KR102029090B1 - O-사이클릭 피토스핑고신-1-포스페이트를 포함하는 파킨슨병의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
O-사이클릭 피토스핑고신-1-포스페이트를 포함하는 파킨슨병의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 O-사이클릭 피토스핑고신-1-포스페이트를 포함하는 파킨슨병의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 조성물은 도파민성 신경세포인 SH-SY5Y 신경세포의 사멸을 막아주고, 도파민 형성에 필요한 효소인 티로신 히드록실라제의 발현을 증가시킬 수 있어 파킨슨병을 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 O-사이클릭 피토스핑고신-1-포스페이트를 포함하는 파킨슨병의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 O-사이클릭 피토스핑고신-1-포스페이트를 포함하여 도파민성 신경세포의 사멸을 억제하고, 티로신 히드록실라제의 발현을 증가시킬 수 있어 파킨슨병을 예방 또는 치료할 수 있는 조성물에 관한 것이다.
파킨슨병(Parkinson's disease, PD)은 중뇌의 흑질 부위의 도파민성 신경세포가 서서히 선택적으로 소실되어 이곳에서 만들어지는 도파민이라는 불리는 신경전달물질이 결핍되어 발생하는 질병이다. 파킨슨병은 팔, 다리, 얼굴의 떨림이나 마비, 강직, 서동 등으로 인한 운동장애 및 자세불안정 등을 초래한다.
파킨슨병의 발병원인은 매우 다양하며, 전체 환자의 5% 정도가 유전적 요인에 의해서 나타나며, 염증과 산화적 스트레스와 같은 외부 환경적인 요인이 중요하게 작용한다. 파킨슨병은 도파민성 신경세포에 단백질의 비정상적인 응집 현상이 일어나 발병하는데, 알파-시뉴클레인 단백질의 응집이다. 이러한 단백질의 응집은 산화적 스트레스에 의해서 더 촉진된다. 지금까지 파킨슨병의 치료제로는 도파민 신경전달 물질을 보충하는 방법으로 이루어졌으나, 이는 파킨슨병의 근원적인 치료가 되지 못한다. 파킨슨병의 근원적인 치료를 위하여는 도파민의 생성에 관여하는 신경세포의 사멸을 억제하고 도파민의 생성을 촉진할 수 있어야 한다. 파킨슨병의 근본적 치료를 위해 질병을 수정하는 유전자를 직접적으로 표적하는 저분자 치료 약물, 유전자 치료, 단일클론항체, 관련 징후를 표적화한 면역요법, 줄기세포 및 유도만능줄기세포 등의 생물학적 제제 연구가 활발해지고 있다. 최근에 줄기세포를 이용한 PD 치료가 임상에 시도된 적이 있다.
O-사이클릭 피토스핑고신-1-포스페이트(O-cyclic phytosphingosine-1-phosphate)는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물로서, 대한민국 등록특허 제10-1340556호에서 탈모 방지 또는 육모에 유용한 것으로 개시된 바 있다.
[화학식 1]
그러나, 현재까지 O-사이클릭 피토스핑고신-1-포스페이트가 파킨슨병 세포모델에서 도파민성 신경세포인 SH-SY5Y 신경세포의 사멸을 억제하고, 도파민 형성에 필요한 효소인 티로신 히드록실라제의 발현을 증가시킬 수 있음을 보여주는 문헌은 보고된바 없다.
본 발명자들은 파킨슨병에 효과적인 치료제를 개발하기 위해 예의 연구 검토한 결과, O-사이클릭 피토스핑고신-1-포스페이트가 도파민성 신경세포인 SH-SY5Y 신경세포의 사멸을 억제하고, 도파민 형성에 필요한 효소인 티로신 히드록실라제의 발현을 증가시킨다는 사실을 알아내고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 O-사이클릭 피토스핑고신-1-포스페이트를 포함하는 파킨슨병의 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 실시형태는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 파킨슨병의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
본 명세서에서 약제학적으로 허용되는 염은 무독성 무기산염 및 유기산염 모두를 포함하며, 예를 들어 염산염, 황산염, 질산염, 인산염, 아세테이트산염, 아디페이트산염, 아스파테이트산염, 벤조에이트산염, 벤젠설포네이트산염, 시트레이트산염, 캄포레이트산염, 캄포설포네이트산염, 디포스페이트산염, 에탄설포네이트산염, 푸마레이트산염, 글루타메이트산염, 말레이트산염, 락테이트산염, 메탄설포네이트산염, 숙시네이트산염, 타르트레이트산염, 피크레이트산염, 토실레이트산염 등을 포함하며, 특히 염산염일 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 상업적으로 입수하거나 당해 기술분야에 공지된 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다[참고문헌: 대한민국 등록특허 제10-1340556호].
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 도파민성 신경세포인 SH-SY5Y 신경세포에 로테논과 MPP+를 각각 처리하여 유발시킨 파킨슨병 세포모델에서 신경세포의 사멸을 억제하고, 신경세포에서 도파민 형성에 필요한 효소인 티로신 히드록실라제의 발현을 증가시키는 것으로 나타났다(실험예 2 내지 4, 도 2 내지 4). 따라서, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 파킨슨병의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 효과적으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 이외에, 또 다른 파킨슨병 치료제를 함께 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 경구적으로(예를 들면, 복용 또는 흡입) 또는 비경구적으로(예를 들면, 주사, 경피흡수, 직장투여) 투여될 수 있으며, 주사는 예를 들면, 정맥주사, 피하주사, 근육내 주사 또는 복강내 주사일 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 투여 경로에 따라, 정제, 캡슐제, 과립제, 파인 서브틸래(fine subtilae), 분제, 설하 정제, 좌약, 연고, 주사제, 유탁액제, 현탁액제, 시럽제, 분무제 등으로 제형화될 수 있다. 바람직하기로, 상기 약제학적 조성물은 정제 형태일 수 있다. 상기 여러 가지 형태의 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 각 제형에 통상적으로 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체(carrier)를 사용하여 공지기술에 의해 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체의 예는 부형제, 결합제, 붕해제(disintegrating agent), 윤활제, 방부제, 항산화제, 등장제(isotonic agent), 완충제, 피막제, 감미제, 용해제, 기제(base), 분산제, 습윤제, 현탁화제, 안정제, 착색제 등을 포함한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 약제의 형태에 따라 다르지만, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 약 0.001 내지 95 중량%로 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물의 구체적인 투여량은 치료되는 사람을 포함한 포유동물의 종류, 체중, 성별, 질환의 정도, 의사의 판단 등에 따라 다를 수 있다. 바람직하게는, 경구 투여의 경우에는 하루에 체중 1kg당 활성성분 0.01 내지 50 mg이 투여되고, 비경구투여의 경우에는 하루에 체중 1kg당 활성성분 0.01 내지 10 mg이 투여된다. 상기 총 일일 투여량은 질환의 정도, 의사의 판단 등에 따라 한번에 또는 수회로 나누어 투여될 수 있다.
본 발명의 일 실시형태는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 파킨슨병의 예방 또는 개선용 건강기능식품에 관한 것이다.
[화학식 1]
본 발명에 따른 건강기능식품의 종류에는 특별한 제한이 없으며, 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액제, 에멀젼, 시럽제 등의 경구형 제제 형태이거나, 캔디, 과자, 껌, 아이스크림, 면류, 빵, 음료 등 일반적인 식품에 첨가될 수 있다.
본 발명의 건강기능식품은 형태에 따라 통상적인 방법으로 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 감미제, 방향제, 보존제, 계면활성제, 윤활제, 부형제 등을 적절히 사용하여 제조될 수 있다.
상기 건강기능식품의 제조에 있어서 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 함량은 건강기능식품의 형태에 따라 다르지만, 약 0.001 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 5 중량%이다.
본 발명에 따른 O-사이클릭 피토스핑고신-1-포스페이트 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염은 로테논 또는 MPP+를 사용한 파킨슨병 세포모델에서 신경세포의 사멸을 억제하고, 신경세포에서 도파민 형성을 촉진하는 효소인 티로신 히드록실라제의 발현을 증가시킬 수 있어 파킨슨병의 예방, 치료 또는 개선용 조성물에 효과적으로 사용될 수 있다.
도 1은 cP1P 약물의 농도에 따른 SH-SY5Y 사람 신경세포주의 증식 효과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 로테논을 처리한 파킨슨병 세포모델에서 SH-SY5Y 신경세포의 사멸을 억제하는 cP1P 약물의 효능을 나타낸 그래프이다.
도 3은 MPP+를 처리한 파킨슨병 세포모델에서 SH-SY5Y 신경세포의 사멸을 억제하는 cP1P 약물의 효능을 나타낸 그래프이다.
도 4는 SH-SY5Y 신경세포에서 티로신 히드록실라제(TH) 발현에 미치는 cP1P 약물의 효과를 면역조직화학적 방법(a)과 웨스턴 블럿 방법(b)으로 측정한 결과를 나타낸다.
도 2는 로테논을 처리한 파킨슨병 세포모델에서 SH-SY5Y 신경세포의 사멸을 억제하는 cP1P 약물의 효능을 나타낸 그래프이다.
도 3은 MPP+를 처리한 파킨슨병 세포모델에서 SH-SY5Y 신경세포의 사멸을 억제하는 cP1P 약물의 효능을 나타낸 그래프이다.
도 4는 SH-SY5Y 신경세포에서 티로신 히드록실라제(TH) 발현에 미치는 cP1P 약물의 효과를 면역조직화학적 방법(a)과 웨스턴 블럿 방법(b)으로 측정한 결과를 나타낸다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.
실시예
1:
도파민성
사람 신경세포 (
SH
-
SY5Y
)의 증식에 미치는
cP1P
약물의 효과
도파민성 사람 신경세포의 증식에 미치는 cP1P 약물의 효능을 평가하기 위해, 신경세포주로는 ATCC에서 구입한 SH-SY5Y 사람 신경세포주를 사용하였다. 신경세포를 배양하는 배지는 Dulbeco's Modified Eagle's Media/high glucose (with 10% FBS, 0.5% P/S)를 이용하였으며, 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 배양하였다.
cP1P 약물의 도파민성 사람 신경세포 증식 효과를 관찰하기 위해, SH-SY5Y 세포에 cP1P 약물을 각 10nM, 100nM 및 1000nM 농도로 처리하여 48시간 배양한 후 MTT assay(Molecular Probes)를 제조사의 방법대로 수행하여 세포증식률을 측정하였다.
그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1을 통해, cP1P 약물의 처리에 따라 10nM의 낮은 농도에서도 SH-SY5Y 세포의 증식 효과가 나타나는 것을 알 수 있다. 신경세포의 증식효과는 cP1P 약물의 농도가 100nM일 때 가장 높은 것으로 나타났다.
실시예
2:
로테논
처리한 파킨슨병 세포 모델에서
cP1P
약물의 효과
로테논은 파킨슨병을 유도하는 세포 모델에 많이 사용되고 있는 물질이다. 로테논을 신경세포에 처리하면 미토콘드리아 기능을 파괴해 산화적 스트레스를 유도해 신경세포가 사멸하는 것으로 잘 알려져 있다.
SH-SY5Y 신경세포 배양배지에 cP1P 약물을 각 100nM 및 1000nM 농도로 처리하고 24시간 동안 배양한 후에 로테논(시그마사)을 DMSO에 녹여서 최종 농도가 2μM이 되도록 희석하여 상기 SH-SY5Y 신경세포 배양배지에 첨가하고 24 시간 동안 더 배양하였다. SH-SY5Y 신경세포 입수 및 배양은 실시예 1과 동일하게 수행하였다.
상기 배양된 SH-SY5Y 신경세포에 대하여 락테이트 디히드로게나제(lactate dehydrogenase, LDH) 검출 키트(BioVision)를 사용하여 괴사성 세포사(necrotic cell death)를 측정하였다.
비교를 위하여, cP1P 약물과 로테논 없이 DMSO만을 처리한 경우와 cP1P 약물 처리 없이 로테논 희석액만을 처리한 경우에 해당하는 대조군에 대해서도 괴사성 세포사를 측정하였다. 또한, cP1P 약물을 각 100nM 및 1000nM 농도로 처리하여 괴사성 세포사를 측정하였다.
그 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2를 통해, 로테논만을 처리한 대조군에서는 신경세포의 사멸 정도가 30%를 초과할 정도로 높지만, cP1P 약물을 먼저 처리하면 신경세포의 사멸이 로테논을 처리하지 않고 DMSO만을 처리한 경우와 거의 동등한 수준으로 억제되는 것을 확인할 수 있다.
또한, 도 2를 통해 cP1P 약물을 처리하면 DMSO만을 처리한 대조군보다도 세포 사멸 정도가 감소하는 것을 확인할 수 있다. 이러한 결과는 cP1P 약물을 처리하면 SH-SY5Y 신경세포의 증식을 높여주기 때문인 것으로 보인다. 이러한 결과로부터, cP1P 약물이 파킨슨병의 치료제로서 유용함을 알 수 있다.
실시예
3: MPP
+
처리한 파킨슨 세포 모델에서
cP1P
약물의 효과
MPP+(1-methyl-4-phenylpyridinium iodide, 시그마사)로 산화적 스트레스를 유도하여 파킨슨병 세포 모델을 만들기 위해, MPP+를 인산완충용액에 녹여서 최종농도가 3mM이 되도록 희석하여 신경세포 배양배지에 첨가하였다. MPP+ 환경에서 cP1P약물의 효능을 확인하기 위해 SH-SY5Y 세포에 cP1P를 각 10nM, 100nM 및 1000nM의 농도로 1시간 전처리한 후, 24시간 동안 3mM MPP+를 처리하여 산화적 스트레스에 노출시켰다. 산화적 스트레스에 24시간 노출된 후 cP1P 약물이 SH-SY5Y 세포 생존에 미치는 효능은 MTT assay를 통해 확인하였다.
그 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3을 통해, SH-SY5Y 세포주에 MPP+ 3mM을 처리하면 신경세포가 사멸되지만, cP1P 약물을 전처리한 경우에는 세포 사멸이 현저히 감소하는 것을 확인할 수 있다. 특히, cP1P 약물을 100nM 의 농도로 처리한 경우 세포 사멸이 현저히 감소하는 것을 알 수 있다. 이러한 결과로부터, cP1P 약물이 파킨슨병의 치료제로서 유용함을 알 수 있다.
실시예
4: 신경세포의 도파민 형성에 필요한 티로신
히드록실라제
(
TH
) 발현에 미치는
cP1P
약물의 효과
티로신 히드록실라제(TH) 효소는 아미노산인 티로신을 도파민의 전구물질인 L-DOPA로 전환시키는 효소로 신경세포의 도파민 형성에 중요한 역할을 담당하는 효소이다.
SH-SY5Y 신경세포를 대상으로 TH 발현에 미치는 cP1P 약물의 효능을 확인하기 위해, SH-SY5Y 신경세포 배양시 cP1P 약물을 각 10nM 및 100nM 농도로 처리한 후, 24시간 후에 면역조직화학적(immunohistochemistry) 방법과 웨스턴 블럿(western blot) 방법으로 TH 발현을 확인하였다.
그 결과를 도 4에 나타내었다.
도 4를 통해, cP1P 약물을 10nM 및 100nM 농도로 처리한 경우 TH 효소의 발현이 증가하는 것을 확인할 수 있다. 이러한 결과는 cP1P 약물이 도파민 신경세포의 사멸에 의해 야기되는 파킨슨병의 치료제로 사용될 수 있음을 보여준다.
Claims (6)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 파킨슨병의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물:
[화학식 1]
- 제1항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 티로신 히드록실라제의 발현을 증가시키는 파킨슨병의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 염이 염산염인 파킨슨병의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 파킨슨병의 예방 또는 개선용 건강기능식품:
[화학식 1]
- 제4항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염이 티로신 히드록실라제의 발현을 증가시키는 파킨슨병의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
- 제4항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 염이 염산염인 파킨슨병의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
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