WO2008116388A1 - Procédé de fabrication de taxol, de baccatine et de dérivés de ces substances - Google Patents

Procédé de fabrication de taxol, de baccatine et de dérivés de ces substances Download PDF

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WO2008116388A1
WO2008116388A1 PCT/CN2008/000594 CN2008000594W WO2008116388A1 WO 2008116388 A1 WO2008116388 A1 WO 2008116388A1 CN 2008000594 W CN2008000594 W CN 2008000594W WO 2008116388 A1 WO2008116388 A1 WO 2008116388A1
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nitrate
paclitaxel
reaction
derivatives
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Ling Yang
Yanyan Zhang
Guangbo Ge
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Dalian Institute of Chemical Physics of CAS
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of paclitaxel, baccatin III and derivatives thereof.
  • it relates to a method for selectively acylating a C (10) hydroxyl group on a 10-deacetyl-baccaridine by a one-step reaction under the catalytic condition of a metal element nitrate, when the docetaxel contains a side at the C (13) position.
  • the chain and the C(2') position contains a free hydroxyl group 0, and the 10-deacetyl-taxane compound can be converted into a taxane simultaneously acylated with a C(10) and C(2') hydroxyl group by the method.
  • the prepared taxane can be used as an important intermediate for the preparation of paclitaxel and its analogues.
  • Paclitaxel (formula 111, 1) and docetaxel (Dacetaxel) are currently widely used as clinical first-line drugs for the treatment of different types of tumors.
  • paclitaxel and 10-deacetyl-paclitaxel IV -10- deacetyl-baccarin III
  • Acetyl-taxanes a common feature of these materials is that they all have a 10-deacetyl-baccarin III (10-DAB, formula IV) core structure, which is acylated by its C(10) hydroxyl group.
  • 10-deacetyl-paclitaxel (Formula 111, 2) and its analogs are in the C(1), C(7), C(10), C(2,) positions.
  • the taxane's steroid compound containing a plurality of hydroxyl groups and selectively acylating hydroxyl groups at the C(10) and C(2') positions can be used as an important intermediate for semi-synthetic paclitaxel and other taxanes.
  • the work in this area is mainly concentrated in the following aspects: (-) acylation The C(10) hydroxyl group of 10-DAB
  • Kant et al. dissolve 7-O-TES- 10-DAB in THF and use n-BuLi or LiHMDS to activate C (10M hydroxyl group, using acetyl chloride) As the acylating agent, 7-O-TES-baccatin was obtained selectively.
  • a series of taxane C (10) derivatives were synthesized in the same manner using other acid chlorides as acylating agents.
  • Chattopad yay et al. (US5856532) will obtain a 10-deacetyl taxane compound, which will protect the C(7) and C(2,) hydroxyl groups of the C, and then acetylate the C (10) hydroxyl group.
  • the desilicon ether protecting group gives the desired product.
  • 10-deacetyl-taxane compounds of the present invention involves one-step selective acylation reaction process. Since the nitrate of the lanthanum metal element is oxidizing, it has rarely been used as a catalyst for the acylation reaction.
  • the present inventors examined the effect of the catalyst and the anhydride on the 10-DAB C(1). ), selective acylation between multiple hydroxyl groups at C(7), C(10).
  • the reaction conditions we have a relationship between 10-deacetyl-paclitaxel and its analogs at the C(1), C7), C(10), C(2') positions.
  • the acylation activity was also investigated. Disclosure of invention
  • It is an object of the present invention to provide a method for selectively acylating a hydroxyl group at the c(io) position of 10-deacetyl-baccarine in, and a 10-deacetyl-paclitaxel having a side chain at the C(13) position (: A method for preparing a hydroxyacylated paclitaxel or other docetaxel at a C(2') and C(10) position, based on the product, by selectively hydrolyzing a C(2') acyl group in one step, Paclitaxel and other C (10M hydroxyacylated taxane derivatives are available).
  • the present invention provides a method for preparing paclitaxel, baccarin III and derivatives thereof, which is characterized in that:
  • the reaction system contains a catalytic equivalent of a metal element nitrate as a catalyst
  • R1 is a H, — OT, an OSi (T) 3 or an OCOT
  • R2 and R3 are the same or different and are a T or an OT
  • T is H
  • C1 to C20 is a linear, branched or cyclic type a hydrocarbon group, an aryl group, an aralkyl group, or a substituent of the above three hydrocarbon groups, the substituent including a hydroxyl group, a C1 to C8 decyloxy group, an acetal, a ketal, a halogen, a nitro group and an amino group
  • T is H, C1 to C20 is a linear, branched or cyclic type a hydrocarbon group, an aryl group, an aralkyl group, or a substituent of the above three hydrocarbon groups, the substituent including a hydroxyl group, a C1 to C8 decyloxy group, an acetal, a ketal, a halogen,
  • reaction is carried out in an inert organic solvent.
  • the specific implementation of the present invention is carried out by using a nitrate of a lanthanide metal element as a catalyst, mixing with a raw material 10-deacetyl-baccatin in an inert organic solvent, and under the condition of an acid anhydride as an acylating agent, these catalysts can be used.
  • the C (10) hydroxyl group is selectively activated such that it is selectively acylated.
  • the catalyst can also activate the C(2') hydroxyl group, thereby obtaining a C(10) position and a C (2' position.
  • a docetaxel in which the hydroxyl group is acylated.
  • the C(10) and C(2,) hydroxyl groups can also be acylated by the method of the present invention, and the obtained taxane compound can be obtained.
  • the C(10) and C(2,) hydroxyl groups can also be acylated by the method of the present invention, and the obtained taxane compound can be obtained.
  • the 10-deacetyl-docetaxel involved in the present invention has the following structural formula (Formula I):
  • R1 is an H, — OT, an OSi (T) 3 or an OCOT
  • R2 and R3 may be the same or different and are a T or an OT
  • T is H, C1 to C20 is linear, branched or a cyclic hydrocarbon group, an aryl group, an aryl fluorenyl group, and a substituent of the above three hydrocarbon groups, the substituent including a hydroxyl group, a C1 to C8 decyloxy group, an acetal, a ketal, a halogen, a nitro group and an amino group;
  • acetal and ketal moieties referred to herein have the structural formula ⁇ 3 , wherein XI,
  • ⁇ 2, ⁇ 3, ⁇ 4 represents hydrogen or a hydrocarbyl group, and the hydrocarbyl group may be substituted by any substituent as defined herein, and the moiety may include an acetal or ketal made from a saccharide or a substituted saccharide such as glucose or xylose ( Koppaka V. RaoJ. Heterocyclic Chem. 34, 676 (1997)), when this moiety is introduced into the taxane of the present invention as a protecting group for the C(7) hydroxy group, the XI or X2 generation refers to the taxane moiety.
  • the selective acylation reaction is preferably carried out in an ether solvent such as tetrahydrofuran, diethyl ether or the like.
  • a reaction can also occur in a good solvent of docetaxel such as dichloromethane, chloroform or ethyl acetate, except that the reaction time is slightly extended.
  • the reaction system is preferably a solvent which is strictly water-removing. When the moisture in the system exceeds a certain amount, the reaction rate can be lowered, and even the reaction cannot be carried out.
  • the catalyst used in this selective acylation reaction is derived from the nitrate of the steroid metal element in the periodic table.
  • Preferred are cerium nitrate, cerium nitrate, cerium nitrate, cerium nitrate, cerium nitrate, cerium nitrate, cerium nitrate, cerium nitrate.
  • the acylating agent which can be used in the selective acylation reaction includes various acid anhydrides such as acetic anhydride, chloroacetic anhydride, propionic anhydride, methacrylic anhydride, benzoic anhydride, etc., and the structure of the acid anhydride has a structural formula And wherein R' is a linear, branched or cyclic hydrocarbon group of C1 to C20, an aryl group, and a halogenated product of the above three hydrocarbon groups.
  • the selective acylation reaction proceeds smoothly at room temperature, but proper temperature rise facilitates the equilibrium of the reaction as quickly as possible, and is generally preferably carried out at -80 ° C to 100 ° C.
  • the selective acylation reaction process and the chemical reaction formula of the present invention are as shown in Formula IV and Formula V:
  • R', Rl, R2, R3 are defined as before.
  • the taxane starting material which can be used in the selective acylation reaction may be a natural product source of 10-deacetyl-baccarin III having a hydroxyl group at the C(1), C(7), C(10) position and In C(1), C(7), C(10), C(2, M, a 10-deacetyl-paclitaxel (alkane) compound monomer or a mixture thereof having a hydroxyl group.
  • the taxane having a hydroxyl group at the above position obtained by chemical semi-synthesis or total synthesis means can also be selectively acylated with C(10) and C(2' M-hydroxyl groups by the present invention.
  • Figure 1 is the LC-MS spectrum of 10-deacetyl-bakacitin III, the negative ion signal of 10-deacetyl-bakacitin III: [M-H]- at m/z 543.0;
  • Figure 2 shows the LC-MS spectrum of Baccatin ,, the negative ion signal of Bacaster III: [M-H]- at m/z 585.2;
  • Figure 3 is an LC-MS spectrum of 10-deacetyl-paclitaxel, an anion signal of 10-deacetyl-paclitaxel: [M-H]- at m/z 810.4;
  • Figure 4 is an LC-MS spectrum of 2,-0-acetyl-paclitaxel, an anion signal of 2,-0-acetyl-paclitaxel: [M-H]- at m/z 894.9;
  • Figure 5 shows the LC-MS spectrum of paclitaxel, the negative ion signal of paclitaxel: [MH]- at m/z 852.3; Dendrobium stone stone stone - -6- 3 ⁇ 4 ⁇ ⁇ 3 ⁇ 4 ⁇ 3 ⁇ 4 ⁇ 3 ⁇ 4 ⁇ 3 ⁇ 4 -.
  • Figure 6 is the LC-MS spectrum of 10-deacetyl- cephalosporin, the negative ion signal of 10-deacetyl- cephalosporin: [MH]-at 788.3 m/z ;
  • Figure 7 is an LC-MS spectrum of cephalosporin, the negative ion signal of cephalosporin: [M-H]-at 830.4 m/z;
  • Figure 8 is an LC-MS spectrum of 10-deacetyl-7-xylose-paclitaxel, an anion signal of 10-deacetyl-7-xylose-paclitaxel: [MH]-at 942.5 m/z ; Best way
  • Example 1 Nitrate catalyzed acetylation using various lanthanide metal elements 10-deacetyl-bakaciting III Preparation of baccarin III
  • Example 6 Selective acylation of 10-deacetyl-paclitaxel C (10) and C (2,) hydroxyl groups with cerium nitrate 10-100 mg of deacetyl-paclitaxel (content 62%, LC-MS spectrum shown in Figure 3), dissolved in 1 ml of THF, 10 mg of cerium nitrate was thoroughly mixed, 3 equivalents of anhydride was added, and stirred at room temperature. The reaction was completely detected by TLC, and the reaction was quenched by adding 5 ml of a saturated NaHC03 solution. After the reaction, the reaction mixture was extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous sodium sulfate, and evaporated to give a white solid.
  • a sample of docetaxel (content 98%) was weighed, 100 mg, dissolved in 1 ml of tetrahydrofuran, and 10 mg of cerium nitrate was added thereto, and then mixed with propionic anhydride, and reacted at 20 ° C for 1.5 hours, and 5 ml of a saturated NaHC03 solution was added to quench the reaction. After the reaction, the mixture was extracted with ethyl acetate. The substance is dissolved in 1 ml of THF, and added with 1 ml of 30% hydrogen peroxide solution, 200 mg of sodium citrate, and reacted at room temperature for 5 hours.
  • the present invention relates to a process for the preparation of paclitaxel, baccarin III and derivatives thereof.
  • a nitrate of a metal element is used as a reaction catalyst, and under the condition of an acid anhydride as an acylating agent, a hydroxyl group at the C(10) position on the 10-deacetyl-baccarine 111 can be selectively acylated.
  • the taxane contains a side chain at the C(13) position and a free hydroxyl group at the C(2') position, the C(2') and C(10) hydroxyl groups can be simultaneously acylated using the present method.
  • the obtained taxane compound can be used as an important intermediate for preparing paclitaxel and its derivatives.

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Description

种制备紫杉醇， 巴卡亭 III及其衍生物的方法
术领域
本发明涉及紫杉醇，巴卡亭 III及其衍生物的制备方法。尤其涉及在金属元 素硝酸盐的催化条件下， 通过一步反应选择性酰化 10-去乙酰-巴卡亭 ΠΙ上 C(10)位羟基的方法， 当紫杉垸在 C(13)位含有侧链且 C(2' )位含有自由羟基 0 ， 使用本方法可将 10-去乙酰 -紫杉烷类化合物转化为 C(10)和 C(2' )位羟 基同时酰化的紫杉烷， 所制得的紫杉垸均可以作为制备紫杉醇及其类似物的 重要中间体。 景技术
紫杉醇 (Paclitaxel, 式 111,1)和多烯紫杉醇 (Docetaxel), 当前作为临床 一线用药而广泛应用于不同种类肿瘤的治疗。
Figure imgf000002_0001
式 in紫杉醇和 10-去乙酰-紫杉醇 式 IV -10-去乙酰-巴卡亭 III 通过红豆杉属植物提取， 植物细胞培养， 生物合成， 真菌发酵以及化学 半合成等手段可以获得大量 10-去乙酰 _紫杉烷类化合物， 这些物质的共同特 征是都具有 10-去乙酰-巴卡亭 III(10-DAB， 式 IV)母核结构， 通过对其 C(10) 位羟基的酰化即可得到巴卡亭 III及其衍生物， 而 10-去乙酰-紫杉醇 (式 111,2) 及其类似物在 C(1),C(7), C(10)， C(2， ）位上含有多个羟基， 选择性酰化 C(10) 和 C(2' )位上的羟基所得到的紫杉'垸类化合物可以作为半合成紫杉醇及其他 紫杉烷的重要中间体。 目前， 这方面的工作主要集中在以下几个方面： (-)酰化 10-DAB的 C(10)位羟基
Denis等人 (J.Am.Chem.Soc.， 1988， 110, pp.5917)在吡啶做缚酸剂的情况 下， 采用 TESC1对 C(7)位羟基进行保护,再使用乙酰氯完成对 C(10)位羟基的 乙酰化， 从而得到 7-O-TES-巴卡亭 III。
Cravelle等人 (Tetrahedron Letters, 1988， 39， pp.4263)用 Methyleniminium 盐作为酰化剂， 从而仅釆用一步反应即将 10-DAB乙酰化得到了巴卡亭 III。
Holton等人 (Tetrahedron Letters, 1998， 39,pp.2883)发现， 在金属元素的卤 化物或三氟甲磺酸盐等存在的情况下， 对于 10-去乙酰巴卡亭 III或 C(2' )位 羟基被保护后的紫杉醇， C(10)位的羟基可优先于 C(7)位的羟基被选择性酰化 (CN125196C, WO 1999/009021 , US6706896)。
Damen等人 (Tetrahedron Letters, 1998, 39， pp.6081)发现， 在稀土元素的 三氟甲磺酸盐催化下， 采用乙酸酐可以将 10-DAB选择性的乙酰化为巴卡亭 ΠΙ。 若采用其他酸酐， 通过选择性酰化 10-DAB的 C(10)位羟基，可得到不同 的衍生物 (EP0875508, US5874595, JP10298171)o但在以上两项研究工作中， 均没有涉及到 IIIB族金属元素的硝酸盐作为酰化反应催化剂，对 C(10)位羟基 的选择性酰化问题。同时，也没有涉及到当 C(2'：)位存在自由羟基时， C(2' ) 和 C(7)位羟基， 以及 C(2， ）和€(10)位羟基之间酰化反应的选择性问题。
Sisti等人 (US5914411)将 10-去乙酰巴卡亭 III溶解在 THF反应体系中， 向 其中加入锂盐， 如 LiCl,再加入 TEA作缚酸剂， 釆用乙酰氯作为酰化剂， 也 选择性的得到了巴卡亭 III。 在其随后的专利 (US6048990, US6066749)中， 他 '们也将该方法扩展到当 C(T )位羟基被保护后,选择性乙酰化 C(10)位羟基， 得到 C(2' M立羟基被保护的紫杉醇。
Kant等人 (Tetrahedron Letters, 1994， 35， pp.5543)将 7- O-TES- 10- DAB 溶于 THF中， 釆用 n- BuLi或 LiHMDS来活化 C(10M立的羟基， 采用乙酰氯 做为酰化剂， 选择性的得到了 7- O-TES-巴卡亭 ΠΙ。 采用同样的方法， 使用其 它酰基氯作为酰化剂， 合成了一系列紫杉烷 C(10)位衍生物。
(二)酰化 10-去乙酰-紫杉醇 (烷)的 C(10)位羟基
Rao等人 (J.Heterocycl.Chem.,1997， 34,pp.675)利用高碘酸盐氧化裂解 10- 去乙酰 -7-木糖一紫杉醇 C(7)位的木糖基，采用吡啶做缚酸剂， 乙酸酐为酰化 剂将 C(10)和 C(2' )位的羟基乙酰化之后,使用苯肼脱去 C(7)位上的残余基团, 从而得到 C(2' )位羟基乙酰化的紫杉醇， 再将其溶于甲醇中， 在低浓度二甲 胺作用下可选择性的脱去 C(2 ' )位乙酰基得到紫杉醇 （US5200534 ; US5367086)o
Chattopad yay等人（US5856532) 将得到 10-去乙酰紫杉烷类化合物， 硅醚基保护其 C(7)和 C(2， ）位的羟基后， 再乙酰化 C(10)位羟基， 最后脱硅 醚保护基得到目标产物。
Fang等人 (化学快报， 8(10),1997， pp.847)发现 7-表 -10-去乙酰-紫杉醇中 C(7)位表异构化的羟基在吡啶， 乙酰氯的条件下很难被乙酰化。 因此， 他们 用三乙基氯硅烷保护 C(2， ）位羟基， 乙酰化 C(10)位羟基后， 再脱去 C(2' ) 位硅醚保护基后， 得到 7-表-紫杉醇。
唐丁宁等人 （CN1640871A, WO2005/073209 ) 发现当反应体系中含有 氯化稀土， 氢氧化稀土， 氯氧化稀土， 或稀土元素的硫酸盐复盐时， 可采用 乙酸酐来乙酰化 C(10)和 C(2， M立羟基， 得到 C(2， ）位羟基乙酰化的紫杉醇。
本发明所涉及的 10-去乙酰-紫杉烷类化合物的开发涉及一步选择性酰化 反应过程。 由于 ΠΙΒ族金属元素的硝酸盐具有氧化性， 目前很少有人将其作 为酰化反应的催化剂来使用， 本发明考察了在该类催化剂和酸酐的共同作用 下，对 10-DAB上 C(1)，C(7), C(10)位多个羟基之间的选择性酰化作用。同时， 在该反应条件下， 我们对 10-去乙酰-紫杉醇及其类似物在 C(1),C 7), C(10), C(2' )位上含有的多个羟基之间的酰化反应活性也进行了探讨。 发明的公开
本发明的目的在于提供一种选择性酰化 10-去乙酰-巴卡亭 in上 c(io)位 羟基的方法， 以及将 C(13)位含有侧链的 10-去乙酰-紫杉醇 (：烷)转化为 C(2' ) 和 C(10)位羟基酰化的紫杉醇或其它紫杉垸的制备方法， 基于该产物为原料， 通过一步选择性水解 C(2' )位酰基的反应， 即可得到紫杉醇及其它 C(10M立 羟基酰化的紫杉烷衍生物。
为实现上述目的， 本发明提供了一种制备紫杉醇、 巴卡亭 III及其衍生物 的方法， 其特征在于：
——反应体系中含有催化当量的金属元素硝酸盐作为催化剂；
: ~~使用不少于 1摩尔底物当量的酸酐作为酰化剂， 处理具有如下结构 通式 (式 I )的 10-去乙酰 -紫杉垸类化合物：
Figure imgf000004_0001
其中 R1为一 H， — OT, 一 OSi (T) 3或一 OCOT; R2和 R3相同或者不 同， 为一 T或一 OT; 其中 T为 H， C1至 C20的直链、 支链或环型烃基， 芳 基， 芳烷基， 或者上述三种烃基的取代物， 取代基包括羟基， C1至 C8的垸 氧基， 缩醛、 缩酮， 卤素， 硝基和氨基；
——反应过程于惰性有机溶剂中进行。
本发明的具体实施是通过以 ΙΠΒ族金属元素的硝酸盐作为催化剂， .于惰 性有机溶剂中与原料 10-去乙酰-巴卡亭 ΙΠ混合，在酸酐作为酰化剂的条件下， 这些催化剂可以选择性的活化 C(10)位羟基，从而使其被选择性酰化。 当紫杉 烷在 C(13)位含有侧链且 C(2')位含有自由羟基时,该催化剂也可以活化 C(2' ) 位羟基，从而得到 C(10)位和 C(2' )位羟基均被酰化的紫杉垸。同时，当 C (1) 和 C (7)位羟基被保护或为其它基团所取代时， 采用本发明的方法， 也可以 酰化 C(10) 和 C(2， ）位羟基， 所得到的紫杉烷类化合物可以作为制备 *杉醇 及其衍生物的重要中间体。
本发明中所涉及的 10-去乙酰 -紫杉垸具有如下结构通式 (式 I ):
Figure imgf000005_0001
其中 R1为一 H, — OT， 一 OSi (T) 3或一 OCOT; R2和 R3可以相同也 可以不同， 为一 T或一 OT; 其中 T为 H， C1至 C20的直链、 支链或环型烃 基， 芳基， 芳垸基， 及上述三种烃基的取代物， 取代基包括羟基， C1至 C8 的垸氧基， 缩醛、 缩酮， 卤素， 硝基和氨基；
0X-,
x4-c-ox:
特别的， 本文所指的缩醛和缩酮部分具有结构通式 χ3 ， 其中 XI，
Χ2, Χ3, Χ4代指氢或烃基， 且烃基可被本文所定义的任何取代基所取代， 该部分可以包括从糖类或取代糖类如葡萄糖或木糖制成的缩醛或缩酮 (Koppaka V.RaoJ.Heterocyclic Chem.34,676(1997)) ， 当该部分被作为 C(7) 位羟基的保护基进入本发明紫杉烷中时， XI或 X2代指紫杉烷部分。
该选择性酰化反应优选在醚类溶剂中进行， 如四氢呋喃， 乙醚等。 但在 二氯甲烷， 氯仿， 乙酸乙酯等紫杉垸的良溶剂中反应也可发生， 只是反应时 间略有延长。 该反应体系优选为严格除水的溶剂， 当体系中的水分超过一定 量时， 可降低反应速度， 甚至导致反应无法进行。
该选择性酰化反应所采用的催化剂， 来自于元素周期表中 ΙΠΒ族金属元 素的硝酸盐。 优选自硝酸钪， 硝酸镱， 硝酸铒， 硝酸镧， 硝酸铈， 硝酸铷， 硝酸钐， 硝酸镝。
可用于该选择性酰化反应的酰化剂包括各种酸酐， 例如， 乙酸酐， 氯乙酸 酐， 丙酸酐，甲基丙烯酸酐,苯甲酸酐等， 所述酸酐的结构具有结构通式
Figure imgf000005_0002
, 其中 R'为 C1至 C20的直链、 支链或环型烃基， 芳基， 及上述 三种烃基的卤代物。
该选择性酰化反应在室温下即可顺利进行， 但适当升温有利于反应尽快 达到平衡， 一般优选在 -80°C至 100°C进行。 本发明所涉及的选择性酰化反应工艺流程及化学反应通式如式 IV和式 V 所示：
Figure imgf000006_0001
式 VI
其中 R'， Rl， R2， R3定义同前。
可用于该选择性酰化反应的紫杉烷原料可以是天然产物来源'的在 C(1),C(7), C(10)位同时含有羟基的 10-去乙酰-巴卡亭 III以及在 C(1),C(7), C(10), C(2， M立上同时含有羟基的 10-去乙酰-紫杉醇 (烷)类化合物单体或其 混合物。 同时， 经由生物合成， 化学半合成或全合成手段获得的在上述位置 含有羟基的紫杉烷也可以采用本发明对 C(10)和 C(2' M立羟基进行选择性酰 化。
附图的简要说明
图 1为 10-去乙酰-巴卡亭 III的 LC-MS谱图， 10-去乙酰-巴卡亭 III的负离 子信号： [M-H]- at m/z 543.0;
图 2为巴卡亭 ΠΙ的 LC-MS谱图， 巴卡亭 III的负离子信号： [M-H]- at m/z 585.2；
图 3为 10-去乙酰-紫杉醇的 LC- MS谱图， 10-去乙酰 -紫杉醇的负离子信 号： [M-H]- at m/z 810.4;
图 4为 2，-0-乙酰基-紫杉醇的 LC-MS谱图， 2，-0-乙酰基-紫杉醇的负离 子信号： [M-H]- at m/z 894.9;
图 5 为紫杉醇的 LC-MS 谱图， 紫杉醇的负离子信号： [M-H]- at m/z 852.3； 石 Ϊ石石石石石石 - -6- ¾Π肖 ¾Ππ ¾Π肖肖 ¾π肖 ¾ -.
酸酸酸酸酸酸酸酸酸酸
图铒镝铈铈镱镧镧钪钪镧 6为 10-去乙酰-三尖杉宁碱的 LC-MS谱图， 10-去乙酰-三尖杉宁碱的 负离子信号： [M-H]-at 788.3m/z;
图 7为三尖杉宁碱的 LC-MS谱图，三尖杉宁碱的负离子信号： [M-H]-at 830.4m/z;
图 8 为 10-去乙酰 -7-木糖-紫杉醇的 LC-MS谱图， 10-去乙酰 -7-木糖-紫 杉醇的负离子信号： [M-H]-at 942.5m/z; 实现本发明的最佳方式
下列实施例是为了进一步说明本发明， 而不是要限制其范围。
实施例 1采用多种 ΙΠΒ族金属元素的硝酸盐催化乙酰化 10-去乙酰 -巴卡 亭 III制取巴卡亭 III
称取 10-去乙酰-巴卡亭 ΙΠ(含量 98%， LC-MS谱图见图 1)的样品 lOOmg 溶于 lml反应溶剂中， 加入催化当量的 ΠΙΒ族金属元素的硝酸盐， 充分混合 后， 缓慢滴加约 3当量的乙酸酐， 室温下搅拌， TLC检测反应完全后， 加入 饱和 NaHC03溶液熄灭反应。反应后料液用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥， 真空旋蒸得巴卡亭 III (LC-MS谱图见图 2)。所采用的各种催化剂，催化剂量， 反应溶剂， 反应时间及收率见表 1。
表 1多种 ΠΙΒ族金属元素的硝酸盐催化乙酰化 10-去乙酰-巴卡亭 III ^催化剂 ~~催化剂量 (equiv) 反应溶剂 ~~反应时间 (h) ~~收率 (％)
0.2 THF 3 >98
1 CHC13 36 83
0.1 THF 1.5 >98
0.1 二氧六环 2.5 >98
0.5 THF 3 >98
0.5 CH2C12 36 77
0.2 EtOAc 26 70
0.1 THF 1 >98
0.1 乙醚 5 >98
0.1 THF: 氯仿 (1 :1) 1 >98 实施例 2采用多种 ΙΠΒ族金属元素的硝酸盐催化乙酰化 10-去乙酰 -紫杉 醇制取紫杉醇
称取 10-去乙酰-紫杉醇 (含量 62%， LC-MS谱图见图 3)的样品 lOOmg溶 于 lml反应溶剂中，加入催化当量的 ΙΠΒ族金属元素的硝酸盐，充分混合后， 缓慢滴加约 5当量的乙酸酐， 室温下搅拌， TLC检测反应完全后， 加入饱和 NaHC03溶液熄灭反应。 反应后料液用乙酸乙酯萃取， 无水硫酸钠干燥， 真 空旋蒸得 2，-0-乙酰基-紫杉醇（LC-MS谱图见图 4)。 所采用的各种催化剂， 石石石石石石 5石石石肖肖肖肖 ¾π肖肖肖肖
催化剂酸酸酸酸酸酸酸酸酸酸
镧镱镧镧钸铈铈量钪钪铒， 反应溶剂， 反应时间及收率见表 2。
称取 2，-0-乙酰基-紫杉醇（含量 55 %， LC-MS谱图见图 4) lOOmg.溶于 lmlTHF中， 缓慢加入 lml30%双氧水， 随后加入 50mgNa2HPO4， 室温下搅 拌 3h， TLC检测反应完全后， 加入饱和硫代硫酸钠溶液熄灭反应。 反应后料 液用乙酸乙酯萃取， 无水硫酸钠干燥， 真空旋蒸得紫杉醇 96mg (含量 49%， 收率 89.7%， LC-MS谱图见图 5)。
表 2多种 IIIB族金属元素的硝酸盐催化乙酰化 10-去乙酰-紫杉醇
"~催化剂 ~"催化剂量 (equiv) 反应溶剂 ~~反应时间 (h) ~"收率 (％)
0.5 氧 >98
0.5 >98
0.3 3 >98
六氯 τ Τ Τ
0.2 ξ £ H H H 12 78
不方 F F F
0.5 3 >98
0.5 CH2C12 36 70
0.5 EtOAc 28 65
0.3 乙醚 >98
0.2 EtOAc 10 80
0.1 THF: 氯仿 (1 :1) >9: 实施例 3由 10-去乙酰-三尖杉宁碱制取三尖杉宁碱
称取 10-去乙酰 -三尖杉宁碱 (含量 85%， LC-MS谱图见图 6)的样品 lg， 溶于 5ml四氢呋喃， 加入 O.lg硝酸镧充分混合后， 缓慢滴加 0.5ml 乙酸酐， 室温下反应 3个小时， 加入饱和 NaHC03溶液 25ml熄灭反应。 反应后料液 用乙酸乙酯萃取， 无水硫酸钠干燥， 真空旋蒸得 1.03g 白色固体。 将其溶于 5ml四氢呋喃中， 加入 2.5ml双氧水 (浓度 30%)， 加入 lOOmg柠檬酸钠， 室 温下充分溶解， TLC检测反应完全后， 加入饱和硫代硫酸钠溶液熄灭反应。 料液用乙酸乙酯萃取， 无水硫酸钠干燥， 真空旋蒸得 0.98g 白色固体， 该物 质经硅胶柱层析纯化后得到 0.79g三尖杉宁碱（含量 90%，收率 79.5%，LC-MS 谱图见图 7)。 实施例 4由 10-去乙酰 -7-木糖-紫杉醇制取紫杉醇
称取 10-去乙酰 -7-木糖-紫杉醇 (含量 90%，LC-MS谱图见图 8)的样品 lg， 溶于 30ml甲醇 /水 (4:1)中， 加入 l.Og高碘酸钠和 3ml0.5]Vi硫酸后， 室温下反 应 3个小时。 加入 30ml水熄灭反应， 反应后料液用乙酸乙酯萃取， 无水硫 酸钠干燥， 真空旋蒸得 0.98g白色固体。 将其溶于 10ml四氢呋喃， 加入 O.lg 硝酸铈， 充分混合后， 缓慢滴加 0.3ml 乙酸酐， 室温下反应 1.5个小时， TLC 检测反应完全， 加入饱和 NaHC03溶液 15ml熄灭反应， 乙酸乙酯萃取料液， 无水硫酸钠干燥， 真空旋蒸得 1.08g 白色固体。 将其溶于 20ml甲醇 /水 (4: 1) 中， 加入 3ml乙酸和 0.5ml苯肼， 50Ό下反应 3个小时后， 加入 50ml水熄灭 反应， 乙酸乙酯萃取料液， 无水硫酸钠干燥， 真空旋蒸得 0.92g白色固体。 将其溶于 5ml四氢呋喃中， 加入 2.5ml双氧水 (浓度 30%)， 加入 lOOmg磷酸 氢二钠， 充分溶解后， 0 C下反应 5h， 加入饱和硫代硫酸钠溶液熄灭反应。 料液用乙酸乙酯萃取， 无水硫酸钠干燥， 真空旋蒸得 0.83g白色固体， .该物 质经硅胶柱层析纯化后得到 0.62g紫杉醇 （含量 90%， 收率 68.5%， LC-MS 谱图见图 5)。 实施例 5 用硝酸镧选择性酰化 10-去乙酰-巴卡亭 πκ ιο)位羟基
称取 10-去乙酰-巴卡亭 III(含量 98%， LC-MS谱图见图 1)的样品 lOOmg, 溶于 ImlTHF中， 5mg硝酸镧充分混合后， 加入 1.5当量的酸酐， 室温下搅 拌， TLC检测反应完全， 加入饱和 NaHC03溶液 5ml熄灭反应。反应后料液 用乙酸乙酯萃取， 无水硫酸钠干燥， 真空旋蒸得白色固体 （所得到产物的结 构式， 采用的各种酸酐， 反应时间， 温度及收率见表 3 )。
表 3 硝酸镧选择性酰化 10-去乙酰-巴卡亭 mc(io)位羟基
Figure imgf000009_0001
10- O-P酰基 -10DAB
反应温度
P酰基 酸酐 反应时间 (h) 收率(％)
苯甲酰基 苯甲酸酐 40 5 >98
己酰基 己酸酐 40 3 >98 氯乙酰基 氯乙酸酐 0 1 87
丙酰基 丙酸酐 5 1.5 >98 甲基丙稀酰基 甲基丙烯酸酐 30 3 95 实施例 6 用硝酸铈选择性酰化 10-去乙酰-紫杉醇 C(10)和 C(2，)位羟基 称取 10-去乙酰-紫杉醇 (含量 62%， LC-MS谱图见图 3)的样品 lOOmg, 溶于 ImlTHF中， 10mg硝酸铈充分混合后，加入 3当量的酸酐，室温下搅拌， TLC检测反应完全，加入饱和 NaHC03溶液 5ml熄灭反应。反应后料液用乙 酸乙酯萃取， 无水硫酸钠干燥， 真空旋蒸得白色固体（所得到产物的结构式， 采
Figure imgf000010_0001
2',10-O-P酰基 -10-去乙酰-紫杉醇
反应温度 反应时间 收率
P酰基 酸酐 (°c) (h) (%)
丙酰基 丙酸酐 30 3 >98
己酰基 己酸酐 40 3 >98
甲基丙烯酰基 甲基丙烯酸酐 50 1.5 >98
苯甲酰基 苯甲酸酐 50 2 >98
氯乙酰基 氯乙酸酐 0 2 >98 实施例 7 从多烯紫杉醇制取 10-O-丙酰基 -多烯紫杉醇
称取多烯紫杉醇 (含量 98%)的样品 lOOmg，溶于 1ml四氢呋喃，加入 10mg 硝酸铈充分混合后，加入丙酸酐， 20°C下反应 1.5个小时，加入饱和 NaHC03 溶液 5ml熄灭反应。 反应后料液用乙酸乙酯萃取， 无水硫酸钠干燥， 真空旋 蒸得 109mg白色固体。 该物质溶于 ImlTHF中， 加入 30%双氧水 lml， 柠檬 酸钠 200mg， 室温下反应 5h后， 乙酸乙酯萃取料液， 无水硫酸钠干燥， 真 空旋蒸得 97mg l0-O-丙酰基 -多烯紫杉醇 （含量 95%， 收率 87.9%)。 实施例 8 从 10-去乙酰 -7-0-TES-紫杉醇制取 10-O-苯甲酰基- 10-去乙酰 -7-0-TES-紫杉醇
称取 10-去乙酰 -7-0-TES-紫杉醇 (含量 80%)的样品 500mg， 溶于 5ml四 氢呋喃， 加入 lOmg硝酸镱， 充分混合后， 加入 0.5g苯甲酸酐， 50Ό下反应 3个小时， 加入饱和 NaHC03溶液 15ml熄灭反应。 反应后料液用乙酸乙酯 萃取， 无水硫酸钠干燥， 真空旋蒸得 0.57g淡黄色固体。该物质溶于 3mlTHF 中， 加入 30%双氧水 3ml， 酒石酸钠 500mg， 室温下反应 3h后， 乙酸乙酯 萃取料液， 无水硫酸钠干燥， 真空旋蒸得 0.55g白色固体。 该物质经硅胶柱 层析后得到 10-O-苯甲酰基 -10-去乙酰 - 7-0- TES-紫杉醇 0.41g (含量 85%， 收 率 83.3%)。 实施例 9 从由 2",3"-双溴- 10-去乙酰-三尖杉宁碱制取 2",3" -双溴 -三尖 杉宁碱
称取 2"， 3"-双溴 -10-去乙酰 -三尖杉宁碱 (含量 90%)的样品 50mg， 溶于 1ml四氢呋喃， 加入 5mg硝酸镧充分混合后， 缓慢滴加 0.1ml乙酸酐， 室温 下反应 2个小时， 加入饱和 NaHC03溶液 1ml熄灭反应。反应后料液用乙酸 乙酯萃取， 无水硫酸钠干燥， 真空旋蒸得 53mg淡黄色固体。 将其溶于 1ml 四氢呋喃中， 加入 lml双氧水 (浓度 30%)， 加入 50mg柠檬酸钠， 室温下充 分溶解， 5h后 TLC检测反应完全， 加入饱和硫代硫酸钠溶液熄灭反应。 料 液用乙酸乙酯萃取， 无水硫酸钠干燥， 真空旋蒸得 51g白色固体， 该物质经 硅胶柱层析纯化后得到 39mg2，，,3" -双溴 -三尖杉宁碱 （含量 85%， 收率 70.5%)。 工业应用性
本发明涉及一种制备紫杉醇、 巴卡亭 III及其衍生物的方法。 该方法以金 属元素的硝酸盐为反应催化剂， 在酸酐作为酰化剂的条件下， 可以选择性酰 化 10-去乙酰-巴卡亭 111上 C(10)位的羟基。 当紫杉烷在 C(13)位含有侧链且 C(2' )位含有自由羟基时， 使用本方法可将其 C(2')和 C(10)位的羟基同时酰 化，所制得的紫杉烷类化合物可以作为制备紫杉醇及其衍生物的重要中间体。

Claims

权利 要 求
1. 一种制备紫杉醇、 巴卡亭 III及其衍生物的方法， 其特征在于： ——反应体系中含有催化当量的金属元素硝酸盐作为催化剂；
——使用不少于 1摩尔底物当量的酸酐作为酰化剂， 处理具有如下结构 通式 (式 I )的 10-去乙酰 -紫杉烷类化合物：
Figure imgf000012_0001
其中 R1为一 Ή, 一 OT， — OSi (T) 3或一 OCOT; R2和 R3相同或者不 同， 为一 T或一 OT; 其中 T为 H， C1至 C20的直链、 支链或环型烃基， 芳 基， 芳烷基， 或者上述三种烃基的取代物， 取代基包括羟基， C1至 C8的垸 氧基， 缩醛、 缩酮， 卤素， 硝基和氨基；
——反应过程于惰性有机溶剂中进行。 '
2. 按照权利要求 1所述制备紫杉醇、 巴卡亭 ΠΙ及其衍生物的方法， 其特 征在于： 所述紫杉烷原料是天然产物来源的在 C(10)位含有羟基的 10-去乙酰 -巴卡亭 III或者在 C(2' )和 C(10)位同时含有羟基的 10-去乙酰-紫杉醇 (垸)类 化合物单体或其混合物， 或者经由生物合成， 化学半合成或全合成手段获得 的在上述位置含有羟基的紫杉烷。
3. 按照权利要求 1所述制备紫杉醇、 巴卡亭 III及其衍生物的方法， 其特 征在于： 所述催化剂为 IIIB族金属元素的硝酸盐。
4. 按照权利要求 3所述制备紫杉醇、 巴卡亭 III及其衍生物的方法， :其特 征在于： 所述催化剂选自硝酸钪， 硝酸镱， 硝酸铒， 硝酸镧， 硝酸铈， 硝酸 铷， 硝酸钐， 硝酸镝。
5. 按照权利要求 1所述制备紫杉醇、 巴卡亭 III及其衍生物的方法， 其特
0 〇
征在于所述酸酐具有结构通式 R^o^'， 其中 R'为 ci至 C20的直链、 支 链或环型烃基， 芳基， 或者上述三种烃基的卤代物。
6. 按照权利要求 1所述制备紫杉醇、 巴卡亭 HI及其衍生物的方法， 其特 征在于： 所述惰性有机溶剂选自四氢呋喃， 乙醚， 乙酸乙酯， 二氧六环， 氯 仿， 二氯甲垸中的一种或一种以上的混合体系。
7. 按照权利要求 1所述制备紫杉醇、 巴卡亭 III及其衍生物的方法，其特 征在于： 所述反应温度为 -80°C至 100°C。
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