WO2008128431A1 - Dérivés de l-stépholidine (l-spd), leurs procédés de préparation et d'utilisation - Google Patents

Dérivés de l-stépholidine (l-spd), leurs procédés de préparation et d'utilisation Download PDF

Info

Publication number
WO2008128431A1
WO2008128431A1 PCT/CN2008/000795 CN2008000795W WO2008128431A1 WO 2008128431 A1 WO2008128431 A1 WO 2008128431A1 CN 2008000795 W CN2008000795 W CN 2008000795W WO 2008128431 A1 WO2008128431 A1 WO 2008128431A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
acid
spd
phosphate
hydrazine
Prior art date
Application number
PCT/CN2008/000795
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Xuechu Zhen
Jianjun Cheng
Yang Guo
Jiao Mo
Yushe Yang
Guozhang Jin
Ruyun Ji
Original Assignee
Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences filed Critical Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences
Publication of WO2008128431A1 publication Critical patent/WO2008128431A1/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Definitions

  • the present invention relates to the field of medicinal chemistry, and more particularly to a levorotatory quinone base (/-SPD) derivative, a process for the preparation thereof, and a method for preparing the same It is used in the preparation of a medicament for treating a nervous system disease, particularly a neurological disease associated with a dopamine receptor.
  • a nervous system disease particularly a neurological disease associated with a dopamine receptor.
  • BACKGROUND OF THE INVENTION Neurological diseases are one of the prevalent diseases in contemporary society. However, many neurological diseases have not been effectively treated clinically, such as drug dependence, pain, depression and the like. In particular, schizophrenia is a serious mental illness, and its clinical treatment is far from satisfactory.
  • Test 3 shows that 5HT 2A does not play a key role in PFC (Okubo, Y., Life sciences, 2000, 66: 2455). Therefore, it is proposed that the new etiology of schizophrenia is due to dopamine in the prefrontal lobe of the brain. Receptor function is down-regulated, while subcortical regions such as the midbrain ventral tegmental area (VTA, Ventral Tegmental Area) and dopamine in the nucleus (NAc, Nucleus Accumbens) The D 2 receptor is hyperactive. Based on this hypothesis, a move also has D ⁇ t and D 2 antagonistic effect of the dual role of drugs should be possible to become a new class of antipsychotic drugs and great development prospects.
  • VTA Midbrain ventral tegmental area
  • NAc Nucleus Accumbens
  • Jin Guozhang et al. reported for the first time that tetrahydroprotoberberines (THPBs) levorotin ( / _ SPD, whose structural formula is as follows) is the first lead drug with dual effects of agonism and D 2 antagonism (Jin GZ, TiPS, 2002, 23 : 4).
  • Clinical utility has initially shown that it is effective against both positive and negative symptoms, has a better effect on negative symptoms, does have non-classical stabilizer properties, and may become a new class of anti-schizophrenia drugs.
  • Chinese patent application CN1115318A discloses a synthesis method suitable for industrial production of levorotatory and right-selected chloroscuriline (/-SPD analogue) and its use
  • Chinese patent application CN1603324A discloses a levodes library having anti-schizophrenia effect.
  • / - SPD Although / - SPD has a dual mechanism of action of agonism and D 2 antagonism, its role in the treatment of schizophrenia is also initially confirmed in animals and clinically. However, / - SPD is poor in water solubility and fat solubility, resulting in poor oral absorption and low bioavailability. / - The above shortcomings of SPD make it difficult to become a drug, which limits its further development as a drug. Summary of the invention Accordingly, it is an object of the present invention to provide a novel structure of - SPD derivatives or pharmacologically acceptable salts, crystalline hydrates, solvates thereof. Another object of the present invention is to provide a process for the preparation of the above I - SPD derivative.
  • Still another object of the present invention is to provide the use of the above /-SPD derivative or a pharmacologically acceptable salt, crystalline hydrate or solvate thereof for the preparation of a medicament for treating a nervous system disease.
  • the present invention provides an /SPD derivative represented by the following formula (I) or a pharmacologically acceptable inorganic or organic salt thereof, a crystalline hydrate or a solvate thereof:
  • (I) in the formula (I), represents hydrogen; c1-6 straight or branched alkyl group, for example, acetyl, propionyl, etc.; aryl acyl or aryl group which may be substituted; linear Or a branched alkylsulfonyl group, for example, a methylsulfonyl group; an arylsulfonyl group or an optionally substituted arylsulfonyl group; a phosphate group, a phosphate group or a phosphate group;
  • R 2 represents hydrogen; a linear or branched alkyl acyl group, for example, an acetyl group, a propionyl group; an aryl acyl group or an aryl group which may be substituted; a C 1-6 linear or branched alkylsulfonyl group, For example, a methylsulfonyl group; an arylsulfonyl group or an arylsulfonyl group which may be substituted; a phosphate group, a phosphate group or a sulfonate group; and a hydrogen atom different from R 2 ;
  • the configuration of the 14-position carbon atom may be either R type or S type or R/S type of the racemate.
  • the present invention provides a process for the preparation of the /-SPD derivative represented by the general formula (I), which comprises the following specific reaction route:
  • / - SPD reacts with an acid chloride, an acid anhydride, a sulfonyl chloride, or a sulfonic acid anhydride in the presence of an acid acceptor to obtain a corresponding acylated or sulfonylated product, that is, and independently hydrogen, d- 6 straight or branched a general formula of a chain alkyl acyl group, an aryl acyl group or an aryl acyl group which may be substituted, a C 1-6 linear or branched alkylsulfonyl group, an arylsulfonyl group or an optionally substituted arylsulfonyl group ( I) a compound, and at the same time a hydrogen atom.
  • the reaction solvent may be an inert solvent such as dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, benzene, toluene, hydrazine, hydrazine-dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, and preferably two.
  • an inert solvent such as dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, benzene, toluene, hydrazine, hydrazine-dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, and preferably two.
  • Methyl chloride, chloroform tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, benzene, toluene, hydrazine, hydrazine-dimethylformamide or dimethyl sulfoxide, and preferably two.
  • the acid acceptors usable in this reaction include inorganic bases such as sodium hydrogencarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.; organic bases such as triethylamine, diisopropylamine, diisopropylethylamine, pyridine, hydrazine, hydrazine-dimethyl Aniline, anthracene, fluorene-dimethylaminopyridine, 1,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-ene (DBU), and the like.
  • the reaction temperature is from 0 ° C to the reflux temperature of the solvent.
  • the reaction time is from 10 minutes to 48 hours.
  • the product may be purified by methanol, ethanol, isopropanol, ethyl acetate, dichloromethane, chloroform, benzene, n-hexane, petroleum ether or a mixed solvent of two or more components in a suitable ratio. Analysis.
  • acylation when the molar ratio of the acylating agent and / - SPD is 2 or more
  • monoacylation when the acylating reagent and / When the molar ratio of SPD is less than or equal to 1, the main product is obtained by column chromatography to obtain a bisacylated or monoacylated product, respectively.
  • the preparation method of the present invention further comprises: / - SPD and a conventional phosphorylating reagent (BnO) 2 POCl, (BnO) 2 PN Pr) 2 , (BnO) 2 PN (Et) 2 or other phosphoric acid in the presence of a base
  • the reagent is reacted to obtain a phosphate product, that is, a phosphate group or a compound of the formula (I) wherein R 2 is a phosphate group; the phosphate product is converted into a corresponding one by hydrogenation or other corresponding treatment.
  • - SPD phosphorylated derivative which is a phosphate group or a compound of the formula (I) wherein R 2 is a phosphate group
  • the specific reaction route is as follows: (Bn is a benzyl group)
  • the reaction temperature of the phosphorylation reaction is from 0 ° C to the reflux temperature of the solvent, and the reaction time is from 10 minutes to 72 hours;
  • the reaction solvent can be ruthenium, dimethyl-dimethylformamide, dichloromethane or chlorine.
  • An inert solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, benzene, toluene or dimethyl sulfoxide, and preferably ruthenium, dimethyl-dimethylformamide, dichloromethane or diethyl ether;
  • the inorganic base or the organic base, the inorganic base may be sodium hydride, potassium hydride, lithium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide, potassium t-butoxide, potassium carbonate, sodium carbonate, etc.
  • the organic base may be triethyl Amine, diisopropylethylamine, pyridine, hydrazine, hydrazine-dimethylaniline, hydrazine, hydrazine-dimethylaminopyridine, 2,6-di-tert-butyl-4-methylpyridine, 1,8-di Azabicyclo[5,4,0]undec-7-ene
  • the product obtained by the reaction is a mixture of / - SPD dibenzyl choate and / - SPD dibenzyl monophosphate, and can be separately obtained by column chromatography / - SPD dibenzyl acid or / - SPD monophosphate II Benzyl ester.
  • the catalytic reaction is carried out at normal temperature and normal pressure, and the reaction time is from 10 minutes to 48 hours.
  • the solvent used for the catalytic hydrogenation is methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, dichloromethane or the like.
  • the catalytic reaction uses a metal-containing catalyst such as a palladium-containing catalyst, or a nickel-containing catalyst, and is preferably 1 to 10 wt% / palladium carbon.
  • the above preparation method further comprises: the above-mentioned compound of the formula (I) wherein the phosphate group or the R 2 is a phosphate group is reacted with a base to form a salt, and the specific reaction route is as follows:
  • M + is a metal cation, an ammonium ion, an alkaline acid or the like.
  • the above-obtained compound of the formula (I) wherein the phosphoric acid group or the R 2 is a phosphoric acid group, that is, the monophosphoric acid or the bismuth acid/SPD derivative and the base are reacted in a suitable solvent to obtain a phosphate derivative.
  • Suitable bases for salt formation reaction include ammonia water, sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium hydride, calcium hydroxide, calcium oxide, calcium carbonate, magnesium hydroxide, magnesium oxide, magnesium carbonate and other inorganic bases or sodium ethoxide, methanol.
  • An organic base such as sodium or a basic amino acid.
  • Suitable solvents for the reaction are water, alcohol or a mixed solvent thereof.
  • the reaction is suitably carried out at a temperature of from -20 ° C to the reflux temperature of the solvent, and the optimum temperature is room temperature.
  • the crystal hydrate or solvate of the compound of (I) can be obtained by recrystallizing the /-SPD derivative represented by the formula (I) using water or an aqueous solvent or a solvent according to a chemically conventional method.
  • the present invention provides a /-SPD derivative of the formula (I) and a pharmacologically acceptable inorganic or organic salt, crystalline hydrate or solvate thereof, which have D1 agonistic-D2 blocking dual pharmacological action , and has good physical and chemical properties and oral bioavailability, It is used in the preparation of drugs for the treatment of diseases of the human or animal nervous system, especially schizophrenia and other diseases related to dopamine receptor-related nervous system.
  • FIG. 1 is a graph showing the effect of Compound 1 on spontaneous activity in rats.
  • Figure 2 is a graph showing the effect of Compound 1 on rat new object recognition (cognitive function).
  • Figure 3 is a graph showing the effect of Compound 1 on the social escape of rats, ie, the negative symptoms of schizophrenia.
  • Alkyl means a saturated or unsaturated, substituted or unsubstituted linear, branched alkane chain, specifically exemplified by methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec.
  • a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group or the like is preferably one to four alkyl groups, more preferably a methyl group, an ethyl group or a propyl group, and most preferably a group A Base or ethyl.
  • Aryl means an aromatic hydrocarbon group, preferably an aryl group of 6 to 14 carbon atoms, specifically a phenyl group, a biphenyl group, a naphthyl group, an anthracenyl group, a fluorenyl group, a phenanthryl group, more preferably a phenyl group or a naphthyl group, Most preferred is phenyl.
  • alkyl group which may be substituted and the "aryl group which may be substituted” mean that the above “alkyl group” and “aryl group” may be optionally selected from a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, an acyloxy group, Substituted by a group of a hydroxyl group, an amino group, a nitro group, or an acetylamino group.
  • the "pharmaceutically acceptable salt” include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydrofluoric acid, acid, nitric acid, and streptoic acid, and formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, Salts of succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, picric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, and the like, and acidic amino acids such as aspartic acid and glutamic acid. .
  • 7_SPD (654mg, 2mmol) was dissolved in dry tetrahydrofuran (25mL), added triethylamine (1. 05mL, 7. 5mmo l), stirred for 5 minutes, add methanesulfonyl chloride (0. 39mL, 5mmo l), drop White turbidity appeared during the addition, and the reaction was continued for 4 hours at room temperature. The reaction was stopped.
  • PCP 1-(1-Phenylcyclohexyl)piperidine nicotinate
  • Compound 1 14-(S)-2,10-diacetoxy-3 9-Dimethoxytetrahydroprotoberberine
  • the drug was intraperitoneally injected into the rat at 1 mL/kg.
  • PCP group 5 mg/kg PCP was intraperitoneally once a day for 14 days, and sterile saline was intraperitoneally injected once a day for 15-28 days;
  • PCP plus compound group daily intraperitoneal injections once a day, 5mg / kg PCP, 14 consecutive days, from day 15 once daily intraperitoneal injection of 10m g / kg of Compound 1, 14 consecutive days; control group (saline ): 1 mL per day, intraperitoneal injection of 1 mL/kg sterile saline for 28 consecutive days. On the 29th day, the detection of each experimental index was started. (4) Statistical analysis Statistical analysis was performed using SPSS11.0 software, including one-way ANOVA and ost hoc Bonferroni test. A P value of less than 0.05 was considered statistically significant.
  • 14-(S)-2,10-diacetoxy-3,9-dimethoxytetrahydroprotoberberine and other compounds of the present invention can not only significantly improve the positive symptoms of schizophrenia animals, Moreover, it has a significant improvement effect on negative symptoms and cognitive functions, and has the effect of treating human or animal nervous system diseases, especially schizophrenia and other drugs related to dopamine receptor-related nervous system diseases.
  • Intravenous administration of rats 3 healthy SD rats, male, weighing 200 ⁇ 250 g, fasted for 12 h before administration, free to drink water.
  • 14-(S)-2,10-Diacetoxy-3,9-dimethoxytetrahydroprotoberberine (Compound 1) was first dissolved in DMSO with a small amount (less than 2% of total volume), followed by propylene glycol 4 mg/mL light yellow transparent solution was prepared, and compound 1 was administered by tail vein injection at a dose of 8 mg/kg, and the administration volume was 2 mL / kg.
  • Rats were intragastrically administered: 3 healthy SD rats weighing 200-250 g. Fasting for 12 h before administration, free drinking water.
  • 14-(S)-2,10-Diacetoxy-3,9-dimethoxytetrahydroprotoberberine (Compound 1) was formulated into a 4 mg/mL suspension with 0.5% CMC-Na. Compound 1 was administered orally at a dose of 40 mg/kg at a dose of 10 mL/kg.
  • Pharmacokinetic results Rats were not detected by intravenous and intragastric administration of 14-(S)-2,10-diacetoxy-3,9-dimethoxytetrahydroprotoberberine. Metabolize quickly to / _ SPD.
  • the total amount of / SPD in the plasma after hydrolysis (free type + binding type) 1/2 is 6.17 ⁇ 1.97h; t/C 0-t was 6843 ⁇ 1179 ng'h/mL; mean residence time MRT was 3.79 ⁇ 0.97 h; clearance CL was 15.6 ⁇ 2.53 mL ⁇ min" 1 ⁇ kg" 1 ; apparent volume of distribution V z is 2.26 ⁇ 1.31 L ⁇ kg" 1 ; the steady state distribution volume s s is 3.55 ⁇ 1.14 L.kg -1 .
  • the total amount of /SPD in plasma was 3.72 soil 1.49 h; AUC 0 - 12687 soil 2887 ng-h/mL; C max was 3840 soil 426 ng / mL; Ding disrupt ⁇ was 0.50 soil 0.0 h; average retention
  • the time MRT is 5.23 soil 1.39 h; the clearance rate CL is 42.6 soil 9.49 mL ⁇ min" 1 ⁇ kg" 1 ; the apparent distribution volume ⁇ is 14.6 soil 8.84
  • the absolute bioavailability of 14-(8)-2,10-diacetoxy-3,9-dimethoxytetrahydroprotopazine is 36.9 based on t/C 0-t of free / - SPD. %. Take / - the total amount of SPD t/C. -t calculation, 14 (8) the absolute bioavailability of 2,10-diacetoxy-3,9-dimethoxy Tetrahydroprotoberberines was 37.1%.
  • Control experiment /- SPD metabolic characteristic drug delivery protocol
  • the experimental method is the same as that of Compound 1.
  • the total amount of /SPD in the plasma after hydrolysis (free type + binding type) was 7.50 ⁇ 5.29 h; ⁇ 0) 4 was 7370 ⁇ 1585 ng-h / mL; the mean residence time MRT was 7.81 ⁇ 4.16 h; Clearance CL is 18.7 mL 4.23 mL ⁇ min" 1 ⁇ kg" 1 ; Apparent distribution volume V z is 1.35 ⁇ 0.25 L. kg" 1 ; Steady-state volume ss is 9.34 ⁇ 7.07 L. kg " 1.
  • the plasma free / - SPD t was 5.34 ⁇ 1.47 h after administration; AUC 0 - t was 762 soil 663 ng. h / mL; C max The 253 soil was 283 ng /mL; the T max was 2.13 soil 3.25 h; the average residence time MRT was 6.95 ⁇ 2.11 h; the clearance rate C was 1118 ⁇ 572 mL-min ⁇ kg" 1 ; the apparent distribution volume ⁇ was 469 soil 186 L-kg" ⁇ After hydrolysis of the enzyme / total amount of SPD (free type + binding type) / _ total amount of SPD is 14 .4 ⁇ 10.4h; 0) 4 is 2777 ⁇ 2115 ng.
  • the absolute bioavailability of free/-SPD, /-SPD was 6.83%. To the total amount of /- SPD , /- The absolute bioavailability of SPD is 7.54%.
  • Compound 1 has a LogD of 2.48 and / - SPD is 1.39)
  • the bioavailability of Compound 1 was more than 5 times higher than /- SPD, greatly improving the bioavailability of / - SPD.
  • the compounds of the invention therefore have the effect of treating human or animal neurological disease drugs, particularly schizophrenia and other drugs associated with dopamine receptor-related neurological diseases.

Description

左旋千金藤啶碱（/ - SPD )衍生物、 其制备方法和用途 技术领域 本发明涉及药物化学领域， 更具体而言， 涉及左旋千金藤啶碱（/ - SPD )衍生物、 其制备方法以及其在制备治疗神经系统疾病药物、特 别是与多巴胺受体相关的神经系统疾病药物中的应用。 背景技术 神经系统疾病是当代社会流行疾病之一， 然而许多神经系统疾病 临床上尚未得到有效治疗， 例如药物依赖症、 疼痛、 抑郁症等。 特别 是精神分裂症是一种严重的精神疾病， 其临床治疗远未得到满意解决。 近些年来， 神经科学家们应用动物和病人工作记忆操作（Working Memory Task)试验和反映大脑皮层前额叶 (PFC)功能的短期记忆实验 (Castner, S. A., Science, 2000, 287:2020; Abi-Dargham, A., The J Neurosciences, 2002, 22:3708) , 以及临床上利用正电子发射扫描图 ( PET )试验， 证明了精神分裂症患者 PFC的0 受体功能低下与阴性 症状发生相关，皮层下结构 (NAc, VTA等)的 D2受体功能亢进与阳性症 状相关 （Okubo, Y., Nature, 1997, 385:634; Abi-Dargham, A" Eur Psychiatry, 2005, 20:15)。而 PET试 3全则表明 5HT2A对 PFC并不起关键 作用（Okubo, Y.， Life sciences, 2000, 66:2455)。 因此，人们提出精神分裂 症的新病因学是由于大脑内侧前额叶中多巴胺 0 受体功能下调， 同时 下皮质区 （Subcortical Regions ) 如中脑腹侧被盖区 （VTA , Ventral Tegmental Area )和伏月鬲核 ( NAc , Nucleus Accumbens ) 中的多巴胺 D2受体机能亢进。 基于这一假说， 一个同时具有 D^ t动和 D2拮抗的 双重作用功效的药物应当有可能成为一类崭新的抗精神病药物而极具 开发前景。 金国章等首次报道四氢原小檗碱类化合物 (THPBs)左旋千金藤啶 碱（ / _ SPD, 其结构式如下 )是第一个具有 激动和 D2拮抗双重作 用的先导药物 (Jin GZ, TiPS, 2002, 23 : 4)。临床效用初步表明其对阳性和 阴性症状均有疗效， 对阴性症状疗效更好， 确实具有非经典安定剂特 性， 有可能成为一类新型抗精神分裂症药物。 中国专利申请 CN1115318A公开了左旋和右选氯代斯库利啉 ( / - SPD类似物）适合 工业化生产的合成方法及其用途， 中国专利申请 CN1603324A公开了 具有抗精神分裂症作用的左旋 代斯库利啉各种盐， 特别是甲磺酸盐 显著提高了左旋 代斯库利啉的水溶性和稳定性。
Figure imgf000004_0001
/ - SPD 虽然 / - SPD具有 激动和 D2拮抗双重作用机制， 其治疗精神分 裂症的作用也在动物和临床上初步证实。但是 / - SPD水溶性和脂溶性 均很差， 导致其口服难于吸收， 生物利用度极低。 / - SPD的上述缺点， 使其很难成为药物， 限制了其作为药物进一步进行开发。 发明内容 因此，本发明的目的在于提供一类结构新颖的 / - SPD衍生物或其 药理上可接受的盐、 结晶水合物、 溶剂合物。 本发明的另一目的在于提供上述 I - SPD衍生物的制备方法。 本发明的还一目的在于提供上述 / - SPD衍生物或其药理上可接受 的盐、 结晶水合物或溶剂合物在制备治疗神经系统疾病药物中的应用。 本发明提供如下通式（I )所示的 / - SPD衍生物或其药理上可接 受的无机或有机盐、 结晶水合物、 溶剂合物：
Ri〇
( I ) 通式（I ) 中， 代表氢； c1-6直链或支链的烷基酰基， 例如， 乙 酰基、 丙酰基等； 芳基酰基或可被取代的芳基酰基； 直链或支链 的烷基磺酰基， 例如， 甲磺酰基； 芳基磺酰基或可被取代的芳基磺酰 基； 磷酸酯基、 磷酸基或磷酸盐基；
R2代表氢； 直链或支链的烷基酰基， 例如， 乙酰基， 丙酰基； 芳基酰基或可被取代的芳基酰基； C1-6直链或支链的烷基磺酰基，例如， 甲磺酰基； 芳基磺酰基或可被取代的芳基磺酰基； 磷酸酯基、 磷酸基 或磚酸盐基； 且 和 R2不同时为氢原子； 14位碳原子的构型可以是 R型或 S型或者是消旋体的 R/S型。 根据本发明， 本发明提供通式（I ) 所示的 / - SPD衍生物的制备 方法， 该方法包括： 具体反应路线如下
Figure imgf000006_0001
/ - SPD ( I ) 其中 和 R2的定义如上所述，原料 / - SPD可从千金藤植物的块 根中分离获得 ( Chin. J. Physiol. 1928:203-208 )。
/ - SPD 在酸受体的存在下与酰氯、 酸酐、 磺酰氯、 或磺酸酐等试 剂反应， 可得相应的酰基化或磺酰基化产物， 即 和 分别独立为 氢、 d_6直链或支链的烷基酰基、芳基酰基或可被取代的芳基酰基、 C1-6 直链或支链的烷基磺酰基、 芳基磺酰基或可被取代的芳基磺酰基的通 式（I )化合物， 和 不同时为氢原子。 对于上述反应， 反应溶剂可使用二氯甲烷、 氯仿、 四氢呋喃、 二 氧六环、 乙醚、 苯、 甲苯、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 二甲基亚砜等惰性溶 剂， 并优选使用二氯甲烷、 氯仿。 该反应可用的酸受体包括无机碱， 如碳酸氢钠、 碳酸钠、 碳酸钾等； 有机碱， 如三乙胺、 二异丙胺、 二 异丙基乙胺、 吡啶、 Ν,Ν-二甲基苯胺、 Ν,Ν-二甲基氨基吡啶、 1 ,8-二氮 杂双环 [5,4,0]十一碳 -7-烯（ DBU )等。反应温度从 0 °C到溶剂回流温度， 反应时间从 10分钟到 48小时。 产物纯化可用甲醇、 乙醇、 异丙醇、 乙酸乙酯、 二氯甲烷、 氯仿、 苯、 正己烷、 石油醚或者其中两种或多 种组分按合适的比例组成的混合溶剂重结晶或柱层析。 利用不同摩尔 比的酰化试剂和 I - SPD反应 , 可以分别得到以双酰化（当酰化试剂和 / - SPD的摩尔比大于等于 2时 )或单酰化（当酰化试剂和 / - SPD的 摩尔比小于等于 1 时）为主的产物， 通过柱层析可以分别得到双酰化 或单酰化产物。 本发明的制备方法还进一步包括： 在碱存在下， / - SPD与常规的 磷酸化试剂（BnO)2POCl、 (BnO)2PN Pr)2, (BnO)2PN(Et)2或其它磷酸化 试剂反应， 得到磷酸酯产物， 即 为磷酸酯基或 、 R2同时为磷酸酯 基的通式（I )化合物； 所述的磷酸酯产物经氢化反应或其他相应处理， 转变成相应的 / - SPD磷酸化衍生物， 即 为磷酸基或 、 R2同时为 磷酸基的通式（I )化合物， 具体反应路线如下： （Bn为苄基）
Figure imgf000007_0001
所述的磷酸化反应的反应温度从 0°C到溶剂回流温度， 反应时间从 10 分钟到 72 小时； 反应溶剂可使用 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 二氯甲烷、 氯 仿、 四氢呋喃、 二氧六环、 乙醚、 苯、 甲苯， 二甲基亚砜等惰性溶剂， 并优选使用 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 二氯甲烷、 乙醚； 用于该反应的碱可 以为无机碱或有机碱， 无机碱可以是氢化钠、 氢化钾、 氢化锂， 氢氧 化钠、 氢氧化钾、 氢氧化钡、 叔丁醇钾、 碳酸钾、 碳酸钠等， 有机碱 可以是三乙胺、 二异丙基乙胺、 吡啶、 Ν,Ν-二甲基苯胺、 Ν,Ν-二甲基 氨基吡啶、 2,6-二叔丁基 -4-甲基吡啶、 1,8-二氮杂双环 [5,4,0]十一碳 -7- 烯（DBU )等， 优先选用氢化钠、 三乙胺、 二异丙基乙胺等。 反应得 到的产物是 / - SPD双碑酸二苄酯和 / - SPD单磷酸二苄酯的混合物， 通过柱层析分离可以分别得到 / - SPD双碑酸二苄酯或 / - SPD单磷酸 二苄酯。
/ - SPD双碑酸二苄酯或 / - SPD单磷酸二苄酯化产物经催化氢化 即可得到 / - SPD双碑酸或单磷酸衍生物。催化反应在常温常压下进行， 反应时间从 10分钟到 48小时。 催化氢化使用的溶剂为甲醇、 乙醇、 四氢呋喃、 二氧六环、 二氯甲烷等。 催化反应使用含有金属的催化剂 如含钯催化剂， 或含镍催化剂， 并优选为 l ~ 10wt °/ 钯碳。 根据本发明， 上述制备方法还进一步包括： 上述制得的 为磷酸 基或 、 R2同时为磷酸基的通式（I )化合物与碱反应成盐， 具体反应 路线如下：
Figure imgf000009_0001
其中， M+为金属阳离子、 铵离子、 碱性 酸等。 上述制得的 为磷酸基或 、 R2同时为磷酸基的通式（I)化合 物， 即单磷酸或双碑酸 / - SPD衍生物和碱在适当的溶剂中反应可以得 到磷酸盐衍生物。 成盐反应适合的碱包括氨水、 氢氧化钠、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 氢化钠、 氢氧化钙、 氧化钙、 碳酸钙、 氢氧化镁、 氧化镁、 碳酸镁等无机碱或乙醇钠、 甲醇钠、 碱性氨基酸等有机碱。 反应适合 的溶剂为水、 醇或它们的混和溶剂。 反应适合的温度为 -20 °C〜溶剂 回流温度， 最佳温度是室温。 按化学上常规方法， 使用水或含水溶剂或溶剂重结晶通式（I)所 示的 /-SPD衍生物可得到 （I)化合物的结晶水合物或溶剂合物。 本发明提供的通式（I)所示的 /-SPD衍生物及其药理上可接受 的无机或有机盐、结晶水合物、溶剂合物，这类化合物具有 D1激动 -D2 阻滞双重药理作用， 并且具有很好的理化性质和口服生物利用度， 可 应用于制备治疗人或动物神经系统疾病药物特别是精神分裂症和其它 与多巴胺受体相关神经系统疾病的药物。 附图说明 图 1为表示化合物 1对大鼠自发活动的影响的图表。 图 2为表示化合物 1对大鼠新事物识别 （认知功能） 的影响的图 表。 图 3为表示化合物 1对大鼠社交逃避即精神分裂症阴性症状的影 响的图表。 具体实施方式 下面对本发明进 4于详细描述。 除非特别注明， 本文所用的术语具有如下定义：
"烷基" 表示饱和或不饱和的、 取代或非取代的直链、 支链烷烃链， 具体地可列举如甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔 丁基、 戊基、 异戊基、 新戊基、 叔戊基、 1-甲基丁基、 2-甲基丙基、 己基、 异己基、 1-甲基戊基、 2-甲基戊基、 3-甲基戊基、 2-甲基丁基、 1,1-二甲基 丁基、 1,2-二甲基丁基、 1,3-二甲基丁基、 2,3-二甲基丁基、 3,3-二甲基丁 基、 1-乙基丁基、 2-乙基丁基、 1,1,2-三甲基丙基、 1,2,2-三甲基丙基、 1- 乙基 -1-甲基丙基、 1-乙基 -2-甲基丙基等。在这些基团中，优选甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基等^^子数为 1-4个的烷基， 更优选甲基、 乙基或丙 基， 最优选甲基或乙基。 "芳基" 表示芳香族烃基， 优选 6-14个碳原子的芳基， 具体地为 苯基、 联苯基、 萘基、 茚基、 蒽基、 菲基， 更优选苯基或萘基， 最优 选苯基。
"可被取代的烷基"、 "可被取代的芳基" 分别表示上述 "烷基"、 "芳基" 可任选地被选自卤原子、 烷基、 烷氧基、 酰氧基、 羟基、 氨 基、 硝基、 乙酰氨基的基团取代。
"药学上可接受的盐"具体地可列举与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、疏酸、 硝酸、碑酸等无机酸的盐， 与甲酸、 乙酸、 丙酸、草酸、 丙二酸、琥珀酸、 富马酸、 马来酸、 乳酸、 苹果酸、 酒石酸、 柠檬酸、 苦味酸、 甲磺酸、 乙 磺酸等有机酸和天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸所成的盐。 也可以和无机 碱或有机碱成盐， 如钠盐、 钾盐、 钙盐、 镁盐、 铵盐以及各种碱性氨基酸 所成的盐。 本发明的通式（I )所示的 / - SPD 的衍生物中， 具有代表性化合 物的结构式见下表 1 : 表 1 化合物编号 结构式 名称
14- ( S ) -2,10-二乙酰氧
1 基 -3,9-二甲氧基四氢原 小檗碱
Figure imgf000011_0001
14- (S) -2,10-二丙酰氧
2 基 -3,9-二甲氧基四氢原 小檗碱
14- (S) -2,10-二苯甲酰
3 氧基 -3,9-二甲氧基四氢 原小檗碱
Ph人。
14- (S) -2,10-二甲磺酰
4 氧基 -3,9-二甲氧基四氢 原小檗碱
Figure imgf000012_0001
14- ( S ) -2-甲磺酰氧基
5 -3,9-二甲氧基 -10-羟基 四氢原小檗碱
14- ( S ) -2-羟基 -3,9-二
6 甲氧基 -10-甲磺酰氧基 四氢原小檗碱
14- ( S ) -2,10-二（双苄
7 氧）磷酰氧基 -3,9-二甲 氧基四氢原小檗碱
Figure imgf000012_0002
14- ( S ) -2-双苄氧碑酰
8 氧基 -3,9-二甲氧基 -10- 羟基四氢原小檗碱
14- ( S ) -2,10-二磷酸氧
9 基 -3,9-二甲氧基四氢原 小檗碱
S/ 14- ( S ) -3,9-二甲氧基
10 四氢原小檗碱 -2, 10- 二磚酸酯四钠盐
14- ( S ) - 10-羟基 -3,9-
11 二甲氧基 -2-磷酸氧基 四氢原小檗碱
Figure imgf000013_0001
14- ( S ) - 10-羟基 -3,9-
12 二甲氧基四氢原小檗 碱 -2-磷酸单酯二钠盐
具体实施例 下面结合实施例对本发明作进一步阐述， 但这些实施例绝不是对 本发明的任何限制。 所有实施例中， 熔点用 MEL-TEMP熔点仪测定， 温 度计未校正; -醒 R 用 Var ian Mercury Plus 300MHz核磁共振仪测定； 化学位移以 δ ( ppm )表示； 分离用硅胶均为 200-300目。 实施例 1：
14- (S) - 2， 10 -二乙酰氧基- 3， 9 -二甲氧基四氢原小檗碱 (化合物
1)
7_SPD (3. 27g， l Ommol)悬浮于二氯甲烷（ l OOmL ) 中， 加入三乙胺 ( 5. 61mL, 40mmol ), 搅拌 5 分钟， 滴加乙酸酐（ 3. 78mL, 40mmol ), 加 毕室温反应 2小时， 反应液由混浊渐变为澄清， 呈淡黄色。 停止反应， 反应液以水洗 ( 30mL 3 ) ,饱和碳酸氢钠溶液洗（ 30mL X 3 ) ,饱和食 盐水洗（30mL x 3 ), 无水^酸钠干燥， 浓缩， 残余物以二氯甲烷 -石油 醚重结晶， 得淡黄色晶体化合物 1 (3. 45g , 83. 9%)。 1國 R (CDC13) : δ 6. 95-6. 90 (m， 3H) , 6. 72 (s， 1Η) , 4. 20 (d， 1H, J=15. 7Hz) , 3. 82 (s， 3H) , 3. 81 (s， 3H) , 3. 65-3. 50 (m， 2H) , 3. 30-3. 10 (m， 3H) , 2. 95—2. 60 (m， 3H) , 2. 33 (s， 3H) , 2. 32 (s， 3H)。
实施例 2:
14- (S) - 2， 10 -二丙酰氧基- 3， 9 -二甲氧基四氢原小檗碱 (化合物
2) i-SPD (3. 27g, l Ommol) 悬浮于二氯甲烷（ l OOmL ) 中， 加入三乙胺 ( 5. 61mL, 40mmol ), 搅拌 5 分钟， 滴加丙酸酐（ 5. 14mL， 40mmol ), 加 毕室温反应 2小时， 后处理类似实施例 1 , 乙醚重结晶， 得淡黄色晶体 化合物 2 (3. 05g , 69. 4%)。 ^NMR (CDC13)： δ 6. 93-6. 88 (m， 3H) , 6. 72 (s， 1H) , 4. 20 (d, 1H, J=15. 7Hz) , 3. 81 (s, 3H) , 3. 80 (s, 3H) , 3. 65-3. 50 (m，2H) , 3. 30-3. 10 (m, 3H) , 2. 95-2. 70 (m, 3H) , 2. 62 (q, 4H, J=7. 5Hz) , 1. 28 (t, 6H, J=7. 5Hz) 0 实施例 3:
14- (S) - 2， 10 -二苯甲酰氧基- 3， 9 -二甲氧基四氢原小檗碱 (化合 物 3) i-SPD (327mg, lmmol) 悬浮于二氯甲烷 （ 30mL ) 中， 加入三乙胺 ( 0. 42mL, 3mmo l ), 搅拌 5 分钟， 滴加苯甲酰氯（ 0. 28mL, 2. 4mmo l ), 加毕室温反应 2 小时， 后处理类似实施例 1 , 得淡黄色晶体化合物 3 (420mg , 78. 4%)。 1國 R (CDC 13)： δ 8. 27-8. 23 (m， 4H)， 7. 69-7. 62 (m， 2H)，
7. 56-7. 50 (m， 4H)， 7. 09 (s， IH)， 7. 03 (d， I H, J=8. 4Hz)， 6. 96 (d， IH, J=
8. 4Hz) , 6. 78 (s， I H) , 4. 28 (d， IH, J=15. 8Hz) , 3. 83 (s， 3H) , 3. 81 (s， 3H) , 3. 68-3. 58 (m， 2H)， 3. 37-3. 21 (m， 3H)， 3. 01-2. 92 (m， IH)， 2. 81-2. 71 (m， 2H)。 实施例 4:
14- (S) - 2， 10 -二甲磺酰氧基- 3， 9 -二甲氧基四氢原小檗碱 (化合 物 4)
7_SPD (654mg， 2mmol)溶于干燥的四氢呋喃 （25mL ) 中， 加入三乙 胺（ 1. 05mL, 7. 5mmo l ),搅拌 5分钟，滴加甲烷磺酰氯（ 0. 39mL, 5mmo l ), 滴加过程中有白色混浊出现， 加毕室温反应 4 小时。 停止反应， 浓缩 后残余固体加入二氯甲烷（ 50mL ) 混悬， 以水洗（ 20mL χ 3 ) ,饱和碳 酸氢钠溶液洗（ lQmL x 3 ) ,饱和食盐水洗（ lQmL χ 3 ), 无水^酸钠干 燥， 浓缩， 得淡黄色固体化合物 4 ( 780mg, 80.7%)。 1國 R(CDC13): δ 7.20 (d, 2H, J=8.3Hz) , 7.18(s, IH)， 6.98 (d， IH, J=8.3Hz) , 6.75 (s， IH) , 4.24 (d， IH, J=15.6Hz) , 3.90 (s， 3H) , 3.89 (s， 3H) , 3.64-3.50 (m， 2H) , 3.36-3.12 (m，9H) , 2.92— 2.62 (m， 3H)。 实施例 5:
14- (S) - 2-甲磺酰 L - 3， 9-二甲 H^- 10-羟基四氢原小檗碱 (化 合物 5), 14- (S) -2-羟基- 3， 9-二甲 10-甲磺酰氧基四氢原小檗 碱 (化合物 6)
7_SPD(654mg， 2mmol)溶于干燥的四氢呋喃 （25mL) 中， 加入三乙 胺（ 0.39mL, 2.8mmol ),搅拌 5分钟，滴加甲烷磺酰氯（ 0.16mL, 2mmol ), 滴加过程中有白色混浊出现， 加毕室温反应 6 小时。 停止反应， 浓缩 后残余固体加入二氯甲烷（ 50mL ) 混悬， 以水洗（ 20mL χ 3) ,饱和碳 酸氢钠溶液洗（ 10mL X 3 ) ,饱和食盐水洗（ 10mL X 3 ), 无水^酸钠干 燥， 浓缩， 残余物以二氯甲烷 -甲醇 （体积比 200: 1 )柱层析， 收集 Rf0.72 (展开剂为二氯甲烷： 甲醇 v/v=20: 1 ) 的洗脱液， 浓缩得到淡 黄色固体化合物 6 (215mg, 26.5%) ；收集 Rf0.52 (展开剂为二氯甲烷： 甲醇 v/v=20: 1 )的洗脱液，浓缩得到白色固体化合物 5( 160 mg, 19.7%)。 'HNMR (CDC13)： 化合物 5: δ 7.19 (s, 1Η) , 6.86-6.76 (m, 2H) , 6.74 (s, 1H) , 4.20 (d， 1H, J=15.4Hz) , 3.88 (s， 3H) , 3.81 (s， 3H) , 3.62-3.52 (m， 2H) , 3.28- 3.12 (m， 6H) , 2.94—2.58 (m， 3H)。 化合物 6: δ 7.19 (d， 1H, J=8.2Hz) , 6.96 (d， 1H, J=8.2Hz) , 6.81 (s， 1H) , 6.61 (s, 1H) , 4.22 (d, 1H, J=16.2Hz) , 3.90 (s, 3H) , 3.88 (s, 3H) , 3.62-3.48 (m, 2H) , 3.36-3.06 (m, 6H) , 2.94— 2.62 (m， 3H)。 实施例 6:
14- (S) -2， 10 -二（双苄氧）磷酰 1^-3， 9 -二甲 四氢原小檗 碱 (化合物 7) , 14- (S) - 2-双苄氧磷酰 H^- 3， 9-二甲！ 10-羟基四 氢原小榮碱 (化合物 8) 氮气保护下， 60%氢化钠（ 0.60g, 15mmol )悬浮于干燥的 N，N_二甲 基甲酰胺（20mL)中， 滴加 7- SPD(1.64g， 5匪 ol)的 N，N-二甲基甲酰胺
(lOmL)溶液， 加毕室温搅拌 1 小时。 緩慢滴加氯代亚磷酸二苄酯的 四氯化碳溶液（ 0.5mol/L， 20mL)，加毕室温搅拌 3 小时。 停止反应， 减压蒸除溶剂， 残余物以硅胶柱层析（氯仿： 甲醇 v/v=100: 1 ), 收集 RfO.71 (展开剂为二氯甲烷： 甲醇 v/v=20: l ) 的洗脱液， 浓缩得到淡 黄色油状物化合物 Ί ( 1.43g, 33.7% )；收集 RfO.47 (展开剂为二氯甲烷： 甲醇 v/v=20: l ) 的洗脱液， 浓缩得到白色泡沫状固体化合物 8
( 0.84g, 28.6%)。 1國 R(CDC13)： 化合物 7： δ 7.38-7.30 (m， 2 OH) , 7.14 (d， 1Η, J=8.5Hz) , 7.02 (s， 1H) , 6.77 (d， 1H, J=8.5Hz) , 6.65 (s， 1H) , 5.22—5.13 (m， 8H) , 4.19 (d， IH, J=15. 9Hz) , 3. 83 (s， 3H) , 3. 79 (s， 3H) , 3. 52-3. 41 (m， 2H) , 3. 21-3. 03 (m， 3H) , 2. 75-2. 56 (m， 3H)。 化合物 8 : δ 7. 38-7. 29 (m, 10H) , 7. 03 (s, IH) , 6. 83 (d, IH , J=8. 3 Hz) , 6. 77 (d, IH , J=8. 3Hz) , 6. 64 (s, IH) , 5. 22-5. 14 (m, 4H) , 4. 19 (d, IH, J=15. 4Hz) , 3. 82 (s， 3H) , 3. 78 (s， 3H) , 3. 57-3. 42 (m， 2H) , 3. 22-3. 04 (m， 3H) , 2. 75-2. 54 (m， 3H)。 实施例 7:
14- (S) - 2， 10 -二磷酸氧基 -3， 9 -二甲氧基四氢原小檗碱 (化合物
9) 化合物 Ί ( 0. 85g, lmmol )溶解于二氯甲烷（ 5mL ) 与甲醇 （ 5mL ) 的混合溶剂中， 加入 10%钯碳 ( 0. 21g ) ,常压通氢 4小时。 滤除钯碳， 滤液减压蒸除溶剂， 残余物加水（ 50mL )溶解，二氯甲烷洗（ 10mL X 2 ), 冷冻干燥，得白色固体化合物 9 ( 0. 42g, 86. 2% )。 1國 R (D20) δ 7. 24 (d， IH, J=6. 6Hz) , 7. 16 (s， IH) , 6. 97 (d， IH , J=6. 6Hz) , 6. 89 (s， IH) , 4. 34 (d， IH, J=12. 8Hz) , 3. 87 (s， 3H) , 3. 73 (s, 3H) , 3. 58-3. 48 (m， 2H) , 3. 36-3. 22 (m, 3H) , 3. 12- 2. 84 (m， 3H)。 实施例 8:
14- ( S ) -3，9-二甲氧基四氢原小檗碱 -2, 10-二磷酸酯四钠盐 (化合 物 10) 化合物 9 ( 487mg, lmmol ) 以水 （ 10mL ) 溶解， 加入氢氧化钠 ( 40mg， mol ) ，搅拌溶解后冷冻干燥， 得淡红色固体化合物 10 ( 575mg， 100% )。 1國 R (D20) δ 7.38 (d, IH, J=6.6Hz) , 7.16 (s, IH) , 6.97 (d, IH, J=6.6Hz), 6.89 (s, IH) , 4.06 (d, IH, J=12.8Hz) , 3.84 (s， 3H) , 3.73 (s, 3H) , 3.54-3.28 (m, 2H) , 3.22-2.88 (m, 3H) , 2.76-2.48 (m， 3H)。 实施例 9:
14- (S) - 2-羟基- 3， 9-二甲氧基- 10 -磷酸氧基四氢原小檗碱 (化 合物 11) 采用与实施例 7相同的方法， 化合物 8 (0.59g， l匪 ol )溶解于二 氯甲烷（ 5mL )与甲醇（ 5mL )的混合溶剂中， 加入 10%钯碳 ( 0.12g ) , 常压通氢 4小时。 滤除钯碳， 滤液减压蒸除溶剂， 残余物加水（50mL) 溶解，二氯甲烷洗（ lOmL X 2 )，冷冻干燥，得淡黄色固体化合物 11( 0.34g, 83.5% )。 'HNMR (DMSO— d6) δ 7.42 (s， IH) , 6.97-6.84( m， 2H ), 6.78 (s， IH) , 4.43 (d, IH, J=12. OHz) , 3.73(s, 3H) , 3.64 (s， 3H) , 3.37-3.24 (m， 2H) , 3.02-2.80 (m， 3H) , 2.78-2.56 (m， 3H)。 实施例 10:
14- (S) - 10-羟基- 3， 9-二甲氧基四氢原小檗碱- 2 -磷酸单酯二钠 盐 (化合物 12) 采用与实施例 8相同的方法，化合物 10( 407mg， 1匪 ol )以水（ 10mL ) 悬浮， 加入氢氧化钠（40mg， l匪 ol )，搅拌溶解后冷冻干燥， 得淡红色 固体化合物 12 ( 453mg，画）。 1題 MR (D20) δ 7.39 (s， 1H) , 7.00 (d, 1H, J=8.3Hz) , 6.95 (d， 1H, J=8.3Hz) , 6.86 (s， 1H, )， 4.12 (d， 1H, J=15.8Hz) , 3.85 (s， 3H) , 3.75 (s， 3H) , 3.50 ( d， 1H, 15.8Hz ) 3.36-3.16 (m， 3H) , 3.11-2.96 (m， 1H) , 2.82-2.56 (m， 3H)。 生物学实验
1. 14-(S)-2，10-二乙酰 L^-3，9-二甲 四氢原小檗碱（化合物 1 ) 治疗精神分裂症药效学实验
( 1 )动物 取健康成年 Sprague-Dawley 大鼠（ 200-250g ), 三只一笼， 飼养于 温度 21士 2°C环境， 正常昼夜（ 0600h-1800h给光）， 自由进食进水。
(2) 药物及给药方式
1-(1-苯基环己基）哌啶烟酸盐 （PCP ) 溶于无菌生理盐水配成 5mg/mL无色透明溶液， 14-(S)-2,10-二乙酰氧基 -3,9-二甲氧基四氢原小 檗碱 (化合物 1 )用少量 1当量硫酸溶解， 蒸馏水稀释至 pH = 4-5, 制 成 lOmg/mL淡黄色透明溶液， 4°C保存。 按 lmL/kg将药物腹腔注射至 大鼠体内。
(3)给药途径及方式 PCP组：每天 1次腹腔注射 5mg/kg PCP ,连续给药 14天，第 15-28 天连续每天腹腔注射无菌生理盐水 1次；
PCP加化合物 1组： 每天一次连续每天腹腔注射 5mg/kg PCP, 连 续给药 14天，第 15天起每天 1次腹腔注射 10mg/kg化合物 1 ,连续给 药 14天; 对照组（生理盐水 ): 每天 1次， 连续 28天腹腔注射 lmL/kg无菌 生理盐水。 第 29天开始各实验指标的检测。 ( 4 )统计分析 用 SPSS11.0软件对实验结果进行统计分析， 包括单因素方差分析 ( one-way ANOVA )及 ost hoc Bonferroni test (组间均数两两比较的 方法）。 P值小于 0.05被认为有统计学意义。
( 1 )化合物 1对大鼠自发活动的影响 大鼠自发活动实验中， 急性给予 5mg/kg PCP (预处理时间为 10 分钟）可诱导大鼠自发活动增加， 一小时内活动总路程高于盐水对照 6-7 倍， 而当给予化合物 1 ( 10mg/kg )后， 这种高自发活动可完全被 逆转至对照组水平。 如图 1 , 单因素方差分析显示， 三组之间的总路程 有显著性差异 （ P < 0.001 )。 组间分析表明， 单独 PCP 5mg/kg组（ n = 6 ) 大鼠运动总路程比对照组大鼠 （n = 6)有极显著升高 （P < 0.001 ), 而 PCP加化合物 1组 （ n = 6) 自发活动与单独给予 5mg/kg PCP组大 鼠相比， 有极显著下降（P < 0.001 )。
( 2 )化合物 1对大鼠新事物识别 （认知功能）的影响 生理盐水对照组的新物体识别指数为 65.11% ( n = 11 ), 慢性给予 PCP 2周后（ PCP组）大鼠新物体识别指数下降至 48.48% ( n = 8 ), 说 明 PCP确实造成认知功能损伤。 PCP加化合物 1组（给药组 ) 大鼠对 新事物的识别指数升至 58.6% ( n = 14 )。 如图 2 , 单因素方差分析显 示， 三组之间有显著性差异（P < 0.01 )。 组间分析表明 PCP组的新事 物识别指数与盐水对照组相比有极显著性下降（P < 0.01 ), 而给药组则 比 PCP组的新事物识别指数有显著性上升（ P < 0.05 )。这表明化合物 1 的确能增强动物认知功能。
( 3 )化合物 1对大鼠社交逃避即精神分裂症阴性症状的影响 如图 3 ,单因素方差分析显示， 三组大鼠的社交接触时间有显著性 差异（ P < 0.01 ), 组间分析表明， PCP组大鼠 （n = 7) 的社交时间比盐 水对照组 （n = 9)有显著性下降（ P < 0.05 ),而 PCP加化合物 1组（ n = 9 )大鼠与 PCP组大鼠相比， 社交接触时间有显著性上升 （ P < 0.01 )。 PCP加化合物 1组与盐水对照组相比没有显著性差异。这表明化合物 1 能逆转 PCP所造成的社交逃避症状。 实验结果显示， 在急性 5mg/kg PCP造成的高自发活动模型中， 化 合物 1 ( 10mg/kg ) 降低大鼠的自发活动水平至生理盐水对照组水平； 在慢性 14天 PCP造成的新事物识别缺陷模型及社交逃避模型中 ,慢性 ( 2周）给予化合物 1 ( 10mg/kg ) 能显著改善大鼠的认知， 增加社交 接触时间。 实验结果表明 14-(S)-2,10-二乙酰氧基 -3,9-二甲氧基四氢原小檗碱 及本发明的其它化合物不仅可显著改善精神分裂症动物的阳性症状， 而且对阴性症状、 认知功能也有明显改善作用， 具有治疗人或动物神 经系统疾病药物特别是精神分裂症和其它与多巴胺受体相关神经系统 疾病药物的作用。
2. 14-(S)-2，10-二乙酰 1^-3，9-二甲 四氢原小檗碱 (化合物 1 ) 代谢特征实验
大鼠静脉给药： 健康 SD大鼠 3只， 雄性， 体重 200〜 250 g, 给药 前禁食 12 h, 自由饮水。 14-(S)-2,10-二乙酰氧基 -3,9-二甲氧基四氢原 小檗碱（化合物 1 )用少量先用 DMSO溶解（小于总体积 2 % ), 再加 丙二醇， 制成 4mg/mL淡黄色透明溶液， 以 8 mg/kg的剂量经大鼠尾静 脉注射给予化合物 1 , 给药容积为 2 mL /kg。 大鼠灌胃给药： 健康 SD大鼠 3只， 体重 200〜250 g。 给药前禁食 12 h, 自由饮水。 将 14-(S)-2,10-二乙酰氧基 -3,9-二甲氧基四氢原小檗 碱（化合物 1 )用 0.5 % CMC-Na配成 4mg/mL的混悬液， 以 40 mg/kg 的剂量分别灌胃给予化合物 1 , 给药容积为 10 mL/kg。 药动学结果 大鼠经静脉和灌胃方式给予 14-(S)-2,10-二乙酰氧基 -3,9-二甲氧基 四氢原小檗碱后均检测不到原形药物， 迅速代谢为 / _ SPD。 大鼠静脉注射给予 8 mg/kg 14-(S)-2,10-二乙酰氧基 -3,9-二甲氧基 四氢原小檗碱后， 血浆中游离 / - SPD的 /2为 6.80 土 4.59 h; AUC0.t 为 2160土 106 ng-h/mL; 平均滞留时间 MRT为 4.10土 1.45 h; 清除率 CL为 48.7土 2.44 mL · min"1 · kg"1;表观分布容积 ζ为 4.93 ± 3.02 L · kg"1; 稳态分布容积 Vss为 12.0 ±4.16 L. kg-1。酶水解后血浆中 / - SPD总量 (游 离型 +结合型） 1/2为 6.17± 1.97h; t/C0-t为 6843 ± 1179 ng'h/mL; 平 均滞留时间 MRT 为 3.79 土 0.97 h; 清除率 CL 为 15.6 土 2.53 mL · min"1 · kg"1； 表观分布容积 Vz为 2.26 ± 1.31 L · kg"1； 稳态分布容积 ss为 3.55± 1.14L.kg-1。 大鼠灌胃给予 40 mg/kg 14-(S)-2,10-二乙酰氧基 -3,9-二甲氧基四氢 原小檗碱后，血浆中游离 /- SPD的 /2为 4.85 ± 2.87 h; AUC0—t为 3990 ± 1110ng'h/mL; Cmax为 1329 ± 428 ng /mL; Tmax为 0.50 ± 0.0 h; 平均 滞留时间 MRT为 4.47土 0.41 h;清除率 为 139土 43.9 mL · min"1 · kg"1； 表观分布容积 ^为 51.0 ± 33.8 L.kg 。 酶水解后，血浆中 /- SPD总量 为 3.72土 1.49 h; AUC0- 12687土 2887 ng-h/mL; Cmax为 3840土 426 ng /mL; 丁„^为 0.50土 0.0 h; 平均滞留时间 MRT为 5.23土 1.39 h; 清 除率 CL为 42.6土 9.49 mL · min"1 · kg"1； 表观分布容积 ^为 14.6土 8.84
以游离 / - SPD的 t/C0-t计算， 14-(8)-2,10-二乙酰氧基-3,9-二甲氧 基四氢原小檗碱的绝对生物利用度为 36.9%。 以 / - SPD总量的 t/C。-t计算， 14-(8)-2,10-二乙酰氧基-3,9-二甲氧 基四氢原小檗碱的绝对生物利用度为 37.1%。
对照实验： /- SPD代谢特征 给药方案实验方法与化合物 1相同。 药动学结果 大鼠静脉注射给予 8 mg/kg /-SPD 时， 给药后血浆中游离 /- SPD的 /2为 9.22土 4.91 h; AUC0—t为 2230土 907 ng-h/mL; 平均滞留时 间 MRT为 8.22土 4.51 h; 清除率 CL为 66.3土 25.0 mL . min"1. kg"1; 表 观分布容积 ^为 3.81 ± 0.26 L-kg"1; 稳态分布容积 Vss为 33.0 ± 20.4 L. kg-1。酶水解后血浆中 /- SPD总量 (游离型 +结合型） 为 7.50±5.29 h; ^ 0)4为 7370 ± 1585 ng-h/mL;平均滞留时间 MRT为 7.81 ±4.16 h; 清除率 CL为 18.7土 4.23 mL · min"1 · kg"1;表观分布容积 Vz为 1.35土 0.25 L . kg"1； 稳态分布容积 ss为 9.34 ± 7.07 L . kg"1。 大鼠灌胃给予 40 mg/kg / - SPD时， 给药后血浆中游离 / - SPD 的 t 为 5.34土 1.47 h; AUC0—t为 762土 663 ng . h/mL; Cmax为 253土 283 ng /mL; Tmax为 2.13土 3.25 h; 平均滞留时间 MRT为 6.95 ± 2.11 h; 清 除率 C 为 1118 ± 572 mL-min^kg"1; 表观分布容积 ^为 469 土 186 L-kg"^ 酶水解后血浆中 /- SPD总量 (游离型 +结合型） /_ SPD总量的 为 14.4± 10.4h; 0)4为 2777 ±2115 ng. h/mL; Cmax为 814 ±995 ng /mL; 丁„^为 1.63土 2.25 h; 平均滞留时间 MRT为 19.1 ± 16.6 h; 清除 年 CL为 220 ± 95.3 mL · min"1 · kg"1； 表观分布容积 ζ为 275 ± 215
以游离 /- SPD的 ， /- SPD的绝对生物利用度为 6.83%。 以 /- SPD总量的
Figure imgf000026_0001
， /- SPD的绝对生物利用度为 7.54%。 实验结果表明 14-(S)-2,10-二乙酰氧基 -3,9-二甲氧基四氢原小檗碱 及本发明的其它化合物克服了 /_ SPD脂溶性差 （pH = 7.0时化合物 1 的 LogD为 2.48, 而 / - SPD为 1.39), 口服难于吸收， 生物利用度低的 缺点， 明显提高了 /-SPD的代谢性能， 特别是对 /-SPD生物利用度 改善很大。 化合物 1的生物利用度比 /- SPD提高了 5倍多， 极大地改 善了 / - SPD的生物利用度。 因此本发明化合物具有治疗人或动物神经系统疾病药物特别是精 神分裂症和其它与多巴胺受体相关神经系统疾病药物的作用。

Claims

权 利 要 求
1、 一种具有通式（I )所示结构的左旋千金藤啶碱衍生物或其药理 上可接受的盐、 结晶水合物或溶剂合物：
Figure imgf000027_0001
( I ) 其中， 代表氢、 d_6直链或支链的烷基酰基、 芳基酰基或可被取 代的芳基酰基、 直链或支链的烷基磺酰基、 芳基磺酰基或可被取代 的芳基磺酰基、 磷酸酯基、 磷酸基或磷酸盐基；
R2代表氢、 d_6直链或支链的烷基酰基、芳基酰基或可被取代的芳 基酰基、 直链或支链的烷基磺酰基、 芳基磺酰基或可被取代的芳基 磺酰基、 磷酸酯基、 磷酸基或磷酸盐基； 且 和 R2不同时为氢原子。
2、 根据权利要求 1所述的左旋千金藤啶碱衍生物或其药理上可接 受的盐、 结晶水合物或溶剂合物， 其特征是， 所述的烷基为碳原子数为 14个的烷基； 所述的芳基为苯基、 联苯基、 萘基、 茚基、 蒽基或菲基； 所述的可被取代的芳基为任选被选自卤原子、 烷基、 烷氧基、 酰氧基、 羟基、 氨基、 硝基、 乙酰氨基的基团取代。
3、 根据权利要求 1所述的左旋千金藤啶碱衍生物或其药理上可接 受的盐、 结晶水合物或溶剂合物， 其特征是， 所述的 为氢、 乙酰基、 丙酰基、 苯甲酰基、 甲磺酰基、（双苄氧）磷酰基、磷酸基或磷酸盐基； 所述的 R2为氢、 乙酰基、 丙酰基、 苯甲酰基、 甲磺酰基、 （双苄氧） 磷酰基、 磷酸基或磷酸盐基。
4、 根据权利要求 1或 3所述的左旋千金藤啶碱衍生物或其药理上 可接受的盐、 结晶水合物或溶剂合物， 其特征是， 所述的左旋千金藤 啶碱衍生物为 14- ( S ) -2,10-二乙酰氧基 -3,9-二甲氧基四氢原小檗碱、 14- ( S ) -2,10-二丙酰氧基 -3,9-二甲氧基四氢原小檗碱、 14- ( S ) -2,10- 二苯甲酰氧基 -3,9-二甲氧基四氢原小檗碱、 14- ( S ) -2,10-二甲磺酰氧 基 -3,9-二甲氧基四氢原小檗碱、 14-( S )-2-甲磺酰氧基 -3,9-二甲氧基 -10- 羟基四氢原小檗碱、 14- ( S ) -2-羟基 -3,9-二甲氧基 -10-甲磺酰氧基四氢 原小檗碱、 14- ( S ) -2,10-二（双苄氧）磷酰氧基 -3,9-二甲氧基四氢原 小檗碱、 14- ( S ) -2-双苄氧碑酰氧基 -3,9-二甲氧基 -10-羟基四氢原小檗 碱、 14- ( S ) -2,10-二磷酸氧基 -3,9-二甲氧基四氢原小檗碱、 14- ( S ) -3,9-二甲氧基四氢原小檗碱 -2, 10-二磷酸酯四钠盐、 14- ( S ) -10-羟基 -3,9-二甲氧基 -2 -磷酸氧基四氢原小檗碱、 或 14- ( S ) -10-羟基 -3,9-二 甲氧基四氢原小檗碱 -2-碑酸单酯二钠盐。
5、 根据权利要求 1或 3所述的左旋千金藤啶碱衍生物或其药理上 可接受的盐、 结晶水合物或溶剂合物， 其特征是， 所述的药学上可接受 的盐为左旋千金藤啶碱衍生物与盐酸、 氢溴酸、 氢氟酸、 硫酸、 硝酸、 磷酸、 甲酸、 乙酸、 丙酸、 草酸、 丙二酸、 琥珀酸、 富马酸、 马来酸、 乳 酸、 苹果酸、 酒石酸、 柠檬酸、 苦味酸、 甲磺酸、 乙磺酸、 天冬氨酸、 谷 氨酸所成的盐； 或其钠盐、 钾盐、 钙盐、 镁盐、 铵盐以及和精氨酸、 赖氨 酸、 组氨酸所成的盐。
6、一种权利要求 1〜5任一项所述的左旋千金藤啶碱衍生物或其药 理上可接受的盐、 结晶水合物或溶剂合物的制备方法， 其特征是， 左 旋千金藤啶碱 / - SPD在酸受体的存在下与酰氯、 酸酐、 磺酰氯、 或磺 酸酐试剂反应， 可得相应的酰基化或磺酰基化产物， 即 和 分别 独立为氢、 d_6直链或支链的烷基酰基、 芳基酰基或可被取代的芳基酰 基、 直链或支链的烷基磺酰基、 芳基磺酰基或可被取代的芳基磺酰 基的通式（I )化合物， 和 不同时为氢原子； 或者， 在碱存在下， / - SPD 与常规的磷酸化试剂（BnO)2POCl、 (BnO)2PNCPr)2、 或 (BnO)2PN(Et)2反应， 得到磷酸酯产物， 即 为磷酸 酯基或 、 R2同时为磷酸酯基的通式（ I )化合物； 所述的磷酸酯产物 经氢化反应或其他相应处理 , 转变成相应的 I - SPD碑酸化 †生物 , 即 为磷酸基或 、 R2同时为磷酸基的通式（I )化合物； 所述的 / - SPD 磷酸化衍生物与碱反应成碑酸盐衍生物， 即 为磷酸盐基或 、 R2 同时为磷酸盐基的通式（I )化合物。
7、 根据权利要求 6所述的左旋千金藤啶碱衍生物或其药理上可接 受的盐、 结晶水合物或溶剂合物的制备方法， 其特征是， 在酰化或磺酰化反应中， 所述酸受体为碳酸氢钠、 碳酸钠、 碳酸 钾、 三乙胺、 二异丙胺、 二异丙基乙胺、 吡啶、 Ν,Ν-二甲基苯胺、 Ν,Ν- 二甲基氨基吡啶、 或 1,8-二氮杂双环 [5,4,0]十一碳 -7-烯； 反应溶剂为二氯甲烷、 氯仿、 四氢呋喃、 二氧六环、 乙醚、 苯、 甲苯、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 二甲基亚砜、 或其混合物； 反应温度从 0 °C到溶剂回流温度， 反应时间从 10分钟到 48小时。
8、 根据权利要求 6所述的左旋千金藤啶碱衍生物或其药理上可接 受的盐、 结晶水合物或溶剂合物的制备方法， 其特征是， 在磷酸化反应中，所述碑酸化反应的反应温度从 0°C到溶剂回流温 度， 反应时间从 10分钟到 72小时； 反应溶剂为 Ν,Ν-二甲基甲酰胺、 二氯甲烷、 氯仿、 四氢呋喃、 二氧六环、 乙醚、 苯、 甲苯、 或二甲基 亚砜； 所述的碱为氢化钠、 氢化钾、 氢化锂， 氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化钡、 叔丁醇钾、 碳酸钾、 碳酸钠、 三乙胺、 二异丙基乙胺、 吡 啶、 Ν,Ν-二甲基苯胺、 Ν,Ν-二甲基氨基吡啶、 2,6-二叔丁基 -4-甲基吡啶、 或 1,8-二氮杂双环 [5,4,0]十一碳 -7-烯； 在氢化反应中， 在常温常压下进行， 反应时间从 10分钟到 48小 时， 并采用含钯催化剂或含镍催化剂； 在所述的 / - SPD磷酸化衍生物与碱的反应中， 适合的碱为氨水、 氢氧化钠、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 氢化钠、 氢氧化钙、 氧化钙、 碳酸钙、 氢氧化镁、 氧化镁、 碳酸镁、 乙醇钠、 甲醇钠、 或碱性氨基酸； 反应 适合的溶剂为水、 醇或它们的混和溶剂； 反应温度为 - 20 °C ~溶剂回 流温度。
9、权利要求 1〜5任一项所述的左旋千金藤啶碱衍生物或其药理上 可接受的盐、 结晶水合物或溶剂合物在制备治疗神经系统疾病药物中 的应用。
10、 根据权利要求 9所述的应用， 其特征是， 所述的神经系统疾 病是精神分裂症或其它与多巴胺受体相关神经系统疾病。
PCT/CN2008/000795 2007-04-18 2008-04-17 Dérivés de l-stépholidine (l-spd), leurs procédés de préparation et d'utilisation WO2008128431A1 (fr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2007100396174A CN101037436B (zh) 2007-04-18 2007-04-18 左旋千金藤啶碱(l-SPD)衍生物、其制备方法和用途
CN200710039617.4 2007-04-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2008128431A1 true WO2008128431A1 (fr) 2008-10-30

Family

ID=38888637

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2008/000795 WO2008128431A1 (fr) 2007-04-18 2008-04-17 Dérivés de l-stépholidine (l-spd), leurs procédés de préparation et d'utilisation

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN101037436B (zh)
WO (1) WO2008128431A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2716640A4 (en) * 2011-05-27 2014-04-09 Shanghai Inst Materia Medica [HEXAHYDRODIBENZO- [A, G-] CHINOLICINE COMPOUND, PROCESS FOR THE PRODUCTION THEREOF, PHARMACEUTICAL COMPOSITION THEREFOR AND THEIR USE

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101037436B (zh) * 2007-04-18 2010-08-11 中国科学院上海药物研究所 左旋千金藤啶碱(l-SPD)衍生物、其制备方法和用途
CN101584692A (zh) * 2008-05-19 2009-11-25 中国科学院上海药物研究所 左旋千金藤啶碱(l-SPD)衍生物的用途
CN102399166B (zh) * 2010-09-10 2016-04-27 山东特珐曼药业有限公司 光学异构的千金藤啶碱及其衍生物的制备方法
CN102000074A (zh) * 2010-10-26 2011-04-06 中国人民解放军军事医学科学院基础医学研究所 四氢小檗红碱制备用于治疗精神分裂症用途的药物
CN104557908B (zh) * 2013-10-10 2017-05-10 中国科学院上海药物研究所 一类四氢原小檗碱类化合物、其制备方法及应用
CN105481850A (zh) * 2014-09-17 2016-04-13 成都贝斯凯瑞生物科技有限公司 四氢小檗碱衍生物及其应用
JP7100693B2 (ja) * 2017-08-14 2022-07-13 シャンハイ インスティチュート オブ マテリア メディカ，チャイニーズ アカデミー オブ サイエンシーズ テトラヒドロプロトベルベリン系化合物、その製造方法、使用及び医薬組成物
CN112062761B (zh) * 2020-09-25 2023-03-21 常州大学 一种小檗红碱酯类物质的合成方法
WO2024083146A1 (zh) * 2022-10-18 2024-04-25 北京泰德制药股份有限公司 基于紫堇达明结构的化合物及其用途

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1603324A (zh) * 2003-09-29 2005-04-06 中国科学院上海药物研究所 左旋卤代斯库利啉盐及其制备方法和用途
CN1900075A (zh) * 2006-07-26 2007-01-24 中国科学院上海药物研究所 一类四氢原小檗碱类化合物、其制备方法及其组合物和用途
CN1900076A (zh) * 2005-07-08 2007-01-24 中国科学院上海药物研究所 四氢原小檗碱类化合物及其制备方法和用途
CN101037436A (zh) * 2007-04-18 2007-09-19 中国科学院上海药物研究所 左旋千金藤啶碱(l－SPD)衍生物、其制备方法和用途

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1603324A (zh) * 2003-09-29 2005-04-06 中国科学院上海药物研究所 左旋卤代斯库利啉盐及其制备方法和用途
CN1900076A (zh) * 2005-07-08 2007-01-24 中国科学院上海药物研究所 四氢原小檗碱类化合物及其制备方法和用途
CN1900075A (zh) * 2006-07-26 2007-01-24 中国科学院上海药物研究所 一类四氢原小檗碱类化合物、其制备方法及其组合物和用途
CN101037436A (zh) * 2007-04-18 2007-09-19 中国科学院上海药物研究所 左旋千金藤啶碱(l－SPD)衍生物、其制备方法和用途

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2716640A4 (en) * 2011-05-27 2014-04-09 Shanghai Inst Materia Medica [HEXAHYDRODIBENZO- [A, G-] CHINOLICINE COMPOUND, PROCESS FOR THE PRODUCTION THEREOF, PHARMACEUTICAL COMPOSITION THEREFOR AND THEIR USE
EP2716640A1 (en) * 2011-05-27 2014-04-09 Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences Hexahydrodibenzo[a,g]quinolizine compound, preparation method therefor, pharmaceutical composition and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CN101037436A (zh) 2007-09-19
CN101037436B (zh) 2010-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2008128431A1 (fr) Dérivés de l-stépholidine (l-spd), leurs procédés de préparation et d&#39;utilisation
WO2018149284A1 (zh) 激酶抑制剂及其制备方法和用途
WO2019134539A1 (zh) 二氢吡唑酮并嘧啶类化合物及其制备方法和用途
WO2017129116A1 (zh) 吡咯嘧啶五元氮杂环衍生物及其应用
PT690843E (pt) Derivados de indolo substituidos com formilo ou ciano possuindo actividade dopaminergica
KR20160006207A (ko) 사이클로알킬산 유도체, 그의 제조 방법, 및 그의 약학적 용도
WO2019085933A1 (zh) 作为Wee1抑制剂的大环类化合物及其应用
WO2018084321A1 (ja) Ｅｇｆｒ阻害及び腫瘍治療に有用な新規化合物
TW200835495A (en) Substituted 8-piperidinyl-2-pyridinyl-pyrimido[1,2-a] pyrimidin-6-one and 8-piperidinyl-2-pyrimidinyl-pyrimido[1,2-a] pyrimidin-6-one derivatives
JP2719947B2 (ja) 心臟血管系に対し活性な化合物
CN110872285A (zh) 作为受体相互作用蛋白1(rip1)激酶抑制剂的杂环化合物
WO2018041260A1 (zh) 一类溴结构域识别蛋白抑制剂及其制备方法和用途
WO2011012654A1 (en) Hydroxyasenapine compounds, derivatives thereof and pharmaceutical compositions comprising same
US20040204418A1 (en) Fused-polycyclic compounds
WO2008019572A1 (en) Meptazinol biligand derivatives and/or their salts, preparation method and uses thereof
US20220162185A1 (en) Crystalline and amorphous forms of n-(5-((4-ethylpiperazin-1-yl)methyl)pyridine-2-yl)-5-fluoro-4-(3-isopropyl-2-methyl-2h-indazol-5-yl)pyrimidin-2-amine and its salts, and preparation methods and therapeutic uses thereof
WO2022171088A1 (zh) 吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮衍生物
US10807995B2 (en) Thienothiophene compounds for long-acting injectable compositions and related methods
US8536342B2 (en) Process for producing thiabenzoazulene-propionic acid derivative
WO2020224208A1 (zh) 吡啶酮衍生物的晶型及制备方法和应用
WO2021038540A1 (en) Cycloalkylidene carboxylic acids and derivatives as btk inhibitors
EP2313418B1 (en) Thienyl- and furanyl-isoquinolinones and methods for using them
US20100144799A1 (en) Optical enantiomers of phenyramidol and process for chiral synthesis
WO2010072144A1 (zh) 取代苯基哌嗪芳烷醇衍生物、包含该衍生物的药物组合物及其应用
RU2708253C2 (ru) Новые производные арил-тиогидантоина, ингибиторы андрогенового рецептора, способ получения и применения

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 08733991

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 08733991

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1