WO2009077956A2 - ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ Нh-СИГНАЛЬНОГО КАСКАДА, ЛЕКАРСТВЕННЫЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С АББЕРАНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Hh СИГНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ - Google Patents

ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ Нh-СИГНАЛЬНОГО КАСКАДА, ЛЕКАРСТВЕННЫЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С АББЕРАНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Hh СИГНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ Download PDF

Info

Publication number
WO2009077956A2
WO2009077956A2 PCT/IB2008/055258 IB2008055258W WO2009077956A2 WO 2009077956 A2 WO2009077956 A2 WO 2009077956A2 IB 2008055258 W IB2008055258 W IB 2008055258W WO 2009077956 A2 WO2009077956 A2 WO 2009077956A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
carboxylic acid
amide
phenyl
thieno
pyridin
Prior art date
Application number
PCT/IB2008/055258
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2009077956A3 (ru
Inventor
Andrey Alexandrovich Ivashchenko
Yan Vadimovich Lavrovsky
Fred Lakner
Sergey Viktorovich Malyarchuk
Ilya Matusovich Okun
Nikolay Filippovich Savchuk
Sergey Yevgenievich Tkachenko
Alexander Viktorovich Khvat
Alexander Vasilievich Ivashchenko
Original Assignee
Alla Chem, Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alla Chem, Llc filed Critical Alla Chem, Llc
Priority to US12/808,152 priority Critical patent/US8486945B2/en
Publication of WO2009077956A2 publication Critical patent/WO2009077956A2/ru
Publication of WO2009077956A3 publication Critical patent/WO2009077956A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/58—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to eight groups of novel heterocyclic compounds and their use, as well as pharmaceutical compositions comprising these chemical compounds as an active ingredient, and their use in the manufacture of drugs for humans and warm-blooded animals used to treat diseases associated with aberrant activity Neghehog (Hh) of the signal system, in particular, oncological diseases.
  • the invention also relates to the use of these compounds as “molecular pharmacological tools)) for research (ip vitro and ip vivo) of the biochemical features of the Hh signaling system, in particular, the interaction of the Hh protein and transmembrane proteins: suppressor Ratchet (Ptc) and proto-oncogenic Smootheped (Smo )
  • Eight groups of the claimed compounds include derivatives of 2,6-dihydro-7H-pyrazole [3,4-d] pyridazin-7-one and l, 4-dihydropyrazole [3,4-b] [l, 4] thiazin-5 -one; N-acylated 4-imidazo [l, 2-a] pyridin-2-yl- and 4-imidazo [l, 2-a] pyrimidin-2-yl-anilines; amides of [(4H-thieno [3,2-b] pippol-5-yl) carbonyl] piperidin-4-carboxylic acid; amides of 2- (4-carbamoylpiperidin-l-yl) -isotinic acid; amides of N-sulfonyl-l, 2,3,4-tetrahydroxinolin-6-carboxylic acid; as well as N-acylated 3-azolyl derivatives of 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrothi
  • the present invention relates to the specific physiological activity of these compounds, which consists in inhibiting the Hh signaling cascade, allowing them to be used as active drug substances that block the so-called Hh signaling pathway and cause programmed cell death (apoptosis) and / or inhibit cell proliferation; as well as a method for the synthesis of such derivatives; as well as focused libraries containing these substances; as well as pharmaceutical compositions containing these compounds in the form of active substances; as well as a method of treating cancer.
  • Hh signaling cascade consists in inhibiting the Hh signaling cascade, allowing them to be used as active drug substances that block the so-called Hh signaling pathway and cause programmed cell death (apoptosis) and / or inhibit cell proliferation
  • apoptosis programmed cell death
  • apoptosis programmed cell death
  • / or inhibit cell proliferation as well as a method for the synthesis of such derivatives
  • focused libraries containing these substances as well as pharmaceutical compositions containing these compounds in the form of active substances
  • Hh proteins present in vertebrates Desert (DHh), Sonic (SHh) and Indian (IHh) Hh proteins. Hh proteins, entering the Hh signaling system, undergo intramolecular cleavage and lipid modification, which is catalyzed by a C-terminal fragment of the precursor protein, which acts as cholesterol transferase [Porter J.
  • HhNp cholesterol molecule
  • SHh is associated with morphogenesis of the nervous tissue and intestines, and DHh is involved in the differentiation of male genital organs. In adults, these proteins normally control stem cells [L. M. T., Visbal A. P. Th Swiss hedgehog sigpalipg ptw Moderatorrk, m Dominomm Proceedingsru st Kochm s forestlls, ieripd br Canalst sa phraseser: s Whyppestiops réelledopt Furthermorev convincedrsi réelles. Erpst. Scheripg Photo. Sut. Roc. 2006; 5: 181-21].
  • Hh proteins transmit a signal into the cell via two transmembrane proteins: suppressor PTc and proto-oncogenic Smo.
  • Hh protein directly binds to the 12-fold membrane penetrating protein Ptc, which is a negative modulator of Smo protein.
  • Ptc the 12-fold membrane penetrating protein
  • Smo protein belonging to the family of serpentine receptors penetrates the cell membrane seven times and contains the N-terminal CRD domain (sustain-diph domap). This is some similarity between the Smo protein and 7-transmembrane receptors associated with G-proteins (GPCRs), however, until now no endogenous Sm-modulator or the corresponding effector G-protein has been detected.
  • GPCRs GPCRs
  • the signal complex containing the transcription factors GIi 1, Gli2, or ⁇ li ⁇ (homologs of ⁇ bit ⁇ s ⁇ réelleenne für luxenne) in Flieshorh ⁇ flies) is regulated by physical interaction with microtubules.
  • the serine-threonine kinase Fu (Fused), the suppressor Fu (SuFu), and the kinesin-like Cos2 protein are components of this complex [Claret S., Sanial M., Plessis A.
  • the SNhNp protein induces phosphorylation and dissociation of the signal complex from the surface of microtubules.
  • Cyclopamine exhibits high anticancer activity in vitro and ip viv models of medulloblastoma [Vermap DM, Karhadkar SS, internationaleap A.R. Medulloblast green iphibitiop bu hedoghth patwau bloskade. Sciepse. 2002; 297 (5586): 1559-61], basal cell carcinoma [Williams J. A.
  • the resulting physiologically active heterocyclic compounds include derivatives of 2,6-dihydro-7H-pyrazole [3,4-d] pyridazin-7-one and 1, 4-dihydropyrazole [3,4-b] thiazin-5 (6H) -one; N-acylated 4-imidazo [l, 2-a] pyridin-2-yl- and 4-imidazo [l, 2-a] pyrimidin-2-yl-anilines; amides of [(4H-thieno [3,2-b] pippol-5-yl) carbonyl] piperidin-4-carboxylic acid; amides of 2- (4-carbamoylpiperidin-l-yl) -isotinic acid; amides of N-sulfonyl-l, 2,3,4-tetrahydroxinolin-6-carboxylic acid; as well as N-acylated 3-azolyl derivatives of 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrothi
  • Antagonists means ligands that, when bound to receptors of a given type, actively promote the transmission by these receptors of a specific signal inherent to them and thereby elicit a biological response from the cell.
  • Heterocycle means a heterocycle comprising at least one nitrogen atom, for example piperidine, morpholine.
  • Alkyl means an aliphatic hydrocarbon linear or branched group with 1-12 carbon atoms in the chain. Branched means that the alkyl chain has one or more “lower alkyl” substituents. Alkyl may have one or more identical or different substituents (“alkyl substituents))), including halogen, alkenyloxy, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl, aroyl, cyano, hydroxy, alkoxy, carboxy, alkynyloxy, aralkoxy, aryloxy, aryloxycarbonyl.
  • Preferred alkyl groups are methyl, trifluoromethyl, cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-pentil, methoxyethyl, carboxymethyl, methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, benzyloxycarbonylmethyl, methoxycarbonylmethyl and pyridylmethyloxycarbonylmethyl.
  • lower alkyl means a straight or branched chain alkyl group containing from 1 to 7 carbon atoms, examples of which are methyl, ethyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl and the like.
  • alkenyl and alkynyl have similar meanings, however, their hydrocarbon chains contain double and triple carbon-carbon bonds, respectively.
  • Alkoxy means an AIkO— group in which the alkyl moiety is as defined above.
  • alkoxy groups include methoxy, ethoxy, butoxy and similar groups.
  • Annelated cycle (condensed cycle) means a bi- or polycyclic system in which the annelated cycle and the cycle or polycyclic with which it is “annealed” have at least two common atoms.
  • Antagonists means ligands that bind to receptors of a particular type and do not elicit an active cellular response. Antagonists inhibit the binding of agonists to receptors and thereby block the transmission of a specific receptor signal.
  • Aryl means an aromatic monocyclic or polycyclic system comprising from 6 to 14 carbon atoms, preferably from 6 to 10 carbon atoms.
  • Aryl may contain one or more ((cyclic substituents)), which may be the same or different.
  • Representative aryl groups are phenyl or naphthyl, substituted phenyl or substituted naphthyl.
  • Aryl can be annelated with a non-aromatic ring system or heterocycle.
  • “Aralkyl” means the aryl described above, to which the alkyl group described above is attached.
  • acyl means a COR 'group (in which R' is H, alkyl, aryl, heterocyclyl and aralkyl as defined above).
  • acyl groups include formyl, acetyl, benzoyl, phenylacetyl and similar groups.
  • Halogen means a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
  • Heterocycle means one or more optionally fully saturated or aromatic rings with 5, 6 or 7 atoms, at least one of which is a heteroatom. Preferred heteroatoms are sulfur, oxygen and nitrogen.
  • a “heterocycle” may be a fused polycycle, such as benzimidazole, benzoxazole, benzthiazole, quinoline, or non-condensed, such as bipyridyl.
  • a “substituted heterocycle” has one or more substituents.
  • Hetero-linked loop means that a loop that attaches (annelates or condenses) to another loop or polycycle contains at least one heteroatom.
  • Heterocyclyl means an aromatic or non-aromatic saturated monocyclic or polycyclic system comprising from 3 to 10 carbon atoms, preferably from 5 to 6 carbon atoms, in which one or more carbon atoms are replaced by a heteroatom such as nitrogen, oxygen, sulfur.
  • a heteroatom such as nitrogen, oxygen, sulfur.
  • the prefix “aza”, “okca” or “thia” before heterocyclyl means the presence in the cyclic system of a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom, respectively.
  • Heterocyclyl may have one or more ((substituents on the cyclic system)), which may be the same or different.
  • the nitrogen and sulfur atoms in the heterocyclyl can be oxidized to N-oxide, S-oxide or S-dioxide.
  • heterocyclyls are piperidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, thiazolidinyl, 1,4-dioxane, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, and others.
  • "3-substituent” means a chemical radical that attaches to the template or to process it.
  • NH-protecting substituent means a chemical radical that is attached to a template, scaffold or intermediate to synthesize the amino group in multifunctional compounds, including, but not limited to: an amide substituent, such as formyl, optionally substituted acetyl (eg trichloroacetyl, trifluoroacetyl , 3-phenylpropionyl, etc.), optionally substituted benzoyl, etc.; a carbamate substituent, such as optionally substituted C1-C7 alkyloxycarbonyl, for example, methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl, tert-butyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc), etc .; an optionally substituted C1-C7 alkyl substituent, for example, tert-butyl, benzyl, 2,4-dimethixibenzyl, 9-phenylphyloinyl and the like; sul
  • “Inert substituent)) ("not interfering)) - "Nop -terferipg substituept") means a low or non-reactive radical, including but not limited to the lower (Cl - C7) alkyl, C2 - C7 alkenyl, C2 - C7 alkynyl, Cl - C7 alkoxy, C7 - C12 aralkyl, substituted aralkyl, C7 - C12 heterocyclylalkyl, substituted heterocyclylalkyl, C7 - C12 alkaryl, C3 - ClO cycloalkyl, C3 - ClO cycloalkenyl, phenyl, substituted phenyl, toluyl, xylenyl, biphenyl, C2 - C12 alkoxyalkyl, C2 - ClO alkyl sulfinyl, C2 - ClO alkylsulfonyl, (CH2) m
  • Preferred "inert substituents)) are Cl - C7 alkyl, C2 - C7 alkenyl, C2 - C7 alkynyl, Cl - C7 alkoxy, C7 - C 12 aralkyl, C7 - C 12 alkaryl, C3 - ClO cycloalkyl, C3 - ClO cycloalkenyl, phenyl, substituted phenyl, (CH2) mO- (Cl - C7 alkyl), - (CH2) mN (Cl - C7 alkyl) n, aryl, substituted aryl, heterocyclyl and substituted heterocyclyl.
  • “Combinational library” means a set of compounds obtained by parallel synthesis designed to search for hit compounds or leader compounds, as well as to optimize certain properties of a hit or leader (for example, physiological activity, selectivity, bioavailability, etc.), each the library mix corresponds to the overall tepate.
  • Medical substance (drug substance, drug substitution) means a physiologically active substance of synthetic or other (biotechnological, plant, animal, microbial and other) origin, having pharmacological activity and is the active principle of the pharmaceutical composition used for the manufacture and manufacture of a medicinal product ( facilities).
  • Medical product (drug), medicine (drug, medicine) - a substance (or a mixture of substances in the form of a pharmaceutical composition) intended to restore, correct or alter physiological functions in humans and animals, as well as for the treatment and prevention of diseases, diagnostics, anesthesia, contraception, cosmetology and other things.
  • Ligands from Latin for ligos - to bind are chemicals (small molecule, inorganic ion, peptide, protein, etc.) that can interact with receptors that transform this interaction into a specific signal.
  • Hydrophilic means an electronically excess reagent.
  • Hydrophenophilic substituent means a chemical radical that binds to a template or scaffold by reaction with a nucleophilic reagent, for example, selected from the group of primary or secondary amines, alcohols, phenols, mercaptans and thiophenols.
  • Receptors are biological macromolecules located on the cytoplasmic membrane of a cell or intracellular, capable of specifically interacting with a limited set of physiologically active substances (ligands) and transforming the signal about this interaction into a specific cellular response.
  • Signal cascade (signal system, signal transmission cascade) means a set of interconnected sequential and parallel molecular processes of regulation of cellular metabolism by external (primary) signals that carry information into the cell, which fundamentally distinguishes them from other chemical compounds entering the cell that serve as its source matter and energy.
  • the molecular mechanisms of transmission (transduction) of external signals into the cell imply not only the transmission of signals as such, but also the whole complex of events associated with it, including amplification, attenuation and suppression (or switching off) of signals.
  • “Scaffold” means a general or similar molecular framework (backbone) of compounds characteristic of all substances included in a combinatorial and / or focused library.
  • Leader means a compound with confirmed outstanding (maximum) physiological activity found in a series of similar physiologically active substances.
  • a leader-leader should also have a set of certain properties that allow it to create a potential medicine (drug supplement). These properties include selectivity of action, the absence of toxicophores in its structure, as well as a number of physicochemical characteristics ensuring its high bioavailability (for example, compliance with Lipinsky’s rules [Liripski CA, Lombardo F., Dominy BW, Feeney PJ. Exprerimentpt apd comptutiopal arrrooasche estimate solubility and drug resistance drugs drug discover and drug testing. Adv. Drug Deliv. 2001; 46 (l-3): 3-26]).
  • Compound-hit (“hit”) means a compound that exhibits the desired physiological activity during the initial screening process.
  • Temporal means a general structural formula or an invariant region of compounds characteristic of all substances included in a combinatorial library.
  • “Therapeutic cocktail” is a simultaneously administered combination of two or more drugs with a different mechanism of pharmacological action and aimed at different biological targets involved in the pathogenesis of the disease.
  • “Walking group” means a group that is being replaced.
  • “Pharmaceutical composition” means a composition comprising a drug substance (or several thereof) and at least one of the components selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, excipients, distributing and perceptive means, delivery vehicles, such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, perfumes, aromas tori, antibacterial agents, fungicides, lubricants, prolonged delivery regulators, the choice and ratio of which depends on the nature and method of administration and dosage.
  • delivery vehicles such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, moisturizers, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, perfumes, aromas tori, antibacterial agents, fungicides, lubricants, prolonged delivery regulators, the choice and ratio of which depends on the nature and method of administration and dosage.
  • “Pharmacologically acceptable salts” includes all salts formed by compounds (bases) and pharmacologically acceptable acids, such as inorganic (for example, hydrochloric, sulfuric, phosphoric, etc.); and organic (for example, oxalic, citric, tartaric, maleic, succinic, methylsulfuric, p-toluenesulfonic acid, etc.).
  • “pharmacologically acceptable salts” can be formed by compounds (acids) and pharmacologically acceptable bases, while metal salts (sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium) and salts of organic bases (for example, various amines) can be obtained , hydroxyalkylamines, basic amino acids, etc.).
  • “Focussed library” means a combinatorial library, or a collection of several combinatorial libraries, or a collection of libraries and substances, specially organized to increase the likelihood of finding hits and leaders or to increase the efficiency of their optimization.
  • the design of focused libraries is usually associated with a directed search for specific effectors (inhibitors, activators, agonists, antagonists, etc.) biotarget (enzymes, receptors, ion channels, etc.) and is based on the available information (or hypothesis) about the properties of the biotarget (target-oriented design) or the features of the known effectors of this (or related) biotarget (ligand-oriented design).
  • Cycloalkenyl means a cyclic unsaturated hydrocarbon group with 5-7 ring carbon atoms, examples thereof include cyclopentenyl, cyclohexenyl and the like.
  • Cycloalkyl means a non-aromatic mono- or polycyclic system containing from 3 to 10 carbon atoms. Cycloalkyl may have one or more ((substituents on the cyclic system)), which may be the same or different. Representatives of cycloalkyl groups are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, decalin, norbornyl, adamant-1-yl and the like. Cycloalkyl can be annelated with an aromatic ring or heterocycle.
  • Preferred are alkyl, aralkoxy, hydroxy or Rk a Rk + i a N, the meaning of which is defined in this section.
  • “Electrophilic” means an electron-deficient reagent.
  • Electrophilic substituent means a chemical radical that attaches to a template or scaffold as a result of reaction with an electrophilic reagent, for example, selected from the group of organic halides, organic acids or their derivatives (anhydrides, imidazolides, halides, organic ethers of sulfonic acids or sulfonyl chlorides, organic haloformates, organic isocyanates and isothiocyanates.
  • X represents an oxygen atom O or a sulfur atom S;
  • p and t can take values 0, 1, 2 and 3;
  • Rl is H, an inert, NH protective or electrophilic substituent;
  • R2, R5 are H or lower alkyl;
  • R3 is H or an inert substituent;
  • R4 is H or an inert substituent; the substituents R4a and R4b may together form an optionally substituted carbo or heterocycle, wherein the R4a-N-R4b moiety may be optionally substituted azaheterocycles (for example, pyrrolidine, piperididine, piperazine, homopiperazine, morpholine, thiomorpholine and others);
  • R6 is H, an inert, NH protective or electrophilic substituent
  • R7 represents H or an inert substituent
  • R8 represents H or an inert substituent
  • R9 represents H or an inert substituent; the substituents R9a and R9b may together form an optionally substituted carbo or heterocycle, wherein the R9a-N-R9b moiety may be optionally substituted azaheterocycles (for example, pyrrolidine, piperididine, piperazine, homopiperazine, morpholine, thiomorpholine and others);
  • RlO is H or an inert substituent
  • RIl represents H or an inert substituent
  • R12 represents H, halogen, CF3, CF3, CN, a nitro group or an inert substituent
  • R13 is H or an inert substituent
  • R14 represents H, halogen, CF3, CF3, CN, a nitro group or an inert substituent
  • R15 is H or an inert substituent
  • R16 represents H or an inert substituent;
  • Rlba and Rlbb substituents can together form an optionally substituted carbo or heterocycle, while the Rlba-N-Rlbb fragment can be optionally substituted azaheterocycles (for example, pyrrolidine, piperididine, piperazine, homopiperazine, morpholine, thiomorpholine and others);
  • R17 represents H, an inert, NH protective or electrophilic substituent
  • R18 represents H or an inert substituent
  • R19 is H or an inert substituent; the substituents R19a and R19b may together form an optionally substituted carbo or heterocycle, wherein the R19a-N-R19b moiety may be optionally substituted azaheterocycles (for example, pyrrolidine, piperididine, piperazine, homopiperazine, morpholine, thiomorpholine and others);
  • R20 represents H or an inert substituent; the substituents R20a and R20b may together form an optionally substituted carbo or heterocycle, wherein the R20a-N-R20b moiety may be optionally substituted azaheterocycles (for example, pyrrolidine, piperididine, piperazine, homopiperazine, morpholine, thiomorpholine and others);
  • R21 is an inert substituent
  • R22 represents H or an inert substituent; the substituents R22a and R22b may together form an optionally substituted carbo or heterocycle, wherein the R22a-N-R22b moiety can be optionally substituted azaheterocycles (for example, pyrrolidine, piperididine, piperazine, homopiperazine, morpholine, thiomorpholine and others);
  • R23 represents H or an inert substituent
  • R24 represents H, an inert, NH protective or electrophilic substituent
  • R25 represents H, halogen, CF3, CF3, CN, a nitro group or an inert substituent.
  • the following eight subgroups of compounds which can be characterized by the general formulas (1-1), (II-l), (III-la) are preferred and I ⁇ I-lb), (IV-Ia and IV-Ib), (VI), (VI-I), (VII-I) and (VIII-I) below:
  • i and k can take values 0, 1 and 2;
  • R4, R9, R16 and R19 have the above meanings;
  • R26 represents H, halogen, CF3, CF3, CN, a nitro group or an inert substituent
  • R27 represents H, optionally substituted benzyl, aryl or lower alkyl
  • R28 represents H, halogen, CF3, CF3, CN, a nitro group or an inert substituent
  • R29 represents H, optionally substituted benzyl, aryl or lower alkyl
  • RZO represents H, halogen, methoxy or lower alkyl
  • R31 is an inert substituent
  • R32, R3Z, R34 are H, halogen, methoxy or lower alkyl; R35 is an inert substituent;
  • R36 represents H, optionally substituted benzyl, aryl, hetaryl or lower alkyl
  • R37 represents H, optionally substituted benzyl, aryl, hetaryl or lower alkyl; the R37a-N-R37b fragment may together represent optionally substituted azaheterocycles (for example, pyrrolidine, piperidine, piperazine, homopiperazine, morpholine, thiomorpholine and others);
  • R38 is optionally substituted benzyl, aryl, hetaryl or lower alkyl
  • R39 represents H, optionally substituted benzyl, aryl, hetaryl or lower alkyl
  • the R39a-N-R39b fragment may together represent optionally substituted azaheterocycles (for example, pyrrolidine, piperididine, piperazine, homopiperazine, morpholine, thiomorpholine and others)
  • R40 is an inert substituent
  • R41 is an inert substituent.
  • Sh-1018 N- (3-Imidazo [l, 2-a] pyridin-2-ylphenyl) -4-methoxybenzamide; Sh-1019. 4-Methoxy-N- [3- (5-methylimidazo [l, 2-a] pyridin-2-yl) phenyl] benzamide; Sh-1020. N- [3- (8-Methylimidazo [l, 2-a] pyridin-2-yl) phenyl] nicotinamide; Sh-1021. N- [3- (5-Methylimidazo [l, 2-a] pyridin-2-yl) phenyl] acetamide; Sh-1022. Thiophene-2-carboxylic acid [3- (5-methylimidase [l, 2-a] pyridin-2-yl) phenyl] amide;
  • Sh-1031 N- [4- (8-Methylimidazo [l, 2-a] pyridin-2-yl) phenyl] -2-methylbenzamide; Sh-1032. N- [4- (8-Methylimidazo [l, 2-a] pyridin-2-yl) phenyl] -2-chloropbenzamide; Sh-1033. N- [4- (8-Methylimidazo [l, 2-a] pyridin-2-yl) phenyl] -2,6-dimethylbenzamide; Sh-1034.
  • IV-1017 Fyran-2-carboxylic acid (3-imidase [l, 2-a] pyrimidin-2-ylphenyl) amide; IV-1018. N- (5-Imidazo [l, 2-a] pyrimidin-2-yl-2-methylphenyl) isobutyramide; IV-1019. N- (5-Imidazo [l, 2-a] pyrimidin-2-yl-2-methylphenyl) -4-methoxybenzamide; IV-1020. N- (5-Imidazo [l, 2-a] pyrimidin-2-yl-2-methylphenyl) -2-m-tolylacetamide; IV-1021. Thiophene-2-carboxylic acid (5-imidase [l, 2-a] pyrimidin-2-yl-2-methylphenyl) amide;
  • V-1040 l- [4- (4-Fluorobenzyl) -4H-thieno [3,2-b] pyrpol-5-carbonyl] piperidine-4-carboxylic acid (3-Methoxypropyl) amide; V-1041. l- [4- (2,4-difluorobenzyl) -4H-thieno [3,2-b] pyrpol-5-carbonyl] piperidine-4-carboxylic acid (2-N-morpholinoethyl) amide;
  • VI-1022 4 '- (piperidine-l-carbonyl) -3,4,5,6-tetrahydro-2H- [l, 2'] bipyridinyl-4-carboxylic acid 4-bromobenzylamide; VI-1023. 4 - ⁇ [4 '- (piperidine-l-carbonyl) -3,4,5,6-tetrahydro-2H- [l, 2'] bipyridinyl-4-carbonyljamino ⁇ benzoic acid methyl ester;
  • VII-1013 (l-Benzolcylphonyl-l, 2,3,4-tetrahydroxinolin-6-yl) pyppolidin-l-ylmethanone; VII-1014. l- (Tolyol-4-sulfonyl) -l, 2,3,4-tetrahydroxinolin-6-carboxylic acid (4- methoxyphenyl) amide;
  • VSh-1005 N- (3-Benzotiazol-2-yl-6-ethyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno [2,3-c] pyridin-2-yl) -4-chlorobenzamide; VSh-1006.
  • Thiophene-2-carboxylic acid (3-benzotiazol-2-yl-6-ethyl-4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridin-2-yl) amide;
  • VSh-1014 2,3-dihydro-benzo [l, 4] dioxin-6-carboxylic acid (6-acetyl-3-benzonothiazol-2-yl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno [2,3-c] pyridin-2 -yl) amide; VSh-1015. Fyran-2-carboxylic acid (6-acetyl-3-benzotiazol-2-yl-4,5,6,7-tetrahydrothieno [2,3-c] pyridin-2-yl) amide;
  • the next object constituting the present invention is the use of compounds of the general formula I-VIII having physiological activity, namely, the property of effectively affecting the embryonic signaling systems, in particular, the ability to block the Hh signaling cascade, to obtain drugs for humans and warm-blooded animals used to treat diseases associated with aberrant activity of the Hh signaling system.
  • the next object constituting this invention is a drug substance having physiological activity to effectively act on embryonic signal systems and the ability to block the Hh signaling cascade, which is a compound of general formula I-VIII, for the manufacture of medicines and pharmaceutical compositions.
  • the next object constituting the present invention is a new pharmaceutical composition having the property of effectively acting on embryonic signaling systems, in particular, the ability to block the Hh signaling cascade.
  • the proposed compositions as an active substance contain a pharmaceutically effective amount of the compounds represented by general formulas I-VIII.
  • the object of the present invention is also a method of creating a new pharmaceutical composition containing, as an active substance, one or more compounds of the general formula I-VIII, which are inhibitors of the Hh signaling cascade.
  • the method consists in mixing a physiologically effective amount of the active substance with excipients and / or diluents inert with respect to the substance, followed by tableting, granulation, encapsulation, suspension, dissolution or dilution and placed in a suitable package. Distinctive feature the method is the use as the active substance of the compounds represented by the general formulas I-VIII.
  • the object of the present invention is also a medicine in the form of tablets, capsules or injections, placed in a pharmaceutically acceptable package, and comprising a drug substance or pharmaceutical composition containing one or more compounds represented by general formulas I-VIII, intended for treatment and prevention of diseases associated with the aberrant activity of the Hh-signaling system.
  • the object of the present invention is also a method of treating and preventing the development of cancer of warm-blooded animals and humans.
  • the method consists in the use of new drugs containing, as an active substance, an effective amount of one or more compounds represented by the general formulas I-VIII.
  • the method is intended for the treatment of malignant neoplasms, which include cancer of the prostate, intestines, liver, pancreas, stomach, cervix, endometrium, brain, bladder, ovaries, testes, neck, head, skin (including melanoma and basal carcinoma), white blood cells (including lymphoma and leukemia), the esophagus, breast, soft and connective tissues, the lung (including small cell and non-small cell carcinomas), adrenal cortex, kidney, bone, and thyroid cancer, glioblastoma, mesothelioma, renal and gastro-carcinoma, sarcoma, osteosarcoma, choreocarcinoma, basal carcinoma and testicular seminoma, rhabdomyosarcoma and other malignant neoplasms.
  • malignant neoplasms include cancer of the prostate, intestines, liver, pancreas, stomach, cervix, endometrium, brain, bladder,
  • the method is mainly intended for the treatment of oncological diseases, in the pathogenesis of which the aberrant activation of the Hh signaling cascade plays a significant role, in particular for the treatment of basal carcinoma, liver cancer, pancreatic cancer, medolloblastoma, lung cancer, bone cancer, breast cancer, brain tumors , prostate cancer and rhabdomyosarcoma.
  • Another object constituting the present invention is the method proposed by the authors for the treatment and prevention of psoriasis.
  • the method consists in the use of drugs containing, as an active substance, an effective amount of one or more compounds represented by formulas I-VIII.
  • the object of the present invention is also a therapeutic cocktail for the treatment of oncological diseases, comprising, as one of the components, a drug prepared on the basis of a pharmaceutical composition containing, as an active substance, at least one compound of the general formula I-VIII or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Therapeutic cocktails for the treatment of cancer may include other anticancer drugs, for example cytostatic and cytotoxic drugs such as taxol, taxotere, adriamycin, daunomycin, vinca alkaloids (vinblastine, vincristine and the like), etoposide, cis-platinum (and other metal complexes), antimetabo litas (e.g., cytostatic and cytotoxic drugs such as taxol, taxotere, adriamycin, daunomycin, vinca alkaloids (vinblastine, vincristine and the like), etoposide, cis-platinum (and other metal complexes), antimetabo litas (e.g.
  • cytostatic and cytotoxic drugs such as taxol, taxotere, adriamycin, daunomycin, vinca alkaloids (vinblastine, vincristine and the like), etoposide, cis-platinum (and other metal complexes
  • methotrexate and others protein kinase inhibitors (e.g., sorafenib, imatinib and others), farnesyl transferase inhibitors (e.g., arglabin and the like), hormonal drugs, topoisomerase, aromatase and telomerase inhibitors, as well as nucleoside analogues, as well as oligonucleotides, monoclonal antibodies, proteins and stem cells, etc.
  • combination therapy along with the use of drugs according to this invention, may include radiotherapy, photodynamic therapy and the like.
  • the next object constituting the present invention is the physiologically active compounds found by the authors, represented by the general formulas I-VIII, which have the property to inhibit various elements of the Hh signaling cascade, which allows the use of these compounds as “molecular tools)) to study the features of embryonic signaling cascades, in which the key role is played by the Hh, Ptc, and Smo proteins.
  • the next object constituting the present invention is a method developed by the authors for the preparation of compounds represented by general formulas I-VIII.
  • substituted chloro-acylhydrazones a2 are obtained by the reaction of chloroacylacetic esters of al with hydrazines, which are converted by the action of beta-dicarbonyl compounds into the corresponding acylpyrazolecarboxylates a3.
  • a3 acylpyrazole carboxylates form pyrazole [3,4-d] pyridazines a4, which are alkylated with various (alpha-gamma) - halocarboxylates to give a series of a5 esters.
  • a series of corresponding acids are obtained from a5 esters by hydrolysis in basic media, which, under the action of various primary and secondary amines, are transformed into amides of the formula I in the presence of condensing agents.
  • N-substituted pyrazolin-3-ones receive 2-substituted 3-chloro-4-nitropyrazoles bl, the chlorine atom of which is replaced with a mercaptoacetic acid ester, yielding pyrazoline b2.
  • a series of 1-substituted l, 4-dihydro-pyrazole [3,4-b] [l, 4] thiazin-5-ones b3 is obtained by the action of an excess of sodium dithionite on pyrazoline b2 in the basic medium.
  • a number of L4 esters are obtained by alkylation of b3 heterocycles with various (alpha-gamma) -halogenated carboxylates. By hydrolysis in basic media from b4 esters, a series of the corresponding acids is obtained, which are converted into amides of the formula II under the action of various primary or secondary amines in the presence of condensing agents.
  • a series of nitroarylated imidase [l, 2-a] pyridine c3 is obtained by condensation of 2-aminopyridines cl with nitrophenacyl bromides c2, and reduction of the nitro group in which leads to a series of anilines c4. Acylation of the anilines c4 gives amides of the formula III.
  • the compounds of general formula V are prepared according to Scheme 5.
  • a series of 2-azido-3-thien-2-yl-acrylic esters e2 are obtained by condensation of the substituted 2-formylthiophenes el with azide, which give thieno under thermal cyclization conditions [3 , 2-b] pippols eZ.
  • N-alkylation of e3 heterocycles followed by the production of an isonipecotic ester amide gives a series of e4 amide esters.
  • a series of the corresponding acids are obtained from e4 esters by hydrolysis in basic media, which are converted into amides of the formula V by the action of various primary or secondary amines in the presence of condensing agents.
  • 6-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-quinoline is sulfonylated with various sulfonyl chlorides to obtain gl.
  • gl 6-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-quinoline
  • oxidizing the methyl group in gl sulfamides a series of the corresponding g2 acids is obtained, which, under the action of primary or secondary amines in the presence of condensing agents, is converted to amides of the formula VII.
  • FIG. 1 Concentration curves of inhibition by the test compounds of the induction of alkaline phosphatase induced by SHh (0.3 ⁇ g / ml) in CZH10T1 / 2 cells. (c - concentration dependence for ⁇ -1004; ⁇ - for ⁇ -1029; T- for VII-1001; 4- IV- for 1004; • - for V-1027).
  • FIG. 2. Examples of suppressing the induction of transcription factor GUl in cell culture of human tumor Rapsl with compounds of general formula I-VIII.
  • FIG. 3. An example of the antitumor effect of compound ⁇ -1029 on the model of human pancreatic carcinoma Rapsl, grafted to immunologically deficient transgenic (naked) mice Balb-c / pude.
  • FIG. 4 An example of the antitumor effect of compounds ⁇ -1017 and ⁇ -1011 on the model of human pancreatic carcinoma Rapsl, grafted to immunologically deficient transgenic (naked) mice of Balb-c / pude.
  • the content of the main substance was monitored using HPLC on a Shimadzu (Shimadzu) 10-AV instrument (Luna-C18 column, Phepomepech, 25 cm x 4.6 mm, UV detection at 215 and 254 nm) and LC-MS on an Arrlied BIOSystems device (Shimadzu 10- AV LC, Gilson-215 automatic sample feeding, API 150EX mass spectrometer, UV (215 and 254 nm) and ELS detectors, Luna-C18 column, Phepomepech, 5 cm x 2 mm).
  • Example 1 Screening a library of compounds.
  • CCH10T1 / 2 cells were used for identification of inhibitors of the signaling pathway of the SNh protein.
  • the SNh protein activates CZH10T1 / 2 cells, which leads to their osteogenic differentiation
  • Fibroblasts exponential Sonic hedgehog induce osteoblast differentiation apd estoris boscher fermatiop. FEBS Lite. 1997; 404 (2-3): 319-23.
  • Cells were grown in DMEM medium with 10% fetal calf serum in an incubator with 100% humidity and 5% CO 2 at 37 ° C. Cells were planted in the wells of 384-cell dies and left overnight. The next day, the test compounds were added to the cells at a concentration of 10 ⁇ M, pre-incubated for 30 minutes, recombinant SHh (R & D Systems, USA) was added at a concentration of 0.3 ⁇ g / ml and incubated for 3 days. Cells with DMSO instead of compound and cells without SHh were used as a control.
  • cells were first incubated with SHh for 3 days, lysed and compounds added to cell lysates before determining alkaline phosphatase activity.
  • compounds and SHh were incubated with compounds and SHh for 3 days, and the number of living cells in the corresponding cells was determined using CellTiter-Vlue reagent (Protega, USA).
  • the ability of the compounds to inhibit the Hh signaling cascade was determined on CZH10T1 / 2 cells in 384-cell plates as described in Example 1.
  • the compounds were added in triplicates at different concentrations obtained by serial dilution of the stock solutions (inhibition curves of cell alkaline phosphatase caused by the addition of test compounds shown in Fig. 1).
  • the activity of the compounds was determined by the concentration of compounds that cause half-maximum inhibition of stimulation of cellular alkaline phosphatase SHh (IC50).
  • Table 2 shows the activity values of some inhibitors.
  • the inhibitory activity of the compounds in table 2 is presented as follows: A — IC 50 : ⁇ 500 pM; B - IC 50 : ⁇ 5.0 pM; C - IC 50 : ⁇ 50 pM; D - IC 50 :> 50 pM
  • Example 4 The synthesis of compounds of General formula II (in accordance with scheme 2).
  • the reaction mixture was stirred for one hour at 0 0 C, then 4 hours at room temperature and poured into a 10-fold volume of ice water. The precipitate formed is filtered off, washed with water and dried in air.
  • the yield of chloro nitro compound bl is 70-80%.
  • Carboxylic acid (1.1 mmol) is added to a solution of CDI (1.2 mmol) in absolute DMF (5 ml). The reaction mixture was stirred at 80 0 C for one hour without air. Then add primary or secondary amine (1 mmol) and the resulting reaction mixture is stirred at 100 0 C for another 3-4 hours and left overnight at room temperature. The reaction mixture was poured into a 10-fold volume of water, the precipitate formed was filtered off, washed with water and dried in air. Recrystallization from isopropanol in 30-75% yield gives pure compounds of the general formula III.
  • Example 11 Obtaining a pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition according to the invention is prepared using techniques generally accepted in the art and includes a pharmacologically effective amount of a drug substance, which is at least one compound of general formula I-VIII or its PO is a pharmaceutically acceptable salt, usually from 5 to 30% by weight, in combination with one or more pharmaceutically acceptable auxiliary additives, such as diluents, binders, disintegrating agents, adsorbents, flavoring agents, flavoring agents.
  • auxiliary additives such as diluents, binders, disintegrating agents, adsorbents, flavoring agents, flavoring agents.
  • pharmaceutical compositions may be in various liquid or solid forms.
  • Solid dosage forms include, for example, tablets, pills, gelatine capsules, etc.
  • Liquid dosage forms for injection and parenteral administration include, for example, solutions, emulsions, suspensions, etc.
  • compositions are obtained using standard procedures involving the mixing of the active compound with a liquid or finely divided solid carrier.
  • a composition containing 15.0 mg of 2-phenyl-3,4-dimethyl-6- ⁇ 2- [4- (3-chlorophenyl) piperazin-l-yl] -2-oxoethyl ⁇ -2.6 compound -dihydro-7H-pyrazole [3,4-J] pyridazin-7-one (compound 1-1002) includes: Compound 17 15.0 mg
  • compositions are likewise prepared containing other compounds of general formula I-VIII as a drug substance.
  • Example 12 Obtaining a drug in the form of tablets.
  • Example 13 Obtaining a drug in the form of capsules. Thoroughly mix 2-phenyl-3,4-dimethyl-6- ⁇ 2- [4- (3-chlorophenyl) piperazin-l-yl] -2-oxoethyl ⁇ -2,6-dihydro-7H-pyrazole [3,4 -G
  • Example 14 Obtaining a medicinal product in the form of injection compositions for intramuscular, intraperitoneal or subcutaneous injection.
  • the acute toxicity of the compounds of general formula I-VIII was determined on male outbred mice weighing 22-26 g. The substances were administered intraperitoneally in the form of a solution or suspension in a 1% starch solution. The observation period was 14 days. Toxicity in the form of LD 50 was calculated according to the method of Litchfield and Wilcoxon [Litkhfild J. T., Wilsohop FJ, J. Pharmacol. Exp Ther., 1949, v. 96, pp. 99-114].
  • the LD50 of the studied compounds is from 150 to 1500 mg / kg. In accordance with the classification of toxicity of chemicals, these compounds belong to low- and medium-toxic substances.
  • Example 16 The determination of the parameters of binding to Smo receptors, pharmacokinetic (PK) parameters and the maximum tolerated dose of the compounds of general formula I-VIII.
  • Table 11 for some compounds of general formula I-VIII shows the values of their binding to Smo receptors, presented in the form of a half-maximum displacement of cyclopamine labeled with a fluorescent dye (bodir-sousloremipe).
  • the experiments were conducted on Smo-HEK cells containing artificially expressed Smo protein.
  • the presented results indicate that the compounds of general formula I-VIII have a high affinity for Smo receptors, comparable to that for cyclopamine.
  • % F [AUC 0 ⁇ t, (PO) / AUC 0 ⁇ t, (IP)] x 100%.
  • bioavailability of% F, half-life of Tl / 2 and maximum concentration of Cmax indicate that the compounds of formula I-VIII have a favorable pharmacokinetic profile.
  • the maximum tolerated dose of the compounds was determined in experiments on male SHK mice with intraperitoneal administration 1 time per day for 5 days at doses of 30 to 300 mg / kg. In each group, 8 mice were used. The body weight of mice, as well as animal mortality, were taken into account. As a result of the tests, it was found that the maximum tolerated dose of MTD of most of the studied compounds is more than 200 mg / kg. In accordance with the classification of toxicity of chemicals, these compounds are classified as low toxic substances.
  • Example 17 Determination of the effect of compounds of the general formula I-VIII on the induction of transcription factor GUl in cell culture of human pancreatic carcinoma Rapsl.
  • FIG. Figure 2 presents examples of suppressing the induction of transcription factor GlH in cell culture of human tumor Rapsl with compounds of general formula I-VIII.
  • substances III-1029, I-1001 and VII-IOOl effectively block the Hn-signal cascade, which is expressed in a sharp decrease in the expression of the transcription factor GlH.
  • This effect can be enhanced by the combined action of the claimed compound and a kinase inhibitor (oncolytic Iressa).
  • a culture of Rapsl tumor cells was grown for 72 hours in the presence of 20 ⁇ M of the studied compounds.
  • Measurements of the level of GlH expression were carried out by determining the amount of HGH TRNA according to the method of [Laut M., Vergström A., Shimokawa T., Tottgard R. Iphibitiop GLI-mediaprottompulpellumpulpompulpompulpompulpompulpompulpompulpompulpompulpompulpompulpompulpompulpompulp. PNAS 2007, 104 (20): 8455-8460].
  • Example 18 Determination of the antitumor activity of compounds of the general formula I-VIII in xenograft mouse models of ip vivo.
  • FIG. Figure 3 shows an example of the antitumor effect of compound III-1029 on the Rapsl model of human pancreatic carcinoma inoculated with immunological deficient transgenic (nude) Balb c / pude mice.
  • 8 weeks old mice were used, which were inoculated with pancreatic carcinoma by injection of 4x10 6 tumor cells in each mouse.
  • the introduction of the substance (oral 50 mg / kg, daily for 14 days) was started 7 days after tumor transplantation (medium tumor size 30-60 mm).
  • compound III-1029 in the indicated mode of administration inhibits tumor growth by 67% compared with the control group (mice with inoculated tumor, but not treated with substance III-1029).
  • FIG. Figure 4 presents an example of the antitumor effect of compounds III-1017 and III-1011 on the model of human pancreatic carcinoma Rapsl, grafted to immunodeficient transgenic (nude) Balb-c / pude mice.
  • mice of 8 weeks old were used, which were inoculated with pancreatic carcinoma by injection of 4x10 tumor cells in each mouse.
  • the introduction of substances (intraperitoneal 100 mg / kg, daily for 21 days) was started 8 days after tumor transplantation (average tumor size 60-140 mm 3 ).
  • compounds III-1017 and III-1011 in this mode of administration inhibit tumor growth by 27% and 46%, respectively, compared with the control group (mice with a vaccinated tumor, but not treated with substances).
  • the invention can be used in medicine, veterinary medicine, biochemistry.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым гетероциклическим соединениям и их применению, а также к фармацевтическим композициям, включающим данные химические соединения в качестве активного ингредиента, и использованию их при изготовлении лекарственных препаратов для людей и теплокровных животных, применяемых для лечения болезней, связанных с абберантной активностью Неdgеhоg (Hh) сигнальной системы, в частности, онкологических заболеваний. Изобретение относится также к применению данных соединений в качестве «мoлeкyляpныx фармакологических инструментов) для исследований (in vitrо и in vivо) биохимических особенностей Hh сигнальной системы, в частности, взаимодействия Hh протеина и трансмембранных белков: супрессорного Раtсhеd (Рtс) и протоонкогенного Smооthеnеd (Smо). Восемь групп заявляемых соединений включают в себя производные 2,6-дигидpo- 7H-пиpaзoлo[3,4-d]пиpидaзин-7-oнa и 1,4-дигидpoпиpaзoлo[3,4-b][1,4]тиaзин-5-oнa; N- ацилированные 4-имидaзo[l,2-a]пиpидин-2-ил- и 4-имидaзo[l,2-a]пиpимидин-2-ил- анилины; амиды [(4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-ил)кapбoнил]пипepидин-4-кapбo новой кислоты; амиды 2- (4-кapбaмoилпипepидин-1-ил)-изo никотиновой кислоты; амиды N- cyльфoнил-1,2,3,4-тeтpaгидpoxинoлин-6-кapбoнoвoй кислоты; а также N-ацилированные 3-aзoлильныe производные 2-aминo-4,5,6,7-тeтpaгидpoтиeнo[2,3-c]пиpидинa.

Description

ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ Нh-СИГНАЛЬНОГО КАСКАДА,
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ
ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С АББЕРАНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Hh
СИГНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ
Область техники
Настоящее изобретение относится к восьми группам новых гетероциклических соединений и их применению, а также к фармацевтическим композициям, включающим данные химические соединения в качестве активного ингредиента, и использованию их при изготовлении лекарственных препаратов для людей и теплокровных животных, применяемых для лечения болезней, связанных с абберантной активностью Неdgеhоg (Hh) сигнальной системы, в частности, онкологических заболеваний. Изобретение относится также к применению данных соединений в качестве «мoлeкyляpныx фармакологических инструментов)) для исследований (iп vitrо и iп vivо) биохимических особенностей Hh сигнальной системы, в частности, взаимодействия Hh протеина и трансмембранных белков: супрессорного Раtсhеd (Рtс) и протоонкогенного Smооthепеd (Smо).
Восемь групп заявляемых соединений включают в себя производные 2,6-дигидpo- 7H-пиpaзoлo[3,4-d]пиpидaзин-7-oнa и l,4-дигидpoпиpaзoлo[3,4-b][l,4]тиaзин-5-oнa; N- ацилированые 4-имидaзo[l,2-a]пиpидин-2-ил- и 4-имидaзo[l,2-a]пиpимидин-2-ил- анилины; амиды [(4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-ил)кapбoнил]пипepидин-4-кapбo новой кислоты; амиды 2- (4-кapбaмoилпипepидин-l-ил)-изo никотиновой кислоты; амиды N- cyльфoнил-l,2,3,4-тeтpaгидpoxинoлин-6-кapбoнoвoй кислоты; а также N-ацилированные 3-aзoлильныe производные 2-aминo-4,5,6,7-тeтpaгидpoтиeнo[2,3-c]пиpидинa.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к специфической физиологической активности этих соединений, заключающейся в ингибировании Hh сигнального каскада, позволяющей использовать их в качестве активных лекарственных субстанций, блокирующих так называемый Hh сигнальный путь и вызывающих программируемую клеточную смерть (апоптоз) и/или ингибирующих клеточную пролиферацию; а также к способу синтеза таких производных; а также к фокусированным библиотекам, содержащим данные вещества; а также к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения в виде активных субстанций; а также к способу лечения онкологических заболеваний. Предшествующий уровень техники
Гены семейства Неdgеhоg активно изучаются с начала 1990-х годов, когда первый такой ген был найден у мухи-дрозофилы. Личинки дрозофилы, обладающие мутантной версией этого гена, покрыты острыми выростами, подобыми ежовым иголкам (отсюда название гена hеdgеhоg - ёж). Эти гены кодируют секретируемые Неdgеhоg (Hh) протеины, представленные у позвоночных Dеsеrt (DHh), Sonic (SHh) and Indian (IHh) Hh белками. Hh протеины, вступая в Hh сигнальную систему, подвергаются внутримолекулярному расщеплению и липидной модификации, которая катализируется С-терминальным фрагментом белка-предшественника, выступающим как холестеролтрансфераза [Роrtеr J. А., Yоιmg K.E., Веасhу P. А. Сhоlеstеrоl mоdifiсаtiоп оf hеdgеhоg sigпаliпg рrоtеiпs iп апimаl dеvеlорmепt. Sсiепсе. 1996; 274: 1597]. В результате образуется пептид с массой около 19KД, этерифицированный по С-окончанию молекулой холестерина (HhNp). Этот модифицированный пептид является ответственным за все известные сигнальные активности Hh протеинов. У млекопитающих SНhNр-белок претерпевает дальнейшее пальмитоилирование по N- окончанию, что приводит к усилению его сигнальной активности. Hh протеины посредством Hh сигнальной системы управляют процессом формирования различных органов и тканей в ходе эмбрионального развития [Nеumапп CJ. Неdgеhоgs аs пеgаtivе rеgulаtоrs оf thе сеll сусlе. CeIl Сусlе. 2005; 4(9): 1139-40]. Например, SHh, помимо всего прочего, связан с морфогенезом нервной ткани и кишечника, а DHh задействован в дифференцировке мужских половых органов. У взрослых особей в норме эти протеины управляют стволовыми клетками [Lеwis M. Т., Visbаl А.Р. Thе hеdgеhоg sigпаliпg пеtwоrk, mаmmаrу stеm сеlls, апd brеаst сапсеr: соппесtiопs апd сопtrоvеrsiеs. Еrпst. Sсhеriпg Fоипd. Sутр. Рrос. 2006; 5:181-21]. Нарушение Hh сигнальной системы, в особенности, ее повышенная активность приводит к злокачественному перерождению тканей [Еvапgеlistа M., Tian H., dе Sаuvаgе FJ. Thе hеdgеhоg sigпаliпg раthwау iп сапсеr. CUn. Сапсеr Rеs. 2006; 12(20 Pt i):5924-8]. Упрощенная модель Hh сигнальной системы, где приведены ключевые компоненты и биомишени в Hh сигнальной системе описана [Кisеlуоv A.S., Tkachenko S. E., Ваlаkiп K.V., Ivасhtсhепkо А.V. Smаll-mоlесulе mоdulаtоrs оf Hh апd Wпt sigпаliпg раthwауs. Ехреrt Орiп. Тhеr. Таrgеts. 2007; 11(8): 1087-1101].
Hh протеины передают сигнал внутрь клетки посредством двух трансмембранных белков: супрессорного Рtс и протоонкогенного Smо. Hh протеин непосредственно связывается с 12-кратно пронизывающим мембрану протеином Рtс, который является негативным модулятором белка Smо. Белок Smо, относящийся к семейству серпентиновых рецепторов, семь раз пронизывает клеточную мембрану и содержит N- терминальный CRD домен (суstеiпе-riсh dоmаiп). В этом заключается некоторое сходство протеина Smо с 7-тpaнcмeмбpaнными рецепторами, связанными с G-белками (GPCRs), однако до сих пор не было обнаружено ни эндогенного Smо-модулятора, ни соответсвующего эффекторного G-белка.
В отсутствии Нh-пептида Рtс белок полностью инактивирует Smо рецептор, и сигнальная Hh система не работает. Существует несколько возможных способов взимодействия белков Рtс и Smо [Оgdеп S. К., Ascano M., Stegman M. A., Robbins DJ. Rеgulаtiоп оf Неdgеhоg sigпаliпg: а соmрlех stоrу. Вiосhет. Рhаrтасоl. 2004; 67(5):805-14], в частности, предполагается формирование гетеродимерного рецептора. Однако на основании экспериментально установленного различия в мембранной локализации этих белков iп vivо предложены альтернативные каталитические модели их взаимодействия.
В меньшей степени известно о механизме действия молекул, участвующих в дальнейшем формировании сигнального SHhNp каскада в цитозоли. Сигнальный комплекс, содержащий транскрипционные факторы GIi 1, Gli2 или СliЗ (гомологи Сиbitиs Iпtеrrирtиs (Ci) у мух Drоsорhilά), регулируется физическим взаимодействием с микротрубочками. Серин-треониновая киназа Fu (Fusеd), супрессор Fu (SuFu) и кинезино-подобный белок Cos2 являются компонентами этого комплекса [Сlаrеt S., Sanial M., Рlеssis А. Еvidепсе fоr а поvеl fееdbасk lоор iп thе Неdgеhоg раthwау iпvоlviпg Smооthепеd апd Fusеd. Сиr.r Вiоl. 2007; 17(15): 1326-33]. В отсутствии передачи сигнала от Hh протеина указанные компоненты комплекса ассоциированы с микротрубочками. Предполагается, что основная роль киназы Fu заключается в управлении функциями супрессора и белка Cos2. Мутация киназы Fu приводит к потере любых форм процессинга Ci, что, в конечном счете, ведет к прекращению Hh сигналинга. Предполагается, что киназа Fu может быть перспективной медицинской биомишенью, и ее ингибирование приведет к блокаде Hh сигнальной системы. Однако пока не совсем ясен механизм активации киназы Fu, и до сих пор не обнаружен ее аналог у млекопитающих.
Таким образом, SНhNр-белок индуцирует фосфорилирование и диссоциацию сигнального комплекса с поверхности микротрубочек. Это помогает транскрипционным факторам GUl, Gli2 и/или СliЗ транслоцироваться в клеточное ядро. Здесь они ассоциируются с ц-АМФ-чувствительным белком связывания (СВР) и запускают транскрипцию, что приводит, в частности, к возрастанию активности щелочной фосфатазы [Рерiпskу R.B., Zeng C. Idепtifiсаtiоп оf а раlmitiс асid-mоdifiеd fоrm оf humап Sопiс hеdgеhоg. J. Вiоl. Сhет. 1998; 273: 14037-45] клеточной пролиферации [Сhеп CH. , Vоп Кеsslеr D. Р., Раrk W., Wапg В., Ma Y., Веасhу P. А: Nuсlеаr trаffiсkiпg оf Сubitus iпtеrruрtus iп thе trапsсriрtiопаl rеgulаtiоп оf Hеdgеhоg tаrgеt gепе ехрrеssiоп. CeIl. 1999; 98(3): 305-16]. Предполагается, что у теплокровных GliЗ осуществляет регуляторные функции, в то время как GUl и GU2 являются активаторами [Раrk H. L., Ваi С, Рlаtt К. А. Моusе Glil mutапts аrе viаblе but hаvе dеfесts in SHH sigпаliпg iп соmbiпаtiоп with а Gli2 mutаtiоп. Dеvеlортепt. 2000 727(S): 1593-605].
Предполагается, что несколько биологических процессов и биомишеней в Hh- сигнальном каскаде могут быть чувствительными к воздействию малых молекул и управляться ими, что подтверждается целой серией лекарственных кандидатов, находящихся в настоящее время на разных стадиях клинических разработок (Таблица 1, показаны только антагонисты сигнального каскада) [http://www.integrity.prous.com].
Таблица 1. Модуляторы Hh- сигнального каскада на разных стадиях клинической разработки (данные ноября 2007 г.)
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000007_0001
Белок Smо в этом каскаде рассматривается как один из самых перспективных с точки зрения создания лекарственных агентов, это подтверждается открытием его структурно разнообразных лигандов [Frапk-Каmепеtskу M., Zhang X. M., Воttеgа S. Smаll- mоlесulе mоdulаtоrs оf Неdgеhоg sigпаliпg: Idепtifiсаtiоп апd сhаrасtеrizаtiоп оf smооthепеd аgопists апd апtаgопists. J. Вiоl. 2002; 1(2): 10].
Стероидные тератогенные алкалоиды циклопамин и джервин, выделенные из ядовитой Чемерицы (Vеrаtrит саlifоrпiсит), являются первыми обнаруженными низкомолекулярными антагонистами Hh- сигнального каскада [Williаms J. А., Guiсhеrit О. M., Zaharian B. I. Idепtifiсаtiоп оf а smаll mоlесulе iпhibitоr оf thе hеdgеhоg sigпаliпg раthwау: еffесts оп bаsаl сеll саrсiпоmа-Иkе lеsiопs. Рrос. Nаtl. Асаd. Sсi. 2003; 100(8): 4616-21]. Циклопамин ингибирует функции Smо, непосредственно связываясь с гептагеликальным белком, тем самым закрепляя его неактивную коформацию [Таiраlе J., Chen J. К., Соореr M. К. Еffесts оf опсоgепiс mutаtiопs iп Smооthепеd апd Раtсhеd сап bе rеvеrsеd bу сусlораmiпе. Nаtиrе. 2000; 406(6799): 1005-9]. Циклопамин проявляет высокую противораковую активность iп vitrо и iп vivо моделях медуллобластомы [Веrmап D. M., Каrhаdkаr S. S., Наllаhап А.R. Меdullоblаstоmа grоwth iпhibitiоп bу hеdgеhоg раthwау blосkаdе. Sсiепсе. 2002; 297(5586): 1559-61], базальной карциномы [Williаms J. А. Неdgеhоg sigпаliпg раthwау аs а tаrgеt fоr thеrареutiс iпtеrvепtiоп iп bаsаl сеll саrсiпоmа. Drиg Nеws Реrsресt. 2003; 16(10): 657-62] и опухолях груди, в которых активирован Нh-сигнальный каскад [Кubо M., Nаkаmurа M., Таsаki А. Неdgеhоg sigпаliпg раthwау is а пеw thеrареutiс tаrgеt fоr раtiепts with brеаst сапсеr. Сапсеr Rеsеаrсh. 2004; 64(17): 6071-6074]. Представляется также, что аррест Нh-сигнального каскада, индуцированный циклопамином, может быть использован как принципиально новый подход в лечении псориаза [Меth MJ. , Weinberg J. M. Сусlораmiпе: iпhibitiпg hеdgеhоg iп thе trеаtmепt оf рsоriаsis. Сиtis. 2006; 78(3): 185-8].
Абберантная активация Нh-сигнального каскада была обнаружена в различных опухолях человека [Еvапgеlistа M., Нuа Tian H., dе Sаuvаgе FJ. Thе Неdgеhоg Sigпаliпg Раthwау iп Сапсеr CHn Сапсеr Res.2006; 12: 5924-5928], в частности, в наиболее агрессивных формах рака простаты [Араriсiо A.L.M., Саmреlо G. R., Espinosa CJ., Ауеrbеs V. M., Lореz R.M., Рrаdо D. S., Gаllеgо А.G. Рrоstаtе сапсеr апd Неdgеhоg sigпаlliпg раthwау. CUn. Тrапsl. Опсоl. 2007; 9(7): 420-8]. Этим объясняется высокий интерес к антагонистам этого каскада как возможным принципиально новым малотоксичным онколитическим препаратам.
Таким образом, поиск эффективных ингибиторов Нh-сигнального каскада представляется исключительно важной, актуальной и многообещающей задачей.
С целью разработки новых высокоэффективных онколитических лекарственных препаратов авторами данного изобретения выполнены широкие скрининговые исследования низкомолекулярных соединений различных классов, были обнаружены соединения-хиты и со единения- лидеры, относящиеся к восьми семействам гетероциклических соединений, затем проводились направленные модификации многих позиций обнаруженных структур, и в результате синтезированы серии новых производных указанных гетероциклов, которые являются оригинальными и высокоэффективными ингибиторами Нh-сигнального каскада. Полученные физиологически активные гетероциклические соединения включают производные 2,6- дигидpo-7H-пиpaзoлo[3,4-d]пиpидaзин-7-oнa и 1 ,4-дигидpoпиpaзoлo[3,4-b]тиaзин-5(6H)- она; N-ацилированые 4-имидaзo[l,2-a]пиpидин-2-ил- и 4-имидaзo[l,2-a]пиpимидин-2- ил- анилины; амиды [(4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-ил)кapбoнил]пипepидин-4-кapбo новой кислоты; амиды 2- (4-кapбaмoилпипepидин-l-ил)-изo никотиновой кислоты; амиды N- cyльфoнил-l,2,3,4-тeтpaгидpoxинoлин-6-кapбoнoвoй кислоты; а также N-ацилированные 3-aзoлильныe производные 2-aминo-4,5,6,7-тeтpaгидpoтиeнo[2,3-c]пиpидинa.
Полученные вещества ранее не были описаны в литературе, способность соединений указанных выше классов ингибировать Нh-сигнальный каскад также не была известна. Раскрытие изобретения
Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании изобретения.
«Aгoниcты» означают лиганды, которые, связываясь с рецепторами данного типа, активно способствуют передаче этими рецепторами свойственного им специфического сигнала и тем самым вызывают биологический ответ клетки.
«Aзaгeтepoцикл» означает гетероцикл, включающий, по крайней мере, один атом азота, например, пиперидин, морфолин.
«Aлкил» означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько «низшиx aлкильныx» заместителей. Алкил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей («aлкильныx заместителей))), включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбо- нил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонилгетеро- аралкилокси, аннелированный гетероарилциклоалкенил, аннелированный гетероарил- циклоалкил, аннелированный гетероарилгетероцикленил, аннелированный гетероарил- гетероциклил, аннелированный арилциклоалкенил, аннелированный арилциклоалкил, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или Rk aRk+iaN-, Rk aRk+iaNC(=O)-, Rk aRk+iaNC(=S)-, Rk aRk+iaNSO2-, где Rk a и Rk+i a независимо друг от друга представляют собой «зaмecтитeли аминогруппы)), значение которых определено в данном разделе, например, атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или Rk a и Rk+ia вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через Rk a и Rk+ia 4 - 7 членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными алкильными группами являются метил, трифторметил, циклопропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-пeнтил, метоксиэтил, карбоксиметил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, бензилоксикарбонилметил, метоксикарбонилметил и пиридилметилоксикарбонилметил. Предпочтительными «aлкильными заместителями)) являются циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, алкокси, алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или Rk aRk+iaN-, Rk aRk+iaNC(=O)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил.
Используемый в приведенных выше определениях и последующем описании термин "низший алкил" означает алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 7 атомов углерода, примерами которой являются метил, этил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил и аналогичные. Аналогичные значения имеют термины «aлкeнил» и «aлкинил», однако в их углеводородных цепях содержится соответственно двойная и тройная углерод-углеродная связи.
«Aлкoкcи» означает группу AIkO-, в которой алкильный фрагмент является таким, как определенная выше алкильная группа. Примеры алкокси групп включают метокси, этокси, бутокси и аналогичные группы.
«Aннeлиpoвaнный цикл» (конденсированный цикл) означает би- или полициклическую систему, в которой аннелированный цикл и цикл или полицикл, с которым он «aннeлиpoвaн», имеют как минимум два общих атома.
«Aнтaгoниcты» означают лиганды, которые связываются с рецепторами определенного типа и не вызывают активного клеточного ответа. Антагонисты препятствуют связыванию агонистов с рецепторами и тем самым блокируют передачу специфического рецепторного сигнала.
«Apил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимуществено от 6 до 10 атомов углерода. Арил может содержать один или более ((заместителей циклической системы)), которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями арильных групп являются фенил или нафтил, замещенный фенил или замещенный нафтил. Арил может быть аннелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом. «Apaлкил» означает охарактеризованный выше арил, к которому присоединена алкильная группа, охарактеризованная выше.
«Aцильнaя» означает группу COR' (в которой R' имеет значения H, алкил, арил, гетероциклил и аралкил, определенные выше). Примеры ацильных групп включают формильную, ацетильную, бензоильную, фенилацетильную и аналогичные группы. «Гaлoгeн» означает атом фтора, хлора, брома или йода.
«Гeтepoцикл» означает один или несколько необязательно полностью насыщенных или ароматических циклов с 5, 6 или 7 атомами, по крайней мере, один из которых является гетероатомом. Преимущественными гетероатомами являются сера, кислород и азот. «Гeтepoцикл» может быть конденсированным полициклом, например, как бензимидазол, бензоксазол, бензтиазол, хинолин, или неконденсированным, например, как бипиридил. «3aмeщeнный гeтepoцикл» имеет один или несколько заместителей. «Гeтepoaннeлиpoвaнный цикл» означает, что цикл, который прикрепляется (аннелируется или конденсируется) к другому циклу или полициклу, содержит как минимум один гетероатом.
«Гeтepoциклил» означает ароматическую или неароматическую насыщенную моно циклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода, преимущественно от 5 до 6 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода замещены на гетероатом, такой как азот, кислород, сера. Приставка «aзa», «oкca» или «тиa» перед гетероциклилом означает наличие в циклической системе атома азота, атома кислорода или атома серы, соответственно. Гетероциклил может иметь один или несколько ((заместителей циклической системы)), которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероциклиле могут быть окислены до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Представителями гетероциклилов являются пиперидинил, пирролидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, 1,4-диoкcaн, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил и др. «3aмecтитeль» означает химический радикал, который присоединяется к темплэйту, скэффолду или полупродукту синтеза в процессе их получения.
«NH-Зaщитный заместитель)) означает химический радикал, который присоединяется к темплэйту, скэффолду или полупродукту синтеза для временной защиты аминогруппы в мультифункциональных соединениях, включая, но не ограничивая: амидный заместитель, такой как формил, необязательно замещенный ацетил (например, трихлорацетил, трифторацетил, 3-фeнилпpoпиoнил и др.), необязательно замещенный бензоил и др.; карбаматный заместитель, такой, как необязательно замещенный C1-C7 алкилоксикарбонил, например, метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, трет- бутилоксикарбонил, 9-флyopeнилмeтилoкcикapбoнил (Fmос) и др.; необязательно замещенный C1-C7 алкильный заместитель, например, трет-бутил, бензил, 2,4- диметиксибензил, 9-фeнилфлyopeнил и др.; сульфонильный заместитель, например, бензолсульфонил, п-толуолсульфонил и др. «NH-Зaщитныe заместители* подробно описаны в книге: Рrоtесtivе grоuрs iп оrgапiс sупthеsis, Тhird Еditiоп Grеепе, Т.W. апd Wuts, Р.G.М. 1999, р. 494-653. Издательство Jоhп Wilеу & Sопs, Iпс, Nеw Yоrk, Сhiсhеstеr, Wеiпhеim, Вrisbапе, Тоrопtо, Siпgароrе.
«Инepтный заместитель)) («нe мешающий)) - "Nоп-iпtеrfеriпg substituепt") означает низко- или нереакционоспособный радикал, включая, но не ограничивая низший (Cl - C7) алкил, C2 - C7 алкенил, C2 - C7 алкинил, Cl - C7 алкокси, C7 - С 12 аралкил, замещенный аралкил, C7 - С 12 гетероциклилалкил, замещенный гетероциклилалкил, C7 - С 12 алкарил, СЗ - ClO циклоалкил, СЗ - ClO циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, толуил, ксиленил, бифенил, C2 - С 12 алкоксиалкил, C2 - ClO алкил сульфинил, C2 - ClO алкилсульфонил, (CH2)m-O-(Cl - C7 алкил), -(CH2)m-N(Cl - C7 aлкил)n, арил, замещенный арил, замещенный алкокси, фторалкил, арилоксиалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил и нитроалкил; где m and n имеют значение от 1 до 7. Предпочтительными «инepтными заместителями)) являются Cl - C7 алкил, C2 - C7 алкенил, C2 - C7 алкинил, Cl - C7 алкокси, C7 - С 12 аралкил, C7 - С 12 алкарил, СЗ - ClO циклоалкил, СЗ - ClO циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, (CH2)m-O-(Cl - C7 алкил), -(CH2)m-N(Cl - C7 алкил )n, арил, замещенный арил, гетероциклил и замещенный гетероциклил.
«Koмбинaтopнaя библиoтeкa» означает набор соединений, полученных параллельным синтезом, предназначенный для поиска соединений-хитов или соединений-лидеров, а также для оптимизации определенных свойств хита или лидера (например, физиологической активности, селективности, биодоступности и т.п.), причем каждое соединение библиотеки соответствует общему теплэйту.
«Лeкapcтвeннaя cyбcтaнция» (лекарственное вещество, drug-substапсе) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства).
«Лeкapcтвeннoe cpeдcтвo» (препарат), лекарство (drug, mеdiсiпе) - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции), предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.
«Лигaнды» (от латинского ligо — связывать) представляют собой химические вещества (малая молекула, неорганический ион, пептид, белок и прочее), способные взаимодействовать с рецепторами, которые трансформируют это взаимодействие в специфический сигнал. «Hyклeoфильный» означает электроно-избыточный реагент. «Hyклeoфильный зaмecтитeль» означает химический радикал, который присоединяется к темплэйту или скэффолду в результате реакции с нуклеофильным реагентом, например, выбранным из группы первичных или вторичных аминов, спиртов, фенолов, меркаптанов и тиофенолов.
«Пapaллeльный cинтeз» означает метод ведения комбинаторного химического синтеза библиотеки.
«Peцeптopы» (от латинского rесiреrе — получать, узнавать) представляют собой биологические макромолекулы, расположенные на цитоплазматической мембране клетки или внутриклеточно, способные специфически взаимодействовать с ограниченным набором физиологически активных веществ (лигандов) и трансформировать сигнал об этом взаимодействии в определенный клеточный ответ.
«Cигнaльный кacкaд» (сигнальная система, каскад передачи сигнала) означает совокупность взаимосвязанных последовательных и параллельных молекулярных процессов регуляции клеточного метаболизма внешними (первичными) сигналами, несущими в клетку информацию, что принципиально отличает их от других поступающих в клетку химических соединений, служащих для нее источником материи и энергии. Молекулярные механизмы передачи (трансдукции) внешних сигналов в клетку подразумевают не только передачу сигналов как таковую, но и весь комплекс событий, с ней сопряженных, в том числе усиление, ослабление и подавление (или выключение) сигналов.
«Cкэффoлд» означает общий или подобный молекулярный каркас (остов) соединений, характерный для всех веществ, входящих в комбинаторную и/или фокусированную библиотеку.
«Coeдинeниe-лидep» («лидep») означает соединение с подтвержденной выдающейся (максимальной) физиологической активностью, найденное в ряду подобных физиологически активных веществ. Со единение- лидер должено также обладать набором определенных свойств, позволяющих на его основе создать потенциальное лекарство (drug сапdidаtе). К этим свойствам относятся селективность действия, отсутствие в его структуре токсикофоров, а также ряд физико-химических характеристик, обеспечивающих его высокую биодоступность (например, соблюдение правил Липинского [Liрiпski C.A., Lоmbаrdо F., Dominy B. W., Feeney PJ. Ехреrimепtаl апd соmрutаtiопаl аррrоасhеs tо еstimаtе sоlubilitу апd реrmеаbilitу iп drug disсоvеrу апd dеvеlорmепt sеttiпgs. Аdv. Drug Dеliv. Rеv. 2001; 46(l-3):3-26]). «Coeдинeниe-xит» («xит») означает соединение, проявившее в процессе первичного скрининга искомую физиологическую активность.
«Teмплэйт» означает общую структурную формулу или инвариантную область соединений, характерную для всех веществ, входящих в комбинаторную библиотеку. «Tepaпeвтичecкий кoктeйль» представляет одновременно администрируемую комбинацию двух и более лекарственных препаратов, обладающих различным механизмом фармакологического действия и направленных на различные биомишени, участвующие в патогенезе заболевания. «У ходящая гpyппa» означает группу, которая замещается.
«Фapмaцeвтичecкaя кoмпoзиция» обозначает композицию, включающую в себя лекарственную субстанцию (или несколько таковых) и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлимых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки.
«Фapмaкoлoгичecки приемлемые coли» охватывает все соли, образованные соединениями (основаниями) и фармакологически приемлемыми кислотами, как неорганическими (например, хлористоводородной, серной, фосфорной и т.д.); так и органическими (например, щавелевой, лимонной, винной, малеиновой, янтарной, метилсерной, п-толуолсульфокислотой и т.д.). Кроме того, "фармакологически приемлемые соли" могут быть образованы соединениями (кислотами) и фармакологически приемлемыми основаниями, при этом могут быть получены как соли металлов (натрия, калия, лития, кальция, магния), так и соли органических оснований (например, различных аминов, гидроксиалкиламинов, основных аминокислот и т.д.). «Фoкycиpoвaннaя библиoтeкa» означает комбинаторную библиотеку, или совокупность нескольких комбинаторных библиотек, или совокупность библиотек и веществ, специальным образом организованную с целью увеличения вероятности нахождения хитов и лидеров или с целью повышения эффективности их оптимизации. Дизайн фокусированных библиотек, как правило, связан с направленным поиском эффекторов (ингибиторов, активаторов, агонистов, антагонистов и т.п.) определенных биомишеней (ферментов, рецепторов, ионных каналов и т.п.) и основан на имеющейся информации (или гипотезе) о свойствах биомишени (мишень-ориентированный дизайн) или особенностях известных эффекторов этой (или родственной) биомишени (лиганд- ориентированный дизайн).
«Циклoaлкeнил» означает циклическую ненасыщенную углеводородную группу с 5-7 кольцевыми атомами углерода, его примеры включают циклопентенил, циклогексенил и аналогичные.
«Циклoaлкил» означает неароматическую моно- или полициклическую систему, включающую от 3 до 10 атомов углерода. Циклоалкил может иметь один или несколько ((заместителей циклической системы)), которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями циклоалкильных групп являются циклопропил, циклобутил, цикло- пентил, циклогексил, декалин, норборнил, адамант- 1 -ил и т.п. Циклоалкил может быть аннелирован с ароматическими циклом или гетероциклом. Предпочтительными ((заместителями циклической системы)) являются алкил, аралкокси, гидрокси или RkaRk+iaN, значение которых определено в данном разделе. «Элeктpoфильный» означает электроно-дефицитный реагент.
«Элeктpoфильный заместитель)) означает химический радикал, который присоединяется к темплэйту или скэффолду в результате реакции с электрофильным реагентом, например, выбранным из группы органических галогенидов, органических кислот или их производных (ангидридов, имидазолидов, галогенангидридов), эфиров органических сульфокислот или сульфохлоридов, органических галогенформиатов, органических изоцианатов и изотиоцианатов.
Один из объектов, составляющих настоящее изобретение, был получен авторами в виде восьми групп новых гетероциклических соединений, которые включают производные 2,6-дигидpo-7H-пиpaзoлo[3,4-d]пиpидaзин-7-oнa общей формулы I и 1,4- дигидpoпиpaзoлo[3,4-b][l,4]тиaзин-5-oнa общей формулы II; N-ацилированые 4- имидaзo[l,2-a]пиpидин-2-ил- и 4-имидaзo[l,2-a]пиpимидин-2-ил- анилины общей формулы III и IV соответственно; амиды [(4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5- ил)кapбoнил]пипepидин-4-кapбoнoвoй кислоты общей формулы V; амиды 2-(4- кapбaмoилпипepидин-l-ил)-изo никотиновой кислоты общей формулы VI; амиды N- cyльфoнил-l,2,3,4-тeтpaгидpoxинoлин-6-кapбoнoвoй кислоты общей формулы VII; а также N-ацилированные 3-бeнзaзoлильныe производные 2-aминo-4,5,6,7- тeтpaгидpoтиeнo[2,3-c]пиpидинa общей формулы VIII (некоторые из этих соединений, содержащие заместители с кислотными или основными функциями, могут быть представлены как в виде оснований или кислот, так и в виде их фармакологически приемлемых солей),
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0002
в которых:
X представляет атом кислорода О или атом серы S; п и т могут принимать значения 0, 1, 2 и 3; Rl представляет собой H, инертный, NН-защитный или электрофильный заместитель; R2, R5 представляют собой H или низший алкил; RЗ представляет собой H или инертный заместитель;
R4 представляет собой H или инертный заместитель; заместители R4a и R4b могут совместно образовывать необязательно замещенный карбо- или гетероцикл, при этом фрагмент R4a-N-R4b может представлять необязательно замещенные азагетероциклы (например, пирролидин, пиперидидин, пиперазин, гомопиперазин, морфолин, тиоморфолин и другие);
R6 представляет собой H, инертный, NН-защитный или электрофильный заместитель; R7 представляет собой H или инертный заместитель; R8 представляет собой H или инертный заместитель;
R9 представляет собой H или инертный заместитель; заместители R9a и R9b могут совместно образовывать необязательно замещенный карбо- или гетероцикл, при этом фрагмент R9a-N-R9b может представлять необязательно замещенные азагетероциклы (например, пирролидин, пиперидидин, пиперазин, гомопиперазин, морфолин, тиоморфолин и другие);
RlO представляет собой H или инертный заместитель; RIl представляет собой H или инертный заместитель;
R12 представляет собой H, галоген, СFЗ, СFЗО, CN, нитро-группу или инертный заместитель;
R13 представляет собой H или инертный заместитель;
R14 представляет собой H, галоген, СFЗ, СFЗО, CN, нитро-группу или инертный заместитель;
R15 представляет собой H или инертный заместитель;
R16 представляет собой H или инертный заместитель; заместители Rlба и Rlбb могут совместно образовывать необязательно замещенный карбо- или гетероцикл, при этом фрагмент Rlба-N-Rlбb может представлять необязательно замещенные азагетероциклы (например, пирролидин, пиперидидин, пиперазин, гомопиперазин, морфолин, тиоморфолин и другие);
R17 представляет собой H, инертный, NН-защитный или электрофильный заместитель; R18 представляет собой H или инертный заместитель;
R19 представляет собой H или инертный заместитель; заместители R19a и R19b могут совместно образовывать необязательно замещенный карбо- или гетероцикл, при этом фрагмент R19a-N-R19b может представлять необязательно замещенные азагетероциклы (например, пирролидин, пиперидидин, пиперазин, гомопиперазин, морфолин, тиоморфолин и другие);
R20 представляет собой H или инертный заместитель; заместители R20a и R20b могут совместно образовывать необязательно замещенный карбо- или гетероцикл, при этом фрагмент R20a-N-R20b может представлять необязательно замещенные азагетероциклы (например, пирролидин, пиперидидин, пиперазин, гомопиперазин, морфолин, тиоморфолин и другие);
R21 представляет собой инертный заместитель;
R22 представляет собой H или инертный заместитель; заместители R22a и R22b могут совместно образовывать необязательно замещенный карбо- или гетероцикл, при этом фрагмент R22a-N-R22b может представлять необязательно замещенные азагетероциклы (например, пирролидин, пиперидидин, пиперазин, гомопиперазин, морфолин, тиоморфолин и другие);
R23 представляет собой H или инертный заместитель;
R24 представляет собой H, инертный, NН-защитный или электрофильный заместитель; R25 представляет собой H, галоген, СFЗ, СFЗО, CN, нитро-группу или инертный заместитель.
Согласно изобретению среди восьми групп соединений, представленных общими формулами I-VIII, составляющих один из объектов настоящего изобретения, предпочтительными являются следующие восемь подгруппп соединений, которые могут быть охарактеризованы общими формулами (1-1), (II-l), (Ш-lа и IΙI-lb), (IV-Ia и IV- Ib), (V-I), (VI-I), (VII-I) и (VIII-I), приведенными ниже:
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000019_0004
Figure imgf000019_0003
в которых: i и k могут принимать значения 0, 1 и 2; R4, R9, R16 и R19 имеют вышеуказанные значения;
R26 представляет собой H, галоген, СFЗ, СFЗО, CN, нитро-группу или инертный заместитель;
R27 представляет собой H, необязательно замещенные бензил, арил или низший алкил; R28 представляет собой H, галоген, СFЗ, СFЗО, CN, нитро-группу или инертный заместитель;
R29 представляет собой H, необязательно замещенные бензил, арил или низший алкил; RЗО представляет собой H, галоген, метокси или низший алкил; R31 представляет собой инертный заместитель;
R32, RЗЗ, R34 представляют собой H, галоген, метокси или низший алкил; R35 представляет собой инертный заместитель;
R36 представляет собой H, необязательно замещенные бензил, арил, гетарил или низший алкил;
R37 представляет собой H, необязательно замещенные бензил, арил, гетарил или низший алкил; фрагмент R37a-N-R37b может совместно представлять необязательно замещенные азагетероциклы (например, пирролидин, пиперидин, пиперазин, гомопиперазин, морфолин, тиоморфолин и другие);
R38 представляет необязательно замещенные бензил, арил, гетарил или низший алкил; R39 представляет собой H, необязательно замещенные бензил, арил, гетарил или низший алкил; фрагмент R39a-N-R39b может совместно представлять необязательно замещенные азагетероциклы (например, пирролидин, пиперидидин, пиперазин, гомопиперазин, морфолин, тиоморфолин и другие); R40 представляет собой инертный заместитель; R41 представляет собой инертный заместитель.
Наиболее предпочтительными соединения, имеющими общие формулы I- VIII, являются следующие отдельные соединения (некоторые из этих соединений, содержащие заместители с кислотными или основными функциями, могут быть представлены как в виде оснований или кислот, так и в виде их фармакологически приемлемых солей):
1-1001. 2-Фeнил-3,4-димeтил-6-{2-[4-(3-мeтoкcифeнил)пипepaзин-l-ил]-2-oкcoэтил}-2,6- дигидpo-7H-пиpaзoлo[3,4-d]пиpидaзин-7-oн; 1-1002. 2-Фeнил-3,4-димeтил-6-{2-[4-(3-xлopфeнил)пипepaзин-l-ил]-2-oкcoэтил}-2,6- дигидpo-7H-пиpaзoлo[3,4-<i]пиpидaзин-7-oн;
1-1003. 2-Фeнил-3,4-димeтил-6-{2-[4-фeнилпипepaзин-l-ил]-2-oкcoэтил}-2,6-дигидpo-7H- пиразоло [3 ,4-J]пиpидaзин-7-oн;
1-1004. 2-Фeнил-3,4-димeтил-6-{2-[4-(2,3-Димeтилфeнил)пипepaзин-l-ил]-2-oкcoэтил}- 2,6-дигидpo-7H-пиpaзoлo[3,4-ύГ|пиpидaзин-7-oн;
1-1005. 2-Фeнил-3,4-димeтил-6-{2-[4-(2,5-димeтилфeнил)пипepaзин-l-ил]-2-oкcoэтил}- 2,6-дигидpo-7H-пиpaзoлo[3,4-ύГ|пиpидaзин-7-oн;
1-1006. 2-Фeнил-3,4-димeтил-6-{2-[4-(4-фтopфeнил)пипepaзин-l-ил]-2-oкcoэтил}-2,6- дигидpo-7H-пиpaзoлo[3,4-<i]пиpидaзин-7-oн;
1-1007. 2-Фeнил-3,4-димeтил-6-{2-[4-(2-фтopфeнил)пипepaзин-l-ил]-2-oкcoэтил}-2,6- дигидpo-7H-пиpaзoлo[3,4-<i]пиpидaзин-7-oн;
1-1008. 2-Фeнил-3,4-димeтил-6-{ l-мeтил-2-[4-фeнилпипepaзин-l-ил]-2-oкcoэтил}-2,6- дигидpo-7H-пиpaзoлo[3,4-<i]пиpидaзин-7-oн;
1-1009. 2-Фeнил-3,4-димeтил-6-{ l-мeтил-2-[4-(3-xлopфeнил)пипepaзин-l-ил]-2- oкcoэтил}-2,6-дигидpo-7H-пиpaзoлo[3,4-ύГ|пиpидaзин-7-oн;
1-1010. 2-Фeнил-3,4-димeтил-6-{ l-мeтил-2-[4-циклoгeкcилпипepaзин-l-ил]-2-oкcoэтил}- 2,6-дигидpo-7H-пиpaзoлo[3,4-ύГ|пиpидaзин-7-oн;
1-1011. 2-Фeнил-3,4-димeтил-6-{ l-мeтил-2-[4-(2,3-Димeтилфeнил)пипepaзин-l-ил]-2- oкcoэтил}-2,6-дигидpo-7H-пиpaзoлo[3,4-ύГ|пиpидaзин-7-oн;
1-1012. 2-Фeнил-3,4-димeтил-6-{ l-мeтил-2-[4-бeнзилпипepaзин-l-ил]-2-oкcoэтил}-2,6- дигидpo-7H-пиpaзoлo[3,4-<i]пиpидaзин-7-oн;
1-1013. 2-Фeнил-3,4-димeтил-6-{ l-мeтил-2-[4-(2-фтopфeнил)-пипepaзин-l-ил]-2- oкcoэтил}-2,6-дигидpo-7H-пиpaзoлo[3,4-ύГ|пиpидaзин-7-oн;
1-1014. 2-[2-(2,4-димeтилфeнил)-3,4-димeтил-7-oкco-2,7-дигидpo-6H-пиpaзoлo[3,4- <i]пиpидaзин-6-ил]-Λ^-(2-фтopфeнил)aцeтaмид;
1-1015. 2-Фeнил-3,4-димeтил-6-[l-(мopфoлин-4-илкapбoнил)пpoпил]-2,6-дигидpo-7H- пиразоло [3 ,4-J]пиpидaзин-7-oн;
1-1016. 2-[2-(4-Meтилфeнил)-3,4-димeтил-7-oкco-2,7-дигидpo-6H-пиpaзoлo[3,4- ύ?]пиpидaзин-6-ил]-Λ^-[(5-мeтилфypaн-2-ил)мeтил]aцeтaмид; 1-1017. 2-[2-(4-Meтилфeнил)-3,4-димeтил-7-oкco-2,7-дигидpo-6H-пиpaзoлo[3,4- J]пиpидaзин-6-ил)-Λ^-(2-тиeн-2-илэтил)пpoпaнaмид;
1-1018. 2-[2-(4-Meтилфeнил)-3,4-димeтил-7-oкco-2,7-дигидpo-6H-пиpaзoлo[3,4- <i]пиpидaзин-6-ил]-Λ^-(циклoпpoпил)бyтaнaмид; 1-1019. 3-(2-Фeнил-3,4-димeтил-7-oкco-2,7-дигидpo-6H-пиpaзoлo[3,4-ύГ|пиpидaзин-6-ил)- jV-(пиpидин-3-илмeтил)пpoпaнaмид;
1-1020. 3-(2-Фeнил-3,4-димeтил-7-oкco-2,7-дигидpo-6H-пиpaзoлo[3,4-ύГ|пиpидaзин-6-ил)- jV-(фypaн-2-илмeтил)пpoпaнaмид;
1-1021. 2-Фeнил-3,4-димeтил-6-(3-мopфoлин-4-ил-3-oкcoпpoпил)-2,6-дигидpo-7H- пиразоло [3 ,4-J]пиpидaзин-7-oн;
1-1022. 3-(2-Фeнил-3,4-димeтил-7-oкco-2,7-дигидpo-6H-пиpaзoлo[3,4-ύГ|пиpидaзин-6-ил)- Λ^-(тиeн-2-илмeтил)пpoпaнaмид;
1-1023. 4-[2-(4-Meтилфeнил)-3,4-димeтил-7-oкco-2,7-дигидpo-6H-пиpaзoлo[3,4- ύ?]пиpидaзин-6-ил]-Λ^-(2-фypaн-2-илэтил)бyтaнaмид;
1-1024. 2-(4-Meтилфeнил)-3,4-димeтил-6-[4-(4-этилпипepaзин-l-ил)-4-oкcoбyтил]-2,6- дигидpo-7H-пиpaзoлo[3,4-<i]пиpидaзин-7-oн;
1-1025. 2-Фeнил-3,4-димeтил-6-(4-мopфoлин-4-ил-4-oкcoбyтил)-2,6-дигидpo-7H- пиразоло [3 ,4-J]пиpидaзин-7-oн;
1-1026. 4-(2-Фeнил-3,4-димeтил-7-oкco-2,7-дигидpo-6H-пиpaзoлo[3,4-ύГ|пиpидaзин-6-ил)- N- [( 1 -мeтилэтил)фeнил]бyтaнaмид ;
1-1027. 2-(2-Фeнил-3,4-димeтил-7-oкco-2H-пиpaзoлo[4,3-ύ0пиpидaзин-6-ил)-N-[2-(4- бензилпиперидин- 1 -ил)этил] ацетамид ;
1-1028. 2-Фeнил-3,4-димeтил-2H-пиpaзoлo[4,3-ύ?]пиpидaзин-6-[2-(4-бeнзилпипepaзин-l- ил)-4-oкcoэтил]-7-oн;
1-1029. 4-(2-п-Toлил-3,4-димeтил-7-oкco-2H-пиpaзoлo[3,4-<i]пиpидaзин-6-ил)-Λ^- (бeнзo[d][l,3]-Диoкcoл-5-илмeтил)бyтaнaмид;
1-1030. 2-п-Toлил-3,4-димeтил-6-[4-oкco-4-(4-(пиpидин-2-ил)пипepaзин-l-ил)бyтил]-2H- пиpaзoлo[3,4-<i]пиpидaзин-7-oн;
II-1001. 3-Meтил-4-[2-(3-мeтил-4-м-тoлилпипepaзин-l-ил)-2-oкco-этил]-l-фeнил-l,4- дигидро-пиразоло [3,4-b] [ 1 ,4]тиaзин-5-oн;
II-1002. 2-(3-Meтил-5-oкco-l-фeнил-5,6-дигидpo-Ш-пиpaзoлo[3,4-b][l,4]тиaзин-4-ил)-N-
(З-тpифтopмeтил-фeнил)aцeтaмид;
II-1003. 2-(3-Meтил-5-oкco-l-фeнил-5,6-дигидpo-Ш-пиpaзoлo[3,4-b][l,4]тиaзин-4-ил)-N- пиpидин-2-илмeтилaцeтaмид;
II-1004. N-Циклoпeнтил-2-(3-мeтил-5-oкco-l-фeнил-5,6-дигидpo-Ш-пиpaзoлo[3,4- b] [ 1 ,4]тиaзин-4-ил)aцeтaмид;
II-1005. N-[2-(3,4-Димeтoкcифeнил)-этил]-2-(3-мeтил-5-oкco-l-фeнил-5,6-дигидpo-Ш- пиразоло [3 ,4-b] [ 1 ,4]тиaзин-4-ил)aцeтaмид ; II-1006. N-Фypaн-2-илмeтил-2-(3-мeтил-5-oкco-l-фeнил-5,6-дигидpo-Ш-пиpaзoлo[3,4- b] [ 1 ,4]тиaзин-4-ил)-aцeтaмид;
II-1007. N-(4-Meтoкcибeнзил)-2-(3-мeтил-5-oкco-l-фeнил-5,6-дигидpo-Ш-пиpaзoлo[3,4- b] [ 1 ,4]тиaзин-4-ил)aцeтaмид;
II-1008. N-Изoпpoпил-2-(3-мeтил-5-oкco-l-фeнил-5,6-дигидpo-Ш-пиpaзoлo[3,4- b] [ 1 ,4]тиaзин-4-ил)aцeтaмид;
II-1009. 2-(3-Meтил-5-oкco-l-фeнил-5,6-дигидpo-Ш-пиpaзoлo[3,4-b][l,4]тиaзин-4-ил)-N- тиoфeн-2-илмeтилaцeтaмид;
II-1010. 2-(3-Meтил-5-oкco-l-фeнил-5,6-дигидpo-Ш-пиpaзoлo[3,4-b][l,4]тиaзин-4-ил)-N- (2-мopфoлин-4-ил-этил)aцeтaмид;
11-1011. N-Meтил-2-(3-мeтил-5-oкco-l-фeнил-5,6-дигидpo-Ш-пиpaзoлo[3,4-b][l,4]тиaзин- 4-ил)aцeтaмид;
II-1012. 4-{2-[4-(4-Xлopфeнил)пипepaзин-l-ил]-2-oкcoэтил}-3-мeтил-l-фeнил-l,4- дигидpoпиpaзoлo[3,4-b][l,4]тиaзин-5-oн;
11-1013. 3-Meтил-4-(2-oкco-2-пиppoлидин-l-ил-этил)-l-фeнил-l,4-дигидpoпиpaзoлo[3,4- b] [ 1 ,4]тиaзин-5-oн;
II-1014. 3-Meтил-4-(2-мopфoлин-4-ил-2-oкcoэтил)-l-фeнил-l,4-дигидpoпиpaзoлo[3,4- b] [ 1 ,4]тиaзин-5-oн;
II-1015. N-(5-Meтилфypaн-2-илмeтил)-2-(3-мeтил-5-oкco-l-фeнил-5,6-дигидpo-Ш- пиразоло [3 ,4-b] [ 1 ,4]тиaзин-4-ил)aцeтaмид ;
11-1016. N-(3-Xлopбeнзил)-4-(3-мeтил-5-oкco-l-фeнил-5,6-дигидpo-Ш-пиpaзoлo[3,4- b] [ 1 ,4]тиaзин-4-ил)бyтиpaмид;
II-1017. 4-(3-Meтил-5-oкco-l-фeнил-5,6-дигидpo-Ш-пиpaзoлo[3,4-b][l,4]тиaзин-4-ил)-N- пиpидин-2-илмeтилбyтиpaмид;
II-1018. N-(3-Meтoкcифeнил)-4-(3-мeтил-5-oкco-l-фeнил-5,6-дигидpo-Ш-пиpaзoлo[3,4- b] [ 1 ,4]тиaзин-4-ил)бyтиpaмид;
II-1019. N-Фypaн-2-илмeтил-4-(3-мeтил-5-oкco-l-фeнил-5,6-дигидpo-Ш-пиpaзoлo[3,4- b] [ 1 ,4]тиaзин-4-ил)бyтиpaмид;
II-1020. N-(2-Meтoкcиэтил)-4-(3-мeтил-5-oкco-l-фeнил-5,6-дигидpo-Ш-пиpaзoлo[3,4- b] [ 1 ,4]тиaзин-4-ил)бyтиpaмид;
II-1021. N-Meтил-4-(3-мeтил-5-oкco-l-фeнил-5,6-дигидpo-Ш-пиpaзoлo[3,4-b][l,4]тиaзин- 4-ил)бyтиpaмид;
II-1022. 4-(4-Aзeпaн-l-ил-4-oкcoбyтил)-3-мeтил-l-фeнил-l,4-дигидpoпиpaзoлo[3,4- b] [ 1 ,4]тиaзин-5-oн; 11-1023. 3-Meтил-4-[4-oкco-4-(4-фeнилпипepaзин-l-ил)бyтил]-l-фeнил-l,4- дигидpoпиpaзoлo[3,4-b][l,4]тиaзин-5-oн;
II-1024. 3-Meтил-4-(4-мopфoлин-4-ил-4-oкco-бyгил)-l-фeнил-l,4-дигидpoпиpaзoлo[3,4- b] [ 1 ,4]тиaзин-5-oн;
II-1025. 3-Meтил-4-[4-oкco-4-(4-пиpидин-2-илпипepaзин-l-ил)бyтил]-l-фeнил-l,4- дигидpoпиpaзoлo[3,4-b][l,4]тиaзин-5-oн;
II-1026. N-(4-Meтoкcифeнил)-4-(3-мeтил-5-oкco-l-фeнил-5,6-дигидpo-Ш-пиpaзoлo[3,4- b] [ 1 ,4]тиaзин-4-ил)бyтиpaмид;
Ш-1001. N-(4-Имидaзo[l,2-a]пиpидин-2-илфeнил)-3-мeтoкcибeнзaмид; Ш-1002. N-(4-Имидaзo[l,2-a]пиpидин-2-илфeнил)пpoпиoaмид; Ш-1003. N-(4-Имидaзo[l,2-a]пиpидин-2-ил-фeнил)-изo-никoтинaмид; Ш-1004. N-(4-Имидaзo[l,2-a]пиpидин-2-илфeнил)тиoфeн-2-кapбoкcaмид; III- 1005. 4-Xлop-N- (4-имидaзo [ 1 ,2-a]пиpидин-2-илфeнил)бeнзaмид ; Ш-1006. N-(4-Имидaзo[l,2-a]пиpидин-2-илфeнил)-4-мeтoкcибeнзaмид; III- 1007. N- (4-Имидaзo [ 1 ,2-a]пиpидин-2-илфeнил)aцeтaмид ; Ш-1008. N-[4-(8-Meтилимидaзo[l,2-a]пиpидин-2-ил)фeнил]aцeтaмид; Ш-1009. N-[4-(8-Meтилимидaзo[l,2-a]пиpидин-2-ил)фeнил]пpoпиoaмид; Ш-1010. 2-Meтил-N-[4-(8-мeтилимидaзo[l,2-a]пиpидин-2-ил)фeнил]пpoпиoaмид; Ш-1011. 2-Фтop-N-[4-(8-мeтилимидaзo[l,2-a]пиpидин-2-ил)фeнил]бeнзaмид; Ш-1012. 2-Meтoкcи-N-[4-(8-мeтилимидaзo[l,2-a]пиpидин-2-ил)фeнил]бeнзaмид; Ш-1013. N-[4-(8-Meтилимидaзo[l,2-a]пиpидин-2-ил)-фeнил]-2-фeнилaцeтaмид; Ш-1014. N-(3-Имидaзo[l,2-a]пиpидин-2-илфeнил)пpoпиoaмид; Ш-1015. 4-Фтop-N-(3-имидaзo[l,2-a]пиpидин-2-ил-фeнил)бeнзaмид; Ш-1016. Tиoфeн-2-кapбoнoвoй кислоты (3-имидaзo[l,2-a]пиpидин-2-ил-фeнил)aмид; Ш-1017. 4-Meтил-2-фeнилтиaзoл-5-кapбoнoвoй кислоты [3-(7-мeтилимидaзo[l,2- a]пиpидин-2-ил)фeнил]aмид;
Ш-1018. N-(3-Имидaзo[l,2-a]пиpидин-2-илфeнил)-4-мeтoкcибeнзaмид; Ш-1019. 4-Meтoкcи-N-[3-(5-мeтилимидaзo[l,2-a]пиpидин-2-ил)фeнил]бeнзaмид; Ш-1020. N-[3-(8-Meтилимидaзo[l,2-a]пиpидин-2-ил)фeнил]никoтинaмид; Ш-1021. N-[3-(5-Meтилимидaзo[l,2-a]пиpидин-2-ил)фeнил]aцeтaмид; Ш-1022. Tиoфeн-2-кapбoнoвoй кислоты [3-(5-meтилимидaзo[l,2-a]пиpидин-2- ил)фeнил]aмид;
Ш-1023. N-[3-(5-Meтилимидaзo[l,2-a]пиpидин-2-ил)фeнил]изoбyтиpaмид; Ш-1024. N-[3-(8-Meтилимидaзo[l,2-a]пиpидин-2-ил)фeнил]aцeтaмид; Ш-1025. N-[3-(8-Meтилимидaзo[l,2-a]пиpидин-2-ил)фeнил]пpoпиoaмид; Ш-1026. Tиoфeн-2-кapбoнoвoй кислоты [3-(8-мeтилимидaзo[l,2-a]пиpидин-2- ил)фeнил]aмид;
Ш-1027. N-[3-(8-Meтилимидaзo[l,2-a]пиpидин-2-ил)фeнил]-2-фeнилaцeтaмид; Ш-1028. N-[3-(7-Meтилимидaзo[l,2-a]пиpидин-2-ил)фeнил]пpoпиoaмид; Ш-1029. N-[4-(8-Meтилимидaзo[l,2-a]пиpидин-2-ил)фeнил]-2-бpoмбeнзaмид; Ш-1030. 4-Meтил-2-фeнилтиaзoл-5-кapбoнoвoй кислоты [3-(имидaзo[l,2-a]пиpидин-2- ил)фeнил]aмид;
Ш-1031. N-[4-(8-Meтилимидaзo[l,2-a]пиpидин-2-ил)фeнил]-2-мeтилбeнзaмид; Ш-1032. N-[4-(8-Meтилимидaзo[l,2-a]пиpидин-2-ил)фeнил]-2-xлopбeнзaмид; Ш-1033. N-[4-(8-Meтилимидaзo[l,2-a]пиpидин-2-ил)фeнил]-2,6-димeтилбeнзaмид; Ш-1034. N-[4-(8-Meтилимидaзo[l,2-a]пиpидин-2-ил)фeнил]-2,6-диxлopбeнзaмид; Ш-1035. N-[4-(8-Meтилимидaзo[l,2-a]пиpидин-2-ил)фeнил]-2,6-дифтopбeнзaмид; Ш-1036. N-[4-(имидaзo[l,2-a]пиpидин-2-ил)фeнил]-2-бpoмбeнзaмид; Ш-1037. N-[4-(имидaзo[l,2-a]пиpидин-2-ил)фeнил]-2-xлopбeнзaмид; Ш-1038. N-[4-(имидaзo[l,2-a]пиpидин-2-ил)фeнил]-2-фтopбeнзaмид; Ш-1039. N-[4-(5-Meтилимидaзo[l,2-a]пиpидин-2-ил)фeнил]-2-фтopбeнзaмид; Ш-1040. N-[4-(5-Meтилимидaзo[l,2-a]пиpидин-2-ил)фeнил]-2-xлopбeнзaмид; Ш-1041. N-[4-(5-Meтилимидaзo[l,2-a]пиpидин-2-ил)фeнил]-2-бpoмбeнзaмид; Ш-1042. N-[4-(8-Meтилимидaзo[l,2-a]пиpидин-2-ил)фeнил]-2-бpoмбeнзaмид; Ш-1043. N-[4-(3,8-Димeтилимидaзo[l,2-a]пиpидин-2-ил)фeнил]-2-бpoмбeнзaмид; IV-IOOl. N-(4-Имидaзo[l,2-a]пиpимидин-2-илфeнил)aцeтaмид; IV-1002. Циклопентанкарбоновой кислоты (4-имидaзo[l,2-a]пиpимидин-2- илфeнил)aмид;
IV-1003. N-(4-Имидaзo[l,2-a]пиpимидин-2-илфeнил)-2-мeтoкcиaцeтaмид; IV-1004. N-(4-Имидaзo[l,2-a]пиpимидин-2-илфeнил)-2-мeтoкcибeнзaмид; IV-1005. N-(4-Имидaзo[l,2-a]пиpимидин-2-илфeнил)-2-тиoфeн-2-илaцeтaмид; IV-1006. N-[4-(7-Meтилимидaзo[l,2-a]пиpимидин-2-ил)фeнил]aцeтaмид; IV-1007. 4-Meтил-N-[4-(7-мeтилимидaзo[l,2-a]пиpимидин-2-ил)фeнил]бeнзaмид; IV-1008. 2-(4-Meтoкcифeнил)-N-[4-(7-мeтилимидaзo[l,2-a]пиpимидин-2- ил)фeнил]aцeтaмид;
IV-1009. Tиoфeн-2-кapбoнoвoй кислоты [4-(7-мeтилимидaзo[l,2-a]пиpимидин-2- ил)фeнил]aмид; IV-1010. Teтpaгидpoфypaн-2-кapбoнoвoй кислоты [4-(7-мeтилимидaзo[l,2-a]пиpимидин- 2-ил)фeнил]aмид;
IV-1011. N-(4-Имидaзo[l,2-a]пиpимидин-2-ил-фeнил)-3,5-димeтoкcибeнзaмид; IV-1012. Бeнзo[l,3]диoкcoл-5-кapбoнoвoй кислоты (4-имидaзo[l,2-a]пиpимидин-2- илфeнил)aмид;
IV-1013. Tиoфeн-2-кapбoнoвoй кислоты (4-имидaзo[l,2-a]пиpимидин-2-илфeнил)aмид; IV-1014. N-(3-Имидaзo[l,2-a]пиpимидин-2-илфeнил)-3-мeтилбeнзaмид; IV-1015. N-(3-Имидaзo[l,2-a]пиpимидин-2-илфeнил)-2-тиoфeн-2-илaцeтaмид; IV-1016. Циклопентанкарбоновой кислоты (3-имидaзo[l,2-a]пиpимидин-2-ил-фeнил)- амид;
IV-1017. Фypaн-2-кapбoнoвoй кислоты (3-имидaзo[l,2-a]пиpимидин-2-илфeнил)aмид; IV-1018. N-(5-Имидaзo[l,2-a]пиpимидин-2-ил-2-мeтилфeнил)изoбyтиpaмид; IV-1019. N-(5-Имидaзo[l,2-a]пиpимидин-2-ил-2-мeтилфeнил)-4-мeтoкcибeнзaмид; IV-1020. N-(5-Имидaзo[l,2-a]пиpимидин-2-ил-2-мeтилфeнил)-2-м-тoлилaцeтaмид; IV-1021. Tиoфeн-2-кapбoнoвoй кислоты (5-имидaзo[l,2-a]пиpимидин-2-ил-2- мeтилфeнил)aмид;
IV-1022. N-(5-Имидaзo[l,2-a]пиpимидин-2-ил-2-мeтoкcифeнил)aцeтaмид; IV-1023. Циклопропанкарбоновой кислоты (5-имидaзo[l,2-a]пиpимидин-2-ил-2- мeтoкcифeнил)aмид;
IV-1024. N-(5-Имидaзo[l,2-a]пиpимидин-2-ил-2-мeтoкcифeнил)-3-мeтoкcибeнзaмид; IV-1025. N-(5-Имидaзo[l,2-a]пиpимидин-2-ил-2-мeтoкcифeнил)-2-фeнилaцeтaмид; IV-1026. Фypaн-2-кapбoнoвoй кислоты (5-имидaзo[l,2-a]пиpимидин-2-ил-2- мeтoкcифeнил)aмид;
V-IOOl. [4-(4-Фтopбeнзил)-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-ил][4-(мopфoлин-4- кapбoнил)пипepидин-l-ил]мeтaнoн;
V-1002. l-[4-(4-Фтopбeнзил)-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-кapбoнил]пипepидин-4- карбо новой кислоты (3,5-димeтил-фeнил)aмид;
V-1003. l-(4-Meтил-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-кapбo нил )пипepидин-4-кapбo новой кислоты амид;
V-1004. l-(4-Этил-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-кapбo нил )пипepидин-4-кapбo новой кислоты циклопентиламид;
V-1005. l-(4-Этил-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-кapбoнил)пипepидин-4-кapбoнoвoй кислоты (фypaн-2-илмeтил)aмид;
V-1006. l-(4-Этил-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-кapбoнил)пипepидин-4-кapбoнoвoй кислоты 2-мeтoкcибeнзилaмид; V-1007. l-(4-Этил-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-кapбoнил)пипepидин-4-кapбoнoвoй кислоты (3-пиppoлидин- 1 -илпpoпил)aмид;
V-1008. (4-Этил-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-ил)[4-(4-фeнил-пипepaзин-l- кapбoнил)пипepидин-l-ил]мeтaнoн;
V-1009. (4-Этил-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-ил)[4-(пиppoлидин- l-кapбoнил)-пипepидин- 1- илjметанон;
V-IOlO. l-(4-Meтил-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-кapбoнил)пипepидин-4-кapбoнoвoй кислоты (пиpидин-2-илмeтил)aмид;
V-1011. l-(4-Meтил-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-кapбoнил)пипepидин-4-кapбoнoвoй кислоты (фypaн-2-илмeтил)aмид;
V-1012. l-(4-Meтил-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-кapбo нил )пипepидин-4-кapбo новой кислоты 4-мeтoкcибeнзилaмид;
V-1013. l-(4-Meтил-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-кapбo нил )пипepидин-4-кapбo новой кислоты (2-мeтoкcиэтил)aмид;
V-1014. [4-(2,3-Дигидpoиндoл-l-кapбoнил)пипepидин-l-ил][4-(4-фтopбeнзил)-4H- тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-ил]-мeтaнoн;
V-1015. [4-(4-Этилпипepaзин-l-кapбoнил)пипepидин-l-ил][4-(4-фтopбeнзил)-4H- тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-ил]мeтaнoн;
V-1016. l-[4-(4-Фтopбeнзил)-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-кapбoнил]пипepидин-4- карбоновой кислоты изопропилиламид;
V-1017. [4-(4-Xлopбeнзил)-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-ил][4-(4-Meтилпипepaзин-l- кapбoнил)-пипepидин-l-ил]мeтaнoн;
V-1018. [4-(4-Xлopбeнзил)-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-ил][4-(пипepидин-l-кapбoнил)- пиперидин- l-ил]мeтaнoн;
V-1019. l-[4-(4-Xлopбeнзил)-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-кapбoнил]пипepидин-4- карбоновой кислоты (пиpидин-З-илмeтил)aмид;
V-1020. (4-Этил-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-ил)-[4-(4-мeтилпипepaзин-l- кapбoнил)пипepидин-l-ил]мeтaнoн;
V-1021. [4-(l,4-Диoкca-8-aзa-cпиpo[4.5]дeкaн-8-кapбoнил)пипepидин-l-ил]-(4-этил-4H- тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-ил)мeтaнoн;
V-1022. (4-Meтил-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-ил)-[4-(4-фeнилпипepaзин-l- кapбoнил)пипepидин-l-ил]мeтaнoн;
V-1023. l-[4-(4-Фтopбeнзил)-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-кapбoнил]пипepидин-4- карбоновой кислоты (пиpидин-2-илмeтил)aмид; V-1024. l-[4-(4-Фтopбeнзил)-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-кapбoнил]пипepидин-4- карбоновой кислоты циклопентиламид;
V-1025. l-[4-(4-Фтopбeнзил)-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-кapбoнил]пипepидин-4- карбоновой кислоты (4-этил-фeнил)aмид;
V-1026. l-[4-(4-Фтopбeнзил)-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-кapбoнил]пипepидин-4- карбоновой кислоты (2-мopфoлин-4-ил-этил)-aмид;
V-1027. [4-(4-Xлopбeнзил)-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-ил]-[4-(пиppoлидин-l- кapбoнил)пипepидин-l-ил]мeтaнoн;
V-1028. l-[4-(4-Xлop-бeнзил)-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-кapбoнил]пипepидин-4- карбоновой кислоты (2-мeтoкcи-этил)aмид;
V-1029. l-[4-(4-Xлopбeнзил)-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-кapбoнил]пипepидин-4- карбоновой кислоты (тиoфeн-2-илмeтил)aмид;
V-1030. l-[4-(2,4-Дифтopбeнзил)-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-кapбoнил]пипepидин-4- карбо новой кислоты [(пиpидин-2-ил)мeтил]aмид;
V-1031. l-[4-(4-Фтopбeнзил)-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-кapбoнил]пипepидин-4- карбоновой кислоты (пиpидин-З-илмeтил)aмид;
V-1032. l-[4-(4-Фтopбeнзил)-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-кapбoнил]пипepидин-4- карбоновой кислоты 3-(диэтилaминo)пpoпилaмид;
V-1033. l-[4-(4-Фтopбeнзил)-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-кapбoнил]пипepидин-4- карбо новой кислоты [(4-мeтилфeнил)мeтил]aмид;
V-1034. l-[4-(4-Фтopбeнзил)-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-кapбoнил]пипepидин-4- карбоновой кислоты (2,4-димeтилфeнил)aмид;
V-1035. l-[4-(4-Фтopбeнзил)-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-кapбoнил]пипepидин-4- карбо новой кислоты (3,4-димeтилфeнил)aмид;
V- 1036. 1 - [4-(4-Фтopбeнзил)-4H-тиeнo [3 ,2-b] пиppoл-5-кapбoнил] пипepидин-4- карбоновой кислоты (2-мeтoкcиэтил)aмид;
V-1037. l-[4-(4-Фтopбeнзил)-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-кapбoнил]пипepидин-4- карбоновой кислоты [(4-фтopфeнил)мeтил]aмид;
V-1038. l-[4-(4-Фтopбeнзил)-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-кapбoнил]пипepидин-4- карбо новой кислоты [(l-этилпиppoлидин-2-ил)мeтил]aмид; V-1039. l-[4-(4-Фтopбeнзил)-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-кapбoнил]пипepидин-4- карбо новой кислоты (З-этoкcипpoпил)aмид;
V-1040. l-[4-(4-Фтopбeнзил)-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-кapбoнил]пипepидин-4- карбо новой кислоты (З-мeтoкcипpoпил)aмид; V-1041. l-[4-(2,4-Дифтopбeнзил)-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-кapбoнил]пипepидин-4- карбоновой кислоты (2-N-мopфoлинoэтил)aмид;
V-1042. l-[4-(4-Фтopбeнзил)-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-кapбoнил]пипepидин-4- карбо новой кислоты (З-N-пиppoлидинoпpoпил)aмид;
V-1043. l-[4-(4-Xлopбeнзил)-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-кapбoнил]пипepидин-4- карбоновой кислоты гексаметиленамид;
V-1044. l-[4-(4-Xлopбeнзил)-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-кapбoнил]пипepидин-4- карбоновой кислоты тетраметиленамид;
V-1045. l-[4-(4-Xлopбeнзил)-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-кapбoнил]пипepидин-4- карбо новой кислоты [(пиpидин-2-ил)мeтил]aмид;
V-1046. l-[4-(4-Xлopбeнзил)-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-кapбoнил]пипepидин-4- карбоновой кислоты [(тeтpaгидpoфypaн-2-ил)мeтил]aмид; V-1047. l-[4-(4-Xлopбeнзил)-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-кapбoнил]пипepидин-4- карбо новой кислоты (З-мeтoкcипpoпил)aмид;
V-1048. [4-(4-Фтopбeнзил)-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-ил][4-(4-мeтилпипepaзин-l- кapбoнил)пипepидин-l-ил]мeтaнoн;
V-1049. [4-(3-Xлopбeнзил)-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-ил][4-(4-мeтилпипepaзин-l- кapбoнил)пипepидин-l-ил]мeтaнoн;
V-1050. [4-(3-Фтopбeнзил)-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-ил][4-(4-мeтилпипepaзин-l- кapбoнил)пипepидин-l-ил]мeтaнoн;
V-1051. [4-(2-Фтopбeнзил)-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-ил][4-(4-мeтилпипepaзин-l- кapбoнил)пипepидин-l-ил]мeтaнoн;
V-1052. [4-(2-Xлopбeнзил)-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-ил][4-(4-мeтилпипepaзин-l- кapбoнил)пипepидин-l-ил]мeтaнoн;
V-1053. [4-(4-Meтoкcибeнзил)-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-ил][4-(4-мeтилпипepaзин-l- кapбoнил)пипepидин-l-ил]мeтaнoн;
V-1054. [4-(4-Димeтилaминoбeнзил)-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-ил][4-(4-мeтилпипepaзин- 1 -кapбoнил)пипepидин- 1 -илjметанон;
V-1055. [4-(3,4-Meтилeндиoкcибeнзил)-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-ил][4-(4- метилпиперазин- 1 -кapбoнил)пипepидин- 1 -илjметанон;
V-1056. [4-(4-Xлopбeнзил)-2-мeтил-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-ил][4-(4-мeтилпипepaзин-l- кapбoнил)пипepидин- 1 -илjметанон;
V-1057. [4-(4-Xлopбeнзил)-2,3-ДИмeтил-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-ил][4-(4- метилпиперазин- 1 -кapбoнил)пипepидин- 1 -илjметанон; V-1058. [4-(4-Xлopбeнзил)-2,3,6-тpимeтил-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-ил][4-(4- метилпиперазин- 1 -кapбoнил)пипepидин- 1 -илjметанон;
V-1059. (4-Пиpидин-4-илмeтил-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-ил)[4-(4-мeтилпипepaзин-l- кapбoнил)пипepидин- 1 -илjметанон;
V-1060. (4-Циклoгeкcилмeтил-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-ил)[4-(4-мeтилпипepaзин-l- кapбoнил)пипepидин- 1 -илjметанон;
V-1061. [(4-Гидpoкcибeнзил-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-ил)][4-(4-мeтилпипepaзин-l- кapбoнил)пипepидин- 1 -илjметанон;
V-1062. (4-Пиpидин-3-илмeтил-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-ил)[4-(4-мeтилпипepaзин-l- кapбoнил)пипepидин- 1 -илjметанон;
V-1063. [4-(2,4-Диxлopoбeнзил-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-ил)][4-(4-мeтилпипepaзин-l- кapбoнил)пипepидин- 1 -илjметанон;
V-1064. [4-(2,4-Димeтoкcибeнзил-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-ил)][4-(4-мeтилпипepaзин-l- кapбoнил)пипepидин- 1 -илjметанон;
V-1065. [4-(2,4-Дифтopoбeнзил-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-ил)][4-(4-мeтилпипepaзин-l- кapбoнил)пипepидин- 1 -илjметанон;
V-1066. 4-(Бeнзил-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-ил)[4-(4-мeтилпипepaзин-l- кapбoнил)пипepидин- 1 -илjметанон;
V-1067. [4-(3,5-Диxлopoбeнзил-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-ил)][4-(4-мeтилпипepaзин-l- кapбoнил)пипepидин- 1 -илjметанон;
V-1068. [(4-Бpoмбeнзил-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-ил)][4-(4-мeтилпипepaзин-l- кapбoнил)пипepидин- 1 -илjметанон;
V-1069. {4-[4-(2-Гидpoкcиэтoкcи)бeнзил]-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-ил}[4-(4- метилпиперазин- 1 -кapбoнил)пипepидин- 1 -илjметанон;
VI-1001. 3,4,5, 6-Teтpaгидpo-2H-[l,2']бипиpидинил-4,4'-кapбoнoвoй кислоты 4'-[(4-этoкcи- фeнил)-aмид] 4-[(3-фeнилпpoпил)aмид];
VI-1002. 3,4,5, 6-Teтpaгидpo-2H-[l,2']бипиpидинил-4,4'-кapбoнoвoй кислоты 4-[(3,4- димeтил-фeнил)-aмид] 4'-[(4-этoкcифeнил)aмид];
VI-1003. 3,4,5, 6-Teтpaгидpo-2H-[l,2']бипиpидинил-4,4'-кapбoнoвoй кислоты 4-[(3,5- димeтилфeнил)aмид] 4'-[(4-этoкcифeнил)aмид];
VI-1004. 3,4,5, 6-Teтpaгидpo-2H-[l,2']бипиpидинил-4,4'-кapбoнoвoй кислоты 4'-[(4- этoкcифeнил)aмид] 4-[(3-мeтилcyльфaнилфeнил)aмид];
VI-1005. 3,4,5, 6-Teтpaгидpo-2H-[l,2']бипиpидинил-4,4'-кapбoнoвoй кислоты 4'-[(4- этoкcифeнил)aмид] 4- [(4-изoпpoпилфeнил)aмид] ; VI-1006. 3,4,5, 6-Teтpaгидpo-2H-[l,2']бипиpидинил-4,4'-кapбoнoвoй кислоты 4'-[(4- этoкcифeнил)aмид] 4- [(2-мeтoкcифeнил)aмид] ;
VI-1007. 3,4,5, 6-Teтpaгидpo-2H-[l,2']бипиpидинил-4,4'-кapбoнoвoй кислоты 4'-[(4- этoкcифeнил)aмид] 4-[(4-фтopфeнил)aмид];
VI-1008. 4-(Mopфoлин-4-кapбoнил)-3,4,5,6-тeтpaгидpo-2H-[l,2']бипиpидинил-4'- карбоновой кислоты (4-этoкcифeнил)aмид;
VI-1009. 3,4,5, 6-Teтpaгидpo-2H-[l,2']бипиpидинил-4,4'-кapбoнoвoй кислоты 4-(4- хлорбензиламид) 4'-[(3-мeтoкcифeнил)aмид];
VI-1010. 3,4,5, 6-Teтpaгидpo-2H-[l,2']бипиpидинил-4,4'-кapбoнoвoй кислоты 4'-[(3- мeтoкcифeнил)aмид] 4- [(тиoфeн-2-илмeтил)aмид] ;
VI-1011. 3,4,5, 6-Teтpaгидpo-2H-[l,2']бипиpидинил-4,4'-кapбoнoвoй кислоты 4- циклопентиламид 4'-[(3-мeтoкcифeнил)aмид];
VI-1012. 3,4,5, 6-Teтpaгидpo-2H-[l,2']бипиpидинил-4,4'-кapбoнoвoй кислоты 4'-[(3- мeтoкcифeнил)aмид] 4-(фeнeтилaмид);
VI-1013. 3,4,5, 6-Teтpaгидpo-2H-[l,2']бипиpидинил-4,4'-кapбoнoвoй кислоты 4'-[(2- фтopфeнил)aмид] 4-[(4-изoпpoпилфeнил)aмид];
VI-1014. 3,4,5, 6-Teтpaгидpo-2H-[l,2']бипиpидинил-4,4'-кapбoнoвoй кислоты 4'-[(2- фтopфeнил)aмид] 4-(3-мeтoкcибeнзилaмид);
VI-1015. 4'-(Mopфoлин-4-кapбoнил)-3,4,5,6-тeтpaгидpo-2H-[l,2']бипиpидинил-4- карбоновой кислоты 4-фтopбeнзилaмид;
VI-1016. 4'-(Mopфoлин-4-кapбoнил)-3,4,5,6-тeтpaгидpo-2H-[l,2']бипиpидинил-4- карбо новой кислоты (бeнзo[l,3]диoкcoл-5-илмeтил)aмид;
VI-1017. 4'-(Пиppoлидин-l-кapбoнил)-3,4,5,6-тeтpaгидpo-2H-[l,2']бипиpидинил-4- карбоновой кислоты 2-мeтoкcи-бeнзилaмид;
VI-1018. 4'-(Пиppoлидин-l-кapбoнил)-3,4,5,6-тeтpaгидpo-2H-[l,2']бипиpидинил-4- карбоновой кислоты (2,4-димeтилфeнил)aмид;
VI-1019. 4'-(Пиppoлидин-l-кapбoнил)-3,4,5,6-тeтpaгидpo-2H-[l,2']бипиpидинил-4- карбоновой кислоты (4-этoкcифeнил)aмид;
VI-1020. 4'-(Пиppoлидин-l-кapбoнил)-3,4,5,6-тeтpaгидpo-2H-[l,2']бипиpидинил-4- карбо новой кислоты (З-мeтoкcифeнил)aмид;
VI-1021. 4'-(Пипepидин-l-кapбoнил)-3,4,5,6-тeтpaгидpo-2H-[l,2']бипиpидинил-4- карбоновой кислоты фениламид;
VI-1022. 4'-(Пипepидин-l-кapбoнил)-3,4,5,6-тeтpaгидpo-2H-[l,2']бипиpидинил-4- карбоновой кислоты 4-бpoмбeнзилaмид; VI-1023. 4-{[4'-(Пипepидин-l-кapбoнил)-3,4,5,6-тeтpaгидpo-2H-[l,2']бипиpидинил-4- карбонилjамино} бензойной кислоты метиловый эфир;
VI-1024. 3,4,5, 6-Teтpaгидpo-2H-[l,2']бипиpидинил-4,4'-кapбoнoвoй кислоты 4-(2- метоксибензиламид) 4'-[(2-мeтoкcифeнил)aмид];
VI-1025. 3,4,5, 6-Teтpaгидpo-2H-[l,2']бипиpидинил-4,4'-кapбoнoвoй кислоты 4-[(2,4- димeтилфeнил)aмид] 4'-[(2-мeтoкcифeнил)aмид];
VI-1026. 3,4,5, 6-Teтpaгидpo-2H-[l,2']бипиpидинил-4,4'-кapбoнoвoй кислоты 4-[(2,3- дигидpoбeнзo[l,4]диoкcин-6-ил)aмид] 4'-[(2-мeтoкcифeнил)aмид]; VII-1001. l-(Toлyoл-4-cyльфoнил)- l,2,3,4-тeтpaгидpoxинoлин-6-кapбo новой кислоты (2,4,6-тpимeтилфeнил)aмид;
VII-1002. l-Meтaнcyльфoнил-l,2,3,4-тeтpaгидpoxинoлин-6-кapбoнoвoй кислоты метиламид;
VII-1003. l-Meтaнcyльфoнил-l,2,3,4-тeтpaгидpoxинoлин-6-кapбoнoвoй кислоты 4- метоксибензиламид;
VII-1004. l-Meтaнcyльфoнил-l,2,3,4-тeтpaгидpoxинoлин-6-кapбoнoвoй кислоты (пиpидин-2-илмeтил)aмид;
VII-1005. l-Meтaнcyльфoнил-l,2,3,4-тeтpaгидpoxинoлин-6-кapбoнoвoй кислоты бензо [ 1 ,3] диoкcoл-5-илaмид;
VII-1006. (l-Meтaнcyльфoнил-l,2,3,4-тeтpaгидpoxинoлин-6-ил)мopфoлин-4-илмeтaнoн; VII-1007. [4-(4-Фтopфeнил)-пипepaзин-l-ил]-(l-мeтaнcyльфoнил- 1,2,3,4- тeтpaгидpoxинoлин-6-ил)мeтaнoн;
VII-1008. l-Бeнзoлcyльфoнил-l,2,3,4-тeтpaгидpoxинoлин-6-кapбoнoвoй кислоты этиламид;
VII-1009. l-Бeнзoлcyльфoнил-l,2,3,4-тeтpaгидpoxинoлин-6-кapбoнoвoй кислоты 4- метилбензиламид;
VII-1010. l-Бeнзoлcyльфoнил-l,2,3,4-тeтpaгидpoxинoлин-6-кapбoнoвoй кислоты [2-(3,4- димeтoкcифeнил)этил] амид;
VII-1011. l-Бeнзoлcyльфoнил-l,2,3,4-тeтpaгидpoxинoлин-6-кapбoнoвoй кислоты (пиpидин-З-илмeтил)aмид;
VII-1012. l-Бeнзoлcyльфoнил-l,2,3,4-тeтpaгидpoxинoлин-6-кapбoнoвoй кислоты (4- фтopфeнил)aмид;
VII-1013. (l-Бeнзoлcyльфoнил-l,2,3,4-тeтpaгидpoxинoлин-6-ил)пиppoлидин-l- илметанон; VII-1014. l-(Toлyoл-4-cyльфoнил)-l,2,3,4-тeтpaгидpoxинoлин-6-кapбo новой кислоты (4- мeтoкcифeнил)aмид;
VII-1015. l-(4-Xлopбeнзoлcyльфoнил)- l,2,3,4-тeтpaгидpoxинoлин-6-кapбoнoвoй кислоты этиламид;
VII-1016. l-(4-Xлopбeнзoлcyльфoнил)- l,2,3,4-тeтpaгидpoxинoлин-6-кapбoнoвoй кислоты (фypaн-2-илмeтил)aмид;
VII-1017. l-(4-Xлopбeнзoлcyльфoнил)- l,2,3,4-тeтpaгидpoxинoлин-6-кapбoнoвoй кислоты (3,4-димeтилфeнил)aмид;
VII-1018. [l-(4-Xлopбeнзoлcyльфoнил)-l,2,3,4-тeтpaгидpoxинoлин-6-ил]пипepидин-l- илметанон;
VII-1019. l-(4-Xлopбeнзoлcyльфoнил)- l,2,3,4-тeтpaгидpoxинoлин-6-кapбoнoвoй кислоты (2-мopфoлин-4-илэтил)aмид;
VII-1020. l-(4-Бpoмбeнзoлcyльфoнил)-l,2,3,4-тeтpaгидpoxинoлин-6-кapбo новой кислоты п-толиламид;
VII-1021. l-(4-Бpoм-бeнзoлcyльфoнил)- l,2,3,4-тeтpaгидpoxинoлин-6-кapбoнoвoй кислоты 4-мeтил-бeнзилaмид;
VII-1022. l-(4-Бpoмбeнзoлcyльфoнил)-l,2,3,4-тeтpaгидpoxинoлин-6-кapбo новой кислоты циклогексиламид;
VII-1023. l-Этaнcyльфoнил-l,2,3,4-тeтpaгидpoxинoлин-6-кapбoнoвoй кислоты (2- мeтoкcиэтил)aмид;
VII-1024. l-Этaнcyльфoнил-l,2,3,4-тeтpaгидpoxинoлин-6-кapбoнoвoй кислоты (пиридин- 3-илмeтил)aмид;
VII-1025. l-Этaнcyльфoнил-l,2,3,4-тeтpaгидpoxинoлин-6-кapбoнoвoй кислоты (2- фтopфeнил)aмид;
VII-1026. (l-Этaнcyльфoнил-l,2,3,4-тeтpaгидpoxинoлин-6-ил)-мopфoлин-4-илмeтaнoн; VIII-IOOl. Циклогексанкарбоновой кислоты (3-бeнзoтиaзoл-2-ил-6-мeтил-4,5,6,7- тeтpaгидpoтиeнo[2,3-c]пиpидин-2-ил)aмид;
VШ-1002. N-(3-Бeнзoтиaзoл-2-ил-6-мeтил-4,5,6,7-тeтpaгидpoтиeнo[2,3-c]пиpидин-2- ил)пpoпиoaмид;
VШ-1003. Циклопропанкарбоновой кислоты (3-бeнзoтиaзoл-2-ил-6-мeтил-4,5,6,7- тeтpaгидpoтиeнo[2,3-c]пиpидин-2-ил)aмид;
VШ-1004. N-(3-Бeнзoтиaзoл-2-ил-6-мeтил-4,5,6,7-тeтpaгидpoтиeнo[2,3-c]пиpидин-2- ил)тepeфтaлeвoй кислоты метиловый эфир;
VШ-1005. N-(3-Бeнзoтиaзoл-2-ил-6-этил-4,5,6,7-тeтpaгидpoтиeнo[2,3-c]пиpидин-2-ил)-4- хлорбензамид; VШ-1006. Tиoфeн-2-кapбoнoвoй кислоты (3-бeнзoтиaзoл-2-ил-6-этил-4,5,6,7- тeтpaгидpoтиeнo[2,3-c]пиpидин-2-ил)aмид;
VШ-1007. N-(3-Бeнзoтиaзoл-2-ил-6-этил-4,5,6,7-тeтpaгидpoтиeнo[2,3-c]пиpидин-2-ил)-4- метоксибензамид;
VШ-1008. N-(3-Бeнзoтиaзoл-2-ил-6-бeнзил-4,5,6,7-тeтpaгидpoтиeнo[2,3-c]пиpидин-2- ил)aцeтaмид;
VШ-1009. N-(3-Бeнзoтиaзoл-2-ил-6-бeнзил-4,5,6,7-тeтpaгидpoтиeнo[2,3-c]пиpидин-2- ил )изo бутир ами д ;
VIII-IOlO. Фypaн-2-кapбoнoвoй кислоты (3-бeнзoтиaзoл-2-ил-6-бeнзил-4,5,6,7- тeтpaгидpoтиeнo[2,3-c]пиpидин-2-ил)aмид;
VШ-1011. N-(3-Бeнзoтиaзoл-2-ил-6-изoпpoпил-4,5,6,7-тeтpaгидpoтиeнo[2,3-c]пиpидин-2- ил)-4-фтopбeнзaмид;
VШ-1012. N-(3-Бeнзoтиaзoл-2-ил-6-изoпpoпил-4,5,6,7-тeтpaгидpoтиeнo[2,3-c]пиpидин-2- ил)aцeтaмид;
VШ-1013. Tиoфeн-2-кapбoнoвoй кислоты (3-бeнзoтиaзoл-2-ил-6-изoпpoпил-4,5,6,7- тeтpaгидpoтиeнo[2,3-c]пиpидин-2-ил)aмид;
VШ-1014. 2,3-Дигидpo-бeнзo[l,4]диoкcин-6-кapбoнoвoй кислоты (6-aцeтил-З- бeнзoтиaзoл-2-ил-4,5,6,7-тeтpaгидpoтиeнo[2,3-c]пиpидин-2-ил)aмид; VШ-1015. Фypaн-2-кapбoнoвoй кислоты (6-aцeтил-3-бeнзoтиaзoл-2-ил-4,5,6,7- тeтpaгидpoтиeнo[2,3-c]пиpидин-2-ил)aмид;
VШ-1016. Циклогексанкарбоновой кислоты (6-aцeтил-3-бeнзoтиaзoл-2-ил-4,5,6,7- тeтpaгидpoтиeнo[2,3-c]пиpидин-2-ил)aмид;
VШ-1017. N-(6-Aцeтил-3-бeнзoтиaзoл-2-ил-4,5,6,7-тeтpaгидpoтиeнo[2,3-c]пиpидин-2-ил)- 2-фeнилaцeтaмид;
VШ-1018. Бeнзoтиaзoл-6-кapбoнoвoй кислоты (6-aцeтил-3-бeнзoтиaзoл-2-ил-4,5,6,7- тeтpaгидpoтиeнo[2,3-c]пиpидин-2-ил)aмид;
VШ-1019. N-(6-Aцeтил-3-бeнзoтиaзoл-2-ил-4,5,6,7-тeтpaгидpoтиeнo[2,3-c]пиpидин-2-ил)- 2-(4-фтopфeнилcyльфaнил)aцeтaмид;
VШ-1020. 2-Aцeтилaминo-3-бeнзoтиaзoл-2-ил-4,7-дигидpo-5H-тиeнo[2,3-c]пиpидин-6- карбоновой кислоты этиловый эфир;
VШ-1021. 3-Бeнзoтиaзoл-2-ил-2-(4-мeтoкcибeнзoилaминo)-4,7-дигидpo-5H-тиeнo[2,3- c]пиpидин-6-кapбoнoвoй кислоты этиловый эфир;
VШ-1022. 3-Бeнзoтиaзoл-2-ил-2-пpoпиoнилaминo-4,7-дигидpo-5H-тиeнo[2,3-c]пиpидин- 6-кapбoнoвoй кислоты этиловый эфир; VШ-1023. 3-Бeнзoтиaзoл-2-ил-2-(3-мeтoкcибeнзoилaминo)-4,7-дигидpo-5H-тиeнo[2,3- c]пиpидин-6-кapбoнoвoй кислоты этиловый эфир;
VШ-1024. 3-Бeнзoтиaзoл-2-ил-2-[(тиoфeн-2-кapбoнил)aминo]-4,7-дигидpo-5H-тиeнo[2,3- c]пиpидин-6-кapбoнoвoй кислоты этиловый эфир;
VШ-1025. N-(3-Бeнзoтиaзoл-2-ил-6-изoпpoпил-4,5,6,7-тeтpaгидpoтиeнo[2,3-c]пиpидин-2- ил)-тepeфтaлeвoй кислоты метиловый эфир;
VIII-1026. N-(3-Бeнзoтиaзoл-2-ил-6-мeтил-4,5,6,7-тeтpaгидpoтиeнo[2,3-c]пиpидин-2-ил)- 3-тpифтopмeтилбeнзaмид.
Следующим объектом, составляющим настоящее изобретение, является применение соединений общей формулы I-VIII, обладающих физиологической активностью, а именно, свойством эффективно воздействовать на эмбриональные сигнальные системы, в частности, способностью блокировать Нh-сигнальный каскад, для получения лекарственных препаратов для людей и теплокровных животных, применяемых для лечения болезней, связанных с абберантной активностью Hh сигнальной системы.
Следующим объектом, составляющим данное изобретение, является лекарственная субстанция, обладающая физиологической активностью эффективно воздействовать на эмбриональные сигнальные системы и способностью блокировать Нh- сигнальный каскад, представляющая собой соединения общей формулы I- VIII, для производства лекарственных средств и фармацевтических композиций.
Следующим объектом, составляющим настоящее изобретение, является новая фармацевтическая композиция, обладающая свойством эффективно воздействовать на эмбриональные сигнальные системы, в частности, способностью блокировать Нh- сигнальный каскад. Предложенные композиции в качестве активной субстанции содержат фармацевтически эффективное количество соединений, представленных общими формулами I- VIII.
Объектом, составляющим настоящее изобретение, является также способ создания новой фармацевтической композиции, содержащей в качестве активной субстанции одно или несколько соединений общей формулы I-VIII, являющихся ингибиторами Hh- сигнального каскада. Способ заключается в смешивании физиологически эффективного количества активной субстанции с инертными по отношению к субстанции наполнителями и/или разбавителями с последующим таблетированием, гранулированием, капсулированием, суспендированием, растворением или разбавлением и помещением в пригодную упаковку. Отличительной особенностью способа является использование в качестве активной субстанции соединений, представленных общими формулами I- VIII.
Объектом, составляющим настоящее изобретение, является также лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенные в фармацевтически приемлимую упаковку, и включающее в свой состав лекарственную субстанцию или фармацевтическую композицию, содержащие одно или нескольких соединений, представленных общими формулами I- VIII, предназначенное для лечения и предупреждения заболеваний, связанных с абберанной активностью Нh-сигнальной системы.
Объектом, составляющим настоящее изобретение, является также способ лечения и предупреждения развития онкологических заболеваний теплокровных животных и людей. Способ заключается в применении новых лекарственных средств, содержащих в качестве активной субстанции эффективное количество одного или нескольких соединений, представленных общими формулами I- VIII. Способ предназначен для лечения злокачественных новообразований, к которым относятся рак простаты, кишечника, печени, поджелудочной железы, желудка, шейки матки, эндометрия, головного мозга, мочевого пузыря, яичников, семенников, шеи, головы, кожи (включая меланому и базальную карциному), белых клеток крови (включая лимфому и лейкемию), пищевода, груди, мягких и соединительных тканей, легкого (включая мелкоклеточную и немелкоклеточную карциному), коры надпочечников, почек, костей, а также тироидный рак, глиобластому, мезотелиому, ренальную и гастро-карциному, саркому, остеосаркому, хореокарциному, базальную карциному и тестикулярную семиному, рабдомиосаркому и другие злокачественные новообразования.
Способ преимущественно предназначен для лечения онкологических заболеваний, в патогенезе которых существенную роль играет абберантная активация Hh- сигнального каскада, в частности, для лечения базальной карциномы, рака печени, рака поджелудочной железы, медоллобластомы, рака легкого, рака костей, рака груди, опухолей головного мозга, рака простаты и рабдомиосаркомы.
Еще одним объектом, составляющим настоящее изобретение, является предложенный авторами способ лечения и предупреждения развития псориаза. Способ заключается в применении лекарственных средств, содержащих в качестве активной субстанции эффективное количество одного или нескольких соединений, представленных формулами I- VIII. Объектом данного изобретения является также терапевтический коктейль для лечения онкологических заболеваний, включающий в качестве одного из компонентов лекарственное средство, полученное на основе фармацевтической композиции, содержащей в качестве активной субстанции, по крайней мере, одно соединение общей формулы I- VIII или его фармацевтически приемлемую соль. Терапевтические коктейли для лечения онкологических заболеваний (в частности, базальной карциномы, рака печени, рака поджелудочной железы, медоллобластомы, рака легкого, рака костей, рака груди, опухолей головного мозга, рака простаты и рабдомиосаркомы) могут включать и другие противоопухолевые лекарственные средства, например, такие цито статические и цитотоксические препараты, как таксол, таксотер, адриамицин, дауномицин, винка- алкалоиды (винбластин, винкристин и подобные), этопозид, цис-платин (и другие комплексы металлов), антиметаболиты (например, метотрексат и прочие), ингибиторы протеин киназ (например, сорафениб, иматиниб и прочие), ингибиторы фарнезил трансферазы (например, арглабин и подобные), гормональные препараты, ингибиторы топоизомеразы, ароматазы и теломеразы, а также аналоги нуклеозидов, а также олигонуклеотиды, моноклональные антитела, белки и стволовые клетки и прочее. Кроме того, комбинированная терапия, наряду с применением лекарственных средств по данному изобретению, может включать радиотерапию, фотодинамическую терапию и подобное.
Следующим объектом, составляющим настоящее изобретение, являются найденные авторами физиологически активные соединения, представленные общими формулами I- VIII, обладающие свойством ингибировать различные элементы Hh- сигнального каскада, что позволяет использовать эти соединения в качестве «мoлeкyляpныx инструментов)) для изучения особенностей эмбриональных сигнальных каскадов, в которых ключевую роль играют белки Hh, Рtс и Smо.
Следующим объектом, составляющим настоящее изобретение, является разработанный авторами способ получения соединений, представленных общими формулами I- VIII.
Согласно настоящему изобретению соединения общей формулы I получают в соответствии со схемой 1. Для этого реакцией хлорацилуксусных эфиров аl с гидразинами получают замещенные альфа- хлоргидразоны a2, которые действием бета- дикарбонильных соединений переводят в соответствующие ацилпиразолкарбоксилаты аЗ. Под действием гидразина ацилпиразолкарбоксилаты аЗ образуют пиpaзoлo[3,4- d]пиpидaзины a4, которые алкилируют различными (альфа-гамма)- галогенкарбоксилатами, получая серию эфиров a5. Из эфиров a5 с помощью гидролиза в основных средах получают серию соответствующих кислот, которые под действием разнообразных первичных и вторичных аминов в присутствии конденсирующих агентов трансформируются в амиды формулы I.
Схема 1
Figure imgf000038_0001
Согласно настоящему изобретению соединения общей формулы II получают в соответствии со схемой 2.
Схема 2
Figure imgf000038_0002
Для ЭТОГО последовательным деоксихлорированием и нитрованием исходных
N-замещенных пиpaзoлин-3-oнoв получают 2-зaмeщeнныe З-xлop-4-нитpoпиpaзoлины bl, атом хлора в которых замещают эфиром меркаптоуксусной кислоты, получая пиразолины Ь2. Серию 1-зaмeщeнныx l,4-дигидpo-пиpaзoлo[3,4-b][l,4]тиaзин-5-oнoв bЗ получают при действии избытка дитионита натрия на пиразолины Ь2 в основной среде. Ряд эфиров Ь4 получают при алкилировании гетероциклов bЗ различными (альфа- гaммa)-гaлoгeнкapбoкcилaтaми. Гидролизом в основных средах из эфиров Ь4 получают серию соответствующих кислот, которые под действием разнообразных первичных или вторичных аминов в присутствии конденсирующих агентов превращают в амиды формулы II.
Согласно настоящему изобретению соединения общей формулы III получают в соответствии со схемой 3.
Для этого конденсацией 2-aминoпиpидинoв сl с нитрофенацилбромидами c2 получают ряд нитроарилированных имидaзo[l,2-a]пиpидинoв сЗ, восстановление нитро- группы в которых приводит к серии анилинов c4. Ацилирование анилинов c4 приводит к получению амидов формулы III.
Схема 3
n(ΛC
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0002
Согласно настоящему изобретению соединения общей формулы IV получают в соответствии со схемой 4.
Схема 4
Figure imgf000040_0001
Для этого конденсацией 2-aминoпиpимидинoв dl с ацетамидофенацил- галогенидами d2 получают ряд ацетамидоарилированных имидaзo[l,2-a]пиpимидинoв dЗ, деацетилирование которых приводит к серии анилинов d4. Ацилирование анилинов d4 приводит к получению амидов формулы IV.
Согласно настоящему изобретению соединения общей формулы V получают в соответствии со схемой 5. Для этого конденсацией замещенных 2-фopмилтиoфeнoв еl с азидоуксусным эфиром получают ряд 2-aзидo-3-тиeн-2-илaкpилoвыx эфиров e2, которые в условиях термической циклизации дают тиeнo[3,2-b]пиppoлы еЗ. N-алкилирование гетероциклов еЗ с последующим получением амида изонипекотового эфира дает серию амидоэфиров e4. Из эфиров e4 гидролизом в основных средах получают серию соответствующих кислот, которые под действием разнообразных первичных или вторичных аминов в присутствии конденсирующих агентов превращают в амиды формулы V.
Схема 5
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0002
Согласно настоящему изобретению соединения общей формулы VI получают в соответствии со схемой 6.
Схема 6
Figure imgf000041_0003
Vl
Для этого взаимодействием 2-xлop-изoникoтинoвoй кислоты с разнообразными первичными или вторичными аминами в присутствии конденсирующих агентов получают амиды формулы П., которыми гетарилируют изонипекотовый эфир с образованием амидоэфиров f2. Из эфиров f2 гидролизом в основных средах получают серию соответствующих кислот, которые под действием первичных или вторичных аминов в присутствии конденсирующих агентов превращают в амиды формулы VI.
Согласно настоящему изобретению соединения общей формулы VII получают в соответствии со схемой 7.
Схема 7
Figure imgf000042_0001
Для этого различными сульфохлоридами сульфонилируют 6-мeтил- 1,2,3,4- тетрагидро-хинолин, получая сульфамиды gl. Окислением метильной группы в сульфамидах gl получают серию соответствующих кислот g2, которые под действием первичных или вторичных аминов в присутствии конденсирующих агентов превращают в амиды формулы VII.
Согласно настоящему изобретению соединения общей формулы VIII получают в соответствии со схемой 8.
Для этого конденсацией N-замещенных пипepидин-4-oнoв с бензоазолилацетонитрилами hl и элементной серой получают 2-aминo-4,5,6,7- тeтpaгидpoтиeнo[2,3-c]пиpидины h2, ацилирование которых приводит к соединениям формулы VIII.
Схема 8
Figure imgf000042_0002
Лучший вариант осуществления изобретения
Изобретение поясняется чертежами: Фиг. 1. Концентрационные кривые ингибирования тестируемыми соединениями индукции щелочной фосфатазы, вызванной SHh (0.3 μг/мл) в клетках CЗH10T1/2. (в - концентрационная зависимость для Ш-1004; А - для Ш-1029; T- для VII-1001; 4- IV- для 1004; • - для V-1027).
Фиг. 2. Примеры подавления индукции транскрипционного фактора GUl в культуре клеток опухоли человека Рапсl соединениями общей формулы I- VIII. Фиг. 3. Пример противоопухолевого действия соединения Ш-1029 на модель панкреатической карциномы человека Рапсl, привитой к иммуно дефицитным трансгенным (голым) мышам Ваlb-с/пudе.
Фиг. 4. Пример противоопухолевого действия соединений Ш-1017 и Ш-1011 на модель панкреатической карциномы человека Рапсl, привитой к иммуно дефицитным трансгенным (голым) мышам Ваlb-с/пudе.
Ниже изобретение описывается с помощью примеров, которые иллюстрируют, но не ограничивают данное изобретение.
Все растворители и реагенты были получены из коммерческих источников, таких как Акрос (Асrоs) (Бельгия), Сигма-Олдрич (Sigmа-Аldriсh) (США), Ланкастер (Lапсаstеr) (Англия) и КемДив (СhеmDiv) (США). Точки плавления (т.пл.) были получены на приборе фирмы Бюхи (Вuсhi) (Швейцария) модель B-520. 1H и 13C ЯМР спектры были получены на спектрометрах фирмы Вариан (Vаriап) Gemini-300 (300 MHz) в СDСlз, химические сдвиги приведены в шкале δ (м.д.). Внутренний стандарт тетраметилсилан.
Содержание основного вещества контролировали с помощью HPLC на приборе Шимадзу (Shimаdzu) 10-AV (колонка Luna-C18, Рhепоmепех, 25 см х 4.6 мм, UV детектирование при 215 и 254 нм) и LC-MS на приборе Аррliеd Вiоsуstеms (Shimаdzu 10- AV LC, Gilson-215 автоматическая подача образца, масс-спектрометр API 150EX, детекторы UV (215 и 254 нм) и ELS, колонка Luna-C18, Рhепоmепех, 5 см х 2 мм). Аналитическую TCX проводили на силикагеле на алюминевых пластинках Silufоl UV254 (5 см х 15 см) (Каvаliеr, Сzесh Rерubliс) или на стеклянных пластинках с 0.25 -мм слоем силикагеля 60 F254 (Меrсk, Gеrmапу). Визуализация осуществлялась с помощью УФ света на длине волны 254 нм. Для хроматографической очистки использовали силикагель 5-40 ?m (Сhетароl, Сzесh Rерubliс) и 63 ?m (EM Sсiепсе, USA). В соответствии с данными LC-MS все синтезированные соединения имели содержание основного вещества выше 95%.
Пример 1. Скринирование библиотеки соединений. Для идентификации ингибиторов сигнального каскада SНh-протеина использовали клетки CЗH10T1/2. SНh-протеин активирует клетки CЗH10T1/2, что ведет к их остеогенной дифференциации [I) Kinto N., Iwаmоtо M., Епоmоtо-Iwаmоtо M., Nоji S., Оhuсhi H., Yоshiоkа H., Каtаоkа H., Wаdа Y., Yuhао G., Таkаhаshi H.E., Yоshiki S., Yаmаguсhi А. Fibrоblаsts ехрrеssiпg Sonic hedgehog induce osteoblast differentiation апd есtорiс bопе fоrmаtiоп. FEBS Lеtt. 1997; 404(2-3): 319-23. 2) Sрiпеllа-Jаеglе S., Rаwаdi G., Каwаi S., Gаllеа S., Fаuсhеu С, Моllаt Р., Соurtоis В., Веrgаud В., Rаmеz V., Вlапсhеt A.M., Adelmant G., Baron R., Rоmап-Rоmап S. Sonic hedgehog iпсrеаsеs thе соmmitmепt оf рluriроtепt mеsепсhуmаl сеlls iпtо thе оstеоblаstiс liпеаgе апd аbоlishеs аdiросуtiс diffеrепtiаtiоп. J. CeIl Sсi. 2001; 114(Pt 11): 2085-94] и, в частности, к увеличению экспрессии фермента щелочной фосфатазы.
Клетки выращивали в среде DMEM с 10% эмбриональной телячей сывороткой в инкубаторе со 100% влажностью и с 5% содержанием CO2 при 37°C. Клетки высаживали в лунки 384-ячeeчныx плашек и оставляли на ночь. На следующий день к клеткам добавляли тестируемые соединения в концентрации 10 μМ, пре-инкубировали 30 минут, добавляли рекомбинантный SHh (R & D Sуstеms, США) в концентрации 0.3 μг/мл и инкубировали 3 суток. В качестве контроля использовали клетки с ДМСО вместо соединения и клетки без SHh. Для определения активности клеточной щелочной фосфатазы клетки лизировали в буфере, содержащем 0.2 % Тritоп-ХЮО, инкубировали лизаты с про -люминесцентным субстратом CSPD (Аррliеd Вiо sуstеms, США) и измеряли люминесценцию на приборе VICTOR2V (РеrkiпЕlmеr, США).
Для элимирования соединений, которые неспецифично ингибируют щелочную фосфатазу, клетки сначала инкубировали с SHh в течение 3 суток, лизировали и добавляли соединения к клеточным лизатам перед определением активности щелочной фосфатазы. Для элимирования цитотоксичных соединений клетки инкубировали с соединениями и SHh в течение 3 суток и определяли количество живых клеток в соответствующих ячейках с помощью реагента СеllТitеr-Вluе (Рrоmеgа, США).
Пример 2. Определение ингибирующей активности (IC50).
Способность соединений ингибировать Нh-сигнальный каскад определяли на клетках CЗH10T1/2 в 384-ячeeчныx плашках, как описано в примере 1. Соединения добавляли в трипликатах в разных концентрациях, полученных серийным разбавлением исходных растворов (кривые ингибирования клеточной щелочной фосфатазы, вызванного добавлением испытуемых соединений, приведены на фиг. 1). Активность соединений определяли по концентрации соединений, вызывающих полумаксимальное ингибирование стимуляции клеточной щелочной фосфатазы SHh (IC50).
В таблице 2 приведены величины активности некоторых ингибиторов. Ингибирующая активность соединений в таблице 2 представлена следующим образом: А - IC50: <500 пМ; В - IC50: <5.0 пМ; С - IC50: <50 пМ; D - IC50: > 50 пМ
Таблица 2. Величины IC50 для тестируемых соединений
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
Пример 3. Синтез соединений общей формулы I (в соответствии со схемой 1).
Соединения a2. Водный раствор NaNO2 (1.05 моль на 150 мл воды) при 00C медленно прикапывают при интенсивном перемешивании к смеси амина (1 моль), воды (1000 мл) и HCl (230 мл). Полученный раствор диазониевой соли прикапывают при перемешивании и температуре 0-50C к заранее приготовленному раствору соединения аl (1 моль) и ацетата натрия (1.5 моль) в смеси 100 мл этанола и минимального количества воды. Реакционную смесь перемешивают в течение часа, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат на воздухе. Выход технического соединения a2 составляет 50-75%. Продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки. Соединения аЗ. К раствору бета-дикарбонильного соединения (1 моль) в 100мл эфира при комнатной температуре и перемешивании добавляют раствор этилата натрия (1 моль натрия на 300 мл абсолютного этанола), перемешивают в течение часа, затем порциями добавляют соединение a2 (1 моль). Реакционную смесь перемешивают 15 часов при комнатной температуре, затем упаривают при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из этанола. Выход соединений аЗ составляет 25-35%.
Соединения a4. К раствору соединения аЗ (1 моль) в этаноле (100 мл) прикапывают при перемешивании гидразингидрат (1.1 моль). Реакционную смесь кипятят в течение 24 часов, затем охлаждают до 00C. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают этанолом и сушат на воздухе. При необходимости перекристаллизовывают из этанола. Выход соединений a4 составляет 35-55%.
Соединения a5. К охлажденному до 00C раствору соединения a4 (1 моль) в абсолютном ДМФ (500 мл) при интенсивном перемешивании небольшими порциями добавляют NaH (1.15 моль), поддерживая температуру 00C. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа, затем прикапывают раствор галогеналкилкарбоксилата (1.1 моль) в минимальном количестве абсолютного ДМФ и перемешивают еще в течение 5 часов. Далее реакционную смесь выливают при интенсивном перемешивании в 10- кратный объем воды со льдом. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой и перекристаллизовывают из этанола. Выход соединений a5 составляет 75-82 %.
Соединения общей формулы I. К водной суспензии соединения a5 (0.021 моль на 100 мл воды) порциями добавляют гидроксид калия (0.025 моль). Смесь кипятят до полного растворения осадка, затем охлаждают до 00C и подкисляют 10 % раствором соляной кислоты до pH=5-6. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат на воздухе. При необходимости перекристаллизовывают из водно- спиртовой смеси. Выход кислот составляет 80-89%. Затем к раствору кислоты (1 ммоль) в абсолютном ДМФ (5 мл) добавляют карбонилдиимидазол (КДИ) (1.15 ммоль) и перемешивают при 800C в течение 1 часа в атмосфере азота. К полученной смеси добавляют первичный или вторичный амин (1.4 ммоль) и перемешивают при той же температуре еще 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в 3 % раствор соды (50 мл) и перемешивают до образования осадка, последний отфильтровывают, дважды промывают водой и сушат на воздухе. При необходимости продукт перекристаллизовывают из соответствующего растворителя. Маслообразные продукты экстрагируют дихлорметаном, органический слой дважды промывают водой, сушат над MgSO4 и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Полученный технический продукт очищают перекристаллизацией из соответствующего растворителя или флэш-хроматографией на силикагеле. Выход амидов общей формулы I составляет 20-85%.
Таблица 3. Спектральные характеристики соединений общей формулы I.
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
J
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
Пример 4. Синтез соединений общей формулы II (в соответствии со схемой 2).
Соединения bl. К суспензии N-замещенного пиpaзин-3-oнa (1 моль) в пиридине (1.15 моль) при перемешивании медленно прикапывают РОСlз (1.1 моль), поддерживая температуру не выше 500C. Реакционную смесь кипятят в течение 5 часов, затем выливают в 10-кратный объем воды со льдом и трижды экстрагируют хлороформом. Объединенные органические экстракты промывают 3% раствором соды, затем водой, сушат над сульфатом магния и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Полученное масло перегоняют в вакууме. Выход хроматографически чистого хлор- производного составляет 60-80%. Затем к раствору хлор-производного в уксусном ангидриде (3 экв.) прикапывают азотную кислоту (5 экв., d=1.51) при перемешивании и температуре 00C. Реакционную смесь перемешивают в течение часа при 00C, затем 4 часа при комнатной температуре и выливают в 10-кратный объем воды со льдом. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат на воздухе. Выход хлорнитро- со единения bl составляет 70-80%.
Соединения Ь2. К раствору соединения bl (0.1 моль) в абс. ацетоне (350 мл) добавляют свежепрокаленный поташ (0.12 моль), затем при перемешивании прикапывают тиогликолевый эфир (0.11 моль). Реакционную смесь кипятят в течение 5 часов, затем поташ отфильтровывают, а растворитель отгоняют при пониженном давлении. Полученный продукт перекристаллизовывают из этанола. Выход соединения Ь2 составляет 65-82%.
Соединения bЗ. К раствору соединения Ь2 (0.3 моль) в этаноле (1500 мл) добавляют триэтиламин (1 моль) и дитионит натрия (1.5 моль). Реакционную смесь кипятят при перемешивании 12 часов, затем охлаждают до комнатной температуры и отфильтровывают. Фильтрат упаривают при пониженном давлении, маслообразный остаток растворяют в дихлорметане (500 мл), трижды промывают 5% соляной кислотой, затем водой и сушат над сульфатом магния. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, а остаток перекристаллизовывают из этанола. Выход соединения bЗ составляет 35-45%.
Соединения Ь4. К раствору соединения bЗ (0.1 моль) в абс. ДМФ (150 мл) добавляют свежепрокаленный поташ (0.15 моль) и соответствующий галогеналкилкарбоксилат (0.11 моль). Реакционную смесь перемешивают 5 часов при 50°C, затем выливают в 10-кратный объем воды. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат на воздухе, затем перекристаллизовывают из этанола. Выход соединения Ь4 составляет 68-83%. Соединения общей формулы II. К водной суспензии соединения Ь4 (0.021 моль на 100 мл воды) добавляют KOH (0.025 моль). Реакционную смесь кипятят при перемешивании до полного растворения соединения Ь4, затем охлаждают и подкисляют 10 % раствором соляной кислоты до pH=5-6. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат на воздухе. Выход соответствующих кислот составляет 80- 92%. Затем к раствору кислоты (1 ммоль) в абсолютном ДМФА (5 мл) добавляют КДИ (1.15 ммоль) и перемешивают при 800C в течение 1 часа в атмосфере азота. Затем добавляют первичный или вторичный амин (1.4 ммоль) и перемешивают при той же температуре еще 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в 3 % раствор соды (50 мл) и перемешивают до образования осадка. Последний отфильтровывают, дважды промывают водой и сушат на воздухе. При необходимости продукт перекристаллизовывают из подходящего растворителя. Маслообразные продукты экстрагируют дихлорметаном, органический слой дважды промывают водой, сушат над MgSO4 и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Полученный технический продукт очищают перекристаллизацией из соответствующего растворителя или флэш-хроматографией на силикагеле. Выход амидов формулы II составляет 20-85%.
Таблица 4. Спектральные характеристики соединений формулы II.
Figure imgf000056_0001
(м,
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
т,
Figure imgf000059_0001
т,
(м, с,
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
Пример 5. Синтез соединений общей формулы III (в соответствии со схемой 3).
Соединения сЗ. Смесь аминопиридина сl (0.04 моль) и нитробромацетофенона c2 (0.04 моль) в этаноле (80 мл) кипятят в течение 3 часов, затем охлаждают до комнатной температуры. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают и сушат на воздухе. С выходом 66-75 % получают чистый желтый кристаллический продукт сЗ.
Соединения c4. Смесь соединения 3 (0.05 моль), SnCl2 (0.18 моль), воды (60 мл) и соляной кислоты (80 мл) перемешивают при 600C в течение 1 часа, затем охлаждают до комнатной температуры и выливают в воду (500 мл). Получившуюся смесь подщелачивают 10% раствором соды до рН 9-10. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат на воздухе и перекристаллизовывают из этанола с образованием чистого соединения c4 в виде белых кристаллов. Выход соединений c4 составляет 75-88 %. Соединения общей формулы III. Карбоновую кислоту (1.1 ммоль) добавляют к раствору КДИ (1.2 ммоль) в абсолютном ДМФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при 800C в течение одного часа без доступа воздуха. Затем добавляют первичный или вторичный амин (1 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают при 1000C еще в течение 3-4 часов и оставляют на ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в 10-кратный объем воды, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат на воздухе. Перекристаллизацией из изопропанола с выходом 30-75 % получают чистые соединения общей формулы III.
Таблица 5. Спектральные характеристики соединений общей формулы III.
(д, IH),
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000063_0001
(д,
(т, (д,
(т, (т, (д, (с,
с,
(т,
(уш
Figure imgf000064_0001
(д,
Figure imgf000065_0001
(д, (с,
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
Пример 6. Синтез соединений общей формулы IV (в соответствии со схемой 4).
Соединения dЗ. Раствор соединений dl (0.1 моль) и d2 (0.1 моль) в ацетоне (50 мл) кипятят в течение 2 часов, затем охлаждают до 00C, выпавший осадок отфильтровывают и промывают ацетоном, затем эфиром. Продукт растворяют в растворе соды (0.1 моль на 300 мл воды). Полученный раствор кипятят в течение 1 часа, затем охлаждают до 0-50C. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают ледяной водой и сушат на воздухе. Выход продукта dЗ составляет 60-65%.
Соединения d4. Соединение dЗ (0.1 моль) суспендируют в растворе соляной кислоты (0.2 моль в 100 мл воды и 5 мл этанола). Реакционную смесь кипятят до полного растворения осадка, затем охлаждают до комнатной температуры и подщелачивают 5% водным раствором NaOH. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат на воздухе и перекристаллизовывают из этанола. Выход соединений d4 составляет 60- 65%.
Соединения общей формулы IV. Анилин d4 (1 ммоль) добавляют к раствору хлорангидрида карбоновой кислоты (1 ммоль) и пиридина (1.1 ммоль) в диоксане (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при 45-55°C в течение 4 часов, затем оставляют на ночь при комнатной температуре. После этого реакционную смесь выливают в 10- кратный объем воды, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат на воздухе и перекристаллизовывают из изопропанола. Выход соединений формулы IV составляет 65-90 %.
Таблица 6. Спектральные характеристики соединений формулы IV.
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
(д,
(м, (д,
Figure imgf000074_0001
2H),
(м, (д,
(м,
(м,
Figure imgf000075_0001
Таблица 6.
26 IV-1026 1H ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ:
3.96 (с, 3H), 6.70 (уш с, IH),
6.95-7.05 (м, IH), 7.17 (д, J=8.3
Гц, IH), 7.29 (д, J=5.1Гц, IH),
7.98 (д, J=8.3Гц, IH), 7.89 (с,
IH) 8.23 (с, IH), 8.48 (уш с,
IH) 8.72 (с, IH), 8.93 (д, J=6.7
Figure imgf000076_0001
Гц, IH), 9.04 (уш с, IH)
Пример 7. Синтез соединений общей формулы V (в соответствии со схемой 5).
Соединения e2. К раствору метилата натрия (1 моль натрия на 300 мл абсолютного метанола) при интенсивном перемешивании прикапывают смесь тиофенкарбальдегида еl (1 моль) и азидоуксусного эфира (1 моль) с такой скоростью, чтобы температура реакционной массы не превышала -10-50C. Полученную смесь оставляют на 12-15 часов при 00C, затем выливают в водный раствор NH4Cl (1 моль в 1000 мл воды). Выпавший осадок отфильтровывают и сушат в вакууме. Маслообразные продукты трижды экстрагируют дихлорметаном, объединенные экстракты промывают водой, сушат над MgSO4 и упаривают при пониженном давлении и температуре не выше 500C. Полученный таким образом с выходом 67-75% технический продукт e2 использовался в следующей стадии без дополнительной очистки.
Соединения еЗ. Сухой технический продукт e2 (1 моль) растворяют в абсолютном толуоле (1000 мл) и осторожно нагревают до начала экзотермической реакции. Реакция сопровождается значительным выделением азота. После завершения бурного выделения газа реакционную смесь осторожно нагревают при перемешивании до полного окончания выделения газа, затем кипятят еще час. После этого реакционную смесь охлаждают до 00C, выпавший осадок отфильтровывают, промывают холодным толуолом и сушат на воздухе. Выход соединений еЗ составляет 85-95 %.
Соединения e4. К раствору соединения еЗ (0.1 моль) в ДМФ (100 мл) добавляют свежепрокаленный K2CO3 (0.15 моль), алкилирующий агент (0.1 моль) и кpayн-16 (0.5 ммоль). Полученную суспензию перемешивают при 80-900C в течение 4 часов, охлаждают до комнатной температуры и выливают в 10-кратный объем воды. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат на воздухе, затем перекристаллизовывают из этанола. Маслообразные продукты трижды экстрагируют дихлорметаном, объединенные экстракты промывают водой, сушат над МgSСИ и упаривают при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из этанола. При необходимости перекристаллизовывают повторно из соответствующего растворителя. Выход соединений e4 составляет 30-75 %.
Соединения e5. К раствору соединения e4 (1 моль) в метаноле (1000мл) добавляют насыщенный водный раствор KOH (1.2 моль). Полученную смесь кипятят в течение 3 часов, затем упаривают при пониженном давлении практически досуха. Остаток растворяют в воде (500мл) и подкисляют 10% соляной кислотой до pH=3. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат на воздухе. Выход кислот составляет 75-80 %. Затем к раствору кислоты (0.5 моль) в абсолютном ДМФ (500 мл) порциями добавляют КДИ (0.55 моль) и перемешивают при 600C в течение 1 часа без доступа воздуха. Затем к полученной смеси добавляют изонипекотовый эфир (0.60 моль) и продолжают перемешивание без доступа воздуха при 1000C в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в 10-кратный объем воды, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат на воздухе. Выход продукта e5 составляет 75-80 %.
Соединения общей формулы V. К раствору соединения e5 (0.1 моль) в метаноле (200мл) добавляют насыщенный водный раствор KOH (1.2 моль). Полученную смесь кипятят в течение 3 часов, затем упаривают при пониженном давлении практически досуха. Остаток растворяют в воде (100мл) и подкисляют 10% соляной кислотой до pH=3. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат на воздухе. Выход кислот составляет 75-80 %. К раствору кислоты (1 ммоль) в абсолютном ДМФ (5 мл) добавляют КДИ (1.15 ммоль) и перемешивают при 800C в течение 1 часа в атмосфере азота. Затем добавляют первичный или вторичный амин (1.4 ммоль) и перемешивают при той же температуре еще 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в 3% раствор соды (50 мл) и перемешивают до образования осадка. Последний отфильтровывают, дважды промывают водой и сушат на воздухе. При необходимости продукт перекристаллизовывают из соответствующего растворителя. Маслообразные продукты экстрагируют дихлорметаном, органический слой дважды промывают водой, сушат над MgSO4 и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Полученный технический продукт очищают перекристаллизацией из соответствующего растворителя или флэш-хроматографией на силикагеле. Выход амидов формулы V составляет 20-85%. Таблица 7. Спектральные характеристики соединений формулы V.
Figure imgf000078_0001
(т,
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000090_0001
Пример 8. Синтез соединений общей формулы VI (в соответствии со схемой 6).
Соединения П.. К раствору 2-xлopизoникoтинoвoй кислоты (0.1 моль) в абсолютном ДМФ (50 мл) порциями добавляют КДИ (0.11 моль) и перемешивают при 800C в течение 1-2 часов без доступа воздуха. Затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют соответствующий амин (0.1 моль) и продолжают перемешивание без доступа воздуха при 1000C в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в 10-кратный объем воды, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат на воздухе. Перекристаллизацией из метанола получают чистые амиды fl с выходами 45-75%.
Соединения f2. К раствору амида fl (0.1 моль) и изонипекотового эфира (0.11 моль) в абсолютном ДМФ (100 мл) добавляют свежепрокаленный поташ (0.2 моль). Реакционную смесь кипятят в течение 4 часов, охлаждают до комнатной температуры и отфильтровывают. Фильтрат упаривают при пониженном давлении. Остаток разбавляют водой (300мл), полученный осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат на воздухе. Перекристаллизацией из метанола получают чистые соединения f2 с выходами 65-70 %.
Соединения общей формулы VI. Соединение f2 (0.1 моль) суспендируют в растворе NaOH (0.25 моль на 500 мл воды и 10 мл этанола). Реакционную смесь перемешивают при 800C до полного растворения осадка и после охлаждения до комнатной температуры подкисляют уксусной кислотой до pH=5-6. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат на воздухе. После перекристаллизации из диоксана получают чистые кислоты с выходами 75-80%. Затем к раствору кислоты (1 ммоль) в сухом диоксане (5 мл) добавляют КДИ (0.95 ммоль) и перемешивают при 600C в течение 1 часа в атмосфере азота. К полученной смеси добавляют первичный или вторичный амин (1 ммоль), кипятят в течение 3-4 часов и оставляют на ночь при комнатной температуре. Затем реакционную смесь выливают в 3% раствор соды (50 мл) и перемешивают до образования осадка. Последний отфильтровывают, дважды промывают водой и сушат на воздухе. При необходимости продукт перекристаллизовывают из подходящего растворителя. Маслообразные продукты экстрагируют дихлорметаном, органический слой дважды промывают водой, сушат над MgSO4 и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Полученный технический продукт очищают перекристаллизацией из изопропанола или флэш-хроматографией на силикагеле. Выход амидов оющей формулы VI составляет 40-85%.
Таблица 8. Спектральные характеристики соединений формулы VI. LC
(м, (д,
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000093_0001
Таблица 8.
J= (м,
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000098_0001
Пример 9. Синтез соединений формулы VII (в соответствии со схемой 7).
Соединения gl. Смесь 6-мeтилтeтpaгидpoxинoлинa (0,5 моль), сульфохлорида (0,55 моль) и триэтиламина (0,6мoль) в дихлорметане (200 мл) кипятят при перемешивании до завершения реакции. Контроль за ходом реакции осуществляют методом TCX (СНСlзiСНзОН, 4:1). После охлаждения до комнатной температуры растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток разбавляют водой (1000 мл), Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат на воздухе. Выход соединений gl составляет 78-85 %.
Соединения g2. К суспензии соединения gl (0,5 моль) в воде (500 мл) небольшими порциями при интенсивном перемешивании прибавляют ICMnO4 (1,32 моль). Смесь кипятят при перемешивании до уменьшения объема реакционной смеси 250 мл, затем охлаждают до 00C и осторожно при перемешивании прикапывают концентрированную соляную кислоту (150 мл). Реакционную смесь нагревают до кипения и оставляют на ночь при комнатной температуре. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат на воздухе. Выход кислот g2 составляет 55-62 %.
Соединения общей формулы VII. К раствору кислоты 4 (1 ммоль) в абсолютном ДМФ (5 мл) добавляют КДИ (1,15 ммоль) и перемешивают при 800C в течение 1 часа в атмосфере азота. Затем добавляют первичный или вторичный амин (1,4 ммоль) и перемешивают при той же температуре еще 6 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливают в 3 % раствор соды (50 мл) и перемешивают до образования осадка. Последний отфильтровывают, дважды промывают водой и сушат на воздухе. При необходимости продукт перекристаллизовывают из соответствующего растворителя. Маслообразные продукты экстрагируют дихлорметаном, органический слой дважды промывают водой, сушат над MgSO4 и отгоняют растворитель при пониженном давлении. Полученный технический продукт очищают перекристаллизацией из соответствующего растворителя или флэш-хроматографией на силикагеле. Выход амидов общей формулы VII составляет 20-85%.
Таблица 9. Спектральные характеристики соединений общей формулы VII.
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000103_0001
Figure imgf000104_0001
Пример 10. Синтез соединений общей формулы VIII (в соответствии со схемой 8).
Соединения h2. Смесь N-замещенного пипepидин-4-oнa (0,1 моль), нитрила hl (0,1 моль) и серы (0,1 моль) в этаноле (100 мл) нагревают до 500C, затем к реакционной смеси при перемешивании добавляют раствор морфолина (5 мл) и диэтиламина (3 мл) в этаноле (10 мл) и продолжают нагревание при 600C до полного растворения осадка. После охлаждения до 5°C, реакционную смесь выливают в ледяную воду (200 мл) и подкисляют 10% раствором соляной кислоты. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой, затем гептаном, сушат на воздухе и кристаллизуют из этанола. Выход продукта h2 составляет 70-75 %.
Соединения общей формулы VIII. Карбоновую кислоту (1,1 ммоль) добавляют к раствору КДИ (1,2 ммоль) в абсолютном ДМФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при 800C в течение одного часа без доступа воздуха. Затем добавляют амин h2 (1 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 1000C еще в течение 3-4 часов и оставляют на ночь при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в 10-кратный объем воды, образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат на воздухе. Перекристаллизацией из изопропанола с выходом 40-85 % получают чистые соединения общей формулы VIII.
Таблица 10. Спектральные характеристики соединений формулы VIII.
1H ЯМР, DМSО-dб, δ, ррm;
JVa Формула LCMS, m/z (М+l)
VIII-IOOl 1H ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ: 1.15- 1.90 (м, 8H), 1.95-2.12 (м, 2H), 2.50- 2.63 (м, IH), 2.90 (с, 3H), 3.12-3.30 (м, 2H), 3.47-3.80 (м, 2H), 4.10-4.57 (м, 2H), 7.49 (т, J=8.2Гц, IH), 7.61 (т, J=8.2Гц, IH), 8.01 (д, J=8.2Гц, IH), 8.19 (д, J=8.2Гц, IH), 11.40 (уш с, IH), 12.90 (с, IH); LCMS т/z 412 (М+l)
VШ-1002 1H ЯМР (ДМСО, 400 МГц) δ: 1.26 (т, J=6.8Гц, 3H), 2.66 (кв, J=6.8Гц, 2H), 2.90 (с, 3H), 3.20-3.32 (м, 2H), 3.50- 3.66 (м, 2H), 4.35-4.50 (м, 2H), 7.49 (т, J=7.9Гц, IH), 7.60 (т, J=7.9Гц, IH), 8.10 (д, J=7.9Гц, IH), 8.19 (д, J=7.9Гц, Ш),11.38 (уш с, IH), 12.72 (с, IH)
Figure imgf000105_0001
Figure imgf000106_0001
аблица 10.
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000109_0001
Figure imgf000110_0001
Figure imgf000111_0001
Пример 11. Получение фармацевтической композиции.
Фармацевтическая композиция согласно изобретению приготавливается с помощью общепринятых в данной области техники приемов и включает фармакологически эффективное количество лекарственной субстанции, представляющей собой, по крайней мере, одно соединение общей формулы I- VIII или его ПО фармацевтически приемлемую соль, составляющей обычно от 5 до 30 вec.%, в сочетании с одной или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными добавками, такими как разбавители, связующие, разрыхляющие агенты, адсорбенты, ароматизирующие вещества, вкусовые агенты. В соответствии с известными методами фармацевтические композиции могут быть представлены различными жидкими или твердыми формами.
Твердые лекарственные формы включают, например, таблетки, пилюли, желатиновые капсулы и др.
Жидкие лекарственные формы для инъекций и парентерального введения включают, например, растворы, эмульсии, суспензии и др.
Композиции, как правило, получают с помощью стандартных процедур, предусматривающих смешение активного соединения с жидким или тонко измельченным твердым носителем.
Например, 100 мг композиции, содержащей 15,0 мг соединения 2-фeнил-3,4- димeтил-6-{2-[4-(3-xлopфeнил)пипepaзин-l-ил]-2-oкcoэтил}-2,6-дигидpo-7H- пиpaзoлo[3,4-J]пиpидaзин-7-oнa (соединение 1-1002) включает: Соединение 17 15.0 мг
Лактоза 40.0 мг
Альгиновая кислота 20.0 мг
Лимонная кислота 5.0 мг
Трагакант 20.0 мг
Согласно изобретению аналогичным образом получают фармацевтические композиции, содержащие в качестве лекарственной субстанции другие соединения общей формулы I- VIII.
Пример 12. Получение лекарственного средства в форме таблеток.
Смешивают 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы, 400 мг талька и 1000 мг 2-фeнил-3,4-димeтил-6-{2-[4-(3-xлopфeнил)пипepaзин-l-ил]-2-oкcoэтил}-2,6- дигидpo-7H-пиpaзoлo[3,4-<i]пиpидaзин-7-oнa (соединение 1-1002) и спрессовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 560 мг каждая. Согласно изобретению аналогичным образом получают лекарственные средства, содержащие в качестве лекарственной субстанции другие соединения общей формулы I- VIII.
Пример 13. Получение лекарственного средства в форме капсул. Тщательно смешивают 2-фeнил-3,4-димeтил-6-{2-[4-(3-xлopфeнил)пипepaзин-l- ил]-2-oкcoэтил}-2,6-дигидpo-7H-пиpaзoлo[3,4-ύГ|пиpидaзин-7-oн (соединение 1-1002) с порошком лактозы в соотношении 2 : 1. Полученную порошкообразную смесь упаковывают по 300 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.
Пример 14. Получение лекарственного средства в форме инъекционных композиций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций.
Смешивают 500 мг 2-фeнил-3,4-димeтил-6-{2-[4-(3-xлopфeнил)пипepaзин-l-ил]-2- oкcoэтил}-2,6-дигидpo-7H-пиpaзoлo[3,4-ύГ|пиpидaзин-7-oнa (соединение 1-1002) с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтруют и помещают по 1 мл в ампулы, которые запаивают.
Пример 15. Определение острой токсичности соединений общей формулы I- VIII.
Острую токсичность соединений общей формулы I- VIII определяли на белых беспородных мышах самцах массой 22-26 г. Вещества вводили внутрибрюшинно в виде раствора или суспензии в 1% растворе крахмала. Срок наблюдения составлял 14 суток. Токсичность в виде LD50 рассчитывали по методу Литчфилда и Вилкоксона [Litсhfild J. Т., Wilсохоп F. J., J. Рhаrтасоl. Ехр. Тhеr., 1949, v. 96, рр. 99-114].
В результате проведённых испытаний установлено, что LD50 исследованных соединений составляет от 150 до 1500 мг/кг. В соответствии с классификацией токсичности химических веществ эти соединения относятся к мало- и среднетоксичным веществам.
Пример 16. Определение параметров связывания с рецепторами Smо, фармакокинетических (PK) параметров и максимально переносимой дозы соединений общей формулы I- VIII.
Таблица 11. Значения связывания некоторых соединений общей формулы I- VIII с рецепторами Smо.
Figure imgf000113_0001
Figure imgf000114_0001
*) ND - значения не определялись
В таблице 11 для некоторых соединений общей формулы I- VIII приведены значения их связывания с рецепторами Smо, представленные в виде полумаксимального вытеснения циклопамина, меченного флуоресцентным красителем (bоdiру-сусlораmiпе). Эксперименты были проведены на клетках Smо-НЕК, содержащих искусственно экспрессированный белок Smо. Представленные результаты указывают, что соединения общей формулы I- VIII обладают высоким сродством к рецепторам Smо, сопоставимым с таковым для циклопамина.
Фармакокинетические исследования проводили на мышах линии ВАLВ/с. Все животные были случайным образом разделены на три группы: две экспериментальные группы были использованы для анализа фармакокинетики при пероральном (PO) и внутрибрюшинном (IP) способах введения веществ в различных дозах, а также контрольная группа для получения интактной плазмы крови.
Образцы крови отбирались путем декапитации животных до введения препарата (контрольные образцы), а также спустя 5, 15, 30, 60, 120 и 240 минут после введения препарата. Для каждой временной точки были использованы 3 мыши.
Анализ образцов, содержащих соединения общей формулы I- VIII, проводили с использованием хромато-масс-спектрометрического метода. Данные анализировали при помощи программного пакета WinNonLin (Рhаrsight, США).
Оральная биодоступность %F соединений общей формулы I-VШ была рассчитана на основании результатов экспериментов как соотношение
%F = [AUC0→t,(PO) / AUC0→t,(IP)] х 100%. Полученные параметры: биодоступность %F, период полувыведения Tl/2 и максимальная концентрация Сmах свидетельствуют, что соединения формулы I- VIII обладают благоприятным фармакокинетическим профилем.
Максимально переносимую дозу соединений определяли в экспериментах на самцах мышей линии SHK при внутрибрюшинном введении 1 раза в сутки в течение 5 дней в дозах от 30 до 300 мг/кг. В каждой группе использовали 8 мышей. Учитывали вес тела мышей, а также смертность животных. В результате проведённых испытаний установлено, что максимально переносимая доза MTD большинства исследованных соединений составляет более 200 мг/кг. В соответствии с классификацией токсичности химических веществ эти соединения относятся к малотоксичным веществам.
Пример 17. Определение влияния соединений общей формулы I-VШ на индукцию транскрипционного фактора GUl в культуре клеток панкреатической карциномы человека Рапсl .
На фиг. 2 представлены примеры подавления индукции транскрипционного фактора GlH в культуре клеток опухоли человека Рапсl соединениями общей формулы I- VIII. В результате проведённых испытаний установлено, что при концентрации 20 мкМ вещества III- 1029, I- 1001 и VII-IOOl эффективно блокируют Нн-сигнальный каскад, что выражается в резком уменьшении экспрессии транскрипционного фактора GlH. Этот эффект может быть усилен при совместном действии заявляемого соединения и киназного ингибитора (онколитика Irеssа). Для проведения экспериментов культура опухолевых клеток Рапсl выращивалась в течение 72 часов в присутствии 20 мкМ исследуемых соединений.
Измерения уровня экспрессии GlH были проведены с помощью определения количества HGH тRNА по методу [Lаuth M., Веrgstrоm А., Shimоkаwа Т., Тоftgаrd R. Iпhibitiоп оf GLI-mеdiаtеd trапsсriрtiоп апd tumоr сеll grоwth bу smаll-mоlесulе апtаgопists. PNAS. 2007, 104(20): 8455-8460].
Пример 18. Определение противоопухолевой активности соединений общей формулы I- VIII на ксенографтных мышиных моделях iп vivо.
На фиг. 3 представлен пример противоопухолевого действия соединения III- 1029 на модель панкреатической карциномы человека Рапсl, привитой к иммуно дефицитным трансгенным (голым) мышам Ваlb-с/пudе. В экспериментах были использованы мыши возвраста 8 недель, которым прививалась панкреатическая карцинома инъекцией 4x106 опухолевых клеток в каждую мышь. Введение вещества (перорально 50 мг/кг, ежедневно в течение 14 дней) было начато через 7 дней после трансплантации опухоли (средний размер опухоли 30-60 мм ). В результате проведённых испытаний установлено, что соединение III- 1029 при указанном режиме введения подавляет рост опухоли на 67% по сравнению с контрольной группой (мыши с привитой опухолью, но не получавшие вещество III- 1029).
На фиг. 4 представлен пример противоопухолевого действия соединений III- 1017 и III- 1011 на модель панкреатической карциномы человека Рапсl , привитой к иммунодефицитным трансгенным (голым) мышам Ваlb-с/пudе. В экспериментах были использованы мыши возраста 8 недель, которым прививалась панкреатическая карцинома инъекцией 4x10 опухолевых клеток в каждую мышь. Введение веществ (внутрибрюшинно 100 мг/кг, ежедневно в течение 21 дня) было начато через 8 дней после трансплантации опухоли (средний размер опухоли 60-140 мм3). В результате проведённых испытаний установлено, что соединения III- 1017 и III- 1011 при указанном режиме введения подавляют рост опухоли на 27% и 46% соответственно по сравнению с контрольной группой (мыши с привитой опухолью, но не получавшие веществ).
Таким образом, соединения общей формулы I- VIII обладают выраженной противоопухолевой активностью, связанной с подавлением Hh- сигнального каскада.
Промышленная применимость
Изобретение может быть использовано в медицине, ветеринарии, биохимии.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Производные 2,6-дигидpo-7H-пиpaзoлo[3,4-d]пиpидaзин-7-oнoв общей формулы I или их фармацевтически приемлемые соли,
Figure imgf000117_0001
в которой: п может принимать значения 0, 1, 2 и 3;
Rl представляет собой H, инертный заместитель, NН-защитный или электрофильный заместитель;
R2, R5 представляют собой H или низший алкил;
RЗ представляет собой H или инертный заместитель;
R4 представляет собой H или инертный заместитель; заместители R4a и R4b могут совместно образовывать необязательно замещенный карбо- или гетероцикл, при этом фрагмент R4a-N-R4b может представлять необязательно замещенные азагетероциклы
(например, пирролидин, пиперидин, пиперазин, гомопиперазин, морфолин, тиоморфолин и другие).
2. Производные l,4-дигидpoпиpaзoлo[3,4-b][l,4]тиaзин-5-oнoв общей формулы II или их фармацевтически приемлемые соли,
Figure imgf000117_0002
в которой: m может принимать значения 0, 1, 2 и 3; R6 представляет собой H, инертный, NН-защитный или электрофильный заместитель; R7 представляет собой H или инертный заместитель; R8 представляет собой H или инертный заместитель;
R9 представляет собой H или инертный заместитель; заместители R9a и R9b могут совместно образовывать необязательно замещенный карбо- или гетероцикл, при этом фрагмент R9a-N-R9b может представлять необязательно замещенные азагетероциклы (например, пирролидин, пиперидин, пиперазин, гомопиперазин, морфолин, тиоморфолин и другие).
3. Производные 4-имидaзo[l,2-a]пиpидин-2-ил-aнилинoв общей формулы III или их фармацевтически приемлемые соли,
Figure imgf000118_0001
в которой: RlO представляет собой H или инертный заместитель;
RIl представляет собой H или инертный заместитель;
R12 представляет собой H, галоген, СFЗ, СFЗО, CN, нитро-группу или инертный заместитель.
4. Производные 4-имидaзo[l,2-a]пиpимидин- 2- ил-анилинов общей формулы IV или их фармацевтически приемлемые соли,
Figure imgf000118_0002
в которой: R13 представляет собой H или инертный заместитель;
R14 представляет собой H, галоген, СFЗ, СFЗО, CN, нитро-группу или инертный заместитель;
R15 представляет собой H или инертный заместитель.
5. Производные амидов [(4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-ил)кapбoнил]пипepидин-4- карбоновой кислоты общей формулы V или их фармацевтически приемлемые соли,
Figure imgf000119_0001
в которой: R16 представляет собой H или инертный заместитель; заместители Rlба и Rlбb могут совместно образовывать необязательно замещенный карбо- или гетероцикл, при этом фрагмент Rlба-N-Rlбb может представлять необязательно замещенные азагетероциклы (например, пирролидин, пиперидин, пиперазин, гомопиперазин, морфолин, тиоморфолин и другие);
R17 представляет собой H, инертный, NН-защитный или электрофильный заместитель; R18 представляет собой H или инертный заместитель.
6. Производные амидов 2-(4-кapбaмoилпипepидин-l-ил)-изoникoтинoвoй кислоты общей формулы VI или их фармацевтически приемлемые соли,
Figure imgf000119_0002
в которой: R19 представляет собой H или инертный заместитель; заместители R19a и R19b могут совместно образовывать необязательно замещенный карбо- или гетероцикл, при этом фрагмент R19a-N-R19b может представлять необязательно замещенные азагетероциклы (например, пирролидин, пиперидин, пиперазин, гомопиперазин, морфолин, тиоморфолин и другие);
R20 представляет собой H или инертный заместитель; заместители R20a и R20b могут совместно образовывать необязательно замещенный карбо- или гетероцикл, при этом фрагмент R20a-N-R20b может представлять необязательно замещенные азагетероциклы (например, пирролидин, пиперидин, пиперазин, гомопиперазин, морфолин, тиоморфолин и другие).
7. Производные амидов N-cyльфoнил-l,2,3,4-тeтpaгидpoxинoлин-6-кapбoнoвoй кислоты общей формулы VII или их фармацевтически приемлемые соли,
Figure imgf000120_0001
в которой: R21 представляет собой инертный заместитель;
R22 представляет собой H или инертный заместитель; заместители R22a и R22b могут совместно образовывать необязательно замещенный карбо- или гетероцикл, при этом фрагмент R22a-N-R22b может представлять необязательно замещенные азагетероциклы (например, пирролидин, пиперидин, пиперазин, гомопиперазин, морфолин, тиоморфолин и другие).
8. Производные 3-бeнзaзoлил-2-aминo-4,5,6,7-тeтpaгидpoтиeнo[2,3-c]пиpидинoв общей формулы VIII или их фармацевтически приемлемые соли,
Figure imgf000120_0002
в которой: R23 представляет собой H или инертный заместитель;
R24 представляет собой H, инертный, NН-защитный или электрофильный заместитель;
R25 представляет собой H, галоген, СFЗ, СFЗО, CN, нитро-группу или инертный заместитель.
9. Соединения по п.l, представляющие собой производные 2,6-дигидpo-7H- пиpaзoлo[3,4-d]пиpидaзин-7-oнoв общей формулы 1-1 или их фармацевтически приемлемые соли,
Figure imgf000121_0001
в которой: R4 имеет вышеуказанное значение, i может принимать значения 0, 1 и 2;
R26 представляет собой H, галоген, СFЗ, СFЗО, CN, нитро-группу или инертный заместитель;
R27 представляет собой H, необязательно замещенные бензил, арил или низший алкил.
10. Соединения по п.2, представляющие собой производные 1,4- дигидpoпиpaзoлo[3,4-b][l,4]тиaзин-5-oнoв общей формулы II-l или их фармацевтически приемлемые соли,
Figure imgf000121_0002
в которой: R9 имеет вышеуказанное значение; k может принимать значения 0, 1 и 2;
R28 представляет собой H, галоген, СFЗ, СFЗО, CN, нитро-группу или инертный заместитель.
R29 представляет H, необязательно замещенные бензил, арил или низший алкил.
11. Соединения по п.З, представляющие собой производные 4-имидaзo[l,2- a]пиpидин-2-ил-aнилинoв, представленные общими формулами IH-Ia и HI-Ib или их фармацевтически приемлемые соли,
Figure imgf000122_0001
в которых: RЗО представляет собой H, галоген, метокси или низший алкил;
R31 представляет собой инертный заместитель;
R32 представляет собой H, галоген, метокси или низший алкил.
12. Соединения по п.4, представляющие собой производные 4-имидaзo[l,2- a]пиpимидин-2-ил-aнилинoв, представленные общими формулами IV-Ia и IV-Ib или их фармацевтически приемлемые соли,
Figure imgf000122_0002
в которых: RЗЗ представляет собой H, галоген, метокси или низший алкил; R34 представляет собой H, галоген, метокси или низший алкил; R35 представляет собой инертный заместитель.
13. Соединения по п.5, представляющие собой амиды [(4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5- ил)кapбoнил]пипepидин-4-кapбoнoвoй кислоты общей формулы V-I или их фармацевтически приемлемые соли,
R1
Figure imgf000122_0003
в которой: R16 и R18 имеют вышеуказанные значения;
R36 представляет собой H, необязательно замещенные бензил, арил, гетарил или низший ал кил.
14. Соединения по п.6, представляющие собой амиды 2-(4-кapбaмoилпипepидин- l-ил)-изo никотиновой кислоты общей формулы VI-I или их фармацевтически приемлемые соли,
Figure imgf000123_0001
в которой: R19 имеет вышеуказанное значение;
R37 представляет собой H, необязательно замещенные бензил, арил, гетарил или низший алкил; фрагмент R37a-N-R37b может совместно представлять необязательно замещенные азагетероциклы (например, пирролидин, пиперидин, пиперазин, гомопиперазин, морфолин, тиоморфолин и другие)
15. Соединения по п.7, представляющие собой амиды N-сульфонил- 1,2,3,4- тeтpaгидpoxинoлин-6-кapбoнoвoй кислоты общей формулы VII-I или их фармацевтически приемлемые соли,
Figure imgf000123_0002
в которой: R38 представляет собой необязательно замещенные бензил, арил, гетарил или низший алкил;
R39 представляет собой H, необязательно замещенные бензил, арил, гетарил или низший алкил; фрагмент R39a-N-R39b может совместно представлять необязательно замещенные азагетероциклы (например, пирролидин, пиперидин, пиперазин, гомопиперазин, морфолин, тиоморфолин и другие).
16. Соединения по п.8, представляющие собой производные 3-(бeнзoтиaзoл-2-ил)- 2-aминo-4,5,6,7-тeтpaгидpoтиeнo[2,3-c]пиpидинoв общей формулы VIII-I или их фармацевтически приемлемые соли,
Figure imgf000124_0001
в которой: R40 представляет собой инертный заместитель; R41 представляет собой инертный заместитель.
17. Соединения по любому из пунктов 1-16, представляющие собой: 2-Фeнил-3,4-димeтил-6-{2-[4-(3-мeтoкcифeнил)пипepaзин-l-ил]-2-oкcoэтил}-2,6- дигидpo-7H-пиpaзoлo[3,4-d]пиpидaзин-7-oн;
2-Фeнил-3,4-димeтил-6-{2-[4-(3-xлopфeнил)пипepaзин-l-ил]-2-oкcoэтил}-2,6-дигидpo- 7H-пиpaзoлo[3,4-d]пиpидaзин-7-oн;
2-Фeнил-3,4-димeтил-6-{2-[4-фeнилпипepaзин-l-ил]-2-oкcoэтил}-2,6-дигидpo-7H- пиразоло [3 ,4-d]пиpидaзин-7-oн;
2-Фeнил-3,4-димeтил-6-{2-[4-(2,3-димeтилфeнил)пипepaзин-l-ил]-2-oкcoэтил}-2,6- дигидpo-7H-пиpaзoлo[3,4-d]пиpидaзин-7-oн;
2-Фeнил-3,4-димeтил-6-{2-[4-(2,5-димeтилфeнил)пипepaзин-l-ил]-2-oкcoэтил}-2,6- дигидpo-7H-пиpaзoлo[3,4-d]пиpидaзин-7-oн;
2-Фeнил-3,4-димeтил-6-{2-[4-(4-фтopфeнил)пипepaзин-l-ил]-2-oкcoэтил}-2,6-дигидpo- 7H-пиpaзoлo[3,4-d]пиpидaзин-7-oн;
2-Фeнил-3,4-димeтил-6-{2-[4-(2-фтopфeнил)пипepaзин-l-ил]-2-oкcoэтил}-2,6-дигидpo- 7H-пиpaзoлo[3,4-d]пиpидaзин-7-oн;
2-Фeнил-3,4-димeтил-6-{ l-мeтил-2-[4-фeнилпипepaзин-l-ил]-2-oкcoэтил}-2,6-дигидpo- 7H-пиpaзoлo[3,4-d]пиpидaзин-7-oн;
2-Фeнил-3,4-димeтил-6-{ l-мeтил-2-[4-(3-xлopфeнил)пипepaзин-l-ил]-2-oкcoэтил}-2,6- дигидpo-7H-пиpaзoлo[3,4-d]пиpидaзин-7-oн;
2-Фeнил-3,4-димeтил-6-{ l-мeтил-2-[4-циклoгeкcилпипepaзин-l-ил]-2-oкcoэтил}-2,6- дигидpo-7H-пиpaзoлo[3,4-d]пиpидaзин-7-oн; 2-Фeнил-3,4-димeтил-6-{ l-мeтил-2-[4-(2,3-Димeтилфeнил)пипepaзин-l-ил]-2-oкcoэтил}- 2,6-дигидpo-7H-пиpaзoлo[3,4-d]пиpидaзин-7-oн;
2-Фeнил-3,4-димeтил-6-{ l-мeтил-2-[4-бeнзилпипepaзин-l-ил]-2-oкcoэтил}-2,6-дигидpo- 7H-пиpaзoлo[3,4-d]пиpидaзин-7-oн;
2-Фeнил-3,4-димeтил-6-{ l-мeтил-2-[4-(2-фтopфeнил)-пипepaзин-l-ил]-2-oкcoэтил}-2,6- дигидpo-7H-пиpaзoлo[3,4-d]пиpидaзин-7-oн;
2-[2-(2,4-димeтилфeнил)-3,4-димeтил-7-oкco-2,7-дигидpo-6H-пиpaзoлo[3,4-d]пиpидaзин- 6-ил]-N-(2-фтopфeнил)aцeтaмид;
2-Фeнил-3,4-димeтил-6-[l-(мopфoлин-4-илкapбoнил)пpoпил]-2,6-дигидpo-7H- пиразоло [3 ,4-d]пиpидaзин-7-oн;
2-[2-(4-Meтилфeнил)-3,4-димeтил-7-oкco-2,7-дигидpo-6H-пиpaзoлo[3,4-d]пиpидaзин-6- ил]-N-[(5-мeтилфypaн-2-ил)мeтил]aцeтaмид;
2-[2-(4-Meтилфeнил)-3,4-димeтил-7-oкco-2,7-дигидpo-6H-пиpaзoлo[3,4-d]пиpидaзин-6- ил)-N-(2-тиeн-2-илэтил)пpoпaнaмид;
2-[2-(4-Meтилфeнил)-3,4-димeтил-7-oкco-2,7-дигидpo-6H-пиpaзoлo[3,4-d]пиpидaзин-6- ил]-N-(циклoпpoпил)бyтaнaмид;
3-(2-Фeнил-3,4-димeтил-7-oкco-2,7-дигидpo-6H-пиpaзoлo[3,4-d]пиpидaзин-6-ил)-N- (пиpидин-З-илмeтил)пpoпaнaмид;
3-(2-Фeнил-3,4-димeтил-7-oкco-2,7-дигидpo-6H-пиpaзoлo[3,4-d]пиpидaзин-6-ил)-N- (фypaн-2-илмeтил)пpoпaнaмид;
2-Фeнил-3,4-димeтил-6-(3-мopфoлин-4-ил-3-oкcoпpoпил)-2,6-дигидpo-7H-пиpaзoлo[3,4- d]пиpидaзин-7-oн;
3-(2-Фeнил-3,4-димeтил-7-oкco-2,7-дигидpo-6H-пиpaзoлo[3,4-d]пиpидaзин-6-ил)-N-(тиeн- 2-илмeтил)пpoпaнaмид;
4-[2-(4-Meтилфeнил)-3,4-димeтил-7-oкco-2,7-дигидpo-6H-пиpaзoлo[3,4-d]пиpидaзин-6- ил]-N-(2-фypaн-2-илэтил)бyтaнaмид;
2-(4-Meтилфeнил)-3,4-димeтил-6-[4-(4-этилпипepaзин-l-ил)-4-oкcoбyтил]-2,6-дигидpo- 7H-пиpaзoлo[3,4-d]пиpидaзин-7-oн;
2-Фeнил-3,4-димeтил-6-(4-мopфoлин-4-ил-4-oкcoбyтил)-2,6-дигидpo-7H-пиpaзoлo[3,4- d]пиpидaзин-7-oн;
4-(2-Фeнил-3,4-димeтил-7-oкco-2,7-дигидpo-6H-пиpaзoлo[3,4-d]пиpидaзин-6-ил)-N-[(l- мeтилэтил)фeнил]бyтaнaмид;
2-(2-Фeнил-3,4-димeтил-7-oкco-2H-пиpaзoлo[4,3-ύ?]пиpидaзин-6-ил)-Λ^-[2-(4- бензилпиперидин- 1 -ил)этил] ацетамид ; 2-Фeнил-3,4-димeтил-2H-пиpaзoлo[4,3-<i]пиpидaзин-6-[2-(4-бeнзилпипepaзин-l-ил)-4- oкcoэтил]-7-oн;
4-(2-п-Toлил-3,4-димeтил-7-oкco-2H-пиpaзoлo[3,4-<i]пиpидaзин-6-ил)-Λ^-(бeнзo[d][l,3]- диoкcoл-5-илмeтил)бyтaнaмид;
2-п-Toлил-3,4-димeтил-6-[4-oкco-4-(4-(пиpидин-2-ил)пипepaзин-l-ил)бyтил]-2H- пиpaзoлo[3,4-<i]пиpидaзин-7-oн;
3-Meтил-4-[2-(3-мeтил-4-м-тoлилпипepaзин- l-ил)-2-oкco-этил]- 1-фeнил- 1,4-дигидpo- пиpaзoлo[3,4-b][l,4]тиaзин-5-oн;
2-(3-Meтил-5-oкco-l-фeнил-5,6-дигидpo-Ш-пиpaзoлo[3,4-b][l,4]тиaзин-4-ил)-N-(3- тpифтopмeтил-фeнил)aцeтaмид;
2-(3-Meтил-5-oкco-l-фeнил-5,6-дигидpo-Ш-пиpaзoлo[3,4-b][l,4]тиaзин-4-ил)-N-пиpидин- 2-илмeтилaцeтaмид;
N-Циклoпeнтил-2-(3-мeтил-5-oкco-l-фeнил-5,6-дигидpo-Ш-пиpaзoлo[3,4-b][l,4]тиaзин- 4-ил)aцeтaмид;
N-[2-(3,4-Димeтoкcифeнил)-этил]-2-(3-мeтил-5-oкco-l-фeнил-5,6-дигидpo-Ш- пиразоло [3 ,4-b] [ 1 ,4]тиaзин-4-ил)aцeтaмид ;
N-Фypaн-2-илмeтил-2-(3-мeтил-5-oкco-l-фeнил-5,6-дигидpo-Ш-пиpaзoлo[3,4- b] [ 1 ,4]тиaзин-4-ил)-aцeтaмид;
N-(4-Meтoкcибeнзил)-2-(3-мeтил-5-oкco-l-фeнил-5,6-дигидpo-Ш-пиpaзoлo[3,4- b] [ 1 ,4]тиaзин-4-ил)aцeтaмид;
N-Изoпpoпил-2-(3-мeтил-5-oкco-l-фeнил-5,6-дигидpo-Ш-пиpaзoлo[3,4-b][l,4]тиaзин-4- ил)aцeтaмид;
2-(3-Meтил-5-oкco-l-фeнил-5,6-дигидpo-Ш-пиpaзoлo[3,4-b][l,4]тиaзин-4-ил)-N-тиoфeн- 2-илмeтилaцeтaмид;
2-(3-Meтил-5-oкco-l-фeнил-5,6-дигидpo-Ш-пиpaзoлo[3,4-b][l,4]тиaзин-4-ил)-N-(2- мopфoлин-4-ил-этил)aцeтaмид;
N-Meтил-2-(3-мeтил-5-oкco-l-фeнил-5,6-дигидpo-Ш-пиpaзoлo[3,4-b][l,4]тиaзин-4- ил)aцeтaмид;
4- { 2- [4-(4-Xлopфeнил)пипepaзин- 1 -ил]-2-oкcoэтил } -3-мeтил- 1-фeнил- 1 ,4- дигидpoпиpaзoлo[3,4-b][l,4]тиaзин-5-oн;
3-Meтил-4-(2-oкco-2-пиppoлидин-l-ил-этил)-l-фeнил-l,4-дигидpoпиpaзoлo[3,4- b] [ 1 ,4]тиaзин-5-oн;
3-Meтил-4-(2-мopфoлин-4-ил-2-oкcoэтил)-l-фeнил-l,4-дигидpoпиpaзoлo[3,4- b] [ 1 ,4]тиaзин-5-oн; N-(5-Meтилфypaн-2-илмeтил)-2-(3-мeтил-5-oкco-l-фeнил-5,6-дигидpo-Ш-пиpaзoлo[3,4- b] [ 1 ,4]тиaзин-4-ил)aцeтaмид;
N-(3-Xлopбeнзил)-4-(3-мeтил-5-oкco-l-фeнил-5,6-дигидpo-Ш-пиpaзoлo[3,4- b] [ 1 ,4]тиaзин-4-ил)бyтиpaмид;
4-(3-Meтил-5-oкco-l-фeнил-5,6-дигидpo-Ш-пиpaзoлo[3,4-b][l,4]тиaзин-4-ил)-N-пиpидин- 2-илмeтилбyтиpaмид;
N-(3-Meтoкcифeнил)-4-(3-мeтил-5-oкco-l-фeнил-5,6-дигидpo-Ш-пиpaзoлo[3,4- b] [ 1 ,4]тиaзин-4-ил)бyтиpaмид;
N-Фypaн-2-илмeтил-4-(3-мeтил-5-oкco-l-фeнил-5,6-дигидpo-Ш-пиpaзoлo[3,4- b] [ 1 ,4]тиaзин-4-ил)бyтиpaмид;
N-(2-Meтoкcиэтил)-4-(3-мeтил-5-oкco-l-фeнил-5,6-дигидpo-Ш-пиpaзoлo[3,4- b] [ 1 ,4]тиaзин-4-ил)бyтиpaмид;
N-Meтил-4-(3-мeтил-5-oкco-l-фeнил-5,6-дигидpo-Ш-пиpaзoлo[3,4-b][l,4]тиaзин-4- ил)бyтиpaмид;
4-(4-Aзeпaн-l-ил-4-oкcoбyтил)-3-мeтил-l-фeнил-l,4-дигидpoпиpaзoлo[3,4-b][l,4]тиaзин- 5-oн;
3-Meтил-4-[4-oкco-4-(4-фeнилпипepaзин-l-ил)бyтил]-l-фeнил-l,4-дигидpoпиpaзoлo[3,4- b] [ 1 ,4]тиaзин-5-oн;
3-Meтил-4-(4-мopфoлин-4-ил-4-oкco-бyтил)-l-фeнил-l,4-дигидpoпиpaзoлo[3,4- b] [ 1 ,4]тиaзин-5-oн;
3-Meтил-4-[4-oкco-4-(4-пиpидин-2-илпипepaзин- l-ил)бyтил]- 1-фeнил- 1,4- дигидpoпиpaзoлo[3,4-b][l,4]тиaзин-5-oн;
N-(4-Meтoкcифeнил)-4-(3-мeтил-5-oкco-l-фeнил-5,6-дигидpo-Ш-пиpaзoлo[3,4- b] [ 1 ,4]тиaзин-4-ил)бyтиpaмид
N-(4-Имидaзo[l,2-a]пиpидин-2-илфeнил)-3-мeтoкcибeнзaмид; N-(4-Имидaзo[l,2-a]пиpидин-2-илфeнил)пpoпиoaмид; N-(4-Имидaзo[l,2-a]пиpидин-2-ил-фeнил)-изo-никoтинaмид; N-(4-Имидaзo[l,2-a]пиpидин-2-илфeнил)тиoфeн-2-кapбoкcaмид; 4-Xлop-N-(4-имидaзo[l,2-a]пиpидин-2-илфeнил)бeнзaмид; N-(4-Имидaзo[l,2-a]пиpидин-2-илфeнил)-4-мeтoкcибeнзaмид; N-(4-Имидaзo[l,2-a]пиpидин-2-илфeнил)aцeтaмид; N-[4-(8-Meтилимидaзo[l,2-a]пиpидин-2-ил)фeнил]aцeтaмид; N-[4-(8-Meтилимидaзo[l,2-a]пиpидин-2-ил)фeнил]пpoпиoaмид; 2-Meтил-N-[4-(8-мeтилимидaзo[l,2-a]пиpидин-2-ил)фeнил]пpoпиoaмид; 2-Фтop-N-[4-(8-мeтилимидaзo[l,2-a]пиpидин-2-ил)фeнил]бeнзaмид; 2-Meтoкcи-N-[4-(8-мeтилимидaзo[l,2-a]пиpидин-2-ил)фeнил]бeнзaмид; N-[4-(8-Meтилимидaзo[l,2-a]пиpидин-2-ил)-фeнил]-2-фeнилaцeтaмид; N-(3-Имидaзo[l,2-a]пиpидин-2-илфeнил)пpoпиoaмид; 4-Фтop-N-(3-имидaзo[l,2-a]пиpидин-2-ил-фeнил)бeнзaмид; Tиoфeн-2-кapбo новой кислоты (3-имидaзo[l,2-a]пиpидин-2-ил-фeнил)aмид; 4-Meтил-2-фeнилтиaзoл-5-кapбoнoвoй кислоты [3-(7-мeтилимидaзo[l,2-a]пиpидин-2- ил)фeнил]aмид;
N-(3-Имидaзo[l,2-a]пиpидин-2-илфeнил)-4-мeтoкcибeнзaмид; 4-Meтoкcи-N-[3-(5-мeтилимидaзo[l,2-a]пиpидин-2-ил)фeнил]бeнзaмид; N-[3-(8-Meтилимидaзo[l,2-a]пиpидин-2-ил)фeнил]никoтинaмид; N-[3-(5-Meтилимидaзo[l,2-a]пиpидин-2-ил)фeнил]aцeтaмид;
Tиoфeн-2-кapбo новой кислоты [3-(5-meтилимидaзo[l,2-a]пиpидин-2-ил)фeнил]aмид; N-[3-(5-Meтилимидaзo[l,2-a]пиpидин-2-ил)фeнил]изoбyтиpaмид; N-[3-(8-Meтилимидaзo[l,2-a]пиpидин-2-ил)фeнил]aцeтaмид; N-[3-(8-Meтилимидaзo[l,2-a]пиpидин-2-ил)фeнил]пpoпиoaмид; Tиoфeн-2-кapбo новой кислоты [3-(8-мeтилимидaзo[l,2-a]пиpидин-2-ил)фeнил]aмид; N-[3-(8-Meтилимидaзo[l,2-a]пиpидин-2-ил)фeнил]-2-фeнилaцeтaмид; N-[3-(7-Meтилимидaзo[l,2-a]пиpидин-2-ил)фeнил]пpoпиoaмид; N-[4-(8-Meтилимидaзo[l,2-a]пиpидин-2-ил)фeнил]-2-бpoмбeнзaмид; 4-Meтил-2-фeнилтиaзoл-5-кapбoнoвoй кислоты [3-(имидaзo[l,2-a]пиpидин-2- ил)фeнил]aмид;
N-[4-(8-Meтилимидaзo[l,2-a]пиpидин-2-ил)фeнил]-2-мeтилбeнзaмид; N-[4-(8-Meтилимидaзo[l,2-a]пиpидин-2-ил)фeнил]-2-xлopбeнзaмид; N-[4-(8-Meтилимидaзo[l,2-a]пиpидин-2-ил)фeнил]-2,6-димeтилбeнзaмид; N-[4-(8-Meтилимидaзo[l,2-a]пиpидин-2-ил)фeнил]-2,6-диxлopбeнзaмид; N-[4-(8-Meтилимидaзo[l,2-a]пиpидин-2-ил)фeнил]-2,6-дифтopбeнзaмид; N-[4-(имидaзo[l,2-a]пиpидин-2-ил)фeнил]-2-бpoмбeнзaмид; N-[4-(имидaзo[l,2-a]пиpидин-2-ил)фeнил]-2-xлopбeнзaмид; N-[4-(имидaзo[l,2-a]пиpидин-2-ил)фeнил]-2-фтopбeнзaмид; N-[4-(5-Meтилимидaзo[l,2-a]пиpидин-2-ил)фeнил]-2-фтopбeнзaмид; N-[4-(5-Meтилимидaзo[l,2-a]пиpидин-2-ил)фeнил]-2-xлopбeнзaмид; N-[4-(5-Meтилимидaзo[l,2-a]пиpидин-2-ил)фeнил]-2-бpoмбeнзaмид; N-[4-(8-Meтилимидaзo[l,2-a]пиpидин-2-ил)фeнил]-2-бpoмбeнзaмид; N-[4-(3,8-Димeтилимидaзo[l,2-a]пиpидин-2-ил)фeнил]-2-бpoмбeнзaмид; N-(4-Имидaзo[l,2-a]пиpимидин-2-илфeнил)aцeтaмид;
Циклопентанкарбоновой кислоты (4-имидaзo [ 1 ,2-a]пиpимидин-2-илфeнил)aмид; N-(4-Имидaзo[l,2-a]пиpимидин-2-илфeнил)-2-мeтoкcиaцeтaмид; N-(4-Имидaзo[l,2-a]пиpимидин-2-илфeнил)-2-мeтoкcибeнзaмид; N-(4-Имидaзo[l,2-a]пиpимидин-2-илфeнил)-2-тиoфeн-2-илaцeтaмид; N- [4- (7-Meтилимидaзo [ 1 ,2-a]пиpимидин-2-ил)фeнил] ацетамид ; 4-Meтил-N-[4-(7-мeтилимидaзo[l,2-a]пиpимидин-2-ил)фeнил]бeнзaмид; 2-(4-Meтoкcи-фeнил)-N-[4-(7-мeтилимидaзo[l,2-a]пиpимидин-2-ил)-фeнил]aцeтaмид; Tиoфeн-2-кapбo новой кислоты [4-(7-мeтилимидaзo[l,2-a]пиpимидин-2-ил)фeнил]aмид; Teтpaгидpoфypaн-2-кapбo новой кислоты [4-(7-мeтилимидaзo[l,2-a]пиpимидин-2- ил)фeнил]aмид;
N-(4-Имидaзo[l,2-a]пиpимидин-2-ил-фeнил)-3,5-димeтoкcибeнзaмид; Бeнзo[l,3]диoкcoл-5-кapбo новой кислоты (4-имидaзo[l,2-a]пиpимидин-2-илфeнил)aмид; Tиoфeн-2-кapбo новой кислоты (4-имидaзo[l,2-a]пиpимидин-2-илфeнил)aмид; N-(3-Имидaзo[l,2-a]пиpимидин-2-илфeнил)-3-мeтилбeнзaмид; N-(3-Имидaзo[l,2-a]пиpимидин-2-илфeнил)-2-тиoфeн-2-илaцeтaмид; Циклопентанкарбоновой кислоты (3-имидaзo[l,2-a]пиpимидин-2-ил-фeнил)-aмид; Фypaн-2-кapбoнoвoй кислоты (3-имидaзo[l,2-a]пиpимидин-2-илфeнил)aмид; N-(5-Имидaзo[l,2-a]пиpимидин-2-ил-2-мeтилфeнил)изoбyтиpaмид; N-(5-Имидaзo[l,2-a]пиpимидин-2-ил-2-мeтилфeнил)-4-мeтoкcибeнзaмид; N-(5-Имидaзo[l,2-a]пиpимидин-2-ил-2-мeтилфeнил)-2-м-тoлилaцeтaмид; Tиoфeн-2-кapбo новой кислоты (5-имидaзo[l,2-a]пиpимидин-2-ил-2-мeтилфeнил)aмид; N-(5-Имидaзo[l,2-a]пиpимидин-2-ил-2-мeтoкcифeнил)aцeтaмид; Циклопропанкарбоновой кислоты (5-имидaзo[l,2-a]пиpимидин-2-ил-2- мeтoкcифeнил)aмид;
N-(5-Имидaзo[l,2-a]пиpимидин-2-ил-2-мeтoкcифeнил)-3-мeтoкcибeнзaмид; N-(5-Имидaзo[l,2-a]пиpимидин-2-ил-2-мeтoкcифeнил)-2-фeнилaцeтaмид; Фypaн-2-кapбoнoвoй кислоты (5-имидaзo[l,2-a]пиpимидин-2-ил-2-мeтoкcифeнил)aмид; [4-(4-Фтopбeнзил)-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-ил][4-(мopфoлин-4-кapбoнил)пипepидин-l- илjметанон; l-[4-(4-Фтopбeнзил)-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-кapбoнил]пипepидин-4-кapбoнoвoй кислоты (3,5-димeтил-фeнил)aмид; l-(4-Meтил-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-кapбoнил)пипepидин-4-кapбoнoвoй кислоты амид; l-(4-Этил-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-кapбoнил)пипepидин-4-кapбoнoвoй кислоты циклопентиламид; l-(4-Этил-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-кapбoнил)пипepидин-4-кapбoнoвoй кислоты (фуран- 2-илмeтил)aмид; l-(4-Этил-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-кapбoнил)пипepидин-4-кapбoнoвoй кислоты 2- метоксибензиламид; l-(4-Этил-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-кapбoнил)пипepидин-4-кapбoнoвoй кислоты (3- пирролидин- l-илпpoпил)aмид;
(4-Этил-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-ил)[4-(4-фeнил-пипepaзин-l-кapбoнил)пипepидин-l- илjметанон;
(4-Этил-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-ил)[4-(пиppoлидин-l-кapбoнил)-пипepидин-l- илjметанон; l-(4-Meтил-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-кapбoнил)пипepидин-4-кapбoнoвoй кислоты (пиpидин-2-илмeтил)aмид; l-(4-Meтил-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-кapбoнил)пипepидин-4-кapбoнoвoй кислоты (фypaн-2-илмeтил)aмид; l-(4-Meтил-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-кapбoнил)пипepидин-4-кapбoнoвoй кислоты 4- метоксибензиламид; l-(4-Meтил-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-кapбoнил)пипepидин-4-кapбoнoвoй кислоты (2- мeтoкcиэтил)aмид;
[4-(2,3-Дигидpoиндoл-l-кapбoнил)пипepидин-l-ил][4-(4-фтopбeнзил)-4H-тиeнo[3,2- b]пиppoл-5-ил]-мeтaнoн;
[4-(4-Этилпипepaзин-l-кapбoнил)-пипepидин-l-ил]-[4-(4-фтopбeнзил)-4H-тиeнo[3,2- b]пиppoл-5-ил]мeтaнoн; l-[4-(4-Фтopбeнзил)-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-кapбoнил]пипepидин-4-кapбoнoвoй кислоты изопропилиламид;
[4-(4-Xлopбeнзил)-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-ил][4-(4-Meтилпипepaзин-l-кapбoнил)- пиперидин- l-ил]мeтaнoн;
[4-(4-Xлopбeнзил)-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-ил][4-(пипepидин-l-кapбoнил)-пипepидин-l- илjметанон; l-[4-(4-Xлopбeнзил)-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-кapбoнил]-пипepидин-4-кapбoнoвoй кислоты (пиpидин-З-илмeтил)aмид;
(4-Этил-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-ил)-[4-(4-мeтилпипepaзин-l-кapбoнил)-пипepидин-l- илjметанон; [4-(l,4-Диoкca-8-aзa-cпиpo[4.5]дeкaн-8-кapбoнил)пипepидин-l-ил]-(4-этил-4H-тиeнo[3,2- b]пиppoл-5-ил)мeтaнoн;
(4-Meтил-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-ил)-[4-(4-фeнилпипepaзин-l-кapбoнил)пипepидин-l- илjметанон; l-[4-(4-Фтopбeнзил)-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-кapбoнил]пипepидин-4-кapбo новой кислоты (пиpидин-2-илмeтил)aмид; l-[4-(4-Фтopбeнзил)-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-кapбoнил]пипepидин-4-кapбoнoвoй кислоты циклопентиламид; l-[4-(4-Фтopбeнзил)-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-кapбoнил]пипepидин-4-кapбoнoвoй кислоты (4-этил-фeнил)aмид; l-[4-(4-Фтopбeнзил)-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-кapбoнил]-пипepидин-4-кapбoнoвoй кислоты (2-мopфoлин-4-ил-этил)-aмид;
[4-(4-Xлopбeнзил)-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-ил]-[4-(пиppoлидин-l-кapбoнил)пипepидин- l-ил]мeтaнoн; l-[4-(4-Xлop-бeнзил)-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-кapбoнил]пипepидин-4-кapбoнoвoй кислоты (2-мeтoкcи-этил)aмид; l-[4-(4-Xлopбeнзил)-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-кapбoнил]-пипepидин-4-кapбoнoвoй кислоты (тиoфeн-2-илмeтил)aмид; l-[4-(2,4-Дифтopбeнзил)-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-кapбoнил]пипepидин-4-кapбoнoвoй кислоты [(пиpидин-2-ил)мeтил]aмид; l-[4-(4-Фтopбeнзил)-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-кapбoнил]пипepидин-4-кapбo новой кислоты (пиpидин-З-илмeтил)aмид; l-[4-(4-Фтopбeнзил)-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-кapбoнил]пипepидин-4-кapбoнoвoй кислоты 3 -(диэтилaминo)пpoпилaмид ; l-[4-(4-Фтopбeнзил)-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-кapбoнил]пипepидин-4-кapбoнoвoй кислоты [(4-мeтилфeнил)мeтил]aмид; l-[4-(4-Фтopбeнзил)-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-кapбoнил]пипepидин-4-кapбo новой кислоты (2,4-димeтилфeнил)aмид; l-[4-(4-Фтopбeнзил)-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-кapбoнил]пипepидин-4-кapбo новой кислоты (3,4-димeтилфeнил)aмид; l-[4-(4-Фтopбeнзил)-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-кapбoнил]пипepидин-4-кapбoнoвoй кислоты (2-мeтoкcиэтил)aмид; l-[4-(4-Фтopбeнзил)-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-кapбoнил]пипepидин-4-кapбoнoвoй кислоты [(4-фтopфeнил)мeтил]aмид; l-[4-(4-Фтopбeнзил)-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-кapбoнил]пипepидин-4-кapбoнoвoй кислоты [( 1 -этилпиppoлидин-2-ил)мeтил] амид; l-[4-(4-Фтopбeнзил)-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-кapбoнил]пипepидин-4-кapбo новой кислоты (З-этoкcипpoпил)aмид; l-[4-(4-Фтopбeнзил)-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-кapбoнил]пипepидин-4-кapбo новой кислоты (З-мeтoкcипpoпил)aмид; l-[4-(2,4-Дифтopбeнзил)-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-кapбoнил]пипepидин-4-кapбoнoвoй кислоты (2-N-мopфoлинoэтил)aмид; l-[4-(4-Фтopбeнзил)-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-кapбoнил]пипepидин-4-кapбoнoвoй кислоты (З-N-пиppoлидинoпpoпил)aмид; l-[4-(4-Xлopбeнзил)-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-кapбoнил]пипepидин-4-кapбo новой кислоты гексаметиленамид; l-[4-(4-Xлopбeнзил)-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-кapбoнил]пипepидин-4-кapбo новой кислоты тетраметиленамид; l-[4-(4-Xлopбeнзил)-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-кapбoнил]пипepидин-4-кapбoнoвoй кислоты [(пиpидин-2-ил)мeтил]aмид; l-[4-(4-Xлopбeнзил)-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-кapбoнил]пипepидин-4-кapбoнoвoй кислоты [(тeтpaгидpoфypaн-2-ил)мeтил]aмид; l-[4-(4-Xлopбeнзил)-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-кapбoнил]пипepидин-4-кapбo новой кислоты (З-мeтoкcипpoпил)aмид;
[4-(4-Фтopбeнзил)-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-ил][4-(4-мeтилпипepaзин-l- кapбoнил)пипepидин-l-ил]мeтaнoн;
[4-(3-Xлopбeнзил)-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-ил][4-(4-мeтилпипepaзин-l- кapбoнил)пипepидин-l-ил]мeтaнoн;
[4-(3-Фтopбeнзил)-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-ил][4-(4-мeтилпипepaзин-l- кapбoнил)пипepидин-l-ил]мeтaнoн;
[4-(2-Фтopбeнзил)-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-ил][4-(4-мeтилпипepaзин-l- кapбoнил)пипepидин-l-ил]мeтaнoн;
[4-(2-Xлopбeнзил)-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-ил][4-(4-мeтилпипepaзин-l- кapбoнил)пипepидин-l-ил]мeтaнoн;
[4-(4-Meтoкcибeнзил)-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-ил][4-(4-мeтилпипepaзин-l- кapбoнил)пипepидин-l-ил]мeтaнoн;
[4-(4-Димeтилaминoбeнзил)-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-ил][4-(4-мeтилпипepaзин-l- кapбoнил)пипepидин-l-ил]мeтaнoн; [4-(3,4-Meтилeндиoкcибeнзил)-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-ил][4-(4-мeтилпипepaзин-l- кapбoнил)пипepидин-l-ил]мeтaнoн;
[4-(4-Xлopбeнзил)-2-мeтил-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-ил][4-(4-мeтилпипepaзин-l- кapбoнил)пипepидин-l-ил]мeтaнoн;
[4-(4-Xлopбeнзил)-2,3-димeтил-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-ил][4-(4-мeтилпипepaзин-l- кapбoнил)пипepидин-l-ил]мeтaнoн;
[4-(4-Xлopбeнзил)-2,3,6-тpимeтил-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-ил][4-(4-мeтилпипepaзин-l- кapбoнил)пипepидин-l-ил]мeтaнoн;
(4-Пиpидин-4-илмeтил-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-ил)[4-(4-мeтилпипepaзин-l- кapбoнил)пипepидин-l-ил]мeтaнoн;
(4-Циклoгeкcилмeтил-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-ил)[4-(4-мeтилпипepaзин-l- кapбoнил)пипepидин-l-ил]мeтaнoн;
[(4-Гидpoкcибeнзил-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-ил)][4-(4-мeтилпипepaзин-l- кapбoнил)пипepидин-l-ил]мeтaнoн;
(4-Пиpидин-3-илмeтил-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-ил)[4-(4-мeтилпипepaзин-l- кapбoнил)пипepидин-l-ил]мeтaнoн;
[4-(2,4-Диxлopoбeнзил-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-ил)][4-(4-мeтилпипepaзин-l- кapбoнил)пипepидин-l-ил]мeтaнoн;
[4-(2,4-Димeтoкcибeнзил-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-ил)][4-(4-мeтилпипepaзин-l- кapбoнил)пипepидин-l-ил]мeтaнoн;
[4-(2,4-Дифтopoбeнзил-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-ил)][4-(4-мeтилпипepaзин-l- кapбoнил)пипepидин-l-ил]мeтaнoн;
4-(Бeнзил-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-ил)[4-(4-мeтилпипepaзин-l-кapбoнил)пипepидин-l- илjметанон;
[4-(3,5-Диxлopoбeнзил-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-ил)][4-(4-мeтилпипepaзин-l- кapбoнил)пипepидин-l-ил]мeтaнoн;
[(4-Бpoмбeнзил-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-ил)][4-(4-мeтилпипepaзин-l- кapбoнил)пипepидин-l-ил]мeтaнoн;
{4-[4-(2-Гидpoкcиэтoкcи)бeнзил]-4H-тиeнo[3,2-b]пиppoл-5-ил}[4-(4-мeтилпипepaзин-l- кapбoнил)пипepидин-l-ил]мeтaнoн;
3,4,5, 6-Teтpaгидpo-2H-[l,2']бипиpидинил-4,4'-кapбo но вой кислоты 4'-[(4-этoкcи-фeнил)- амид] 4-[(3-фeнилпpoпил)aмид];
3,4,5, 6-Teтpaгидpo-2H-[l,2']бипиpидинил-4,4'-кapбo но вой кислоты 4-[(3,4-димeтил- фeнил)-aмид] 4'-[(4-этoкcифeнил)aмид]; 3,4,5, 6-Teтpaгидpo-2H-[l,2']бипиpидинил-4,4'-кapбo но вой кислоты 4-[(3,5- димeтилфeнил)aмид] 4'-[(4-этoкcифeнил)aмид];
3,4,5, 6-Teтpaгидpo-2H-[l,2']бипиpидинил-4,4'-кapбo но вой кислоты 4'-[(4- этoкcифeнил)aмид] 4-[(3-мeтилcyльфaнилфeнил)aмид]; 3,4,5, 6-Teтpaгидpo-2H-[l,2']бипиpидинил-4,4'-кapбo но вой кислоты 4'-[(4- этoкcифeнил)aмид] 4- [(4-изoпpoпилфeнил)aмид] ;
3,4,5, 6-Teтpaгидpo-2H-[l,2']бипиpидинил-4,4'-кapбo но вой кислоты 4'-[(4- этoкcифeнил)aмид] 4- [(2-мeтoкcифeнил)aмид] ;
3,4,5, 6-Teтpaгидpo-2H-[l,2']бипиpидинил-4,4'-кapбo но вой кислоты 4'-[(4- этoкcифeнил)aмид] 4-[(4-фтopфeнил)aмид];
4-(Mopфoлин-4-кapбoнил)-3,4,5,6-тeтpaгидpo-2H-[l,2']бипиpидинил-4'-кapбo новой кислоты (4-этoкcифeнил)aмид;
3,4,5, 6-Teтpaгидpo-2H-[l,2']бипиpидинил-4,4'-кapбo но вой кислоты 4-(4-xлopбeнзилaмид) 4'-[(3-мeтoкcифeнил)aмид];
3,4,5, 6-Teтpaгидpo-2H-[l,2']бипиpидинил-4,4'-кapбo но вой кислоты 4'-[(3- мeтoкcифeнил)aмид] 4- [(тиoфeн-2-илмeтил)aмид] ;
3,4,5, 6-Teтpaгидpo-2H-[l,2']бипиpидинил-4,4'-кapбo но вой кислоты 4-циклoпeнтилaмид 4'-[(3-мeтoкcифeнил)aмид];
3,4,5, 6-Teтpaгидpo-2H-[l,2']бипиpидинил-4,4'-кapбo но вой кислоты 4'-[(3- мeтoкcифeнил)aмид] 4-(фeнeтилaмид);
3,4,5, 6-Teтpaгидpo-2H-[l,2']бипиpидинил-4,4'-кapбo но вой кислоты 4'-[(2- фтopфeнил)aмид] 4-[(4-изoпpoпилфeнил)aмид];
3,4,5, 6-Teтpaгидpo-2H-[l,2']бипиpидинил-4,4'-кapбo но вой кислоты 4'-[(2- фтopфeнил)aмид] 4-(3-мeтoкcибeнзилaмид);
4'-(Mopфoлин-4-кapбoнил)-3,4,5,6-тeтpaгидpo-2H-[l,2']бипиpидинил-4-кapбo новой кислоты 4-фтopбeнзилaмид;
4'-(Mopфoлин-4-кapбoнил)-3,4,5,6-тeтpaгидpo-2H-[l,2']бипиpидинил-4-кapбo новой кислоты (бeнзo[l,3]диoкcoл-5-илмeтил)aмид;
4'-(Пиppoлидин-l-кapбoнил)-3,4,5,6-тeтpaгидpo-2H-[l,2']бипиpидинил-4-кapбoнoвoй кислоты 2-мeтoкcи-бeнзилaмид;
4'-(Пиppoлидин-l-кapбoнил)-3,4,5,6-тeтpaгидpo-2H-[l,2']бипиpидинил-4-кapбoнoвoй кислоты (2,4-димeтилфeнил)aмид;
4'-(Пиppoлидин-l-кapбoнил)-3,4,5,6-тeтpaгидpo-2H-[l,2']бипиpидинил-4-кapбoнoвoй кислоты (4-этoкcифeнил)aмид; 4'-(Пиppoлидин-l-кapбoнил)-3,4,5,6-тeтpaгидpo-2H-[l,2']бипиpидинил-4-кapбoнoвoй кислоты (З-мeтoкcифeнил)aмид;
4'-(Пипepидин-l-кapбoнил)-3,4,5,6-тeтpaгидpo-2H-[l,2']бипиpидинил-4-кapбo новой кислоты фениламид;
4'-(Пипepидин-l-кapбoнил)-3,4,5,6-тeтpaгидpo-2H-[l,2']бипиpидинил-4-кapбo новой кислоты 4-бpoмбeнзилaмид;
4-{ [4'-(Пипepидин-l-кapбoнил)-3,4,5,6-тeтpaгидpo-2H-[l,2']бипиpидинил-4- карбонилjамино} бензойной кислоты метиловый эфир; 3,4,5, 6-Teтpaгидpo-2H-[l,2']бипиpидинил-4,4'-кapбo но вой кислоты 4-(2- метоксибензиламид) 4'-[(2-мeтoкcифeнил)aмид];
3,4,5, 6-Teтpaгидpo-2H-[l,2']бипиpидинил-4,4'-кapбo но вой кислоты 4-[(2,4- димeтилфeнил)aмид] 4'-[(2-мeтoкcифeнил)aмид];
3,4,5, 6-Teтpaгидpo-2H-[l,2']бипиpидинил-4,4'-кapбo но вой кислоты 4-[(2,3- дигидpoбeнзo[l,4]диoкcин-6-ил)aмид] 4'-[(2-мeтoкcифeнил)aмид]; l-(Toлyoл-4-cyльфoнил)-l,2,3,4-тeтpaгидpoxинoлин-6-кapбoнoвoй кислоты (2,4,6- тpимeтилфeнил)aмид; l-Meтaнcyльфoнил-l,2,3,4-тeтpaгидpo-инoлин-6-кapбoнoвoй кислоты метиламид; l-Meтaнcyльфoнил-l,2,3,4-тeтpaгидpoxинoлин-6-кapбoнoвoй кислоты 4- метоксибензиламид; l-Meтaнcyльфoнил-l,2,3,4-тeтpaгидpoxинoлин-6-кapбoнoвoй кислоты (пиpидин-2- илмeтил)aмид; l-Meтaнcyльфoнил-l,2,3,4-тeтpaгидpoxинoлин-6-кapбoнoвoй кислоты бeнзo[l,3]диoкcoл- 5-илaмид;
(l-Meтaнcyльфoнил-l,2,3,4-тeтpaгидpoxинoлин-6-ил)мopфoлин-4-илмeтaнoн; [4-(4-Фтopфeнил)-пипepaзин-l-ил]-(l-мeтaнcyльфoнил-l,2,3,4-тeтpaгидpoxинoлин-6- ил)мeтaнoн; l-Бeнзoлcyльфoнил-l,2,3,4-тeтpaгидpoxинoлин-6-кapбoнoвoй кислоты этиламид; l-Бeнзoлcyльфoнил-l,2,3,4-тeтpaгидpoxинoлин-6-кapбoнoвoй кислоты 4- метилбензиламид; l-Бeнзoлcyльфoнил-l,2,3,4-тeтpaгидpoxинoлин-6-кapбoнoвoй кислоты [2-(3,4- димeтoкcифeнил)этил] амид; l-Бeнзoлcyльфoнил-l,2,3,4-тeтpaгидpoxинoлин-6-кapбoнoвoй кислоты (пиpидин-3- илмeтил)aмид; l-Бeнзoлcyльфoнил-l,2,3,4-тeтpaгидpoxинoлин-6-кapбoнoвoй кислоты (4- фтopфeнил)aмид;
(l-Бeнзoлcyльфoнил-l,2,3,4-тeтpaгидpoxинoлин-6-ил)пиppoлидин-l-илмeтaнoн; l-(Toлyoл-4-cyльфoнил)-l,2,3,4-тeтpaгидpoxинoлин-6-кapбoнoвoй кислоты (4- мeтoкcифeнил)aмид; l-(4-Xлopбeнзoлcyльфoнил)-l,2,3,4-тeтpaгидpoxинoлин-6-кapбoнoвoй кислоты этиламид; l-(4-Xлopбeнзoлcyльфoнил)-l,2,3,4-тeтpaгидpoxинoлин-6-кapбoнoвoй кислоты (фypaн-2- илмeтил)aмид; l-(4-Xлopбeнзoлcyльфoнил)-l,2,3,4-тeтpaгидpoxинoлин-6-кapбoнoвoй кислоты (3,4- димeтилфeнил)aмид;
[l-(4-Xлopбeнзoлcyльфoнил)-l,2Д4-тeтpaгидpoxинoлин-6-ил]пипepидин-l-илмeтaнoн; l-(4-Xлopбeнзoлcyльфoнил)-l,2,3,4-тeтpaгидpoxинoлин-6-кapбoнoвoй кислоты (2- мopфoлин-4-илэтил)aмид; l-(4-Бpoмбeнзoлcyльфoнил)-l,2,3,4-тeтpaгидpoxинoлин-6-кapбoнoвoй кислоты п- толиламид; l-(4-Бpoм-бeнзoлcyльфoнил)-l,2,3,4-тeтpaгидpoxинoлин-6-кapбoнoвoй кислоты 4-мeтил- бензиламид; l-(4-Бpoмбeнзoлcyльфoнил)-l,2,3,4-тeтpaгидpoxинoлин-6-кapбoнoвoй кислоты циклогексиламид;
1-Этaнcyльфoнил- l,2,3,4-тeтpaгидpoxинoлин-6-кapбo новой кислоты (2- мeтoкcиэтил)aмид;
1-Этaнcyльфoнил- l,2,3,4-тeтpaгидpoxинoлин-6-кapбo новой кислоты (пиpидин-3- илмeтил)aмид;
1-Этaнcyльфoнил- l,2,3,4-тeтpaгидpoxинoлин-6-кapбo новой кислоты (2-фтopфeнил)aмид; (l-Этaнcyльфoнил-l,2,3,4-тeтpaгидpoxинoлин-6-ил)-мopфoлин-4-илмeтaнoн; Циклогексанкарбо новой кислоты (3-бeнзoтиaзoл-2-ил-6-мeтил-4,5,6,7- тeтpaгидpoтиeнo[2,3-c]пиpидин-2-ил)aмид;
N-(3-Бeнзoтиaзoл-2-ил-6-мeтил-4,5,6,7-тeтpaгидpoтиeнo[2,3-c]пиpидин-2-ил)пpoпиoaмид; Циклопропанкарбоновой кислоты (3-бeнзoтиaзoл-2-ил-6-мeтил-4,5,6,7- тeтpaгидpoтиeнo[2,3-c]пиpидин-2-ил)aмид;
N-(3-Бeнзoтиaзoл-2-ил-6-мeтил-4,5,6,7-тeтpaгидpoтиeнo[2,3-c]пиpидин-2- ил)тepeфтaлeвoй кислоты метиловый эфир;
N-(3-Бeнзoтиaзoл-2-ил-6-этил-4,5,6,7-тeтpaгидpoтиeнo[2,3-c]пиpидин-2-ил)-4- хлорбензамид; Tиoфeн-2-кapбo новой кислоты (3-бeнзoтиaзoл-2-ил-6-этил-4,5,6,7-тeтpaгидpoтиeнo[2,3- c]пиpидин-2-ил)aмид;
N-(3-Бeнзoтиaзoл-2-ил-6-этил-4,5,6,7-тeтpaгидpoтиeнo[2,3-c]пиpидин-2-ил)-4- метоксибензамид;
N-(3-Бeнзoтиaзoл-2-ил-6-бeнзил-4,5,6,7-тeтpaгидpoтиeнo[2,3-c]пиpидин-2-ил)aцeтaмид; N-(3-Бeнзoтиaзoл-2-ил-6-бeнзил-4,5,6,7-тeтpaгидpoтиeнo[2,3-c]пиpидин-2- ил )изo бутир ами д ;
Фypaн-2-кapбoнoвoй кислоты (3-бeнзoтиaзoл-2-ил-6-бeнзил-4,5,6,7-тeтpaгидpoтиeнo[2,3- c]пиpидин-2-ил)aмид;
N-(3-Бeнзoтиaзoл-2-ил-6-изoпpoпил-4,5,6,7-тeтpaгидpoтиeнo[2,3-c]пиpидин-2-ил)-4- фторбензамид;
N-(3-Бeнзoтиaзoл-2-ил-6-изoпpoпил-4,5,6,7-тeтpaгидpoтиeнo[2,3-c]пиpидин-2- ил)aцeтaмид;
Tиoфeн-2-кapбo новой кислоты (3-бeнзoтиaзoл-2-ил-6-изoпpoпил-4,5,6,7- тeтpaгидpoтиeнo[2,3-c]пиpидин-2-ил)aмид;
2,3-Дигидpo-бeнзo[l,4]диoкcин-6-кapбoнoвoй кислоты (6-aцeтил-3-бeнзoтиaзoл-2-ил- 4,5,6,7-тeтpaгидpoтиeнo[2,3-c]пиpидин-2-ил)aмид;
Фypaн-2-кapбoнoвoй кислоты (6-aцeтил-3-бeнзoтиaзoл-2-ил-4,5,6,7-тeтpaгидpoтиeнo[2,3- c]пиpидин-2-ил)aмид;
Циклогексанкарбо новой кислоты (6-aцeтил-3-бeнзoтиaзoл-2-ил-4,5,6,7- тeтpaгидpoтиeнo[2,3-c]пиpидин-2-ил)aмид;
N-(6-Aцeтил-3-бeнзoтиaзoл-2-ил-4,5,6,7-тeтpaгидpoтиeнo[2,3-c]пиpидин-2-ил)-2- фенилацетамид;
Бeнзoтиaзoл-6-кapбo новой кислоты (6-aцeтил-3-бeнзoтиaзoл-2-ил-4,5,6,7- тeтpaгидpoтиeнo[2,3-c]пиpидин-2-ил)aмид;
N-(6-Aцeтил-3-бeнзoтиaзoл-2-ил-4,5,6,7-тeтpaгидpoтиeнo[2,3-c]пиpидин-2-ил)-2-(4- фтopфeнилcyльфaнил)aцeтaмид;
2-Aцeтилaминo-3-бeнзoтиaзoл-2-ил-4,7-дигидpo-5H-тиeнo[2,3-c]пиpидин-6-кapбoнoвoй кислоты этиловый эфир;
3-Бeнзoтиaзoл-2-ил-2-(4-мeтoкcибeнзoилaминo)-4,7-дигидpo-5H-тиeнo[2,3-c]пиpидин-6- карбоновой кислоты этиловый эфир;
3-Бeнзoтиaзoл-2-ил-2-пpoпиoнилaминo-4,7-дигидpo-5H-тиeнo[2,3-c]пиpидин-6- карбоновой кислоты этиловый эфир;
3-Бeнзoтиaзoл-2-ил-2-(3-мeтoкcибeнзoилaминo)-4,7-дигидpo-5H-тиeнo[2,3-c]пиpидин-6- карбоновой кислоты этиловый эфир; 3-Бeнзoтиaзoл-2-ил-2-[(тиoфeн-2-кapбoнил)aминo]-4,7-дигидpo-5H-тиeнo[2,3-c]пиpидин- 6-кapбoнoвoй кислоты этиловый эфир;
N-(3-Бeнзoтиaзoл-2-ил-6-изoпpoпил-4,5,6,7-тeтpaгидpoтиeнo[2,3-c]пиpидин-2-ил)- терефталевой кислоты метиловый эфир;
N-(3-Бeнзoтиaзoл-2-ил-6-мeтил-4,5,6,7-тeтpaгидpoтиeнo[2,3-c]пиpидин-2-ил)-3- трифторметилбензамид, или их фармацевтически приемлемые соли.
18. Лекарственная субстанция, обладающая физиологической активностью эффективно воздействовать на эмбриональные сигнальные системы и способностью блокировать Нh-сигнальный каскад, представляющая собой соединения общей формулы I- VIII по любому из пунктов 1-17.
19. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве лекарственной субстанции, по крайней мере, одно соединение общей формулы I- VIII по любому из пунктов 1-17 или его фармацевтически приемлемые соли в эффективном количестве.
20. Лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку для лечения и предупреждения заболеваний, связанных с абберантной активностью Нh-сигнальной системы, включающее в качестве активного компонента лекарственную субстанцию по п.18 или фармацевтическую композицию по п.19 в эффективном количестве.
21. Терапевтический коктейль для лечения онкологических заболеваний, включающий в качестве одного из компонентов лекарственное средство по п. 20.
22. Способ лечения и предупреждения заболеваний, связанных с абберантной активностью Нh-сигнальной системы, путем введения человеку или теплокровному животному лекарственного средства по п.20 или терапевтического коктейля по п.21.
23. Способ лечения и предупреждения по п.22 онкологических заболеваний, путем введения человеку или теплокровному животному лекарственного средства по п.20 или терапевтического коктейля по п.21.
24. Способ лечения и предупреждения по п.22 псориаза путем введения человеку лекарственного средства по п.20.
25. Способ лечения и предупреждения по п.23 онкологических заболеваний, в патогенезе которых существенную роль играет абберантная активация Hh- сигнального каскада, в частности, для лечения базальной карциномы, рака печени, рака поджелудочной железы, медоллобластомы, рака легкого, рака костей, рака груди, опухолей головного мозга, рака простаты и рабдомиосаркомы путем введения человеку или теплокровному животному лекарственного средства по п.20 или терапевтического коктейля по п.21.
26. Применение соединений общей формулы I- VIII по любому из пунктов 1-17 в качестве лигандов, обладающих физиологической активностью эффективно воздействовать на эмбриональные сигнальные системы и способностью блокировать Hh- сигнальный каскад.
27. «Moлeкyляpныe фармакологические инструменты)), предназначенные для исследований (iп vitrо и iп vivо) биохимических особенностей Hh сигнальной системы и взаимодействия Hh протеина и трансмембранных белков супрессорного Раtсhеd (Рtс) и протоонкогенного Smооthепеd (Smо), представляющие собой соединения общей формулы I- VIII по любому из пунктов 1-17.
PCT/IB2008/055258 2007-12-14 2008-12-12 ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ Нh-СИГНАЛЬНОГО КАСКАДА, ЛЕКАРСТВЕННЫЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С АББЕРАНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Hh СИГНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ WO2009077956A2 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12/808,152 US8486945B2 (en) 2007-12-14 2008-12-12 Heterocyclic inhibitors of an Hh-signal cascade, medicinal compositions based thereon and methods for treating diseases caused by the aberrant activity of an Hh-signal system

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2007146270/04A RU2364597C1 (ru) 2007-12-14 2007-12-14 ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ Hh-СИГНАЛЬНОГО КАСКАДА, ЛЕКАРСТВЕННЫЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С АББЕРАНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Hh СИГНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ
RU2007146270 2007-12-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2009077956A2 true WO2009077956A2 (ru) 2009-06-25
WO2009077956A3 WO2009077956A3 (ru) 2009-10-22

Family

ID=40795957

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/IB2008/055258 WO2009077956A2 (ru) 2007-12-14 2008-12-12 ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ Нh-СИГНАЛЬНОГО КАСКАДА, ЛЕКАРСТВЕННЫЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С АББЕРАНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Hh СИГНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ

Country Status (3)

Country Link
US (1) US8486945B2 (ru)
RU (1) RU2364597C1 (ru)
WO (1) WO2009077956A2 (ru)

Cited By (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011024869A1 (ja) * 2009-08-26 2011-03-03 武田薬品工業株式会社 縮合複素環誘導体およびその用途
WO2011024872A1 (ja) * 2009-08-26 2011-03-03 武田薬品工業株式会社 縮合複素環誘導体およびその用途
WO2011024871A1 (ja) * 2009-08-26 2011-03-03 武田薬品工業株式会社 縮合複素環誘導体およびその用途
WO2011024873A1 (ja) * 2009-08-26 2011-03-03 武田薬品工業株式会社 縮合複素環誘導体およびその用途
WO2012088411A1 (en) * 2010-12-22 2012-06-28 Pamlico Pharmaceutical Inc. 2-arylimidazo[1,2-b]pyridazine, 2-phenylimidazo[1,2-a]pyridine, and 2-phenylimidazo[1,2-a]pyrazine derivatives
WO2012064744A3 (en) * 2010-11-08 2012-07-05 Lycera Corporation N- sulfonylated tetrahydroquinolines and related bicyclic compounds inhibition of rory activity and the treatment of diseases
JP2013528215A (ja) * 2010-06-07 2013-07-08 ノボメディックス，エルエルシー フラニル化合物およびその使用
WO2014012511A1 (en) * 2012-07-19 2014-01-23 Impact Therapeutics, Inc. N-(3-heteroarylaryl)-4-arylarylcarboxamtdes and analogs as hedgehog pathway inhibitors and use thereof
US9186361B2 (en) 2013-03-15 2015-11-17 Novartis Ag Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases
US9233961B2 (en) 2013-03-15 2016-01-12 Novartis Ag Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases
US9296754B2 (en) 2013-03-15 2016-03-29 Novartis Ag Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases
US9303034B2 (en) 2013-12-19 2016-04-05 Novartis Ag Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases
US9394315B2 (en) 2012-05-08 2016-07-19 Lycera Corporation Tetrahydro[1,8]naphthyridine sulfonamide and related compounds for use as agonists of RORγ and the treatment of disease
US9657033B2 (en) 2012-05-08 2017-05-23 Lycera Corporation Tetrahydronaphthyridine and related bicyclic compounds for inhibition of RORγ activity and the treatment of disease
US9663502B2 (en) 2013-12-20 2017-05-30 Lycera Corporation 2-Acylamidomethyl and sulfonylamidomethyl benzoxazine carbamates for inhibition of RORgamma activity and the treatment of disease
US9783511B2 (en) 2013-12-20 2017-10-10 Lycera Corporation Carbamate benzoxazine propionic acids and acid derivatives for modulation of RORgamma activity and the treatment of disease
US9809561B2 (en) 2013-12-20 2017-11-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetrahydronaphthyridine, benzoxazine, aza-benzoxazine and related bicyclic compounds for inhibition of RORgamma activity and the treatment of disease
US9896441B2 (en) 2014-05-05 2018-02-20 Lycera Corporation Tetrahydroquinoline sulfonamide and related compounds for use as agonists of RORγ and the treatment of disease
US10189777B2 (en) 2014-05-05 2019-01-29 Lycera Corporation Benzenesulfonamido and related compounds for use as agonists of RORγ and the treatment of disease
US10221142B2 (en) 2015-02-11 2019-03-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazole compounds as RORgammaT inhibitors and uses thereof
US10287272B2 (en) 2015-10-27 2019-05-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted indazole compounds as RORgammaT inhibitors and uses thereof
US10344000B2 (en) 2015-10-27 2019-07-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic pyrazole compounds as RORgammaT inhibitors and uses thereof
US10421751B2 (en) 2015-05-05 2019-09-24 Lycera Corporation Dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazine sulfonamide and related compounds for use as agonists of RORγ and the treatment of disease
US10532088B2 (en) 2014-02-27 2020-01-14 Lycera Corporation Adoptive cellular therapy using an agonist of retinoic acid receptor-related orphan receptor gamma and related therapeutic methods
US10584121B2 (en) 2015-10-27 2020-03-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl substituted benzoic acids as RORgammaT inhibitors and uses thereof
US10611740B2 (en) 2015-06-11 2020-04-07 Lycera Corporation Aryl dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazine sulfonamide and related compounds for use as agonists of RORγ and the treatment of disease
US11084825B2 (en) 2018-12-31 2021-08-10 Biomea Fusion, Llc Substituted pyridines as irreversible inhibitors of menin-MLL interaction
US11174263B2 (en) 2018-12-31 2021-11-16 Biomea Fusion, Inc. Inhibitors of menin-MLL interaction
US12018032B2 (en) 2021-08-20 2024-06-25 Biomea Fusion, Inc. Crystalline forms of N-[4-[4-(4-morpholinyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]phenyl]-4-[[3(r)-[(1-oxo-2-propen-1-yl)amino]-1-piperidinyl]methyl]-2-pyridinecarboxamide as an irreversible inhibitor of menin-MLL interaction

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010034982A1 (en) 2008-09-23 2010-04-01 Wista Laboratories Ltd. Ligands for aggregated tau molecules
WO2012148889A1 (en) * 2011-04-28 2012-11-01 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Inhibitors of human apurinic/apyrimidinic endonuclease 1
CN102796103A (zh) * 2011-05-23 2012-11-28 南京英派药业有限公司 6-（芳基甲酰）咪唑并[1,2-a]嘧啶和6-（芳基甲酰）[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶作为Hedgehog抑制剂及其应用
EP2861574B1 (en) * 2012-06-19 2016-04-20 F. Hoffmann-La Roche AG New bicyclic thiophenylamide compounds
WO2015189433A1 (en) * 2014-06-13 2015-12-17 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Pyridazinones for the treatment of cancer
WO2016148114A1 (ja) * 2015-03-13 2016-09-22 国立大学法人北海道大学 酸化ストレス誘導神経細胞死抑制化合物
US11124527B2 (en) 2015-06-05 2021-09-21 Syros Pharmaceuticals, Inc. Compounds for the modulation of Myc activity
WO2016197078A1 (en) * 2015-06-05 2016-12-08 Syros Pharmaceuticals, Inc. Compounds for the modulation of myc activity
EP3319938B1 (en) * 2015-07-10 2022-04-06 University of Maryland, Baltimore Small molecule inhibitors of the mcl-1 oncoprotein and uses thereof
TW201718581A (zh) 2015-10-19 2017-06-01 英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
US20170145025A1 (en) 2015-11-19 2017-05-25 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
PE20230731A1 (es) 2015-12-22 2023-05-03 Incyte Corp Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores
TW201808950A (zh) 2016-05-06 2018-03-16 英塞特公司 作為免疫調節劑之雜環化合物
ES2905980T3 (es) 2016-05-26 2022-04-12 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
PT3472167T (pt) 2016-06-20 2022-11-11 Incyte Corp Compostos heterocíclicos como imunomoduladores
EP3484866B1 (en) 2016-07-14 2022-09-07 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP3504198B1 (en) 2016-08-29 2023-01-25 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
US20180179179A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
WO2018119236A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Triazolo[1,5-a]pyridine derivatives as immunomodulators
KR102641030B1 (ko) 2016-12-22 2024-02-29 인사이트 코포레이션 Pd-l1 내재화 유도제로서의 테트라하이드로 이미다조[4,5-c]피리딘 유도체
CA3047986A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Benzooxazole derivatives as immunomodulators
WO2019099578A1 (en) 2017-11-14 2019-05-23 Chidren's Medical Center Corporation Use of imidazopyrimidine for modulating human immune response
JP7304855B2 (ja) * 2017-11-14 2023-07-07 ザ チルドレンズ メディカル センター コーポレーション 新規イミダゾピリミジン化合物およびそれらの使用
FI3774791T3 (fi) 2018-03-30 2023-03-21 Incyte Corp Heterosyklisiä yhdisteitä immunomodulaattoreina
EP3790877B1 (en) 2018-05-11 2023-03-01 Incyte Corporation Tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridine derivatives as pd-l1 immunomodulators
WO2021030162A1 (en) 2019-08-09 2021-02-18 Incyte Corporation Salts of a pd-1/pd-l1 inhibitor
BR112022005826A2 (pt) 2019-09-30 2022-06-21 Incyte Corp Compostos de pirido[3,2-d]pirimidina como imunomoduladores
PE20230407A1 (es) 2019-11-11 2023-03-07 Incyte Corp Sales y formas cristalinas de un inhibidor de pd-1/pd-l1
WO2022099018A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Process of preparing a pd-1/pd-l1 inhibitor
WO2022099071A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Process for making a pd-1/pd-l1 inhibitor and salts and crystalline forms thereof
WO2022099075A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Crystalline form of a pd-1/pd-l1 inhibitor
WO2023133271A1 (en) * 2022-01-07 2023-07-13 NodThera Limited Bicyclic phthalazin-1(2h)-one derivatives and related uses
CN116036299A (zh) * 2022-08-19 2023-05-02 天津市中西医结合医院（天津市南开医院） 间皮素特异性外泌体载体、包含其的载药外泌体、其制备方法及其医药用途

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004069149A2 (en) * 2003-02-05 2004-08-19 Rimonyx Pharmaceuticals Ltd. Pharmaceutical compositions comprising thieno[2,3-c]pyridine derivatives and use thereof
WO2004072025A2 (de) * 2003-02-14 2004-08-26 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte n-arylheterozyklen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2006115135A1 (ja) * 2005-04-21 2006-11-02 Astellas Pharma Inc. 過敏性腸症候群治療剤
WO2007019346A1 (en) * 2005-08-04 2007-02-15 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Benzothiazoles and thiazolopyridines as sirtuin modulators
WO2007064902A2 (en) * 2005-12-02 2007-06-07 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Mass spectrometry assays for acetyltransferase/deacetylase activity
WO2007087066A2 (en) * 2005-12-28 2007-08-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 1-(benzo [d] [1,3] di0x0l-5-yl) -n- (phenyl) cyclopropane- carboxamide derivatives and related compounds as modulators of atp-binding cassette transporters for the treatment of cystic fibrosis
WO2007117465A2 (en) * 2006-03-31 2007-10-18 Abbott Laboratories Indazole compounds
WO2007124345A2 (en) * 2006-04-21 2007-11-01 The Government Of The United States, As Represented By The Secretary Of Health And Human Services Beta-amyloid pet imaging agents

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8421386D0 (en) 1984-08-23 1984-09-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazo-heterocyclic compounds
JPH04191736A (ja) 1990-11-27 1992-07-10 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラー写真感光材料
WO2004011430A1 (ja) 2002-07-25 2004-02-05 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. ナトリウムチャネル阻害剤

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004069149A2 (en) * 2003-02-05 2004-08-19 Rimonyx Pharmaceuticals Ltd. Pharmaceutical compositions comprising thieno[2,3-c]pyridine derivatives and use thereof
WO2004072025A2 (de) * 2003-02-14 2004-08-26 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte n-arylheterozyklen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
WO2006115135A1 (ja) * 2005-04-21 2006-11-02 Astellas Pharma Inc. 過敏性腸症候群治療剤
WO2007019346A1 (en) * 2005-08-04 2007-02-15 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Benzothiazoles and thiazolopyridines as sirtuin modulators
WO2007019344A1 (en) * 2005-08-04 2007-02-15 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Imidazo [2,1-b] thiayole derivatives as sirtuin modulating compounds
WO2007064902A2 (en) * 2005-12-02 2007-06-07 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Mass spectrometry assays for acetyltransferase/deacetylase activity
WO2007087066A2 (en) * 2005-12-28 2007-08-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 1-(benzo [d] [1,3] di0x0l-5-yl) -n- (phenyl) cyclopropane- carboxamide derivatives and related compounds as modulators of atp-binding cassette transporters for the treatment of cystic fibrosis
WO2007117465A2 (en) * 2006-03-31 2007-10-18 Abbott Laboratories Indazole compounds
WO2007124345A2 (en) * 2006-04-21 2007-11-01 The Government Of The United States, As Represented By The Secretary Of Health And Human Services Beta-amyloid pet imaging agents

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE CA. [Online] STN Database accession no. 146:229308 & ILYIN ALEXEY P. ET AL.: 'Synthesis of heterocyclic compounds possessing the 4H- thieno [3,2-b]pyrrole moiety' J. OF COMBINATORIAL CHEMISTRY vol. 9, no. 1, 2007, pages 96 - 106 *

Cited By (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5722781B2 (ja) * 2009-08-26 2015-05-27 武田薬品工業株式会社 縮合複素環誘導体およびその用途
US8927718B2 (en) 2009-08-26 2015-01-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic ring derivative and use thereof
WO2011024871A1 (ja) * 2009-08-26 2011-03-03 武田薬品工業株式会社 縮合複素環誘導体およびその用途
WO2011024873A1 (ja) * 2009-08-26 2011-03-03 武田薬品工業株式会社 縮合複素環誘導体およびその用途
WO2011024872A1 (ja) * 2009-08-26 2011-03-03 武田薬品工業株式会社 縮合複素環誘導体およびその用途
US8907089B2 (en) 2009-08-26 2014-12-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic ring derivative and use thereof
JP5599802B2 (ja) * 2009-08-26 2014-10-01 武田薬品工業株式会社 縮合複素環誘導体およびその用途
US8486965B2 (en) 2009-08-26 2013-07-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrrolo[2,3-b]pyridine derivative and use thereof for treatment of cancer
WO2011024869A1 (ja) * 2009-08-26 2011-03-03 武田薬品工業株式会社 縮合複素環誘導体およびその用途
US8614208B2 (en) 2009-08-26 2013-12-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic ring derivative and use thereof
JP2013528215A (ja) * 2010-06-07 2013-07-08 ノボメディックス，エルエルシー フラニル化合物およびその使用
WO2012064744A3 (en) * 2010-11-08 2012-07-05 Lycera Corporation N- sulfonylated tetrahydroquinolines and related bicyclic compounds inhibition of rory activity and the treatment of diseases
US9512111B2 (en) 2010-11-08 2016-12-06 Lycera Corporation N-sulfonylated tetrahydroquinolines and related bicyclic compounds for inhibition of RORγ activity and the treatment of disease
JP2014500331A (ja) * 2010-12-22 2014-01-09 ヘングルイ（ユーエスエイ），リミテッド ２−アリールイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン、２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンおよび２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン誘導体
KR101959726B1 (ko) * 2010-12-22 2019-03-19 헨그루이 (유에스에이) 엘티디. 2-아릴이미다조[1,2-b]피리다진, 2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘, 및 2-페닐이미다조[1,2-a]피라진 유도체들
KR20140019311A (ko) * 2010-12-22 2014-02-14 헨그루이 (유에스에이) 엘티디. 2-아릴이미다조[1,2-b]피리다진, 2-페닐이미다조[1,2-a]피리딘, 및 2-페닐이미다조[1,2-a]피라진 유도체들
US8871767B2 (en) 2010-12-22 2014-10-28 Hengrui (Usa) Ltd. 2-arylimidazo[1,2-B]pyridazine, 2-phenylimidazo[1,2-A]pyridine, and 2-phenylimidazo[1,2-A]pyrazine derivatives
CN103261198B (zh) * 2010-12-22 2016-06-08 江苏恒瑞医药股份有限公司 2-芳基咪唑并[1, 2-b]哒嗪、2-苯基咪唑并[1, 2-a]吡啶、和2-苯基咪唑并[1, 2-a]吡嗪衍生物
CN103261198A (zh) * 2010-12-22 2013-08-21 江苏恒瑞医药股份有限公司 2-芳基咪唑并[1, 2-b]哒嗪、2-苯基咪唑并[1, 2-a]吡啶、和2-苯基咪唑并[1, 2-a]吡嗪衍生物
WO2012088411A1 (en) * 2010-12-22 2012-06-28 Pamlico Pharmaceutical Inc. 2-arylimidazo[1,2-b]pyridazine, 2-phenylimidazo[1,2-a]pyridine, and 2-phenylimidazo[1,2-a]pyrazine derivatives
AU2011348143B2 (en) * 2010-12-22 2016-09-08 Hengrui (Usa), Ltd. 2-arylimidazo[1,2-b]pyridazine, 2-phenylimidazo[1,2-a]pyridine, and 2-phenylimidazo[1,2-a]pyrazine derivatives
RU2598385C2 (ru) * 2010-12-22 2016-09-27 ХЕНГРУЙ (ЮЭсЭй), ЛТД. ПРОИЗВОДНЫЕ 2-АРИЛИМИДАЗО[1,2-b]ПИРИДАЗИНА, 2-ФЕНИЛИМИДАЗО[1,2-a]ПИРИДИНА И 2-ФЕНИЛИМИДАЗО[1,2-a]ПИРАЗИНА
US10377768B2 (en) 2012-05-08 2019-08-13 Lycera Corporation Tetrahydronaphthyridine and related bicyclic compounds for inhibition of RORgamma activity and the treatment of disease
US9657033B2 (en) 2012-05-08 2017-05-23 Lycera Corporation Tetrahydronaphthyridine and related bicyclic compounds for inhibition of RORγ activity and the treatment of disease
US9394315B2 (en) 2012-05-08 2016-07-19 Lycera Corporation Tetrahydro[1,8]naphthyridine sulfonamide and related compounds for use as agonists of RORγ and the treatment of disease
US10208061B2 (en) 2012-05-08 2019-02-19 Lycera Corporation Tetrahydro[1,8]naphthyridine sulfonamide and related compounds for use as agonists of RORγ and the treatment of disease
US9802958B2 (en) 2012-05-08 2017-10-31 Lycera Corporation Tetrahydro[1,8]naphthyridine sulfonamide and related compounds for use as agonists of RORy and the treatment of disease
WO2014012511A1 (en) * 2012-07-19 2014-01-23 Impact Therapeutics, Inc. N-(3-heteroarylaryl)-4-arylarylcarboxamtdes and analogs as hedgehog pathway inhibitors and use thereof
CN104470902A (zh) * 2012-07-19 2015-03-25 南京英派药业有限公司 N-(3-杂芳基芳基)-4-芳基芳基甲酰胺和类似物作为Hedgehog通路抑制剂及其应用
US10676468B2 (en) 2012-07-19 2020-06-09 Impact Therapeutics, Inc. N-(3-heteroarylaryl)-4-arylarylcarboxamides and analogs as hedgehog pathway inhibitors and use thereof
US9296754B2 (en) 2013-03-15 2016-03-29 Novartis Ag Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases
US9186361B2 (en) 2013-03-15 2015-11-17 Novartis Ag Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases
US9233961B2 (en) 2013-03-15 2016-01-12 Novartis Ag Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases
US9303034B2 (en) 2013-12-19 2016-04-05 Novartis Ag Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases
US9700559B2 (en) 2013-12-19 2017-07-11 Novartis Ag Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases
US11123348B2 (en) 2013-12-19 2021-09-21 Novartis Ag Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases
US10596175B2 (en) 2013-12-19 2020-03-24 Novartis Ag Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases
US10085989B2 (en) 2013-12-19 2018-10-02 Novartis Ag Compounds and compositions for the treatment of parasitic diseases
US9663502B2 (en) 2013-12-20 2017-05-30 Lycera Corporation 2-Acylamidomethyl and sulfonylamidomethyl benzoxazine carbamates for inhibition of RORgamma activity and the treatment of disease
US9783511B2 (en) 2013-12-20 2017-10-10 Lycera Corporation Carbamate benzoxazine propionic acids and acid derivatives for modulation of RORgamma activity and the treatment of disease
US10745364B2 (en) 2013-12-20 2020-08-18 Lycera Corporation Tetrahydronaphthyridine, benzoxazine, aza-benzoxazine and related bicyclic compounds for inhibition of RORgamma activity and the treatment of disease
US9809561B2 (en) 2013-12-20 2017-11-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetrahydronaphthyridine, benzoxazine, aza-benzoxazine and related bicyclic compounds for inhibition of RORgamma activity and the treatment of disease
US10221146B2 (en) 2013-12-20 2019-03-05 Lycera Corporation Tetrahydronaphthyridine, benzoxazine, aza-benzoxazine and related bicyclic compounds for inhibition of RORgamma activity and the treatment of disease
US10532088B2 (en) 2014-02-27 2020-01-14 Lycera Corporation Adoptive cellular therapy using an agonist of retinoic acid receptor-related orphan receptor gamma and related therapeutic methods
US9896441B2 (en) 2014-05-05 2018-02-20 Lycera Corporation Tetrahydroquinoline sulfonamide and related compounds for use as agonists of RORγ and the treatment of disease
US10442798B2 (en) 2014-05-05 2019-10-15 Lycera Corporation Tetrahydroquinoline sulfonamide and related compounds for use as agonists of RORγ and the treatment of disease
US10189777B2 (en) 2014-05-05 2019-01-29 Lycera Corporation Benzenesulfonamido and related compounds for use as agonists of RORγ and the treatment of disease
US10364237B2 (en) 2014-05-05 2019-07-30 Lycera Corporation Tetrahydroquinoline sulfonamide and related compounds for use as agonists of RORγ and the treatment of disease
US10221142B2 (en) 2015-02-11 2019-03-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazole compounds as RORgammaT inhibitors and uses thereof
US10421751B2 (en) 2015-05-05 2019-09-24 Lycera Corporation Dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazine sulfonamide and related compounds for use as agonists of RORγ and the treatment of disease
US10611740B2 (en) 2015-06-11 2020-04-07 Lycera Corporation Aryl dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazine sulfonamide and related compounds for use as agonists of RORγ and the treatment of disease
US11059796B2 (en) 2015-06-11 2021-07-13 The Regents Of The University Of Michigan Aryl dihydro-2H benzo[b][1,4]oxazine sulfonamide and related compounds for use as agonists of RORγ and the treatment of disease
US10287272B2 (en) 2015-10-27 2019-05-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted indazole compounds as RORgammaT inhibitors and uses thereof
US10689369B2 (en) 2015-10-27 2020-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted indazole compounds as RORgammaT inhibitors and uses thereof
US10344000B2 (en) 2015-10-27 2019-07-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic pyrazole compounds as RORgammaT inhibitors and uses thereof
US10584121B2 (en) 2015-10-27 2020-03-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl substituted benzoic acids as RORgammaT inhibitors and uses thereof
US11084825B2 (en) 2018-12-31 2021-08-10 Biomea Fusion, Llc Substituted pyridines as irreversible inhibitors of menin-MLL interaction
US11174263B2 (en) 2018-12-31 2021-11-16 Biomea Fusion, Inc. Inhibitors of menin-MLL interaction
US11702421B2 (en) 2018-12-31 2023-07-18 Biomea Fusion, Llc Substituted pyridines as irreversible inhibitors of menin-MLL interaction
US11845753B2 (en) 2018-12-31 2023-12-19 Biomea Fusion, Inc. Inhibitors of menin-mll interaction
US12018032B2 (en) 2021-08-20 2024-06-25 Biomea Fusion, Inc. Crystalline forms of N-[4-[4-(4-morpholinyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl]phenyl]-4-[[3(r)-[(1-oxo-2-propen-1-yl)amino]-1-piperidinyl]methyl]-2-pyridinecarboxamide as an irreversible inhibitor of menin-MLL interaction

Also Published As

Publication number Publication date
RU2364597C1 (ru) 2009-08-20
US8486945B2 (en) 2013-07-16
RU2007146270A (ru) 2009-06-20
WO2009077956A3 (ru) 2009-10-22
US20110053915A1 (en) 2011-03-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2009077956A2 (ru) ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ Нh-СИГНАЛЬНОГО КАСКАДА, ЛЕКАРСТВЕННЫЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С АББЕРАНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Hh СИГНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ
AU747920B2 (en) Bicyclic pyridine and pyrimidine derivatives as neuropeptide Y receptor antagonists
JP4845736B2 (ja) プロテインキナーゼ阻害剤
TWI527800B (zh) 作為聚（二磷酸腺苷酸－核醣）聚合酶（ｐａｒｐ）之抑制劑之１－（芳基甲基）喹唑啉－２，４（１ｈ，３ｈ）－二酮及其應用
JP4912145B2 (ja) ピリミジン誘導体
JP5961628B2 (ja) ＦＡＫ／Ｐｙｋ２阻害剤である２，４−ジアミノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３］ピリミジン誘導体
Chen et al. Design and synthesis of 2-(4, 5, 6, 7-tetrahydrothienopyridin-2-yl)-benzoimidazole carboxamides as novel orally efficacious Poly (ADP-ribose) polymerase (PARP) inhibitors
EP2004653B1 (en) 3-substituted n-(aryl- or heteroaryl)-pyrazo[1,5-a]pyrimidines as kinase inhibitors
BR112013029508A2 (pt) composto, composição farmacêutica, e, uso do referido composto
CA2660899A1 (en) Tricyclic compound derivatives useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory disorders and immunomodulatory disorders
CN109906227A (zh) 8,9-二氢咪唑[1,2-a]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-5(6H)-酮类化合物
MXPA06012333A (es) Compuesto de amida heterociclico y uso del mismo como un inhibidor mmp-13.
Wang et al. Synthesis and anticancer activity evaluation of a series of [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] pyridinylpyridines in vitro and in vivo
JP2008505084A (ja) フラノピリミジン
JP2007517045A (ja) イオンチャネルリガンドとしてのビシクロヘテロアリールアミン化合物、およびこれらを使用する方法
AU2015320142B2 (en) Novel imidazopyridazine compounds and their use
TW200804397A (en) Tetrahydropyridothienopyrimidine compounds and methods of use thereof
TW201319067A (zh) 三唑并吡啶化合物
BG106026A (bg) 1-АМИНОТРИАЗОЛО/4,3-а/ХИНАЗОЛИН-5-ОНИ И/ИЛИ -5-ТИОНИ ИНХИБИРАЩИ ФОСФОДИЕСТЕРАЗА IV
AU2022202463A1 (en) Tetrahydroisoquinoline compound, preparation method therefor, pharmaceutical composition containing same, and use thereof
JP2010500305A (ja) Ｐ３８ｍａｐキナーゼ阻害剤としての１，７−ナフチリジン誘導体
Zhang et al. Synthesis and antitumor activity evaluation of PI3K inhibitors containing 3-substituted quinazolin-4 (3H)-one moiety
ES2314879T3 (es) Derivados de azol triciclicos, su elaboracion y uso como agentes farmaceuticos.
Wang et al. Investigation on the 1, 6-naphthyridine motif: Discovery and SAR study of 1 H-imidazo [4, 5-h][1, 6] naphthyridin-2 (3 H)-one-based c-Met kinase inhibitors
TW201300390A (zh) 喹□啉化合物

Legal Events

Date Code Title Description
DPE2 Request for preliminary examination filed before expiration of 19th month from priority date (pct application filed from 20040101)
NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 08863189

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12808152

Country of ref document: US

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 08863189

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A2