度が向上する。
　基準データの事象数ｎについては、多いほうが異常検知の精度が向上するため好ましいが、必要以上に多くなると、経済的コストがかかってしまう。そのため、検知の精度および経済的コストを勘案しながら決定するのが良い。
　なお、上記のように得られた時系列圧力データ群および基準データは、その分注量の分注時に限るものとする。分注量に応じた分注速度・分注量に応じた分注シリンジおよびサンプルプローブの駆動シーケンスが採用されるため、それに応じて圧力変動波形も変化するためである。つまりは、分注量ごとに時系列圧力データ群の取り込み数・方法を変え、基準データも分注量ごとにそれぞれ持つことが望ましい。
　上記によって得られた時系列圧力データ群および基準データから、閾値判別方法までのフローについては、特許文献４に順ずる。マハラノビス距離によれば、第４図（ｂ），（ｃ）の破線は異常と判断でき、かつサンプルプローブ移動などによる外乱の見られる第４図（ｄ）の破線は、正常と判断することが可能である。

　近年の自動分析装置は微量分注化傾向にあり、試料プローブおよび試薬プローブから吐出される分注量の正確度・再現性を要求される。
　しかしながら、プローブ内径やシリンジプランジャなどの加工公差によって、分注精度は不安定化する。更に装置は小型化傾向にあり、装置内はシリコンなど比較的柔らかいチューブで張り巡らされている。当然、試料シリンジから試料プローブを接続しているチューブも同様のものを使用しており、そのチューブの熱膨張により分注精度が安定しなくなる。つまり機械的加工誤差・環境など取り除くことのできない条件による分注精度の誤差までも要求されている。これらを改善するために、本発明による圧力センサ取り付けにより得られた洗浄水吐出中の正圧絶対値から動作補正を行うことが可能である。例えば、絶対値が基準データよりも高い場合は、分注量が設定値よりも多くなることを意味しており、それに見合った動作補正をすることによって、設定値どおりの分注量の試料を吐出することができる。

　一般的に電磁弁の寿命回数は３００万回程度とされているが、生化学自動分析装置においてはそれ以上使用されることが想定される。更に、電磁弁の個体差や使用する液体・環境などによって、寿命回数がより少なくなることがある。
　第５図は、電磁弁の使用回数が多くなると引き起こす現象について示した図である。ここでの動作電圧とは、電磁弁の開閉指令信号をＯＮとした後、ソレノイド内の鉄心（以下、プランジャと称する）が動き始める電圧のことである。定格の動作電圧を１００％とした場合、未使用の電磁弁における動作電圧は８５％程度であるのに対し、寿命回数が３００万回の電磁弁は９５％程度となる。
　この動作電圧は、電磁弁の応答時間と因果関係があり、値が高くなるにつれ応答時間が長くなる（第６図）。この現象を利用することによって、電磁弁が寿命であるか否かを判別することが可能となる。
　初期の電磁弁で正常に実施されたときの時系列圧力データ群を基準とし、これとマハラノビス距離とを比較し、電磁弁が寿命であるか否かを判別する。マハラノビス距離は、時系列データ群の取り込み間隔が可変であるため、この場合、洗浄水吐出時の圧力が立ち上がり始めてから安定し終わるまでの間隔を狭めることによって、電磁弁の寿命をより正確に求めることが可能となる。なお、ソレノイドおよびプランジャに磁界が残っていると動作電圧が低くなり、正確な寿命を得ることができなくなるため、本機能における電磁弁の動作は、直前の動作との間隔が十分に空いている、装置の立ち上げ時やメンテナンスの項目として行うのが望ましい。更に、電磁弁の応答時間は温度の影響をうけるため、本機能実施時は環境にも注意が必要である。
　以上のように、実施例３における基準データは、実施例１の基準データと比較し使用目的・使用タイミング・使用環境が異なるため、別の基準データとして設定することが望ましい。

１　サンプルプローブ
２　チューブ
３　分注シリンジ
４　分注シリンジ駆動機構
５　サンプルプローブ駆動機構
６　制御部
７　試料容器
８　試料
９　試料吐出位置
１０　洗浄位置
１１　給水ポンプ
１２　給水タンク
１３　洗浄水
１４　電磁弁
１５　圧力センサ
１６　分岐ブロック
１７　アンプ
１８　Ａ／Ｄ変換器
１９　マイクロコンピュータ

Claims (6)

1. 　液体を所定量吸引，吐出するための分注用ノズルと、
   　該分注用ノズル内の圧力を変化させる分注用シリンジと、
   　前記分注ノズルと前記分注用シリンジとをつなぐ配管に設けられた圧力センサと、
   　前記分注用ノズルを洗浄する洗浄液を保持する洗浄液保持槽と、
   　該洗浄液保持槽と、前記配管または分注用シリンジをつなぐ洗浄液供給用配管と、
   を備えた自動分析装置であって、
   　前記洗浄液保持槽から洗浄液を前記配管または分注用シリンジに供給するタイミングで前記圧力センサの出力を測定し、該出力に基づいて洗浄が正常になされているか否かを判定する判定機構と、
   を備えたことを特徴とする自動分析装置。
2. 　請求項１記載の自動分析装置において、
   　洗浄液供給用配管の途中に電磁弁を備え、
   　前記判定機構は、該電磁弁の開閉指令信号に基づき前記圧力センサの出力測定タイミングを定めることを特徴とする自動分析装置。
3. 　請求項２記載の自動分析装置において、
   　前記判定機構は、該電磁弁の開閉指令信号が発せられた前後の時点から時系列的に前記圧力センサの出力を測定し、圧力の時系列変化に基づき洗浄が正常になされているか否かを判定することを特徴とする自動分析装置。
4. 　請求項２記載の自動分析装置において、
   　前記判定機構は、該電磁弁の開閉指令信号が発せられた前後の時点から時系列的に前記圧力センサの出力を測定し、圧力の時系列変化に基づき電磁弁が寿命であるか否かを
   を判定することを特徴とする自動分析装置。
5. 　請求項１記載の自動分析装置において、
   　前記判定機構は、マハラノビス距離を用いて洗浄が正常になされているか否かを判定することを特徴とする自動分析装置。
6. 　請求項１~５にいずれかに記載の自動分析装置において、
   　洗浄が正常になされていないと前記判定機構が判断した際に、その旨の警報を発する警報機構を備えたことを特徴とする自動分析装置。

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