WO2009096039A1 - {2-(4-ヒドロキシフェノキシ)プロピオニル}チオカルバジン酸エステル及びその製造方法 - Google Patents

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Hideyo Fujii
Itaru Okada
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Agro Kanesho Co., Ltd.
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    • C07C337/02—Compounds containing any of the groups, e.g. thiocarbazates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
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    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to ⁇ 2- (4-hydroxyphenoxy) propionyl ⁇ thiocarbazate and a method for producing the same.
  • This ester is a compound useful as an intermediate for obtaining, for example, a thiadiazole-type acaricide disclosed in Patent Documents 1 to 5 with high purity and high yield.
  • the present invention uses a ⁇ 2- (4-hydroxyphenoxy) propionyl ⁇ thiocarbazate ester having a specific structure that has not been known so far, so that a thiadiazole-based acaricide is obtained with higher purity and higher yield than before. It has been found that it can be obtained by the present invention, and the present invention has been achieved.
  • R 1 represents a C1-C4 alkyl group, and Y represents CH or N.
  • thiocarbazic acid ester compound of the present invention is a novel compound, and therefore its production method is not known.
  • the present invention provides ⁇ 2- (4-hydroxyphenoxy) propionyl ⁇ thiocarbazate and a method for producing the same. That is, the ⁇ 2- (4-hydroxyphenoxy) propionyl ⁇ thiocarbazic acid ester represented by the formula [I] of the present invention is used in the production thereof compared to the intermediates described above, II] has an optical purity of 99% ee (ee indicates an enantiomeric excess. In this case, the R form is 99%).
  • Intermediate [I] has an optical purity of 98 to 99% ee and is hardly optically isomerized.
  • the high optical purity formula [V] can be obtained from the high optical purity formula [I].
  • the optical purity of the intermediate of formula [IV] disclosed in Patent Document 5 is 85.2% ee, which is a raw material of 2- [4- [4-] represented by formula [V]. It is understood that the optical purity of (5-trifluoromethylpyridin-2-yloxy) phenoxy] propionic acid ester is as low as 84.1% ee.
  • the intermediate of this invention can provide a manufacturing method with high industrial value compared with the conventional intermediate.
  • R 2 represents a C1-C4 alkyl group.
  • R 1 represents a C1-C4 alkyl group. It is obtained by reacting with a thiocarbazic acid ester represented by
  • R 1 and R 2 represent C1-C4 alkyl groups.
  • the alkyl group may be linear or branched. Specific examples of such alkyl groups include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, and tert-butyl groups. . These alkyl groups can be used independently as R 1 and R 2 .
  • a particularly preferred alkyl group for R 1 is, for example, an ethyl group, and R 2 is a methyl group.
  • the compound of the present invention contains an asymmetric carbon. Therefore, the compound of the present invention includes optical isomers (R-form and S-form) based on asymmetric carbon. That is, the compound of the present invention includes those optical isomers, mixtures thereof, and racemates.
  • the compound represented by the above formula [II] and the compound represented by the above formula [III] are, for example, in the presence of a base such as sodium methoxide or sodium ethoxide, for example, benzene, toluene, xylene, By reacting in an aromatic solvent such as chlorobenzene and o-dichlorobenzene, for example, at 10 to 50 ° C., preferably 10 to 15 ° C., the compound of the above general formula [I] can be obtained.
  • a base such as sodium methoxide or sodium ethoxide
  • benzene toluene
  • xylene xylene
  • the compound of the formula [III] is preferably used in an amount of 1.0 to 1.5 times mol, preferably 1.0 to 1.3 times mol, of the compound of the formula [II], for example.
  • the base such as sodium methoxide or sodium ethoxide is 1.0 to 1.7 times mol, preferably 1.3 to 1.5 times mol of the compound of formula [II].
  • the compound of the formula [I] can be isolated by precipitating crystals after neutralizing the reaction product with a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid. At this time, extraction may be performed using ether, methyl acetate, ethyl acetate or the like. By filtering the crystals or distilling the extract under reduced pressure, the compound of formula [I], which is the target compound, can be obtained very easily and with a high purity and a high yield.
  • the compound of the above formula [II] is industrially available. On the other hand, this compound can also be easily synthesized according to the method described in, for example, JP-A No. 2-311444. Further, the thiocarbazate of the above formula [III] can be easily synthesized from sodium xanthate or potassium xanthate and hydrazine hydrate.
  • the intermediate of the present invention is a compound useful as an intermediate for obtaining a thiadiazole-type acaricide with high purity and high yield.

Abstract

　チアジアゾール系の殺ダニ剤を、高純度かつ高収率で得るための中間体として有用な化合物を提供する。この中間体は、例えば、　次式［II］、 （上記式中、R2は、C1～C4のアルキル基を示す。）で表される 2-(4-ヒドロキシフェノキシ)プロピオン酸エステルを、　次式［III］、 （式中、R1は、C1～C4のアルキル基を示す。）と反応させることにより、得られる。

Description

{2-(4-ヒドロキシフェノキシ)プロピオニル}チオカルバジン酸エステル及びその製造方法
　本発明は、{2-(4-ヒドロキシフェノキシ)プロピオニル}チオカルバジン酸エステル及びその製造法に関する。このエステルは、例えば、特許文献１～５に開示されているチアジアゾール系の殺ダニ剤を、高純度かつ高収率で得るための中間体として有用な化合物である。
　従来、チアジアゾール系の殺ダニ剤を製造するのに、各種のチオカルバジン酸化合物が利用されていた。
特開昭63-10776号公報 特開昭63-246373号公報 特開2003-26515号公報 特開2003-26517号公報 特開2003-26516号公報
　本発明は、従来知られていない特定構造を有する{2-(4-ヒドロキシフェノキシ)プロピオニル}チオカルバジン酸エステルを使用することにより、チアジアゾール系の殺ダニ剤を、従来よりも高純度、高収率で得ることができることを見出し、本発明に到達したものである。
　即ち、下記式[I]で表わされる{2-(4-ヒドロキシフェノキシ)プロピオニル}チオカルバジン酸エステルと、クロロベンゼン又はクロロピリジン [IV]と反応させて得た高純度な下記式[V]で表わされる{2-[4-(4-トリフルオロメチルフェニルオキシ)フェノキシ]プロピオニル}チオカルバジン酸エステル又は{2-[4-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシ)フェノキシ]プロピオニル}チオカルバジン酸エステルを、硫酸等の脱水剤で閉環することにより、以下のスキームにおける式[VI]で示されるようなチアジアゾール系の殺ダニ剤を高純度かつ高収率で得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
（上記式中、R1は、C1～C4のアルキル基を示し、Yは、CH又はNを示す。）
　上記の通り、{2-(4-ヒドロキシフェノキシ)プロピオニル}チオカルバジン酸エステルはこれまで知られたものではなかった。即ち、本発明のチオカルバジン酸エステル化合物は、新規化合物であり、従って、その製造方法は知られていない。
　従って、本発明は、{2-(4-ヒドロキシフェノキシ)プロピオニル}チオカルバジン酸エステル及びその製造方法を提供することにある。
　即ち、本発明の式[I]で示される{2-(4-ヒドロキシフェノキシ)プロピオニル}チオカルバジン酸エステルは、これまでの中間体と比較して、その製造に使用される以下で説明する式[II]の中間体の光学純度が99%ee（eeは、鏡像体過剰率を示す。この場合、R体が99%であることを意味する。）であり、これにより、得られる本発明の中間体[I]の光学純度は98～99%eeとなり、ほとんど光学異性化されない。このような高光学純度の式[I]から高光学純度の式[V]を得ることができる。一方、例えば、特許文献５で開示されている式[IV]の中間体の光学純度は、85.2%eeであり、これは、その原料となる、式[V]で示される2-[4-(5-トリフルオロメチルピリジン-2-イルオキシ)フェノキシ]プロピオン酸エステルの光学純度が84.1%eeと低いことによるものと理解される。このように、本発明の中間体は、これまでの中間体と比べて、工業的価値の高い製造方法を提供することができる。
　以下、本発明について、詳述する。
　本発明の新規な中間体は、次式［I］で示される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　（式中、R1は、C1～C4のアルキル基を示す。）
　本発明の{2-(4-ヒドロキシフェノキシ)プロピオニル}チオカルバジン酸エステルは、以下のようにして製造することができる。
　即ち、下記一般式［II］、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（上記式中、R2は、C1～C4のアルキル基を示す。）
で表される2-(4-ヒドロキシフェノキシプロピオン酸エステルを、
　下式［III］、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（上記式中、R1は、C1～C4のアルキル基を示す。）
で表されるチオカルバジン酸エステルと反応させることにより得られる。
　一般式［I］、一般式［II］及び一般式［III］において、R1及びR2は、C1～C4のアルキル基を意味する。アルキル基としては、直鎖でも、分岐鎖していてもよい。
　このようなアルキル基としては、具体的には、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基などが好適に挙げられる。これらのアルキル基は、R1及びR2として、独立に使用することができる。R1としては、特に好ましいアルキル基は、例えば、エチル基であり、R2としては、メチル基である。
　本発明の化合物は不斉炭素を含む。従って、本発明の化合物は、不斉炭素に基づく光学異性体（Ｒ体及びＳ体）が含まれる。即ち、本発明の化合物には、それらの光学異性体及びそれらの混合物、ラセミ体が含まれる。
　上記式［II］で示される化合物と、上記式［III］で示される化合物とは、例えば、ナトリウムメトキシドや、ナトリウムエトキシド等の塩基の存在下において、例えば、ベンゼンや、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、o-ジクロロベンゼン等の芳香族溶媒中、例えば、10～50℃、好ましくは、10～15℃で反応させることにより、上記一般式［I］の化合物を得ることができる。
　式［III］の化合物は、例えば、式［II］の化合物の1.0倍モル～1.5倍モル、好ましくは1.0倍～1.3倍モルで使用することが好ましい。
　ナトリウムメトキシドや、ナトリウムエトキシド等の塩基は、式［II］の化合物の1.0～1.7倍モル、好ましくは、1.3～1.5倍モルが好ましい。
　反応後、式［I］の化合物は、反応生成物を、例えば、塩酸や、硫酸などの鉱酸で中和後、結晶を析出させることにより、単離することができる。この際、エーテルや、酢酸メチル、酢酸エチル等を用いて抽出してもよい。結晶をろ過又は抽出液を減圧蒸留することにより、極めて容易に目的化合物である式[I]の化合物を、高純度かつ高収率で得ることができる。
　上記式［II］の化合物は、工業的に入手できる。一方、この化合物は、例えば、特開平2-311444号公報等に記載の方法に従って容易に合成することもできる。また、上記式［III］のチオカルバジン酸エステルは、キサントゲン酸ナトリウム又はキサントゲン酸カリウムと、ヒドラジンヒドラートから容易に合成することができる。
　次に、本発明について、実施例によって更に具体的に説明するが、本発明の範囲は、これらの実施例によって何ら限定されるものではない。
　なお、以下の実施例で言及する「ee」（鏡像体過剰率）は、以下の式により算出される。

　　　　　ee＝（R体-S体）/ (R体＋S体)×１００（％）
実施例１
(R)-3-[2-(4-ヒドロキシフェノキシ)プロピオニル]チオカルバジン酸-O-エチルエステルの製造
　チオカルバジン酸-O-エチルエステル 100g(0.83mol)をトルエン300mlに溶解し、メチル (R)-2-(4-ヒドロキシフェノキシ)プロピオネート150g(0.76mol)を加え、5～10℃に氷冷した。28％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液 221ｇ(1.1mol)を10～15℃の温度を保ちながら40分間で加え、10～15℃で24時間撹拌した。氷冷下、15℃を越えないように、3.5％塩酸1000mlを加えると結晶が析出した。結晶をろ別し、水500mlで2回懸濁洗浄し、ヘキサン500mlで2回洗浄し目的物 187g（収率87％）、mp145～147℃、 純度99％、光学純度99％ee、比旋光度[α]23 D=+53.7°(C=1.0, メタノール)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm; 1.14-1.28(m, 3H), 1.41-1.46(m, 3H), 4.31-4. 43 (m, 2H), 4.54-4.63(m, 1H), 6.62-6.82(m, 4H), 8.99(d, 1H), 10.27-10.84(m, 2H)
実施例２
(R)-3-[2-(4-ヒドロキシフェノキシ)プロピオニル]チオカルバジン酸-O-メチルエステルの製造
　チオカルバジン酸-O-メチルエステル5.25 g(49.5 mmol)をトルエン18mlに溶解し、メチル (R)-2-(4-ヒドロキシフェノキシ)プロピオネート8.83g(45.0mmol)を加え、5～10℃に氷冷した。28％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液 13.0ｇ(67.5mmol)を10～15℃の温度を保ちながら20分間で加え、10～15℃で24時間撹拌した。氷冷下、15℃を越えないように、3.5％塩酸60mlを加えると結晶が析出した。結晶をろ別し、水50mlで2回懸濁洗浄し、ヘキサン30mlで2回洗浄し目的物8.73g（収率72％）、mp149～150℃、 純度98％、光学純度99％ee、比旋光度[α]23 D =+49.7°(C=1.0, メタノール)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm; 1.38-1.45(m, 3H), 3.86(d, 2H), 4.52-4.64(m, 1H), 6.61-6.80(m, 4H), 8.97(d, 1H), 10.28-10.88(m, 2H)
実施例３
(R)-3-[2-(4-ヒドロキシフェノキシ)プロピオニル]チオカルバジン酸-O-プロピルエステルの製造
　チオカルバジン酸-O-プロピルエステル 6.99g(52.1mmol)をトルエン15mlに溶解し、メチル (R)-2-(4-ヒドロキシフェノキシ)プロピオネート8.50g(43.4mmol)を加え、5～10℃に氷冷した。28％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液 12.5ｇ(65.1mmol)を10～15℃の温度を保ちながら20分間で加え、10～15℃で24時間撹拌した。氷冷下、15℃を越えないように、3.5％塩酸60mlを加えると結晶が析出した。結晶をろ別し、水50mlで2回懸濁洗浄し、ヘキサン30mlで2回洗浄し目的物 10.0g（収率78％）、mp104～105℃、純度99％、光学純度99％ee、比旋光度[α]23 D=+49.9°(C=1.0, メタノール)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm; 0.81-0.93(m, 3H), 1.42(t, 3H), 1.51-1.70(m, 2H), 4.24-4.34(m, 2H), 4.52-4.65(m, 1H), 6.60-6.82(m, 4H), 8.98(d, 1H), 10.26-10.85(m, 2H)
実施例４
3-[2-(4-ヒドロキシフェノキシ)プロピオニル]チオカルバジン酸-O-エチルエステルの製造
　チオカルバジン酸-O-エチルエステル 4.62g(38.5mmol)をトルエン15mlに溶解し、メチル-2-(4-ヒドロキシフェノキシ)プロピオネート6.86 g(35.0mmol)を加え、5～10℃に氷冷した。28％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液 10.1ｇ(52.5mmol)を10～15℃の温度を保ちながら20分間で加え、10～15℃で24時間撹拌した。氷冷下、15℃を越えないように、3.5％塩酸50mlを加えると結晶が析出した。結晶をろ別し、水30mlで2回懸濁洗浄し、ヘキサン30mlで2回で洗浄し目的物 7.71g（収率78％）、mp134～136℃、 純度99％を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm; 1.12-1.26(m, 3H), 1.39-1.44(m, 3H), 4.29-4.44(m, 2H), 4.51-4.64(m, 1H), 6.60-6.80(m, 4H), 8.98(d, 1H), 10.26-10.83(m, 2H)
実施例５
(S)-3-[2-(4-ヒドロキシフェノキシ)プロピオニル]チオカルバジン酸-O-エチルエステルの製造
　チオカルバジン酸-O-エチルエステル 1.68g(14.0mmol)をトルエン7.5mlに溶解し、メチル (S)-2-(4-ヒドロキシフェノキシ)プロピオネート2.50g(12.7mmol)を加え、5～10℃に氷冷した。28％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液 3.67ｇ(19.1mmol)を10～15℃の温度を保ちながら10分間で加え、10～15℃で24時間撹拌した。氷冷下、15℃を越えないように、3.5％塩酸18mlを加えると結晶が析出した。結晶をろ別し、水10mlで2回懸濁洗浄し、トルエン10mlで2回洗浄し目的物 2.68g（収率74％）、mp146～147℃、 純度99％、光学純度99％eeを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δppm; 1.14-1.28(m, 3H), 1.41-1.46(m, 3H), 4.31-4. 43 (m, 2H), 4.54-4.63(m, 1H), 6.62-6.82(m, 4H), 8.99(d, 1H), 10.27-10.84(m, 2H)
　本発明の中間体は、上記のように、チアジアゾール系の殺ダニ剤を、高純度かつ高収率で得るための中間体として有用な化合物である。

Claims (2)

  1. 　次式［I］で示される{2-(4-ヒドロキシフェノキシ)プロピオニル}チオカルバジン酸エステル。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    　（式中、R1は、C1～C4のアルキル基を示す。）
  2. 　請求項１に記載の{2-(4-ヒドロキシフェノキシ)プロピオニル}チオカルバジン酸エステルを製造する方法であって、
    　次式［II］、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    （上記式中、R2は、C1～C4のアルキル基を示す。）
    で表される 2-(4-ヒドロキシフェノキシ)プロピオン酸エステルを、
    　次式［III］、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    （式中、R1は、C1～C4のアルキル基を示す。）
    で表されるチオカルバジン酸エステルと反応させることを特徴とする方法。
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