WO2010016683A2 - 탈모의 예방, 치료, 또는 육모용 조성물 - Google Patents

탈모의 예방, 치료, 또는 육모용 조성물 Download PDF

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treatment
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민석기
서원상
조주현
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Definitions

  • the present invention relates to a composition for the prevention, treatment or hair growth of hair loss, and more particularly to a composition for treating hair or hair loss comprising a phytosphingosine-1-phosphate derivative.
  • Testosterone is involved in skeletal muscle growth, genital development, spermatogenesis, and sexual desire, which are normal aspects of male physical characteristics, and dehydrotestosterone, which is acne, sebum increase, hair loss, and prostatic hyperplasia, which correspond to negative aspects. It is known to occur in the organization. Among them, a lot of researches have been conducted on hair loss that occurs in men for a long time, but the mechanism of hair loss and hair growth has not been precisely identified yet, but in the modern society that emphasizes appearance, the need for prevention and treatment is increasingly needed.
  • Hair is an organism that regularly repeats the periodic changes of growth, degeneration, and rest periods, and each hair maintains a constant number of hairs because each hair repeats its independent production and destruction.
  • the growth phase is hair growth and cell division, which is the period of hair growth, which is maintained for about 2-6 years, about 85% of the hair.
  • the hair follicle cells have a circular shape surrounded by stromal hair papilla, and is a period of active cell division for the production of new hair.
  • the degenerative period is when hair follicle growth is stopped and rapidly contracted, and the hair shape is similar to that of the club. It takes about 2-3 weeks, which is about 5% of the hair.
  • the resting phase is the period when the cellular activity of the hair follicles has completely disappeared. During the period of 2-3 months, the resting phase is naturally pushed out by the growing hair growing at the base of the resting hair, or by mechanical action such as combing or washing the hair. .
  • the term alopecia refers to the increase in the number of hairs that are abnormally dropped due to shortening of the growth rate of hair during this cycle and more hair during the degenerative or resting period.
  • alopecia in which hair falls from the scalp, can be variously divided into broadly divided groups. Deficiency.
  • hair loss which has been known as a men's worry recently, is increasing the demand for prevention and treatment of hair loss in women and hair loss in young people.
  • Drugs currently used as hair growth and wool agents include vasodilators to circulate blood enough to the scalp, female hormones to inhibit the action of male hormones, and 5 ⁇ - to convert testosterone to 5-DHT (5-dihydrotesteone).
  • the vasodilators include capronium chloride, minoxidil, and various plant extracts.
  • Female hormones include estrogen, estradiol, progesterone, and the like, and male testosterone inhibitors include finasteride and pentadecanoic acid.
  • the hair loss treatment agent is a situation that requires the development of drugs for more effective and safe hair loss treatment or hair growth due to insufficient effects or side effects.
  • Minoxidil which is administered topically or orally, has irritation to the skin such as erythema, inflammation, infection, irritation or pain in the scalp, and it has an antihypertensive effect and therefore requires careful administration for hypertensive patients, including those who are taking hypotensives. There is a problem such as.
  • finasteride has disadvantages such as erectile dysfunction and reduction of sexual desire due to the inhibitory effect of testosterone activity.
  • phytosphingosine is one of the structures constituting ceramide (ceramide) that occupies more than 40% of the components of the lipid bilayer of the stratum corneum of the skin. Therefore, phytosphingosine is absorbed into the body to promote ceramide synthesis, and itself is used as a moisturizer and acne treatment because it has an antibacterial action and a skin soothing effect by preventing moisture from evaporating.
  • the present inventors have completed the present invention by finding that phytosphingosine-1-phosphate derivatives are effective in the prevention, treatment, and hair growth of hair loss as a result of research efforts for the treatment of hair loss or the development of drugs effective for hair growth. Was done.
  • compositions for the prevention, treatment, or hair loss comprising phytosphingosine-1-phosphate derivatives.
  • Another object of the present invention is to provide a medicament comprising the composition for preventing, treating, or hair loss.
  • Still another object of the present invention is to provide a quasi-drug containing the hair loss prevention, treatment, or hair growth composition.
  • the present inventors have completed the present invention by finding that phytosphingosine-1-phosphate derivatives are effective in the prevention, treatment, and hair growth of hair loss as a result of research efforts for the treatment of hair loss or the development of drugs effective for hair growth. Was done.
  • compositions for the prevention, treatment, or hair loss comprising phytosphingosine-1-phosphate derivatives.
  • Another object of the present invention is to provide a medicament comprising the composition for preventing, treating, or hair loss.
  • Still another object of the present invention is to provide a quasi-drug containing the hair loss prevention, treatment, or hair growth composition.
  • the present invention provides a composition for the prevention, treatment or hair growth of hair loss comprising a compound of formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R is hydrogen or -COR 1 , wherein R 1 is C 1 -C 6 alkyl.
  • the present invention also provides a medicament comprising the composition for preventing, treating, or hair loss.
  • Another object of the present invention to provide a quasi-drug containing the composition for preventing, treating, or hair loss.
  • the present inventors have studied to develop a substance that is effective in preventing, treating or hair loss, and found that a derivative of phytosphingosine, which is used as a humectant or acne treatment, is equivalent to minoxidil for preventing, treating, or hair loss. While having the above effects, it has been found that there is no side effect such as stimulation to the skin of the conventional minoxidil or to be carefully administered to patients with hypertension, so that the composition according to the present invention has been developed.
  • the present invention provides a composition for the prevention, treatment or hair growth of hair loss, in one aspect, comprising a compound of formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R is hydrogen or -COR 1 , wherein R 1 is C 1 -C 6 alkyl, preferably R is hydrogen or C 1 -C 3 alkyl.
  • the compound of Formula 1 may be prepared using conventional knowledge known in the field of organic chemistry, for example (S. Li, WK Wilson, GJ Schroepfer, Chemical synthesis of D-ribo-phytosphingosine-1-phosphate , a potential modulator of cellular processes.J. Lipid Res. 40: 117-125, 1999).
  • the compound of formula 1 is effective in treating, preventing, and hair loss.
  • the hair growth test using balb / c mice was conducted with respect to the compound of the present invention.
  • the compound of the present invention exhibited a hair growth effect equivalent to or greater than that of Rogaine 5% (minoxidil 5% solution, Johnson & Johnson), which is currently sold as a drug for treating hair loss by the FDA.
  • the neovascular activity of the compounds of the present invention was measured by a chorioallantoic membrane (CAM) assay, phosphate buffer solution as a negative control, sphingosine-1-phosphate as a positive control, and TMP as an angiogenesis inhibitor as an inhibitory control.
  • CAM chorioallantoic membrane
  • the compound of formula 1 of the present invention is expected to be effective in treating, preventing and hair loss by promoting angiogenesis.
  • composition according to the present invention can be used as a complex preparation further comprising a drug or adjuvant for the prevention, treatment, or hair growth of other hair loss.
  • drugs or adjuvants include retinoic acid, minoxidil, finasteride, zinc peptide, zinc oxide, biotin, genistein, onion extract, pumpkin seed oil, emu oil, Green tea extract, willow bark extract, and the like, but is not limited thereto.
  • composition of the present invention may be formulated and administered in any formulation including, but not limited to, oral, injectable, suppository, transdermal, and non-administrative agents, but preferably skin covered with scalp or hair It may be formulated in a form suitable for topical application to the site.
  • topical formulations include, but are not limited to, liposomes, nanoemulsions, shampoos, hair conditioners, or hair lotions.
  • liposomes or nanoemulsions Preferably, in order to promote the effect by increasing transdermal absorption, it is preferable to formulate into liposomes or nanoemulsions.
  • they may be prepared using pharmaceutically acceptable carriers, diluents, or additives appropriate for the preparation of each agent known in the art of pharmacy.
  • composition of the present invention may contain the compound of Formula 1 in the range of about 0.1% to 10% by weight, preferably 0.5% to 5% by weight, based on the type of compound of Formula 1 Can be increased or decreased.
  • the compound of formula 1 may be administered by applying once or twice a day to a site for the prevention, treatment, or hair growth of hair loss.
  • the daily application amount is about 0.5-3 mg, and may be increased or decreased depending on the area of the application site.
  • Such dosages and frequency can be used appropriately depending on the age, sex, and degree of hair loss of the patient.
  • the compound of formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention is not only excellent in the treatment, prevention, or hair growth treatment of hair loss, but also has a simple chemical structure and can be easily prepared by synthesis. Lipid microspheres preparations, such as liposomes, nanoemulsions, can be readily delivered to hair follicles when formulated. In addition, compared to other hair loss treatment agents conventionally used, minoxidil and finasteride have no skin irritation and do not have any side effects.
  • the hair loss treatment, prevention, or hair growth composition comprising the compound of formula 1 according to the present invention as an active ingredient may be finished into a drug or quasi-drug that is effective in treating, preventing, or hair loss of hair loss.
  • the present invention provides a drug or quasi-drug containing a composition comprising the compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier or additive to provide.
  • the composition for the treatment, prevention, or hair growth according to the present invention is not only excellent in effect, but also easily delivered to hair follicles when formulated into liposomes, such as liposomes and nanoemulsions, and has been conventionally used. Compared with other hair loss treatments, minoxidil and finasteride, it is highly desirable because it has no skin irritation and no side effects.
  • the compound of formula 1 is economical because the chemical structure is simple and can be easily prepared by synthesis.
  • FIG. 1 shows the results of 14 times a day of application of liposomes containing N-acetylphytosphingosine-1-phosphate (NAPS-1-P) after hair removal of the flanks of balb / c mice, compared with the untreated group. This picture was taken.
  • NAPS-1-P N-acetylphytosphingosine-1-phosphate
  • Figure 2 shows the results of application of phytosphingosine-1-phosphate (PhS-1-P) liposomes and NAPS-1-P liposomes once a day for 4 weeks after depilating the flanks of balb / c mice with the control group This picture was taken.
  • PhS-1-P phytosphingosine-1-phosphate
  • FIG. 3 shows the results of application of NAPS-1-P 0.5% liposomes, NAPS-1-P 1.0% liposomes, and 5% minoxidil solution once daily for 4 weeks after depilation of the flanks of balb / c mice. The photograph was taken by comparison.
  • NAPS-1-P N-acetylphytosphingosine-1-phosphate
  • NAPS-1-P is S. Li, W.K. Wilson, G.J. Schroepfer, Chemical synthesis of D-ribo-phytosphingosine-1-phosphate, a potential modulator of cellular processes.
  • J. Lipid Res. 40 Prepared from N-acetylphytosphingosine according to the method described in 117-125, 1999 and used. First, 3 g of 75% soy phosphatidylcholine (Lipoid) and 0.5 g NAPS-1-P were dissolved in 20 g of ethanol.
  • Liposomes containing 1.0% NAPS-1-P were prepared in the same manner as in Example 1, except that 1.0 g of NAPS-1-P instead of 0.5 g was used in Example 1. However, liposomes were prepared by using distilled water as much as the amount of extract of the bark and willow bark.
  • Example 1 3 g of bark extract, 5 g of willow bark extract, and distilled water were added together, and were prepared in the same manner as in Example 1 except that 1.0 g of NAPS-1-P was used. However, liposomes were prepared by using distilled water as much as the amount of extract of the bark and willow bark.
  • composition of the reformosomes of Examples 1-4 was prepared in Table 1 below.
  • Nanoemulsions containing N-acetylphytosphingosine were prepared. First, 2 g of 75% soy phosphatidylcholine (Lipoid) and 0.5 g of NAPS-1-P were dissolved in 15 g of ethanol. Then, 15 g PEG-8 caprylic / capric glyceride (LAS) and 3.0 g isopropyl myristate were added to the ethanol solution. Thereafter, 57.4 g of distilled water, in which 0.1 g of menthol was dissolved, was added to the ethanol solution, and then lightly stirred for about 30 minutes to 1 hour to prepare a nanoemulsion. Poloxamer + polysorbate 20 (Tween 20) was added thereto as a skin permeation accelerator to prepare a nanoemulsion according to the present invention.
  • soy phosphatidylcholine Lipoid
  • NAPS-1-P soy phosphatidylcholine
  • Liposomes containing 1.0% NAPS-1-P were prepared in the same manner as in Example 1, except that 1.0 g instead of 0.5 g of NAPS-1-P was used in Example 5. However, nanoemulsion was prepared using less distilled water as the content of NAPS-1-P increased.
  • Example 5 3 g of the bark skin extract and 5 g of willow bark extract were added together when distilled water was added, and were prepared in the same manner as in Example 5 except that 1.0 g of NAPS-1-P was used. However, nanoemulsion was prepared by using distilled water as much as the amount of extract of the bark and willow bark.
  • An emulsion was prepared.
  • composition of the prepared nanoemulsion of Example 5-8 is summarized in Table 2 below.
  • a balb / c mouse of 5-6 weeks of age was purchased to remove some of the hair on the side, and hair removal cream was applied to completely remove the existing hair. Mice that were not completely depilated were excluded from the experiment. After depilation, three mice per mouse cage were randomly bred and a total of five cages were used.
  • NAPS-1-P 0.5% -containing liposome prepared in Example (Example 1), NAPS-1-P 1.0% -containing liposome (Example 2), and PhS-1-P 0.5% -containing liposome (Example 4 ) was carried out in the same manner as Experimental Example 1 above. However, once a day the application was continued for 4 weeks, and then photographed the area of epilation. As a positive control, 5% of rogaine was used as a minoxidil 5% solution. The results are shown in FIGS. 2 and 3.
  • Figure 2 is a photograph taken comparing the results of applying the PhS-1-P liposomes and NAPS-1-P liposomes with the control.
  • Figure 3 is a photograph taken comparing the results of applying the liposomes containing NAPS-1-P 0.5%, the liposomes containing NAPS-1-P 1.0%, and 5% minoxidil solution with the control.
  • NAPS-1-P liposomes had better hair growth promoting effects of 1.0% -containing liposomes compared to 0.5%, and the effect was improved by increasing the concentration, and NAPS-1-P 1% liposomes.
  • the formulation has been found to have an effect of at least equal to that of minoxidil 5%, which is currently widely used as a hair loss treatment.
  • neovascularization ability of the liposomes containing 0.5% NAPS-1-P and 0.5% containing PhS-1-P prepared in Examples 1 and 4 were measured.
  • Phosphate buffer solution was used as a negative control, compared with sphingosine-1-phosphate (PS-1-P) as a positive control and trimethylphytosphingosine (TMP), an angiogenesis inhibitor, as an inhibitory control.
  • PS-1-P sphingosine-1-phosphate
  • TMP trimethylphytosphingosine
  • Angiogenesis was measured using a chorioallantoic membrane (CAM) assay. This test is a common method of determining neovascularization.
  • CAM chorioallantoic membrane
  • the eggs were purchased within 1 day of birth and 3 days later, 6 mL of egg whites were removed with a syringe as shown in i) of FIG. 4, allowing the top of the egg opening to be opened as shown in ii). After 3 days, the embryo of the chicken develops. The part surrounding the embryo is called CAM. Then, the test drug was dropped on the CAM as shown in FIG. 4, and the dried coverslip was lifted, and 3 days later, whether angiogenesis was caused by the drug was observed under a microscope as shown in iv) of FIG.
  • both the PhS-1-P and NAPS-1-P corresponding to the active ingredient of the composition according to the present invention was found to have a higher neovascular production capacity than the control, In particular, NAPS-1-P showed the highest neovascularization ability.

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Abstract

본 발명은 피토스핑고신-1-포스페이트 유도체 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 탈모의 예방, 치료 또는 육모용 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 상기 탈모의 예방, 치료 또는 육모용 조성물을 포함하는 의약품 및 의약부외품을 제공한다.

Description

탈모의 예방, 치료, 또는 육모용 조성물
본 발명은 탈모의 예방, 치료, 또는 육모용 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 피토스핑고신-1-포스페이트 유도체를 포함하는 양모 또는 탈모 치료용 조성물에 관한 것이다.
남성의 신체적 특징에 있어서 정상적인 측면에 해당하는 골격근 증가, 생식기 발달, 정자 형성, 성적 욕구 등은 테스토스테론이 관여하고, 부정적인 측면에 해당하는 여드름, 피지 증가, 탈모, 및 전립선 비대증은 디하이드로테스토스테론이 해당 조직에 관여하여 발생하는 것으로 알려져 있다. 그중에서도 남성에게 많이 발생되는 탈모에 대해서는 오래 기간 연구가 이루어져왔으나 아직까지 탈모 및 발모의 기전에 대해서 정확하게 밝혀져 있지 않으나, 외모를 중시하는 현대 사회에서는 점점 그 예방 및 치료의 필요성이 절실해지고 있다.
모발은 성장기, 퇴행기, 휴지기의 주기적인 변화를 규칙적으로 반복하는 하나의 생명체로 모발 하나 하나가 독립적인 생성과 소멸을 반복하기에, 항상 일정한 모발 수를 유지하게 된다. 모발의 숫자는 출생에서부터 결정되지만 사춘기 이후 성호르몬의 영향으로 인한 모발의 성모화 과정을 수의 증가로 착각하는 경우가 많다. 성장기는 모낭의 활동과 세포분열이 활발해 모발이 성장하는 시기로 약 2-6년 정도의 기간을 유지하게 되며 전체 머리카락의 약 85%가 이에 해당된다. 성장기에 모구 세포는 기질 세포로 된 모유두에 둘러싸여 원형 형태를 띠고 있으며, 새로운 모발의 생성을 위한 세포 분열이 활발한 시기이다. 퇴행기는 모낭의 성장활동이 정지되고 급속도로 위축되는 시기이며 이때의 털의 모양은 곤봉과 유사한 모습이다. 약 2-3주 정도 진행되며 전체 모발의 약 5%가 이에 해당된다. 휴지기는 모낭의 세포 활동이 완전히 소멸된 시기로 2-3개월의 기간을 거치는 동안 휴지기 모발의 기저부에서 새로이 자라게 되는 성장기 모발에 의해 밀려나 빠지게 되거나 빗질이나 머리를 감는 등의 기계적 작용에 의해서 자연스럽게 빠지게 된다. 일반적으로 탈모증이라 함은 이러한 주기 중에 성장기의 모발 비율이 짧아지고 퇴행기 또는 휴지기의 모발이 많아져 비정상적으로 모발이 탈락되는 숫자가 많아지는 것을 일컫는다.
두피로부터 모발이 탈락하는 이러한 탈모증이 발생 원인은 다양하며, 크게 나누어 남성호르몬의 작용, 정신적 스트레스, 두피에서의 과산화지질 축적, 약물 부작용, 백혈병 또는 결핵 등의 만성 질환, 방사선 요법에 의한 부작용, 영양 결핍 등이 있다. 또한, 최근에는 남성의 고민이라고 알려져왔던 탈모가 여성 탈모, 젊은 층의 탈모에 대한 예방 및 치료에 대한 요구가 커지고 있다.
현재 모발성장 및 양모제로서 사용되는 약물로는 크게 두피에 충분한 혈액을 순환시키기 위한 혈관 확장제, 남성 호르몬의 작용을 억제하기 위한 여성 호르몬제, 테스토스테론을 5-DHT(5-dihydrotesteone)로 변환시키는 5α-리덕타제를 억제하는 남성 호르몬 활성 억제제가 있다. 상기 혈관확장제로는 염화카프로니움, 미녹시딜, 및 각종 식물 추출물 등이 있고, 여성 호르몬제로는 에스트로겐, 에스트라디올, 프로게스테론 등이 있으며, 남성 호르몬 활성 억제제로는 피나스테라이드, 펜타데칸산 등이 있다.
그러나, 상기 탈모 치료제는 충분하지 않은 효과나 부작용 등으로 인해 보다 효과적이고 안전한 탈모 치료 또는 육모를 위한 약물의 개발이 필요한 실정이다. 국소용 또는 경구용으로 투여되는 미녹시딜의 경우는 두피의 홍반, 염증, 감염, 자극 또는 동통 등 피부에 자극이 있으며, 혈압강하 효과가 있으므로 혈압강하제를 투여 중인 환자를 포함한 고혈압 환자에게는 신중한 투여를 요하는 등의 문제점이 있다. 또한, 피나스테라이드는 남성 호르몬 활성 억제 효과로 인해 발기부전, 성적욕구의 감소 등의 단점이 있다.
한편, 피토스핑고신은 피부의 각질층의 지질 이중층을 구성하는 요소 중 40% 이상을 차지하고 있는 세라마이드(ceramide)를 구성하는 구조 중 하나이다. 따라서, 피토스핑고신은 체내에 흡수되어 세라마이드 합성을 촉진하며 자체로도 수분 증발을 막아서 피부를 촉촉하게 하면서 항균 작용 및 피부 진정 작용이 있어 보습제, 여드름 치료제로서 사용되고 있다.
이에 본 발명자들은 탈모 치료 또는 육모에 효과가 있는 약물의 개발을 위해 연구 노력한 결과, 피토스핑고신-1-포스페이트 유도체가 탈모의 예방, 치료, 및 육모에 효과가 있다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 피토스핑고신-1-포스페이트 유도체를 포함하는 탈모 예방, 치료, 또는 육모용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 탈모 예방, 치료, 또는 육모용 조성물을 포함하는 의약품을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 탈모 예방, 치료, 또는 육모용 조성물을 포함하는 의약부외품을 제공하는 것이다.
이에 본 발명자들은 탈모 치료 또는 육모에 효과가 있는 약물의 개발을 위해 연구 노력한 결과, 피토스핑고신-1-포스페이트 유도체가 탈모의 예방, 치료, 및 육모에 효과가 있다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 피토스핑고신-1-포스페이트 유도체를 포함하는 탈모 예방, 치료, 또는 육모용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 탈모 예방, 치료, 또는 육모용 조성물을 포함하는 의약품을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 탈모 예방, 치료, 또는 육모용 조성물을 포함하는 의약부외품을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 탈모의 예방, 치료 또는 육모용 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2009004254-appb-I000001
상기 화학식 1에서, R은 수소 또는 -COR1 이고, 여기에서 R1은 C1-C6 알킬이다.
또한, 본 발명은 상기 탈모 예방, 치료, 또는 육모용 조성물을 포함하는 의약품을 제공한다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 탈모 예방, 치료, 또는 육모용 조성물을 포함하는 의약부외품을 제공한다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 본 발명에 전체가 참고로 통합된다.
본 발명자들은 탈모의 예방, 치료, 또는 육모에 효과가 있는 물질을 개발하기 위해 연구한 결과, 보습제, 여드름 치료제로서 사용되고 있는 피토스핑고신의 유도체가 탈모의 예방, 치료, 또는 육모에 미녹시딜과 동등 이상의 효과가 있으면서도 종래의 미녹시딜의 피부에 대한 자극이나 고혈압 환자에게 신중히 투여해야 하는 등의 부작용이 없어 바람직하다는 것을 발견하여 본 발명에 따른 조성물을 개발하게 되었다.
따라서, 본 발명은 일 측면에 있어서, 하기 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 탈모의 예방, 치료 또는 육모용 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2009004254-appb-I000002
상기 화학식 1에서, R은 수소 또는 -COR1 이고, 여기에서 R1은 C1-C6 알킬이며, 바람직하게는 R은 수소 또는 C1-C3 알킬이다.
상기 화학식 1의 화합물은 유기화학 분야에 공지되어 있는 통상의 지식을 이용하여 제조할 수 있으며, 예를 들어 (S. Li, W.K. Wilson, G.J. Schroepfer, Chemical synthesis of D-ribo-phytosphingosine-1-phosphate, a potential modulator of cellular processes. J. Lipid Res. 40: 117-125, 1999)에 개시되어 있는 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물이 탈모 치료, 예방, 및 육모에 효과가 있다는 것은 하기 실시예에서 입증되었다. 구체적으로는, 본 발명의 화합물에 대해 balb/c 마우스를 이용한 육모시험을 실시하였다. 그 결과, 본 발명의 화합물이 현재 FDA로부터 탈모 치료제로서 허가를 받아 판매 중인 로게인 5%(미녹시딜 5% 액제, 존슨앤존슨)와 동등 이상의 육모 효과를 나타내었다. 또한, 본 발명의 화합물에 대해 신생혈관 활성을 CAM(chorioallantoic membrane) 어세이로 측정하고, 음의 대조군으로서 인산완충용액, 양의 대조군으로 스핑고신-1-포스페이트 및 억제 대조군으로서 신생혈관억제제인 TMP(트리메틸피토스핑고신)과 비교시험하였다. 그 결과, 본 발명의 화합물은 신생혈관생성 촉진에 있어서 현저히 우수한 효과를 나타내었다. 따라서, 본 발명의 화학식 1의 화합물은 신생혈관생성 촉진에 의해 탈모 치료, 예방, 및 육모에 효과가 있는 것으로 예상된다.
본 발명에 따른 상기 조성물은 다른 탈모의 예방, 치료, 또는 육모용 약물이나 보조제를 더 포함하여 복합 제제로서 사용될 수 있다. 다른 약물 또는 보조제로는 레틴산(retinoic acid), 미녹시딜(minoxidil), 피나스테라이드, 아연 펩타이드(zinc peptide), 아연옥사이드(zinc oxide), 비오틴, 제니스테인, 양파추출물, 호박씨오일, 엠유(Emu) 오일, 녹차 추출물, 버드나무피 추출물 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 상기 조성물은 경구투여제제, 주사제, 좌제, 경피투여제제, 및 경비투여제제를 포함하지만, 이에 한정되지 않는 임의의 제형으로 제제화되어 투여될 수도 있으나, 바람직하게는 두피 또는 모발로 덮인 피부 부위에 국소 적용하기에 적합한 형태로 제제화할 수 있다. 이러한 국소투여용 제제로는 리포좀, 나노에멀젼, 샴푸, 헤어컨디셔너, 또는 헤어로션 등이 있으며, 이에 한정되지는 않는다. 바람직하게는 경피 흡수의 증가에 의해 효과를 촉진시키기 위해서, 리포좀 또는 나노에멀젼으로 제제화하는 것이 바람직하다. 상기 조성물의 제제화 시, 약제학 분야에 공지되어 있는 각각의 제제의 제조에 적절한 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 또는 첨가제를 이용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 조성물은 상기 화학식 1의 화합물을 조성물 전체에 대해 약 0.1 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.5 중량% 내지 5 중량%의 범위로 함유할 수 있으며, 화학식 1의 화합물의 종류에 따라 증감될 수 있다.
국소투여시 화학식 1의 화합물을 탈모의 예방, 치료, 또는 육모를 위한 부위에 1일 1 회 내지 2회 정도 도포함으로써 투여할 수 있다. 활성성분이 1 중량% 일 때를 기준으로 일일 도포량으로는 0.5-3 mg 정도이며, 도포 부위의 면적에 따라 증감될 수 있다. 이러한 투여량 및 횟수는 환자의 나이, 성별, 탈모의 진행 정도에 따라 적절히 증감하여 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염은 탈모의 치료, 예방, 또는 육모에 대한 효과가 우수할 뿐만 아니라, 화학구조가 간단하여 합성에 의해 쉽게 제조될 수 있어 경제적이고, 리포좀, 나노에멀젼과 같은 지질미립구 제제로 제제화시 모낭에 쉽게 전달될 수 있다. 또한, 종래 사용되고 있는 다른 탈모 치료제인 미녹시딜 및 피나스테라이드에 비해 피부 자극이 없으며 부작용이 없어 매우 바람직하다.
상기 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 활성성분으로 하는 탈모 치료, 예방, 또는 육모용 조성물은 탈모의 탈모 치료, 예방, 또는 육모에 효과가 있는 의약품 또는 의약부외품으로 완제품화 할 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 일 측면에 있어서, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 조성물, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 첨가제를 포함하는 의약품 또는 의약부외품을 제공한다.
앞서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 탈모의 치료, 예방, 또는 육모용 조성물은 효과가 우수할 뿐만 아니라, 리포좀, 나노에멀젼과 같은 지질미립구 제제로 제제화시 모낭에 쉽게 전달될 수 있고, 종래 사용되고 있는 다른 탈모 치료제인 미녹시딜 및 피나스테라이드에 비해 피부 자극이 없으며 부작용이 없어 매우 바람직하다. 또한, 화학식 1의 화합물은 화학구조가 간단하여 합성에 의해 쉽게 제조될 수 있어 경제적이다.
도 1은 balb/c 마우스의 옆구리를 제모한 다음 N-아세틸피토스핑고신-1-포스페이트(NAPS-1-P) 함유 리포좀을 하루 한번 씩 14회 도포한 후의 결과를 비처리군과 비교하여 촬영한 사진이다.
도 2은 balb/c 마우스의 옆구리를 제모한 다음 피토스핑고신-1-포스페이트(PhS-1-P) 리포좀과 NAPS-1-P 리포좀을 하루 한번씩 4 주간 도포한 결과를 대조군과 함께 비교하여 촬영한 사진이다.
도 3는 balb/c 마우스의 옆구리를 제모한 다음 NAPS-1-P 0.5% 함유 리포좀, NAPS-1-P 1.0% 함유 리포좀, 및 5% 미녹시딜 액제를 하루 한번씩 4 주간 도포한 결과를 대조군과 함께 비교하여 촬영한 사진이다.
도 4는 CAM 어세이 방법을 수행하는 각 단계를 도식적으로 나타낸 것이다.
도 5은 NAPS-1-P 0.5% 함유 리포좀, PhS-1-P 0.5% 함유 리포좀, 트리메틸피토스핑고신(TMP), 및 인산완충액에 대해 CAM 어세이 하여 신생혈관 억제 효과를 현미경으로 관찰한 결과를 촬영한 사진이다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1: N-아세틸피토스핑고신-1-포스페이트(NAPS-1-P) 함유 리포좀의 제조(1)
N-아세틸피토스핑고신-1-포스페이트(NAPS-1-P)을 함유하는 리포좀을 제조하였다. NAPS-1-P는 S. Li, W.K. Wilson, G.J. Schroepfer, Chemical synthesis of D-ribo-phytosphingosine-1-phosphate, a potential modulator of cellular processes. J. Lipid Res. 40: 117-125, 1999에 기재된 방법에 따라 N-아세틸피토스핑고신으로부터 제조하여 사용하였다. 우선 75% 대두 포스파티딜콜린(Lipoid사) 3 g과 NAPS-1-P 0.5 g을 에탄올 20 g에 용해시켰다. 멘톨 0.1 g을 녹인 증류수 76.4 g을 포스파티딜콜린과 NAPS-1-P를 녹인 에탄올 용액에 천천히 첨가하였다. 첨가할 때에 강하게 교반하여 주었다. 증류수를 다 첨가한 후 1 시간 동안 계속 교반한 다음, 팁 타입 소니케이터를 이용하여 초음파 처리한 후 0.22 ㎛ 멤브레인 필터로 여과하여, NAPS-1-P 0.5% 함유 리포좀을 제조하였다. 여기에 피부투과 촉진제로서 폴록사머+폴리소르베이트 20 (Tween 20)을 부가하여 본 발명에 따른 나노에멀젼을 제조하였다.
실시예 2: NAPS-1-P 함유 리포좀의 제조(2)
상기 실시예 1에서 NAPS-1-P를 0.5 g 대신 1.0 g 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방식으로 하여 NAPS-1-P 1.0% 함유 리포좀을 제조하였다. 다만, 목단피 추출물과 버드나무피 추출물이 들어간 양만큼 증류수를 적게 사용하여 리포좀을 제조하였다.
*실시예 3: NAPS-1-P 함유 리포좀의 제조(3)
상기 실시예 1에서 목단피추출물 3 g, 버드나무피 추출물 5g, 증류수 첨가할 때 함께 부가하고 NAPS-1-P를 1.0 g 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방식으로 제조하였다. 다만, 목단피 추출물과 버드나무피 추출물이 들어간 양만큼 증류수를 적게 사용하여 리포좀을 제조하였다.
실시예 4: 피토스핑고신-1-포스페이트(PhS-1-P) 함유 리포좀의 제조(3)
상기 실시예 1에서 NAPS-1-P 대신 피토스핑고신-1-포스페이트(PhS-1-P)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방식으로 PhS-1-P 0.5% 함유 리포좀을 제조하였다.
상기 제조된 실시예 1-4의 리폼좀의 조성을 하기 표 1에 정리하였다.
[표 1]
Figure PCTKR2009004254-appb-I000003
실시예 5: NAPS-1-P 함유 나노에멀젼의 제조(1)
N-아세틸피토스핑고신을 함유하는 나노에멀젼을 제조하였다. 우선 75% 대두 포스파티딜콜린(Lipoid사) 2 g과 NAPS-1-P 0.5 g을 에탄올 15 g에 용해시켰다. 그런 다음, PEG-8 카프릴릭/카프릭 글리세라이드(LAS) 15g과 이소프로필미리스테이트 3.0 g을 상기 에탄올 용액에 첨가하였다. 그런 다음, 멘톨 0.1 g을 녹인 증류수 57.4 g을 상기 에탄올 용액에 첨가한 후 가볍게 30분 내지 1시간 정도 교반하여 나노에멀젼을 제조하였다. 여기에 피부투과 촉진제로서 폴록사머+폴리소르베이트 20 (Tween 20)을 부가하여 본 발명에 따른 나노에멀젼을 제조하였다.
실시예 6: NAPS-1-P 함유 나노에멀젼의 제조(2)
상기 실시예 5에서 NAPS-1-P를 0.5 g 대신 1.0 g 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방식으로 하여 NAPS-1-P 1.0% 함유 리포좀을 제조하였다. 다만, NAPS-1-P의 함량이 늘어난 만큼 증류수를 적게 사용하여 나노에멀젼을 제조하였다.
실시예 7: NAPS-1-P 함유 나노에멀젼의 제조(3)
상기 실시예 5에서 목단피추출물 3 g, 버드나무피 추출물 5g 을 증류수 첨가할 때 함께 부가하고, NAPS-1-P 1.0 g을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 5와 동일한 방식으로 제조하였다. 다만, 목단피 추출물과 버드나무피 추출물이 들어간 양만큼 증류수를 적게 사용하여 나노에멀젼을을 제조하였다.
*실시예 8: 피토스핑고신-1-포스페이트(PhS-1-P) 함유 나노에멀젼의 제조(3)
상기 실시예 5에서 NAPS-1-P 대신 피토스핑고신-1-포스페이트(PhS-1-P)를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 5과 동일한 방식으로 PhS-1-P 0.5% 함유 나노에멀젼을 제조하였다.
상기 제조된 실시예 5-8의 나노에멀젼의 조성을 하기 표 2에 정리하였다.
[표 2]
Figure PCTKR2009004254-appb-I000004
실험예 1
Balb/c 마우스를 이용한 육모 시험(1)
5-6 주령의 balb/c 마우스를 구입하여 옆구리 부분의 털을 일부 제거한 후 제모크림을 도포하여 기존의 털을 완전히 제거하였다. 완전히 제모가 되지 않은 마우스는 실험에서 제외하였으며, 제모한 후 무작위로 마우스 케이지 당 3 마리씩 사육하였으며, 총 5섯 케이지를 이용하였다.
제모한 후 하루 정도 방치한 후에 상기 실시예 1에서 제조한 NAPS-1-P 함유 리포좀을 제모한 부위에 하루에 한번씩 도포하여 주었다. 14 회 도포한 후에 비처리군과 처리군에 대한 육모 정도를 비교하였다. 14 회 도포한 후에 제모한 부위를 촬영한 사진을 도 1에 나타내었다.
도 1의 결과에서 확인할 수 있는 바와 같이, 비처리군에서는 털이 거의 자라지 않아 피부가 외부에 노출되어 있는데 반해, NAPS-1-P 함유 리포좀으로 처리한 군에서는 제모하지 않은 부분과 거의 구별이 되지 않을 정도로 모발의 성장을 확인할 수 있다. 따라서, 이러한 결과로부터 본 발명에 따른 화합물이 발모를 촉진시킨다는 것이 명확하다.
실험예 2
Balb/c 마우스를 이용한 육모 시험(2)
상기 실시예에서 제조한 NAPS-1-P 0.5% 함유 리포좀(실시예 1), NAPS-1-P 1.0% 함유 리포좀(실시예 2), 및 PhS-1-P 0.5% 함유 리포좀(실시예 4)을 상기 실험예 1과 동일한 방식으로 육모시험을 수행하였다. 다만, 하루에 1 회씩 도포하는 것을 4 주 동안 지속한 다음, 제모한 부위의 사진을 촬영하였다. 양의 대조군으로서 미녹시딜 5% 액제인 로게인 5%를 이용하였다. 그 결과를 도 2 및 도 3에 나타내었다.
도 2는 PhS-1-P 리포좀과 NAPS-1-P 리포좀을 도포한 결과를 대조군과 함께 비교하여 촬영한 사진이다. 도 3은 NAPS-1-P 0.5% 함유 리포좀, NAPS-1-P 1.0% 함유 리포좀, 및 5% 미녹시딜 액제를 도포한 결과를 대조군과 함께 비교하여 촬영한 사진이다.
도 2의 결과에 따르면, PhS-1-P 리포좀과 NAPS-1-P 리포좀 모두 대조군에 비해 모발 성장 촉진 효과가 있는 것으로 나타났으며, 다만 NAPS-1-P가 PhS-1-P에 비해 모발 성장 촉진 효과가 우수한 것으로 확인되었다.
도 3의 결과에 따르면, NAPS-1-P 리포좀은 0.5% 에 비해 1.0% 함유 리포좀의 모발성장 촉진 효과가 우수하여 농도의 증가에 의해 효과가 좋아지는 것으로 확인되었으며, NAPS-1-P 1% 리포좀 제제는 현재 탈모 치료제로 널리 사용되는 미녹시딜 5% 액제와 동등 이상의 효과를 갖는 것으로 확인되었다.
실험예 3
신생혈관 생성능 측정
상기 실시예 1 및 4에서 각각 제조된 NAPS-1-P 0.5% 함유 리포좀 및 PhS-1-P 0.5% 함유 리포좀을 대상으로 신생혈관 생성능을 측정하였다. 음의 대조군으로서 인산완충용액을 사용하였고, 양의 대조군으로 스핑고신-1-포스페이트 (PS-1-P), 억제 대조군으로서 신생혈관억제제인 트리메틸피토스핑고신(TMP)를 이용하여 비교하였다.
신생혈관 생성능 측정은 CAM(chorioallantoic membrane) 어세이로 수행하였으며, 이 시험법은 신생혈관의 생성능을 보는 일반적인 방법이다.
닭이 낳은 지 1 일내의 유정란을 구입하여 3 일 후에 도 4의 i)에 도시된 바와 같이 계란 흰자를 주사기로 6 mL 제거하여, ii)에 나타낸 바와 같이 개란 윗부분을 열 수 있게 하였다. 3 일 후에는 닭의 배아가 발달하는데 배아를 둘러싸고 있는 부분을 CAM이라고 한다. 그런 다음, 도 4의 ⅲ)과 같인 CAM 위에 시험 약물을 점적하여 말린 커버슬립을 올리고 3 일 후 약물에 의한 혈관신생이 일어났는지 여부를 도 4의 iv)와 같이 현미경으로 관찰하였다.
그리하여 NAPS-1-P 0.5% 함유 리포좀, PhS-1-P 0.5% 함유 리포좀, TMP, 및 인산완충액에 대해 신생혈관 억제 효과를 현미경으로 관찰한 결과를 하기 표 3 및 도 5에 나타내었다.
[표 3]
Figure PCTKR2009004254-appb-I000005
상기 표 3 및 도 5에서 확인할 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 조성물의 활성성분에 해당하는 PhS-1-P 및 NAPS-1-P는 모두 대조군에 비해 신생혈관 생성능이 높은 것으로 나타났으며, 특히 NAPS-1-P가 가장 높은 신생혈관 생성능을 나타내었다.

Claims (5)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 탈모의 예방, 치료 또는 육모용 조성물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2009004254-appb-I000006
    상기 화학식 1에서, R은 수소 또는 -COR1 이고, 여기에서 R1은 C1-C6 알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 두피 또는 모발로 덮인 피부 부위에 국소 적용하기에 적합한 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 조성물이 리포좀, 나노에멀젼, 샴푸, 헤어컨디셔너, 또는 헤어로션의 제형을 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 1 항에 따른 조성물을 포함하는 의약품.
  5. 제 1 항에 따른 조성물을 포함하는 의약부외품.
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