WO2010003762A1

WO2010003762A1 - Wirkstoffhaltige partikel

Info

Publication number: WO2010003762A1
Application number: PCT/EP2009/057369
Authority: WO
Inventors: Jing Dreher; Ingrid Martin; Sebastian Koltzenburg
Original assignee: Basf Se
Priority date: 2008-06-16
Filing date: 2009-06-15
Publication date: 2010-01-14

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Partikel mit einem Kern-Schale-Schale Aufbau, worin der im Inneren eines jeden Partikels befindliche Kern mindestens einen schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen organischen Wirkstoff umfasst, ein Verfahren zur Herstellung dieser Partikel mit dem Kern-Schale-Schale Aufbau, die Verwendung der Partikel mit dem Kern-Schale-Schale Aufbau und Zubereitungen enthaltend die Partikel mit dem Kern-Schale-Schale Aufbau.

Description

Wirkstoffhaltige Partikel

Beschreibung

Die Verkapselung von organischen Wirkstoffen mit Metalloxidschichten oder die Adsorption von organischen Wirkstoffen in porösen Metalloxiden ist bekannt.

In WO 2007/015243 wird beispielsweise die Umhüllung von festen, wasserunlöslichen, teilchenförmigen Wirkstoffen mit Metalloxiden beschrieben, wobei die Wirkstoffpartikel zur Erzeugung eines positiven Zeta-Potentials auf der Partikeloberfläche zunächst in Wasser mit einem kationischen Additiv wie Cetyltrimethylammoniumchlorid behandelt werden. Anschließend wird auf der Oberfläche der vorbehandelten Partikel eine Me- talloxidschicht abgeschieden, die man altern lässt. Die Vorgänge Oberflächenbehandlung mit einem kationischen Additiv, Abscheiden einer Metalloxidschicht auf der Partikeloberfläche und Altern lassen des Metalloxides werden gegebenenfalls wiederholt.

In J. Mater. Chem., 2006, 16, 3120-3125 wird die Erzeugung von Gelatine-Nano- und Mikropartikeln beschrieben, die mit einer Kieselgelschicht umhüllt werden. Dazu werden Gelatinepartikel bei 5°C in einer Ölphase gebildet und isoliert. Die isolierten Gelatinepartikel werden in Wasser bei 5°C redispergiert und anschließend zu einer auf pH 7,2 gepufferten Lösung von Natriumsilicat bei Raumtemperatur gegeben, wobei die Gelatinepartikel von einer Kieselgelschicht umhüllt werden. Die hergestellten Partikel enthalten keinen Wirkstoff.

Die Verkapselung schwer wasserlöslicher oder wasserunlöslicher organischer Wirkstoffe mit biologisch abbaubaren Polymeren als Schutzkolloiden ist ebenfalls bekannt.

In EP-B-O 065 193 wird die Herstellung von feinverteilten, pulverförmigen Caroti- noidpräparaten beschrieben, wobei man ein Carotinoid in einem flüchtigen, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel bei erhöhten Temperaturen, gegebenenfalls unter erhöhtem Druck löst, das Carotinoid durch Mischen mit einer wässrigen Lösung eines Schutzkolloids ausfällt und anschließend sprühtrocknet. Ein analoges Verfahren zur Herstellung von feinverteilten, pulverförmigen Caroti- noidpräparaten wird in EP-A-O 937 412 unter Verwendung von mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln beschrieben.

In WO 91/06292 wird ein Mahlverfahren beschrieben, bei dem ein fester, wasserunlöslicher Wirkstoff in Gegenwart eines Schutzkolloids in einem wässrigen Medium zerkleinert wird.

Trotz des Eingangs beschrieben Standes der Technik besteht weiterhin Bedarf an Wirkstoffformulierungen, die eine hohe Wirkstoffbeladung aufweisen, die eine verbesserte Stabilität gegenüber Umwelteinflüssen wie erhöhten Temperaturen oder Luftsauerstoff zeigen, und/oder die außerdem die gezielte Einstellung eines verzögerten Freisetzungsverhaltens ermöglichen.

Diese Aufgabe wird durch Partikel mit einem Kern-Schale-Schale Aufbau, worin

a) der im Inneren eines jeden Partikels befindliche Kern mindestens einen schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen organischen Wirkstoff umfasst,

b) die jeden Kern direkt umhüllende Schale (Schale 1 ) mindestens ein Schutzkolloid, welches ein biologisch abbaubares Polymer ist, umfasst,

und

c) die äußere Schale (Schale 2), die die Schutzkolloid enthaltende Schale (Schale 1 ) umschließt, mindestens ein Metall- oder Halbmetalloxid enthält,

gelöst.

Die erfindungsgemäßen Partikel mit Kern-Schale-Schale Aufbau enthalten im Inneren jeweils einen Kern, der mindestens einen schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen organischen Wirkstoff umfasst.

Der Kern im Inneren eines erfindungsgemäßen Partikels besteht bevorzugt zu mehr als 50 Gew.-%, besonders bevorzugt zu mehr als 80 Gew.-% insbesondere zu mehr als 90 Gew.-% aus mindestens einem schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen organischen Wirkstoff bezogen auf die Masse des Kernes. Die Prozentangabe bezieht sich auf einen statistischen Mittelwert ermittelt über eine große Anzahl von Partikeln.

Die Kerne im Inneren der erfindungsgemäßen Partikel weisen für gewöhnlich eine durchschnittliche Teilchengröße von weniger als 10000 nm auf, bevorzugt eine durchschnittliche Teilchengröße von weniger als 1000 nm, besonders bevorzugt eine Teil- chengröße von 5 nm bis 500 nm, insbesondere von 10 nm bis 200 nm. Die Teilchengröße für die Kerne bezieht sich auf einen statistischen Mittelwert ermittelt über eine große Anzahl von Partikeln.

Die durchschnittliche Teilchengröße der Kerne und die Dicke der Schalen wurden mittels TEM (Transmissionselektronenmikroskopie) ermittelt. Die mittlere Partikelgröße kann mit den Methoden der Lichtstreuung (statische und dynamische Lichtstreuung) bestimmt werden.

Die Form der Kerne in den erfindungsgemäßen Partikeln ist beliebig und kann beispielsweise irregulär oder sphärisch, bevorzugt sphärisch sein.

Als schwer wasserlöslicher oder wasserunlöslicher organischer Wirkstoff kommen solche organischen Verbindungen in Frage, die für den Lebensmittel- und Tierernäh- rungsbereich, für pharmazeutische und kosmetische Anwendungen oder im Bereich des Pflanzenschutzes angewendet werden. Bei den organischen Wirkstoffen handelt es sich um chemische Verbindungen, die üblicherweise sowohl Kohlenstoff als auch Wasserstoff enthalten.

Bei einem schwer wasserlöslichen organischen Wirkstoff handelt es sich üblicherweise um eine chemische Verbindung, deren Löslichkeit in Wasser bei 20 ⁰C geringer als 10 g/l, bevorzugt geringer als 1 g/l, besonders bevorzugt geringer als 0,1 g/l ist.

Wirkstoffe, die im Lebensmittel- und Tierernährungsbereich eingesetzt werden, sind unter anderem lipophile Vitamine wie beispielsweise Tocopherol, Vitamin A sowie dessen Derivate, Vitamin D und dessen Derivate, Vitamin K und dessen Derivate, Vitamin F und dessen Derivate, oder gesättigte und ungesättigte Fettsäuren sowie Derivate und Verbindungen derselben, natürliche und synthetische Geschmacks-, Aroma- und Riechstoffe und lipophile Farbstoffe, wie beispielsweise Retinoide, Flavonoide oder Carotinoide.

Wirkstoffe, die im pharmazeutischen Bereich eingesetzt werden, sind unter anderem Anästhetika und Narkotika, Anticholinergika, Antidepressiva, Psychostimulantien und Neuroleptica, Antiepileptika, Antimycotica, Antiphlogistika, Bronchodilatoren, Herzkreis- laufmedikamente, Zytostatica, Hyperemika, Lipidsenker, Spasmolytika, Testosteronderivate, Tranquilizer oder Virustatika.

Wirkstoffe, die im Bereich der Kosmetik eingesetzt werden, sind beispielsweise Parfümöle, organische UV-Filter oder Pflegestoffe wie Panthenol. Wirkstoffe für den Bereich Pflanzenschutz sind lipophile Agrochemikalien, wie beispielsweise Insektizide, Fungizide, Pestizide, Nematizide, Rodentizide, Molluskizide, Wachstumsregulatoren und Herbizide.

Der Begriff Pestizid (oder agrochemischer Wirkstoff) bezeichnet mindestens einen Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe der Fungizide, Insektizide, Nematizide, Herbizide, Rodentiziden, Safener und/oder Wachstumsregulatoren. Bevorzugte Pestizide sind Fungizide, Insektizide, Rodentizide und Herbizide. Auch Mischungen von Pestiziden aus zwei oder mehr der vorgenannten Klassen können verwendet werden. Der Fach- mann ist vertraut mit solchen Pestiziden, die beispielsweise in Pesticide Manual, 14th Ed. (2006), The British Crop Protection Council, London, gefunden werden können.

Bevorzugt werden in den Kernen der erfindungsgemäßen Partikel ein fettlösliches Vitamin oder ein Carotinoid, insbesondere ein Carotinoid als schwer wasserlöslicher oder wasserunlöslicher organischer Wirkstoff eingesetzt.

Ebenfalls bevorzugt wird ein organischer UV-Filter als schwer wasserlöslicher oder wasserunlöslicher organischer Wirkstoff in den Kernen der erfindungsgemäßen Partikel eingesetzt, wie beispielsweise Benzophenone-3, Butyl Methoxydibenzoylmethane, Ethylhexyl Triazone, Drometrizole Trisiloxane, Diethylhexyl Butamido Triazone, 4- Methylbenzylidene Camphor, 3-Benzylidene Camphor, Methylene Bis-Benzotriazolyl Tetramethylbutylphenol, Bis-Ethylhexyloxyphenol Methoxyphenyl Triazin oder Diethy- lamino Hydroxybenzoyl Hexyl Benzoate, insbesonderere Ethylhexyl Triazone, Diethy- lamino Hydroxybenzoyl Hexyl Benzoate, Methylene Bis-Benzotriazolyl Tetramethylbu- tylphenol oder Bis-Ethylhexyloxyphenol Methoxyphenyl Triazin.

Prinzipiell kann der schwer wasserlösliche oder wasserunlösliche organische Wirkstoff bei 20⁰C eine Flüssigkeit oder ein Feststoff sein, wobei der Feststoff selbst auch in einem geeigneten lipophilen Lösungsmittel, wie einem Öl, in gelöster Form oder als Suspension vorliegen kann.

Bevorzugt ist der in den erfindungsgemäßen Partikeln verwendete schwer wasserlösliche oder wasserunlösliche organische Wirkstoff bei 20⁰C ein Feststoff.

Besonders bevorzugt handelt es sich bei dem schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen organischen Wirkstoff um ein Carotinoid, wie beispielsweise ß-Carotin, Asta- xanthin, Canthaxanthin, Citranaxanthin, Lycopin oder Lutein.

Die jeden Kern direkt umhüllende Schale (Schale 1 ) enthält mindestens ein Schutzkol- loid, welches ein biologisch abbaubares Polymer ist. Als Schutzkolloide kommen beispielsweise sowohl elektrisch geladene Polymere (Po- lyelektrolyte) als auch neutrale Polymere in Betracht. Typische Beispiele sind unter anderem Gelatine wie Rinder-, Schweine- oder Fischgelatine, Stärke, modifizierte Stärke wie Octenylsuccinat Stärke, Dextrin, Pflanzenproteine wie Sojaproteine, die gegebenenfalls hydrolysiert sein können, Xanthan, Casein, Caseinate wie Natrium- Caseinat, Lignin-sulfonat oder Mischungen davon. Es können aber auch Methylcellulo- se, Carboxy-methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Blätterschel-Iack und Alginate eingesetzt werden. Weiterhin eignen sich Homo- und Copolymere auf Basis von neutralen, kationischen oder anionischen Monomeren wie z.B. Ethylenoxid, Propylenoxid, Acrylsäure, Maleinsäureanhydrid, N-Vinylpyrrolidon, Vinylacetat, α- und ß-Asparaginsäure. Bezüglich näherer Einzelheiten wird auf R.A. Morton, Fat Soluble Vitamins, Intern. Encyclopedia of Food and Nutrition, Bd.9, Per- gamon Press 1970, S. 128-131 , verwiesen.

Bevorzugte Schutzkolloide sind Verbindungen, die ein kationisches und biologisch abbaubares Polymer darstellen, insbesondere ein Polymer mit Aminogruppen. Besonders bevorzugte Schutzkolloide sind ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Gelatine wie Rinder-, Schweine- und Fischgelatine, Pflanzenproteine, Casein, Caseinat wie Nat- rium-Caseinat, Poly-L-lysin, Poly-cystein und Proteine aus der Klasse der Silaffine.

Ganz besonders bevorzugt handelt es sich bei dem Schutzkolloide, das die den Kern umhüllende Schale (Schale 1 ) bildet um eine Gelatine wie Rinder-, Schweine- und Fischgelatine, Casein oder Caseinat, wie beispielsweise Natrium-Caseinat.

Die äußere Schale (Schale 2), die die Schutzkolloid enthaltende Schale (Schale 1 ) umschließt, enthält mindestens ein Metall- oder Halbmetalloxid.

Die äußere Schale (Schale 2) besteht bevorzugt zu mehr als 40 Gew.-%, besonders bevorzugt zu mehr als 70 Gew.-% insbesondere zu mehr als 85 Gew.-% aus mindes- tens einem Metall- oder Halbmetalloxid bezogen auf die Masse der äußeren Schale. Die Prozentangabe bezieht sich auf einen statistischen Mittelwert ermittelt über eine große Anzahl von Partikeln.

Die Dicke der äußeren Metall- oder Halbmetalloxid enthaltende Schale (Schale 2) weist bevorzugt eine durchschnittliche Dicke von 1 nm bis 200 nm, besonders bevorzugt eine Dicke von 1 nm bis 50 nm auf. Dabei bezieht sich die durchschnittliche Schalendicke nicht nur auf unterschiedliche Werte ermittelt an verschiedenen Stellen der äußeren Schale eines einzelnen Partikels, sondern auch auf den statistischen Mittelwert ermittelt über eine große Anzahl von Partikeln.

Als Metall- oder Halbmetalloxid kommen insbesondere solche Oxide in Frage, die in Wasser schwerlöslich sind. Beispiele für bevorzugte, erfindungsgemäß geeignete Me- tall- oder Halbmetalloxide sind TiO₂, ZrO₂, HfO₂, Fe₂O₃, ZnO, AI₂O₃ und SiO₂. Besonders bevorzugt ist Siliciumdioxid (SiO₂), insbesondere in Form eines Kieselgels.

Die Metall- oder Halbmetalloxide lassen sich durch chemische Reaktionen ausgehend von geeigneten Vorläuferverbindungen herstellen. Die verschiedenen Verfahren zur Herstellung von geeigneten Metalloxiden sind dem Fachmann prinzipiell bekannt.

Die erfindungsgemäßen Partikel mit einem Kern-Schale-Schale Aufbau weisen üblicherweise ein durchschnittliche Teilchengröße von 5 nm bis 20000 nm, bevorzugt von 10 bis 1500 nm, insbesondere von 20 bis 300 nm auf.

Ganz besonders bevorzugt sind Partikel mit einem Kern-Schale-Schale Aufbau, worin

a) der im Inneren eines jeden Partikels befindliche Kern mindestens ein fettlösli- ches Vitamin oder ein Carotinoid, insbesondere ein Carotinoid umfasst,

b) die jeden Kern direkt umhüllende Schale (Schale 1) eine Gelatine, Casein oder Caseinat, insbesondere Gelatine, als Schutzkolloid umfasst,

und

c) die äußere Schale (Schale 2), die die Schutzkolloid enthaltende Schale (Schale 1 ) umschließt, Siliciumdioxid, insbesondere Kieselgel enthält,

worin der Kern eine durchschnittliche Teilchengröße von 5 nm bis 500 nm, insbesondere von 10 nm bis 200 nm aufweist, und die durchschnittliche Dicke der äußeren Schale 1 nm bis 200 nm, insbesondere 1 nm bis 50 nm beträgt.

Bevorzugt liegt der Gehalt an Siliciumdioxid in den erfindungsgemäßen Partikeln nach dem Trockner im Bereich von 10 bis 20 Gew.-% bezogen auf die Gesamtmasse der getrockneten erfindungsgemäßen Partikel.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung von Partikeln mit einem Kern-Schale-Schale Aufbau, worin

b) die jeden Kern direkt umhüllende Schale (Schale 1 ) mindestens ein Schutzkol- loid, welches ein biologisch abbaubares Polymer ist, umfasst,

und c) die äußere Schale (Schale 2), die die Schutzkolloid enthaltende Schale (Schale 1 ) umschließt, mindestens ein Metall- oder Halbmetalloxid enthält,

umfassend die Verfahrensschritte

i) Dispergieren eines oder mehrerer schwer wasserlöslicher oder wasserunlöslicher organischer Wirkstoffe in einer wässrigen molekulardispersen oder kolloiddispersen Lösung mindestens eines Schutzkolloids, welches ein biolo- gisch abbaubares Polymer ist,

ii) optional Reinigung und/oder Isolierung der in Verfahrensschritt i) hergestellten, mit Schutzkolloid umhüllten wirkstoffhaltigen Teilchen,

iii) Bereitstellung einer Dispersion der in Verfahrensschritt i) hergestellten, mit

Schutzkolloid umhüllten wirkstoffhaltigen Teilchen und Erzeugung einer Metalloder Halbmetalloxid-haltigen äußeren Schale (Schale 2) um die dispergierten Teilchen,

und

iv) gegebenenfalls Reinigung und/oder Isolierung der in Verfahrenschritt iii) erzeugten Partikel mit Kern-Schale-Schale Aufbau,

dadurch gekennzeichnet, dass in Verfahrenschritt iii) das Metall- oder Halbmetalloxid durch eine chemische Reaktion ausgehend von einer geeigneten Vorläuferverbindung als äußere Schale (Schale 2) gebildet wird.

Bevorzugte Ausführungsformen hinsichtlich des schwer wasserlöslichen oder wasser- unlöslichen Wirkstoffes, der Schutzkolloide und der Metall- oder Halbmetalloxide, sowie bevorzugte Ausführungsformen bezüglich Dimensionen und Massenanteile der verschiedenen Bestandteile der Partikel mit Kern-Schale-Schale Aufbau finden sich in den bereits eingangs gegebenen Erläuterungen.

Unter dem Begriff Dispergieren ist bevorzugt die Herstellung wässriger Suspensionen sowie wässriger Emulsionen zu verstehen. Besonders bevorzugt handelt es sich bei dem Dispergierschritt i) um die Herstellung einer Suspension mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen organischen Wirkstoffes in einer wässrigen molekulardispersen oder kolloiddispersen Lösung eines Schutzkolloides, welches ein biologisch abbaubares Polymer ist, bei der die dispergierte Phase mindestens einen der Wirkstoffe als nanopartikuläre Teilchen enthält. Eine bevorzugte Ausführungsform des oben genannten Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, dass das Dispergieren in Verfahrensschritt i) folgende Schritte umfasst:

ii) Lösen des oder der schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen organi- sehen Wirkstoffe in einem oder mehreren mit Wasser mischbaren, organischen

Lösungsmittel(n) oder in einer Mischung aus Wasser und einem oder mehreren mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel(n) oder

h) Lösen des oder der schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen organi- sehen Wirkstoffe in einem oder mehreren mit Wasser nicht mischbaren, organischen Lösungsmittel(n) und

h) Mischen der nach h) oder h) erhaltenen Lösung mit einer wässrigen molekulardispersen oder kolloiddispersen Lösung mindestens eines Schutzkolloids, wel- ches ein biologisch abbaubares Polymer ist, wobei eine hydrophobe Phase entsteht, die den oder die schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen organischen Wirkstoffe enthält.

Je nach Art der verwendeten Lösungsmittel kann es sich bei der nanodispersen Phase im Verfahrensschritt h) um feste Nanopartikel (Suspension) oder um Nanotröpfchen (Emulsion) handeln.

Als die in Verfahrensschritt h) des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendeten wassermischbaren Lösungsmittel sind vor allem wassermischbare, thermisch stabile, flüch- tige, nur Kohlenstoff, Wasserstoff und Sauerstoff enthaltende Lösungsmittel wie Alkohole, Ether, Ester, Ketone und Acetale zu nennen. Zweckmäßig verwendet man solche Lösungsmittel, die mindestens zu 10 % wassermischbar sind, einen Siedepunkt unter 200⁰C aufweisen und/oder weniger als 10 Kohlenstoffe haben. Besonders bevorzugt werden Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, 1 ,2-Butandiol-1-methylether, 1 ,2- Propandiol-1-n-propylether, Tetrahydrofuran oder Aceton verwendet.

Der Begriff "ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel" steht im Sinne der vorliegenden Erfindung für ein organisches Lösungsmittel mit einer Wasserlöslichkeit bei Normaldruck von weniger als 10 %. Als mögliche Lösungsmittel kommen dabei unter anderem halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Methylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff, Carbonsäureester wie Dimethylcarbo- nat, Diethylcarbonat, Propylencarbonat, Ethylformiat, Methyl-, Ethyl- oder Isopropyl- acetat sowie Ether wie Methyl-tert. butylether in Frage. Bevorzugte, mit Wasser nicht mischbare organische Lösungsmittel sind die folgenden Verbindungen aus der Gruppe, bestehend aus Dimethylcarbonat, Propylencarbonat, Ethylformiat, Ethylacetat, Isopro- pylacetat und Methyl-tert. butylether. In dem erfindungsgemäßen Verfahren wird bevorzugt Verfahrensschritt h) ausgeführt, wobei der schwer wasserlösliche oder wasserunlösliche organische Wirkstoff, ganz besonders bevorzugt ein Carotinoid, in einem mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel oder in einer Mischung aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel bei Temperaturen größer als 30⁰C, vorzugsweise zwischen 50⁰C und 240°C, insbesondere 100⁰C bis 200°C, besonders bevorzugt 140°C bis 180⁰C, gegebenenfalls unter Druck, gelöst wird.

Da die Einwirkung hoher Temperaturen unter Umständen unerwünschte Änderungen bei den schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen organischen Wirkstoffen bewirken können, zum Beispiel im Falle von Carotinoiden die Verminderung des gewünschten hohen all-trans Isomerenanteil des Carotinoids, löst man den Wirkstoff möglichst rasch, beispielsweise im Sekundenbereich, z. B. in 0,1 bis 10 Sekunden, besonders bevorzugt in weniger als 1 Sekunde. Zur raschen Herstellung der moleku- lardispersen Lösung kann die Anwendung von erhöhtem Druck, z. B. im Bereich von 20 bar bis 80 bar, vorzugsweise 30 bis 60 bar, vorteilhaft sein.

Die so erhaltene molekulardisperse Lösung mischt man anschließend in Verfahrensschritt h) direkt mit der gegebenenfalls gekühlten wässrigen molekulardispersen oder kolloiddispersen Lösung des Schutzkolloids, welches ein biologisch abbaubares Polymer ist, wobei eine hydrophobe Phase entsteht, die den oder die schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen organischen Wirkstoffe enthält. Bevorzugt stellt sich in Verfahrensschritt h) eine Mischungstemperatur von etwa 35°C bis 80°C ein.

Dabei wird die Lösungsmittelkomponente aus Verfahrensschritt h) in die wässrige

Phase überführt und die hydrophobe Phase des schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen organischen Wirkstoffes entsteht als nanodisperse Phase.

Hinsichtlich einer näheren Verfahrens- und Apparatebeschreibung zur oben genannten Dispergierung wird an dieser Stelle auf EP-B-O 065 193 Bezug genommen.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Dispergieren in Verfahrensschritt i) um die Herstellung einer Suspension handelt, wobei der oder die schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen organischen Wirkstoffe in fester Form vorliegen und in Gegenwart des Schutzkolloides gemahlen werden.

Die Mahlung kann dabei in an sich bekannter Weise z.B. mit einer Kugelmühle erfolgen. Dabei wird je nach verwendetem Mühlentyp so lange gemahlen, bis die Teilchen eine über Fraunhofer Beugung ermittelte mittlere Partikelgröße D[4,3] von 0,1 bis 100 μm, bevorzugt 0,2 bis 50 μm, besonders bevorzugt 0,2 bis 20 μm, ganz besonders bevorzugt 0,2 bis 5 μm, insbesondere 0,2 bis 0,8 μm aufweisen. Der Begriff D[4,3] be- zeichnet den volumengewichteten mittleren Durchmesser (siehe Handbuch zu Malvern Mastersizer S, Malvern Instruments Ltd., UK).

Nähere Einzelheiten zur Mahlung und den dafür verwendeten Apparaturen finden sich unter anderem in Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, Sixth Edition, 1999, Electronic Release, Size Reduction, Kapitel 3.6.: Wet Grinding sowie in EP-A-O 498 824.

In Verfahrensschritt ii) werden die in Verfahrensschritt i) hergestellten, mit Schutzkol- loid umhüllten wirkstoffhaltigen Teilchen optional einer Reinigung und/oder Isolierung unterworfen. Als Reinigungsmethode kann beispielsweise die dem Fachmann bekannte Kreuzstromfiltration (Cross-Flow-Filtration) oder eine Ultrafiltration eingesetzt werden.

In Verfahrensschritt iii) wird eine Dispersion der in Verfahrensschritt i) hergestellten, mit Schutzkolloid umhüllten wirkstoffhaltigen Teilchen bereitgestellt und eine Metall- oder Halbmetalloxid-haltige äußere Schale (Schale 2) um die dispergierten Teilchen herum erzeugt, wobei das Metall- oder Halbmetalloxid durch eine chemische Reaktion ausgehend von einer geeigneten Vorläuferverbindung als äußere Schale (Schale 2) gebildet wird.

Die Erzeugung von Metall- oder Halbmetalloxid-haltigen Schichten ist dem Fachmann prinzipiell bekannt. Ein bevorzugtes Verfahren zur Erzeugung dieser Schichten ist das SoI-GeI Verfahren, wobei aus einer geeigneten Ausgangsverbindung zunächst eine Schicht eines Metall- oder Halbmetallhydroxids um die Partikel herum gebildet wird, welches direkt unter Wasserabspaltung zum Metall- oder Halbmetalloxid kondensiert. Die Metall- oder Halbmetallhydroxide lassen sich beispielsweise aus den entsprechenden Metall- oder Halbmetallalkoxiden, wie beispielsweise Tetraisopropylorthotitanat (Ti(O-iPropyl)4) oder Tetramethylorthosilicat (Si(O-Me)₄), durch Umsetzung mit Wasser oder aus Alkali- oder Erdalkalisilicat durch Säurezugabe erzeugen.

In dem erfindungsgemäßen Verfahren wird bevorzugt im Verfahrenschritt iii) die äußere Schale (Schale 2) durch Reaktion einer wässrigen Lösung eines Alkali- oder Erdal- kalisilicates, bevorzugt eines Alkalisilicates wie Natrium- oder Kaliumsilicat, insbeson- dere Natriumsilicat, mit einer Säure erzeugt, wobei üblicherweise in der wässrigen Dispersion zur Ausbildung der äußeren Schale (Schale 2) ein pH-Wert zwischen 2 bis 12, insbesondere zwischen 4 bis 9 eingestellt wird. Bevorzugt wird in der wässrigen Dispersion zur Ausbildung der äußeren Schale (Schale 2) ein pH-Wert zwischen 6 bis 9, bevorzugt 6,5 bis 8,5, insbesondere 7 bis 8 eingestellt. Bevorzugt wird zum Ansäuern der wässrigen Alkali- oder Erdalkalisilicatlösung als Säure Schwefelsäure oder Salzsäure eingesetzt, wobei insbesondere verdünnte Schwefelsäure oder verdünnte Salzsäure eingesetzt werden. Verfahrensschritt iii) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird üblicherweise in einem Temperaturbereich von 0 ⁰C bis 100 ⁰C, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 10 ⁰C bis 60 ⁰C ausgeführt.

Besonders bevorzugt wird in dem erfindungsgemäßen Verfahren in Verfahrenschritt iii) nach Ausbildung der äußeren Schale (Schale 2) bei einem pH-Wert zwischen 6 bis 9, bevorzugt 6,5 bis 8,5, insbesondere 7 bis 8 anschließend die Dispersion auf eine pH- Wert von etwa 1 bis 3 angesäuert.

In Verfahrensschritt iv) werden die in Verfahrensschritt iii) erzeugten Partikel mit Kern- Schale-Schale Aufbau gegebenenfalls gereinigt und/oder isoliert.

Die erfindungsgemäßen Partikel mit Kern-Schale-Schale Aufbau zeichnen sich unter anderem dadurch aus, dass sie einen hohen Anteil an Wirkstoff enthalten, eine verbesserte Stabilität gegenüber Umwelteinflüssen wie Temperaturbelastungen oder Luftsauerstoff zeigen und/oder die gezielte Einstellung eines verzögerten Freisetzungsverhaltens ermöglichen.

Die erfindungsgemäßen Partikel mit Kern-Schale-Schale Aufbau eignen sich entsprechend dem verkapselten Wirkstoff als Zusatzstoff zu Lebensmittelzubereitungen oder Tierfuttermitteln, als Bestandteil von kosmetischen oder pharmazeutischen Mitteln oder als Bestandteil in Pflanzenschutzmittelzubereitungen.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der Partikel mit einem Kern-Schale-Schale Aufbau, die vorangehend beschrieben wurden oder die nach dem vorangehend beschriebenen Verfahren hergestellt wurden, als Zusatz zu Tierfuttermitteln, Lebensmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln, Kosmetika, pharmazeutischen Mitteln oder Pflanzenschutzmittelzubereitung.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind pulverförmige oder flüssige Zubereitungen enthaltend die vorangehend beschriebenen Partikel mit einem Kern- Schale-Schale Aufbau oder die nach dem vorangehend beschriebenen Verfahren hergestellten Partikel mit einem Kern-Schale-Schale Aufbau.

Die pulverförmigen oder flüssige Zubereitungen enthalten üblicherweise neben den Partikeln mit einem Kern-Schale-Schale Aufbau mindestens einen der üblichen Zusatz- und/oder Hilfsstoffe, die dem Fachmann für das jeweilige Anwendungsgebiet wie beispielsweise im Tierfuttermitteln-, Lebensmittel- und Nahrungsergänzungsmittelbereich, im Bereich der Kosmetika oder pharmazeutischen Mitteln oder im Pflanzenschutzsektor bekannt sind. Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der vorangehend beschriebenen pulverförmigen oder flüssigen Zubereitungen als Zusatz zu Tierfuttermitteln, Lebensmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln, Kosmetika, pharmazeutischen Mitteln oder Pflanzenschutzmittelzubereitungen.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Tierfuttermittel, Lebensmittel, Nahrungsergänzungsmittel, Kosmetika, pharmazeutischen Mittel oder Pflanzenschutzmittelzubereitungen, enthaltend die Partikel mit einem Kern-Schale-Schale Aufbau, die vorangehend beschrieben wurden oder die nach dem vorangehend beschrie- benen Verfahren hergestellt wurden.

Die Erfindung wird durch folgende, die Erfindung jedoch nicht einschränkende Beispiele erläutert.

Abkürzungen und Methoden

AFM Rasterkraftmikroskop (Atomic Force Microscope)

EDX Energiedisperse Röntgenspektroskopie

TEM Transmissions-Elektronenmikroskopie:

Nanopartikel (Kern-Schale Partikel) wurden hinsichtlich Größe, Form und Morphologie mittels Transmissions-Elektronenmikroskopie (TEM) untersucht. Bei dem Mikroskop handelte es sich um ein Philips CM 120, welches bei 120 kV betrieben wurde. Abhän- gig vom spezifischen Objektiv wurden verschiedene Techniken der Kontrastierung verwendet, welche selektiv eine Phase gegen die andere kontrastierten, oder es wurde die Methode der Cryo-Präparation benutzt, wobei die ursprünglichen Zustände der Partikel in der Dispersion konserviert wurden. Die weit verbreitete Kontrastierung mit OsCu-Dampf wurde für Proben mit Beta-Carotin eingesetzt, da hierbei Doppelbindun- gen kontrastiert werden und dadurch der Kontrast zwischen Polymer und Beta-Carotin verstärkt wurde. Die Proben wurden dabei über ein offenes Gefäß gehalten, welches leicht flüchtiges OsO₄ enthielt. Die Osθ4-Dämpfe durchdrangen dabei die Proben.

Beispiele

Beispiel 1 ) Herstellen von Beta-Carotin/Gelatine Partikeln

Eine Beta-Carotin/Gelatine Suspension (0,1 Gew.-% Beta-Carotin bezogen auf die Masse der Suspension) wurde mittels Mischkammermikronisierung in Anlehnung an DE 31 19383 hergestellt, wobei THF als wasserlösliches organisches Lösungsmittel eingesetzt wurde. Diese Suspension wurde mittels Cross-Flow-Filtration (Ultrafiltration) gewaschen, um THF und überschüssige Gelatine zu entfernen, und anschließend aufkonzentriert. Bei der Cross-Flow-Filtration wird die Suspension tangential zur einer Membran gepumpt, wobei eine Druckdifferenz entsteht. Material, welches kleiner als die Porengröße der Membran ist, passiert bei dem Prozess die Membrane als Permeat oder Filtrat. Alles andere bleibt im Volumenstrom als Retentat zurück. Nach der Aufkonzentration wurde eine Suspension mit einem Gehalt an Beta-Carotin von ca. 1 Gew.-% erhalten. Die Kern-Schale Struktur der Beta-Carotin/Gelatine-Partikel wurde mittels AFM nachgewiesen. Um die Morphologie der Nanopartikel zu bestimmen wurde TEM eingesetzt. Die Partikel waren sphärisch und ihre Größe betrug 10 bis 100 nm.

In Beispiel 1 a) wurde als Gelatine eine Gelatine vom Typ A eingesetzt.

In Beispiel 1 b) wurde als Gelatine eine Gelatine vom Typ B eingesetzt.

Beispiel 2) Herstellen von Beta-Carotin/Gelatine/Silica-Partikeln aus einer Beta- Carotin/Gelatine Dispersion

Eine Natriumsilikat Lösung der Konzentration 25 mmol/L wurde hergestellt, indem bei Raumtemperatur zu 250 ml VE-Wasser eine definierte Menge einer konzentrierten Natriumsilikat Lösung (6,25 mol/L, 27% SiO₂, 10% NaOH, Riedel de Haaen) gegeben wurde. Unmittelbar nach der Herstellung der Natriumsilikat-Lösung wurde diese zu 250 ml einer in Beispiel 1 hergestellten Beta-Carotin/Gelatine Suspension (1 %; pH 6-7) geschüttet, wodurch der pH Wert der Mischung auf einen pH-Wert von ca. 10,5 anstieg. Der pH Wert der Suspension wurde durch Zugabe von verdünnter Schwefelsäure (0,5 mol/L) oder verdünnter Salzsäure (0,5 mol/L) auf einen pH-Wert von ca. 7 eingestellt. Die Mischung wurde für 1 bis 5 Stunden bei Raumtemperatur vorsichtig gerührt. Der pH-Wert der Suspension änderte sich während der Nachrührzeit nicht (pH 7). Um die Suspension weiter zu stabilisieren, wurde verdünnte Schwefelsäure (0,5 mol/L) oder verdünnte Salzsäure (0,5 mol/L) zugegeben und ein pH-Wert von ca. 2 eingestellt.

Die Suspension wurde mittels TEM (Fig 1 ) und EDX (Fig 2) charakterisiert. Die Kern- Schale Struktur wurde durch TEM bestätigt. Die Größe der Kerne und Schalen betrug 20-100 nm beziehungsweise 5 nm. Die EDX Messung zeigte, dass das Silica die Oberfläche der Beta-Carotin/Gelatine Nanopartikel beschichtete. Elektrophoretische Messungen (Fig 3) zeigten, dass das Silica die Oberfläche negativer machte. Die Messkurve in einer Auftragung der Mobilität (Y-Achse) gegen den pH-Wert (X-Achse) verschob sich für die mit Kieselgel geschichteten Partikel nach links, was bedeutet, dass sich der isoelektrische Punkt mehr in den sauren Bereich verschob. Während die Beta- Carotin/Gelatine Partikel einen Isoelektrischen Punkt bei einem pH-Wert von 7 zeigten, lag bei den Beta-Carotin/Gelatine/Silica Partikel der isoelektrische Punkt bei einem pH- Wert von ca. 5,4. Das bedeutet, dass die Oberfläche negativer geladen war, und dies ergibt somit einen weiteren Beweis für die erfolgreiche Beschichtung mit Silica.

In Beispiel 2a) wurden die in Beispiel 1a) hergestellten Partikel mit Kieselgel beschichtet.

In Beispiel 2b) wurden die in Beispiel 1 b) hergestellten Partikel mit Kieselgel beschichtet.

Beispiel 3) Stabilitätstest

Die Ergebnisse in Tabelle 1 belegen, dass unter thermischer Belastung die Stabilität von mit Silica beschichteten Beta-Carotin-haltigen Partikeln im Vergleich zu den nur mit Gelatine umhüllten Beta-Carotin Kernen ansteigt. Die Zahlenwerte stellen den Quotienten aus Gehalt an Beta-Carotin nach einer bestimmten Lagerdauer zum ursprünglichen Gehalt an Beta-Carotin zu Beginn der jeweiligen Versuchsreihe dar.

Tabelle 1 Stabilitätstest (Lagerung bei 60⁰C im Trockenschrank)

Beispiel 4) Versuche zur kontrollierten Freisetzung

Experimente zur kontrollierten Freisetzung von Beta-Carotin wurden folgendermaßen durchgeführt. Für die Versuche zur kontrollierten Freisetzung wurden jeweils ca. 0,1 g Beta-Carotin/Gelatine und Beta-Carotin/Gelatine/Silica Pulver, welche gewaschen und über Nacht im Ofen getrocknet wurden, bei Raumtemperatur eingesetzt.

Das Auflösen von Beta-Carotin/Gelatine und Betacarotin/Gelatine/Silica in 500 ml Isopropanol wurde verglichen. Nach definierten Verweilzeiten der Proben in Isopropa- nol wurde jeweils die Konzentration von Beta-Carotin in Isopropanol bestimmt. Es wurde eine verzögerte Freisetzung der Beta-Carotin Probe mit Silica Beschichtung festge- stellt. Aus Tabelle 2 ist ersichtlich, dass das Auflösen des Beta-Carotins durch die Silica Beschichtung verlangsamt wurde. Die Freisetzung von Beta-Carotin aus Probe 1a) war nach ca. 150 Minuten bereits beendet. Wegen der limitierten Löslichkeit von Beta- Carotin in Isopropanol konnte das Beta-Carotin nicht vollständig freigesetzt werden.

Tabelle 2 Versuche zur kontrollierten Freisetzung

Beispiel 5) Herstellen von Ethylhexyl Triazone/Gelatine/Kieselgel Partikeln

Eine Suspension bestehend aus 5 g Ethylhexyl Triazone (Uvinul^® T150), 5 g Gelatine B (100 Bloom) und 490 g Wasser wurde zusammen mit 100 g Zirkonoxidkugeln (1 mm Durchmesser) als Mahlkörper in eine 1 L Glassflasche gefüllt, und die Flasche für insgesamt 4 Stunden bei Raumtemperatur auf einer Schüttelapparatur intensiv bewegt. Dabei wurde darauf geachtet, dass Temperatur der Suspension nicht über 70 ⁰C stieg. Anschließend wurden die Mahlkugeln entfernt und ein Teil der Suspension wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 2 beschrieben mit einer Natriumsilikatlösung versetzt und angesäuert, wobei Partikel von Ethylhexyl Triazone erhalten wurden, die jeweils direkt mit einer Gelatineschale umhüllt sind, welche wiederum von einer Silicaschale umgeben ist. Mittels dynamischer Lichtstreuung wurde für die Ethylhexyl Triazone/Gelatine/Kieselgel Partikel eine durchschnittliche Teilchengröße von 200 nm bestimmt.

Die Stabilität einer wässrigen Probe mit 1 Gew.-% Ethylhexyl Triazone/Gelatine/Kieselgel Partikeln wurde mittels eines Stabilitätsanalysators (LUMiFuge^®) untersucht. Die untersuchte Suspension wies eine gute Stabilität auf.

Beschreibung der Figuren:

Fig 1 stellt ein TEM Bild der Beta-Carotin/Gelatine/Silica Partikel dar, die in Beispiel 2 hergestellt wurden.

Fig 2 stellt ein EDX Spektrum der Beta-Carotin/Gelatine/Silica Partikel dar, die in Beispiel 2 hergestellt wurden (X-Achse: Energie in keV; Y-Achse: Intensität). Fig 3 stellt die Elektrophoretische Charakterisierung der Beta-Carotin/Gelatine Partikel (BC/G) aus Beispiel 1 im Vergleich zu den Beta-Carotin/Gelatine/Silica Partikeln (BC/G/Si) aus Beispiel 2 dar, wobei die Konzentration des Leitsalzes KCl 10 mmol/L betrug, der pH-Wert mit wässriger Salzsäure bzw. verdünnter wässriger NaOH-Lösung eingestellt wurde, auf der Y-Achse die Mobilität μe in (μm/s)/(V/cm) angegeben ist und auf der X-Achse der pH-Wert angegeben ist.

Claims

Patentansprüche

1. Partikel mit einem Kern-Schale-Schale Aufbau, worin

und

c) die äußere Schale (Schale 2), die die Schutzkolloid enthaltende Schale (Schale 1 ) umschließt, mindestens ein Metall- oder Halbmetalloxid enthält.

2. Partikel gemäß Anspruch 1 , wobei die äußere, Metall- oder Halbmetalloxid enthaltende Schale (Schale 2) eine durchschnittliche Dicke von 1 nm bis 200 nm aufweist.

3. Partikel gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei die Kerne der Partikel eine durchschnittliche Teilchengröße von weniger als 1000 nm aufweisen, bevorzugt von 5 nm bis 500 nm, insbesondere von 10 nm bis 200 nm.

4. Partikel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei es sich bei dem Metalloder Halbmetalloxid der äußeren Schale (Schale 2) um Siliciumdioxid, insbesondere um ein Kieselgel handelt.

5. Partikel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei es sich bei dem Schutzkolloid, das die den Kern umhüllende Schale (Schale 1 ) bildet, um eine Gelatine, Casein oder Caseinat handelt.

6. Partikel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei es sich bei dem schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen organischen Wirkstoff um ein

Carotinoid handelt.

7. Verfahren zur Herstellung von Partikeln mit einem Kern-Schale-Schale Aufbau, worin

und

c) die äußere Schale (Schale 2), die die Schutzkolloid enthaltende Schale (Schale 1 ) umschließt, mindestens ein Metall- oder Halbmetalloxid ent- hält,

umfassend die Verfahrensschritte

i) Dispergieren eines oder mehrerer schwer wasserlöslicher oder wasser- unlöslicher organischer Wirkstoffe in einer wässrigen molekulardispersen oder kolloiddispersen Lösung mindestens eines Schutzkolloids, welches ein biologisch abbaubares Polymer ist,

ii) optional Reinigung und/oder Isolierung der in Verfahrensschritt i) herge- stellten, mit Schutzkolloid umhüllten wirkstoffhaltigen Teilchen,

iii) Bereitstellung einer Dispersion der in Verfahrensschritt i) hergestellten, mit Schutzkolloid umhüllten wirkstoffhaltigen Teilchen und Erzeugung einer Metall- oder Halbmetalloxid-haltigen äußeren Schale (Schale 2) um die dispergierten Teilchen,

und

iv) gegebenenfalls Reinigung und/oder Isolierung der in Verfahrensschritt iii) erzeugten Partikel mit Kern-Schale-Schale Aufbau,

dadurch gekennzeichnet, dass in Verfahrensschritt iii) das Metall- oder Halbmetalloxid durch eine chemische Reaktion ausgehend von einer geeigneten Vorläuferverbindung als äußere Schale (Schale 2) gebildet wird.

8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei das Dispergieren in Verfahrensschritt i) folgende Schritte umfasst:

ii) Lösen des oder der schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen or- ganischen Wirkstoffe in einem oder mehreren mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel(n) oder in einer Mischung aus Wasser und einem oder mehreren mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmitteln) oder

h) Lösen des oder der schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen organischen Wirkstoffe in einem oder mehreren mit Wasser nicht mischbaren, organischen Lösungsmittel(n) und

h) Mischen der nach h) oder h) erhaltenen Lösung mit einer wässrigen mo- lekulardispersen oder kolloiddispersen Lösung mindestens eines

Schutzkolloids, welches ein biologisch abbaubares Polymer ist, wobei eine hydrophobe Phase entsteht, die den oder die schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen organischen Wirkstoffe enthält.

9. Verfahren nach Anspruch 7, wobei es sich bei dem Dispergierschritt in Verfahrensschritt i) um die Herstellung einer Suspension handelt, wobei der oder die schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen organischen Wirkstoffe in fester Form vorliegen und in Gegenwart des Schutzkolloides gemahlen werden.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 9, wobei im Verfahrenschritt iii) die äußere Schale (Schale 2) durch Reaktion einer wässrigen Lösung eines Alkalioder Erdalkalisilicates mit einer Säure erzeugt wird, wobei bevorzugt in der wässrigen Dispersion zur Ausbildung der äußeren Schale (Schale 2) ein pH- Wert zwischen 6 bis 9 eingestellt wird.

1 1. Verfahren nach Anspruch 10, wobei in Verfahrenschritt iii) nach Ausbildung der äußeren Schale (Schale 2) bei einem pH-Wert zwischen 6 bis 9 anschließend die Dispersion auf eine pH-Wert von etwa 1 bis 3 angesäuert wird.

12. Verwendung der Partikeln mit einem Kern-Schale-Schale Aufbau gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 oder hergestellt nach einem der Verfahren gemäß einem der Ansprüche 7 bis 11 als Zusatz zu Tierfuttermitteln, Lebensmitteln, Nah- rungsergänzungsmitteln, Kosmetika, pharmazeutischen Mitteln oder Pflanzenschutzmittelzubereitungen.

13. Pulverform ige oder flüssige Zubereitungen enthaltend Partikel mit einem Kern- Schale-Schale Aufbau gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 oder hergestellt nach einem der Verfahren gemäß einem der Ansprüche 7 bis 1 1.

14. Verwendung der pulverförmigen oder flüssigen Zubereitungen gemäß Anspruch 13 als Zusatz zu Tierfuttermitteln, Lebensmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln, Kosmetika, pharmazeutischen Mitteln oder Pflanzenschutzmittelzubereitungen.

15. Tierfuttermittel, Lebensmittel, Nahrungsergänzungsmittel, Kosmetika, pharma- zeutische Mitteln oder Pflanzenschutzmittelzubereitungen, enthaltend die Partikel mit einem Kern-Schale-Schale Aufbau gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 oder hergestellt nach einem der Verfahren gemäß einem der Ansprüche 7 bis 1 1.