WO2009075557A1 - Fluorobencenamidas que presentan actividad anticonvulsivante - Google Patents

Fluorobencenamidas que presentan actividad anticonvulsivante Download PDF

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trifluoromethylphenyl
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jcf
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Sergio Enrique Meza Toledo
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Sergio Enrique Meza Toledo
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    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08Antiepileptics; Anticonvulsants

Definitions

  • the present invention relates to new fluorobenzenamides which exhibit anticonvulsant activity, and to methods for the preparation of such compounds.
  • the compounds DL-4-hydroxy-4-phenylhexanamide, DL-3-hydroxy-3-phenylpentanamide and DL-2-hydroxy-2-phenylbutyramide have a broad spectrum of anticonvulsant activity. They protect mice against attacks caused by pentylenetetrazole, bicuculin, 4-aminopyridine, thiosemicarbazide and against the maximum electric shock (Meza Toledo et al, Arzneim. Forsch. 40 (11), 1289 (1990). They also protect cats and Rats against hippocampal kindling (Sol ⁇ s et al, Arch. Neurocien.
  • DL-3-hydroxy-3-phenylpentanamide protects rats against gamma-amino acid withdrawal syndrome butyric, a model of focal epilepsy which shows extraordinary resistance to classical antiepileptics (Brailowsky et al, Epilepsy Res. 11, 167 (1992)).
  • DL-3-hydroxy-3-phenylpentanamide also produces a significant decrease in spike and spike discharges in a model of congenital epilepsy of the France rat (Brailowsky et al. cited above)
  • a new series of fluorobencenamides that exhibit anticonvulsant activity was synthesized. onante.: DETAILED DESCRIPTION
  • Fluorobenzenamides containing the trifluoromethyl group were synthesized in the aromatic ring.
  • the compounds prepared are: DL-2-hydroxy-2- (3'-trifluoromethylphenyl) butyramide (1), DL-3-hydroxy-3- (3'-trifluoromethylphenyl) pentanamide (2) and DL-3-hydroxy-3 - (4'-trifluoromethylphenyl) pentanamide (3).
  • the compounds mentioned presented unexpected differences in anticonvulsant activity with respect to the non-halogenated compounds.
  • the pentylenetetrazole test was used to evaluate the anticonvulsant activity of each compound.
  • EXAMPLE 3 Preparation of the DL-3-hydroxy-3- (4'-trifluoromethylphenyl) pentanamide (3) A. Preparation of the ethyl DL-3-hydroxy-3- (4'-trifluoromethylphenyl) pentanoate. It was synthesized with the method described for ethyl DL-3-hydroxy-3- (3'-trifluoromethylphenyl) pentanoate.
  • mice of the CF-1 strain of 18-25 g weight were used, which were placed in cages in groups of 20.
  • the mice were kept at room temperature (20-24 0 C), with water and croquettes ( Lab Diet 5008) ad libitum brand, with a 12-h light-dark cycle.
  • the compounds DL-2-hydroxy-2-phenyl butyramide, DL-3- hydroxy-3-phenyl pentanamide, DL-4-hydroxy-4-phenyl hexanamide and pentylenetetrazol were dissolved in water, while compounds 1, 2 and 3 they were dissolved in a 30% solution of polyethylene glycol-400 in water.
  • the route of administration of all the compounds was intraperitoneal (Lp.).
  • the dose of pentylenetetrazole that produced seizures and death was determined in 100% of the mice (CD 1O or) and this was used in the evaluations performed.
  • the value obtained from CD 10O for pentylenetetrazole was 100 mg kg-1.
  • five groups of 10-20 mice were used separately to which the test compounds were administered via Lp., And 30 min later they were administered ip the pentylenotetrazole at a dose of 100 mg kg "1.
  • the suppression of clonic attacks and death was considered the end point of the evaluation.
  • the vehicle was inactive in All tests performed.
  • the ED 50 and 95% confidence intervals were calculated by the method of Litchfield and Wilcoxon (Table 1). See Litchfield et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99 (1949).

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Abstract

La presente invención se refiere a nuevos métodos para obtener nuevos derivados: DL-2-hidroxi-2-(3'-trifluorometilfenil) butiramida y DL-3-hidroxi-3-(3' ó 4´- trifluorometilfenil) pentanamidas, de fórmula general: (formula I) en Ia que 'n' es igual a cero y uno, y donde R1 y R2 es igual ya sea a H ó CF3. Los compuestos mencionados presentan actividad anticonvulsionante.

Description

MÉTODOS DE OBTENCIÓN DE FLUOROBENCENAMIDAS
ANTICONVULSIONANTES
CAMPO TÉCNICO
La presente invención se relaciona con nuevas fluorobencenamidas las cuales presentan actividad anticonvulsionante, y con métodos para Ia preparación de tales compuestos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los compuestos DL-4-hidroxi-4-fenilhexanamida, DL-3-hidroxi-3-fenilpentanamida y DL-2-hidroxi-2-fenilbutiramida presentan un amplio espectro de actividad anticonvulsionante. Protegen a ratones contra ataques provocados por el pentilenotetrazol, Ia bicuculina, Ia 4-aminopiridina, Ia tiosemicarbazida y contra el electrochoque máximo (Meza Toledo et al, Arzneim. Forsch. 40 (11), 1289 (1990). También protegen a gatos y ratas contra el kindling hipocampal (Solís et al , Arch. Neurocien. (Méx.) 1 , 99 (1996)). Además Ia DL-3-hidroxi-3-fenilpentanamida protege a ratas contra el síndrome de abstinencia al ácido gama-amino butírico, un modelo de epilepsia focal el cual muestra una extraordinaria resistencia a los antiepilépticos clásicos (Brailowsky et al, Epilepsy Res. 11, 167 (1992)). La DL-3-hidroxi-3- fenilpentanamida también produce una disminución significativa de las descargas de punta y espiga en un modelo de epilepsia congénita de Ia rata de Estrasburgo (Brailowsky et al citado arriba). Buscando incrementar Ia actividad biológica de las amidas mencionadas se sintetizó una serie nueva de fluorobencenamidas que presentan actividad anticonvulsionante. : DESCRIPCIÓN DETALLADA
Se sintetizaron fluorobencenamidas que contienen el grupo trifluorometilo en el anillo aromático. Los compuestos preparados son: DL-2-hidroxi-2-(3'-trifluorometilfenill) butiramida (1), DL-3-hidroxi-3-(3'-trifluorometilfenil) pentanamida (2) y DL-3-hidroxi-3- (4'-trifluorometilfenil) pentanamida (3). Los compuestos mencionados presentaron diferencias inesperadas en actividad anticonvulsionante con respecto a los compuestos no halogenados. Se utilizó Ia prueba del pentilenotetrazol para evaluar Ia actividad anticonvulsionante de cada compuesto. Como puede observarse en Ia Tabla 1 , los compuestos 1 , 2 y 3 presentaron una actividad antieonvulsionante inusitadamente alta, siendo superior en más de siete, cuatro y dos veces con respecto a Ia actividad que presentaron los compuestos no halogenados. Lo anterior fue particularmente inesperado basados en Ia naturaleza de ésos compuestos, y demuestra que existen diferencias sustanciales inesperadas en Ia actividad de los compuestos mencionados. Basados en el efecto protector de los compuestos de Ia invención contra las convulsiones producidas por el pentilenotetrazol, puede esperarse que sean efectivos en Ia epilepsia tipo ausencias. En los ejemplos siguientes, los puntos de fusión se determinaron en un aparato Mettler Toledo modelo FP62. Los espectros de infrarrojo se obtuvieron en un espectrómetro Perkin Elmer modelo Spectrum GX2000 con ATR. Los espectros , de RMN-1H (400 MHz) y de RMN-13C (100 MHz) se obtuvieron en un aparato Jeol Eclipse y los desplazamientos químicos se indican en δ (ppm) en CDCI3 utilizando TMS como estándar interno.
Preparación de Ia DL-2-hidroxi-2-(3'-trifluorometilfenil) butiramida (1) El compuesto 1 se preparó mediante una condensación entre Ia 3'- trifluorometilpropiofenona con el cianuro de trimetilsilil, en presencia de yoduro de zinc para formar las cianhidrina correspondiente, Ia cual se hidrolizó parcialmente en medio ácido para formar Ia amida 1.
Figure imgf000003_0001
EJEMPLO 1
Preparación de Ia DL-2-hidroxi-2-(3'-trifluorometilfenil) butiramida (1) En un matraz de fondo redondo de 100 mi se colocaron, bajo atmósfera de nitrógeno, 10 g (0.037 moles) de 3'-trifluorometilpropiofenona, 0.185 g (0.0005797 moles) de yoduro de zinc, 16 mi de cloruro de metileno y 4.29 g (0.04316 moles) de cianuro de trimetilsilil. La reacción se mantuvo con agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. Posteriormente Ia mezcla de reacción se concentró, el residuo se enfrió, se Ie adicionó 15 mi de HCI 37 %, se saturó con HCI(g) y se dejó reposar hasta el día siguiente. El sólido formado se separó por filtración y se recristalizó con benceno obteniéndose 3.5 g (30 %) de 1 , con un p.f. 128-129 0C, IR (ATR): 1673,3238, 3403 cm"1; RMN-1H, 400 MHz (CDCI3 / DMSO-d6) δ: 0.80 (t, 3H, -CH3, J=7 Hz), 1.89 (dq, H, -CH2-, J=7 , 14 Hz), 2.08 (dq, 1H1 -CH2-, J=7,14 Hz ), 5.27 (s, 1H1 -OH), 6.25 (sa, 1 H, -NH2 ), 7.0 ( sa, 1H, -NH2), 7.40 (d, 1H, H5- fenilo, J=9 Hz); 7.56 (dd, 1 H, H6' fenilo,J=9,15 Hz), 7.73(d, 1 H, H4' fenilo, J=9 Hz ), 7.83 ( s, 1 H, H2' fenilo); RMN-13C, 100 MHz (CDCI3 / DMSO-de) δ: 8.03 (C4) , 32.54(C3), 78.86 (C2), 122.63 (q, C4-, 3JCF= 4.6 Hz)1 124.19 (q, C2-, 3JCF= 4.6 Hz)1 124.37 (q, CCF, 1JCF= 272 Hz), 128.66 (C5.); 129.62 (C6'), 130.22 (q, C3-, 2JCF= 32 Hz), 144.59 (Cr), 177.20 (C1). Preparación de DL-3-hidroxi-3-(3'-trifluorometilfenil ó 4'-trifluorometilfenil) 5 pentanamidas.
Los compuestos 2 y 3 se prepararon mediante una condensación entre Ia 3'- trifluorometilpropiofenona y Ia 4' -trifluorometilpropiofenona con el bromoacetato de etilo, en presencia de zinc, para formar los hidroxiésteres correspondientes los cuales se trataron con hidróxido de amonio para producir las amidas 2 y 3.
Figure imgf000004_0001
R.
20
Figure imgf000004_0002
EJEMPLO 2
Preparación de Ia DL-3-h¡droxi-3-(3'-trifluorometilfen¡l) pentanamida (2) A. Síntesis del DL-3-h¡droxi-3-(3'-trifluorometilfenil) pentanoato de etilo.
25 A una mezcla agitada que contenía: 40 g (0.198 moles) de 3'- trifluorometilpropiofenona, 41.3 g (0.2475 moles) de bromoacetato de etilo, 50 mi de benceno y 15 mi de éter etílico anhidro, se Ie adicionaron 20.22 g (0.3092 moles) de zinc activado y se reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se hidrolizó con 184 mi de H2SO4 aMO % y Ia capa orgánica se lavó sucesivamente con HaSO4 al 5 % (2 x
30 72 mi), Na2CO3 al 10 % (26 mi), H2SO4 al 5 % (27 mi) y finalmente con agua (2 x 50 mi). La capa bencénica se guardó y las soluciones acidas combinadas se extrajeron con éter etílico (2 x 70 mi). Los extractos etéreos y Ia solución bencénica inicial se reunieron, se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se destiló a presión reducida obteniéndose 46.8 g (81.5 %) de DL-3-hidroxi-3-(3'-
35 trifluorometilfenil) pentanoato de etilo el cual destiló a 118-119 0C a 10 mm de Hg. IR (ATR): 1711 ,3493 cm"1; RMN-1H, 400 MHz (CDCI3) δ: 0.79 (t, 3H, H5, J=7 Hz), 1.15 (t, 3H, -COOCH2-CH3, J=7 Hz), 1.80 (dq, 2H, H4, J=7,15 Hz), 2.85 (dd, 2H, H2, J=15 Hz), 4.0 (q, 2H, -COOCH2Me, J=7 Hz), 4.45 (s, 1H, -OH), 7.42 (dd, 1 H, H5., J=9 Hz), 7.50 (dd, 1 H, H6., J=9 Hz), 7.59 (d, 1 H, H4., J=9 Hz), 7.72 (s, 1 H, H2.); RMN-13C, 100 MHz (CDCI3) δ: 7.85 (C5), 14.04 (CCHS) , 36.04 (C4) , 44.90 (C2), 61.11 (C-0CH2-)> 75.32 (C3), 122.30 (q, C4-, 3JCF= 3.7 Hz), 123.90 (q, C2. 3JCF= 3.7 Hz), 124.45 (q, CCF, 1JCF= 270 Hz), 128.8 (C5.), 128.91 (C6.), 130.64 (q, C3., 2JCF= 31 Hz), 146.71 (Cr), 172.97 (C1). B. Preparación de Ia DL-3-hidroxi-3-(3' -trifluorometilfenil) pentanamida (2) Una mezcla conteniendo 40 g (0.1319 moles) de DL-3-hidroxi-3-(3'-trifluorometilfenil) pentanoato de etilo, 144 mi de etanol y 144 mi de NH4OH al 28 % se enfrió a O 0C y se saturó con NH3 (g). El matraz se tapó con un tapón de caucho y se mantuvo a temperatura ambiente durante 24 días. Después Ia mezcla de reacción se enfrió, se Ie adicionó 11 g de NaCI sólido y se extrajo con éter etílico (4 x 100 mi). Los extractos etéreos reunidos se secaron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se recristalizó con agua obteniéndose 29.4 g (81.68 %) de 2 con un p.f. 87-88 0C. IR (ATR): 1673, 3166, 3325 crrf1; RMN-1H, 400 MHz (CDCI3) δ: 0.78 (t, 3H, H5, J=7 Hz), 1.90 (dq, 2H, H4, J=7,15 Hz), 2.85 (s, 2H, H2), 5.33 (s, 1 H, - OH), 5.99 (sa, 2H, -NH2), 7.40 (dd, 1 H, H5., J=9 Hz), 7.45 (dd, 1 H, H6., J=9 Hz), 7.58 (d, 1 H, H4., J=9 Hz), 7.68 (s, 1 H, H2.); RMN-13C, 100 MHz (CDCI3) δ: 7.80 (C5), 35.90 (C4), 45.60 (C2), 75.65 (C3), 122.26 (q, C4., 3JCF= 3.8 Hz), 123.88 (q; C2., 3JCF= 3.8 Hz), 124.48 (q, CCF, 1JCF= 270 Hz), 128.89 (C5., β), 130.63 (q, C3', 2JCF= 31 Hz), 146.66 (C1.); 174.97 (C1). -
EJEMPLO 3 Preparación de Ia DL-3-hidrox¡-3-(4' -trifluorometilfenil) pentanamida (3) A. Preparación del DL-3-hidroxi-3-(4'-trifluorometilfenil) pentanoato de etilo. Se sintetizó con el método descrito para el DL-3-h¡droxi-3-(3'-trifluorometilfenil) pentanoato de etilo. Se utilizó una mezcla de reacción conteniendo: 9.7 g (0.048 moles) de 4'-trifluorometilpropiofenona, 10.01 g (0.06 moles) de bromoacetato de etilo, 10 mi de benceno, 3 mi de éter etílico anhidro y 4.9 g (0.075 moles) de zinc activado. Después de Ia hidrólisis, extracción y destilación, se obtuvieron 11 g (79 %) del DL-3-hidroxi-3-(4'-trifluorometilfenil) pentanoato de etilo, el cual destiló a 130-132 0C a 22 mm de Hg. IR (ATR): 1712,3496 cnrf1 ; RMN-1H, 400 MHz (CDCI3) δ: 0.72 (t, 3H, H5, J= 7 Hz), 1.02 (t, 3H, -COOCH2-CH3, J= 7.0 Hz), 1.78 (AA1B3, 2H, H4, J=7,13 Hz), 2.82 (AA, 2H, H2, J=16 Hz), 3.97 (q, 2H, -COOCH2Me, J= 7 Hz), 4.45 (s, 1 H, - OH), 7.52 (AA1BB1, 4H, HZl3\s,ff, J=3,8 Hz); RMN-13C, 100 MHz (CDCI3) δ: 7.8 (C5),
14.1 (CcH3), 36.1 (C4), 45.1 (C2), 61.1 (C.OCH2-). 75.4 (C3), 124.6 (q, CCF, 1JCF=270 HZ), 125.3 (O,,*), 126.1 (C2, e), 129.2 (q, C4', 2JCF=32 HZ), 150 (Cr), 173 (C1).
B. Preparación de Ia DL-3-hidroxi-3-(4'-trifluorometilfen¡l) pentanamida (3) Una mezcla conteniendo: 9 g (0.031 moles) de DL-3-hidrox¡-3-(4'-trifluoromet¡lfen¡l) pentanoato de etilo, 36 mi de etanol absoluto y 36 mi de NH4OH al 28 % se enfrió a O 0C y se saturó con NH3 y. El matraz se tapó con un tapón de caucho y se mantuvo a temperatura ambiente durante cuatro semanas. Después Ia mezcla de reacción se enfrió, se Ie adicionó 10 g de NaCI sólido y se extrajo con dos porciones de 100 mi de éter etílico cada una. Los extractos etéreos reunidos se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron. El residuo se recristalizó con agua obteniéndose 6.8 g (84 %) de 3 con un p.f. 111-112 0C. IR (ATR): 1656,3187,3356 cm"1; RMN-1H, 400 MHz (CDCI3) δ: 0.75 (t, 3H, H5, J=7 Hz), 1.81 (dq, 2H, H4, J=7,15 Hz), 2.75 (AA', 2H, H2, J=15 Hz), 5.30 (s, 1 H, -OH), 6.0 (sa, 1 H, -NH2), 6.5 (sa, 1H, - NH2), 7.54 (AA1BB', 4H, H2.3.,5,6. J=9,15 Hz); RMN-13C, 100 MHz (CDCI3) δ: 8.0 (C5),
36.2 (C4), 45.7 (C2), 75.8 (C3), 124.90 (q, CCF, 1 JCF= 270 Hz), 125.4 (Cj15"), 126.2 (2.5.), 129 (q, C4', 2JcF= 31.8 Hz), 150 (Cr), 175.2 (C1).
EJEMPLO 4 Actividad anticonvulsionante A. Métodos generales
Se utilizaron ratones albino macho de Ia cepa CF- 1 de 18-25 g de peso, los cuales se colocaron en jaulas en grupos de 20. Los ratones se mantuvieron a temperatura ambiente (20-24 0C), con agua y croquetas (marca Lab Diet 5008) ad libitum, con un ciclo de 12-h luz-oscuridad. Los compuestos DL-2-hidroxi-2-fenil butiramida, DL-3- hidroxi-3-fenil pentanamida, DL-4-hidroxi-4-fenil hexanamida y pentilenotetrazol fueron disueltos en agua, mientras que los compuestos 1, 2 y 3 se disolvieron en una solución de polietilénglicol-400 al 30 % en agua. La vía de administración de todos los compuestos fue intraperitoneal (Lp.). Se determinó Ia dosis de pentilenotetrazol que produjo convulsiones y muerte en 100 % de los ratones (CD1Oo) y ésta se utilizó en las evaluaciones realizadas. El valor obtenido de CD10O para el pentilenotetrazol fue de 100 mg kg-1. En Ia determinación de las curvas dosis-respuesta se utilizaron por separado cinco grupos de 10-20 ratones a los cuales se les administraron los compuestos de prueba via Lp., y 30 min después se les administró i.p. el pentilenotetrazol a una dosis de 100 mg kg"1. La supresión de los ataques clónicos y de Ia muerte se consideró el punto final de Ia evaluación. El vehículo fue inactivo en todas las pruebas realizadas. Las DE50 y los intervalos de confianza al 95 % fueron calculados por el método de Litchfield y Wilcoxon (Tabla 1). Ver Litchfield y cois., J. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99 (1949).
Tabla 1
COMPUESTO DE50 (mgkg-1) PTZ a>
1 8 (6-10)b>
2 14 (11-18)
3 27 (22-32)
DL-2-hidrox¡-2- Fenilbutiramida 58 (50-68)
DL-3-hidrox¡-3-Fen¡lpentanamida 49 (42-57)
DL-4-hidroxi-4-Fenilhexanamida 55 (49-62)
a) Ataques provocados por el pentilenotetrazol (PTZ) en ratones. b); Intervalos de confianza al 95%.

Claims

REIVINDICACIONES Se reivindica principalmente a Ia presente invención:
1. DL-2-hidroxi-2-(3'-trifluorometilfenil) butiramida.
2. DL-3-hidroxi-3-(3' -trifluorometilfenil) pentanamida.
3. DL-3-hidroxi-3-(4'-trifluorometilfenil) pentanamida.
4. El uso del compuesto DL-2-hidroxi-2-(3'-trifluorometilfenil) butiramida para Ia elaboración de un medicamento para Ia epilepsia.
5: El uso del compuesto DL-3-hidroxi-3-(3'-trifluorometilfenil) pentanamida para Ia elaboración de un medicamento para Ia epilepsia. 6. El uso del compuesto DL-3-hidroxi-3-(4'-trifluorometilfenil) pentanamida para Ia elaboración de un medicamento para Ia epilepsia.
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