WO2010003762A1 - Particles containing active agents - Google Patents

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WO2010003762A1
WO2010003762A1 PCT/EP2009/057369 EP2009057369W WO2010003762A1 WO 2010003762 A1 WO2010003762 A1 WO 2010003762A1 EP 2009057369 W EP2009057369 W EP 2009057369W WO 2010003762 A1 WO2010003762 A1 WO 2010003762A1
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shell
water
particles
core
soluble
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PCT/EP2009/057369
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Jing Dreher
Ingrid Martin
Sebastian Koltzenburg
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Basf Se
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Publication date
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    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/20—After-treatment of capsule walls, e.g. hardening
    • B01J13/22—Coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/179—Colouring agents, e.g. pigmenting or dyeing agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K40/00—Shaping or working-up of animal feeding-stuffs
    • A23K40/30—Shaping or working-up of animal feeding-stuffs by encapsulating; by coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23P—SHAPING OR WORKING OF FOODSTUFFS, NOT FULLY COVERED BY A SINGLE OTHER SUBCLASS
    • A23P10/00—Shaping or working of foodstuffs characterised by the products
    • A23P10/30—Encapsulation of particles, e.g. foodstuff additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B61/00—Dyes of natural origin prepared from natural sources, e.g. vegetable sources
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09B—ORGANIC DYES OR CLOSELY-RELATED COMPOUNDS FOR PRODUCING DYES, e.g. PIGMENTS; MORDANTS; LAKES
    • C09B67/00—Influencing the physical, e.g. the dyeing or printing properties of dyestuffs without chemical reactions, e.g. by treating with solvents grinding or grinding assistants, coating of pigments or dyes; Process features in the making of dyestuff preparations; Dyestuff preparations of a special physical nature, e.g. tablets, films
    • C09B67/0097—Dye preparations of special physical nature; Tablets, films, extrusion, microcapsules, sheets, pads, bags with dyes

Definitions

  • the present invention relates to particles having a core-shell-shell structure in which the core contained within each particle comprises at least one sparingly water-soluble or water-insoluble organic agent, a process for producing these particles having the core-shell-shell structure, the use the particle with the core-shell-shell structure and preparations containing the particles with the core-shell-shell structure.
  • WO 2007/015243 describes, for example, the coating of solid, water-insoluble, particulate active substances with metal oxides, the active substance particles being first treated in water with a cationic additive such as cetyltrimethylammonium chloride to produce a positive zeta potential on the particle surface. Subsequently, a metal oxide layer is deposited on the surface of the pretreated particles and allowed to age. The operations of surface treatment with a cationic additive, deposition of a metal oxide layer on the particle surface and aging of the metal oxide are optionally repeated.
  • a cationic additive such as cetyltrimethylammonium chloride
  • J. Mater. Chem., 2006, 16, 3120-3125 describes the production of gelatin nanoparticles and microparticles coated with a silica gel layer.
  • gelatin particles are formed at 5 ° C in an oil phase and isolated.
  • the isolated gelatin particles are redispersed in water at 5 ° C and then added to a buffered at pH 7.2 solution of sodium silicate at room temperature, wherein the gelatin particles are coated by a silica gel layer.
  • the particles produced contain no active ingredient.
  • EP-B 065 193 describes the preparation of finely divided, pulverulent carotenoid preparations in which a carotenoid is dissolved in a volatile, water-miscible organic solvent at elevated temperatures, optionally under elevated pressure, by mixing with an aqueous solution of a carotenoid Protective colloid precipitates and then spray-dried.
  • An analogous process for the preparation of finely divided, pulverulent carotenoid preparations is described in EP-A-0 937 412 using water-immiscible solvents.
  • WO 91/06292 a grinding process is described in which a solid, water-insoluble active ingredient is comminuted in the presence of a protective colloid in an aqueous medium.
  • each particle located in the interior of each particle comprises at least one sparingly water-soluble or water-insoluble organic active substance
  • each core comprises at least one protective colloid, which is a biodegradable polymer
  • the outer shell (shell 2) enclosing the protective colloid-containing shell (shell 1) contains at least one metal or semimetal oxide
  • the particles according to the invention having a core-shell-shell structure each contain a core in the interior which comprises at least one organic substance which is sparingly soluble in water or insoluble in water.
  • the core in the interior of a particle according to the invention preferably consists of more than 50% by weight, more preferably more than 80% by weight, in particular more than 90% by weight, of at least one sparingly water-soluble or water-insoluble organic active substance, based on the mass of the core.
  • the percentage refers to a statistical average determined over a large number of particles.
  • the cores in the interior of the particles according to the invention usually have an average particle size of less than 10,000 nm, preferably an average particle size of less than 1,000 nm, particularly preferably a partial particle size.
  • the particle size for the cores refers to a statistical average determined over a large number of particles.
  • the average particle size of the cores and the thickness of the shells were determined by TEM (Transmission Electron Microscopy).
  • the average particle size can be determined by the methods of light scattering (static and dynamic light scattering).
  • the shape of the cores in the particles according to the invention is arbitrary and may be, for example, irregular or spherical, preferably spherical.
  • suitable organic compounds are those which are used for the food and animal nutrition sector, for pharmaceutical and cosmetic applications or in the field of crop protection.
  • the organic agents are chemical compounds that usually contain both carbon and hydrogen.
  • a sparingly water-soluble organic active substance is usually a chemical compound whose solubility in water at 20 ° C. is less than 10 g / l, preferably less than 1 g / l, particularly preferably less than 0.1 g / l.
  • Active ingredients used in the food and animal nutrition sector include lipophilic vitamins such as tocopherol, vitamin A and its derivatives, vitamin D and its derivatives, vitamin K and its derivatives, vitamin F and its derivatives, or saturated and unsaturated fatty acids Derivatives and compounds thereof, natural and synthetic flavorings, flavors and fragrances and lipophilic dyes, such as retinoids, flavonoids or carotenoids.
  • lipophilic vitamins such as tocopherol, vitamin A and its derivatives, vitamin D and its derivatives, vitamin K and its derivatives, vitamin F and its derivatives, or saturated and unsaturated fatty acids Derivatives and compounds thereof, natural and synthetic flavorings, flavors and fragrances and lipophilic dyes, such as retinoids, flavonoids or carotenoids.
  • Active substances used in the pharmaceutical sector include anesthetics and narcotics, anticholinergics, antidepressants, psychostimulants and neuroleptics, antiepileptics, antimycotics, antiphlogistics, bronchodilators, cardiovascular drugs, cytostatics, hyperemics, lipid-lowering drugs, spasmolytics, testosterone derivatives, tranquilizers or antivirals.
  • Crop protection agents are lipophilic agrochemicals such as insecticides, fungicides, pesticides, nematicides, rodenticides, molluscicides, growth regulators and herbicides.
  • pesticide denotes at least one active substance selected from the group of fungicides, insecticides, nematicides, herbicides, rodenticides, safeners and / or growth regulators.
  • Preferred pesticides are fungicides, insecticides, rodenticides and herbicides.
  • mixtures of pesticides of two or more of the above classes may be used.
  • One skilled in the art is familiar with such pesticides as described, for example, in Pesticide Manual, 14th Ed. (2006), The British Crop Protection Council, London.
  • a fat-soluble vitamin or a carotenoid in particular a carotenoid, as a sparingly water-soluble or water-insoluble organic active substance.
  • an organic UV filter is used as poorly water-soluble or water-insoluble organic active substance in the cores of the particles according to the invention, such as benzophenone-3, butyl methoxydibenzoylmethane, ethylhexyl triazone, drometrizole trisiloxanes, diethylhexyl butamido triazone, 4-methylbenzylidene camphor, 3-benzylidenes Camphor, methylene bis-benzotriazolyl tetramethylbutylphenol, bis-ethylhexyloxyphenol methoxyphenyl triazine or diethylamino hydroxybenzoyl hexyl benzoates, in particular ethylhexyl triazone, diethylamino hydroxybenzoyl hexyl benzoate, methylene bis-benzotriazolyl tetramethylbutylphenol or bis-ethylhexyloxyphenol me
  • the sparingly water-soluble or water-insoluble organic active substance may be a liquid or a solid at 20 ° C., whereby the solid itself may also be present in a suitable lipophilic solvent, such as an oil, in dissolved form or as a suspension.
  • the sparingly water-soluble or water-insoluble organic active substance used in the particles according to the invention is preferably a solid at 20 ° C.
  • the sparingly water-soluble or water-insoluble organic active ingredient is particularly preferably a carotenoid, for example ⁇ -carotene, astaxanthin, canthaxanthin, citranaxanthin, lycopene or lutein.
  • a carotenoid for example ⁇ -carotene, astaxanthin, canthaxanthin, citranaxanthin, lycopene or lutein.
  • the shell directly surrounding each core (shell 1) contains at least one protective colloid, which is a biodegradable polymer.
  • Suitable protective colloids include, for example, both electrically charged polymers (polyelectrolytes) and neutral polymers.
  • Typical examples include gelatin such as beef, pork or fish gelatin, starch, modified starch such as octenyl succinate starch, dextrin, vegetable proteins such as soy proteins, which may optionally be hydrolyzed, xanthan, casein, caseinates such as sodium caseinate, lignin sulfonate or mixtures from that.
  • homopolymers and copolymers based on neutral, cationic or anionic monomers such as, for example, ethylene oxide, propylene oxide, acrylic acid, maleic anhydride, N-vinylpyrrolidone, vinyl acetate, ⁇ - and ⁇ -aspartic acid.
  • neutral, cationic or anionic monomers such as, for example, ethylene oxide, propylene oxide, acrylic acid, maleic anhydride, N-vinylpyrrolidone, vinyl acetate, ⁇ - and ⁇ -aspartic acid.
  • Preferred protective colloids are compounds which are a cationic and biodegradable polymer, in particular a polymer having amino groups.
  • Particularly preferred protective colloids are selected from the group consisting of gelatin such as beef, pork and fish gelatin, plant proteins, casein, caseinate such as sodium caseinate, poly-L-lysine, poly-cysteine and proteins from the class of silaffins.
  • the protective colloid that forms the shell surrounding the core is a gelatin such as beef, pork and fish gelatin, casein or caseinate such as sodium caseinate.
  • the outer shell (shell 2) enclosing the protective colloid-containing shell (shell 1) contains at least one metal or semimetal oxide.
  • the outer shell (shell 2) is preferably more than 40 wt .-%, more preferably more than 70 wt .-%, in particular more than 85 wt .-% of at least one metal or Halbmetalloxid based on the mass the outer shell.
  • the percentage refers to a statistical average determined over a large number of particles.
  • the thickness of the outer metal or semimetal oxide-containing shell (shell 2) preferably has an average thickness of 1 nm to 200 nm, particularly preferably a thickness of 1 nm to 50 nm.
  • the average shell thickness refers not only to different values determined at different locations of the outer shell of a single particle, but also to the statistical average determined over a large number of particles.
  • Suitable metal or semimetal oxide are, in particular, those oxides which are sparingly soluble in water.
  • suitable Me- High or semi-metal oxides are TiO 2 , ZrO 2 , HfO 2 , Fe 2 O 3 , ZnO, Al 2 O 3 and SiO 2 .
  • Particularly preferred is silica (SiO 2 ), especially in the form of a silica gel.
  • the metal or semimetal oxides can be prepared by chemical reactions starting from suitable precursor compounds.
  • the various processes for the preparation of suitable metal oxides are known in principle to the person skilled in the art.
  • the particles of the invention having a core-shell-shell structure usually have an average particle size of from 5 nm to 20 000 nm, preferably from 10 to 1500 nm, in particular from 20 to 300 nm.
  • particles having a core-shell-shell structure in which
  • each particle comprises at least one fat-soluble vitamin or a carotenoid, in particular a carotenoid,
  • the shell (shell 1) directly surrounding each core comprises a gelatin, casein or caseinate, in particular gelatin, as protective colloid,
  • the outer shell (shell 2) enclosing the protective colloid-containing shell (shell 1) contains silica, in particular silica gel,
  • the core has an average particle size of 5 nm to 500 nm, especially 10 nm to 200 nm, and the average thickness of the outer shell is 1 nm to 200 nm, particularly 1 nm to 50 nm.
  • the content of silicon dioxide in the particles according to the invention after the dryer in the range of 10 to 20 wt .-% based on the total mass of the dried particles of the invention.
  • Another object of the present invention is also a process for the production of particles having a core-shell-shell structure, wherein
  • each particle located in the interior of each particle comprises at least one sparingly water-soluble or water-insoluble organic active substance
  • the shell (shell 1) directly surrounding each core comprises at least one protective colloid, which is a biodegradable polymer,
  • the outer shell (shell 2) enclosing the protective colloid-containing shell (shell 1) contains at least one metal or semimetal oxide
  • step iii) the metal or semimetal oxide is formed by a chemical reaction starting from a suitable precursor compound as an outer shell (shell 2).
  • the term dispersing is preferably understood to mean the preparation of aqueous suspensions and aqueous emulsions.
  • the dispersing step i) is particularly preferably the preparation of a suspension of at least one sparingly water-soluble or water-insoluble organic active ingredient in an aqueous molecular dispersion or colloidal disperse solution of a protective colloid, which is a biodegradable polymer in which the dispersed phase comprises at least one of the active compounds contains nanoparticulate particles.
  • a protective colloid which is a biodegradable polymer in which the dispersed phase comprises at least one of the active compounds contains nanoparticulate particles.
  • the nanodispersed phase in process step h) may be solid nanoparticles (suspension) or nanodroplets (emulsion).
  • the water-miscible solvents used in process step h) of the process according to the invention are, above all, water-miscible, thermally stable, volatile, only carbon, hydrogen and oxygen-containing solvents such as alcohols, ethers, esters, ketones and acetals.
  • solvents that are miscible with water at least 10% is used, have a boiling point below 200 0 C and / or have less than 10 carbon atoms.
  • Particular preference is given to using methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, 1, 2-butanediol 1-methyl ether, 1, 2-propanediol 1-n-propyl ether, tetrahydrofuran or acetone.
  • a water-immiscible organic solvent in the context of the present invention for an organic solvent having a water solubility at atmospheric pressure of less than 10%.
  • Possible solvents are, inter alia, halogenated aliphatic hydrocarbons, such as methylene chloride, chloroform and carbon tetrachloride, carboxylic acid esters such as dimethyl carbonate, diethyl carbonate, propylene carbonate, ethyl formate, methyl, ethyl or isopropyl acetate and ethers such as methyl tert. butyl ether in question.
  • Preferred water-immiscible organic solvents are the following compounds selected from the group consisting of dimethyl carbonate, propylene carbonate, ethyl formate, ethyl acetate, isopropyl acetate and methyl tert. butyl ether.
  • process step h) is preferably carried out, wherein the sparingly water-soluble or water-insoluble organic active substance, most preferably a carotenoid, in a water-miscible organic solvent or in a mixture of water and a water-miscible organic solvent at temperatures greater than 30 0 C, preferably between 50 0 C and 240 ° C, in particular 100 0 C to 200 ° C, particularly preferably 140 ° C to 180 0 C, optionally under pressure, is dissolved.
  • the sparingly water-soluble or water-insoluble organic active substance most preferably a carotenoid
  • elevated pressure for. B. in the range of 20 bar to 80 bar, preferably 30 to 60 bar, be advantageous.
  • the thus obtained molecular disperse solution is then mixed in process step h) directly with the optionally cooled aqueous molecular disperse or colloidal disperse solution of the protective colloid, which is a biodegradable polymer to form a hydrophobic phase containing the or the poorly water-soluble or water-insoluble organic active ingredients.
  • a mixture temperature of about 35 ° C. to 80 ° C. is preferably established.
  • Phase transferred and the hydrophobic phase of the poorly water-soluble or water-insoluble organic active ingredient is formed as a nanodisperse phase.
  • a further preferred embodiment of the process according to the invention is characterized in that the dispersion in process step i) is the preparation of a suspension, the or the sparingly water-soluble or water-insoluble organic active ingredients being in solid form and being ground in the presence of the protective colloid.
  • the grinding can be done in a conventional manner, for example with a ball mill. Depending on the type of mill used, it is ground until the particles have a mean particle size D [4,3] of 0.1 to 100 ⁇ m, preferably 0.2 to 50 ⁇ m, particularly preferably 0.2 to 20 ⁇ m, determined by Fraunhofer diffraction , very particularly preferably 0.2 to 5 .mu.m, in particular 0.2 to 0.8 microns have.
  • D [4,3] plots the volume-weighted mean diameter (see Malvern Mastersizer S manual, Malvern Instruments Ltd., UK).
  • the active ingredient-containing particles produced in process step i) and coated with protective colloid are optionally subjected to purification and / or isolation.
  • a purification method for example, the cross-flow filtration known to those skilled in the art (cross-flow filtration) or ultrafiltration can be used.
  • step iii) a dispersion of the protective colloid-coated particles prepared in step i) is provided and a metal or semimetal oxide-containing outer shell (shell 2) is formed around the dispersed particles, wherein the metal or semimetal oxide is replaced by a chemical Reaction starting from a suitable precursor compound as an outer shell (shell 2) is formed.
  • metal or semimetal oxide-containing layers are known in principle to the person skilled in the art.
  • a preferred method of forming these layers is the sol-gel method wherein a layer of a metal or semimetal hydroxide is first formed around the particles from a suitable starting compound which condenses directly to the metal or semimetal oxide with elimination of water.
  • the metal or semimetal hydroxides can be prepared, for example, from the corresponding metal or semimetal alkoxides, such as, for example, tetraisopropyl orthotitanate (Ti (O-iPropyl) 4) or tetramethyl orthosilicate (Si (O-Me) 4 ) by reaction with water or from alkali metal or alkaline earth silicate by adding acid.
  • the outer shell (shell 2) is preferably produced in process step iii) by reacting an aqueous solution of an alkali metal or alkaline earth silicate, preferably an alkali metal silicate such as sodium or potassium silicate, in particular sodium silicate, with an acid
  • an alkali metal silicate such as sodium or potassium silicate, in particular sodium silicate
  • an acid usually in the aqueous dispersion to form the outer shell (shell 2), a pH between 2 to 12, in particular between 4 to 9 is set.
  • Sulfuric acid or hydrochloric acid is preferably used for acidifying the aqueous alkali metal or alkaline earth metal silicate solution as acid, in particular using dilute sulfuric acid or dilute hydrochloric acid.
  • Process step iii) of the process according to the invention is usually carried out in a temperature range from 0 ° C. to 100 ° C., preferably in a temperature range from 10 ° C. to 60 ° C.
  • the dispersion is particularly preferred in the method according to the invention. Value of about 1 to 3 acidified.
  • the particles produced in process step iii) with a core-shell-shell structure are optionally purified and / or isolated.
  • the particles according to the invention with a core-shell-shell structure are characterized, inter alia, by the fact that they contain a high proportion of active ingredient, show improved stability to environmental influences such as temperature loads or atmospheric oxygen and / or enable the targeted setting of a delayed release behavior.
  • the particles of the invention having a core-shell-shell structure are suitable according to the encapsulated active ingredient as an additive to food preparations or animal feeds, as a constituent of cosmetic or pharmaceutical agents or as a constituent in crop protection preparations.
  • Another object of the present invention is the use of the particles with a core-shell-shell structure described above or which were prepared by the method described above, as an additive to animal feeds, foods, food supplements, cosmetics, pharmaceutical agents or pesticide preparation.
  • Another object of the present invention are powdered or liquid preparations comprising the above-described particles having a core-shell-shell structure or the particles produced by the method described above with a core-shell-shell structure.
  • the pulverulent or liquid preparations usually contain, in addition to the particles having a core-shell-shell structure, at least one of the customary additives and / or adjuvants which are familiar to the person skilled in the art for the respective field of application, for example in the animal feed, food and nutritional supplement sector Cosmetics or pharmaceutical agents or in the phytosanitary sector.
  • the present invention is the use of the above-described pulverulent or liquid preparations as an additive to animal feeds, foods, nutritional supplements, cosmetics, pharmaceutical agents or crop protection preparations.
  • a further subject of the present invention are animal feeds, foods, dietary supplements, cosmetics, pharmaceutical compositions or crop protection preparations containing the particles with a core-shell-shell structure which have been described above or which have been prepared according to the method described above.
  • Nanoparticles were examined for size, shape, and morphology by transmission electron microscopy (TEM).
  • the microscope was a Philips CM 120, which was operated at 120 kV.
  • different techniques of contrasting were used, which selectively contrasted one phase against the other, or the method of cryo-preparation was used, preserving the original states of the particles in the dispersion.
  • the widespread contrast with OsCu vapor was used for samples with beta-carotene because it contrasts double bonds and thus enhances the contrast between polymer and beta-carotene.
  • the samples were held over an open vessel containing volatile OsO 4 . The Os ⁇ 4 vapors penetrated the samples.
  • a beta-carotene / gelatin suspension (0.1 wt .-% beta-carotene based on the mass of the suspension) was prepared by means of mixing chamber micronization based on DE 31 19383, wherein THF as a water-soluble organic solvent was used. This suspension was washed by cross-flow filtration (ultrafiltration) to remove THF and excess gelatin and then concentrated. In cross-flow filtration, the suspension is pumped tangentially to a membrane, creating a pressure difference. Material which is smaller than the pore size of the membrane, passes in the process, the membrane as permeate or filtrate. Everything else remains in the flow as retentate. After concentration, a suspension containing about 1% by weight of beta-carotene was obtained. The core-shell structure of the beta-carotene / gelatin particles was detected by AFM. TEM was used to determine the morphology of the nanoparticles. The particles were spherical and their size was 10 to 100 nm.
  • gelatine of the type A was used.
  • gelatin of type B was used as gelatin.
  • Example 2 Preparation of beta-carotene / gelatin / silica particles from a beta-carotene / gelatin dispersion
  • a sodium silicate solution of concentration 25 mmol / L was prepared by adding at room temperature to 250 ml of deionized water a defined amount of a concentrated sodium silicate solution (6.25 mol / L, 27% SiO 2 , 10% NaOH, Riedel de Haaen) has been. Immediately after the preparation of the sodium silicate solution, it was poured into 250 ml of a beta-carotene / gelatin suspension (1%, pH 6-7) prepared in Example 1, whereby the pH of the mixture was brought to a pH of about 10 5 increase. The pH of the suspension was adjusted to a pH of about 7 by addition of dilute sulfuric acid (0.5 mol / L) or dilute hydrochloric acid (0.5 mol / L).
  • the mixture was gently stirred for 1 to 5 hours at room temperature.
  • the pH of the suspension did not change during the stirring time (pH 7).
  • dilute sulfuric acid (0.5 mol / L) or dilute hydrochloric acid (0.5 mol / L) was added and a pH of about 2 was adjusted.
  • the suspension was characterized by TEM (FIG. 1) and EDX (FIG. 2).
  • the core-shell structure was confirmed by TEM.
  • the size of the cores and shells was 20-100 nm and 5 nm, respectively.
  • the EDX measurement showed that the silica coated the surface of the beta-carotene / gelatin nanoparticles.
  • Electrophoretic measurements ( Figure 3) showed that the silica made the surface more negative.
  • the trace in a plot of mobility (Y-axis) vs. pH (X-axis) shifted to the left for the silica-layered particles, indicating that the isoelectric point shifted more into the acidic region.
  • beta-carotene / gelatin particles showed an isoelectric point at a pH of 7
  • the isoelectric point was at a pH of about 5.4. This means that the surface was charged more negatively, thus providing further evidence of successful silica coating.
  • Example 2a the particles produced in Example 1a) were coated with silica gel.
  • Example 2b the particles produced in Example 1 b) were coated with silica gel.
  • Table 1 show that under thermal stress the stability of silica-coated beta-carotene-containing particles increases compared to the beta-carotene cores coated with gelatin alone.
  • the numerical values represent the quotient of content of beta-carotene after a certain storage period to the original content of beta-carotene at the beginning of the respective test series.
  • Beta-carotene / gelatin and beta-carotene / gelatin / silica powder were used at room temperature.
  • the dissolution of beta-carotene / gelatin and beta-carotene / gelatin / silica in 500 ml of isopropanol was compared. After defined residence times of the samples in isopropanol, the concentration of beta-carotene in isopropanol was determined in each case. A delayed release of the beta-carotene sample with silica coating was observed. From Table 2 it can be seen that the dissolution of the beta-carotene was slowed down by the silica coating. The release of beta-carotene from sample 1a) was already finished after about 150 minutes. Because of the limited solubility of beta-carotene in isopropanol, the beta-carotene could not be completely released.
  • a suspension consisting of 5 g of Ethylhexyl Triazone (Uvinul ® T150), 5 g of gelatin B (100 Bloom) and 490 g of water was charged together with 100 g of zirconia beads (1 mm diameter) as grinding media in a 1 L glass bottle, and the bottle for a total of 4 hours at room temperature on a shaking apparatus intensively. It was ensured that the temperature of the suspension did not rise above 70 0 C.
  • Example 2 the milling balls were removed and a portion of the suspension was treated with a sodium silicate solution and acidified in the same manner as in Example 2 to obtain particles of ethylhexyl triazone, each directly surrounded by a gelatin shell surrounded by a silica shell , By means of dynamic light scattering, an average particle size of 200 nm was determined for the ethylhexyl triazone / gelatin / silica gel particles.
  • FIG. 1 depicts a TEM image of the beta carotene / gelatin / silica particles prepared in Example 2.
  • FIG. 2 illustrates an EDX spectrum of the beta-carotene / gelatin / silica particles prepared in Example 2 (X-axis: energy in keV, Y-axis: intensity).
  • FIG. 3 shows the electrophoretic characterization of the beta carotene / gelatin particles (BC / G) of Example 1 compared to the beta carotene / gelatin / silica particles (BC / G / Si) of Example 2, wherein the concentration of the conducting salt KCl was 10 mmol / L, the pH value was adjusted with aqueous hydrochloric acid or dilute aqueous NaOH solution, the mobility ⁇ e in the Y-axis is given in ( ⁇ m / s) / (V / cm) and on the X -Axis of the pH value is indicated.

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Abstract

The present invention relates to particles having a core/jacket/jacket configuration, wherein the core present in the interior of each particle comprises at least one organic active agent that is difficult to dissolve in water, or that is water insoluble, to a method for producing said particles having the core/jacket/jacket configuration, and to preparations containing the particles having the core/jacket/jacket configuration.

Description

Wirkstoffhaltige Partikel Active substance-containing particles
Beschreibungdescription
Die vorliegende Erfindung betrifft Partikel mit einem Kern-Schale-Schale Aufbau, worin der im Inneren eines jeden Partikels befindliche Kern mindestens einen schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen organischen Wirkstoff umfasst, ein Verfahren zur Herstellung dieser Partikel mit dem Kern-Schale-Schale Aufbau, die Verwendung der Partikel mit dem Kern-Schale-Schale Aufbau und Zubereitungen enthaltend die Partikel mit dem Kern-Schale-Schale Aufbau.The present invention relates to particles having a core-shell-shell structure in which the core contained within each particle comprises at least one sparingly water-soluble or water-insoluble organic agent, a process for producing these particles having the core-shell-shell structure, the use the particle with the core-shell-shell structure and preparations containing the particles with the core-shell-shell structure.
Die Verkapselung von organischen Wirkstoffen mit Metalloxidschichten oder die Adsorption von organischen Wirkstoffen in porösen Metalloxiden ist bekannt.The encapsulation of organic substances with metal oxide layers or the adsorption of organic substances in porous metal oxides is known.
In WO 2007/015243 wird beispielsweise die Umhüllung von festen, wasserunlöslichen, teilchenförmigen Wirkstoffen mit Metalloxiden beschrieben, wobei die Wirkstoffpartikel zur Erzeugung eines positiven Zeta-Potentials auf der Partikeloberfläche zunächst in Wasser mit einem kationischen Additiv wie Cetyltrimethylammoniumchlorid behandelt werden. Anschließend wird auf der Oberfläche der vorbehandelten Partikel eine Me- talloxidschicht abgeschieden, die man altern lässt. Die Vorgänge Oberflächenbehandlung mit einem kationischen Additiv, Abscheiden einer Metalloxidschicht auf der Partikeloberfläche und Altern lassen des Metalloxides werden gegebenenfalls wiederholt.WO 2007/015243 describes, for example, the coating of solid, water-insoluble, particulate active substances with metal oxides, the active substance particles being first treated in water with a cationic additive such as cetyltrimethylammonium chloride to produce a positive zeta potential on the particle surface. Subsequently, a metal oxide layer is deposited on the surface of the pretreated particles and allowed to age. The operations of surface treatment with a cationic additive, deposition of a metal oxide layer on the particle surface and aging of the metal oxide are optionally repeated.
In J. Mater. Chem., 2006, 16, 3120-3125 wird die Erzeugung von Gelatine-Nano- und Mikropartikeln beschrieben, die mit einer Kieselgelschicht umhüllt werden. Dazu werden Gelatinepartikel bei 5°C in einer Ölphase gebildet und isoliert. Die isolierten Gelatinepartikel werden in Wasser bei 5°C redispergiert und anschließend zu einer auf pH 7,2 gepufferten Lösung von Natriumsilicat bei Raumtemperatur gegeben, wobei die Gelatinepartikel von einer Kieselgelschicht umhüllt werden. Die hergestellten Partikel enthalten keinen Wirkstoff.In J. Mater. Chem., 2006, 16, 3120-3125 describes the production of gelatin nanoparticles and microparticles coated with a silica gel layer. For this gelatin particles are formed at 5 ° C in an oil phase and isolated. The isolated gelatin particles are redispersed in water at 5 ° C and then added to a buffered at pH 7.2 solution of sodium silicate at room temperature, wherein the gelatin particles are coated by a silica gel layer. The particles produced contain no active ingredient.
Die Verkapselung schwer wasserlöslicher oder wasserunlöslicher organischer Wirkstoffe mit biologisch abbaubaren Polymeren als Schutzkolloiden ist ebenfalls bekannt.The encapsulation of poorly water-soluble or water-insoluble organic active ingredients with biodegradable polymers as protective colloids is likewise known.
In EP-B-O 065 193 wird die Herstellung von feinverteilten, pulverförmigen Caroti- noidpräparaten beschrieben, wobei man ein Carotinoid in einem flüchtigen, mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel bei erhöhten Temperaturen, gegebenenfalls unter erhöhtem Druck löst, das Carotinoid durch Mischen mit einer wässrigen Lösung eines Schutzkolloids ausfällt und anschließend sprühtrocknet. Ein analoges Verfahren zur Herstellung von feinverteilten, pulverförmigen Caroti- noidpräparaten wird in EP-A-O 937 412 unter Verwendung von mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmitteln beschrieben.EP-B 065 193 describes the preparation of finely divided, pulverulent carotenoid preparations in which a carotenoid is dissolved in a volatile, water-miscible organic solvent at elevated temperatures, optionally under elevated pressure, by mixing with an aqueous solution of a carotenoid Protective colloid precipitates and then spray-dried. An analogous process for the preparation of finely divided, pulverulent carotenoid preparations is described in EP-A-0 937 412 using water-immiscible solvents.
In WO 91/06292 wird ein Mahlverfahren beschrieben, bei dem ein fester, wasserunlöslicher Wirkstoff in Gegenwart eines Schutzkolloids in einem wässrigen Medium zerkleinert wird.In WO 91/06292 a grinding process is described in which a solid, water-insoluble active ingredient is comminuted in the presence of a protective colloid in an aqueous medium.
Trotz des Eingangs beschrieben Standes der Technik besteht weiterhin Bedarf an Wirkstoffformulierungen, die eine hohe Wirkstoffbeladung aufweisen, die eine verbesserte Stabilität gegenüber Umwelteinflüssen wie erhöhten Temperaturen oder Luftsauerstoff zeigen, und/oder die außerdem die gezielte Einstellung eines verzögerten Freisetzungsverhaltens ermöglichen.Despite the prior art described above, there continues to be a need for drug formulations that have high drug loading that exhibit improved stability to environmental factors such as elevated temperatures or atmospheric oxygen, and / or that also enable targeted adjustment of sustained release behavior.
Diese Aufgabe wird durch Partikel mit einem Kern-Schale-Schale Aufbau, worinThis object is achieved by particles having a core-shell-shell structure in which
a) der im Inneren eines jeden Partikels befindliche Kern mindestens einen schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen organischen Wirkstoff umfasst,a) the core located in the interior of each particle comprises at least one sparingly water-soluble or water-insoluble organic active substance,
b) die jeden Kern direkt umhüllende Schale (Schale 1 ) mindestens ein Schutzkolloid, welches ein biologisch abbaubares Polymer ist, umfasst,b) the shell directly surrounding each core (shell 1) comprises at least one protective colloid, which is a biodegradable polymer,
undand
c) die äußere Schale (Schale 2), die die Schutzkolloid enthaltende Schale (Schale 1 ) umschließt, mindestens ein Metall- oder Halbmetalloxid enthält,c) the outer shell (shell 2) enclosing the protective colloid-containing shell (shell 1) contains at least one metal or semimetal oxide,
gelöst.solved.
Die erfindungsgemäßen Partikel mit Kern-Schale-Schale Aufbau enthalten im Inneren jeweils einen Kern, der mindestens einen schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen organischen Wirkstoff umfasst.The particles according to the invention having a core-shell-shell structure each contain a core in the interior which comprises at least one organic substance which is sparingly soluble in water or insoluble in water.
Der Kern im Inneren eines erfindungsgemäßen Partikels besteht bevorzugt zu mehr als 50 Gew.-%, besonders bevorzugt zu mehr als 80 Gew.-% insbesondere zu mehr als 90 Gew.-% aus mindestens einem schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen organischen Wirkstoff bezogen auf die Masse des Kernes. Die Prozentangabe bezieht sich auf einen statistischen Mittelwert ermittelt über eine große Anzahl von Partikeln.The core in the interior of a particle according to the invention preferably consists of more than 50% by weight, more preferably more than 80% by weight, in particular more than 90% by weight, of at least one sparingly water-soluble or water-insoluble organic active substance, based on the mass of the core. The percentage refers to a statistical average determined over a large number of particles.
Die Kerne im Inneren der erfindungsgemäßen Partikel weisen für gewöhnlich eine durchschnittliche Teilchengröße von weniger als 10000 nm auf, bevorzugt eine durchschnittliche Teilchengröße von weniger als 1000 nm, besonders bevorzugt eine Teil- chengröße von 5 nm bis 500 nm, insbesondere von 10 nm bis 200 nm. Die Teilchengröße für die Kerne bezieht sich auf einen statistischen Mittelwert ermittelt über eine große Anzahl von Partikeln.The cores in the interior of the particles according to the invention usually have an average particle size of less than 10,000 nm, preferably an average particle size of less than 1,000 nm, particularly preferably a partial particle size. The particle size for the cores refers to a statistical average determined over a large number of particles.
Die durchschnittliche Teilchengröße der Kerne und die Dicke der Schalen wurden mittels TEM (Transmissionselektronenmikroskopie) ermittelt. Die mittlere Partikelgröße kann mit den Methoden der Lichtstreuung (statische und dynamische Lichtstreuung) bestimmt werden.The average particle size of the cores and the thickness of the shells were determined by TEM (Transmission Electron Microscopy). The average particle size can be determined by the methods of light scattering (static and dynamic light scattering).
Die Form der Kerne in den erfindungsgemäßen Partikeln ist beliebig und kann beispielsweise irregulär oder sphärisch, bevorzugt sphärisch sein.The shape of the cores in the particles according to the invention is arbitrary and may be, for example, irregular or spherical, preferably spherical.
Als schwer wasserlöslicher oder wasserunlöslicher organischer Wirkstoff kommen solche organischen Verbindungen in Frage, die für den Lebensmittel- und Tierernäh- rungsbereich, für pharmazeutische und kosmetische Anwendungen oder im Bereich des Pflanzenschutzes angewendet werden. Bei den organischen Wirkstoffen handelt es sich um chemische Verbindungen, die üblicherweise sowohl Kohlenstoff als auch Wasserstoff enthalten.As sparingly water-soluble or water-insoluble organic active substance, suitable organic compounds are those which are used for the food and animal nutrition sector, for pharmaceutical and cosmetic applications or in the field of crop protection. The organic agents are chemical compounds that usually contain both carbon and hydrogen.
Bei einem schwer wasserlöslichen organischen Wirkstoff handelt es sich üblicherweise um eine chemische Verbindung, deren Löslichkeit in Wasser bei 20 0C geringer als 10 g/l, bevorzugt geringer als 1 g/l, besonders bevorzugt geringer als 0,1 g/l ist.A sparingly water-soluble organic active substance is usually a chemical compound whose solubility in water at 20 ° C. is less than 10 g / l, preferably less than 1 g / l, particularly preferably less than 0.1 g / l.
Wirkstoffe, die im Lebensmittel- und Tierernährungsbereich eingesetzt werden, sind unter anderem lipophile Vitamine wie beispielsweise Tocopherol, Vitamin A sowie dessen Derivate, Vitamin D und dessen Derivate, Vitamin K und dessen Derivate, Vitamin F und dessen Derivate, oder gesättigte und ungesättigte Fettsäuren sowie Derivate und Verbindungen derselben, natürliche und synthetische Geschmacks-, Aroma- und Riechstoffe und lipophile Farbstoffe, wie beispielsweise Retinoide, Flavonoide oder Carotinoide.Active ingredients used in the food and animal nutrition sector include lipophilic vitamins such as tocopherol, vitamin A and its derivatives, vitamin D and its derivatives, vitamin K and its derivatives, vitamin F and its derivatives, or saturated and unsaturated fatty acids Derivatives and compounds thereof, natural and synthetic flavorings, flavors and fragrances and lipophilic dyes, such as retinoids, flavonoids or carotenoids.
Wirkstoffe, die im pharmazeutischen Bereich eingesetzt werden, sind unter anderem Anästhetika und Narkotika, Anticholinergika, Antidepressiva, Psychostimulantien und Neuroleptica, Antiepileptika, Antimycotica, Antiphlogistika, Bronchodilatoren, Herzkreis- laufmedikamente, Zytostatica, Hyperemika, Lipidsenker, Spasmolytika, Testosteronderivate, Tranquilizer oder Virustatika.Active substances used in the pharmaceutical sector include anesthetics and narcotics, anticholinergics, antidepressants, psychostimulants and neuroleptics, antiepileptics, antimycotics, antiphlogistics, bronchodilators, cardiovascular drugs, cytostatics, hyperemics, lipid-lowering drugs, spasmolytics, testosterone derivatives, tranquilizers or antivirals.
Wirkstoffe, die im Bereich der Kosmetik eingesetzt werden, sind beispielsweise Parfümöle, organische UV-Filter oder Pflegestoffe wie Panthenol. Wirkstoffe für den Bereich Pflanzenschutz sind lipophile Agrochemikalien, wie beispielsweise Insektizide, Fungizide, Pestizide, Nematizide, Rodentizide, Molluskizide, Wachstumsregulatoren und Herbizide.Active ingredients used in the field of cosmetics include perfume oils, organic UV filters or care ingredients such as panthenol. Crop protection agents are lipophilic agrochemicals such as insecticides, fungicides, pesticides, nematicides, rodenticides, molluscicides, growth regulators and herbicides.
Der Begriff Pestizid (oder agrochemischer Wirkstoff) bezeichnet mindestens einen Wirkstoff ausgewählt aus der Gruppe der Fungizide, Insektizide, Nematizide, Herbizide, Rodentiziden, Safener und/oder Wachstumsregulatoren. Bevorzugte Pestizide sind Fungizide, Insektizide, Rodentizide und Herbizide. Auch Mischungen von Pestiziden aus zwei oder mehr der vorgenannten Klassen können verwendet werden. Der Fach- mann ist vertraut mit solchen Pestiziden, die beispielsweise in Pesticide Manual, 14th Ed. (2006), The British Crop Protection Council, London, gefunden werden können.The term pesticide (or agrochemical active ingredient) denotes at least one active substance selected from the group of fungicides, insecticides, nematicides, herbicides, rodenticides, safeners and / or growth regulators. Preferred pesticides are fungicides, insecticides, rodenticides and herbicides. Also, mixtures of pesticides of two or more of the above classes may be used. One skilled in the art is familiar with such pesticides as described, for example, in Pesticide Manual, 14th Ed. (2006), The British Crop Protection Council, London.
Bevorzugt werden in den Kernen der erfindungsgemäßen Partikel ein fettlösliches Vitamin oder ein Carotinoid, insbesondere ein Carotinoid als schwer wasserlöslicher oder wasserunlöslicher organischer Wirkstoff eingesetzt.Preference is given to using in the cores of the particles according to the invention a fat-soluble vitamin or a carotenoid, in particular a carotenoid, as a sparingly water-soluble or water-insoluble organic active substance.
Ebenfalls bevorzugt wird ein organischer UV-Filter als schwer wasserlöslicher oder wasserunlöslicher organischer Wirkstoff in den Kernen der erfindungsgemäßen Partikel eingesetzt, wie beispielsweise Benzophenone-3, Butyl Methoxydibenzoylmethane, Ethylhexyl Triazone, Drometrizole Trisiloxane, Diethylhexyl Butamido Triazone, 4- Methylbenzylidene Camphor, 3-Benzylidene Camphor, Methylene Bis-Benzotriazolyl Tetramethylbutylphenol, Bis-Ethylhexyloxyphenol Methoxyphenyl Triazin oder Diethy- lamino Hydroxybenzoyl Hexyl Benzoate, insbesonderere Ethylhexyl Triazone, Diethy- lamino Hydroxybenzoyl Hexyl Benzoate, Methylene Bis-Benzotriazolyl Tetramethylbu- tylphenol oder Bis-Ethylhexyloxyphenol Methoxyphenyl Triazin.Also preferably, an organic UV filter is used as poorly water-soluble or water-insoluble organic active substance in the cores of the particles according to the invention, such as benzophenone-3, butyl methoxydibenzoylmethane, ethylhexyl triazone, drometrizole trisiloxanes, diethylhexyl butamido triazone, 4-methylbenzylidene camphor, 3-benzylidenes Camphor, methylene bis-benzotriazolyl tetramethylbutylphenol, bis-ethylhexyloxyphenol methoxyphenyl triazine or diethylamino hydroxybenzoyl hexyl benzoates, in particular ethylhexyl triazone, diethylamino hydroxybenzoyl hexyl benzoate, methylene bis-benzotriazolyl tetramethylbutylphenol or bis-ethylhexyloxyphenol methoxyphenyl triazine.
Prinzipiell kann der schwer wasserlösliche oder wasserunlösliche organische Wirkstoff bei 200C eine Flüssigkeit oder ein Feststoff sein, wobei der Feststoff selbst auch in einem geeigneten lipophilen Lösungsmittel, wie einem Öl, in gelöster Form oder als Suspension vorliegen kann.In principle, the sparingly water-soluble or water-insoluble organic active substance may be a liquid or a solid at 20 ° C., whereby the solid itself may also be present in a suitable lipophilic solvent, such as an oil, in dissolved form or as a suspension.
Bevorzugt ist der in den erfindungsgemäßen Partikeln verwendete schwer wasserlösliche oder wasserunlösliche organische Wirkstoff bei 200C ein Feststoff.The sparingly water-soluble or water-insoluble organic active substance used in the particles according to the invention is preferably a solid at 20 ° C.
Besonders bevorzugt handelt es sich bei dem schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen organischen Wirkstoff um ein Carotinoid, wie beispielsweise ß-Carotin, Asta- xanthin, Canthaxanthin, Citranaxanthin, Lycopin oder Lutein.The sparingly water-soluble or water-insoluble organic active ingredient is particularly preferably a carotenoid, for example β-carotene, astaxanthin, canthaxanthin, citranaxanthin, lycopene or lutein.
Die jeden Kern direkt umhüllende Schale (Schale 1 ) enthält mindestens ein Schutzkol- loid, welches ein biologisch abbaubares Polymer ist. Als Schutzkolloide kommen beispielsweise sowohl elektrisch geladene Polymere (Po- lyelektrolyte) als auch neutrale Polymere in Betracht. Typische Beispiele sind unter anderem Gelatine wie Rinder-, Schweine- oder Fischgelatine, Stärke, modifizierte Stärke wie Octenylsuccinat Stärke, Dextrin, Pflanzenproteine wie Sojaproteine, die gegebenenfalls hydrolysiert sein können, Xanthan, Casein, Caseinate wie Natrium- Caseinat, Lignin-sulfonat oder Mischungen davon. Es können aber auch Methylcellulo- se, Carboxy-methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Blätterschel-Iack und Alginate eingesetzt werden. Weiterhin eignen sich Homo- und Copolymere auf Basis von neutralen, kationischen oder anionischen Monomeren wie z.B. Ethylenoxid, Propylenoxid, Acrylsäure, Maleinsäureanhydrid, N-Vinylpyrrolidon, Vinylacetat, α- und ß-Asparaginsäure. Bezüglich näherer Einzelheiten wird auf R.A. Morton, Fat Soluble Vitamins, Intern. Encyclopedia of Food and Nutrition, Bd.9, Per- gamon Press 1970, S. 128-131 , verwiesen.The shell directly surrounding each core (shell 1) contains at least one protective colloid, which is a biodegradable polymer. Suitable protective colloids include, for example, both electrically charged polymers (polyelectrolytes) and neutral polymers. Typical examples include gelatin such as beef, pork or fish gelatin, starch, modified starch such as octenyl succinate starch, dextrin, vegetable proteins such as soy proteins, which may optionally be hydrolyzed, xanthan, casein, caseinates such as sodium caseinate, lignin sulfonate or mixtures from that. However, it is also possible to use methylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, leaf husk and alginates. Also suitable are homopolymers and copolymers based on neutral, cationic or anionic monomers, such as, for example, ethylene oxide, propylene oxide, acrylic acid, maleic anhydride, N-vinylpyrrolidone, vinyl acetate, α- and β-aspartic acid. For more details, refer to RA Morton, Fat Soluble Vitamins, Intern. Encyclopedia of Food and Nutrition, Vol. 9, Pergonom Press 1970, pp. 128-131.
Bevorzugte Schutzkolloide sind Verbindungen, die ein kationisches und biologisch abbaubares Polymer darstellen, insbesondere ein Polymer mit Aminogruppen. Besonders bevorzugte Schutzkolloide sind ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Gelatine wie Rinder-, Schweine- und Fischgelatine, Pflanzenproteine, Casein, Caseinat wie Nat- rium-Caseinat, Poly-L-lysin, Poly-cystein und Proteine aus der Klasse der Silaffine.Preferred protective colloids are compounds which are a cationic and biodegradable polymer, in particular a polymer having amino groups. Particularly preferred protective colloids are selected from the group consisting of gelatin such as beef, pork and fish gelatin, plant proteins, casein, caseinate such as sodium caseinate, poly-L-lysine, poly-cysteine and proteins from the class of silaffins.
Ganz besonders bevorzugt handelt es sich bei dem Schutzkolloide, das die den Kern umhüllende Schale (Schale 1 ) bildet um eine Gelatine wie Rinder-, Schweine- und Fischgelatine, Casein oder Caseinat, wie beispielsweise Natrium-Caseinat.Most preferably, the protective colloid that forms the shell surrounding the core (shell 1) is a gelatin such as beef, pork and fish gelatin, casein or caseinate such as sodium caseinate.
Die äußere Schale (Schale 2), die die Schutzkolloid enthaltende Schale (Schale 1 ) umschließt, enthält mindestens ein Metall- oder Halbmetalloxid.The outer shell (shell 2) enclosing the protective colloid-containing shell (shell 1) contains at least one metal or semimetal oxide.
Die äußere Schale (Schale 2) besteht bevorzugt zu mehr als 40 Gew.-%, besonders bevorzugt zu mehr als 70 Gew.-% insbesondere zu mehr als 85 Gew.-% aus mindes- tens einem Metall- oder Halbmetalloxid bezogen auf die Masse der äußeren Schale. Die Prozentangabe bezieht sich auf einen statistischen Mittelwert ermittelt über eine große Anzahl von Partikeln.The outer shell (shell 2) is preferably more than 40 wt .-%, more preferably more than 70 wt .-%, in particular more than 85 wt .-% of at least one metal or Halbmetalloxid based on the mass the outer shell. The percentage refers to a statistical average determined over a large number of particles.
Die Dicke der äußeren Metall- oder Halbmetalloxid enthaltende Schale (Schale 2) weist bevorzugt eine durchschnittliche Dicke von 1 nm bis 200 nm, besonders bevorzugt eine Dicke von 1 nm bis 50 nm auf. Dabei bezieht sich die durchschnittliche Schalendicke nicht nur auf unterschiedliche Werte ermittelt an verschiedenen Stellen der äußeren Schale eines einzelnen Partikels, sondern auch auf den statistischen Mittelwert ermittelt über eine große Anzahl von Partikeln.The thickness of the outer metal or semimetal oxide-containing shell (shell 2) preferably has an average thickness of 1 nm to 200 nm, particularly preferably a thickness of 1 nm to 50 nm. Here, the average shell thickness refers not only to different values determined at different locations of the outer shell of a single particle, but also to the statistical average determined over a large number of particles.
Als Metall- oder Halbmetalloxid kommen insbesondere solche Oxide in Frage, die in Wasser schwerlöslich sind. Beispiele für bevorzugte, erfindungsgemäß geeignete Me- tall- oder Halbmetalloxide sind TiO2, ZrO2, HfO2, Fe2O3, ZnO, AI2O3 und SiO2. Besonders bevorzugt ist Siliciumdioxid (SiO2), insbesondere in Form eines Kieselgels.Suitable metal or semimetal oxide are, in particular, those oxides which are sparingly soluble in water. Examples of preferred, according to the invention suitable Me- High or semi-metal oxides are TiO 2 , ZrO 2 , HfO 2 , Fe 2 O 3 , ZnO, Al 2 O 3 and SiO 2 . Particularly preferred is silica (SiO 2 ), especially in the form of a silica gel.
Die Metall- oder Halbmetalloxide lassen sich durch chemische Reaktionen ausgehend von geeigneten Vorläuferverbindungen herstellen. Die verschiedenen Verfahren zur Herstellung von geeigneten Metalloxiden sind dem Fachmann prinzipiell bekannt.The metal or semimetal oxides can be prepared by chemical reactions starting from suitable precursor compounds. The various processes for the preparation of suitable metal oxides are known in principle to the person skilled in the art.
Die erfindungsgemäßen Partikel mit einem Kern-Schale-Schale Aufbau weisen üblicherweise ein durchschnittliche Teilchengröße von 5 nm bis 20000 nm, bevorzugt von 10 bis 1500 nm, insbesondere von 20 bis 300 nm auf.The particles of the invention having a core-shell-shell structure usually have an average particle size of from 5 nm to 20 000 nm, preferably from 10 to 1500 nm, in particular from 20 to 300 nm.
Ganz besonders bevorzugt sind Partikel mit einem Kern-Schale-Schale Aufbau, worinVery particular preference is given to particles having a core-shell-shell structure in which
a) der im Inneren eines jeden Partikels befindliche Kern mindestens ein fettlösli- ches Vitamin oder ein Carotinoid, insbesondere ein Carotinoid umfasst,a) the core located in the interior of each particle comprises at least one fat-soluble vitamin or a carotenoid, in particular a carotenoid,
b) die jeden Kern direkt umhüllende Schale (Schale 1) eine Gelatine, Casein oder Caseinat, insbesondere Gelatine, als Schutzkolloid umfasst,b) the shell (shell 1) directly surrounding each core comprises a gelatin, casein or caseinate, in particular gelatin, as protective colloid,
undand
c) die äußere Schale (Schale 2), die die Schutzkolloid enthaltende Schale (Schale 1 ) umschließt, Siliciumdioxid, insbesondere Kieselgel enthält,c) the outer shell (shell 2) enclosing the protective colloid-containing shell (shell 1) contains silica, in particular silica gel,
worin der Kern eine durchschnittliche Teilchengröße von 5 nm bis 500 nm, insbesondere von 10 nm bis 200 nm aufweist, und die durchschnittliche Dicke der äußeren Schale 1 nm bis 200 nm, insbesondere 1 nm bis 50 nm beträgt.wherein the core has an average particle size of 5 nm to 500 nm, especially 10 nm to 200 nm, and the average thickness of the outer shell is 1 nm to 200 nm, particularly 1 nm to 50 nm.
Bevorzugt liegt der Gehalt an Siliciumdioxid in den erfindungsgemäßen Partikeln nach dem Trockner im Bereich von 10 bis 20 Gew.-% bezogen auf die Gesamtmasse der getrockneten erfindungsgemäßen Partikel.Preferably, the content of silicon dioxide in the particles according to the invention after the dryer in the range of 10 to 20 wt .-% based on the total mass of the dried particles of the invention.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung von Partikeln mit einem Kern-Schale-Schale Aufbau, worinAnother object of the present invention is also a process for the production of particles having a core-shell-shell structure, wherein
a) der im Inneren eines jeden Partikels befindliche Kern mindestens einen schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen organischen Wirkstoff umfasst,a) the core located in the interior of each particle comprises at least one sparingly water-soluble or water-insoluble organic active substance,
b) die jeden Kern direkt umhüllende Schale (Schale 1 ) mindestens ein Schutzkol- loid, welches ein biologisch abbaubares Polymer ist, umfasst,b) the shell (shell 1) directly surrounding each core comprises at least one protective colloid, which is a biodegradable polymer,
und c) die äußere Schale (Schale 2), die die Schutzkolloid enthaltende Schale (Schale 1 ) umschließt, mindestens ein Metall- oder Halbmetalloxid enthält,and c) the outer shell (shell 2) enclosing the protective colloid-containing shell (shell 1) contains at least one metal or semimetal oxide,
umfassend die Verfahrensschrittecomprising the method steps
i) Dispergieren eines oder mehrerer schwer wasserlöslicher oder wasserunlöslicher organischer Wirkstoffe in einer wässrigen molekulardispersen oder kolloiddispersen Lösung mindestens eines Schutzkolloids, welches ein biolo- gisch abbaubares Polymer ist,i) dispersing one or more sparingly water-soluble or water-insoluble organic active ingredients in an aqueous molecular-disperse or colloidal-disperse solution of at least one protective colloid, which is a biodegradable polymer,
ii) optional Reinigung und/oder Isolierung der in Verfahrensschritt i) hergestellten, mit Schutzkolloid umhüllten wirkstoffhaltigen Teilchen,ii) optionally cleaning and / or isolating the active ingredient-containing particles coated with protective colloid in process step i),
iii) Bereitstellung einer Dispersion der in Verfahrensschritt i) hergestellten, mitiii) providing a dispersion of the method produced in step i), with
Schutzkolloid umhüllten wirkstoffhaltigen Teilchen und Erzeugung einer Metalloder Halbmetalloxid-haltigen äußeren Schale (Schale 2) um die dispergierten Teilchen,Protective colloid enveloping active-ingredient-containing particles and producing a metal or semimetal oxide-containing outer shell (shell 2) around the dispersed particles,
undand
iv) gegebenenfalls Reinigung und/oder Isolierung der in Verfahrenschritt iii) erzeugten Partikel mit Kern-Schale-Schale Aufbau,iv) if appropriate, purification and / or isolation of the particles having a core-shell-shell structure produced in process step iii),
dadurch gekennzeichnet, dass in Verfahrenschritt iii) das Metall- oder Halbmetalloxid durch eine chemische Reaktion ausgehend von einer geeigneten Vorläuferverbindung als äußere Schale (Schale 2) gebildet wird.characterized in that in step iii) the metal or semimetal oxide is formed by a chemical reaction starting from a suitable precursor compound as an outer shell (shell 2).
Bevorzugte Ausführungsformen hinsichtlich des schwer wasserlöslichen oder wasser- unlöslichen Wirkstoffes, der Schutzkolloide und der Metall- oder Halbmetalloxide, sowie bevorzugte Ausführungsformen bezüglich Dimensionen und Massenanteile der verschiedenen Bestandteile der Partikel mit Kern-Schale-Schale Aufbau finden sich in den bereits eingangs gegebenen Erläuterungen.Preferred embodiments with regard to the sparingly water-soluble or water-insoluble active ingredient, the protective colloids and the metal or semimetal oxides, as well as preferred embodiments with regard to dimensions and mass fractions of the various constituents of the particles having a core-shell-shell structure can be found in the explanations already given at the outset.
Unter dem Begriff Dispergieren ist bevorzugt die Herstellung wässriger Suspensionen sowie wässriger Emulsionen zu verstehen. Besonders bevorzugt handelt es sich bei dem Dispergierschritt i) um die Herstellung einer Suspension mindestens eines schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen organischen Wirkstoffes in einer wässrigen molekulardispersen oder kolloiddispersen Lösung eines Schutzkolloides, welches ein biologisch abbaubares Polymer ist, bei der die dispergierte Phase mindestens einen der Wirkstoffe als nanopartikuläre Teilchen enthält. Eine bevorzugte Ausführungsform des oben genannten Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, dass das Dispergieren in Verfahrensschritt i) folgende Schritte umfasst:The term dispersing is preferably understood to mean the preparation of aqueous suspensions and aqueous emulsions. The dispersing step i) is particularly preferably the preparation of a suspension of at least one sparingly water-soluble or water-insoluble organic active ingredient in an aqueous molecular dispersion or colloidal disperse solution of a protective colloid, which is a biodegradable polymer in which the dispersed phase comprises at least one of the active compounds contains nanoparticulate particles. A preferred embodiment of the abovementioned process is characterized in that the dispersion in process step i) comprises the following steps:
ii) Lösen des oder der schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen organi- sehen Wirkstoffe in einem oder mehreren mit Wasser mischbaren, organischenii) dissolving the or the sparingly water-soluble or water-insoluble organic active ingredients in one or more water-miscible, organic
Lösungsmittel(n) oder in einer Mischung aus Wasser und einem oder mehreren mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel(n) oderSolvent (s) or in a mixture of water and one or more water-miscible, organic solvent (s) or
h) Lösen des oder der schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen organi- sehen Wirkstoffe in einem oder mehreren mit Wasser nicht mischbaren, organischen Lösungsmittel(n) undh) dissolving the or the sparingly water-soluble or water-insoluble organic active ingredients in one or more water-immiscible, organic solvent (s) and
h) Mischen der nach h) oder h) erhaltenen Lösung mit einer wässrigen molekulardispersen oder kolloiddispersen Lösung mindestens eines Schutzkolloids, wel- ches ein biologisch abbaubares Polymer ist, wobei eine hydrophobe Phase entsteht, die den oder die schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen organischen Wirkstoffe enthält.h) mixing the solution obtained according to h) or h) with an aqueous, molecularly disperse or colloidally disperse solution of at least one protective colloid, which is a biodegradable polymer, to form a hydrophobic phase which contains the sparingly water-soluble or water-insoluble organic active ingredients.
Je nach Art der verwendeten Lösungsmittel kann es sich bei der nanodispersen Phase im Verfahrensschritt h) um feste Nanopartikel (Suspension) oder um Nanotröpfchen (Emulsion) handeln.Depending on the type of solvent used, the nanodispersed phase in process step h) may be solid nanoparticles (suspension) or nanodroplets (emulsion).
Als die in Verfahrensschritt h) des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendeten wassermischbaren Lösungsmittel sind vor allem wassermischbare, thermisch stabile, flüch- tige, nur Kohlenstoff, Wasserstoff und Sauerstoff enthaltende Lösungsmittel wie Alkohole, Ether, Ester, Ketone und Acetale zu nennen. Zweckmäßig verwendet man solche Lösungsmittel, die mindestens zu 10 % wassermischbar sind, einen Siedepunkt unter 2000C aufweisen und/oder weniger als 10 Kohlenstoffe haben. Besonders bevorzugt werden Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, 1 ,2-Butandiol-1-methylether, 1 ,2- Propandiol-1-n-propylether, Tetrahydrofuran oder Aceton verwendet.The water-miscible solvents used in process step h) of the process according to the invention are, above all, water-miscible, thermally stable, volatile, only carbon, hydrogen and oxygen-containing solvents such as alcohols, ethers, esters, ketones and acetals. Suitably such solvents that are miscible with water at least 10% is used, have a boiling point below 200 0 C and / or have less than 10 carbon atoms. Particular preference is given to using methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, 1, 2-butanediol 1-methyl ether, 1, 2-propanediol 1-n-propyl ether, tetrahydrofuran or acetone.
Der Begriff "ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel" steht im Sinne der vorliegenden Erfindung für ein organisches Lösungsmittel mit einer Wasserlöslichkeit bei Normaldruck von weniger als 10 %. Als mögliche Lösungsmittel kommen dabei unter anderem halogenierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Methylenchlorid, Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff, Carbonsäureester wie Dimethylcarbo- nat, Diethylcarbonat, Propylencarbonat, Ethylformiat, Methyl-, Ethyl- oder Isopropyl- acetat sowie Ether wie Methyl-tert. butylether in Frage. Bevorzugte, mit Wasser nicht mischbare organische Lösungsmittel sind die folgenden Verbindungen aus der Gruppe, bestehend aus Dimethylcarbonat, Propylencarbonat, Ethylformiat, Ethylacetat, Isopro- pylacetat und Methyl-tert. butylether. In dem erfindungsgemäßen Verfahren wird bevorzugt Verfahrensschritt h) ausgeführt, wobei der schwer wasserlösliche oder wasserunlösliche organische Wirkstoff, ganz besonders bevorzugt ein Carotinoid, in einem mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel oder in einer Mischung aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel bei Temperaturen größer als 300C, vorzugsweise zwischen 500C und 240°C, insbesondere 1000C bis 200°C, besonders bevorzugt 140°C bis 1800C, gegebenenfalls unter Druck, gelöst wird.The term "a water-immiscible organic solvent" in the context of the present invention for an organic solvent having a water solubility at atmospheric pressure of less than 10%. Possible solvents are, inter alia, halogenated aliphatic hydrocarbons, such as methylene chloride, chloroform and carbon tetrachloride, carboxylic acid esters such as dimethyl carbonate, diethyl carbonate, propylene carbonate, ethyl formate, methyl, ethyl or isopropyl acetate and ethers such as methyl tert. butyl ether in question. Preferred water-immiscible organic solvents are the following compounds selected from the group consisting of dimethyl carbonate, propylene carbonate, ethyl formate, ethyl acetate, isopropyl acetate and methyl tert. butyl ether. In the process according to the invention, process step h) is preferably carried out, wherein the sparingly water-soluble or water-insoluble organic active substance, most preferably a carotenoid, in a water-miscible organic solvent or in a mixture of water and a water-miscible organic solvent at temperatures greater than 30 0 C, preferably between 50 0 C and 240 ° C, in particular 100 0 C to 200 ° C, particularly preferably 140 ° C to 180 0 C, optionally under pressure, is dissolved.
Da die Einwirkung hoher Temperaturen unter Umständen unerwünschte Änderungen bei den schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen organischen Wirkstoffen bewirken können, zum Beispiel im Falle von Carotinoiden die Verminderung des gewünschten hohen all-trans Isomerenanteil des Carotinoids, löst man den Wirkstoff möglichst rasch, beispielsweise im Sekundenbereich, z. B. in 0,1 bis 10 Sekunden, besonders bevorzugt in weniger als 1 Sekunde. Zur raschen Herstellung der moleku- lardispersen Lösung kann die Anwendung von erhöhtem Druck, z. B. im Bereich von 20 bar bis 80 bar, vorzugsweise 30 bis 60 bar, vorteilhaft sein.Since the action of high temperatures may cause undesirable changes in the poorly water-soluble or water-insoluble organic active ingredients, for example in the case of carotenoids, the reduction of the desired high all-trans isomer of the carotenoid, dissolving the drug as quickly as possible, for example in the second range, z , In 0.1 to 10 seconds, more preferably in less than 1 second. For rapid preparation of the molecularly disperse solution, the use of elevated pressure, for. B. in the range of 20 bar to 80 bar, preferably 30 to 60 bar, be advantageous.
Die so erhaltene molekulardisperse Lösung mischt man anschließend in Verfahrensschritt h) direkt mit der gegebenenfalls gekühlten wässrigen molekulardispersen oder kolloiddispersen Lösung des Schutzkolloids, welches ein biologisch abbaubares Polymer ist, wobei eine hydrophobe Phase entsteht, die den oder die schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen organischen Wirkstoffe enthält. Bevorzugt stellt sich in Verfahrensschritt h) eine Mischungstemperatur von etwa 35°C bis 80°C ein.The thus obtained molecular disperse solution is then mixed in process step h) directly with the optionally cooled aqueous molecular disperse or colloidal disperse solution of the protective colloid, which is a biodegradable polymer to form a hydrophobic phase containing the or the poorly water-soluble or water-insoluble organic active ingredients. In process step h), a mixture temperature of about 35 ° C. to 80 ° C. is preferably established.
Dabei wird die Lösungsmittelkomponente aus Verfahrensschritt h) in die wässrigeIn this case, the solvent component from process step h) in the aqueous
Phase überführt und die hydrophobe Phase des schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen organischen Wirkstoffes entsteht als nanodisperse Phase.Phase transferred and the hydrophobic phase of the poorly water-soluble or water-insoluble organic active ingredient is formed as a nanodisperse phase.
Hinsichtlich einer näheren Verfahrens- und Apparatebeschreibung zur oben genannten Dispergierung wird an dieser Stelle auf EP-B-O 065 193 Bezug genommen.With regard to a more detailed description of the method and apparatus for the above-mentioned dispersion, reference is made at this point to EP-B-0 065 193.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Dispergieren in Verfahrensschritt i) um die Herstellung einer Suspension handelt, wobei der oder die schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen organischen Wirkstoffe in fester Form vorliegen und in Gegenwart des Schutzkolloides gemahlen werden.A further preferred embodiment of the process according to the invention is characterized in that the dispersion in process step i) is the preparation of a suspension, the or the sparingly water-soluble or water-insoluble organic active ingredients being in solid form and being ground in the presence of the protective colloid.
Die Mahlung kann dabei in an sich bekannter Weise z.B. mit einer Kugelmühle erfolgen. Dabei wird je nach verwendetem Mühlentyp so lange gemahlen, bis die Teilchen eine über Fraunhofer Beugung ermittelte mittlere Partikelgröße D[4,3] von 0,1 bis 100 μm, bevorzugt 0,2 bis 50 μm, besonders bevorzugt 0,2 bis 20 μm, ganz besonders bevorzugt 0,2 bis 5 μm, insbesondere 0,2 bis 0,8 μm aufweisen. Der Begriff D[4,3] be- zeichnet den volumengewichteten mittleren Durchmesser (siehe Handbuch zu Malvern Mastersizer S, Malvern Instruments Ltd., UK).The grinding can be done in a conventional manner, for example with a ball mill. Depending on the type of mill used, it is ground until the particles have a mean particle size D [4,3] of 0.1 to 100 μm, preferably 0.2 to 50 μm, particularly preferably 0.2 to 20 μm, determined by Fraunhofer diffraction , very particularly preferably 0.2 to 5 .mu.m, in particular 0.2 to 0.8 microns have. The term D [4,3] plots the volume-weighted mean diameter (see Malvern Mastersizer S manual, Malvern Instruments Ltd., UK).
Nähere Einzelheiten zur Mahlung und den dafür verwendeten Apparaturen finden sich unter anderem in Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, Sixth Edition, 1999, Electronic Release, Size Reduction, Kapitel 3.6.: Wet Grinding sowie in EP-A-O 498 824.Further details of grinding and the equipment used therefor can be found, inter alia, in Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, Sixth Edition, 1999, Electronic Release, Size Reduction, Chapter 3.6 .: Wet Grinding and in EP-A-0 498 824.
In Verfahrensschritt ii) werden die in Verfahrensschritt i) hergestellten, mit Schutzkol- loid umhüllten wirkstoffhaltigen Teilchen optional einer Reinigung und/oder Isolierung unterworfen. Als Reinigungsmethode kann beispielsweise die dem Fachmann bekannte Kreuzstromfiltration (Cross-Flow-Filtration) oder eine Ultrafiltration eingesetzt werden.In process step ii), the active ingredient-containing particles produced in process step i) and coated with protective colloid are optionally subjected to purification and / or isolation. As a purification method, for example, the cross-flow filtration known to those skilled in the art (cross-flow filtration) or ultrafiltration can be used.
In Verfahrensschritt iii) wird eine Dispersion der in Verfahrensschritt i) hergestellten, mit Schutzkolloid umhüllten wirkstoffhaltigen Teilchen bereitgestellt und eine Metall- oder Halbmetalloxid-haltige äußere Schale (Schale 2) um die dispergierten Teilchen herum erzeugt, wobei das Metall- oder Halbmetalloxid durch eine chemische Reaktion ausgehend von einer geeigneten Vorläuferverbindung als äußere Schale (Schale 2) gebildet wird.In step iii), a dispersion of the protective colloid-coated particles prepared in step i) is provided and a metal or semimetal oxide-containing outer shell (shell 2) is formed around the dispersed particles, wherein the metal or semimetal oxide is replaced by a chemical Reaction starting from a suitable precursor compound as an outer shell (shell 2) is formed.
Die Erzeugung von Metall- oder Halbmetalloxid-haltigen Schichten ist dem Fachmann prinzipiell bekannt. Ein bevorzugtes Verfahren zur Erzeugung dieser Schichten ist das SoI-GeI Verfahren, wobei aus einer geeigneten Ausgangsverbindung zunächst eine Schicht eines Metall- oder Halbmetallhydroxids um die Partikel herum gebildet wird, welches direkt unter Wasserabspaltung zum Metall- oder Halbmetalloxid kondensiert. Die Metall- oder Halbmetallhydroxide lassen sich beispielsweise aus den entsprechenden Metall- oder Halbmetallalkoxiden, wie beispielsweise Tetraisopropylorthotitanat (Ti(O-iPropyl)4) oder Tetramethylorthosilicat (Si(O-Me)4), durch Umsetzung mit Wasser oder aus Alkali- oder Erdalkalisilicat durch Säurezugabe erzeugen.The production of metal or semimetal oxide-containing layers is known in principle to the person skilled in the art. A preferred method of forming these layers is the sol-gel method wherein a layer of a metal or semimetal hydroxide is first formed around the particles from a suitable starting compound which condenses directly to the metal or semimetal oxide with elimination of water. The metal or semimetal hydroxides can be prepared, for example, from the corresponding metal or semimetal alkoxides, such as, for example, tetraisopropyl orthotitanate (Ti (O-iPropyl) 4) or tetramethyl orthosilicate (Si (O-Me) 4 ) by reaction with water or from alkali metal or alkaline earth silicate by adding acid.
In dem erfindungsgemäßen Verfahren wird bevorzugt im Verfahrenschritt iii) die äußere Schale (Schale 2) durch Reaktion einer wässrigen Lösung eines Alkali- oder Erdal- kalisilicates, bevorzugt eines Alkalisilicates wie Natrium- oder Kaliumsilicat, insbeson- dere Natriumsilicat, mit einer Säure erzeugt, wobei üblicherweise in der wässrigen Dispersion zur Ausbildung der äußeren Schale (Schale 2) ein pH-Wert zwischen 2 bis 12, insbesondere zwischen 4 bis 9 eingestellt wird. Bevorzugt wird in der wässrigen Dispersion zur Ausbildung der äußeren Schale (Schale 2) ein pH-Wert zwischen 6 bis 9, bevorzugt 6,5 bis 8,5, insbesondere 7 bis 8 eingestellt. Bevorzugt wird zum Ansäuern der wässrigen Alkali- oder Erdalkalisilicatlösung als Säure Schwefelsäure oder Salzsäure eingesetzt, wobei insbesondere verdünnte Schwefelsäure oder verdünnte Salzsäure eingesetzt werden. Verfahrensschritt iii) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird üblicherweise in einem Temperaturbereich von 0 0C bis 100 0C, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 10 0C bis 60 0C ausgeführt.In the process according to the invention, the outer shell (shell 2) is preferably produced in process step iii) by reacting an aqueous solution of an alkali metal or alkaline earth silicate, preferably an alkali metal silicate such as sodium or potassium silicate, in particular sodium silicate, with an acid Usually in the aqueous dispersion to form the outer shell (shell 2), a pH between 2 to 12, in particular between 4 to 9 is set. Preferably, in the aqueous dispersion to form the outer shell (shell 2), a pH between 6 to 9, preferably 6.5 to 8.5, in particular 7 to 8 set. Sulfuric acid or hydrochloric acid is preferably used for acidifying the aqueous alkali metal or alkaline earth metal silicate solution as acid, in particular using dilute sulfuric acid or dilute hydrochloric acid. Process step iii) of the process according to the invention is usually carried out in a temperature range from 0 ° C. to 100 ° C., preferably in a temperature range from 10 ° C. to 60 ° C.
Besonders bevorzugt wird in dem erfindungsgemäßen Verfahren in Verfahrenschritt iii) nach Ausbildung der äußeren Schale (Schale 2) bei einem pH-Wert zwischen 6 bis 9, bevorzugt 6,5 bis 8,5, insbesondere 7 bis 8 anschließend die Dispersion auf eine pH- Wert von etwa 1 bis 3 angesäuert.In the method according to the invention in method step iii) after formation of the outer shell (shell 2) at a pH of between 6 and 9, preferably 6.5 to 8.5, in particular 7 to 8, the dispersion is particularly preferred in the method according to the invention. Value of about 1 to 3 acidified.
In Verfahrensschritt iv) werden die in Verfahrensschritt iii) erzeugten Partikel mit Kern- Schale-Schale Aufbau gegebenenfalls gereinigt und/oder isoliert.In process step iv), the particles produced in process step iii) with a core-shell-shell structure are optionally purified and / or isolated.
Die erfindungsgemäßen Partikel mit Kern-Schale-Schale Aufbau zeichnen sich unter anderem dadurch aus, dass sie einen hohen Anteil an Wirkstoff enthalten, eine verbesserte Stabilität gegenüber Umwelteinflüssen wie Temperaturbelastungen oder Luftsauerstoff zeigen und/oder die gezielte Einstellung eines verzögerten Freisetzungsverhaltens ermöglichen.The particles according to the invention with a core-shell-shell structure are characterized, inter alia, by the fact that they contain a high proportion of active ingredient, show improved stability to environmental influences such as temperature loads or atmospheric oxygen and / or enable the targeted setting of a delayed release behavior.
Die erfindungsgemäßen Partikel mit Kern-Schale-Schale Aufbau eignen sich entsprechend dem verkapselten Wirkstoff als Zusatzstoff zu Lebensmittelzubereitungen oder Tierfuttermitteln, als Bestandteil von kosmetischen oder pharmazeutischen Mitteln oder als Bestandteil in Pflanzenschutzmittelzubereitungen.The particles of the invention having a core-shell-shell structure are suitable according to the encapsulated active ingredient as an additive to food preparations or animal feeds, as a constituent of cosmetic or pharmaceutical agents or as a constituent in crop protection preparations.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der Partikel mit einem Kern-Schale-Schale Aufbau, die vorangehend beschrieben wurden oder die nach dem vorangehend beschriebenen Verfahren hergestellt wurden, als Zusatz zu Tierfuttermitteln, Lebensmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln, Kosmetika, pharmazeutischen Mitteln oder Pflanzenschutzmittelzubereitung.Another object of the present invention is the use of the particles with a core-shell-shell structure described above or which were prepared by the method described above, as an additive to animal feeds, foods, food supplements, cosmetics, pharmaceutical agents or pesticide preparation.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind pulverförmige oder flüssige Zubereitungen enthaltend die vorangehend beschriebenen Partikel mit einem Kern- Schale-Schale Aufbau oder die nach dem vorangehend beschriebenen Verfahren hergestellten Partikel mit einem Kern-Schale-Schale Aufbau.Another object of the present invention are powdered or liquid preparations comprising the above-described particles having a core-shell-shell structure or the particles produced by the method described above with a core-shell-shell structure.
Die pulverförmigen oder flüssige Zubereitungen enthalten üblicherweise neben den Partikeln mit einem Kern-Schale-Schale Aufbau mindestens einen der üblichen Zusatz- und/oder Hilfsstoffe, die dem Fachmann für das jeweilige Anwendungsgebiet wie beispielsweise im Tierfuttermitteln-, Lebensmittel- und Nahrungsergänzungsmittelbereich, im Bereich der Kosmetika oder pharmazeutischen Mitteln oder im Pflanzenschutzsektor bekannt sind. Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der vorangehend beschriebenen pulverförmigen oder flüssigen Zubereitungen als Zusatz zu Tierfuttermitteln, Lebensmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln, Kosmetika, pharmazeutischen Mitteln oder Pflanzenschutzmittelzubereitungen.The pulverulent or liquid preparations usually contain, in addition to the particles having a core-shell-shell structure, at least one of the customary additives and / or adjuvants which are familiar to the person skilled in the art for the respective field of application, for example in the animal feed, food and nutritional supplement sector Cosmetics or pharmaceutical agents or in the phytosanitary sector. Likewise provided by the present invention is the use of the above-described pulverulent or liquid preparations as an additive to animal feeds, foods, nutritional supplements, cosmetics, pharmaceutical agents or crop protection preparations.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Tierfuttermittel, Lebensmittel, Nahrungsergänzungsmittel, Kosmetika, pharmazeutischen Mittel oder Pflanzenschutzmittelzubereitungen, enthaltend die Partikel mit einem Kern-Schale-Schale Aufbau, die vorangehend beschrieben wurden oder die nach dem vorangehend beschrie- benen Verfahren hergestellt wurden.A further subject of the present invention are animal feeds, foods, dietary supplements, cosmetics, pharmaceutical compositions or crop protection preparations containing the particles with a core-shell-shell structure which have been described above or which have been prepared according to the method described above.
Die Erfindung wird durch folgende, die Erfindung jedoch nicht einschränkende Beispiele erläutert.The invention is illustrated by the following, but not limiting examples of the invention.
Abkürzungen und MethodenAbbreviations and methods
AFM Rasterkraftmikroskop (Atomic Force Microscope)AFM atomic force microscope (Atomic Force Microscope)
EDX Energiedisperse RöntgenspektroskopieEDX energy dispersive X-ray spectroscopy
TEM Transmissions-Elektronenmikroskopie:TEM transmission electron microscopy:
Nanopartikel (Kern-Schale Partikel) wurden hinsichtlich Größe, Form und Morphologie mittels Transmissions-Elektronenmikroskopie (TEM) untersucht. Bei dem Mikroskop handelte es sich um ein Philips CM 120, welches bei 120 kV betrieben wurde. Abhän- gig vom spezifischen Objektiv wurden verschiedene Techniken der Kontrastierung verwendet, welche selektiv eine Phase gegen die andere kontrastierten, oder es wurde die Methode der Cryo-Präparation benutzt, wobei die ursprünglichen Zustände der Partikel in der Dispersion konserviert wurden. Die weit verbreitete Kontrastierung mit OsCu-Dampf wurde für Proben mit Beta-Carotin eingesetzt, da hierbei Doppelbindun- gen kontrastiert werden und dadurch der Kontrast zwischen Polymer und Beta-Carotin verstärkt wurde. Die Proben wurden dabei über ein offenes Gefäß gehalten, welches leicht flüchtiges OsO4 enthielt. Die Osθ4-Dämpfe durchdrangen dabei die Proben.Nanoparticles (core-shell particles) were examined for size, shape, and morphology by transmission electron microscopy (TEM). The microscope was a Philips CM 120, which was operated at 120 kV. Depending on the specific objective, different techniques of contrasting were used, which selectively contrasted one phase against the other, or the method of cryo-preparation was used, preserving the original states of the particles in the dispersion. The widespread contrast with OsCu vapor was used for samples with beta-carotene because it contrasts double bonds and thus enhances the contrast between polymer and beta-carotene. The samples were held over an open vessel containing volatile OsO 4 . The Osθ4 vapors penetrated the samples.
BeispieleExamples
Beispiel 1 ) Herstellen von Beta-Carotin/Gelatine PartikelnExample 1) Preparation of beta-carotene / gelatin particles
Eine Beta-Carotin/Gelatine Suspension (0,1 Gew.-% Beta-Carotin bezogen auf die Masse der Suspension) wurde mittels Mischkammermikronisierung in Anlehnung an DE 31 19383 hergestellt, wobei THF als wasserlösliches organisches Lösungsmittel eingesetzt wurde. Diese Suspension wurde mittels Cross-Flow-Filtration (Ultrafiltration) gewaschen, um THF und überschüssige Gelatine zu entfernen, und anschließend aufkonzentriert. Bei der Cross-Flow-Filtration wird die Suspension tangential zur einer Membran gepumpt, wobei eine Druckdifferenz entsteht. Material, welches kleiner als die Porengröße der Membran ist, passiert bei dem Prozess die Membrane als Permeat oder Filtrat. Alles andere bleibt im Volumenstrom als Retentat zurück. Nach der Aufkonzentration wurde eine Suspension mit einem Gehalt an Beta-Carotin von ca. 1 Gew.-% erhalten. Die Kern-Schale Struktur der Beta-Carotin/Gelatine-Partikel wurde mittels AFM nachgewiesen. Um die Morphologie der Nanopartikel zu bestimmen wurde TEM eingesetzt. Die Partikel waren sphärisch und ihre Größe betrug 10 bis 100 nm.A beta-carotene / gelatin suspension (0.1 wt .-% beta-carotene based on the mass of the suspension) was prepared by means of mixing chamber micronization based on DE 31 19383, wherein THF as a water-soluble organic solvent was used. This suspension was washed by cross-flow filtration (ultrafiltration) to remove THF and excess gelatin and then concentrated. In cross-flow filtration, the suspension is pumped tangentially to a membrane, creating a pressure difference. Material which is smaller than the pore size of the membrane, passes in the process, the membrane as permeate or filtrate. Everything else remains in the flow as retentate. After concentration, a suspension containing about 1% by weight of beta-carotene was obtained. The core-shell structure of the beta-carotene / gelatin particles was detected by AFM. TEM was used to determine the morphology of the nanoparticles. The particles were spherical and their size was 10 to 100 nm.
In Beispiel 1 a) wurde als Gelatine eine Gelatine vom Typ A eingesetzt.In example 1 a) gelatine of the type A was used.
In Beispiel 1 b) wurde als Gelatine eine Gelatine vom Typ B eingesetzt.In example 1 b) gelatin of type B was used as gelatin.
Beispiel 2) Herstellen von Beta-Carotin/Gelatine/Silica-Partikeln aus einer Beta- Carotin/Gelatine DispersionExample 2) Preparation of beta-carotene / gelatin / silica particles from a beta-carotene / gelatin dispersion
Eine Natriumsilikat Lösung der Konzentration 25 mmol/L wurde hergestellt, indem bei Raumtemperatur zu 250 ml VE-Wasser eine definierte Menge einer konzentrierten Natriumsilikat Lösung (6,25 mol/L, 27% SiO2, 10% NaOH, Riedel de Haaen) gegeben wurde. Unmittelbar nach der Herstellung der Natriumsilikat-Lösung wurde diese zu 250 ml einer in Beispiel 1 hergestellten Beta-Carotin/Gelatine Suspension (1 %; pH 6-7) geschüttet, wodurch der pH Wert der Mischung auf einen pH-Wert von ca. 10,5 anstieg. Der pH Wert der Suspension wurde durch Zugabe von verdünnter Schwefelsäure (0,5 mol/L) oder verdünnter Salzsäure (0,5 mol/L) auf einen pH-Wert von ca. 7 eingestellt. Die Mischung wurde für 1 bis 5 Stunden bei Raumtemperatur vorsichtig gerührt. Der pH-Wert der Suspension änderte sich während der Nachrührzeit nicht (pH 7). Um die Suspension weiter zu stabilisieren, wurde verdünnte Schwefelsäure (0,5 mol/L) oder verdünnte Salzsäure (0,5 mol/L) zugegeben und ein pH-Wert von ca. 2 eingestellt.A sodium silicate solution of concentration 25 mmol / L was prepared by adding at room temperature to 250 ml of deionized water a defined amount of a concentrated sodium silicate solution (6.25 mol / L, 27% SiO 2 , 10% NaOH, Riedel de Haaen) has been. Immediately after the preparation of the sodium silicate solution, it was poured into 250 ml of a beta-carotene / gelatin suspension (1%, pH 6-7) prepared in Example 1, whereby the pH of the mixture was brought to a pH of about 10 5 increase. The pH of the suspension was adjusted to a pH of about 7 by addition of dilute sulfuric acid (0.5 mol / L) or dilute hydrochloric acid (0.5 mol / L). The mixture was gently stirred for 1 to 5 hours at room temperature. The pH of the suspension did not change during the stirring time (pH 7). To further stabilize the suspension, dilute sulfuric acid (0.5 mol / L) or dilute hydrochloric acid (0.5 mol / L) was added and a pH of about 2 was adjusted.
Die Suspension wurde mittels TEM (Fig 1 ) und EDX (Fig 2) charakterisiert. Die Kern- Schale Struktur wurde durch TEM bestätigt. Die Größe der Kerne und Schalen betrug 20-100 nm beziehungsweise 5 nm. Die EDX Messung zeigte, dass das Silica die Oberfläche der Beta-Carotin/Gelatine Nanopartikel beschichtete. Elektrophoretische Messungen (Fig 3) zeigten, dass das Silica die Oberfläche negativer machte. Die Messkurve in einer Auftragung der Mobilität (Y-Achse) gegen den pH-Wert (X-Achse) verschob sich für die mit Kieselgel geschichteten Partikel nach links, was bedeutet, dass sich der isoelektrische Punkt mehr in den sauren Bereich verschob. Während die Beta- Carotin/Gelatine Partikel einen Isoelektrischen Punkt bei einem pH-Wert von 7 zeigten, lag bei den Beta-Carotin/Gelatine/Silica Partikel der isoelektrische Punkt bei einem pH- Wert von ca. 5,4. Das bedeutet, dass die Oberfläche negativer geladen war, und dies ergibt somit einen weiteren Beweis für die erfolgreiche Beschichtung mit Silica.The suspension was characterized by TEM (FIG. 1) and EDX (FIG. 2). The core-shell structure was confirmed by TEM. The size of the cores and shells was 20-100 nm and 5 nm, respectively. The EDX measurement showed that the silica coated the surface of the beta-carotene / gelatin nanoparticles. Electrophoretic measurements (Figure 3) showed that the silica made the surface more negative. The trace in a plot of mobility (Y-axis) vs. pH (X-axis) shifted to the left for the silica-layered particles, indicating that the isoelectric point shifted more into the acidic region. While the beta-carotene / gelatin particles showed an isoelectric point at a pH of 7, For beta-carotene / gelatin / silica particles, the isoelectric point was at a pH of about 5.4. This means that the surface was charged more negatively, thus providing further evidence of successful silica coating.
In Beispiel 2a) wurden die in Beispiel 1a) hergestellten Partikel mit Kieselgel beschichtet.In Example 2a), the particles produced in Example 1a) were coated with silica gel.
In Beispiel 2b) wurden die in Beispiel 1 b) hergestellten Partikel mit Kieselgel beschichtet.In Example 2b), the particles produced in Example 1 b) were coated with silica gel.
Beispiel 3) StabilitätstestExample 3) Stability test
Die Ergebnisse in Tabelle 1 belegen, dass unter thermischer Belastung die Stabilität von mit Silica beschichteten Beta-Carotin-haltigen Partikeln im Vergleich zu den nur mit Gelatine umhüllten Beta-Carotin Kernen ansteigt. Die Zahlenwerte stellen den Quotienten aus Gehalt an Beta-Carotin nach einer bestimmten Lagerdauer zum ursprünglichen Gehalt an Beta-Carotin zu Beginn der jeweiligen Versuchsreihe dar.The results in Table 1 show that under thermal stress the stability of silica-coated beta-carotene-containing particles increases compared to the beta-carotene cores coated with gelatin alone. The numerical values represent the quotient of content of beta-carotene after a certain storage period to the original content of beta-carotene at the beginning of the respective test series.
Tabelle 1 Stabilitätstest (Lagerung bei 600C im Trockenschrank)Table 1 Stability test (storage at 60 ° C. in a drying oven)
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Beispiel 4) Versuche zur kontrollierten FreisetzungExample 4) Controlled release experiments
Experimente zur kontrollierten Freisetzung von Beta-Carotin wurden folgendermaßen durchgeführt. Für die Versuche zur kontrollierten Freisetzung wurden jeweils ca. 0,1 g Beta-Carotin/Gelatine und Beta-Carotin/Gelatine/Silica Pulver, welche gewaschen und über Nacht im Ofen getrocknet wurden, bei Raumtemperatur eingesetzt.Controlled release experiments of beta-carotene were performed as follows. For the controlled release experiments, approximately 0.1 g each of beta-carotene / gelatin and beta-carotene / gelatin / silica powder, which were washed and oven-dried overnight, were used at room temperature.
Das Auflösen von Beta-Carotin/Gelatine und Betacarotin/Gelatine/Silica in 500 ml Isopropanol wurde verglichen. Nach definierten Verweilzeiten der Proben in Isopropa- nol wurde jeweils die Konzentration von Beta-Carotin in Isopropanol bestimmt. Es wurde eine verzögerte Freisetzung der Beta-Carotin Probe mit Silica Beschichtung festge- stellt. Aus Tabelle 2 ist ersichtlich, dass das Auflösen des Beta-Carotins durch die Silica Beschichtung verlangsamt wurde. Die Freisetzung von Beta-Carotin aus Probe 1a) war nach ca. 150 Minuten bereits beendet. Wegen der limitierten Löslichkeit von Beta- Carotin in Isopropanol konnte das Beta-Carotin nicht vollständig freigesetzt werden.The dissolution of beta-carotene / gelatin and beta-carotene / gelatin / silica in 500 ml of isopropanol was compared. After defined residence times of the samples in isopropanol, the concentration of beta-carotene in isopropanol was determined in each case. A delayed release of the beta-carotene sample with silica coating was observed. From Table 2 it can be seen that the dissolution of the beta-carotene was slowed down by the silica coating. The release of beta-carotene from sample 1a) was already finished after about 150 minutes. Because of the limited solubility of beta-carotene in isopropanol, the beta-carotene could not be completely released.
Tabelle 2 Versuche zur kontrollierten FreisetzungTable 2 Controlled release experiments
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Beispiel 5) Herstellen von Ethylhexyl Triazone/Gelatine/Kieselgel PartikelnExample 5) Preparation of ethylhexyl triazone / gelatin / silica gel particles
Eine Suspension bestehend aus 5 g Ethylhexyl Triazone (Uvinul® T150), 5 g Gelatine B (100 Bloom) und 490 g Wasser wurde zusammen mit 100 g Zirkonoxidkugeln (1 mm Durchmesser) als Mahlkörper in eine 1 L Glassflasche gefüllt, und die Flasche für insgesamt 4 Stunden bei Raumtemperatur auf einer Schüttelapparatur intensiv bewegt. Dabei wurde darauf geachtet, dass Temperatur der Suspension nicht über 70 0C stieg. Anschließend wurden die Mahlkugeln entfernt und ein Teil der Suspension wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 2 beschrieben mit einer Natriumsilikatlösung versetzt und angesäuert, wobei Partikel von Ethylhexyl Triazone erhalten wurden, die jeweils direkt mit einer Gelatineschale umhüllt sind, welche wiederum von einer Silicaschale umgeben ist. Mittels dynamischer Lichtstreuung wurde für die Ethylhexyl Triazone/Gelatine/Kieselgel Partikel eine durchschnittliche Teilchengröße von 200 nm bestimmt.A suspension consisting of 5 g of Ethylhexyl Triazone (Uvinul ® T150), 5 g of gelatin B (100 Bloom) and 490 g of water was charged together with 100 g of zirconia beads (1 mm diameter) as grinding media in a 1 L glass bottle, and the bottle for a total of 4 hours at room temperature on a shaking apparatus intensively. It was ensured that the temperature of the suspension did not rise above 70 0 C. Subsequently, the milling balls were removed and a portion of the suspension was treated with a sodium silicate solution and acidified in the same manner as in Example 2 to obtain particles of ethylhexyl triazone, each directly surrounded by a gelatin shell surrounded by a silica shell , By means of dynamic light scattering, an average particle size of 200 nm was determined for the ethylhexyl triazone / gelatin / silica gel particles.
Die Stabilität einer wässrigen Probe mit 1 Gew.-% Ethylhexyl Triazone/Gelatine/Kieselgel Partikeln wurde mittels eines Stabilitätsanalysators (LUMiFuge®) untersucht. Die untersuchte Suspension wies eine gute Stabilität auf.The stability of an aqueous sample with 1 wt .-% Ethylhexyl Triazone / gelatine / silica gel particles was studied by means of a Stabilitätsanalysators (LUMiFuge ®). The tested suspension exhibited good stability.
Beschreibung der Figuren:Description of the figures:
Fig 1 stellt ein TEM Bild der Beta-Carotin/Gelatine/Silica Partikel dar, die in Beispiel 2 hergestellt wurden.FIG. 1 depicts a TEM image of the beta carotene / gelatin / silica particles prepared in Example 2.
Fig 2 stellt ein EDX Spektrum der Beta-Carotin/Gelatine/Silica Partikel dar, die in Beispiel 2 hergestellt wurden (X-Achse: Energie in keV; Y-Achse: Intensität). Fig 3 stellt die Elektrophoretische Charakterisierung der Beta-Carotin/Gelatine Partikel (BC/G) aus Beispiel 1 im Vergleich zu den Beta-Carotin/Gelatine/Silica Partikeln (BC/G/Si) aus Beispiel 2 dar, wobei die Konzentration des Leitsalzes KCl 10 mmol/L betrug, der pH-Wert mit wässriger Salzsäure bzw. verdünnter wässriger NaOH-Lösung eingestellt wurde, auf der Y-Achse die Mobilität μe in (μm/s)/(V/cm) angegeben ist und auf der X-Achse der pH-Wert angegeben ist. Figure 2 illustrates an EDX spectrum of the beta-carotene / gelatin / silica particles prepared in Example 2 (X-axis: energy in keV, Y-axis: intensity). FIG. 3 shows the electrophoretic characterization of the beta carotene / gelatin particles (BC / G) of Example 1 compared to the beta carotene / gelatin / silica particles (BC / G / Si) of Example 2, wherein the concentration of the conducting salt KCl was 10 mmol / L, the pH value was adjusted with aqueous hydrochloric acid or dilute aqueous NaOH solution, the mobility μe in the Y-axis is given in (μm / s) / (V / cm) and on the X -Axis of the pH value is indicated.

Claims

Patentansprüche claims
1. Partikel mit einem Kern-Schale-Schale Aufbau, worin1. Particles having a core-shell-shell structure, wherein
a) der im Inneren eines jeden Partikels befindliche Kern mindestens einen schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen organischen Wirkstoff umfasst,a) the core located in the interior of each particle comprises at least one sparingly water-soluble or water-insoluble organic active substance,
b) die jeden Kern direkt umhüllende Schale (Schale 1 ) mindestens ein Schutzkolloid, welches ein biologisch abbaubares Polymer ist, umfasst,b) the shell directly surrounding each core (shell 1) comprises at least one protective colloid, which is a biodegradable polymer,
undand
c) die äußere Schale (Schale 2), die die Schutzkolloid enthaltende Schale (Schale 1 ) umschließt, mindestens ein Metall- oder Halbmetalloxid enthält.c) the outer shell (shell 2) enclosing the protective colloid-containing shell (shell 1) contains at least one metal or semimetal oxide.
2. Partikel gemäß Anspruch 1 , wobei die äußere, Metall- oder Halbmetalloxid enthaltende Schale (Schale 2) eine durchschnittliche Dicke von 1 nm bis 200 nm aufweist.2. Particles according to claim 1, wherein the outer, metal or semimetal oxide-containing shell (shell 2) has an average thickness of 1 nm to 200 nm.
3. Partikel gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei die Kerne der Partikel eine durchschnittliche Teilchengröße von weniger als 1000 nm aufweisen, bevorzugt von 5 nm bis 500 nm, insbesondere von 10 nm bis 200 nm.3. Particles according to claim 1 or 2, wherein the cores of the particles have an average particle size of less than 1000 nm, preferably from 5 nm to 500 nm, in particular from 10 nm to 200 nm.
4. Partikel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei es sich bei dem Metalloder Halbmetalloxid der äußeren Schale (Schale 2) um Siliciumdioxid, insbesondere um ein Kieselgel handelt.4. Particles according to one of claims 1 to 3, wherein the metal or semimetal oxide of the outer shell (shell 2) is silica, in particular a silica gel.
5. Partikel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei es sich bei dem Schutzkolloid, das die den Kern umhüllende Schale (Schale 1 ) bildet, um eine Gelatine, Casein oder Caseinat handelt.5. Particles according to any one of claims 1 to 4, wherein the protective colloid forming the core enveloping shell (shell 1) is a gelatin, casein or caseinate.
6. Partikel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei es sich bei dem schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen organischen Wirkstoff um ein6. Particles according to any one of claims 1 to 5, wherein it is in the sparingly water-soluble or water-insoluble organic active ingredient to a
Carotinoid handelt. Carotenoid acts.
7. Verfahren zur Herstellung von Partikeln mit einem Kern-Schale-Schale Aufbau, worin7. A process for producing particles having a core-shell-shell structure, wherein
a) der im Inneren eines jeden Partikels befindliche Kern mindestens einen schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen organischen Wirkstoff umfasst,a) the core located in the interior of each particle comprises at least one sparingly water-soluble or water-insoluble organic active substance,
b) die jeden Kern direkt umhüllende Schale (Schale 1 ) mindestens ein Schutzkolloid, welches ein biologisch abbaubares Polymer ist, umfasst,b) the shell directly surrounding each core (shell 1) comprises at least one protective colloid, which is a biodegradable polymer,
undand
c) die äußere Schale (Schale 2), die die Schutzkolloid enthaltende Schale (Schale 1 ) umschließt, mindestens ein Metall- oder Halbmetalloxid ent- hält,c) the outer shell (shell 2) enclosing the protective colloid-containing shell (shell 1) contains at least one metal or semimetal oxide,
umfassend die Verfahrensschrittecomprising the method steps
i) Dispergieren eines oder mehrerer schwer wasserlöslicher oder wasser- unlöslicher organischer Wirkstoffe in einer wässrigen molekulardispersen oder kolloiddispersen Lösung mindestens eines Schutzkolloids, welches ein biologisch abbaubares Polymer ist,i) dispersing one or more sparingly water-soluble or water-insoluble organic active ingredients in an aqueous molecular-disperse or colloidal-disperse solution of at least one protective colloid, which is a biodegradable polymer,
ii) optional Reinigung und/oder Isolierung der in Verfahrensschritt i) herge- stellten, mit Schutzkolloid umhüllten wirkstoffhaltigen Teilchen,ii) optionally purification and / or isolation of the active ingredient-containing particles coated with protective colloid in process step i),
iii) Bereitstellung einer Dispersion der in Verfahrensschritt i) hergestellten, mit Schutzkolloid umhüllten wirkstoffhaltigen Teilchen und Erzeugung einer Metall- oder Halbmetalloxid-haltigen äußeren Schale (Schale 2) um die dispergierten Teilchen,iii) providing a dispersion of the active ingredient-containing particles coated with protective colloid prepared in process step i) and forming a metal or semimetal oxide-containing outer shell (shell 2) around the dispersed particles,
undand
iv) gegebenenfalls Reinigung und/oder Isolierung der in Verfahrensschritt iii) erzeugten Partikel mit Kern-Schale-Schale Aufbau,iv) if appropriate, purification and / or isolation of the particles having a core-shell-shell structure produced in process step iii),
dadurch gekennzeichnet, dass in Verfahrensschritt iii) das Metall- oder Halbmetalloxid durch eine chemische Reaktion ausgehend von einer geeigneten Vorläuferverbindung als äußere Schale (Schale 2) gebildet wird. characterized in that in step iii) the metal or semimetal oxide is formed by a chemical reaction starting from a suitable precursor compound as an outer shell (shell 2).
8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei das Dispergieren in Verfahrensschritt i) folgende Schritte umfasst:8. Process according to claim 7, wherein the dispersion in process step i) comprises the following steps:
ii) Lösen des oder der schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen or- ganischen Wirkstoffe in einem oder mehreren mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmittel(n) oder in einer Mischung aus Wasser und einem oder mehreren mit Wasser mischbaren, organischen Lösungsmitteln) oderii) dissolving the sparingly water-soluble or water-insoluble organic active ingredients in one or more water-miscible organic solvents or in a mixture of water and one or more water-miscible organic solvents) or
h) Lösen des oder der schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen organischen Wirkstoffe in einem oder mehreren mit Wasser nicht mischbaren, organischen Lösungsmittel(n) undh) dissolving the or the poorly water-soluble or water-insoluble organic active ingredients in one or more water-immiscible, organic solvent (s) and
h) Mischen der nach h) oder h) erhaltenen Lösung mit einer wässrigen mo- lekulardispersen oder kolloiddispersen Lösung mindestens einesh) mixing the solution obtained according to h) or h) with an aqueous, molecular disperse or colloidally disperse solution of at least one
Schutzkolloids, welches ein biologisch abbaubares Polymer ist, wobei eine hydrophobe Phase entsteht, die den oder die schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen organischen Wirkstoffe enthält.A protective colloid which is a biodegradable polymer to produce a hydrophobic phase containing the sparingly water-soluble or water-insoluble organic actives.
9. Verfahren nach Anspruch 7, wobei es sich bei dem Dispergierschritt in Verfahrensschritt i) um die Herstellung einer Suspension handelt, wobei der oder die schwer wasserlöslichen oder wasserunlöslichen organischen Wirkstoffe in fester Form vorliegen und in Gegenwart des Schutzkolloides gemahlen werden.9. The method according to claim 7, wherein the dispersing step in step i) is the preparation of a suspension, wherein the sparingly water-soluble or water-insoluble organic active ingredients are present in solid form and are ground in the presence of the protective colloid.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 9, wobei im Verfahrenschritt iii) die äußere Schale (Schale 2) durch Reaktion einer wässrigen Lösung eines Alkalioder Erdalkalisilicates mit einer Säure erzeugt wird, wobei bevorzugt in der wässrigen Dispersion zur Ausbildung der äußeren Schale (Schale 2) ein pH- Wert zwischen 6 bis 9 eingestellt wird.10. The method according to any one of claims 7 to 9, wherein in step iii) the outer shell (shell 2) is produced by reaction of an aqueous solution of an alkali metal or Erdalkalisilicates with an acid, preferably in the aqueous dispersion to form the outer shell (shell 2) a pH between 6 to 9 is set.
1 1. Verfahren nach Anspruch 10, wobei in Verfahrenschritt iii) nach Ausbildung der äußeren Schale (Schale 2) bei einem pH-Wert zwischen 6 bis 9 anschließend die Dispersion auf eine pH-Wert von etwa 1 bis 3 angesäuert wird.1 1. The method of claim 10, wherein in step iii) after the formation of the outer shell (shell 2) at a pH value between 6 to 9 then the dispersion is acidified to a pH of about 1 to 3.
12. Verwendung der Partikeln mit einem Kern-Schale-Schale Aufbau gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 oder hergestellt nach einem der Verfahren gemäß einem der Ansprüche 7 bis 11 als Zusatz zu Tierfuttermitteln, Lebensmitteln, Nah- rungsergänzungsmitteln, Kosmetika, pharmazeutischen Mitteln oder Pflanzenschutzmittelzubereitungen. 12. Use of the particles with a core-shell-shell structure according to any one of claims 1 to 6 or prepared by any of the methods according to any one of claims 7 to 11 as an additive to animal feeds, foods, food supplements, cosmetics, pharmaceutical agents or pesticide preparations ,
13. Pulverform ige oder flüssige Zubereitungen enthaltend Partikel mit einem Kern- Schale-Schale Aufbau gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 oder hergestellt nach einem der Verfahren gemäß einem der Ansprüche 7 bis 1 1.13. Powdered or liquid preparations containing particles with a core-shell-shell structure according to one of claims 1 to 6 or prepared by one of the methods according to one of claims 7 to 11.
14. Verwendung der pulverförmigen oder flüssigen Zubereitungen gemäß Anspruch 13 als Zusatz zu Tierfuttermitteln, Lebensmitteln, Nahrungsergänzungsmitteln, Kosmetika, pharmazeutischen Mitteln oder Pflanzenschutzmittelzubereitungen.14. Use of the pulverulent or liquid preparations according to claim 13 as an additive to animal feeds, foods, food supplements, cosmetics, pharmaceutical agents or crop protection preparations.
15. Tierfuttermittel, Lebensmittel, Nahrungsergänzungsmittel, Kosmetika, pharma- zeutische Mitteln oder Pflanzenschutzmittelzubereitungen, enthaltend die Partikel mit einem Kern-Schale-Schale Aufbau gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 oder hergestellt nach einem der Verfahren gemäß einem der Ansprüche 7 bis 1 1. 15. Animal feed, food, food supplements, cosmetics, pharmaceutical or pesticide preparations containing the particles having a core-shell-shell structure according to one of claims 1 to 6 or prepared by one of the methods according to one of claims 7 to 11.
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