WO2009094847A1 - Dérivé hydroxyle de capécitabine, procédés de préparation et d' utilisation de la capécitabine - Google Patents

Dérivé hydroxyle de capécitabine, procédés de préparation et d' utilisation de la capécitabine Download PDF

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WO2009094847A1
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fluoro
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capecitabine
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PCT/CN2008/002123
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Xiangrui Jiang
Weiming Chen
Xiujun He
Yang Ou
Zheng Liu
Qingjie Zhao
Fuqiang Zhu
Jin Zheng
Jingshan Shen
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Topharman Shanghai Co., Ltd.
Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • Capecitabine hydroxyl derivative its preparation brigade and for the preparation of capecitabine
  • the present invention relates to the field of medicinal chemistry, and more particularly to capecitabine hydroxy derivatives, processes for their preparation and intermediates in the preparation process, and to the use of capecitabine hydroxy derivatives for the preparation of capecita The use of the coast. Background technique
  • Capecitabine is a prodrug of 5-fluorouracil that has a selective effect on tumor cells and can be used as an oral cytotoxic agent.
  • Capecitabine itself is not cytotoxic, but can be converted to cytotoxic 5-fluorouracil in three steps by the action of enzymes in the body. Enzymes associated with capecitabine metabolism are higher in tumor tissues than in normal tissues, giving them selective cytotoxicity against tumor cells. Its structural formula is as follows:
  • the currently reported synthesis methods of capecitabine mainly include the following:
  • the last step uses a method of deprotecting the hydroxyl group under strong basic conditions, and this strong alkaline condition causes the occurrence of side reactions, thereby causing Poor controllability of the process, low purity of the crude product and not easy to purify.
  • the present inventors focused on the synthesis of capecitabine, and designed and synthesized a capecitabine hydroxy derivative represented by Formula III during the research process, which provides a suitable protecting group and can be weak. It is removed by hydrolysis under acidic or basic conditions to obtain capecitabine.
  • the process of this step is highly controllable, the purity of the crude product is high, and no cumbersome purification treatment is required, and the obtained capecitabine can reach the standard of the United States Pharmacopoeia.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preparing a capecitabine hydroxyl derivative
  • Still another object of the present invention is to provide a use of a capecitabine hydroxyl derivative for the preparation of capecitabine; a further object of the present invention is to provide two intermediates for the preparation of a capecitabine hydroxyl derivative, and A method of preparing an intermediate.
  • the present invention provides a capecitabine hydroxyl derivative represented by the following formula m:
  • a hydrogen atom selected from a hydrogen atom, a hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms, and a hydrocarbonoxy group having 1 to 4 carbon atoms
  • R 2 is selected from a hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms.
  • alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms wherein the alkyl group may be a linear or branched alkyl group, for example, Or alkoxy group, which may be a linear or branched alkoxy group, for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group or an isopropoxy group. ;
  • R 2 is selected from an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, wherein the alkyl group may be a linear or branched alkyl group, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group or an isopropyl group;
  • the alkyl group is the same as R 2 .
  • the capecitabine hydroxy derivative represented by the formula of the present invention can be produced as follows:
  • the preparation method of the capecitabine hydroxyl derivative is based on 5'-deoxy-5-fluoro-uridine, and the steps are as follows:
  • 5'-deoxy-5-fluoro-uridine is condensed with orthoester or tetraalkylcarbamate 1 (01 2 ) 3 to give 5'-deoxy-5- of formula I.
  • a fluoro-uridine derivative wherein the definition of the sum is the same as defined in the above compound of the formula III;
  • the 5'-deoxy-5-fluoro-uridine derivative of the formula I is subjected to two substitution reactions with phosphorus oxychloride, an organic base and aqueous ammonia to obtain a 5'- Deoxy-5-fluoro-cytidine derivative;
  • the acylation reagent of R human ', ⁇ ' is subjected to an acylation reaction to obtain a capecitabine hydroxy derivative of the formula III, wherein R is a leaving group and is a halogen, nitrophenoxy or succinimide Oxygen.
  • the preparation method of the capecitabine hydroxyl derivative is based on 5'-deoxy-5-fluoro-cytidine, and the steps are as follows:
  • the acylation reagent of R human '0' is subjected to an acylation reaction to obtain a capecitabine hydroxyl derivative of the formula III, wherein R is a leaving group, which is a halogen, a nitrophenoxy group or a succinimide. Oxygen.
  • R is a leaving group, which is a halogen, a nitrophenoxy group or a succinimide.
  • the condensation reaction of 5'-deoxy-5-fluoro-uridine with orthoester or tetraalkyl orthocarbonate 1 (01 2 ) 3 can be carried out in toluene, benzene, acetone, tetrahydrofuran, acetonitrile, dichloromethane or dichloroethane.
  • the aprotic solvent such as an alkane may be used in the above two or more mixed solvents; for example, p-toluenesulfonic acid, zinc chloride, tin chloride or boron trifluoride; Etc.; the reaction temperature can be varied within a wide range, generally -20 ° C ⁇ 120 ° C, preferably -20 ° C ⁇ 80 ° C; 5 '-deoxy-5-fluoro-uridine and orthoester or The molar ratio of the orthocarbonic acid tetrahydrocarbyl ester ⁇ 0 ) 3 is from 1:1 to 1:10, and preferably from 1:1 to 1:3.
  • the two-substitution reaction of the 5'-deoxy-5-fluoro-uridine derivative of the formula I with phosphorus oxychloride, an organic base and aqueous ammonia can be carried out in one or more aprotic solvents,
  • An aprotic solvent such as dichloromethane, acetonitrile, tetrahydrofuran, acetone, N,N-dimethylformamide or a mixture thereof; the reaction temperature is -10 ° C to 30 ° C, preferably -5 ° [ ⁇ 20 °
  • the acylation reaction can be carried out in one or more aprotic solvents such as dichloromethane, acetonitrile, tetrahydrofuran, acetone, N,N-dimethylformamide or mixtures thereof;
  • the reaction is usually carried out in the presence of a basic catalyst, such as an inorganic or organic base such as potassium carbonate, triethylamine or pyridine; the reaction temperature is -10 ° C to 50 ° C, preferably at 0 ° C to 20 ° C;
  • the molar ratio of the 5'-deoxy-5-fluoro-cytidine derivative of the formula II to the acylating reagent of the formula IV is from 1:1 to 1:3, preferably from 1:1.1 to 1:2.
  • the condensation reaction of 5'-deoxy-5-fluoro-cytidine with orthoester or tetraalkyl hydrocarbon 1 (01 2 ) 3 can be carried out in toluene, benzene, acetone, tetrahydrofuran, acetonitrile, dichloromethane or dichloroethane.
  • the aprotic solvent such as an alkane may be used in the above two or more mixed solvents; for example, p-toluenesulfonic acid, zinc chloride, tin chloride or boron trifluoride; Etc.; the reaction temperature can be varied within a wide range, generally from -20 ° C to 120 ° C, preferably from -20 ° C to 80 °.
  • the capecitabine hydroxy derivative of the formula ⁇ provided by the present invention can be used for preparing capecitabine, that is, the capecitabine hydroxy derivative of the formula III is deprotected by a hydrolysis reaction to obtain capecitabine.
  • the hydrolysis reaction can be carried out in a protic solvent (for example: methanol, ethanol, propanol), an aprotic solvent (for example: tetrahydrofuran, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, hydrazine, hydrazine-dimethylformamide, acetone) or water. It is also possible to carry out in the above two or more mixed solvents.
  • the reaction is usually carried out in the presence of an acidic catalyst (for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, p-toluenesulfonic acid, etc.) It is carried out for 1 to 6), and then the pH is adjusted to 7 to 11 by using an alkaline reagent (for example, sodium hydrogencarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, potassium hydrogencarbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.) to cause the reaction to proceed to completion.
  • an acidic catalyst for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, p-toluenesulfonic acid, etc.
  • an alkaline reagent for example, sodium hydrogencarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, potassium hydrogencarbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.
  • the reaction condition is mild, the operation is easy, the yield is high, the quality of the obtained crude product is stable, and the purity is obtained. high.
  • the reaction conditions required for the preparation of capecitabine in the compound deprotection group are mild, the controllability of the reaction process is high, and the purity of the obtained crude product conforms to the requirements of the United States Pharmacopoeia, and can be scaled up on an industrial scale.
  • Example 32 Using Hid as a raw material, in the same manner as in Example 31, capecitabine was obtained in a two-step yield of 69%.
  • Example 33 Using Hid as a raw material, in the same manner as in Example 31, capecitabine was obtained in a two-step yield of 69%.

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Description

卡培他滨羟基衍生物、其制备旅和用于制备卡培他滨
技术领域
本发明涉及药物化学领域，更具体而言，涉及卡培他滨羟基衍生物及其制备方法和在 制备过程中的中间体， 本发明还涉及卡培他滨羟基衍生物用于制备卡培他滨的用途。 背景技术
卡培他滨 （Capecitabine) 是 5-氟尿嘧啶的前药， 对肿瘤细胞具有选择性作用， 可以 作为口服细胞毒性制剂。
卡培他滨本身并没有细胞毒性，但可以在体内酶的作用下经过三步转化为具有细胞毒 性的 5-氟尿嘧啶。 与卡培他滨代谢相关的酶在肿瘤组织中的浓度较正常组织中高， 从而 使其具有对肿瘤细胞的选择性细胞毒性。 其结构式如下：
Figure imgf000003_0001
目前报道的卡培他滨的合成方法主要包括以下几种：
1. 使用消旋的三乙酰氧基呋喃核糖与 5-氟胞嘧啶对接， 然后与酰氯反应得到酰化产物， 再进行水解得到卡培他滨 (Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2000, 8， 1697-1706)。
Figure imgf000003_0002
2. 使用 5'-脱氧 -5-氟-胞苷为起始原料经过两个酰化步骤， 然后水解得到产物（Drug of the Future, 1996, 21, 358-360)。
Figure imgf000003_0003
3. 使用戊氧基甲酰氯作为酰化试剂， 对羟基及氨基进行酰化， 然后选择性水解得到最终 产品 （US 5476932)。
Figure imgf000004_0001
使用已经酰化了的 5-氟胞嘧啶作为原料， 与 5-脱氧 -1,2,3-三 -0-乙酰基 -D-呋喃核糖对 接反应， 然后经氨气 -甲醇液水解得到最终产品 （CN1660819A)。 C5H
Capecitabine
用核糖为原料，经过七步反应，转化得到最终产物（中国药物化学杂志，2005， 15， 173 ) c
Figure imgf000004_0002
Capecitabine
使用 5'-脱氧 -5-氟 -胞苷为起始原料， 经过环状碳酸酯的中间体， 然后与氯甲酸正戊酷 反应， 最后经过水解得到产物 （CN1896089A)。
Figure imgf000004_0003
在上述方法 1、 2、 3、 4和 6中， 最后一步均采用了强碱性条件下脱去羟基保护基团 的方法， 而这种强碱性的条件会导致副反应的发生， 进而造成工艺过程的可控性差， 粗品 纯度低且不易于纯化的结果。 发明内容
本发明人致力于卡培他滨的合成研究，在研究过程中设计合成了通式 III所示的卡培他 滨羟基衍生物，该化合物提供一种合适的保护基团，可以在较弱的酸性或碱性条件下经水 解将其脱去， 得到卡培他滨。 该步反应的工艺可控性强， 粗品的纯度高， 不需要繁琐的纯 化处理， 所得到的卡培他滨即可以达到美国药典的标准。
因此， 本发明的目的在于提供通式 m所示的卡培他滨羟基衍生物；
本发明的另一目的在于提供一种制备卡培他滨羟基衍生物的方法；
本发明的还一目的在于提供卡培他滨羟基衍生物用于制备卡培他滨的用途； 本发明的再一目的在于提供两种制备卡培他滨羟基衍生物的中间体，以及所述中间体 的制备方法。
根据本发明， 本发明提供如下通式 m所示的卡培他滨羟基衍生物：
Figure imgf000005_0001
其中， 选自氢原子、 含有 1〜4个碳原子的烃基和含有 1〜4个碳原子的烃氧基之 中， R2选自含有 1〜4个碳原子的烃基。
在本发明优选的实施方案中：
选自氢原子、 含有 1〜4个碳原子的烷基和含有 1〜4个碳原子的烷氧基之中， 其 中所述的烷基可以为直链或支链的烷基， 例如， 甲基、 乙基、 丙基或异丙基等， 所述的烷 氧基可以为直链或支链的烷氧基， 例如， 甲氧基、 乙氧基、 丙氧基或异丙氧基等；
R2选自含有 1〜4个碳原子的烷基，其中所述的烷基可以为直链或支链的烷基，例如， 甲基、 乙基、 丙基或异丙基等；
且当 为含有 1〜4个碳原子的烷氧基时， 中的烷基与 R2相同。
本发明的通式 ΠΙ所示的卡培他滨羟基衍生物可按如下方法制备：
方法一：
所述的卡培他滨羟基衍生物制备方法以 5'-脱氧 -5-氟 -尿苷为起始原料， 步骤如下：
Figure imgf000006_0001
I II III
在酸性催化剂的存在下， 5'-脱氧 -5-氟 -尿苷与原酸酯或原碳酸四烃基酯 1 (01 2)3进 行縮合反应， 得到通式 I的 5'-脱氧 -5-氟-尿苷衍生物， 其中 和 的定义同上述通式 III 化合物中的定义；
然后， 在非质子性溶剂中， 通式 I的 5'-脱氧 -5-氟 -尿苷衍生物与三氯氧磷、 有机碱和 氨水通过两次取代反应， 得到通式 Π的 5'-脱氧 -5-氟-胞苷衍生物；
而后， 在非质子性溶剂中， 通式 Π 的 5'-脱氧 -5-氟 -胞苷衍生物与通式 IV
0
R人' 、ο' 的酰化试剂进行酰化反应， 得到通式 III的卡培他滨羟基衍生物， 其 中 R为离去基团， 为卤素、 硝基苯氧基或丁二酰亚胺氧基。
或者，
方法二：
所述的卡培他滨羟基衍生物制备方法以 5'-脱氧 -5-氟 -胞苷为起始原料， 步骤如下：
Figure imgf000006_0002
II III
在酸性催化剂的存在下， 5'-脱氧 -5-氟 -胞苷与原酸酯或原碳酸四烃基酯 1 (01 2)3进 行縮合反应，得到通式 II的 5'-脱氧 -5-氟-胞苷衍生物，其中 和 R2的定义同上述通式 III 化合物中的定义；
然后， 在非质子性溶剂中， 通式 Π 的 5'-脱氧 -5-氟 -胞苷衍生物与通式 IV
0
R人' '0' 的酰化试剂进行酰化反应， 得到通式 III的卡培他滨羟基衍生物， 其 中 R为离去基团， 为卤素、 硝基苯氧基或丁二酰亚胺氧基。 在上述方法一中：
5'-脱氧 -5-氟 -尿苷与原酸酯或原碳酸四烃基酯 1 (01 2)3进行的縮合反应可以在甲 苯、 苯、 丙酮、 四氢呋喃、 乙腈、 二氯甲烷或二氯乙烷等非质子性溶剂中进行， 也可以在 上述二种或二种以上的混合溶剂中进行；所述的酸性催化剂，例如，对甲苯磺酸、氯化锌、 氯化锡或三氟化硼等；反应温度可以在较大的范围内变化，一般为 -20 °C〜120 °C，优选 -20 °C 〜80 °C ; 5'-脱氧 -5-氟 -尿苷与原酸酯或原碳酸四烃基酯 ^0 )3 的摩尔比例为 1 :1〜1 :10， 并优选 1 :1〜1 :3。
通式 I的 5'-脱氧 -5-氟 -尿苷衍生物与三氯氧磷、 有机碱和氨水的两次取代反应， 可以 在一种或多种非质子性溶剂中进行，所述的非质子性溶剂例如二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、 丙酮、 N，N-二甲基甲酰胺或其混合物等； 反应温度为 -10 °C〜30 °C， 优选-5 °〔〜20 °
0 通式 Π的 5'-脱氧 -5-氟 -胞苷衍生物与通式 IV R人' V V 的酰化试剂的酰化 反应， 其中通式 IV的酰化试剂优选以下三种：
Figure imgf000007_0001
该酰化反应可以在一种或多种非质子性溶剂中进行， 所述的非质子性溶剂例如二氯甲烷、 乙腈、 四氢呋喃、 丙酮、 N，N-二甲基甲酰胺或其混合物等； 该反应通常在碱性催化剂存 在下进行， 例如碳酸钾、 三乙胺或吡啶等无机碱或有机碱； 反应温度为 -10 °C〜50 °C， 优 选在 0 °C〜20 °C进行； 通式 II的 5'-脱氧 -5-氟 -胞苷衍生物与通式 IV酰化试剂的摩尔比例 为 1 :1〜1 :3， 优选为 1 :1.1〜1 :2。
在上述方法二中：
5'-脱氧 -5-氟 -胞苷与原酸酯或原碳酸四烃基酯 1 (01 2)3进行的縮合反应可以在甲 苯、 苯、 丙酮、 四氢呋喃、 乙腈、 二氯甲烷或二氯乙烷等非质子性溶剂中进行， 也可以在 上述二种或二种以上的混合溶剂中进行；所述的酸性催化剂，例如，对甲苯磺酸、氯化锌、 氯化锡或三氟化硼等；反应温度可以在较大的范围内变化，一般为 -20 °C〜120 °C，优选 -20 °C〜80。C; 5'-脱氧 -5-氟 -胞苷与原酸酯或原碳酸四烃基酯 ^0 )3摩尔比例为 1 :1〜1 :10， 优选 1 :1〜1 :3。 在制得通式 II的 5'-脱氧 -5-氟-胞苷衍生物后， 再按方法一中相同的酰化步 骤， 得到通式 ΠΙ的卡培他滨羟基衍生物。
本发明提供的通式 ΠΙ的卡培他滨羟基衍生物可用于制备卡培他滨，即通式 III的卡培 他滨羟基衍生物通过水解反应脱去保护基团，得到卡培他滨。该水解反应可以在质子性溶 剂（例如： 甲醇、 乙醇、 丙醇）、 非质子性溶剂（例如： 四氢呋喃、 乙腈、 二甲亚砜、 Ν，Ν- 二甲基甲酰胺、 丙酮）或水中进行， 也可以在上述两种或两种以上的混合溶剂中进行。 该 反应通常在酸性催化剂 （例如盐酸、 硫酸、 磷酸、 对甲苯磺酸等） 的存在下 （控制 ρΗ值 为 1〜6)进行， 而后使用碱性试剂 （例如碳酸氢钠、 碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸氢钾、 氢氧化 钠、 氢氧化钾等） 调节 pH值为 7〜11促使反应进行完全。
经试验证明， 本发明通式 III的卡培他滨羟基衍生物的合成方法及其水解制备卡培他 滨的方法， 反应条件温和， 易于操作， 收率高， 得到的粗产物质量稳定， 纯度高。 尤其是 在化合物 ΠΙ脱去保护基团制备卡培他滨的步骤所需要的反应条件温和， 反应过程的可控 性高， 得到的粗品纯度符合美国药典的要求， 可以进行工业规模放大生产。 具体实 式
实施例 1 :
Figure imgf000008_0001
将 0.4克 C2 mmol) 对甲苯磺酸溶于 25 ml四氢呋喃中， 加入 5.0克 （20 mmol) 5'-脱 氧 -5-氟-尿苷和 4.8克 （40 mmol) 原乙酸三甲酯， 加热至 40〜50°C， 搅拌 3小时， 冷却， 减压除去溶剂， 残余物用二氯甲烷溶解， 所得混合物依次用 15毫升水洗， 15毫升饱和食 盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液浓縮得到无色透明油状物 la 5.4克， 收率 90 %。 la: 1H NMR (300 MHz, DMSO- 6): δ 11.92(brs, 1Η), 8.10(d， 1H, J=5.4 Hz), 8.08(d， 1H, J=5.4 Hz), 5.85(d， 1H, J=3.3 Hz), 5.69(d， 1H, J=2.4 Hz), 5.09(dd， 1H, J=7.2, 3.0 Hz), 4.98(dd， 1H, J=7.5, 2.7 Hz), 4.69(dd， 1H, J=6.6， 4.5 Hz), 4.54(dd， 1H, J=7.2, 4.5 Hz), 4.20(m, 1H), 4.04(m， 1H)， 3.27(s, 3H), 3.13(s, 3H), 1.57(s, 3H), 1.49(s, 3H), 1.32(m, 6H); ESI-MS m/z (M+23) 325。
实施例 2:
Figure imgf000008_0002
将 0.4克 C2 mmol) 对甲苯磺酸溶于 25 ml四氢呋喃中， 加入 5.0克 （20 mmol) 5'-脱 氧 -5-氟-尿苷和 8.7克 （40 mmol) 原丙酸三丙酯， 加热至 40〜50°C， 搅拌 3小时， 冷却， 减压除去溶剂， 残余物用二氯甲烷溶解， 所得混合物依次用 15毫升水洗， 15毫升饱和食 盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液浓縮得到无色透明油状物 lb 5.85克， 收率 85%。 lb: ESI-MS m/z (M+23) 367。 实施例 3 :
Figure imgf000009_0001
将 1.0克 （5.8 mmol) 对甲苯磺酸溶于 20 毫升原甲酸三乙酯和 30毫升乙腈的混合物 中， 加入 10.0 克 （40.7 mmol) 5'-脱氧 -5-氟-尿苷， 室温搅拌 24小时， 加二氯甲烷 100毫 升稀释， 用水 30毫升洗涤两次， 饱和食盐水 30毫升洗一次， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减 压除去溶剂得无色油状物 Ic 11.9 克， 收率 97%。 得到的化合物是一对异构体的混合物。 Ic: 1H NMR (300 MHz, OMSO-d6): δ 11.93(s, 1H)， 11.91(s, 1H)， 8.14(d， 1H， J=6.9 Hz)， 8.07(d, 1H, J=6.9 Hz), 6.12(s, 1H), 6.08(s， 1H), 5.87(d, 1H, J=3.3 Hz), 5.69(d， 1H, J=3.0 Hz), 4.97(m, 2H), 4.53〜4.67(m， 2H), 3.99-4.19(m, 2H), 3.48〜3.59(m， 4H)， 1.30~1.33(m, 6H)， 1.08〜1.30(m， 6H); ESI-MS m/z (M+23) 325。
实施例 4:
将 0.57 克 （4.0 mmol)三氟化硼乙醚溶液溶于 20 毫升原甲酸三乙酯和 30毫升乙腈 的混合物中， 加入 10.0 克 C40.7 mmol) 5'-脱氧 -5-氟-尿苷， 室温搅拌 24小时， 加二氯甲 烷 100毫升稀释， 用水 30毫升洗涤两次， 饱和食盐水 30毫升洗一次， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压除去溶剂得无色油状物 Ic 11.9 克， 收率 97 %。
实施例 5 :
Figure imgf000009_0002
将 0.2克 （1 mmol) 对甲苯磺酸溶于 2.12克 (20 mmol)原甲酸三甲酯和 20毫升四氢呋 喃的混合物中， 加入 2.46 克 （10 mmol) 5'-脱氧 -5-氟-尿苷， 加热至回流 5小时， 加二氯 甲烷 100毫升稀释，用水 30毫升洗涤两次，饱和食盐水 30毫升洗一次，无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压除去溶剂得无色油状物 Id 2.80 克， 收率 99 %。 Id: 1H NMR (300 MHz, OMSO-d6): δ 11.94(s, 1H), 11.93(s, 1H), 8.13(d, 1H, J=6.9 Hz), 8.08(d， 1H, J=6.9 Hz), 6.09(s， 1H), 6.01(s， 1H), 5.84(d， 1H, J=3.3 Hz), 5.70(d, 1H, J=3.0 Hz), 4.97(m, 2H), 4.53〜4.69(m， 2H), 3.99〜4.19(m， 2H), 3.28(s, 3H), 3.19(s, 3H), 1.32(m, 6H); ESI-MS m/z (M+23) 311。 实施例 6:
Figure imgf000010_0001
5'-脱氧 -5-氟 -尿苷 10克 （40.7 mmol) 溶于 100毫升乙腈和 20毫升原碳酸四乙酯中， 加入 0.5毫升三氟化硼乙醚， 加热回流 2h， 冷却， 将反应液浓縮干， 加入二氯甲烷 100 毫升溶解， 50毫升水洗， 50毫升饱和盐水洗， 硫酸钠干燥， 过滤， 滤液浓縮干， 得粗品 油状物， 经柱层析纯化得白色固体 Ie 12克， 收率 85.7%。 Ie: 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.33(d, 1Η, J=5.7 Hz), 5.67(d, 1H, J=3.0 Hz), 4.97(dd, 1H, J=7.2, 3.3 Hz), 4.59(dd， 1H, J=7.2, 4.2 Hz), 4.34(m, 1H), 4.10(q， 2H), 3.66-3.82(m, 4H)， 1.46(d, 2H, J=6.6 Hz), 1.23~1.32(m, 6H); EI-MS m/z (M+) 346。
实施例 7:
5'-脱氧 -5-氟 -尿苷 10克 （40.7 mmol) 溶于 100毫升乙腈和 20毫升原碳酸四乙酯中， 加入 1克对甲苯磺酸， 加热回流 2h， 冷却， 将反应液浓縮干， 加入二氯甲烷 100毫升溶 解， 50毫升水洗， 50毫升饱和盐水洗， 硫酸钠干燥， 过滤， 滤液浓縮干， 得油状物 Ie， 经柱层析纯化得白色固体 Ie 10克， 收率 71.4%。 实施例 8:
Figure imgf000010_0002
将 6.04克 （20 mmol) la溶于 40 毫升无水乙腈中， 加入 4毫升 （53.0 mmol) 吡啶和 6.46克 （40.0 mmol) N，N-二甲氨基吡啶， 冷却至 0。C， 滴加 6.14克 （40.0 mmol) 三氯氧 磷， 搅拌 6小时， 将反应液倒入 0 °C氨水 20毫升中， 搅拌 0.5小时， 分液， 水相用二氯 甲烷洗涤， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 减压除去溶剂得到粗品 4.2克， 收率 70%。 得 到的化合物 Ila是一对异构体的混合物。 Ila: 1H NMR (300 MHz, DMSO- 6): δ 7.98(d, 1Η, J=7.2 Hz), 7.94(d, 1H, J=7.2 Hz), 5.82(d, 1H, J=2.4 Hz), 5.65(d， 1H, J=2.4 Hz), 5.06(dd， 1H, J=6.9， 2.4 Hz), 4.96(dd， 1H, J=6.9， 2.4 Hz), 4.70(dd, 1H, J=6.6， 4.5 Hz), 4.54(dd， 1H, J=7.2, 4.5 Hz), 4.19(m， 1H)， 4.02(m, 1H)， 3.27(s, 3H), 3.13(s, 3H), 1.56(s, 3H), 1.47(s, 3H), 1.29(d, J=6.0 Hz, 6H); ESI-MS m/z (M+23) 324。
实施例 9:
Figure imgf000011_0001
将 6.88克 （20 mmol) lb溶于 40 毫升无水乙腈中， 加入 4毫升 （53.0 mmol) 吡啶和 6.46克 （40.0 mmol) N，N-二甲氨基吡啶， 冷却至 0。C， 滴加 6.14克 （40.0 mmol) 三氯氧 磷， 搅拌 6小时， 将反应液倒入 0 °C氨水 20毫升中， 搅拌 0.5小时， 分液， 水相用二氯 甲烷洗涤， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 减压除去溶剂得到粗品 4.4克， 收率 64%。 得 到的化合物 lib是一对异构体的混合物。 lib: ESI-MS m/z (M+23) 366。
实施例 10:
Figure imgf000011_0002
将 8克 （26.5 mmol) Ic溶于 40 毫升无水乙腈中，加入 4毫升 （53.0 mmol) 吡啶和 6.46 克 （40.0 mmol) N，N-二甲氨基吡啶， 冷却至 0。C， 滴加 6.14克 （40.0 mmol) 三氯氧磷， 搅拌 6小时， 将反应液倒入 0 °C浓氨水中， 搅拌 0.5小时， 分液， 水相用二氯甲烷洗涤， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 减压除去溶剂得到 lie粗品 7.2克， 收率 90%。 得到的化 合物是一对异构体的混合物。 lie: 1H NMR (300 MHz, DMSO- 6): δ 7.98(d, 1Η, J=7.2 Hz), 7.94(d, 1H, J=7.2 Hz), 6.10(s, 1H), 6.05(s, 1H), 5.84(d， 1H, J=2.1 Hz), 5.66(d， 1H, J=2.1 Hz), 4.93(m, 2H), 4.53〜4.68(m， 2H), 3.97〜4.20(m， 2H), 3.47〜3.60(m， 4H)， 1.30~1.32(m, 6H)， 1.08〜1.17(m， 6H); ESI-MS m/z (M+23) 324。
实施例 11 :
以 Id为原料， 按照与实施例 10相同的方法， 得到了化合物 IId。
Figure imgf000012_0001
lid: Ή NMR (300 MHz, DMSO- 6): δ 7.99(d, 1H, J=7.2 Hz), 7.95(d, 1H, J=7.2 Hz), 6.06(s: 1H), 5.98(s， 1H), 5.81(d， 1H, J=2.1 Hz), 5.66(d， 1H, J=2.1 Hz), 4.97(m, 2H), 4.54〜4.70(m， 2H): 3.97-4.17(m, 2H), 3.28(s, 3H), 3.18(s, 3H), 1.30~1.32(m, 6H); ESI-MS m/z (M-l)" 287。
实施例 12:
Figure imgf000012_0002
将 4.8克 （13.9 mmol) Ie溶于 50 毫升二氯甲烷中， 加入 3.2毫升 （42.4 mmol) 吡啶 和5.10克 （31.6 mmol) N，N-二甲氨基吡啶， 冷却至 0 °C， 滴加 3.8毫升三氯氧磷， 搅拌 5 小时， 将反应液倒入 50毫升冷氨水中， 搅拌 2小时， 分液， 水相用二氯甲烷 30毫升洗涤 三次， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 减压除去溶剂得到粗品 lie, 经重结晶得到白色固 体 3.2克， 收率 66.7%。 lie: 1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.37(d, 1H, J=7.2 Hz), 5.55(d, 1H, J=2.1 Hz), 5.09(dd， 1H, J=7.2, 3.3 Hz), 4.65(dd， 1H, J=7.2, 4.2 Hz), 4.37(m, 1H), 3.63-3.85(m, 4H)， 1.50(d, 2H, J=6.6 Hz), 1.19〜1.32(m， 6H); EI-MS m/z (M+) 345。 实施例 13:
Figure imgf000012_0003
将 0.4克 （2 mmol) 对甲苯磺酸溶于 4.81克（40 mmol)原乙酸三甲酯和 25毫升四氢 呋喃的混合物中， 加入 4.9克 C20 mmol) 5'-脱氧 -5-氟-胞苷， 加热至 50〜60°C， 反应 5小 时， 冷却至室温。 冷却， 减压除去溶剂， 残余物用二氯甲烷溶解， 所得混合物依次用 15 毫升水洗， 15 毫升饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液浓縮得到无色透明油状 物 IIa， 重结晶得白色固体 Ila 5.6克， 收率 93 %
实施例 14:
Figure imgf000013_0001
将 0.4克 （2 mmol) 对甲苯磺酸溶于 8.72克（40 mmol)原丙酸三丙酯和 25毫升四氢 呋喃的混合物中， 加入 4.9克 C20 mmol) 5'-脱氧 -5-氟-胞苷， 加热至 50〜60°C， 反应 5小 时， 冷却至室温。 冷却， 减压除去溶剂， 残余物用二氯甲烷溶解， 所得混合物依次用 15 毫升水洗， 15 毫升饱和食盐水洗， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液浓縮得到无色透明油状 物 lib, 重结晶得白色固体 lib 5.6克， 收率 81 %。
实施例 15 :
Figure imgf000013_0002
将 6.4克 （37 mmol) 对甲苯磺酸溶于 109 毫升 （652 mmol) 原甲酸三乙酯和 300毫 升四氢呋喃的混合物中， 加入 80 克 （326 mmol) 5'-脱氧 -5-氟-胞苷， 加热至回流反应 5小 时， 原料消失后， 冷却至室温。 反应混合物用 500毫升二氯甲烷稀释， 用水 200毫升洗涤 两次， 饱和食盐水 200毫升洗一次， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压除去溶剂得无色油状物 He, 重结晶得白色固体 96.5克， 收率 97 %。
实施例 16:
Figure imgf000013_0003
lid
将 0.4克 （2.2 mmol) 对甲苯磺酸溶于 4.8 毫升 （40 mmol) 原甲酸三甲酯和 25毫升 四氢呋喃的混合物中，加入 4.9 克 （20 mmol) 5'-脱氧 -5-氟-胞苷，加热至回流反应 5小时， 原料消失后， 冷却至室温。 反应混合物用 50毫升二氯甲烷稀释， 用水 20毫升洗涤两次， 饱和食盐水 20毫升洗一次， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压除去溶剂得无色油状物 IId， 重 结晶得白色固体 5.48克， 收率 90 %。
实施例 17:
Figure imgf000014_0001
lie
将 0.1毫升（0.8 mmol)对甲苯磺酸溶于 1.17 克 （6 mmol) 原碳酸四乙酯和 2.5毫升四 氢呋喃的混合物中， 加入 0.5 克 （2 mmol) 5'-脱氧 -5-氟-胞苷， 室温搅拌 16小时。 反应混 合物用 10毫升二氯甲烷稀释， 用 4毫升水洗涤两次， 4毫升饱和食盐水洗一次， 无水硫 酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂得无色油状物，重结晶得白色固体 lie 0.45克，收率 65 %。 实施例 18:
Figure imgf000014_0002
Ila Ilia
将 3克 （10 mmol)IIa溶于 30 毫升二氯甲烷和 2.4毫升 (30 mmol)吡啶中， 加入 1.7毫 升 （12 mmol) 氯甲酸正戊酯， 维持反应温度 -10°C， 搅拌 3个小时后， 反应混合物用 20 毫升水洗一次，饱和食盐水 10毫升洗一次，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得油状物 Ilia, 直接用于下一步反应。 Ilia: 1H NMR (300 MHz, DMSO- 6): δ 10.55(brs, 2Η), 8.27(brs, 2H), 5.84(d， 1H, J=2.4 Hz), 5.69(d， 1H, J=2.1 Hz), 5.12(dd, 1H, J=6.9， 2.1 Hz), 5.02(dd, 1H, J=7.8, 3.0 Hz), 4.71(dd, 1H, J=7.2, 4.8 Hz), 4.57(dd, 1H, J=7.5, 4.2 Hz), 4.02〜4.30(m， 6H)， 3.28(s, 3H), 3.15(s, 3H), 1.60(m, 4H)， 1.57(s, 3H), 1.49(s, 3H), 1.27〜1.35(m， 14H), 0.88(m， 6H); ESI-MS m/z (M+23) 438。
实施例 19:
Figure imgf000015_0001
lib nib
将 3.43克 （10 mmol)IIb溶于 30 毫升二氯甲烷和 2.4毫升 (30 mmol)吡啶中， 加入 1.7 毫升 （12 mm0l) 氯甲酸正戊酯， 维持反应温度 -10°C， 搅拌 3个小时后， 反应混合物用 20 毫升水洗一次，饱和食盐水 10毫升洗一次，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得油状物 nib, 直接用于下一步反应。 nib: ESI-MS m/z (M+23) 480。
实施例 20:
将 3克 （10 mmol)IIa溶于 30 毫升二氯甲烷和 2.4毫升吡啶中，加入 1.8克 （12 mmol)
N-戊氧羰基氧基丁二酰亚胺， 维持反应温度 30°C， 搅拌 3个小时后， 反应混合物用 100 毫升水洗一次，饱和食盐水 20毫升洗一次，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得油状物 Ilia 3.4克， 收率 85 %。
实施例 21 :
将 3克 （lO mmol)IIa溶于 40 毫升二氯甲烷和 2.4毫升吡啶中，加入 2.53克 （lO mmol) 间硝基苯基正戊基碳酸酯， 维持反应温度 30°C， 搅拌 3个小时后， 反应混合物用 100毫 升水洗一次，饱和食盐水 20毫升洗一次，无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂得油状物 Ilia 3.0 克， 收率 76%。
实施例 22:
Figure imgf000015_0002
OEt
lie IIIc
将 86克 （286 mmol)IIc溶于 400 毫升二氯甲烷和 70毫升吡啶中，加入 50毫升 （345 mmol) 氯甲酸正戊酯， 维持反应温度 0°C， 搅拌 3个小时后， 反应混合物用 100毫升水洗 一次， 饱和食盐水 100毫升洗一次， 无水硫酸钠干燥， 减压除去溶剂得油状物 IIIc, 直接 用于下一步反应。 得到的油状物是一对异构体的混合物。 IIIc: 1H NMR (300 MHz, DMSO- e): δ 11.70(brs, 1Η), 10.57(brs, 1H), 8.27(brs, 2H), 6.12(s, 1H), 6.07(s, 1H), 5.85(d， 1H, J=3.3 Hz), 5.69(d， 1H, J=1.8 Hz), 4.98〜5.03(m， 2H), 4.58-4.69 (m， 2H), 4.02-4.24 (m， 6H)， 3.48-3.63 (m， 4H)， 1.56 (m， 4H)， 1.23〜1.37 (m， 4H)， 1.08〜1.18(m， 14H), 0.83〜0.91(m， 6H); ESI-MS m/z (M+Na+) 438。
实施例 23:
将 8.1 克 (26.8 mmol)IIc溶于 40 毫升二氯甲烷和 7毫升吡啶中， 加入 7.6克 (26.8 mmol)N-戊氧羰基氧基丁二酰亚胺， 维持反应温度 30°C， 搅拌 3个小时后， 反应混合物 用 20毫升水洗一次， 饱和食盐水 10毫升洗一次， 无水硫酸钠干燥， 减压除去溶剂得油状 物 IIIc 8.0克， 收率 71%。
实施例 24:
将 8.1克 (26.8 mmol)IIc溶于 40 毫升二氯甲烷和 7毫升吡啶中，加入 6.78克 (26.8 mmol) 间硝基苯基正戊基碳酸酯， 维持反应温度 30°C， 搅拌 3个小时后， 反应混合物用 20毫升 水洗一次， 饱和食盐水 10毫升洗一次， 无水硫酸钠干燥， 减压除去溶剂得油状物 IIIc 8.5 克， 收率 76%。
实施例 25:
Figure imgf000016_0001
将 2.83克（10 mmol) lid溶于 30 毫升二氯甲烷和 2.4毫升吡啶中，加入 1.74毫升 (12 mmol)氯甲酸正戊酯， 维持反应温度 -10°C， 搅拌 3个小时后， 反应混合物用 10毫升水洗 两次， 无水硫酸钠干燥， 减压除去溶剂得油状物 Hid 3.8克， 直接用于下一步反应。 得到 的油状物是一对异构体的混合物。 Hid: 1H NMR (300 MHz, DMSO- 6): δ 10.57(brs, 2Η), 8.28(brs, 2H), 6.08(s， 1H), 6.00(s， 1H), 5.82(d, 1H, J=3.3 Hz), 5.70(d, 1H, J=1.8 Hz), 4.01〜5.06(m， 2H), 4.69 (dd, 1H, J=6.3, 4.8 Hz), 4.59 (dd, 1H, J=7.2, 4.2 Hz), 4.23 (m, 1H), 4.02-4.10 (m， 5H)， 3.29 (s， 3H), 3.10 (s， 3H), 1.60 (m， 4H)， 1.29-1.34 (m， 14H), 0.84〜0.90(m， 6H); ESI-MS m/z (M+Na+) 424。
实施例 26:
Figure imgf000017_0001
将 1.0克 （2.9 mmol)IIe溶于 10 毫升二氯甲烷和 0.46毫升吡啶中，加入 0.65克 （4.3 mmol) 氯甲酸正戊酯， 维持反应温度 0°C， 搅拌 2个小时后， 反应混合物用稀盐酸 10毫 升洗一次， 水 10毫升洗一次， 饱和食盐水 10毫升洗一次， 无水硫酸钠干燥， 减压除去溶 剂得油状物 Hie, 结晶得到腊状固体， 烘干， 得 1.1克白色固体， 收率 83%。 IIIe H NMR (300 MHz, CDC13): δ 12.03(brs, 1H), 7.36(s, 1H), 5.64(s， 1H), 4.98(brs, 1H), 4.58(brs, 1H)， 4.38(brs, 1H), 4.17(m, 2H), 3.64-3.83(m, 2H), 1.70(m, 2H), 1.18-1.42 (m， 13H), 0.87(m, 3H); EI-MS m/z (M+) 459。
实施例 27:
将 1.0克 （2.9 mmol)IIe溶于 10 毫升二氯甲烷和 0.46毫升吡啶中，加入 1.22克 （4.3 mmol) N-戊氧羰基氧基丁二酰亚胺， 维持反应温度 0°C， 搅拌 2个小时后， 反应混合物用 稀盐酸 10毫升洗一次， 水 10毫升洗一次， 饱和食盐水 10毫升洗一次， 无水硫酸钠干燥， 减压除去溶剂得油状物 nie， 结晶得到腊状固体， 烘干， 得 0.9克白色固体， 收率 68 %。
实施例 28:
将 1.0克 （2.9 mmol)IIe溶于 10 毫升二氯甲烷和 0.46毫升吡啶中，加入 1.09克 （4.3 mmol) 间硝基苯基正戊基碳酸酯， 维持反应温度 0°C， 搅拌 2个小时后， 反应混合物用稀 盐酸 10毫升洗一次， 水 10毫升洗一次， 饱和食盐水 10毫升洗一次， 无水硫酸钠干燥， 减压除去溶剂得油状物 Hie, 结晶得到腊状固体， 烘干， 得 1.0克白色固体， 收率 75 %。 实施例 29:
Figure imgf000017_0002
将 Ilia粗品油状物 4.2克溶于 10 毫升甲醇和 4毫升水中，加入 2N稀盐酸调节 pH值 至 2〜3， 原料反应完毕后， 降温至 0°C， 搅拌， 加入饱和碳酸氢钠溶液调节 pH值至 7〜 9， 5小时后， 加入 10毫升水， 反应混合物用 5毫升异丙醚洗涤两次， 水相用 20毫升二 氯甲烷萃取三次， 合并有机相， 饱和食盐水洗一次， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓縮得 泡沫状固体， 使用乙酸乙酯重结晶得到 2.7克白色固体卡培他滨， 两步收率为 75 %。 1H NMR (300 MHz, DMSO- 6): δ 8.03(brs, 1H), 5.67(d, 1H, J=4.8 Hz), 4.08(m, 3H), 3.90(m, 1H) 3.68(q, 1H, J=6.0 Hz), 1.60(m, 2H), 1.22-1.3 l(m, 7H), 0.88(t, 3H, J=6.4 Hz); ESI-MS m/z (M+) 358。
实施例 30:
Figure imgf000018_0001
将 nib粗品油状物 4.3克溶于 10 毫升甲醇和 4毫升水中，加入 2N稀盐酸调节 pH值 至 2〜3， 原料反应完毕后， 降温至 0°C， 搅拌， 加入饱和碳酸氢钠溶液调节 pH值至 7〜 9， 5小时后， 加入 10毫升水， 反应混合物用 5毫升异丙醚洗涤两次， 水相用 20毫升二 氯甲烷萃取三次， 合并有机相， 饱和食盐水洗一次， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓縮得 泡沫状固体， 使用乙酸乙酯重结晶得到 2.9克白色固体卡培他滨， 两步收率为 81 %。
实施例 31 :
Figure imgf000018_0002
将 Hie粗品油状物 121克溶于 500 毫升甲醇和 160毫升水中， 加入 2N稀盐酸调节 pH值至 2〜3， 原料反应完毕后， 降温至 0°C， 搅拌， 加入饱和碳酸氢钠溶液调节 pH值 至 7〜9， 5小时后， 加入 400毫升水， 反应混合物用 100毫升异丙醚洗涤两次， 水相用 200毫升二氯甲烷萃取三次，合并有机相，饱和食盐水 100毫升洗一次，无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓縮得泡沫状固体， 使用乙酸乙酯重结晶得到 72克白色固体卡培他滨， 两步 收率为 72%。
实施例 32: 以 Hid为原料， 按照与实施例 31相同的方法， 得到了卡培他滨， 两步收率 69%。 实施例 33:
Figure imgf000019_0001
将 50毫克 Hie (0.11 mmol)溶于 1 毫升甲醇和 0.1毫升水中， 加入 25毫克对甲苯磺 酸， 室温搅拌 2小时， 反应完毕后于冰水冷却下， 加入碳酸钾溶液调节 pH值至 7〜9， 1 小时后， 加入 4毫升水， 用 5毫升二氯甲烷萃取三次， 合并有机相， 饱和食盐水 10毫升 洗一次， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 减压浓縮得泡沫状固体， 使用乙酸乙酯重结晶得到 30 毫克白色固体卡培他滨， 收率为 77%。

Claims

权利要求
i、 一种如下通式 m所示的卡培他滨羟基衍生物:
Figure imgf000020_0001
III
其中， 选自氢原子、 含有 1〜4个碳原子的烃基和含有 1〜4个碳原子的烃氧基之 中， R2选自含有 1〜4个碳原子的烃基。
2、 根据权利要求 1所述的卡培他滨羟基衍生物， 其特征是， 所述的 选自氢原子、 含有 1〜4个碳原子的烷基和含有 1〜4个碳原子的烷氧基之中， R2选自含有 1〜4个碳原 子的烷基， 且当 为含有 1〜4个碳原子的烷氧基时， 中的烷基与 R2相同。
3、 根据权利要求 2所述的卡培他滨羟基衍生物， 其特征是， 所述的 选自氢原子、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 甲氧基、 乙氧基、 丙氧基和异丙氧基之中， R2为甲基、 乙 基、 丙基或异丙基。
4、 一种权利要求 1-3中任一项所述的卡培他滨羟基衍生物的制备方法， 其特征是， 所述的制备方法以 5'-脱氧 -5-氟 -尿苷为起始原料， 步骤如下：
Figure imgf000020_0002
I II III
在酸性催化剂的存在下， 5'-脱氧 -5-氟 -尿苷与原酸酯或原碳酸四烃基酯 1 (01 2)3进 行縮合反应， 得到通式 I的 5'-脱氧 -5-氟-尿苷衍生物， 其中 和 的定义分别如权利要 求 1-3中任一项所述；
然后， 在非质子性溶剂中， 通式 I的 5'-脱氧 -5-氟 -尿苷衍生物与三氯氧磷、 有机碱和 氨水通过两次取代反应， 得到通式 Π的 5'-脱氧 -5-氟-胞苷衍生物； 而后， 在非质子性溶剂中， 通式 Π 的 5'-脱氧 -5-氟 -胞苷衍生物与通式 IV
Figure imgf000021_0001
的酰化试剂进行酰化反应，得到通式 III所示的卡培他滨羟基衍生物， 其中 R为离去基团， 为卤素、 硝基苯氧基或丁二酰亚胺氧基。
5、 根据权利要求 4 所述的卡培他滨羟基衍生物的制备方法， 其特征是， 所述的 5'- 脱氧 -5-氟 -尿苷与原酸酯或原碳酸四烃基酯 1 (01 2)3的縮合反应所用溶剂为甲苯、 苯、 丙酮、 四氢呋喃、 乙腈、 二氯甲烷、 二氯乙烷或其混合物； 所述的酸性催化剂为对甲苯磺 酸、 氯化锌、 氯化锡或三氟化硼； 反应温度为 -20 °C〜120 °C; 5'-脱氧 -5-氟-尿苷与原酸酯 或原碳酸四烃基酯 ^0 )3的摩尔比例为 1 :1〜1 :10；
所述的通式 I的 5'-脱氧 -5-氟 -尿苷衍生物与三氯氧磷、 有机碱和氨水的两次取代反应 中， 所述的非质子性溶剂为二氯甲烷、 乙腈、 四氢呋喃、 丙酮、 Ν，Ν-二甲基甲酰胺或其 混合物； 反应温度为 -10 °C〜30 °C;
o 所述的通式 Π的 5'-脱氧 -5-氟 -胞苷衍生物与通式 IV R人' '0' 的酰化试剂 的酰化反应， 其中通式 IV的酰化试剂选自以下三种：
Figure imgf000021_0002
所述的非质子性溶剂为二氯甲烷、 乙腈、 四氢呋喃、 丙酮、 N，N-二甲基甲酰胺或其混合 物； 该酰化反应所用的碱为碳酸钾、 三乙胺或吡啶； 反应温度为 -10 °C〜50 °C; 通式 II的 5'-脱氧 -5-氟 -胞苷衍生物与通式 IV酰化试剂的摩尔比例为 1 :1〜1 :3。
6、 一种权利要求 1-3中任一项所述的卡培他滨羟基衍生物的制备方法， 其特征是， 所述的制备方法以 5'-脱氧 -5-氟 -胞苷为起始原料， 步骤如下：
Figure imgf000021_0003
II III
在酸性催化剂的存在下， 5'-脱氧 -5-氟 -胞苷与原酸酯或原碳酸四烃基酯 1 (01 2)3进 行縮合反应， 得到通式 ΠΙ的 5'-脱氧 -5-氟-胞苷衍生物， 其中 和 的定义分别如权利 要求 1-3中任一项所述； 然后， 在非质子性溶剂中， 通式 Π 的 5'-脱氧 -5-氟 -胞苷衍生物与通式 IV
0
"o^ v v 的酰化试剂进行酰化反应， 得到通式 III的卡培他滨羟基衍生物， 其 中 R为离去基团， 为卤素、 硝基苯氧基或丁二酰亚胺氧基。
7、 根据权利要求 6 所述的卡培他滨羟基衍生物的制备方法， 其特征是， 所述的 5'- 脱氧 -5-氟 -胞苷与原酸酯或原碳酸四烃基酯 1 (01 2)3的縮合反应所用溶剂为甲苯、 苯、 丙酮、 四氢呋喃、 乙腈、 二氯甲烷、 二氯乙烷或其混合物； 所述的酸性催化剂为对甲苯磺 酸、 氯化锌、 氯化锡或三氟化硼； 反应温度为 -20 °C〜120 °C; 5'-脱氧 -5-氟-胞苷与原酸酯 或原碳酸四烃基酯 ^0 )3摩尔比例为 1 : 1〜1 : 10； 所述的通式 Π的 5'-脱氧 -5-氟 -胞苷衍生物与通式 IV
Figure imgf000022_0001
的酰化试剂 的酰化反应， 其中通式 IV的酰化试剂选自以下三种：
0
CI'
Figure imgf000022_0002
所述的非质子性溶剂为二氯甲烷、 乙腈、 四氢呋喃、 丙酮、 Ν，Ν-二甲基甲酰胺或其混合 物； 该酰化反应所用的碱为碳酸钾、 三乙胺或吡啶； 反应温度为 -10 °C〜50 °C; 通式 II的 5'-脱氧 -5-氟 -胞苷衍生物与通式 IV酰化试剂的摩尔比例为 1 : 1〜1 :3。
8、 一种如下通式 I所示的 5'-脱氧 -5-氟-尿苷衍生物，
Figure imgf000022_0003
I
其中， 选自氢原子、 含有 1〜4个碳原子的烃基和含有 1〜4个碳原子的烃氧基之 中， R2选自含有 1〜4个碳原子的烃基。
9、 根据权利要求 8所述的 5'-脱氧 -5-氟-尿苷衍生物， 其特征是， 所述的 选自氢原 子、 含有 1〜4个碳原子的烷基和含有 1〜4个碳原子的烷氧基之中， R2选自含有 1〜4个 碳原子的烷基， 且当 为含有 1〜4个碳原子的烷氧基时， 中的烷基与 R2相同。
10、 根据权利要求 9所述的 5'-脱氧 -5-氟-尿苷衍生物， 其特征是， 所述的 选自氢 原子、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 甲氧基、 乙氧基、 丙氧基和异丙氧基之中， R2为甲 基、 乙基、 丙基或异丙基。
11、 一种如下通式 II所示的 5'-脱氧 -5-氟-胞苷衍生物：
Figure imgf000023_0001
II
其中， 选自氢原子、 含有 1〜4个碳原子的烃基和含有 1〜4个碳原子的烃氧基之 中， R2选自含有 1〜4个碳原子的烃基。
12、 根据权利要求 11所述的 5'-脱氧 -5-氟-胞苷衍生物， 其特征是， 所述的 选自氢 原子、 含有 1〜4个碳原子的烷基和含有 1〜4个碳原子的烷氧基之中， R2选自含有 1〜4 个碳原子的烷基， 且当 为含有 1〜4个碳原子的烷氧基时， 中的烷基与 R2相同。
13、 根据权利要求 12所述的 5'-脱氧 -5-氟-胞苷衍生物， 其特征是， 所述的 选自氢 原子、 甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 甲氧基、 乙氧基、 丙氧基和异丙氧基之中， R2为甲 基、 乙基、 丙基或异丙基。
14、 权利要求 1-3中任一项所述的卡培他滨羟基衍生物的用途， 其特征是， 所述的卡 培他滨羟基衍生物经水解得到卡培他滨。
15、根据权利要求 14所述的用途， 其特征是， 所述水解反应所用溶剂为甲醇、 乙醇、 丙醇、 四氢呋喃、 乙腈、 二甲亚砜、 N，N-二甲基甲酰胺、 丙酮、 水或其混合物； 该水解 反应在盐酸、 硫酸、 磷酸或对甲苯磺酸存在下， 控制 pH值为 1〜6进行卡培他滨羟基衍生 物的水解， 而后使用碳酸氢钠、 碳酸钠、 碳酸钾、 碳酸氢钾、 氢氧化钠或氢氧化钾碱性试 剂调节 pH值为 7〜11促使反应进行完全。
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