WO2009035168A1

WO2009035168A1 - ４－カルバモイル－５－ヒドロキシ－イミダゾール誘導体のスルホン酸塩化合物

Info

Publication number: WO2009035168A1
Application number: PCT/JP2008/067050
Authority: WO
Inventors: Nobuo Kato; Yusuke Higuchi; Chihiro Kondo; Makoto Sunagawa
Original assignee: Mbr Co., Ltd.
Priority date: 2007-09-14
Filing date: 2008-09-16
Publication date: 2009-03-19
Also published as: EP2196460B1; JP5266010B2; US20100210855A1; EP2196460A4; US8664405B2; JP2009209129A; EP2196460A1

Abstract

　制癌剤として有効なＳＭ−１０８の安定な誘導体を提供することを目的とするものである。特に、保存安定性の良好なＳＭ−１０８誘導体を提供することを目的とする。　ＳＭ−１０８の有機スルホン酸塩の化合物を作製することにより、保存安定性の良好なＳＭ−１０８化合物を作製することができた。更には、本発明のＳＭ−１０８の有機スルホン酸塩の水溶液を使用し、有機カルボン酸アルカリ金属塩を加えて中和し析出処理を行って、有機カルボン酸を若干量含有したＳＭ−１０８結晶性化合物を得た。これらの本発明化合物を作製することにより、上記課題を解決することができた。

Description

明細書

4—カルパモイル一 5—ヒドロキシ—ィミダゾール誘導体のスルホン酸塩化合物技術分野

本発明は、 4—力ルバモイルー 5—ヒドロキシ一ィミダゾールのスルホン酸塩に関するものである。

背景技術

式 2の 4一力ルバモイルー 5—ヒドロキシ一ィミダゾール (SM- 108) は、 1952年の非特許文献 1に合成方法が示されている古い化合物であるが、特許文献 1に示されるように強力な制ガン作用を有することが知られており、 1980年代には住友製薬において、臨床試験が進められた。

[化 1]

o

3：^— 108は、骨髄抑制作用などの副作用をほとんど示すことなく、骨髄異形成症候群（MDS) や慢性骨髄性白血病（CML) に優れた効果を示していた。し力しながら、 SM— 108自体の保存安定性（酸化され易く青色に着色する）などに問題があったこと等から、開発が中止されるに至っている。また、特許文献 2に示されるように、 SM— 108に抗酸化剤を添加した製剤が作成され、保存安定性の高、製剤の試みもなされているが、まだ充分ではなかつた。

—方、対象疾患の MDSは現在でもなお予後不良の疾患であり、患者の数が欧米においても次第に増加する傾向にある。し力し、依然として有効な治療剤が未だ見出されていない状況である。

そのような状況の中、保存安定性の向上した新たな SM— 108誘導体が求められていた。

特許文献 1 ：特開昭 53— 32124

特許文献 2 ：特開昭 58— 351 15

特許文献 3 ：特開昭 60— 185727

非特許文献 1 _: J . Am. Ch em. S o c. , 74, 2892 (1952) 発明の開示

発明が解決しょうとする課題

本発明の課題は、抗酸化性の向上した 4一力ルバモイルー 5—ヒドロキシ一イミダゾール誘導体を提供することである。

課題を解決するための手段

特許文献 1によれば、 SM- 108は毒性の低い、経口投与可能な制がん剤であると記載されており、経口剤としては 4一力/レバモイルー⁵—ヒドロキシ一イミダゾールが使用され、注射剤としては 4一力ルバモイルー 5—ヒドロキシーィミダゾ一ルのナトリゥム塩等が使用されていた。

そこで、本発明者らは、経口剤として使用されていた SM— 108に代わり、酸化安定性の向上した 4一力/レバモイルー 5—ヒドロキシーイミダゾール誘導体の作製を検討した。鋭意検討したところ、 SM— 108を有機スルホン酸で塩にすることにより、経口可能で酸ィヒ安定性の向上した化合物が得られることを見出した。更に、保存安定性に優れた SM— 108のスルホン酸塩の中和によって、高純度の SM— 108を得ることができるが、水酸化ナトリゥム等による完全中和によつて得られるフリーの SM— 108には、なお保存安定性に欠ける問題が残る。特許文献 3に記載のように、 pKa 4以下の酸性物質を共存させることで、その保存安定性を向上させることができるが、従来法においてはフリーの SM— 108を経由するため、まだ充分な保存安定性を確保することはではなかった。

本発明者らは、前述のように保存安定性に優れたスルホン酸塩の直接合成に成功したことから、これを用いて弱酸のアルカリ金属塩によって中和を行い、その際、弱酸のアルカリ金属塩の使用量を工夫することによって、フリーの SM— 108を経由することなく、微量の酸が均一に含有された S M— 108の結晶性化合物が得られるとを見出した。この製法で得られる微量の酸を含有する SM— 108化合物は、特にその保存安定性において、従来公知の SM— 108とは全く異なる性状を有している。以上の知見に基づき、本発明者らは本発明を完成した。

すなわち、本発明の要旨は、以下の通りである。

(1) 式 1の化合物

[化 2]

[式中、 Rは置換又は無置換のアルキル基あるいは置換又は無置換のァリ一ル基を表わす。 ]

で表される、イミダゾール化合物のスルホン酸塩。

(2) アルキル基が、炭素数 1〜 6の低級アルキル基または炭素数 5〜 10の脂環式アルキル基である、上記 (1) 記載のスルホン酸塩。

(3) ァリール基が、炭素数 6〜10の芳香族ァリール基である、上記（1) 記載のスルホン酸塩。

( 4 ) 置換又は無置換のアルキル基が、メチル基、ェチル基、トリフルォロメチル基、メンチル基であることを特徴とする、上記 (1) または（2) 記載のスルホン酸塩。

(5) 置換又は無置換のァリール基が、フエニル基、 p—メチルフエニル基であることを特徴とする、上記 (1) または（3) 記載の塩。

(6) 上記 (1) のイミダゾールイヒ合物のスルホン酸塩を有効成分とする、経口用医薬組成物。

( 7 ) 置換又は無置換のアルキル基が、メチル基、ェチル基、トリフルォロメチル基、メンチル基であることを特徴とする、上記（7) 記載の経口用医薬組成物。 (8) 4一力ルバモイルー 5—ヒドロキシ一イミダゾールのメタンスルホン酸塩の結晶。

(9) 4一力ルバモイルー 5—ヒドロキシ一イミダゾールのエタンスルホン酸塩の結晶。

(10) 4一カノレバモイノレ一 5—ヒドロキシ一ィミダゾーノレのカンファースノレホン酸塩の結晶。

(1 1 ) 4一力ルバモイル一 5—ヒドロキシーイミダゾールのトルエンスルホン酸塩の結晶。

(12) 4一力ノレノくモイノレ一 5—ヒドロキシ一イミダゾーノレのベンゼンスノレホン酸塩の結晶。

(13) 4一力ルバモイルー 5—ヒドロキシーイミダゾールの塩酸塩の結晶。

(14) ァミノマロン酸ジェチルを有機溶媒中アンモニアと反応させることによつて得られるァミノマロンアミドの粗生成物に、有機スルホン酸を加え、アルコール系溶媒から再結晶することで、高純度のァミノマロンアミドの有機スルホン酸塩を得ることを特徴とする、ァミノマロンアミドの有機スルホン酸塩の製造方法。

(15) 有機溶媒がアルコール溶媒である、上記（14) 記載の製造方法。

(16) アルコール溶媒がメチルアルコールである、上記 (14) 又は（15) 記載の製造方法。

(17) 有機スルホン酸がァリールスルホン酸である、上記（14) 〜（16) のレ、ずれかに記載の製造方法。

(18) ァリールスルホン酸がベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸である、上記（14) 〜（1 7) のいずれかに記載の製造方法。

(19) ァミノマロンアミドの有機スルホン酸塩とトリアルコキシメチンを有機溶媒に加えて加熱攪拌し、析出する SM— 108の有機スルホン酸塩を得ることを特徴とする、 SM— 108の有機スルホン酸塩の製造方法。

(20) 有機スルホン酸がァリールスルホン酸である、上記（17) 記載の製造方法。

(21) ァリールスルホン酸がベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸である、上記（17) 又は（18) 記載の製造方法。 (22) 有機溶媒がアルコール溶媒である、上記（19) 〜（21) のいずれかに記載の製造方法。

(23) アルコール溶媒がエチルアルコールである、上記（19) 又は（22) 記載の製造方法。

(24) ァミノマロン酸ジェチルの無機酸塩を有機溶媒中に、アンモニアと有機スルホン酸を加えて不活性ガス雰囲気下に加熱攪拌し、析出するァミノマロンアミドの有機スルホン酸塩を得た後、該ァミノマロンアミドの有機スルホン酸塩とトリアルコキシメチンを有機溶媒に加えて加熱攪拌し、析出する SM— 108の有機スルホン酸塩を得ることを特徴とする、 SM—108有機スルホン酸塩の製造方法。

(25) 有機スルホン酸がァリールスルホン酸である、上記（24) 記載の SM— 108有機スルホン酸塩の製造方法。

(26) ァリールスルホン酸がベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸である、上記（24) 又は（25) 記載の SM—108有機スルホン酸塩の製造方法。

(27) 有機溶媒がアルコール溶媒である、上記（24) 〜（26) のいずれかに記載の製造方法。

(28) アルコール溶媒がメチルアルコールである、上記 (24) 〜（27) 記載の製造方法。

(29) SM- 108の有機スルホン酸塩の水溶液に有機カルボン酸アル力リ金属塩あるいはその水溶液を加えて中和し、親水性有機溶媒で希釈することにより、析出する SM— 108の結晶を回収することを特徴とする、 SM— 108の製造方法

(30) 有機カルボン酸アルカリ金属塩がァリールカルボン酸ナトリゥム塩である、上記（29) 記載の SM— 108の製造方法。

(31) 有機カルボン酸アルカリ金属塩の使用量が、 SM— 108有機スルホン酸塩の 0. 93〜1. 0倍モル量である、上記（29) または（30) に記載の製造方法。

(32) ァリールカルボン酸が安息香酸である、上記（29) 〜（31) のいずれかに記載の製造方法。

(33) 有機スルホン酸がベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸である、上記 (29) 〜（32) のいずれかに記載の SM— 108の製造方法。

(34) 親水性有機溶媒がアセトンである、上記（29) 〜（33) のいずれかに記載の SM— 108の製造方法。

(35) 上記（29) の方法で得られた、有機カルボン酸が 0. 05〜 5 %の含量で残存することを特徴とする、 SM— 108の安定な結晶十生化合物。

(36) 有機カルボン酸が安息香酸である、上記（35) に記載の SM—108の安定な結晶十生ィ匕合物。

(37) 有機カルボン酸の残存含量が 0. 1〜3%である、上記（35) 又は（3 6) に記載の SM_ 108の安定な結晶性ィヒ合物。

発明の効果

本発明により、経口可能な酸化安定性の向上した 4—力ルバモイルー 5—ヒドロキシ一イミダゾール（以下、 SM— 108という。）のスルホン酸塩化合物、あるいは保存安定性の向上した結晶性 SM— 108化合物を作製することができた。これにより、白血病、特に MDSに関して有効な経口治療剤を提供することが出来るようになった。

図面の簡単な説明

図 1は、 SM- 108水溶液の経日変化を示した図である。

図 2は、 S M - 108塩酸塩水溶液の経日変化示した図である。

図 3は、 SM— 108の結晶性化合物の¹ H— NMRスぺクトル示した図である。

発明を実施するための最良の形態

—本発明の第一の態様一

本発明の第一の態様は、 SM-108の有機スルホン酸塩に関するものである。本発明で言う「置換又は無置換のアルキル基」とは、例えばメチル基、ェチル基、 n—プロピル基、 i一プロピル基、 n—プチル基、 n—へキシル基、トリフルォ口メチル基、トリフルォロェチル基、 2—ヒドロキシェチル基等の炭素数 1〜 6の置換又は無置換の低級アルキル基、例えばシクロへキシル基、メンチル基等の置換又は無置換の炭素数 5〜10の脂環式アルキル基を表わす。好ましいものとしては、メチル基、ェチル基、トリフルォロメチル基、メンチル基を挙げることができる置換基としては、例えばフッ素、塩素等のハロゲン原子、例えばメトキシ基、ェトキシ基等の低級アルコキシ基、例えばメチル基、ェチル基等の炭素数 1〜4の低級アルキル基等を挙げることができる。

本発明で言う「置換又は無置換のァリール基」とは、例えばフエニル基、 p—メチルフエニル基、ナフチル基等の炭素数 6〜1 0の置換又は無置換のァリール基を表わす。好ましいものとして、フエニル基、 p—メチルフエ二ル基を挙げることができる。

置換基としては、例えばフッ素、塩素等のハロゲン原子、例えばメトキシ基、ェトキシ基等の低級アルコキシ基、例えばメチル基、ェチル基等の炭素数 1〜4の低級アルキル基等を挙げることができる。

本発明のスルホン酸塩としてく特に好ましいものとして、メタンスルホン酸塩、エタンスノレホン酸塩、カンファースノレホン酸塩、トノレエンスノレホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩を挙げることができ、これらはいずれも無色の結晶として、保存安定性が優れたものとなっている。

本発明のスルホン酸塩ィヒ合物は、非特許文献 1や特許文献 1等に記載の方法で製造することが出来るが、更には、例えば具体的には以下の式 3と式 4の 2つの反応を組み合わせて、より簡便に収率良く製造することが出来る。

[化 3 ]

Et0₂C NHs/MeOH PhS0₃H H_2N0C

)— NH₂ ^ 粗生成物 ^ )— NH₂

^Βθ2° EtOH

⁽³⁾ (4) [化 4 ]

一本発明の第二の態様一

本発明の第二の態様は、 S M- 1 0 8の有機スルホン酸塩の製造方法に関するものである。

本発明で言う「有機スルホン酸」とは、炭素数:！〜 6の置換又は無置換の低級ァルキル基あるいは置換又は無置換の炭素数 5〜 1 0の脂環式アルキル基あるいは置換又は無置換のァリール基を表わす。ここで言う、置換又は無置換の低級アルキル基あるいは置換又は無置換の炭素数 5〜 1 0の脂環式アルキル基あるいは置換又は無置換のァリール基とは、前述と同じ意味を表す。好ましいものとしては、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリフルォロメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸を挙げることができる。

本発明で言う「有機溶媒」とは、試薬等を溶解して反応を促進させる目的で使用されるものであり、反応に影響しない限りは特に限定されるのもではないが、例えばメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、トルエン、ベンゼン、ジクロロメタン、クロ口ホルム、テトラヒドロフラン、ジォキサン等を用いることができる。更には、これらの混合溶媒を適宜状況に合わせて使用することができる。より好ましいものとしては、メタノール、エタノールを挙げることができる。

本発明で言う「不活性ガス」とは、大気中の酸素もしくは水分の影響を除くために用いられる、反応に関与しないガスのことを言い、例えば窒素ガスあるいはアルゴンガスが挙げられる。

本発明で言う「トリアルコキシメチン」とは、炭素数 1〜4の低級アルコキシ基を持つものを言い、例えばトリメトキシメチン、トリエトキシメチン、トリ n—プ口ピルォキシメチン、トリ i一プロピルォキシメチン等を挙げることができる。好ましいものとしては、トリメトキシメチンを挙げることができる。一本発明の第三の態様一

本発明の第三の態様は、 S M- 1 0 8の結晶性化合物に関するものである。

本発明で言う「有機カルボン酸」とは、例えば酢酸、プロピオン酸、へキサン酸、乳酸、クェン酸、リンゴ酸等の置換又は無置換の炭素数 2〜 2 0のアルキルカルボン酸、例えばマンデル酸、ベンジルカルボン酸等の置換又は無置換の炭素数 8〜 1 2のアルアルキルカルボン酸、例えば安息香酸、 p—メチル安息香酸、サリチル酸、 p—ヒドロキシ安息香酸等の置換又は無置換の炭素数 7〜 1 2のァリールカルボン酸を挙げることができる。好ましい有機カルボン酸としては、例えば乳酸、クェン酸、マンデル酸、リンゴ酸、安息香酸等の結晶性の有機カルボン酸を挙げることができる。

有機カルボン酸の残存量は、 0 . 0 5〜5 %の含量であり、使用する有機カルボン酸の p Hによって変動する。例えば安息香酸（p H 4 . 2 1 ) を使用する場合には、残存量が約 2 . 5 %となり、使用する有機カルボン酸の p Hが酸性が強くなれば残存量が増え、酸性が弱くなれば残存量が低下する傾向にある。好ましい残存量の範囲として、約 0 . 1〜3の範囲を挙げることができる。

一本発明の第四の態様一

本発明の第四の態様は、 S M - 1 0 8の結晶性化合物の製法に関するものである本発明で言う「アルカリ金属塩」とは、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩のことを言う。好ましいものとして、ナトリウム塩を挙げることができる。

本発明で使用される有機カルボン酸アルカリ金属塩の量としては、 S M— 1 0 8 有機スルホン酸塩を中和する量、若しくはそれよりやや少ない量を使用することができる。 S M— 1 0 8は塩基性条件下で酸ィ匕され易いので、中和においても塩基性に傾かないようにすることが望ましい。例えば、 S M— 1 0 8有機スルホン酸塩の 0 . 9 3〜1 . 0倍モル量に相当する有機カルボン酸アルカリ金属塩を使用することが望ましい。

本発明で言う「親水性有機溶媒」とは、水と均一に混合しやすい有機溶媒のことを言い、例えばアセトン、 T H F、メタノール、エタノール等の溶媒を挙げることができる。好ましくはアセトンを挙げることができる。上記以外の語句の定義は前述のものと同じ内容を表わす。

本発明で得られる SM— 108の有機スルホン酸塩おょぴ SM— 108の結晶性化合物は、これを医薬として用いるにあたり、経口的または非経口的（例えば、静脈内、局所的または経直腸的）に投与することができる。経口投与のための形体としては、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、シロップ剤または懸濁剤などが挙げられ、非経口投与のための形体としては、例えば、注射用水性剤もしくは油性剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、エアロゾル剤、坐剤、貼付剤などが挙げられる。これらの製剤は、従来公知の技術を用いて調製され、許容される通常の担体、賦形剤、結合剤、安定剤等を含有することができる。また、注射剤形で用いる場合には許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤等を添加することもできる。

本発明化合物の投与量、投与回数は、症状、年令、体重、投与形態によって異なるが、通常は成人に対して本発明化合物の有効成分量として、 1日あたり約 50〜 3000mg、好ましくは 50〜500mgを 1回または数回に分けて投与することができる。

以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明は、下記実施例によって限定されるものではなく、前 ·後記の趣旨に適合しうる範囲で適宜変更して実施することも可能であり、それらはいずれも本発明の技術的範囲に包含される実施例

(実施例 1) SM- 108 (2) の合成

( 1 ) ァミノマロン酸ジェチル塩酸塩の中和

ジクロロメタン 100m lに飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 100 m 1、ァミノマロン酸ジェチル塩酸塩 10. 0 g (47. 3mmo 1 ) を加え、攪拌した。攪拌後、水相をジクロロメタンで抽出し、有機相をまとめて、飽和食塩水で洗滌した。得られた有機相を無水硫酸マグネジゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、無色油状のァミノマロン酸ジェチル（3) 8. 16 g (46· 6mmo l) を収率 99%で得た。

¹ H-NMR (40 OMH z, CDC 1₃ ) : 64. 31 (5H， m) ， 1. 89 (3H， s) ， 1. 31— 1. 26 (6H， m) .

(2) ァミノマロンアミドの合成

上記で得られたァミノマロン酸ジェチル（3) 8. 16 g (46. 6mmo 1 ) に 2Mのアンモニア 'メタノール溶液 233m 1 (466 mm o 1 ) を加え、アルゴン雰囲気下、 60°Cで 19時間加熱した。溶媒を減圧留去して得られた淡黄色の固体を円筒ろ紙に入れ、アルゴン雰囲気下、 90°Cで 21時間、ソックスレー抽出器を用いて、メタノール 100mlから固液抽出すると、円筒ろ紙にほぼ無色の粉末が残った。これらを集めて水から再結晶することで、無色のァミノマロンアミド 2. 65 g (22. 6mmo 1 ) を収率 49%で得た。

1 H-NMR (40 OMH z, DMSO) ： δ 7. 38 (2Η, b r s) ， 7. 2 3 (2H, b r s) , 3. 73 ( 1 H, s) ， 2. 13 (2H， s) .

1³ C-NMR (100MHz, DMSO) : 172. 0 (2 C) ， 58. 2 (1 C) .

融点： 192 °C

(3) SM-108 (2) の合成

耐圧用アンプル管に、ァミノマロンアミド 99. 2mg (0. 847 mm o 1 ) とホルムアミジンアセテート 88. 6mg (0. 851 mm o 1 ) を加え、蟻酸 1 28 μ 1、無水エタノール 3. 8mlを加えた。管内を真空にして封管する。 80 °Cで 1時間加熱した。開管後すぐに蟻酸を加え、トルエンと共に溶媒を減圧留去した。得られた淡水色の固体を少量の冷水で洗い、濾取した粉末を蟻酸に溶解させ、トルエンと共に共沸留去すると、ほぼ白色の固体として SM— 108、 65. 5 m g ( 0. 515 mm o 1 ) 力 ^s残った。

¹ H-NMR (400MHz, DMSO) ： δ 7. 83 (1H, s) ， 7. 03 ( 1 H, b r s) , 6. 64 (1H， b r s) .

1³ C-NMR (10 OMH z , DMSO) : 161. 9, 156. 5, 125. 8， 99. 6.

融点： 185. 7°C

(実施例 2) SM— 108のベンゼンスルホン酸塩 (5) の合成

実施例 1で得られた SM— 108の固体 65. 5mg (0. 515 mm o 1 ) にベンゼンスルホン酸 1水和物 331 mg (1. 88mmo 1 ) を加え、少量の水で溶解し、トルエンを加えて水と共沸留去した。これを酢酸ェチルで洗浄し、不溶の固体をろ取することで、 SM— 108のベンゼンスルホン酸塩（5) の無色鱗片状の微細結晶 109. 8mg (0. 362 mm o 1 ) を収率 43 %で得た。

1 H-NMR (400MHz, DMSO) ： 8. 24 (1 H, b rm) , 7. 58

(2H, m) , 7. 33-7. 28 (3H, m) .

融点： 238. 2°C (分解）

(実施例 3) SM- 108の他のスルホン酸塩等の合成

実施例 1で得られた SM_ 108の固体 127 m g (1 mm o 1 ) にメタンスルホン酸 101 mg (1. 05mmo 1 ) を加え、実施例 2と同様にして SM_ 10 8のメタンスルホン酸塩を作製した。

以下同様にして、表 1に示される SM— 108のスルホン酸塩等を作製した。

[表 1]

(実施例 4) SM- 108 (2) の別途合成法

(1) ァミノマロンアミドのベンゼンスルホン酸塩（4) の合成

実施例 1と同様にして得られたァミノマロン酸ジェチル（3) 16. 5 g (94 . 4mmo 1 ) に 7 Mのアンモニア ·メタノール溶液 94 m 1 (658 mm o 1 ) を加え、アルゴン雰囲気下、 55 °Cで 22時間加熱した。溶媒を減圧留去して得られた淡黄色の固体に、ベンゼンスルホン酸 1水和物 16. 3 g (92. 6mmo 1 ) を加え、エタノール 2 Lから再結晶すると、無色の結晶が析出した。これを濾過し、再結晶を繰り返すことにより、無色のァミノマロンアミドのベンゼンスルホン酸塩（4) 21. 4 g (77. 7mmo 1 ) を収率 82%で得た。

1 H-NMR (40 OMH z, DMSO) ： δ 8. 23 (3H， s) ， 7. 86 ( 2H, s) , δ 7. 71 (2Η， s) ， 7. 58 (2Η, m) ， 7. 30 (3H， m) ， δ 4. 40 (1 H, s) .

1³ C-NMR (10 OMH z , DMSO) : 164. 8 (2 C) , 128. 4 ( 1 C) , 127. 6 (2 C) ， 125. 4 (2 C) ， 55. 2 (1 C) .

融点： 223. 7-224. 1 °C

(2) SM— 108のベンゼンスルホン酸塩（5) の合成

上記ァミノマロンアミドのベンゼンスルホン酸塩（4) 1. 20 g (4. 37m mo 1 ) にベンゼンスルホン酸 1水和物 8 lmg (0. 46 mm o 1 ) 、エタノール 100ml、トリメトキシメチン 1. 9mL (1 7. 4 mm o 1 ) を加えてアルゴン雰囲気下、 2時間加熱還流した。終夜室温で攪拌した後、溶液中に析出する無色結晶を濾取することによって、実施例 2記載の無色の SM— 108のベンゼンスルホン酸塩（5) 1. 02 g (3. 58mmo 1 ) を収率 82%で得た。

(3) SM— 108 (2) の合成

上記 SM— 108のベンゼンスルホン酸塩（5) 50 Omg (1. 75 mm o 1 ) を水 5m 1に温めて溶解し、炭酸水素ナトリウム 147mg (1. 75 mm o 1 ) を加え中和し、さらにアセトン 4 OmLを加え攪拌することにより、無色結晶が析出した。これを濾過し乾燥することにより、実施例 1記載の無色の SM—108 (2) 218mg (1. 72mmo 1 ) を収率 98%で得た。

(実施例 5) ァミノマロンアミドのベンゼンスルホン酸塩（4) の別途合成法ァミノマロン酸ジェチル（3) の塩酸塩 21. 2 g (10 Ommo 1 ) に 7Mのアンモニア ·メタノール溶液 100mlとベンゼンスルホン酸 1水和物 17. 6 g (10 Ommo 1 ) を加え、アルゴン雰囲気下、 24時間加熱還流する。溶媒を減圧留去して得られる残渣をエタノール 2 Lから再結晶する。これを濾過し、再結晶を繰り返して、無色のァミノマロンアミドのベンゼンスルホン酸塩 (4) を得る。 (実施例 6) SM-108の結晶性化合物の合成法

SM— 108ベンゼンスルホン酸塩（99. 5mg) に精製水 lmLを加えて加熱溶解したものに、 0. 94当量の安息香酸ナトリウム（48. lmg) を加え攪拌後、アセトン（8mL) で希釈した。析出した結晶を濾取し、更にアセトン（5 mL) で洗浄後乾燥し、 SM— 108結晶性ィ匕合物 40. 4mg (収率 89%) を無色粉末として得た。 ¹ H— NMRによって分析した結果、図 3に示されるように本製法によって得られた S M— 108の結晶性ィヒ合物は、約 2. 5 %の安息香酸を含有していることが示された。

(試験例 1) 結晶状態での保存安定性の目視による評価試験

実施例 1で得られた S M- 108と、実施例 2で得られた S M— 108のべンゼンスルホン酸塩を用いて、それぞれ水蒸気飽和の 120°Cのオートクレーブで 30 分加熱した。

SM- 108は藍色に変色した。ベンゼンスルホン酸塩は溶解したが無色のままであり、減圧乾固すれば無色結晶として復活した。

(試験例 2) 水溶液での保存安定性の評価試験

実施例 1で得られた S M- 108と、実施例 3で得られた S M— 108の塩酸塩の希薄水溶液を調整し、調整直後と室温 60日放置後の UV ·可視吸収スぺクトルを測定した。 SM- 108水溶液は 60日経過後、濃青色を呈し可視領域にブロードな吸収帯が観測された（図 1) 。一方、 SM— 108の塩酸塩水溶液は、無色透明のままであり、吸収スペクトルにも変化は見られなかった（図 2) 。

(製剤例 1) 経口用製剤

1. 4—カノレパモイル一 5—ヒドロキシーィミダゾ一ノレ ·ベンゼンスルホン酸塩：

50 Omg

2. マンニット： 400 m g

3. 10%— 0；化澱粉： 94mg

4. ステアリン酸マグネシウム： 6m g

上記 1と 2を混合し、 3を加えて粒状ィヒする。この粒子を篩に掛け、乾燥させる次いで、 No. 16メッシュ（B. B. ) の篩を通し、得られた粒子と 4を混合して圧縮し、 100 Omgの錠剤を作製する。

Claims

6 請求の範囲式 1の化合物

[化 1 ]

[式中、 Rは置換又は無置換のアルキル基あるいは置換又は無置換のァリール基を表わす。 ]

で表される、イミダゾール化合物の有機スルホン酸塩。

2 . アルキル基が、炭素数 1〜 6の低級アルキル基または炭素数 5〜 1 0の脂環式アルキル基である、請求項 1記載の有機スルホン酸塩。

3 . ァリール基が、炭素数 6〜 1 0の芳香族ァリール基である、請求項 1記載の有機スルホン酸塩。

4 . 置換又は無置換のアルキル基が、メチル基、ェチル基、トリフルォロメチル基、メンチル基であることを特徴とする、請求項 1に記載の有機スルホン酸塩。

5 . 置換又は無置換のァリール基が、フエ二ル基、 p—メチルフエニル基であることを特徴とする、請求項 1に記載の有機スルホン酸塩。

6 . 請求項 1のイミダゾール化合物の有機スルホン酸塩を有効成分とする、経口用医薬組成物。

7 . 有機スルホン酸塩が、メチルスルホン酸塩、ェチルスルホン酸塩、トリフルォロメチルスルホン酸塩、メンチルスルホン酸塩であることを特徴とする、請求項 6記載の経口用医薬組成物。

8 . ァミノマロン酸ジェチルを有機溶媒中アンモニアと反応させることによつて得られるァミノマロンアミドの粗生成物に、有機スルホン酸を加え、アルコール系溶媒から再結晶することで、高純度のァミノマロンアミドの有機スルホン酸塩を得ることを特徴とする、ァミノマロンアミドの有機スルホン酸塩の製造方法。

9. 有機溶媒がアルコール溶媒である、請求項 8記載の製造方法。

10. アルコール溶媒がメチルアルコールである、請求項 10に記載の製造方法。

1 1. 有機スルホン酸がァリールスルホン酸である、請求項 8〜10のいずれかに記載の製造方法。

12. ァリールスルホン酸がベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸である、請求項 8〜1 1のいずれかに記載の製造方法。

13. ァミノマロンアミドの有機スルホン酸塩とトリアルコキシメチンを有機溶媒に加えて加熱攪拌し、析出する SM— 108の有機スルホン酸塩を回収することを特徴とする、 SM— 108の有機スルホン酸塩の製造方法。

14. 有機スルホン酸がァリールスルホン酸である、請求項 13記載の製造方法。 .

15. ァリールスルホン酸がベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸である

、請求項 13又は 14記載の製造方法。

16. ァミノマロン酸ジェチルの無機酸塩を有機溶媒中に、アンモニアと有機スルホン酸アンモニゥム塩を加えて不活性ガス雰囲気下に加熱攪拌し、析出するァミノマロンアミドの有機スルホン酸塩を得た後、該ァミノマロンアミドの有機スルホン酸塩とトリアルコキシメチンを有機溶媒に加えて加熱攪拌し、析出する SM— 108の有機スルホン酸塩を得ることを特徴とする、 SM— 108有機スルホン酸塩の製造方法。

17. 有機スルホン酸がァリールスルホン酸である、請求項 16記載の SM— 108有機スルホン酸塩の製造方法。

18. ァリーノレスノレホン酸がベンゼンスノレホン酸、トノレエンスノレホン酸である

、請求項 16又は 1 7記載の SM— 108の有機スルホン酸塩の製造方法。

19. SM- 108の有機スルホン酸塩の水溶液に、有機カルボン酸アル力リ金属塩あるいはその水溶液を加えて中和し、親水性有機溶媒で希釈することにより、析出する SM— 108の結晶を回収することを特徴とする、 SM— 108結晶性化合物の製造方法。

2 0 . 有機カルボン酸アル力リ金属塩がァリ一ルカルボン酸ナトリゥム塩である、請求項 1 8記載の製造方法。

2 1 . ァリ一ルカルポン酸が安息香酸である、請求項 2 0記載の製造方法。

2 2 . 有機スルホン酸がベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸である、請求項 1 9〜 2 1のいずれかに記載の製造方法。

2 3 . 請求項 1 9の方法で得られた、有機カルボン酸が 0 . 0 5〜 5 %の含量で残存することを特徴とする、 S M— 1 0 8の安定な結晶性化合物。

2 4 . 有機カルボン酸が安息香酸である、請求項 2 3に記載の S M_ 1 0 8の安定な結晶十生ィヒ合物。