WO2009107660A1 - 糖尿病又は肥満病の予防又は治療剤 - Google Patents

糖尿病又は肥満病の予防又は治療剤 Download PDF

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徹 比良
譲 江藤
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Definitions

  • the preventive or therapeutic agent for diabetes or obesity contains a calcium receptor activator as an active ingredient.
  • the calcium receptor activator is preferably a peptide or a low molecular compound having a calcium receptor activating action.
  • the calcium receptor activity is measured using, for example, a measurement system using cells expressing the calcium receptor.
  • the cell may be a cell that endogenously expresses a calcium receptor or a recombinant cell into which an exogenous calcium receptor gene has been introduced.
  • the above calcium receptor activity measurement system is a combination of an activator and a calcium receptor when an extracellular ligand (activator) specific to the calcium receptor is added to a cell expressing the calcium receptor.
  • an extracellular ligand (activator) specific to the calcium receptor is added to a cell expressing the calcium receptor.
  • the test substance has a calcium receptor stimulating activity and is determined to be a substance having a preventive or therapeutic agent for diabetes or obesity. .
  • Arg (NO 2 ) N- ⁇ -nitroarginine
  • Cys (SNO) S-nitrocysteine
  • Cys (S-Me) S-methylcysteine
  • Cys (S-allyl) S-allylcysteine
  • Val-NH 2 Valinamide
  • Val-ol Valinol (2-amino- 3-methyl-1-butanol) and the like.
  • the peptide-forming enzyme include a culture of a microorganism capable of producing a peptide, a microbial cell separated from the culture, a treated product of the microorganism, or a peptide-producing enzyme derived from the microorganism. It is done.
  • yeast extract containing glutathione ⁇ -Glu-Cys-Gly
  • Preparation of yeast extract and the like may be performed in the same manner as normal yeast extract preparation.
  • the yeast extract may be one obtained by treating a yeast cell extracted with hot water, or one obtained by digesting a yeast cell.
  • the fraction of yeast extract is not particularly limited as long as it contains glutathione.
  • yeast extract containing ⁇ -Glu-Cys or a fraction thereof can be mentioned.
  • Preparation of yeast extract and the like may be performed in the same manner as normal yeast extract preparation.
  • the yeast extract may be one obtained by treating a yeast cell extracted with hot water, or one obtained by digesting a yeast cell.
  • the fraction of yeast extract is not particularly limited as long as it contains ⁇ -Glu-Cys.
  • the peptide used in the present invention includes a salt form.
  • the salt only needs to be pharmacologically acceptable.
  • an acidic group such as a carboxyl group in the formula
  • an ammonium salt sodium A salt with an alkali metal such as potassium, a salt with an alkaline earth metal such as calcium or magnesium, an aluminum salt, a zinc salt, an organic amine such as triethylamine, ethanolamine, morpholine, pyrrolidine, piperidine, piperazine or dicyclohexylamine
  • salts with basic amino acids such as arginine and lysine.
  • Examples of the low molecular compound having calcium receptor activity used in the present invention include cinacalcet and cinacalcet-related compounds.
  • cinacalcet related compounds U.S. Pat. , Compounds described in WO1996012687, WO2002059102 and the like.
  • the low molecular weight compound used in the present invention includes a salt form as in the case of the peptide.
  • Preventive or therapeutic agent for diabetes or obesity A peptide and a low molecular weight compound having a calcium receptor activating action can be used as an active ingredient of a preventive or therapeutic agent for diabetes or obesity.
  • the calcium receptor activator may be used alone, or any two or more of them may be used in combination.
  • Examples of the form of the preventive or therapeutic agent for diabetes or obesity according to the present invention include pharmaceuticals, quasi drugs, foods and the like.
  • the administration or intake of the preventive or therapeutic agent for diabetes or obesity of the present invention may be an amount effective for treatment or prevention, and is appropriately adjusted according to the patient's age, sex, weight, symptoms, etc.
  • the total amount of protamine is preferably 0.01 g to 10 g per kg body weight and more preferably 0.1 g to 1 g per kg body weight in a single administration.
  • the frequency of administration is not particularly limited, and can be administered once to several times per day.
  • GLP-1 secretion test in rats SD male rats (8 weeks old) were preliminarily raised, fasted overnight, and laparotomized under ketamine / xylazine anesthesia. Since GLP-1-producing cells are mainly distributed in the ileum, a ileal ligation loop (30 cm) is created, a catheter is placed in the ileal mesenteric vein, and blood is collected at 0 minutes from this catheter (0 time). It was.

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Abstract

　本発明は、安全な糖尿病又は肥満病の予防又は治療剤を提供することを課題とする。γ－Ｇｌｕ－Ｘ－Ｇｌｙ（Ｘはアミノ酸又はアミノ酸誘導体を表す）、γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ｙ（Ｙはアミノ酸又はアミノ酸誘導体を表す）、γ－Ｇｌｕ－Ａｌａ、γ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ、γ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓ、γ－Ｇｌｕ－Ｍｅｔ、γ－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ、γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ、γ－Ｇｌｕ－Ｏｒｎ、Ａｓｐ－Ｇｌｙ、Ｃｙｓ－Ｇｌｙ、Ｃｙｓ－Ｍｅｔ、Ｇｌｕ－Ｃｙｓ、Ｇｌｙ－Ｃｙｓ、Ｌｅｕ－Ａｓｐ、γ－Ｇｌｕ－Ｍｅｔ（Ｏ）、γ－Ｇｌｕ－γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ、γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－ＮＨ2、γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－ｏｌ、γ－Ｇｌｕ－Ｓｅｒ、γ－Ｇｌｕ－Ｔａｕ、γ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓ（Ｓ－Ｍｅ）（Ｏ）、γ－Ｇｌｕ－Ｌｅｕ、γ－Ｇｌｕ－Ｉｌｅ、γ－Ｇｌｕ－ｔ－Ｌｅｕ、γ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓ（Ｓ－Ｍｅ）、シナカルセット、シナカルセット類縁化合物、プロタミン等のカルシウム受容体活性化剤を糖尿病又は肥満病の予防又は治療剤の有効成分とする。

Description

糖尿病又は肥満病の予防又は治療剤
　本発明は、カルシウム受容体活性化作用を有するペプチド等を有効成分として含有する糖尿病又は肥満病の予防又は治療剤に関する。
　近代社会においては、高脂肪食や高カロリー食の浸透により、肥満、高血圧、耐糖能異常、中性脂肪が４大疾患といわれている。その結果、心疾患や動脈硬化の発症率が高くなり、生命の危機に及ぶことから、有効な糖尿病又は肥満病の予防又は治療方法の開発が望まれている。
　体内のエネルギー代謝は、膵臓β細胞で作られるインシュリンによってコントロールされている。インシュリンは末梢組織や細胞に作用し、血中から糖分の取込を促進することで血糖値のコントロールに重要な役割を果たしている。しかし、継続的に高カロリー食を摂取し、細胞のインシュリン感受性が低下すると、血糖値の上昇とインシュリンの過剰分泌が同時に進む。その結果、膵臓のβ細胞が疲弊して機能不全となり、糖尿病、肥満症が発症する。
　インシュリンの分泌は種々のホルモンにより調節されており、特に、消化管で産生、分泌されるグルカゴン様ペプチド－１（Glucagon-like peptide-1、GLP-1）が重要と考えられている。ＧＬＰ－１は分子量約４０００のペプチドホルモンであり、主に小腸のＬ細胞で産生される。ＧＬＰ－１は、β細胞のインシュリン分泌促進作用、胃嬬動運動と消化吸収の抑制作用、食欲、過食抑制作用、等を有し、糖尿病や肥満症の治療や予防に有効であることが明らかにされてきた。糖尿病や肥満症ではＧＬＰ－１産生能が低下していることが知られており、これら病態においてＧＬＰ－１産生を促進することができれば、糖尿病や肥満症の治療と予防につながるものと期待される。Ｌ細胞におけるＧＬＰ－１の産生は、糖質、脂質、蛋白質など様々な栄養分の摂取により促進されるが、特定の成分のペプチド等の化合物をＧＬＰ－１分泌促進剤として活用した例は稀である。
　コレシストキニン（ＣＣＫ）は、分子量約４０００のペプチドホルモンであり、主に十二指腸と小腸のＬ細胞で産生され、胆汁の分泌と膵臓消化液の分泌を促進する。ＣＣＫの生理作用で特に注目されるのは、食品の胃排出を抑制する作用、膵酵素分泌を促進する作用、満腹感により摂食を抑制する作用、である（非特許文献１、２）。更に、血糖調節ホルモンであるインスリンの分泌を促進する作用も知られている（非特許文献３、４）。ＣＣＫは、このような作用を有することから、糖尿病や肥満症や膵炎等の生活習慣病の治療または予防に有望と考えられている。
　ＧＬＰ－１およびＣＣＫはペプチドであることから、治療に応用するには、ＧＬＰ－１およびＣＣＫを注射等で血中投与することになるが、毎日の投与の煩雑さと多額の費用から現実的とはいえない。一方で、食品成分のタンパク質、ペプチド、アミノ酸、脂肪酸等によって、小腸粘膜にあるＧＬＰ－１およびＣＣＫ産生細胞から内因性のＧＬＰ－１およびＣＣＫが分泌される機構を利用することが考えられる。すなわち、ＧＬＰ－１およびＣＣＫ分泌促進作用を持った化合物や食品素材の開発が望まれていた。
　ところで、カルシウム受容体は、カルシウムセンシング受容体（Calcium Sensing Receptor:CaSR）とも呼ばれ、７回膜貫通型受容体（Ｇ蛋白質結合型受容体）のクラスＣに分類されるアミノ酸１０７８個からなる受容体である。このカルシウム受容体は、１９９３年に遺伝子のクローニングが報告され（非特許文献５）、カルシウム等で活性化されると細胞内カルシウム上昇等を介して様々な細胞応答を引き起こすことが知られている。ヒトカルシウム受容体の遺伝子配列はGenBank Accession No NM_000388として登録されており、動物間でよく保存されている。
　カルシウム受容体活性化剤としてはカルシウムの他に、ガドリニウムなどのカチオン、ポリアルギニンなどの塩基性ペプチド、スペルミンなどのポリアミン、プロタミンなどのタンパク質、フェニルアラニンなどのアミノ酸、などが報告されている（非特許文献６）。
　非特許文献７には、低分子ペプチドであるグルタチオン（γ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ）がカルシウム受容体活性化剤であること（すなわち、活性化作用を有すること）が報告されているが、グルタチオンが糖尿病および肥満病の予防又は治療に有効である可能性は示されていない。
　一方、特許文献１には、特定の配列を有するジペプチドもしくはトリペプチドがカルシウム受容体活性化剤として有効であることが示されており、種々の疾患治療薬の可能性を記述しているが、糖尿病および肥満病に有効であることは示されていない。
国際公開第WO2007/055388号パンフレット Science, vol.247, p.1589-1591, 1990 American Journal of Physiology, vol.276, R1701-R1709, 1999 Diabetes, vol.36, p.1212-1215, 1987 Journal of Clinical Endocrinological Metabolism, vol.65, p.395-401, 1987 Nature, 1993, Vol.366(6455), p.575-580 Cell Calcium, 2004, Vol.35(3), p.209-216 J. Biol. Chem, 2006, Vol.281(13), p.8864-8870
　前記のとおり、生活習慣病、特に、糖尿病および肥満症が大きな社会問題となっている。これらの生活習慣病を予防または治療するためには、生体への安全性の高い医薬品、あるいは食品や食品に準ずる有用物質の開発が必要である。本発明は、消化管組織におけるＧＬＰ－１、ＣＣＫ、又はその両方の産生を促進し、生体への安全性が高い糖尿病、肥満病、又はその両方の予防又は治療剤を提供することを課題とする。
　本発明者は、カルシウム受容体の活性化剤について研究を行っていたところ、カルシウム受容体活性化剤が腸管由来のＳＴＣ－１細胞およびＧＬＵＴａｇ細胞のＧＬＰ－１およびＣＣＫの分泌を促進する働きがあることを見出した。より具体的には、カルシウム受容体活性化作用を有する、後述の実施例に用いたペプチドや低分子化合物が、ＧＬＰ－１やＣＣＫの分泌を促進することから、糖尿病および肥満病の予防又は治療剤となりうることを見出し、本発明を完成させた。
　すなわち、本発明は以下のとおりである。
（１）カルシウム受容体活性化剤を含む糖尿病又は肥満病の予防又は治療剤。
（２）前記カルシウム受容体活性化剤が、γ－Ｇｌｕ－Ｘ－Ｇｌｙ（Ｘはアミノ酸又はアミノ酸誘導体を表す）、γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ｙ（Ｙはアミノ酸又はアミノ酸誘導体を表す）、γ－Ｇｌｕ－Ａｌａ、γ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ、γ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓ、γ－Ｇｌｕ－Ｍｅｔ、γ－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ、γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ、γ－Ｇｌｕ－Ｏｒｎ、Ａｓｐ－Ｇｌｙ、Ｃｙｓ－Ｇｌｙ、Ｃｙｓ－Ｍｅｔ、Ｇｌｕ－Ｃｙｓ、Ｇｌｙ－Ｃｙｓ、Ｌｅｕ－Ａｓｐ、γ－Ｇｌｕ－Ｍｅｔ（Ｏ）、γ－Ｇｌｕ－γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ、γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－ＮＨ2、γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－ｏｌ、γ－Ｇｌｕ－Ｓｅｒ、γ－Ｇｌｕ－Ｔａｕ、γ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓ（Ｓ－Ｍｅ）（Ｏ）、γ－Ｇｌｕ－Ｌｅｕ、γ－Ｇｌｕ－Ｉｌｅ、γ－Ｇｌｕ－ｔ－Ｌｅｕ、γ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓ（Ｓ－Ｍｅ）、シナカルセット、およびシナカルセット類縁化合物からなる群から選択される１種または２種以上である、前記糖尿病又は肥満病の予防又は治療剤。
（３）前記ＸがＣｙｓ（ＳＮＯ）、Ｃｙｓ（Ｓ－ａｌｌｙｌ）、Ｇｌｙ、Ｃｙｓ（Ｓ－Ｍｅ）、ＡｂｕまたはＳｅｒであり、前記ＹがＧｌｙ、Ｖａｌ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｐｈｅ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｍｅｔ、Ｔｈｒ、Ｈｉｓ、Ｏｒｎ、Ａｓｎ、ＣｙｓまたはＧｌｎである、前記糖尿病又は肥満病の予防又は治療剤。
（４）前記カルシウム受容体活性化剤が、γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ｇｌｙ、γ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙまたはシナカルセットである、前記糖尿病又は肥満病の予防又は治療剤。
（５）前記カルシウム受容体活性化剤が、γ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓである、前記糖尿病又は肥満病の予防又は治療剤。
（６）前記カルシウム受容体活性化剤が、プロタミンである、前記糖尿病又は肥満病の予防又は治療剤。
（７）γ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙを０．０００００１％以上含む、糖尿病又は肥満病の予防又は治療のための食品。
（８）γ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓを０．０００００１％以上含む、糖尿病又は肥満病の予防又は治療のための食品。
（９）プロタミンを０．０００００１％以上含む、糖尿病又は肥満病の予防又は治療のための食品。
（１０）糖尿病又は肥満病の予防又は治療剤の製造のためのカルシウム受容体活性化剤の使用。
（１１）前記カルシウム受容体活性化剤が、γ－Ｇｌｕ－Ｘ－Ｇｌｙ（Ｘはアミノ酸又はアミノ酸誘導体を表す）、γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ｙ（Ｙはアミノ酸又はアミノ酸誘導体を表す）、γ－Ｇｌｕ－Ａｌａ、γ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ、γ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓ、γ－Ｇｌｕ－Ｍｅｔ、γ－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ、γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ、γ－Ｇｌｕ－Ｏｒｎ、Ａｓｐ－Ｇｌｙ、Ｃｙｓ－Ｇｌｙ、Ｃｙｓ－Ｍｅｔ、Ｇｌｕ－Ｃｙｓ、Ｇｌｙ－Ｃｙｓ、Ｌｅｕ－Ａｓｐ、γ－Ｇｌｕ－Ｍｅｔ（Ｏ）、γ－Ｇｌｕ－γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ、γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－ＮＨ2、γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－ｏｌ、γ－Ｇｌｕ－Ｓｅｒ、γ－Ｇｌｕ－Ｔａｕ、γ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓ（Ｓ－Ｍｅ）（Ｏ）、γ－Ｇｌｕ－Ｌｅｕ、γ－Ｇｌｕ－Ｉｌｅ、γ－Ｇｌｕ－ｔ－Ｌｅｕ、γ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓ（Ｓ－Ｍｅ）、シナカルセット、およびシナカルセット類縁化合物からなる群から選択される１種または２種以上である、前記使用。
（１２）前記ＸがＣｙｓ（ＳＮＯ）、Ｃｙｓ（Ｓ－ａｌｌｙｌ）、Ｇｌｙ、Ｃｙｓ（Ｓ－Ｍｅ）、ＡｂｕまたはＳｅｒであり、前記ＹがＧｌｙ、Ｖａｌ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｐｈｅ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｍｅｔ、Ｔｈｒ、Ｈｉｓ、Ｏｒｎ、Ａｓｎ、ＣｙｓまたはＧｌｎである、前記使用。
（１３）前記カルシウム受容体活性化剤が、γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ｇｌｙ、γ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙまたはシナカルセットである、前記使用。
（１４）前記カルシウム受容体活性化剤が、γ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓである、前記使用。
（１５）前記カルシウム受容体活性化剤が、プロタミンである、前記使用。
（１６）カルシウム受容体活性化剤を、糖尿病又は肥満病の予防又は治療が必要な対象に投与することを含む、糖尿病又は肥満病の予防又は治療方法。
（１７）前記カルシウム受容体活性化剤が、γ－Ｇｌｕ－Ｘ－Ｇｌｙ（Ｘはアミノ酸又はアミノ酸誘導体を表す）、γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ｙ（Ｙはアミノ酸又はアミノ酸誘導体を表す）、γ－Ｇｌｕ－Ａｌａ、γ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ、γ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓ、γ－Ｇｌｕ－Ｍｅｔ、γ－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ、γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ、γ－Ｇｌｕ－Ｏｒｎ、Ａｓｐ－Ｇｌｙ、Ｃｙｓ－Ｇｌｙ、Ｃｙｓ－Ｍｅｔ、Ｇｌｕ－Ｃｙｓ、Ｇｌｙ－Ｃｙｓ、Ｌｅｕ－Ａｓｐ、γ－Ｇｌｕ－Ｍｅｔ（Ｏ）、γ－Ｇｌｕ－γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ、γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－ＮＨ2、γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－ｏｌ、γ－Ｇｌｕ－Ｓｅｒ、γ－Ｇｌｕ－Ｔａｕ、γ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓ（Ｓ－Ｍｅ）（Ｏ）、γ－Ｇｌｕ－Ｌｅｕ、γ－Ｇｌｕ－Ｉｌｅ、γ－Ｇｌｕ－ｔ－Ｌｅｕ、γ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓ（Ｓ－Ｍｅ）、シナカルセット、およびシナカルセット類縁化合物からなる群から選択される１種または２種以上である、前記方法。
（１８）前記ＸがＣｙｓ（ＳＮＯ）、Ｃｙｓ（Ｓ－ａｌｌｙｌ）、Ｇｌｙ、Ｃｙｓ（Ｓ－Ｍｅ）、ＡｂｕまたはＳｅｒであり、前記ＹがＧｌｙ、Ｖａｌ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｐｈｅ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｍｅｔ、Ｔｈｒ、Ｈｉｓ、Ｏｒｎ、Ａｓｎ、ＣｙｓまたはＧｌｎである、前記方法。
（１９）前記カルシウム受容体活性化剤が、γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ｇｌｙ、γ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙまたはシナカルセットである、前記方法。
（２０）前記カルシウム受容体活性化剤が、γ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓである、前記方法。
（２１）前記カルシウム受容体活性化剤が、プロタミンである、前記方法。
γ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ、γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ｇｌｙ、及びシナカルセットによる、STC-1細胞のＣＣＫ分泌促進を示す図。図中、Blk、γEVG、GSH、CCTは、ブランク（対照）、γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ｇｌｙ、及びγ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ、シナカルセットを示す。濃度は、ウェル中の終濃度を示す。図２、３においても同様。 γ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ、及びシナカルセットによる、GLUTag細胞のＧＬＰ－１分泌促進を示す図。 γ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓ、及びプロタミンによる、GLUTag細胞のＧＬＰ－１分泌促進を示す図。図中、γECはγ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓを示す。 γ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓ（ＥＣ）によるラット腸管からのＧＬＰ－１分泌の変化を示す図。値は平均値と標準誤差（ｎ＝８）。＋は０分に対して統計的に有意差あり、＊は水投与群に対して有意差有り（Ｔｕｋｅｙ’ｓ ｔｅｓｔ、Ｐ＜０．０５） ラットにおけるγ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓ（ＥＣ）による血糖上昇抑制作用を示す図。値は平均値と標準誤差（ｎ＝８）。＊はグルコース溶液投与群に対して有意差有り（Ｔｕｋｅｙ’ｓ ｔｅｓｔ、Ｐ＜０．０５）
　以下、本発明を詳細に説明する。
　本発明の糖尿病又は肥満病の予防又は治療剤は、カルシウム受容体活性化剤を有効成分として含む。カルシウム受容体活性化剤は、カルシウム受容体活性化作用を有するペプチド又は低分子化合物であることが好ましい。
　本明細書中において「カルシウム受容体」とは、カルシウムセンシング受容体もしくはCalcium Sensing Receptor（ＣａＳＲ）と呼ばれる、７回膜貫通型受容体のクラスＣに属するものを指す。本明細書中において「カルシウム受容体活性化剤」とは、上記カルシウム受容体に結合し、カルシウム受容体を活性化し、カルシウム受容体を発現している細胞の機能を調節するものをいう。また、本明細書中において「カルシウム受容体活性化」とは、カルシウム受容体にリガンドが結合し、グアニンヌクレオチド結合タンパク質を活性化して、シグナルを伝達することを意味する。また、カルシウム受容体がこのシグナルを伝達することを「カルシウム受容体活性」という。
＜１＞カルシウム受容体活性化作用を有するペプチド及び低分子化合物
　カルシウム受容体活性化作用を有するペプチド及び低分子化合物は、例えば、カルシウム受容体と被検物質とを反応させ、カルシウム受容体活性を検出することにより取得することができる。このようにして得られるペプチド及び低分子化合物について、ＧＬＰ－１又はＣＣＫの分泌促進作用、あるいは糖尿病又は肥満病の予防又は治療効果を有することを確認することが好ましい。
　以下に、カルシウム受容体活性化作用を有するペプチド及び低分子化合物をスクリーニングする方法を具体的に示すが、これらのステップに限定されるものではない。
１）カルシウム受容体活性を測定するためのカルシウム受容体活性測定系に被検物質を添加して、カルシウム受容体活性を測定する。
２）被験物質を添加したときのカルシウム受容体活性と、被験物質を添加しなかったときのカルシウム受容体活性を比較する。
３）被験物質を添加したときに高いカルシウム受容体活性を示す被験物質を選択する。
　カルシウム受容体活性の測定は、例えば、カルシウム受容体を発現する細胞を用いた測定系を用いて行われる。上記細胞はカルシウム受容体を内在的に発現している細胞であっても、外来のカルシウム受容体遺伝子が導入された組み換え細胞であってもよい。上記カルシウム受容体活性測定系は上記カルシウム受容体を発現する細胞に、カルシウム受容体に特異的な細胞外リガンド（活性化剤）を加えたときに、活性化剤とカルシウム受容体との結合（反応）を検出することができるか、又は、活性化剤とカルシウム受容体との結合（反応）に応答して細胞内に検出可能なシグナルを伝達するものであれば、特に制限なく使用することができる。被検物質との反応によりカルシウム受容体活性が検出された場合、当該被検物質はカルシウム受容体刺激活性を有し、糖尿病又は肥満病の予防又は治療剤を有する物質であることが判別される。
　一方、カルシウム受容体活性化剤の持つ、糖尿病又は肥満病の予防又は治療効果は、例えば、実施例に記載したＧＬＰ－１又はＣＣＫの分泌促進作用を調べる試験等により確認することができる。又、糖尿病の予防又は治療効果は、実施例に記載したグルコース負荷下の血糖上昇抑制効果を調べる試験等により確認することもでき得る。また、被験物質として用いるペプチド及び低分子化合物は特に制限はないが、ペプチドとしては２～１０のアミノ酸残基からなるペプチド又はその誘導体が好ましく、２又は３個のアミノ酸残基からなるペプチド又はその誘導体がより好ましい。また、ペプチドのＮ末端側のアミノ酸残基は、γ－グルタミン酸であることが好ましい。低分子化合物としてはシナカルセット（(R)-N-(3-(3-(trifluoromethyl)phenyl)propyl)-1-(1-naphthyl)ethylamine）及びその類縁化合物が好ましい。シナカルセットの類縁化合物については後述する。
　上記カルシウム受容体は、その由来は特に制限されず、上記ヒトのカルシウム受容体のみならず、マウス、ラット、イヌなど含めた動物由来のカルシウム受容体が挙げられる。具体的には、上記カルシウム受容体としては、GenBank Accession No NM_00388で登録されているヒトカルシウム受容体遺伝子によってコードされるヒトカルシウム受容体が好ましく例示できる。尚、カルシウム受容体は、上記配列の遺伝子によってコードされるタンパク質に制限されず、カルシウム受容体機能を有するタンパク質をコードする限りにおいて、上記配列と６０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上の相同性を有する遺伝子によってコードされるタンパク質であってもよい。GPRC6A受容体や5.24受容体もまたカルシウム受容体のサブタイプとして知られており、本発明において利用可能である。なお、カルシウム受容体機能はこれらの遺伝子を細胞に発現させ、カルシウム添加時の電流の変化や細胞内カルシウムイオン濃度の変化を測定することによって調べることができる。
　上述の如く、カルシウム受容体活性は、カルシウム受容体又はその断片を発現した生きた細胞、カルシウム受容体又はその断片を発現した細胞膜、カルシウム受容体又はその断片のタンパク質を含むインビトロの系などを利用して確認することが出来る。
　以下に生きた細胞を用いた一例を示すが、この一例に限定されるものではない。
　カルシウム受容体は、アフリカツメガエル卵母細胞やハムスター卵巣細胞やヒト胎児腎臓細胞等の培養細胞に発現させる。これは外来遺伝子を保持するプラスミドにカルシウム受容体遺伝子をクロ－ニングしたものを、プラスミドの状態もしくはそれを鋳型にしたｃＲＮＡを導入することで可能となる。反応の検出には電気生理学的手法や細胞内カルシウム上昇の蛍光指示試薬を用いることができる。
　カルシウム受容体の発現は、初めにカルシウムもしくは特異的活性化剤による応答で確認する。５ｍＭ程度の濃度のカルシウムに対して、細胞内電流が見られた卵母細胞もしくは蛍光指示試薬の蛍光が見られた培養細胞を使用する。カルシウムの濃度を変えて濃度依存性を測定する。次に、ペプチド等の被験物質を１μＭ～１ｍＭ程度に調製し、卵母細胞もしくは培養細胞に添加することで、上記ペプチド等の被験物質のカルシウム受容体活性を測定する。
　本発明に使用するカルシウム受容体活性を有するペプチドとしては、例えば、γ－Ｇｌｕ－Ｘ－Ｇｌｙ（Ｘはアミノ酸又はアミノ酸誘導体を表す）、γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ｙ（Ｙはアミノ酸又はアミノ酸誘導体を表す）、γ－Ｇｌｕ－Ａｌａ、γ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ、γ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓ、γ－Ｇｌｕ－Ｍｅｔ、γ－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ、γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ、γ－Ｇｌｕ－Ｏｒｎ、Ａｓｐ－Ｇｌｙ、Ｃｙｓ－Ｇｌｙ、Ｃｙｓ－Ｍｅｔ、Ｇｌｕ－Ｃｙｓ、Ｇｌｙ－Ｃｙｓ、Ｌｅｕ－Ａｓｐ、γ－Ｇｌｕ－Ｍｅｔ（Ｏ）、γ－Ｇｌｕ－γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ、γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－ＮＨ2、γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－ｏｌ、γ－Ｇｌｕ－Ｓｅｒ、γ－Ｇｌｕ－Ｔａｕ、γ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓ（Ｓ－Ｍｅ）（Ｏ）、γ－Ｇｌｕ－Ｌｅｕ、γ－Ｇｌｕ－Ｉｌｅ、γ－Ｇｌｕ－ｔ－Ｌｅｕおよびγ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓ（Ｓ－Ｍｅ）（以下、本発明のペプチド等ともいう）が挙げられる。
　前記化合物のうち、好ましい化合物は、前記ＸがＣｙｓ、Ｃｙｓ（ＳＮＯ）、Ｃｙｓ（Ｓ－ａｌｌｙｌ）、Ｇｌｙ、Ｃｙｓ（Ｓ－Ｍｅ）、ＡｂｕまたはＳｅｒであり、前記ＹがＧｌｙ、Ｖａｌ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｐｈｅ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｍｅｔ、Ｔｈｒ、Ｈｉｓ、Ｏｒｎ、Ａｓｎ、ＣｙｓまたはＧｌｎである化合物である。
　尚、本明細書中において各ペプチドを構成するアミノ酸は、特に断わらない限りいずれもＬ－体である。ここで、アミノ酸とは、Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Ser, Thr, Cys, Met, Asn, Gln, Pro, Hypなどの中性アミノ酸、Asp, Gluなどの酸性アミノ酸、Lys, Arg, Hisなどの塩基性アミノ酸、Phe, Tyr, Trpなどの芳香族アミノ酸や、ホモセリン、シトルリン、オルニチン、α-アミノ酪酸、ノルバリン、ノルロイシン、タウリンなども含有する。
　本明細書においてアミノ基残基の略号は以下のアミノ酸を意味する。
（１）Ｇｌｙ：グリシン
（２）Ａｌａ：アラニン
（３）Ｖａｌ：バリン
（４）Ｌｅｕ：ロイシン
（５）Ｉｌｅ：イソロイシン
（６）Ｍｅｔ：メチオニン
（７）Ｐｈｅ：フェニルアラニン
（８）Ｔｙｒ：チロシン
（９）Ｔｒｐ：トリプトファン
（１０）Ｈｉｓ：ヒスチジン
（１１）Ｌｙｓ：リジン
（１２）Ａｒｇ：アルギニン
（１３）Ｓｅｒ：セリン
（１４）Ｔｈｒ：トレオニン
（１５）Ａｓｐ：アスパラギン酸
（１６）Ｇｌｕ：グルタミン酸
（１７）Ａｓｎ：アスパラギン
（１８）Ｇｌｎ：グルタミン
（１９）Ｃｙｓ：システイン
（２０）Ｐｒｏ：プロリン
（２１）Ｏｒｎ：オルニチン
（２２）Ｓａｒ：サルコシン
（２３）Ｃｉｔ：シトルリン
（２４）Ｎ－Ｖａｌ：ノルバリン
（２５）Ｎ－Ｌｅｕ：ノルロイシン
（２６）Ａｂｕ：α－アミノ酪酸
（２７）Ｔａｕ：タウリン
（２８）Ｈｙｐ：ヒドロキシプロリン
（２９）ｔ－Ｌｅｕ：ｔｅｒｔ－ロイシン
　また、アミノ酸誘導体とは、上記アミノ酸の各種誘導体であって、例えば、特殊アミノ酸や非天然アミノ酸、アミノアルコール、或いは末端カルボニル基やアミノ基、システインのチオール基などのアミノ酸側鎖が各種置換基により置換したものが挙げられる。置換基としては、アルキル基、アシル基、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、ニトロ基、スルフォニル基や各種保護基などが挙げられ、例えば、Ａｒｇ（ＮＯ2）：Ｎ－γ－ニトロアルギニン、Ｃｙｓ（ＳＮＯ）：Ｓ－ニトロシステイン、Ｃｙｓ（Ｓ－Ｍｅ）：Ｓ－メチルシステイン、Ｃｙｓ（Ｓ－ａｌｌｙｌ）：Ｓ－アリルシステイン、Ｖａｌ－ＮＨ2：バリンアミド、Ｖａｌ－ｏｌ：バリノール（２－アミノ－３－メチル－１－ブタノール）などが含まれる。
　尚、上記γ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓ（ＳＮＯ）－Ｇｌｙは下記の構造式を有するものであり、上記γ－Ｇｌｕ－Ｍｅｔ（Ｏ）およびγ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓ（Ｓ－Ｍｅ）（Ｏ）式中の（Ｏ）はスルフォキシド構造であることを意味する。γ-Ｇｌｕの(γ)とは、グルタミン酸のγ位のカルボキシ基を介して他のアミノ酸が結合していることを意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　γ－Ｇｌｕ－Ｘ－Ｇｌｙ（Ｘはアミノ酸又はアミノ酸誘導体を表す）、γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ｙ（Ｙはアミノ酸又はアミノ酸誘導体を表す）、γ－Ｇｌｕ－Ａｌａ、γ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ、γ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓ、γ－Ｇｌｕ－Ｍｅｔ、γ－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ、γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ、γ－Ｇｌｕ－Ｏｒｎ、Ａｓｐ－Ｇｌｙ、Ｃｙｓ－Ｇｌｙ、Ｃｙｓ－Ｍｅｔ、Ｇｌｕ－Ｃｙｓ、Ｇｌｙ－Ｃｙｓ、Ｌｅｕ－Ａｓｐ、γ－Ｇｌｕ－Ｍｅｔ（Ｏ）、γ－Ｇｌｕ－γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ、γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－ＮＨ2、γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－ｏｌ、γ－Ｇｌｕ－Ｓｅｒ、γ－Ｇｌｕ－Ｔａｕ、γ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓ（Ｓ－Ｍｅ）（Ｏ）、γ－Ｇｌｕ－Ｌｅｕ、γ－Ｇｌｕ－Ｉｌｅ、γ－Ｇｌｕ－ｔ－Ｌｅｕおよびγ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓ（Ｓ－Ｍｅ）がカルシウム受容体を活性化することが示された（国際公開第WO2007/055388号パンフレット、国際公開第WO2007/055393号パンフレット、国際公開第WO2008/139945号パンフレット、国際公開第WO2008/139946号パンフレット、国際公開第WO2008/139947号パンフレット）。そして、実施例に示すように、カルシウム受容体活性化作用を有する複数種の化合物がＧＬＰ－１又はＣＣＫの分泌促進作用を有することが確認された。したがって、γ－Ｇｌｕ－Ｘ－Ｇｌｙ（Ｘはアミノ酸又はアミノ酸誘導体を表す）、γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ｙ（Ｙはアミノ酸又はアミノ酸誘導体を表す）、γ－Ｇｌｕ－Ａｌａ、γ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ、γ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓ、γ－Ｇｌｕ－Ｍｅｔ、γ－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ、γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ、γ－Ｇｌｕ－Ｏｒｎ、Ａｓｐ－Ｇｌｙ、Ｃｙｓ－Ｇｌｙ、Ｃｙｓ－Ｍｅｔ、Ｇｌｕ－Ｃｙｓ、Ｇｌｙ－Ｃｙｓ、Ｌｅｕ－Ａｓｐ、γ－Ｇｌｕ－Ｍｅｔ（Ｏ）、γ－Ｇｌｕ－γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ、γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－ＮＨ2、γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－ｏｌ、γ－Ｇｌｕ－Ｓｅｒ、γ－Ｇｌｕ－Ｔａｕ、γ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓ（Ｓ－Ｍｅ）（Ｏ）、γ－Ｇｌｕ－Ｌｅｕ、γ－Ｇｌｕ－Ｉｌｅ、γ－Ｇｌｕ－ｔ－Ｌｅｕおよびγ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓ（Ｓ－Ｍｅ）は糖尿病又は肥満病の予防又は治療剤として用いることができる。本発明において、本発明に用いられるペプチド又は低分子化合物は単独で用いてもよく、また任意の２種又は３種以上を混合して用いることもできる。
　上記の化合物のうち、特に好ましい化合物は、γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ｇｌｙ、γ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ及びシナカルセットである。又、γ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓも特に好ましい。
　γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ｇｌｙ、γ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ及びシナカルセットは肥満病の予防又は治療剤として用いるのに特に好適であり、γ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓ、γ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ及びシナカルセットは、糖尿病の予防又は治療剤として用いるのに特に好適である。本発明には例えば以下も含まれる：
　γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ｇｌｙを有効成分として含有する肥満症の予防又は治療剤、
　γ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙを有効成分として含有する肥満症の予防又は治療剤、
　シナカルセットを有効成分として含有する肥満症の予防又は治療剤、
　γ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓを有効成分として含有する糖尿病の予防又は治療剤、
　γ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙを有効成分として含有する糖尿病の予防又は治療剤、
　シナカルセットを有効成分として含有する糖尿病の予防又は治療剤。
　上記ペプチドは、市販品を用いることが可能である。また、ペプチドは、（１）化学的に合成する方法、又は（２）酵素的な反応により合成する方法等の公知手法を適宜用いることによって取得することができる。本発明において用いられるペプチドは、含まれるアミノ酸の残基数が２～３残基と比較的短いので、化学的に合成する方法が簡便である。化学的に合成する場合は、該オリゴペプチドをペプチド合成機を用いて合成あるいは半合成することにより行うことができる。化学的に合成する方法としては、例えばペプチド固相合成法が挙げられる。そのようにして合成したペプチドは通常の手段、例えばイオン交換クロマトグラフィー、逆相高速液体クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー等によって精製することができる。このようなペプチド固相合成法、およびそれに続くペプチド精製はこの技術分野においてよく知られたものである。
　また、本発明において用いられるペプチドを、酵素的な反応により生産することも出来る。例えば、国際公開パンフレットWO2004/011653号に記載の方法を用いることが出来る。即ち、一方のアミノ酸又はジペプチドのカルボキシル末端をエステル化又はアミド化したアミノ酸又はジペプチドと、アミノ基がフリーの状態であるアミノ酸（例えばカルボキシル基が保護されたアミノ酸）とを、ペプチド生成酵素の存在下において反応せしめ、生成したジペプチド又はトリペプチドを精製することによっても生産することもできる。ペプチド生成酵素としては、ペプチドを生成する能力を有する微生物の培養物、該培養物より分離した微生物菌体、又は、該微生物の菌体処理物、又は、該微生物に由来するペプチド生成酵素が挙げられる。
　尚、上述した様な酵素的な方法や化学的合成法以外にも本発明において用いられるペプチドが、野菜や果物等の植物、酵母等の微生物、酵母エキス等に存在する場合がある。天然に存在する場合には、これらから抽出して用いてもかまわない。
　また、ペプチドは、単離して用いる必要はなく、本発明のペプチドを多く含んでいる画分を用いてもかまわない。例えば、グルタチオン（γ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ）を含む酵母エキス又はその分画物が挙げられる。酵母エキス等の調製は、通常の酵母エキスの調製と同様にして行えばよい。酵母エキスは、酵母菌体を熱水抽出したものを処理したものでもよいし、酵母菌体を消化したものを処理したものでもよい。酵母エキスの分画物としては、グルタチオンを含む限り、特に制限されない。又、例えば、γ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓを含む酵母エキス又はその分画物も挙げられる。酵母エキス等の調製は、通常の酵母エキスの調製と同様にして行えばよい。酵母エキスは、酵母菌体を熱水抽出したものを処理したものでもよいし、酵母菌体を消化したものを処理したものでもよい。酵母エキスの分画物としては、γ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓを含む限り、特に制限されない。
　本発明において用いられるペプチドは塩の形態をも包含する。本発明のペプチドが塩の形態を成し得る場合、その塩は薬理学的に許容されるものであればよく、例えば、式中のカルボキシル基等の酸性基に対しては、アンモニウム塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、トリエチルアミン、エタノールアミン、モルホリン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ジシクロへキシルアミン等の有機アミンとの塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩を挙げることができる。式中に塩基性基が存在する場合の塩基性基に対しては、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、臭化水素酸などの無機酸との塩、酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、タンニン酸、酪酸、ヒベンズ酸、パモ酸、エナント酸、デカン酸、テオクル酸、サリチル酸、乳酸、シュウ酸、マンデル酸、リンゴ酸等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩を挙げることができる。
　本発明に使用するカルシウム受容体活性を有する低分子化合物としては、シナカルセット、及びシナカルセット類縁化合物が挙げられる。シナカルセット類縁化合物としては、米国特許第6211244号、第6213146号、第5688938号、第5763569号、第5858684号、第5962314号、第6001884号、第6011068号、第6031003号、国際公開WO1995011221号、WO1996012687号、WO2002059102号等に記載された化合物が挙げられる。なお、本発明において用いられる低分子化合物は、上記ペプチドの場合と同様に、塩の形態をも包含する。
＜２＞糖尿病又は肥満病の予防又は治療剤
　カルシウム受容体活性化作用を有するペプチド及び低分子化合物は、糖尿病又は肥満病の予防又は治療剤の有効成分として使用することができる。本発明において、カルシウム受容体活性化剤は単独で用いてもよく、また任意の２種又は３種以上を混合して用いることも可能である。本発明の糖尿病又は肥満病の予防又は治療剤の形態としては、医薬、医薬部外品、食品等が挙げられる
　本発明の糖尿病又は肥満病の予防又は治療剤の適用方法としては、特に制限されず、経口投与あるいは注射等を利用した浸襲的投与あるいは座薬投与あるいは経皮投与を採用することが出来る。有効成分を経口、注射などの投与方法に適した固体または液体の医薬用無毒性担体と混合して、慣用の医薬製剤の形態で投与することが出来る。本発明においては、特に経口投与が好ましい。このような製剤としては例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などの固形剤の形態、溶液剤、懸濁剤、乳剤などの液剤の形態、凍結乾燥剤などの形態が挙げられる。これらの製剤は製剤上の常套手段により調製することができる。
　上記医薬用無毒性担体としては、例えば、グルコース、乳糖、ショ糖、澱粉、マンニトール、デキストリン、脂肪酸グリセリド、ポリエチレングリコール、ヒドロキシエチルデンプン、エチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ゼラチン、アルブミン、アミノ酸、水、生理食塩水などが挙げられる。また、必要に応じて、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、結合剤、等張化剤などの慣用の添加剤を適宜添加することもできる。
　本発明の糖尿病又は肥満病の予防又は治療剤は、前記ペプチドおよび／又は低分子化合物に加えて、更に、他のカルシウム受容体活性化剤を１種または２種以上含むものであってもよい。
　上記他のカルシウム受容体活性化剤としては、カルシウム及びカドリニウムなどのカチオン、ポリアルギニン、ポリリジンなどの塩基性ペプチド、プトレッシン、スペルミン、スペルミジンなどのポリアミン、プロタミンなどのタンパク質、フェニルアラニンなどのアミノ酸などが挙げられるが、これらに限定されない。本発明において、カルシウム受容体活性化剤は単独で用いてもよく、また任意の２種又は３種以上を混合して用いることも可能である。上記他のカルシウム受容体活性化剤のうち、カルシウム及びガドリニウムなどのカチオンが好ましく、カルシウムがより好ましい。すなわち、更に加えられる他のカルシウム受容体活性化剤の少なくとも１種はカチオンであることが好ましい。
　上記他のカルシウム受容体活性化剤が、前記ペプチド又は低分子化合物と共存することによって、カルシウム受容体のより強い活性化が見られる。本発明の糖尿病又は肥満病の予防又は治療剤における本発明のペプチド及び低分子化合の合計と他のカルシウム受容体活性化剤の合計の割合は、カルシウム受容体のより強い活性化が可能である限り特に制限されないが、例えば、他のカルシウム受容体活性化剤の合計と、ペプチド及び低分子化合物の合計の質量比が、１：100～100：1とすることが好ましい。
　本発明の糖尿病又は肥満病の予防又は治療剤の投与又は摂取量は、治療や予防に有効な量であればよく、患者の年齢、性別、体重、症状などに応じて適宜調節されるが、例えば、経口投与の場合、本発明に用いられるペプチド及び低分子化合物の合計量として、１回の投与において１ｋｇ体重あたり、0.01g～10gが好ましく、１ｋｇ体重あたり、0.1g～1gがより好ましい。投与回数は特に制限されず、１日あたり１回～数回投与することができる。
　本発明の糖尿病又は肥満病の予防又は治療剤中のペプチド及び低分子化合物の含有量は、上記投与量に適したものであれば特に制限されず、好ましくは乾燥重量当り0.000001質量％～99.9999質量％、より好ましくは0.00001質量％～99.999質量％、特に好ましくは0.0001質量％～99.99質量％である。
　本発明の糖尿病又は肥満病の予防又は治療剤はまた、糖尿病又は肥満病の治療や予防に効果を有する食品、例えば、容器や包装に糖尿病又は肥満病の予防効果又は治療効果がある旨を表示した食品として用いることもできる。食品としては、ペプチド又は低分子化合物を０．０００００１％以上、より好ましくは０．００００１％以上含むことが好ましい。特に好ましくは０．００００１％以上９８％以下含むことが好ましい。食品の形態としては特に制限されず、ペプチド又は低分子化合物を配合する以外は、通常の食品と同様の材料を用いて、同様の製法で製造することができる。食品としては、例えば、調味料、飲料、健康食品、農産物加工品、水産物加工品、畜産物加工品等が挙げられる。
＜３＞プロタミン
　本発明の糖尿病又は肥満病の予防又は治療剤に有効成分として含まれるカルシウム受容体活性化剤としては、プロタミンも好ましい。カルシウム受容体活性化剤がプロタミンの場合も、ペプチド又は低分子化合物の場合についての上記詳細な説明が基本的に準用される。但し、以下に説明を追加する。
　カルシウム受容体活性化作用を有するプロタミンは、糖尿病又は肥満病の予防又は治療剤の有効成分として使用することができる。
　プロタミンは、糖尿病の予防又は治療剤として用いるのに特に好適である。本発明には例えば、プロタミンを有効成分として含有する糖尿病の予防又は治療剤、も含まれる。
　本発明の糖尿病又は肥満病の予防又は治療剤は、プロタミンに加えて、更に、他のカルシウム受容体活性化剤を１種または２種以上含むものであってもよい。
　上記他のカルシウム受容体活性化剤が、プロタミンと共存することによって、カルシウム受容体のより強い活性化が見られる。本発明の糖尿病又は肥満病の予防又は治療剤におけるプロタミンと他のカルシウム受容体活性化剤の合計の割合は、カルシウム受容体のより強い活性化が可能である限り特に制限されないが、例えば、他のカルシウム受容体活性化剤の合計と、プロタミンの合計の質量比が、1：100～100：1であることが好ましい。
　本発明の糖尿病又は肥満病の予防又は治療剤の投与又は摂取量は、治療や予防に有効な量であればよく、患者の年齢、性別、体重、症状などに応じて適宜調節されるが、例えば、経口投与の場合、プロタミンの合計量として、１回の投与において１ｋｇ体重あたり、0.01g～10gが好ましく、１ｋｇ体重あたり、0.1g～1gがより好ましい。投与回数は特に制限されず、１日あたり１回～数回投与することができる。
　本発明の糖尿病又は肥満病の予防又は治療剤中のプロタミンの含有量は、上記投与量に適したものであれば特に制限されず、好ましくは乾燥重量当り0.000001質量％～99.9999質量％、より好ましくは0.00001質量％～99.999質量％、特に好ましくは0.0001質量％～99.99質量％である。
　本発明の糖尿病又は肥満病の予防又は治療剤はまた、糖尿病又は肥満病の治療や予防に効果を有する食品、例えば、容器や包装に糖尿病又は肥満病の予防効果又は治療効果がある旨を表示した食品として用いることもできる。食品としては、プロタミンを０．０００００１％以上、より好ましくは０．００００１％以上含むことが好ましい。特に好ましくは０．００００１％以上９８％以下含むことが好ましい。食品の形態としては特に制限されず、プロタミンを配合する以外は、通常の食品と同様の材料を用いて、同様の製法で製造することができる。食品としては、例えば、調味料、飲料、健康食品、農産物加工品、水産物加工品、畜産物加工品等が挙げられる。
　以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明の範囲はこれら実施例に限定されるものではない。
〔参考例１〕γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ｇｌｙの合成
　Ｂｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ（8.69g, 40.0mmol）とＧｌｙ－ＯＢｚｌ・ＨＣｌ（8.07g, 40.0 mmol）を塩化メチレン（100ml）に溶解し、溶液を０℃に保った。トリエチルアミン（6.13ml, 44.0mmol）、ＨＯＢｔ（1-Hydroxybenzotriazole, 6.74 g, 44.0 mmol）及びＷＳＣ・ＨＣｌ（1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Hydrochloride, 8.44g, 44.0mmol）を溶液に加え、室温で一夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチル（200ml）に溶解した。溶液を水（50ml）、５％クエン酸水溶液（50ml×２回）、飽和食塩水（50ml）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（50ml×２回）、飽和食塩水（50ml）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル－ｎ－ヘキサンから再結晶してＢｏｃ－Ｖａｌ－Ｇｌｙ－ＯＢｚｌ（13.2g, 36.2mmol）を白色結晶として得た。
　Ｂｏｃ－Ｖａｌ－Ｇｌｙ－ＯＢｚｌ（5.47g, 15.0mmol）を４Ｎ－ＨＣｌ／ジオキサン溶液（40ml）に加え、室温で５０分撹拌した。ジオキサンを減圧濃縮で除き、残渣にｎ－ヘキサン（30ml）を加え減圧濃縮した。この操作を３回繰り返し、Ｈ－Ｖａｌ－Ｇｌｙ－ＯＢｚｌ・ＨＣｌを定量的に得た。
　上記Ｈ－Ｖａｌ－Ｇｌｙ－ＯＢｚｌ・ＨＣｌ及びＺ－Ｇｌｕ－ＯＢｚｌ（5.57g, 15.0mmol）を塩化メチレン（50ml）に溶解し、溶液を０℃に保った。トリエチルアミン（2.30ml, 16.5mmol）、ＨＯＢｔ（1-Hydroxybenzotriazole, 2.53g, 16.5mmol）及びＷＳＣ・ＨＣｌ（1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Hydrochloride, 3.16g, 16.5mmol）を溶液に加え、室温で二夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を加熱した酢酸エチル（1500ml）に溶解した。溶液を水（200ml）、５％クエン酸水溶液（200ml×２回）、飽和食塩水（150ml）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（200ml×２回）、飽和食塩水（150ml）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マグネシウムを濾過して除き、濾液を減圧濃縮した。析出した結晶を濾取、減圧乾燥してＺ－Ｇｌｕ（Ｖａｌ－Ｇｌｙ－ＯＢｚｌ）－ＯＢｚｌ（6.51g,10.5mmol）を白色結晶として得た。
　上記Ｚ－Ｇｌｕ（Ｖａｌ－Ｇｌｙ－ＯＢｚｌ）－ＯＢｚｌ（6.20g, 10.03mmol）をエタノール（200ml）に懸濁し、１０％パラジウム炭素（1.50g）を加え、水素雰囲気下に５５℃で５時間還元反応を行った。この間、全量で100mlの水を徐々に加えた。触媒を桐山ロートで濾過して除き、濾液を半分に減圧濃縮した。反応液を更にメンブランフィルターで濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を少量の水に溶かした後にエタノールを加えて結晶を析出させ、結晶を濾過して集め減圧乾燥してγ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ｇｌｙの白色粉末（2.85g, 9.40mmol）を得た。
ESI-MS:(M+H)+=304.1
1H-NMR(400MHz, D2O）δ(ppm):0.87 (3H, d, J=6.8 Hz), 0.88 (3H, d, J=6.8 Hz), 1.99-2.09 (3H, m), 2.38-2.51 (2H, m), 3.72 (1H, t, J=6.35 Hz), 3.86 (1H, d, J=17.8 Hz), 3.80 (1H, d, J=17.8 Hz), 4.07 (1H, d, J=6.8 Hz)
〔実施例１〕ＣＣＫ分泌促進作用
　マウス小腸由来のＣＣＫ産生細胞株STC-1を10% FBSを含むDulbecco's modified Eagle's medium にて、37℃、5% CO2存在下で培養した。STC-1細胞を48ウェルプレートに、サブコンフルエントになるまで2-3日間培養した。サンプル添加前に、HepesBバッファー（140 mM NaCl, 4.5 mM KCl, 20 mM Hepes, 1.2 mM CaCl2, 1.2 mM MgCl2, 10 mM D-glucose, 0.1% BSA, pH 7.4）にてウェルを洗浄し、サンプルを同バッファーに溶解したサンプル溶液を100μl添加し、37℃にて60分間インキュベーションした。サンプルとして、γ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ（シグマアルドリッチジャパン株式会社）、及び、γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ｇｌｙ、シナカルセットを用いた。また、対照として、HepesBバッファーを用いた。上清を回収後、遠心分離（800 x g、５分、4℃）により細胞を沈殿させ、その上清80μlを回収し、凍結保存した。
　前記上清をOASISカートリッジ(C18)にて前処理した後、上清中のCCK濃度を、市販のEnzyme immuno assay kit (Phoenix Pharmaceuticals)にて測定した。
　結果を図１に示す。γ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ、γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ｇｌｙ、シナカルセットにＣＣＫ分泌促進作用が確認された。
〔実施例２〕ＧＬＰ－１分泌促進作用
　マウス大腸由来のGLP-1産生細胞株GLUTagを、10% FBSを含むDulbecco's modified Eagle's mediumにて、37℃、5% CO2存在下で培養した。GLUTag細胞を48ウェルプレートに、サブコンフルエントになるまで2-3日間培養した。サンプル添加前に、HepesBバッファー（140  mM NaCl, 4.5 mM KCl, 20 mM Hepes, 1.2 mM CaCl2, 1.2 mM MgCl2, 10 mM D-glucose, 0.1% BSA, pH 7.4）にてウェルを洗浄し、サンプルを同バッファーに溶解したサンプル溶液を80μl添加し、37℃にて60分間インキュベーションした。サンプルとして、γ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ、及びシナカルセットを用いた。また、対照として、HepesBバッファーを用いた。上清を回収後、遠心分離（800 x g、５分、 4℃）により細胞を沈殿させ、その上清70 μlを回収、凍結保存した。上清中のGLP-1濃度を市販のEnzyme immuno assay kit (矢内原研究所)にて測定した。
　結果を図２に示す。γ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙ、シナカルセットにＧＬＰ－１分泌促進作用が確認された。
〔実施例３〕ＧＬＰ－１分泌促進作用（２）
　実施例２と同様にGLP-1産生細胞株GLUTagを用いてＧＬＰ－１分泌促進作用を調べた。サンプルとして、γ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓ、及びプロタミンを用いた。
　結果を図３に示す。γ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓ、プロタミンにＧＬＰ－１分泌促進作用が確認された。
〔実施例４〕ラットにおけるＧＬＰ－１分泌試験
　ＳＤ系雄ラット（８週齢）を予備飼育後、一夜絶食しケタミン・キシラジン麻酔下で開腹した。ＧＬＰ－１産生細胞は主に回腸部位に分布することから、回腸結紮ループ（３０ｃｍ）を作成後、回腸腸管膜静脈にカテーテルを留置し、このカテーテルより０分時の採血（０ ｔｉｍｅ）を行った。回腸結紮ループ内へ試料（２ｍＬ脱イオン水、γ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓ　２０ｍｇ／脱塩水２ｍＬ）を投与し、３０、６０、９０、１２０分後にそれぞれ採血を行い、血漿中のＧＬＰ－１濃度をＥｎｚｙｍｅ ｉｍｍｕｎｏ ａｓｓａｙ ｋｉｔ（矢内原研究所製）にて測定した。
　結果を図４に示す。γ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓを投与したラットにおいて、水投与群よりも有意に高い血中ＧＬＰ－１濃度の上昇が認められたことから、γ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓはラットに対するＧＬＰ－１分泌促進活性を有することが確認された。
〔実施例５〕ラットにおけるグルコース負荷試験
　ＳＤ系雄ラット（７週齢）を予備飼育（３～４日）後に、一夜絶食し、経口グルコース負荷試験を行った。試料投与前の尾静脈血を採取し、試料｛グルコース溶液のみ（２g／kg体重）／γ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓ（１６０mg／kg体重）を含むグルコース溶液｝を、フィーディングチューブにより経口投与した。試料投与後、１５、３０、６０、９０、１２０分の尾静脈血を採取し、血漿中のグルコース濃度を市販のキット（和光純薬工業製）を用いて測定した。
　結果を図５に示す。血中グルコース濃度は、γ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓを投与したラットにおいて、グルコース投与後１５、３０分後においてグルコース溶液のみを投与した群よりも有意に低い値を示したことから、γ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓが血糖上昇抑制作用を有することが確認された。ＧＬＰ－１分泌促進活性を有するカルシウム活性化剤が血糖上昇抑制作用を有することが理解される。
産業上の利用の可能性
　本発明により、生体への安全性が高い糖尿病又は肥満病の予防又は治療剤が提供される。

Claims (9)

  1. 　カルシウム受容体活性化剤を含む糖尿病又は肥満病の予防又は治療剤。
  2. 　前記カルシウム受容体活性化剤が、γ－Ｇｌｕ－Ｘ－Ｇｌｙ（Ｘはアミノ酸又はアミノ酸誘導体を表す）、γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ｙ（Ｙはアミノ酸又はアミノ酸誘導体を表す）、γ－Ｇｌｕ－Ａｌａ、γ－Ｇｌｕ－Ｇｌｙ、γ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓ、γ－Ｇｌｕ－Ｍｅｔ、γ－Ｇｌｕ－Ｔｈｒ、γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ、γ－Ｇｌｕ－Ｏｒｎ、Ａｓｐ－Ｇｌｙ、Ｃｙｓ－Ｇｌｙ、Ｃｙｓ－Ｍｅｔ、Ｇｌｕ－Ｃｙｓ、Ｇｌｙ－Ｃｙｓ、Ｌｅｕ－Ａｓｐ、γ－Ｇｌｕ－Ｍｅｔ（Ｏ）、γ－Ｇｌｕ－γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ、γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－ＮＨ2、γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－ｏｌ、γ－Ｇｌｕ－Ｓｅｒ、γ－Ｇｌｕ－Ｔａｕ、γ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓ（Ｓ－Ｍｅ）（Ｏ）、γ－Ｇｌｕ－Ｌｅｕ、γ－Ｇｌｕ－Ｉｌｅ、γ－Ｇｌｕ－ｔ－Ｌｅｕ、γ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓ（Ｓ－Ｍｅ）、シナカルセット、およびシナカルセット類縁化合物からなる群から選択される１種または２種以上である、請求項１に記載の糖尿病又は肥満病の予防又は治療剤。
  3. 　前記ＸがＣｙｓ、Ｃｙｓ（ＳＮＯ）、Ｃｙｓ（Ｓ－ａｌｌｙｌ）、Ｇｌｙ、Ｃｙｓ（Ｓ－Ｍｅ）、ＡｂｕまたはＳｅｒであり、前記ＹがＧｌｙ、Ｖａｌ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｐｈｅ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、Ａｓｐ、Ｍｅｔ、Ｔｈｒ、Ｈｉｓ、Ｏｒｎ、Ａｓｎ、ＣｙｓまたはＧｌｎである、請求項２に記載の糖尿病又は肥満病の予防又は治療剤。
  4. 　前記カルシウム受容体活性化剤が、γ－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ｇｌｙ、γ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙまたはシナカルセットである、請求項２又は３に記載の糖尿病又は肥満病の予防又は治療剤。
  5. 　前記カルシウム受容体活性化剤が、γ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓである、請求項２に記載の糖尿病又は肥満病の予防又は治療剤。
  6. 　前記カルシウム受容体活性化剤が、プロタミンである、請求項１に記載の糖尿病又は肥満病の予防又は治療剤。
  7. 　γ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓ－Ｇｌｙを０．０００００１％以上含む、糖尿病又は肥満病の予防又は治療のための食品。
  8. 　γ－Ｇｌｕ－Ｃｙｓを０．０００００１％以上含む、糖尿病又は肥満病の予防又は治療のための食品。
  9. 　プロタミンを０．０００００１％以上含む、糖尿病又は肥満病の予防又は治療のための食品。
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