WO2008113881A1 - Compuesto inhibidor dual de las enzimas pde7 y/o pde4, composiciones farmaceúticas y sus aplicaciones - Google Patents

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Tania CASTAÑO CALDUCH
Nuria CAMPILLO MARTÍN
Sara BALLESTER JAREÑO
Coral GONZÁLEZ GARCÍA
Francisco Javier HERNÁNDEZ TORRES
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Definitions

  • the invention is directed to the field of medical chemistry and more specifically to dual inhibitors of the PDE7 and PDE4 enzymes and their potential to be used in the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of inflammatory or autoimmune processes, and is therefore framed in the pharmaceutical sector.
  • the phosphodiesterase enzymatic activity consists in the degradation of cyclic nucleotides (cAMP and cGMP) by hydrolytic breakage of the 3'-phosphodiester bond, giving rise to the corresponding inactive form 5'-monophosphate (Conti, M .; Jin, SL, The molecular biology of cyclic nucleotide phosphodiesterases. Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 1999, 63, 1-38).
  • CAMP and cGMP are generated by the action of adenylate cyclase and guanylate cyclase respectively, acting as second messengers in transduction of intracellular signals.
  • PDE inhibitors The interest in developing specific PDE inhibitors is based on the anti-inflammatory and immunosuppressive properties shown by agents capable of increasing the Intracellular cAMP levels (Essayan, DM, Cyclic nucleotide phosphodiesterase (PDE) inhibitors and immunomodulation. Biochem. Pharmacol. 1999, 57, 965-973; Allison, A. C, Immunosuppressive drugs: The first 50 years and a glance forward. Immunopharmacology 2000, 47, 63-83). Therefore, selective inhibitors of cAMP-specific PDEs may be of interest as a therapy for the treatment of different diseases (Lugnier, C. Cyclic nucleotide phosphodiesterase (PDE) superfamily: A new target for the development of specific therapeutic agents.
  • PDE Cyclic nucleotide phosphodiesterase
  • T lymphocytes those expressed in T lymphocytes are mainly 3B, 4A, 4B, 4D and 7A1 (Ekholm, D .; Hemmer, B .; Gao, G .; Vergelli, M .; Martin, R .; Manganiello, V., Differential expression of cyclic nucleotide phosphodiesterase 3 and 4 activities in human T cell clones specific for myelin basic protein. J. Immunol.
  • benzo- and benzothienothiadiazine derivatives developed by the inventors of this patent were the first heterocyclic inhibitors described of PDE7 (Mart ⁇ nez, A .; Castro, A .; Gil, C; Miralpeix, M .; Segarra, V .; Doménech, T .; Beleta, J .; Palacios, J .; Ryder, H .; Miró, X .; Bonet, C; Casacuberta, J .; Azor ⁇ n, F .; Pina, B .; Puigdoménech, P.
  • Benzyl derivatives of 2,1,3-benzo- and benzothieno [3,2-a] thiadiazine 2,2-dioxides First phosphodiesterase 7 inhibitors J. Med. Chem., 2000, 43, 683-689; Castro, A .; Abasolo, MI; Gil, C; Segarra, V .; Mart ⁇ nez, A. CoMFA of benzyl derivatives of 2,1, 3-benzo and benzothieno [3,2-a] thiadiazine 2,2-dioxides: clues for the design of phosphodiesterase 7 inhibitors. Eur. J. Med. Chem. 2001, 36, 333-338).
  • PDE7 inhibitors have allowed the study of the functions of PDE7A in different cells and tissues. However, although the inhibition of PDE7A does not decrease the proliferation of T cells per se, it does considerably increase the effect on the elevation of cAMP levels that PDE4 inhibitors have (Smith, SJ; Cieslinski, LB; Newton, R .; Donnelly, LE; Fenwick, PS; Nicholson, AG; Barnes, PJ; Barnette, MS; Giembycz, MA Discovery of BRL 50481 [3- (N, N-dimethylsulfonamido) -4-methyl-nitrobenzene], a selective inhibitor of phosphodiesterase 7: in vitro studies in human monocytes, lung macrophages, and CD8 + T-lymphocytes.
  • An object of the present invention is a compound (understood as a family of compounds) with dual inhibitory activity of the PDE7 and / or PDE4 enzymes, hereinafter composed of the present invention, which presents the formula (I):
  • A is an optionally substituted 5, 6 or 7 membered saturated or unsaturated carbocycle or heterocycle, it may be a double bond;
  • R 1 R 1 and R 2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, haloalkyl, aryl, cycloalkyl, (Z) n -aryl, heteroaryl, -OR 3 ; -C (O) OR 3 , - (Z) n -C (O) OR 3 or -S (O) 1 -, or a pharmaceutically acceptable salt, derivative, prodrugs, solvate or stereoisomers thereof.
  • composition of the invention which comprises a compound, in a therapeutically effective amount, of formula (I), or mixtures thereof. same, a pharmaceutically acceptable salt, derivative, prodrug, solvate or stereoisomer thereof together with a pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant or vehicle, for administration to a patient.
  • Another additional object of the present invention constitutes the use of a compound of the invention of formula (I), or its mixtures for the preparation of a medicament, hereinafter use of a compound of the invention, directed to the treatment of pathologies or diseases inflammatory and / or autoimmune, including, but not limited to, inflammatory bowel disease, inflammatory joint pathologies, atopic dermatitis and other inflammatory dermatological pathologies, neuritis, encephalitis, encephalomyelitis and inflammatory pathologies that affect the central nervous system (multiple sclerosis) or peripheral, myositis, vasculitis, systemic lupus erythematosus, infectious diseases that occur with inflammation, host rejection reactions against grafting, conjunctivitis and inflammatory oculopathies, otitis and mucositis.
  • pathologies or diseases inflammatory and / or autoimmune including, but not limited to, inflammatory bowel disease, inflammatory joint pathologies, atopic dermatitis and other inflammatory dermatolog
  • the present invention is based on the fact that the inventors have shown that the compounds of formula (I) are dual inhibitors of the PDE7 and / or PDE4 enzymes, more specifically, of the PDE7A1 and / or PDE4D2 enzymes (Example 5), whereby They can be used in the elaboration of pharmaceutical compositions for the treatment of inflammatory or autoimmune processes.
  • an object of the present invention is a compound (understood as a family of compounds) with dual inhibitory activity of the PDE7 and / or PDE4 enzymes, hereinafter composed of the present invention, which presents the formula (I):
  • A is an optionally substituted 5, 6 or 7 membered saturated or unsaturated carbocycle or heterocycle, - it may be a double bond;
  • R, R 1 and R 2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, alkyl, haloalkyl, aryl, cycloalkyl, (Z) n -aryl, heteroaryl, -OR 3 ; -C (O) OR 3 , - (Z) n -C (O) OR 3 or -S (O) 1 -, or a pharmaceutically acceptable salt, derivative, prodrugs, solvate or stereoisomers thereof.
  • a particular object of the invention constitutes a compound of the invention of formula 4-oxo-2-thioxo- 1 l 2 l 3 l 4-tetrahydroquinazoline (Compound Ia 1 Figure 1), and more preferably, belonging, by way of illustration and without limiting the scope of the invention, to the following group: 6-Bromo-3-phenyl-4-oxo-2-thioxo-1, 2,3,4-tetrahydroquinazoline (TC.2.30),
  • Another particular object of the invention constitutes a compound of
  • Another particular object of the invention constitutes a compound of the invention of formula 2,4-dithioxo-1, 2,3,4-tetrahydroquinazoline (Compound Ic, Figure 3), and more preferably, belonging, by way of illustration and without limit the scope of the invention to the following group:
  • Another particular object of the invention constitutes a compound of the invention of the formula 2-methylthio-4-thioxo-3,4-dihydroquinazoline (Compound Id, Figure 4), and more preferably, belonging, by way of illustration and without limiting the scope of the invention, to the following group:
  • the compounds of the present invention represented by the formula (I), and more specifically, the compounds of formula Ia, Ib, Ic and Id, and the specific compounds belonging to these subfamilies described above may include isomers, depending on the presence of bonds multiple (for example, Z, E), including optical isomers or enantiomers, depending on the presence of chiral centers.
  • the individual isomers, enantiomers or diastereoisomers and mixtures thereof fall within the scope of the present invention.
  • the term "derivative" includes both pharmaceutically acceptable compounds, that is, derivatives of the compound of formula (I) that can be used in the manufacture of a medicament, as pharmaceutically unacceptable derivatives since these can be useful in the preparation of pharmaceutically acceptable derivatives.
  • the nature of the pharmaceutically acceptable derivative is not critical as long as it is pharmaceutically acceptable.
  • prodrugs of the compounds of formula (I) include any compound derived from a compound of formula (I), for example, esters, including carboxylic acid esters, amino acid esters, phosphate esters, metal salt sulphonate esters, etc., carbamates, amides, etc., which, when administered to an individual, is capable of providing, directly or indirectly, said compound of formula (I) in said individual.
  • said derivative is a compound that increases the bioavailability of the compound of formula (I) when administered to an individual or that enhances the release of the compound of formula (I) in a biological compartment.
  • solvate includes both pharmaceutically acceptable solvates, that is, solvates of the compound of formula (I) that can be used in the manufacture of a medicament, as pharmaceutically acceptable solvates, which They can be useful in the preparation of solvates or pharmaceutically acceptable salts.
  • the nature of the pharmaceutically acceptable solvate is not critical as long as it is pharmaceutically acceptable.
  • the solvate is a hydrate. Solvates can be obtained by conventional solvation methods well known to those skilled in the art.
  • the compounds of formula (I), their isomers, salts, prodrugs or solvates will preferably be found in a pharmaceutically acceptable or substantially pure form, that is, having a pharmaceutically acceptable level of purity excluding normal pharmaceutical additives such as diluents and carriers, and not including material considered toxic at normal dosage levels.
  • the purity levels for the active ingredient are preferably greater than 50%, more preferably greater than 70%, more preferably greater than 90%. In a preferred embodiment, they are greater than 95% of the compound of formula (I), or of its salts, solvates or prodrugs.
  • the compounds of the invention also include compounds that differ only in the presence of one or more isotopically enriched atoms.
  • compounds having said structure except for the replacement of a hydrogen with a deuterium or tritium, or the replacement of a carbon with a carbon enriched in 13 C or 14 C or a nitrogen enriched in 15 N, are within of the scope of this invention.
  • the compounds described in the present invention, their pharmaceutically acceptable salts, prodrugs and / or solvates as well as the pharmaceutical compositions containing them can be used together with other additional drugs to provide a combination therapy.
  • Said additional drugs may be part of the same pharmaceutical composition or, alternatively, may be provided in the form of a separate composition for simultaneous or not simultaneous administration of the pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I), or a prodrug, solvate, derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compounds of the present invention of formula (I) can be obtained or produced by a chemical synthetic route or obtained from a natural material of different origin.
  • a synthetic route of the compounds of the invention of formula (I) and their families is described (see Figure 1 to 4, and Examples 1 to 4), which can be carried out with the data described in Ia present invention by a technician skilled in the art.
  • the synthesis process of the compounds of the invention Ia, Ib, Ic and Id, as described in the invention, constitutes another object of the present invention.
  • composition of the invention which comprises a compound, in a therapeutically effective amount, of formula (I), or mixtures thereof. same, a pharmaceutically acceptable salt, derivative, prodrug, solvate or stereoisomer thereof together with a pharmaceutically acceptable carrier, adjuvant or vehicle, for administration to a patient.
  • Another particular object of the invention constitutes the pharmaceutical composition of the invention in which the compound of formula (I) belongs to one, or several, of the following families of compounds:
  • compositions are the adjuvants and vehicles known to those skilled in the art and commonly used in the elaboration of therapeutic compositions.
  • therapeutically effective amount refers to the amount of the agent or compound capable of developing inhibition of PDE7 and PDE4 enzymes, calculated to produce the desired effect and, in general, will be determined, between other causes, due to the characteristics of the compounds, including the age, condition of the patient, the severity of the alteration or disorder, and the route and frequency of administration.
  • said therapeutic composition is prepared in the form of a solid form or aqueous suspension, in a pharmaceutically acceptable diluent.
  • the therapeutic composition provided by this invention can be administered by any appropriate route of administration, for which said composition will be formulated in the pharmaceutical form appropriate to the route of administration chosen.
  • the administration of the therapeutic composition provided by this invention is carried out orally, topically, rectally or parenterally (including subcutaneously, intraperitoneally, intradermally, intramuscularly, intravenously, etc.).
  • Another additional object of the present invention constitutes the use of a compound of the invention of formula (I), or its mixtures for the preparation of a medicament, hereinafter use of a compound of the invention, directed to the treatment of pathologies or diseases inflammatory and / or autoimmune, including, but not limited to, inflammatory bowel disease, inflammatory joint pathologies, atopic dermatitis and other inflammatory dermatological pathologies, neuritis, encephalitis, encephalomyelitis and inflammatory pathologies that affect the central nervous system (multiple sclerosis) or peripheral, myositis, vasculitis, systemic lupus erythematosus, infectious diseases that occur with inflammation, host rejection reactions against grafting, conjunctivitis and inflammatory oculopathies, otitis and mucositis.
  • pathologies or diseases inflammatory and / or autoimmune including, but not limited to, inflammatory bowel disease, inflammatory joint pathologies, atopic dermatitis and other inflammatory dermatolog
  • Figure 3. Synthesis scheme of the compounds of formula Ic of the invention.
  • Figure 4. Synthesis scheme of the compounds of formula Id of the invention.
  • Figure 5. Measurement of the increase in intracellular cAMP of derivatives TC 3.6 and TC 3.14.
  • Example 1 General procedure for obtaining 4-oxo-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline derivatives (Compounds Ia, Figure 1)
  • Reagents 3-methyl-2-aminobenzoic acid (700 mg, 4.63 mmol), 2,3,4-trifluorophenylisothiocyanate (0.61 ml_, 4.63 mmol), ethanol (46.30 ml_). Reaction time: 4 days. Purification: column chromatography using hexane / ethyl acetate (3: 1) as eluent. Yield: white solid (505.40 mg, 34%).
  • Example 2 General procedure for obtaining 2-methylthio-4-oxo-3,4-dihydroquinazoline derivatives (Compounds Ib, Figure 2).
  • Reagents TC.2.30 (60 mg, 0.18 mmol), K 2 CO 3 (24.90 mg, 0.18 mmol), DMF (3.91 ml_), methyl iodide (16.81 ⁇ l_, 0, 27 mmol). Reaction time: 3 hours.
  • Purification column chromatography using as eluent hexa no / ethyl acetate (4: 1). Yield: white solid (60.80 mg, 97%).
  • 6-Bromo-3- (2,3,4-trifluorophenyl) -2-methylthio-4-oxo-3,4-dihydroquinazoline (TC.3.32): It is obtained according to the general methodology described above.
  • Reagents TC.3.30 (100 mg, 0.25 mmol), K 2 CO 3 (35.71 mg, 0.25 mmol), DMF (5.60 ml_), methyl iodide (24.10 ⁇ l_, 0, 38 mmol). Reaction time: 4 hours.
  • Purification column chromatography using hexane / ethyl acetate as eluent (10: 1). Yield: white solid (66.30 mg, 64%).
  • Reagents TC.3.16 (100 mg, 0.32 mmol), K 2 CO 3 (45.46 mg, 0.32 mmol), DMF (7.13 ml_), methyl iodide (30.64 ⁇ l_, 0, 49 mmol). Reaction time: 4 hours. Purification: column chromatography using hexane / ethyl acetate as eluent (5: 1). Yield: white solid (59.50 mg, 57%).
  • the catalytic domain of PDE7A1 (aa. 130-482) and the complete enzyme of PDE4D2 (aa. 1-507) were subcloned into pET vectors, overexpressed in E.coli strain BL21, and purified to homogeneity as described in Ia bibliography (Wang, H., Liu, Y., Chen, Y.,
  • IC50 is defined as the concentration of compound that inhibits 50% enzymatic activity. All experiments were done in duplicate.
  • cellular toxicity measurements of the compounds of formula (I) of the invention were made.
  • Cellular toxicity tests have been carried out in a clone of Th2 lymphocytes (D10.G4.1) by flow cytometry and using Propidium Iodide to determine cell death. This technique is based on the quantification of cells in which Propidium Iodide can penetrate because its membrane is damaged, while whole or intact cells do not allow the passage of this fluorochrome that is interspersed in nucleic acids.
  • the concentration of cells used was 1x10 6 cells / ml, in a final volume of 200 ⁇ l, in the presence of different concentrations of the inhibitors for 48h. After this time the cells were washed and incubated with 5 ⁇ g / ml of Propidium Iodide for 1 min. The samples thus treated were analyzed by cytometry using a BD FACSCanto TM device. These experiments have been performed in parallel with two commercial inhibitors: Rolipram (PDE4 inhibitor) and BRL 50481 (PDE7 inhibitor). From the analysis of the newly synthesized compounds it can be deduced that those with a more moderate toxicity are: TC3.6, TC3.14 and TC3.15.
  • the inhibition of PDEs has the direct effect of increasing cAMP, since its degradation is impeded.
  • two compounds of formula (I) of the invention were chosen, specifically: TC 3.6 and TC 3.14 and the concentration of cAMP was measured by means of the Biotrak Enzymeimmunoassay System cAMP kit of Amersham Biosciences .
  • the amount of intracellular cAMP increased statistically significantly with PDE7 inhibitors in relation with the control, although a greater increase is observed with the combination of Rolipram with the PDE7 inhibitors, taking place a synergistic effect that considerably increased the intracellular cAMP levels detected by PDE4 inhibition.
  • the determination of intracellular cAMP levels in T lymphocytes treated with these inhibitors has shown that the inhibition of PDE7 does not produce high levels of cAMP, but is capable of synergizing the effect produced by the inhibition of PDE4.

Abstract

La invención describe una serie de inhibidores duales de las enzimas PDE7 y PDE4 de fórmula (I) y su utilidad para la elaboración de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de procesos 5inflamatorios y/o autoinmunes.

Description

COMPUESTO INHIBIDOR DUAL DE LAS ENZIMAS PDE7 Y/O PDE4, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y SUS APLICACIONES
DESCRIPCIÓN
SECTOR DE LA TÉCNICA
La invención se dirige al campo de Ia química médica y más concretamente a inhibidores duales de las enzimas PDE7 y PDE4 y a su potencial para ser usados en Ia elaboración de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de procesos inflamatorios o autoinmunes, y se enmarca por tanto en el sector farmacéutico.
ESTADO DE LA TÉCNICA
La actividad enzimática de las Fosfodiesterasas (PDE) consiste en Ia degradación de nucleótidos cíclicos (AMPc y GMPc) por rotura hidrolítica del enlace 3'-fosfodiéster, dando lugar a Ia correspondiente forma inactiva 5'-monofosfato (Conti, M.; Jin, S. L., The molecular biology of cyclic nucleotide phosphodiesterases. Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 1999, 63, 1-38). AMPc y GMPc son generados por Ia acción de Ia adenilato ciclasa y guanilato ciclasa respectivamente, actuando como segundos mensajeros en transducción de señales intracelulares. Una forma de aumentar los niveles intracelulares de AMPc o GMPc es mediante Ia inhibición de PDEs, puesto que son su única vía de degradación (Vig, M.; George, A.; Sen, R.; Durdik, J.; Rath, S.; Bal, V., Commitment of activated T cells to secondary responsiveness is enhanced by signáis mediated by cAMP-dependent protein kinase A-I. Mol. Pharmacol. 2002, 62, 1471-1481 ; Ritcher, W., 3',5'-Cyclic nucleotide phosphodiesterases class III: Members, structure, and catalitic mechanism. Proteins 2002, 46, 278-286). El interés por desarrollar inhibidores específicos de PDEs se basa en las propiedades antiinflamatorias e inmunosupresoras mostradas por agentes capaces de aumentar los niveles de AMPc intracelular (Essayan, D. M., Cyclic nucleotide phosphodiesterase (PDE) inhibitors and immunomodulation. Biochem. Pharmacol. 1999, 57, 965-973; Allison, A. C, Immunosuppressive drugs: The first 50 years and a glance forward. Immunopharmacology 2000, 47, 63-83). Por tanto, inhibidores selectivos de PDEs específicas de AMPc podrían tener interés como terapia para el tratamiento de diferentes enfermedades (Lugnier, C. Cyclic nucleotide phosphodiesterase (PDE) superfamily: A new target for the development of specific therapeutic agents. Pharmacol Ther. 2006, 109, 366-398), fundamentalmente alteraciones del sistema inmune, como Ia esclerosis múltiple (Dyke, H. J.; Montana, J. G., Update on the therapeutic potential of PDE4 inhibitors. Expert Opin. Invest. Drugs 2002, 11 , 1-13), alteraciones inflamatorias (Spina, D., Phosphodiesterase-4 inhibitors in the treatment of inflammatory lung disease. Drugs 2003, 63, 2575-2594) y también desórdenes del sistema nervioso central, como Ia depresión, daño por isquemia cerebral, y enfermedad de Alzheimer (Menniti, F. S.; Faraci, W. S.;Schmidt, C. J. Phosphodiesterases in the CNS: targets for drug development. Nat Rev Drug Discov. 2006, 5, 660-670).
De las 11 familias de PDE descritas, las expresadas en linfocitos T son principalmente 3B, 4A, 4B, 4D y 7A1 (Ekholm, D.; Hemmer, B.; Gao, G.; Vergelli, M.; Martin, R.; Manganiello, V., Differential expression of cyclic nucleotide phosphodiesterase 3 and 4 activities in human T cell clones specific for myelin basic protein. J. Immunol. 1997, 159, 1520-1529; Erdogan, S.; Houslay, M. D., Challenge of human Jurkat T-cells with the adenylate cyclase activator forskolin elicits major changes in cAMP phosphodiesterase (PDE) expression by up-regulating PDE3 and inducing PDE4D1 and PDE4D2 splice variants as well as down-regulating a novel PDE4A splice variant. Biochem. J. 1997, 321 , 165-175; Giembycz, M. A.; Corrigan, C. J.; Seybold, J.; Newton, R.; Barnes, P. J., Identification of cyclic AMP phosphodiesterases 3, 4 and 7 in human CD4+ and CD8+T- lymphocytes: Role in regulating proliferation and the biosynthesis of interleukin-2. Br. J. Pharmacol. 1996, 118, 1945-1958). Puesto que PDE4 es Ia isoenzima mayoritaria en células T, el desarrollo de inhibidores de PDE4 son los que han centrado mayor interés. De hecho, inhibidores selectivos de esta enzima han mostrado capacidad para reducir Ia producción de citoquinas inflamatorias (Giembycz, M. A.; Corrigan, C. J.; Seybold, J.; Newton, R.; Barnes, P. J., Identification of cyclic AMP phosphodiesterases 3, 4 and 7 in human CD4+ and CD8+T-lymphocytes: Role in regulating proliferation and the biosynthesis of interleukin-2. Br. J. Pharmacol. 1996, 118, 1945-1958; Manning, C. D.; Burman, M.; Christensen, S. B.; Cieslinski, L. B.; Essayan, D. M.; Grous, M.; Torphy, T. J.; Barnette, M. S., Suppression of human inflammatory cell function by subtype-selective PDE4 inhibitors correlates with inhibition of PDE4A and PDE4B. Br. J. Pharmacol. 1999, 128, 1393-1398), pudiendo tener aplicación para el tratamiento del asma, artritis reumatoide y esclerosis múltiple entre otras enfermedades (Houslay, M. D.; Schafer, P.; Zhang, K. Y. J. Phosphodiesterase-4 as a therapeutic target. Drug Discov. Today 2005, 10, 1503-1519). Actualmente, dos inhibidores de PDE4, cilomilast y roflumilast, están en fase clínica III para el tratamiento de dos enfermedades caracterizadas por una respuesta inmune e inflamatoria, el asma y Ia enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) (Chung, K. F. Phosphodiesterase inhibitors in airways disease. Eur. J. Pharmacol. 2006, 533, 110-117). Sin embargo, estos inhibidores muestran una elevada toxicidad debida a su fuerte carácter emético. Con el objetivo de evitar estos efectos adversos, han sido consideradas diversas estrategias, entre ellas el desarrollo de una segunda generación de inhibidores de PDE4 que presentan un mejor perfil farmacocinético y menos efectos secundarios (Giembycz, M. Life after PDE4: overcoming adverse events with dual- specificity phosphodiesterase inhibitors. Curr. Opin. Pharm. 2005, 5, 238- 244). Otra alternativa, es el desarrollo de inhibidores frente a las otras
PDEs selectivas de AMPc que se expresan en células inmunes. En concreto, Ia inhibición de PDE7 podría ser una aproximación para el tratamiento de enfermedades dependientes de Ia activación de células T, ya que se ha demostrado el potencial para inhibir Ia actividad de células Th1 , bloqueando Ia actividad de esta enzima (Li, L.; Yee, C; Beavo, J. A., CD3- and CD28-dependent induction of PDE7 required for T cell activation. Science 1999, 283, 848-851 ; Nakata, A.; Ogawa, K.; Sasaki, T.; Koyama, N.; Wada, K.; Kotera, J.; Kikkawa, H.; Omori, K.; Kaminuma, O. Potential role of phosphodiesterase 7 in human T cell function: comparative effects of two phosphodiesterase inhibitors. Clin. Ex. p Immunol. 2002, 128, 460- 466). Sin embargo, experimentos basados en el empleo de ratones knock out PDE7A"'" no han confirmado el papel de PDE7A en Ia proliferación de células T, y sugieren que esta enzima podría desempeñar otra función diferente en Ia regulación de Ia respuesta inmune humoral (Yang, G.; Mclntyre, K. W.; Townsend, R. M.; Shen, H. H.; Pitts, W. J.; Dodd, J. H.; Nadler, S. G.; McKinnon, M.; Watson, A. J., Phosphodiesterase 7A- deficient mice have functional T cells. J Immunol. 2003, 171 , 6414-20). De ahí, que el empleo de inhibidores selectivos de PDE7 sea fundamental para elucidar el potencial real de PDE7A como diana farmacológica para el tratamiento de alteraciones de Ia respuesta inmune (Castro, A.; Jerez, M. J.; Gil, C; Martínez, A. Cyclic nucleotide phosphodiesterases and their role in immunomodulatory responses: Advances in the development of specific phosphodiesterase inhibitors Med. Res. Rev. 2005, 25, 229-244). Dentro de este contexto, derivados de benzo- y benzotienotiadiazina desarrollados por los inventores de Ia presente patente fueron los primeros inhibidores heterocíclicos descritos de PDE7 (Martínez, A.; Castro, A.; Gil, C; Miralpeix, M.; Segarra, V.; Doménech, T.; Beleta, J.; Palacios, J.; Ryder, H.; Miró, X.; Bonet, C; Casacuberta, J.; Azorín, F.; Pina, B.; Puigdoménech, P. Benzyl derivatives of 2,1 ,3-benzo- and benzothieno [3,2-a] thiadiazine 2,2-dioxides: First phosphodiesterase 7 inhibitors. J. Med. Chem., 2000, 43, 683-689; Castro, A.; Abasólo, M. I.; Gil, C; Segarra, V.; Martínez, A. CoMFA of benzyl derivatives of 2,1 ,3-benzo and benzothieno [3,2-a] thiadiazine 2,2-dioxides: clues for the design of phosphodiesterase 7 inhibitors. Eur. J. Med. Chem. 2001 , 36, 333-338). Desde entonces, derivados espirotricíclicos, sulfonamidas, purinas y pirimidinas entre otros, han sido descritos como inhibidores de PDE7 (Vergne, F.; Bernardelli, P.; Chevalier, E. PDE7 Inhibitors: Chemistry and Potential Therapeutic Utilites. Ann. Rep. Med. Chem. 2005, 40, 227-241 ; Giembycz, M. A.; Smith, S. J. Phosphodiesterase 7 (PDE7) as a therapeutic target. Drugs Fut. 2006, 31 , 207-229).
El desarrollo de inhibidores selectivos de PDE7 ha permitido el estudio de las funciones de PDE7A en diferentes células y tejidos. Sin embargo, aunque Ia inhibición de PDE7A no disminuye Ia proliferación de células T per se, si que aumenta considerablemente el efecto sobre Ia elevación de los niveles de AMPc que tienen los inhibidores de PDE4 (Smith, S. J.; Cieslinski, L. B.; Newton, R.; Donnelly, L. E.; Fenwick, P. S.; Nicholson, A. G.; Barnes, P. J.; Barnette, M. S.; Giembycz, M. A. Discovery of BRL 50481 [3-(N,N-dimethylsulfonamido)-4-methyl-nitrobenzene], a selective inhibitor of phosphodiesterase 7: in vitro studies in human monocytes, lung macrophages, and CD8+ T-lymphocytes. Mol. Pharmacol. 2004, 66, 1679-89). Por tanto, Ia utilización de inhibidores duales PDE4-PDE7, podrían ejercer un control sobre determinadas funciones de linfocitos Th que están implicadas en Ia inflamación (Hatzelmann, A.; Marx, D.; Steinhilber, W.; Altana Pharma AG. 2002. Phthalazinone derivatives useful as PDE4/7 inhibitors (WO02085906); Pitts, W. J.; Watson, A. J.; Dodd, J. H.; Bristol Myers Squibb. 2002. Dual inhibitors of PDE7 and PDE4. World patent (WO 02088079)), constituyendo una buena estrategia en el control de procesos inflamatorios o autoinmunes, como por ejemplo Ia esclerosis múltiple (EM), y que además estarían menos limitados por los efectos secundarios. DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Descripción Breve
Un objeto de Ia presente invención es un compuesto (entendido como una familia de compuestos) con actividad inhibidora dual de las enzimas PDE7 y/o PDE4, en adelante compuesto de Ia presente invención, que presenta Ia fórmula (I):
Figure imgf000007_0001
donde:
A es un carbociclo o heterociclo fusionado opcionalmente sustituido de 5, 6 ó 7 miembros saturado o insaturado, puede ser un doble enlace; X e Y, son elegidos independientemente entre el grupo consistente en hidrógeno, alquil, =0, =S, -N(alquil), -N(aril), aril, O-alquil, O-aril, S- alquil o -S-aril; y
R1 R1 y R2, son elegidos independientemente entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquil, haloalquil, aril, cicloalquil, (Z)n- aril, heteroaril, -OR3; -C(O)OR3, -(Z)n-C(O)OR3 o -S(O)1-, o bien una sal, derivado, profármacos, solvato o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo.
Excepción: cuando A sea benceno sin sustituir, X=O1Y=S cuando A sea benceno sin sustituir, X=O1Y=O, cuando A sea benceno sin sustituir, X=O1Y=S-Me cuando A sea tiofeno sin sustituir, X=O1Y=S, y cuando A sea benzotiofeno sin sustituir, X=O1Y=S Otro objeto adicional de Ia presente invención Io constituye una composición farmacéutica útil para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes, en adelante composición farmacéutica de Ia invención, que comprende un compuesto, en cantidad terapéuticamente efectiva, de fórmula (I), o mezclas de los mismos, una sal, derivado, profármaco, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, para Ia administración a un paciente.
Otro objeto adicional de Ia presente invención Io constituye el uso de un compuesto de Ia invención de fórmula (I), o sus mezclas para Ia elaboración de un medicamento, en adelante uso de un compuesto de Ia invención, dirigido al tratamiento de patologías o enfermedades inflamatorias y/o autoinmunes, incluyendo, pero no limitadas a, enfermedad inflamatoria intestinal, patologías articulares inflamatorias, dermatitis atópicas y otras patologías dermatológicas inflamatorias, neuritis, encefalitis, encefalomielitis y patologías inflamatorias que afectan al sistema nervioso central (esclerosis múltiple) o periférico, miositis, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, enfermedades infecciosas que cursan con inflamación, reacciones de rechazo de huésped contra injerto, conjuntivitis y oculopatías inflamatorias, otitis y mucositis.
Descripción Detallada
La presente invención se basa en que los inventores han demostrado que los compuestos de fórmula (I) son inhibidores duales de las enzimas PDE7 y/o PDE4, más concretamente, de las enzimas PDE7A1 y/o PDE4D2 (Ejemplo 5), por Io que pueden ser usados en Ia elaboración de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de procesos inflamatorios o autoinmunes.
Por Io tanto, un objeto de Ia presente invención es un compuesto (entendido como una familia de compuestos) con actividad inhibidora dual de las enzimas PDE7 y/o PDE4, en adelante compuesto de Ia presente invención, que presenta Ia fórmula (I):
Figure imgf000009_0001
donde:
A es un carbociclo o heterociclo fusionado opcionalmente sustituido de 5, 6 ó 7 miembros saturado o insaturado, — puede ser un doble enlace;
X e Y, son elegidos independientemente entre el grupo consistente en hidrógeno, alquil, =0, =S, -N(alquil), -N(aril), aril, O-alquil, O-aril, S- alquil o -S-aril; y
R, R1 y R2, son elegidos independientemente entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquil, haloalquil, aril, cicloalquil, (Z)n- aril, heteroaril, -OR3; -C(O)OR3, -(Z)n-C(O)OR3 o -S(O)1-, o bien una sal, derivado, profármacos, solvato o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo.
Excepción: cuando A sea benceno sin sustituir, X=O1Y=S cuando A sea benceno sin sustituir, X=O1Y=O, cuando A sea benceno sin sustituir, X=O1Y=S-Me cuando A sea tiofeno sin sustituir, X=O1Y=S, y cuando A sea benzotiofeno sin sustituir, X=O1Y=S Un objeto particular de Ia invención Io constituye un compuesto de Ia invención de fórmula 4-oxo-2-tioxo-1 l2l3l4-tetrahidroquinazolina (Compuesto Ia1 Figura 1 ), y más preferentemente, perteneciente, a título ilustrativo y sin que limite el alcance de Ia invención, al siguiente grupo: 6-Bromo-3-fenil-4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina (TC.2.30),
6-Bromo-3-(2,6-difluorofenil)-4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4- tetrahidroquinazolina (TC.3.29), - 6-Bromo-3-(2,3,4-trifluorofenil)-4-oxo-2-tioxo-1 , 2,3,4- tetrahidroquinazolina (TC.3.30),
- 6-Bromo-3-(2-bromofenil)-4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina (TC.3.28),
3-(2,6-Difluorofenil)-8-metil~4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4- tetrahidroquinazolina (TC.3.16),
3-(2,3,4-Trifluorofenil)-8-metil-4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4- tetrahidroquinazolina (TC.3.17), y
- 3-(2-Bromofenil)-8-metil-4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina (TC.3.14). Otro objeto particular de Ia invención Io constituye un compuesto de
Ia invención de fórmula 2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (Compuesto Ib, Figura 2), y más preferentemente, perteneciente, a título ilustrativo y sin que limite el alcance de Ia invención, al siguiente grupo:
- 6-Bromo-3-fenil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (TC.3.47), - 6-Bromo-3-(2,6-difluorofenil)-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina
(TC.3.36),
6-Bromo-3-(2,3,4-trifluorofenil)-2-metiltio-4-oxo-3,4- dihidroquinazolina (TC.3.32),
6-Bromo-3-(2-bromofenil)-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (TC.3.35),
- 3-Fenil-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (TC.3.15b),
3-(2,6-Difluorofenil)-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (TC.3.23),
- 3-(2,3,4-Trifluorofenil)-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (TC.3.24), y 3-(2-Bromofenil)-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (TC.3.22).
Otro objeto particular de Ia invención Io constituye un compuesto de Ia invención de fórmula 2,4-ditioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina (Compuesto Ic, Figura 3), y más preferentemente, perteneciente, a título ilustrativo y sin que limite el alcance de Ia invención, al siguiente grupo:
- 3-Fenil-2,4-ditioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina (TC.3.6),
3-(2,6-Difluorofenil)-2,4-ditioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina (TC.2.49), y - 3-(2,3,4-Trifluorofenil)-2,4-ditioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina
(TC.2.45).
Otro objeto particular de Ia invención Io constituye un compuesto de Ia invención de fórmula 2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina (Compuesto Id, Figura 4), y más preferentemente, perteneciente, a título ilustrativo y sin que limite el alcance de Ia invención, al siguiente grupo:
- 3-Fenil-2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina (TC.3.9),
3-(2,6-Difluorofenil)-2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina (TC.3.1 ),
3-(2,3,4-Trifluorofenil)-2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina (TC.2.51 ), y
- 3-(2-Bromofenil)-2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina (TC.3.13). Los compuestos de Ia presente invención representados por Ia fórmula (I), y más concretamente, los compuestos de fórmula Ia, Ib, Ic y Id, y los compuestos específicos pertenecientes a estas subfamilias anteriormente descritos pueden incluir isómeros, dependiendo de Ia presencia de enlaces múltiples (por ejemplo, Z, E), incluyendo isómeros ópticos o enantiómeros, dependiendo de Ia presencia de centros quirales. Los isómeros, enantiómeros o diastereoisómeros individuales y las mezclas de los mismos caen dentro del alcance de Ia presente invención. Los enantiómeros o diastereoisómeros individuales, así como sus mezclas, pueden separarse mediante técnicas convencionales. Tal como aquí se utiliza, el término "derivado" incluye tanto a compuestos farmacéuticamente aceptables, es decir, derivados del compuesto de fórmula (I) que pueden ser utilizados en Ia elaboración de un medicamento, como derivados farmacéuticamente no aceptables ya que éstos pueden ser útiles en Ia preparación de derivados farmacéuticamente aceptables. La naturaleza del derivado farmacéuticamente aceptable no es crítica siempre y cuando sea farmacéuticamente aceptable.
Asimismo, dentro del alcance de esta invención se encuentran los profármacos de los compuestos de fórmula (I). El término "profármaco" tal como aquí se utiliza incluye a cualquier compuesto derivado de un compuesto de fórmula (I), por ejemplo, esteres, incluyendo esteres de ácidos carboxílicos, esteres de aminoácidos, esteres de fosfato, esteres de sulfonato de sales metálicas, etc., carbamatos, amidas, etc., que, cuando se administra a un individuo es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, dicho compuesto de fórmula (I) en dicho individuo. Ventajosamente, dicho derivado es un compuesto que aumenta Ia biodisponibilidad del compuesto de fórmula (I) cuando se administra a un individuo o que potencia Ia liberación del compuesto de fórmula (I) en un compartimento biológico. La naturaleza de dicho derivado no es crítica siempre y cuando pueda ser administrado a un individuo y proporcione el compuesto de fórmula (I) en un compartimento biológico de un individuo. La preparación de dicho profármaco puede llevarse a cabo mediante métodos convencionales conocidos por los expertos en Ia materia. Los compuestos de Ia invención pueden estar en forma cristalina como compuestos libres o como solvatos y se pretende que ambas formas están dentro del alcance de Ia presente invención. En este sentido, el término "solvato", tal como aquí se utiliza, incluye tanto solvatos farmacéuticamente aceptables, es decir, solvatos del compuesto de fórmula (I) que pueden ser utilizados en Ia elaboración de un medicamento, como solvatos farmacéuticamente no aceptables, los cuales pueden ser útiles en Ia preparación de solvatos o sales farmacéuticamente aceptables. La naturaleza del solvato farmacéuticamente aceptable no es crítica siempre y cuando sea farmacéuticamente aceptable. En una realización particular, el solvato es un hidrato. Los solvatos pueden obtenerse por métodos convencionales de solvatación bien conocidos por los técnicos en Ia materia.
Para su aplicación en terapia, los compuestos de fórmula (I), sus isómeros, sales, profármacos o solvatos, se encontrarán, preferentemente, en una forma farmacéuticamente aceptable o sustancialmente pura, es decir, que tiene un nivel de pureza farmacéuticamente aceptable excluyendo los aditivos farmacéuticos normales tales como diluyentes y portadores, y no incluyendo material considerado tóxico a niveles de dosificación normales. Los niveles de pureza para el principio activo son preferiblemente superiores al 50%, más preferiblemente superiores al 70%, más preferiblemente superiores al 90%. En una realización preferida, son superiores al 95% del compuesto de fórmula (I), o de sus sales, solvatos o profármacos.
A menos que se indique Io contrario, los compuestos de Ia invención también incluyen compuestos que difieren sólo en Ia presencia de uno o más átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, compuestos que tienen dicha estructura, a excepción de Ia sustitución de un hidrógeno por un deuterio o por tritio, o Ia sustitución de un carbono por un carbono enriquecido en 13C o 14C o un nitrógeno enriquecido en 15N, están dentro del alcance de esta invención. Los compuestos descritos en Ia presente invención, sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos y/o solvatos así como las composiciones farmacéuticas que los contienen pueden ser utilizados junto con otros fármacos adicionales para proporcionar una terapia de combinación. Dichos fármacos adicionales pueden formar parte de Ia misma composición farmacéutica o, alternativamente, pueden ser proporcionados en forma de una composición separada para su administración simultánea o no a Ia de Ia composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o un profármaco, solvato, derivado o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos de Ia presente invención de formula (I) pueden ser obtenidos o producidos mediante una vía sintética química u obtenidos a partir de una materia natural de distinto origen. En Ia presente invención se describe una vía sintética de los compuestos de Ia invención de fórmula (I) y sus familias (ver Figura 1 a 4, y Ejemplos 1 a 4), que puede ser llevado a Ia práctica con los datos descritos en Ia presente invención por un técnico experto en Ia materia. El procedimiento de síntesis de los compuestos de Ia invención Ia, Ib, Ic y Id, tal como se describen en Ia invención, constituye otro objeto de Ia presente invención.
Otro objeto adicional de Ia presente invención Io constituye una composición farmacéutica útil para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes, en adelante composición farmacéutica de Ia invención, que comprende un compuesto, en cantidad terapéuticamente efectiva, de fórmula (I), o mezclas de los mismos, una sal, derivado, profármaco, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, para Ia administración a un paciente.
Otro objeto particular de Ia invención Io constituye Ia composición farmacéutica de Ia invención en Ia que el compuesto de formula (I) pertenece a una, o a varias, de las siguientes familias de compuestos:
- 4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina (Compuesto Ia, Figura 1 ),
- 2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (Compuesto Ib, Figura 2),
- 2,4-ditioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina (Compuesto Ic, Figura 3), y
- 2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina (Compuesto Id, Figura 4), y, mas preferentemente, un compuesto perteneciente, a título ilustrativo y sin que limite el alcance de Ia invención, al siguiente grupo: 6-Bromo-3-fenil-4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina (TC.2.30),
6-Bromo-3-(2,6-difluorofenil)-4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4- tetrahidroquinazolina (TC.3.29), - 6-Bromo-3-(2,3,4-trifluorofenil)-4-oxo-2-tioxo-1 , 2,3,4- tetrahidroquinazolina (TC.3.30),
- 6-Bromo-3-(2-bromofenil)-4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina (TC.3.28),
3-(2,6-Difluorofenil)-8-metil-4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4- tetrahidroquinazolina (TC.3.16),
3-(2,3,4-Trifluorofenil)-8-metil-4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4- tetrahidroquinazolina (TC.3.17),
- 3-(2-Bromofenil)-8-metil-4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina (TC.3.14), - 6-Bromo-3-fenil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (TC.3.47),
- 6-Bromo-3-(2,6-difluorofenil)-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (TC.3.36),
6-Bromo-3-(2,3,4-trifluorofenil)-2-metiltio-4-oxo-3,4- dihidroquinazolina (TC.3.32), - 6-Bromo-3-(2-bromofenil)-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina
(TC.3.35),
- 3-Fenil-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (TC.3.15b),
3-(2,6-Difluorofenil)-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (TC.3.23), - 3-(2,3,4-Trifluorofenil)-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina
(TC.3.24),
3-(2-Bromofenil)-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (TC.3.22),
- 3-Fenil-2,4-ditioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina (TC.3.6), - 3-(2,6-Difluorofenil)-2,4-ditioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina
(TC.2.49), 3-(2,3,4-Trifluorofenil)-2,4-ditioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina (TC.2.45).
- 3-Fenil-2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina (TC.3.9),
3-(2,6-difluorofenil)-2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina (TC.3.1 ),
3-(2,3,4-trifluorofenil)-2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina (TC.2.51 ),
- 3-(2-bromofenil)-2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina (TC.3.13), o a cualquiera de sus formas enantioméricas R, S y/o mezclas racémicas.
Los adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden ser utilizados en dichas composiciones son los adyuvantes y vehículos conocidos por los técnicos en Ia materia y utilizados habitualmente en Ia elaboración de composiciones terapéuticas. En el sentido utilizado en esta descripción, Ia expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a Ia cantidad del agente o compuesto capaz de desarrollar inhibición de las enzimas PDE7 y PDE4, calculada para producir el efecto deseado y, en general, vendrá determinada, entre otras causas, por las características propias de los compuestos, incluyendo Ia edad, estado del paciente, Ia severidad de Ia alteración o trastorno, y de Ia ruta y frecuencia de administración.
En otra realización particular, dicha composición terapéutica se prepara en forma de una forma sólida o suspensión acuosa, en un diluyente farmacéuticamente aceptable. La composición terapéutica proporcionada por esta invención puede ser administrada por cualquier vía de administración apropiada, para Io cual dicha composición se formulará en Ia forma farmacéutica adecuada a Ia vía de administración elegida. En una realización particular, Ia administración de Ia composición terapéutica proporcionada por esta invención se efectúa por vía oral, tópica, rectal o parenteral (incluyendo subcutánea, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intravenosa, etc.). Una revisión de las distintas formas farmacéuticas de administración de medicamentos y de los excipientes necesarios para Ia obtención de las mismas puede encontrarse, por ejemplo, en el "Tratado de Farmacia Galénica", C. Faulí i Trillo, 1993, Luzán 5, S.A. Ediciones, Madrid, u en otros habituales o similares de Ia Farmacopeas Española y en Estados Unidos.
Otro objeto adicional de Ia presente invención Io constituye el uso de un compuesto de Ia invención de fórmula (I), o sus mezclas para Ia elaboración de un medicamento, en adelante uso de un compuesto de Ia invención, dirigido al tratamiento de patologías o enfermedades inflamatorias y/o autoinmunes, incluyendo, pero no limitadas a, enfermedad inflamatoria intestinal, patologías articulares inflamatorias, dermatitis atópicas y otras patologías dermatológicas inflamatorias, neuritis, encefalitis, encefalomielitis y patologías inflamatorias que afectan al sistema nervioso central (esclerosis múltiple) o periférico, miositis, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, enfermedades infecciosas que cursan con inflamación, reacciones de rechazo de huésped contra injerto, conjuntivitis y oculopatías inflamatorias, otitis y mucositis.
El uso de los compuestos de Ia invención es compatible con su uso en protocolos en que los compuestos de Ia fórmula (I), o sus mezclas se usan por sí mismos o en combinaciones con otros tratamientos o cualquier procedimiento médico.
DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Figura 1.- Esquema de síntesis de los compuestos de fórmula Ia de Ia invención.
Figura 2.- Esquema de síntesis de los compuestos de fórmula Ib de Ia invención.
Figura 3.- Esquema de síntesis de los compuestos de fórmula Ic de Ia invención. Figura 4.- Esquema de síntesis de los compuestos de fórmula Id de Ia invención. Figura 5. Medida del aumento de AMPc intracelular de los derivados TC 3.6 y TC 3.14.
EJEMPLOS DE LA INVENCIÓN
Ejemplo 1.- Procedimiento general de obtención de los derivados de 4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina (Compuestos Ia, Figura 1)
Sobre una disolución del derivado del ácido 2-aminobenzoico correspondiente en etanol se añade a O0C el isotiocianato (1 equivalente) correspondiente en cada caso. La mezcla de reacción se agita a 40C, observándose Ia formación de un precipitado. El sólido se aisla por filtración a vacío obteniéndose el producto esperado. Sólo en los casos que se indica fue necesaria Ia purificación del sólido mediante cromatografía en columna. - 6-Bromo-3-fenil-4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina
(TC.2.30):
Se obtiene según Ia metodología general descrita anteriormente. Reactivos: ácido 5-bromo-2-aminobenzoico (800 mg, 3,70 mmol), fenilisotiocianato (0,44 ml_, 3,70 mmol), etanol (37,03 ml_). Tiempo de reacción: 3 días. Rendimiento: sólido blanco (493,70 mg, 40%).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6), δ: 13,22 (sa, 1 H, NH); 8,09 (d, 1 H, J= 2,1 Hz, H-5); 8,03 (dd, 1 H, J= 8,7 y 2,1 Hz, H-7); 7,50-7,37 (m, 4H, H-c, H- c', H-d, H-8); 7,35 (d, 2H, J= 7,3 Hz, H-b, H-b').
13C-RMN (75 MHz, DMSO-d6), δ: 176,0 (C-2); 158,7 (C-4); 139,1 (C- a); 138,8 (C-8a); 138,1 (C-7); 129,2 (C-5); 128,9 (2C, C-c, C-c'); 128,8 (2C, C-b, C-b'); 128,1 (C-d); 118,2 (C-8); 118,0 (C-4a); 115,7 (C-6).
EM (ES): m/z= 333, 335 (M + H)+, 355,
Figure imgf000018_0001
Hallado: C% 50,19 H% 2,88 N% 8,35 S% 9,34.
6-Bromo-3-(2,6-difluorofenil)-4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4- tetrahidroquinazolina (TC.3.29): Se obtiene según Ia metodología general descrita anteriormente.
Reactivos: ácido 5-bromo-2-aminobenzoico (600 mg, 2,77 mmol), 2,6- difluorofenilisotiocianato (0,35 ml_, 2,77 mmol), etanol (27,70 ml_). Tiempo de reacción: 17 días. Rendimiento: sólido blanco (354,30 mg, 35%).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6), δ: 13,56 (sa, 1 H, NH); 8,07 (d, 1 H, J= 2,2 Hz, H-5); 8,01 (dd, 1 H, J= 8,7 y 2,2 Hz, H-7); 7,66-7,56 (m, 1 H, H-d); 7,42 (d, 1 H, J= 8,7 Hz, H-8); 7,33-7,28 (m, 2H, Hc, Hc').
13C-RMN (75 MHz, DMSO-d6), δ: 174,5 (C-2); 157,7 (dd, 2C, J= 248,7 y 4,4 Hz, C-b, C-b'); 157,6 (C-4); 139,2 (C-7); 138,9 (C-8a); 131 ,6 (t, 1C, J= 10,0 Hz, C-d); 129,4 (C-5); 118,6 (C-8); 116,7 (C-6); 116,5 (C-4a); 114,9 (t, 1C, J= 16,8 Hz, C-a); 112,2 (dd, 2C, J= 19,6 y 2,6 Hz, C-c, C-c'). EM (ES): m/z= 369, 371 (M + H)+. Análisis elemental para Ci4H7BrF2N2OS: Calculado: C% 45,55 H% 1 ,91 N% 7,59 S% 8,69. Hallado: C% 45,31 H% 2,19 N% 7,47 S%
8,41.
HPLC: pureza= 98%.
6-Bromo-3-(2,3,4-trifluorofenil)-4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4- tetrahidroquinazolina (TC.3.30): Se obtiene según Ia metodología general descrita anteriormente.
Reactivos: ácido 5-bromo-2-aminobenzoico (600 mg, 2,77 mmol), 1 ,3,4- trifluorofenilisotiocianato (0,36 ml_, 2,77 mmol), etanol (27,70 ml_). Tiempo de reacción: 4 días. Rendimiento: sólido blanco (540,10 mg, 50%).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6), δ: 13,43 (sa, 1 H, NH); 8,04 (d, 1 H, J= 2,2 Hz, H-5); 7,99 (dd, 1 H, J= 8,7 y 2,2 Hz, H-7); 7,56-7,42 (m, 2H, H-c, H- b); 7,39 (d, 1 H, J= 8,7 Hz, H-8). 133,C-RMN (75 MHz, DMSO-d6), δ: 175,1 (C-2); 158,2 (C-4); 150,3 (d, 1C, J= 257,1 Hz, C-d); 146,5 (dd, 1C, J= 246,4 y 14,4 Hz, C-b'); 139, 2 (ddd, 1C, J= 231 ,2, 15,9 y 14,1 Hz, C-c'); 138,8 (C-8a); 138,7 (C-7); 129,3 (C-5); 126,0 (dd, 1C, J= 8,4 y 3,6 Hz, C-b); 123,8 (dd, 1C, J=10,7 y 4,1 Hz, C-a); 118,4 (C-8); 117,3 (C-4a); 116,4 (C-6); 112,7 (dd, 1C, J= 18,0 y 3,4 Hz, C-c).
Figure imgf000020_0001
S% 8,28.
Hallado: C% 43,11 H% 1 ,68 N% 7,07 S% 7,98.
- 6-Bromo-3-(2-bromofenil)-4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina (TC.3.28):
Se obtiene según Ia metodología general descrita anteriormente. Reactivos: ácido 5-bromo-2-aminobenzoico (600 mg, 2,77 mmol), 2- bromofenilisotiocianato (0,37 ml_, 2,77 mmol), etanol (27,70 ml_). Tiempo de reacción: 9 días. Rendimiento: sólido blanco (584,70 mg, 51 %). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6), δ: 13,30 (sa, 1 H, NH); 8,05 (d, 1 H, J=
2,2 Hz, H-5); 7,98 (dd, 1 H, J= 8,7 y 2,2 Hz, H-7); 7,76 (d, 1 H, J= 7,5 Hz, H- c') 7,54-7,46 (m, 2H, H-c, H-b); 7,42-7,35 (m, 2H, H-8, H-d).
13C-RMN (75 MHz, DMSO-d6), δ: 175,0 (C-2); 158,0 (C-4); 138,8 (C- 7); 138,7 (C-8a); 138,2 (C-a); 132,9 (C-c'); 131 ,2 (C-b); 130,4 (C-d); 129,4 (C-5); 128,7 (C-c); 122,2 (C-b'); 118,3 (C-8); 117,5 (C-4a); 116,3 (C-6). EM (IE): m/z= 331 , 333 (M+- Br, 100, 98).
Figure imgf000020_0002
S% 7,78. Hallado: C% 40,46 H% 2,23 N% 6,77 S% 7,65.
HPLC: pureza= 97%.
- 8-Metil-3-fenil-2-mercapto-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (TC.2.31 ): Se obtiene según Ia metodología general descrita anteriormente. Reactivos: ácido 3-metil-2-aminobenzoico (50 mg, 0,33 mmol), fenilisotiocianato (39,57 μl_, 0,33 mmol), etanol (3,30 ml_). Tiempo de reacción: 3 días. El sólido obtenido se emplea en el paso siguiente sin posterior purificación. - 3-(2,6-Difluorofenil)-8-metil-4-oxo-2-tioxo-1 , 2,3,4- tetrahidroquinazolina (TC.3.16):
Se obtiene según Ia metodología general descrita anteriormente. Reactivos: ácido 3-metil-2-aminobenzoico (700 mg, 4,63 mmol), 2,6- difluorofenilisotiocianato (0,59 ml_, 4,63 mmol), etanol (46,30 ml_). Tiempo de reacción: 13 días. Purificación: cromatografía en columna utilizando como eluyente hexano/acetato de etilo (5:1 ). Rendimiento: sólido blanco (642,70 mg, 46%).
1H-RMN (300 MHz, CDCI3), δ: 9,38 (sa, 1 H, NH); 8,07 (d, 1 H, J= 7,9 Hz, H-5); 7,59 (d, 1 H, J= 7,3 Hz, H-7); 7,54-7,44 (m, 1 H, H-d); 7,29 (dd, 1 H, J= 7,9 y 7,3 Hz, H-6); 7,14-7,09 (m, 2H, Hc, Hc'); 2,50 (s, 3H, Me).
13C-RMN (75 MHz, CDCI3), δ: 175,5 (C-2); 158,9 (C-4); 158,4 (dd, 2C, J= 251 ,4 y 4,2 Hz, C-b, C-b'); 137,3 (C-8a); 137,0 (C-7); 130,8 (t, 1C, J= 9,75 Hz, C-d); 126,9 (C-5); 124,7 (C-6); 122,5 (C-8); 115,5 (2C, C-a, C- 4a); 112,0 (dd, 2C, J= 19,8 y 3,1 Hz, C-c, C-c'); 16,2 (Me). EM (ES): m/z= 305 (M + H)+, 327 (M +
Figure imgf000021_0001
Calculado: C% 59,20 H% 3,31 N% 9,21
S% 10,54. Hallado: C% 59,10 H% 3,45 N% 9,40 S% 10,65.
3-(2,3,4-Trifluorofenil)-8-metil-4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4- tetrahidroquinazolina (TC.3.17): Se obtiene según Ia metodología general descrita anteriormente.
Reactivos: ácido 3-metil-2-aminobenzoico (700 mg, 4,63 mmol), 2,3,4- trifluorofenilisotiocianato (0,61 ml_, 4,63 mmol), etanol (46,30 ml_). Tiempo de reacción: 4 días. Purificación: cromatografía en columna utilizando como eluyente hexano/acetato de etilo (3:1 ). Rendimiento: sólido blanco (505,40 mg, 34%).
1H-RMN (300 MHz, CDCI3), δ: 9,36 (sa, 1 H, NH); 8,01 (d, 1 H, J= 7,8 Hz, H-5); 7,56 (dd, 1 H, J= 7,4 y 0,5 Hz, H-7); 7,26 (dd, 1 H, J= 7,8 y 7,4 Hz, H-6); 7,16-7,04 (m, 2H, H-c, H-b); 2,46 (s, 3H, Me).
13C-RMN (75 MHz, CDCI3), δ: 175,8 (C-2); 159,4 (C-4); 151 ,6 (ddd, 1C, J= 251 ,0, 10,0 y 2,9 Hz, C-d); 147,6 (ddd, 1C, J= 253,1 , 11 ,0 y 3,9 Hz, C-b'); 140,8 (ddd, 1C, J= 251 ,7, 15,8 y 13,8 Hz, C-c'); 137,2 (C-8a); 137,1 (C-7); 126,9 (C-5); 124,9 (C-6); 124,2 (dd, 1C, J= 8,1 y 4,1 Hz, C-b); 123,4 (dd, 1C, J= 10,9 y 4,4 Hz, C-a); 122,5 (C-8); 115,7 (C-4a); 112,1 (dd, 1C, J= 18,6 y 3,9 Hz, C-c); 16,2 (Me). EM (IE): m/z= 303 (M+-F, 100), 322 (M+,
Figure imgf000022_0001
Hallado: C% 55,84 H% 3,01 N% 8,57 S%
9,97.
HPLC: pureza= 99%.
- 3-(2-Bromofenil)-8-metil-4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina (TC.3.14): Se obtiene según Ia metodología general descrita anteriormente.
Reactivos: ácido 3-metil-2-aminobenzoico (700 mg, 4,63 mmol), 2- bromofenilisotiocianato (0,62 ml_, 4,63 mmol), etanol (46,30 ml_). Tiempo de reacción: 5 días. Purificación: cromatografía en columna utilizando como eluyente hexano/acetato de etilo (8:1 ). Rendimiento: sólido blanco (854,30 mg, 53%). 1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6), δ: 11 ,98 (sa, 1 H, NH); 7,86 (d, 1 H, J=
7,9 Hz, H-5); 7,76 (d, 1 H, J= 8,0 Hz, H-c'); 7,65 (d, 1 H, J= 7,5 Hz, H-7); 7,56-7,46 (m, 2H, H-c, H-b); 7,42-7,35 (m, 1 H, H-d); 7,29 (dd, 1 H, J= 7,9 y 7,5 Hz, H-6); 2,53 (s, 1 H, Me).
13C-RMN (75 MHz, DMSO-d6), δ: 175,4 (C-2); 159,0 (C-4); 138,3 (C- 8a); 138,0 (C-a); 137,2 (C-7); 132,7 (C-c'); 131 ,1 (C-b); 130,2 (C-d); 128,6 (C-C); 125,3 (C-5); 124,7 (C-8); 124,4 (C-6); 122,2 (C-b'); 116,0 (C-4a); 17,4 (Me).
EM (IE): m/z= 267 (M+- Br, 100).
Figure imgf000023_0001
HPLC: pureza > 99%.
Ejemplo 2.- Procedimiento general de obtención de los derivados de 2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (Compuestos Ib, Figura 2).
Sobre una disolución del derivado de 4-oxo-2-tioxo-1 , 2,3,4- tetrahidroquinazolina correspondiente (1 equivalente) en DMF se añade K2CO3 (1 equivalente) y se agita a temperatura ambiente durante una hora. Tras ese tiempo se añade yoduro de metilo (1 ,5 equivalentes) y se agita a temperatura ambiente. A continuación se elimina el disolvente evaporando a presión reducida y el sólido obtenido se purifica como se indica en cada caso. - 6-Bromo-3-fenil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (TC.3.47): Se obtiene según Ia metodología general descrita anteriormente. Reactivos: TC.2.30 (60 mg, 0,18 mmol), K2CO3 (24,90 mg, 0,18 mmol), DMF (3,91 ml_), yoduro de metilo (16,81 μl_, 0,27 mmol). Tiempo de reacción: 3 horas. Purificación: cromatografía en columna utilizando como eluyente hexa no/acetato de etilo (4:1 ). Rendimiento: sólido blanco (60,80 mg, 97%).
1H-RMN (300 MHz, CDCI3), δ: 8,35 (d, 1 H, J= 2,2 Hz, H-5); 7,80 (dd, 1 H, J= 8,6 y 2,2 Hz, H-7); 7,57-7,54 (m, 3H, H-c, H-c', H-d); 7,51 (d, 2H, J= 8,6 Hz, H-8); 7,33-7,27 (m, 2H, H-b, H-b'); 2,51 (Me). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3), δ: 160,7 (C-4); 158,8 (C-2); 146,8 (C-8a);
137,7 (C-7); 135,7 (C-a); 130,9 (C-d); 129,8 (2C, C-c, C-c'); 129,7 (C-5); 129,1 (2C, C-b, C-b'); 128,1 (C-8); 121 ,3 (C-4a); 119,0 (C-6); 15,5 (Me).
EM (ES): m/z= 347, 349 (M + H)+, 717 (M
Figure imgf000024_0001
9,10. - 6-Bromo-3-(2,6-difluorofenil)-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina
(TC.3.36):
Se obtiene según Ia metodología general descrita anteriormente. Reactivos: TC.3.29 (100 mg, 0,27 mmol), K2CO3 (37,45 mg, 0,27 mmol), DMF (5,86 ml_), yoduro de metilo (25,22 μl_, 0,40 mmol). Tiempo de reacción: 4 horas. Purificación: cromatografía en columna utilizando como eluyente hexano/acetato de etilo (8:1 ). Rendimiento: sólido blanco (102,40 mg, 99%).
1H-RMN (300 MHz, CDCI3), δ: 8,35 (d, 1 H, J= 2,3 Hz, H-5); 7,82 (dd, 1 H, J= 8,6 y 2,3 Hz, H-7); 7,58-7,43 (m, 1 H, H-d); 7,51 (d, 1 H, J= 8,6 Hz, H-8); 7,14-7,08 (m, 2H, H-c, H-c'); 2,57 (Me). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3), δ: 159,4 (C-4); 158,9 (dd, 2C, J= 253,7 y
3,4 Hz, C-b. C-b'); 157,8 (C-2); 146,6 (C-8a); 138,0 (C-7); 132,2 (t, 1C, J=
9,8 Hz, C-d); 129,8 (C-5); 128,2 (C-8); 120,6 (C-4a); 119,2 (C-6); 112,8 (t,
1C, J= 16,9 Hz, C-a); 112,4 (dd, 2C, J= 19,8 y 3,3 Hz, C-c, C-c'); 15,0 (Me).
EM (ES): m/z= 383, 385 (M + H)+, 405, 407 (M + Na)+, 789 (2M + Na)+.
Análisis elemental para Ci5H9BrF2N2OS: Calculado: C% 47,01 H% 2,37 N% 7,31 S% 8,37.
Hallado: C% 47,31 H% 2,37 N% 7,24 S% 8,32.
6-Bromo-3-(2,3,4-trifluorofenil)-2-metiltio-4-oxo-3,4- dihidroquinazolina (TC.3.32): Se obtiene según Ia metodología general descrita anteriormente.
Reactivos: TC.3.30 (100 mg, 0,25 mmol), K2CO3 (35,71 mg, 0,25 mmol), DMF (5,60 ml_), yoduro de metilo (24,10 μl_, 0,38 mmol). Tiempo de reacción: 4 horas. Purificación: cromatografía en columna utilizando como eluyente hexano/acetato de etilo (10:1 ). Rendimiento: sólido blanco (66,30 mg, 64%).
1H-RMN (300 MHz, CDCI3), δ: 8,32 (d, 1 H, J= 2,3 Hz, H-5); 7,82 (dd, 1 H, J= 8,6 y 2,3 Hz, H-7); 7,51 (d, 1 H, J= 8,6 Hz, H-8); 7,21-7,06 (m, 2H, H-c, H-b); 2,56 (s, 3H, Me).
13C-RMN (75 MHz, CDCI3), δ: 159,7 (C-4); 157,6 (C-2); 152,4 (ddd, 1C, J= 253,3, 9,9 y 2,9 Hz, C-d); 148,0 (ddd, 1C, J= 255,6, 10,9 y 4,3 Hz, C-b'); 146,5 (C-8a); 140, 7 (ddd, 1C, J= 253,2, 15,6 y 13,8 Hz, C-c'); 138,1 (C-7); 129,7 (C-5); 128,2 (C-8); 124,9 (dd, 1C, J= 8,1 y 3,9 Hz, C-b); 120,5 (dd, 1C, J=11 ,1 y 3,9 Hz, C-a); 120,5 (C-4a); 119,3 (C-6); 112,4 (dd, 1C, J= 18,6 y 3,9 Hz, C-c); 15,7 (Me). EM (ES): m/z= 401 , 403 (M + H)+, 423,
425 (M + Na)+.
Figure imgf000025_0001
Análisis elemental para CiSHsBrF3N2OS: Calculado: C% 44,91 H% 2,01 N% 6,98 S% 7,99.
Hallado: C% 44,71 H% 2,02 N% 6,69 S% 7,58.
6-Bromo-3-(2-bromofenil)-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (TC.3.35):
Se obtiene según Ia metodología general descrita anteriormente. Reactivos: TC.3.28 (125 mg, 0,30 mmol), K2CO3 (41 ,93 mg, 0,30 mmol), DMF (6,58 ml_), yoduro de metilo (28,30 μl_, 0,45 mmol). Tiempo de reacción: 5 horas. Purificación: cromatografía en columna utilizando como eluyente hexa no/acetato de etilo (6:1 ). Rendimiento: sólido blanco (89,10 mg, 69%).
1H-RMN (300 MHz, CDCI3), δ: 8,39 (d, 1 H, J= 2,3 Hz, H-5); 7,84 (dd, 1 H, J= 8,6 y 2,3 Hz, H-7); 7,80 (dd, 1 H, J= 7,8 y 1 ,3 Hz, H-c'); 7,55 (d, 1 H, J= 8,6 Hz, H-8); 7,56-7,50 (m, 1 H, H-c); 7,47-7,39 (m, 2H, H-b, H-d); 2,57 (s, 3H, Me).
13C-RMN (75 MHz, CDCI3), δ: 159,7 (C-4); 158,0 (C-2); 146,7 (C-8a); 137,8 (C-7); 135,0 (C-a); 133,9 (C-c'); 131 ,6 (C-b); 130,9 (C-d); 129,8 (C- 5); 128,7 (C-c); 128,1 (C-8); 123,7 (C-b'); 121 ,0 (C-4a); 119,0 (C-6); 15,3 (Me).
EM (ES): m/z= 425, 427, 429 (M + H)+,
Figure imgf000026_0001
7,23.
HPLC: pureza= 98%.
- 3-Fenil-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (TC.3.15b): Se obtiene según Ia metodología general descrita anteriormente. Reactivos: TC.2.31 (130 mg, 0,48 mmol), K2CO3 (67,04 mg, 0,48 mmol), DMF (10,54 ml_), yoduro de metilo (45,30 μl_, 0,72 mmol). Tiempo de reacción: 24 horas. Purificación: cromatografía en columna utilizando como eluyente hexano/acetato de etilo (8:1 ). Rendimiento: sólido blanco (9,70 mg, 7%).
1H-RMN (300 MHz, CDCI3), δ: 8,09 (d, 1 H, J= 7,9 Hz, H-5); 7,60 (dd, 1 H, J= 7,2 y 0,6 Hz, H-7); 7,57-7,52 (m, 3H, H-c, H-c', H-d); 7,35-7,27 (m, 2H, H-b, H-b',H-6); 2,62 (s, 3H, Me); 2,54 (s, 3H, SMe). 13C-RMN (75 MHz, CDCI3), δ: 162,1 (C-4); 156,6 (C-2); 146,2 (C-8a);
136.0 (C-a); 135,1 (C-7); 134,7 (C-8); 129,8 (C-d); 129,6 (2C, C-c, C-c');
129.1 (2C, C-b, C-b'); 125,3 (C-6); 124,8 (C-5); 119,6 (C-4a); 17,2 (Me); 15,5 (SMe).
EM (ES): m/z= 283 (M + H)+, 305 (M +
Figure imgf000027_0001
Hallado: C% 67,89 H% 4,78 N% 9,94 S%
11 ,18.
3-(2,6-Difluorofenil)-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (TC.3.23): Se obtiene según Ia metodología general descrita anteriormente.
Reactivos: TC.3.16 (100 mg, 0,32 mmol), K2CO3 (45,46 mg, 0,32 mmol), DMF (7,13 ml_), yoduro de metilo (30,64 μl_, 0,49 mmol). Tiempo de reacción: 4 horas. Purificación: cromatografía en columna utilizando como eluyente hexano/acetato de etilo (5:1 ). Rendimiento: sólido blanco (59,50 mg, 57%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3), δ: 8,10 (dd, 1 H, J= 7,9 y 0,7 Hz, H-5); 7,61 (dd, 1 H, J= 7,3 y 0,7 Hz, H-7); 7,56-7,46 (m, 1 H, H-d); 7,31 (dd, 1 H, J= 7,9 y 7,3 Hz, H-6); 7,14-7,08 (m, 2H, H-c, H-c'); 2,62 (s, 3H, Me); 2,60 (s, 3H, SMe).
13C-RMN (75 MHz, CDCI3), δ: 161 ,0 (C-4); 159,0 (dd, 2C, J= 253,5 y 3,6 Hz, C-b, C-b'); 155,7 (C-2); 146,1 (C-8a); 135,5 (C-7); 134,9 (C-8); 131 ,9 (t, 1C, J= 9,8 Hz, C-d); 125,5 (C-6); 124,9 (C-5); 119,1 (C-4a); 113,1 (t, 1C, J= 16,9 Hz, C-a); 112,3 (dd, 2C, J= 19,9 y 3,3 Hz, C-c, C-c'); 17,1 (Me); 15,0 (SMe).
Figure imgf000028_0001
Hallado: C% 60,18 H% 3,65 N% 8,62 S% 9,78.
- 3-(2,3,4-Trifluorofenil)-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina
(TC.3.24):
Se obtiene según Ia metodología general descrita anteriormente. Reactivos: TC.3.17 (75 mg, 0,23 mmol), K2CO3 (32,19 mg, 0,23 mmol),
DMF (5,06 ml_), yoduro de metilo (21 ,67 μl_, 0,34 mmol). Tiempo de reacción: 5 horas. Purificación: cromatografía en columna utilizando como eluyente hexa no/acetato de etilo (6:1 ). Rendimiento: sólido blanco (43,50 mg, 56%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3), δ: 8,08 (dd, 1 H, J= 7,9 y 0,7 Hz, H-5);
7,61 (d, 1 H, J= 7,3 Hz, H-7); 7,31 (dd, 1 H, J= 7,9 y 7,3 Hz, H-6); 7,19-7,07
(m, 2H, H-c, H-b); 2,61 (s, 3H, Me); 2,59 (s, 3H, SMe).
13C-RMN (75 MHz, CDCI3), δ: 161 ,3 (C-4); 155,5 (C-2); 152,3 (ddd,
1C, J= 252,9, 9,9 y 2,2 Hz, C-d); 148,2 (ddd, 1C, J= 254,2, 11 ,5 y 4,5 Hz, C-b'); 146,0 (C-8a); 140,7 (ddd, 1C, J= 252,9, 15,6 y 14,1 Hz, C-c'); 135,7
(C-7); 134,9 (C-8); 125,7 (C-6); 125,0 (dd, 1C, J= 8,1 y 3,9 Hz, C-b); 124,9 (C-5); 121 ,0 (dd, 1C, J= 11 ,2 y 3,9 Hz, C-a); 119,1 (C-4a); 112,3 (dd, 1C, J= 18,5 y 3,8 Hz, C-c); 17,1 (Me); 15,2 (SMe).
Figure imgf000029_0001
Hallado: C% 57,35 H% 3,46 N% 8,23 S% 9,21.
- 3-(2-Bromofenil)-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina
(TC.3.22):
Se obtiene según Ia metodología general descrita anteriormente. Reactivos: TC.3.14 (250 mg, 0,72 mmol), K2CO3 (99,57 mg, 0,72 mmol), DMF (15,65 ml_), yoduro de metilo (67,30 μl_, 1 ,08 mmol). Tiempo de reacción: 6 horas. Purificación: cromatografía en columna utilizando como eluyente hexano/acetato de etilo (5:1 ). Rendimiento: sólido blanco (220,40 mg, 85%).
1H-RMN (300 MHz, CDCI3), δ: 8,12 (d, 1 H, J= 7,9 Hz, H-5); 7,77 (dd, 1 H, J= 7,5 y 1 ,3 Hz, H-c'); 7,61 (d, 1 H, J= 7,2 Hz, H-7); 7,50 (td, 1 H, J= 7,5 y 1 ,3 Hz, H-c); 7,45-7,37 (m, 2H, H-b, H-d); 7,30 (dd, 1 H, J= 7,9 y 7,2 Hz, H-6); 2,64 (s, 1 H, Me); 2,58 (s, 1 H, SMe).
13C-RMN (75 MHz, CDCI3), δ: 161 ,3 (C-4); 155,8 (C-2); 146,2 (C-8a); 135,4 (C-a); 135,3 (C-7); 134,7 (C-8); 133,8 (C-c'); 131 ,4 (C-b); 131 ,0 (C- d); 128,6 (C-c); 125,4 (C-6); 124,9 (C-5); 123,9 (C-b'); 119,4 (C-4a); 17,2 (Me); 15,3 (SMe).
EM (IE): m/z= 266 (M+- Br - Me, 47), 281 (M+- Br, 100), 360, 362 (M+, 8, 9).
Análisis elemental para 016Hi3BrN2OS: Calculado: C% 53,20 H% 3,63 N% 7,75
Figure imgf000029_0002
S% 8,88. Hallado: C% 52,90 H% 3,48 N% 7,75 S% 8,59.
HPLC: pureza= 99%.
Ejemplo 3.- Procedimiento general de obtención de los derivados de 2,4-ditioxo-1,2,3,4-tetrahidroquinazolina (Compuestos Ic, Figura 3)
Sobre una disolución del derivado de 4-oxo-2-tioxo-1 , 2,3,4- tetrahidroquinazolina correspondiente en tolueno se añade el reactivo de Lawesson (1 ,5 equivalentes) y se agita a reflujo. A continuación Ia mezcla de reacción se deja enfriar hasta temperatura ambiente y se elimina el disolvente evaporando a presión reducida. El sólido obtenido se purifica como se indica en cada caso.
- 3-Fenil-2,4-ditioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina (TC.3.6): Se obtiene según Ia metodología general descrita anteriormente. Reactivos: 3-fenil-4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina TC.3.5 (75 mg, 0,29 mmol), reactivo de Lawesson (178,93 mg, 0,44 mmol), tolueno (6,41 mL). Tiempo de reacción: 24 horas. Purificación: cromatografía en columna utilizando como eluyente hexano/acetato de etilo (9:1 ). Rendimiento: sólido naranja (50,30 mg, 63%). 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6), δ: 13,48 (sa, 1 H, NH); 8,32 (dd, 1 H, J=
8,2 y 1 ,0 Hz, H-5); 7,78 (ddd, 1 H, J= 8,3, 7,0 y 1 ,0 Hz, H-7); 7,50-7,42 (m, 3H, H-c, H-c', H-6); 7,39-7,32 (m, 2H, H-d, H-8); 7,21 (dd, 1 H, J= 8,3 y 1 ,1 Hz, H-b, H-b').
13C-RMN (75 MHz, DMSO-d6), δ: 189,8 (C-4); 172,8 (C-2); 144,2 (C- a); 135,8 (C-7); 135,2 (C-8a); 131 ,7 (C-5); 129,2 (2C, C-c, C-c'); 128,5 (2C, C-b, C-b'); 127,9 (C-d); 125,2 (C-8); 123,7 (C-4a); 115,9 (C-6).
Figure imgf000030_0001
3-(2,6-Difluorofenil)-2,4-ditioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina (TC.2.49):
Se obtiene según Ia metodología general descrita anteriormente. Reactivos: 3-(2,6-difluorofenil)-4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina TC.2.40 (100 mg, 0,34 mmol), reactivo de Lawesson (208,96 mg, 0,51 mmol), tolueno (7,49 ml_). Tiempo de reacción: 4 días. Purificación: cromatografía en columna utilizando como eluyente hexano/acetato de etilo (8:1 ). Rendimiento: sólido naranja (42,80 mg, 41%).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6), δ: 13,83 (sa, 1 H, NH); 8,33 (dd, 1 H, J= 8,2 y 1 ,3 Hz, H-5); 7,87 (ddd, 1 H, J= 8,4, 7,4 y 1 ,3 Hz, H-7); 7,64-7,54 (m, 1 H, H-d); 7,46 (dd, 1 H, J= 8,4 y 0,9 Hz, H-8); 7,41 (ddd, 1 H, J= 8,2, 7,4 y 0,9 Hz, H-6); 7,33-7,26 (m, 2H, H-c, H-c').
13C-RMN (75 MHz, DMSO-d6), δ: 188,2 (C-4); 171 ,4 (C-2); 156,1 (dd, 2C, J= 247,8 y 4,8 Hz, C-b, C-b'); 136,7 (C-7); 135,0 (C-8a); 131 ,4 (C-5); 131 ,1 (t, 1C, J= 9,8 Hz, C-d); 125,8 (C-6); 122,3 (C-4a); 119,7 (t, 1C, J= 16,5 Hz, C-a); 116,2 (C-8); 112,2 (dd, 2C, J= 19,4 y 3,0 Hz, C-c, C-c'). EM (IE): m/z= 306 (M+, 8).
Figure imgf000031_0001
20,78.
3-(2,3,4-Trifluorofenil)-2,4-ditioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina (TC.2.45):
Se obtiene según Ia metodología general descrita anteriormente.
Reactivos: 3-(2,3,4-trifluorofenil)-4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4- tetrahidroquinazolina TC.2.39 (100 mg, 0,32 mmol), reactivo de Lawesson
(196,75 mg, 0,48 mmol), tolueno (7,05 ml_). Tiempo de reacción: 24 horas. Purificación: cromatografía en columna utilizando como eluyente hexano/acetato de etilo (4:1 ). Rendimiento: sólido naranja (44,00 mg, 42%).
1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6), δ: 13,74 (sa, 1 H, NH); 8,32 (d, 1 H, J= 8,2 Hz, H-5); 7,84 (ddd, 1 H, J= 8,2, 7,2 y 1 ,2 Hz, H-7); 7,56-7,37 (m, 4H, H-6, H-8, C-b, C-c).
13C-RMN (75 MHz, DMSO-d6), δ: 189,4 (C-4); 172,1 (C-2); 150,3 (dd, 1C, J= 247,2 y 8,1 Hz, C-d); 146,0 (dd, 1C, J= 245,1 y 10,0 Hz, C-b'); 139,7 (ddd, 1C, J= 246,3, 15,6 y 14,1 Hz, C-c'); 136,5 (C-7); 135,3 (C-8a); 131 ,6 (C-5); 128,8 (dd, 1C, J= 10,2 y 3,9 Hz, C-a); 125,8 (C-8); 125,5 (dd, 1C, J= 8,7 y 3,4 Hz, C-b); 123,2 (C-4a); 116,2 (C-6); 113,1 (dd, 1C, J= 18,2 y 3,4 Hz, C-c).
EM (IE): m/z= 324 (M+, 13).
Figure imgf000032_0001
19,98.
Ejemplo 4.- Procedimiento general de obtención de los derivados de 2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina (Compuestos Id, Figura 4)
Sobre una disolución del derivado de 2-metiltio-4-oxo-3,4- dihidroquinazolina correspondiente (1 equivalente) en tolueno se añade el reactivo de Lawesson (1 ,5 equivalentes) y se agita a reflujo. A continuación, Ia mezcla de reacción se deja enfriar hasta temperatura ambiente y se elimina el disolvente evaporando a presión reducida. El sólido obtenido se purifica como se indica en cada caso.
- 3-Fenil-2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina (TC.3.9):
Se obtiene según Ia metodología general descrita anteriormente.
Reactivos: 3-fenil-2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina TC.3.7 (75 mg, 0,27 mmol), reactivo de Lawesson (169,58 mg, 0,41 mmol), tolueno (6,08 ml_). Tiempo de reacción: 24 horas. Purificación: cromatografía en columna utilizando como eluyente hexano/acetato de etilo (6:1 ). Rendimiento: sólido amarillo (73,90 mg, 93%).
1H-RMN (300 MHz, CDCI3), δ: 8,68 (ddd, 1 H, J= 8,2, 1 ,3 y 0,3 Hz, H- 5); 7,70 (ddd, 1 H, J= 8,2, 6,9 y 1 ,3 Hz, H-7); 7,59 (dd, 1 H, J= 8,2 y 0,9 Hz, H-8); 7,56-7,51 (m, 3H, H-d, H-b, H-b'); 7,37 (ddd, 1 H, J= 8,2, 6,9 y 0,9 Hz, H-6); 7,26-7,22 (m, 2H, H-c, H-c'); 2,49 (s, 3H, Me).
13C-RMN (75 MHz, CDCI3), δ: 189,9 (C-4); 157,4 (C-2); 142,8 (C-8a); 140,4 (C-a); 134,8 (C-7); 131 ,1 (C-5); 129,9 (C-d); 129,8 (2C, C-b, C-b'); 128,8 (2C, C-c, C-c'); 127,5 (C-4a); 126,9 (C-6); 126,8 (C-8); 16,0 (Me). EM (ES): m/z= 285 (M + H)+, 307 (M +
Figure imgf000033_0001
Hallado: C% 63,58 H% 4,76 N% 9,83 S%
22,30.
HPLC: pureza= 98%.
- 3-(2,6-difluorofenil)-2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina (TC.3.1 ):
Se obtiene según Ia metodología general descrita anteriormente. Reactivos: 3-(2,6-difluorofenil)-2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina TC.2.43 (75 mg, 0,24 mmol), reactivo de Lawesson (149,50 mg, 0,37 mmol), tolueno (5,36 ml_). Tiempo de reacción: 8 horas. Purificación: cromatografía en columna utilizando como eluyente hexano/acetato de etilo (7:1 ). Rendimiento: sólido amarillo (48,00 mg, 61 %). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3), δ: 8,71 (ddd, 1 H, J= 8,2, 1 ,3 y 0,5 Hz, H-
5); 7,77 (ddd, 1 H, J= 7,9, 7,1 y 1 ,3 Hz, H-7); 7,64 (ddd, 1 H, J= 7,9, 1 ,1 y 0,5 Hz, H-8); 7,58-7,52 (m, 1 H, H-d); 7,43 (ddd, 1 H, J= 8,2, 7,1 y 1 ,1 Hz, H-6); 7,16-7,10 (m, 2H, H-c, H-c'); 2,59 (s, 3H, Me).
13C-RMN (75 MHz, CDCI3), δ: 189,2 (C-4); 158,2 (dd, 2C, J= 253,7 y 4,0 Hz, C-b, C-b'); 156,6 (C-2); 142,8 (C-8a); 135,2 (C-7); 132,2 (t, 1C, J=
9,7 Hz, C-d); 131 ,1 (C-5); 127,1 (C-6); 127,1 (C-4a); 126,9 (C-8); 117,2 (t, 1C, J= 16,5 Hz, C-a); 112,5 (dd, 2C, J= 19,3 y 3,5 Hz, C-c, C-c'); 15,5 (Me).
Figure imgf000034_0001
Hallado: C% 55,98 H% 3,56 N% 8,45 S% 19,92.
3-(2,3,4-trifluorofenil)-2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina (TC.2.51 ):
Se obtiene según Ia metodología general descrita anteriormente. Reactivos: 3-(2,3,4-trifluorofenil)-2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina TC.2.41 (75 mg, 0,23 mmol), reactivo de Lawesson (141 ,14 mg, 0,34 mmol), tolueno (5,06 ml_). Tiempo de reacción: 7 horas. Purificación: cromatografía en columna utilizando como eluyente hexano/acetato de etilo (6:1 ). Rendimiento: sólido amarillo (46,80 mg, 60%).
1H-RMN (300 MHz, CDCI3), δ: 8,68 (ddd, 1 H, J= 8,2, 1 ,3 y 0,4 Hz, H- 5); 7,77 (ddd, 1 H, J= 8,1 , 7,1 y 1 ,3 Hz, H-7); 7,64 (dd, 1 H, J= 8,1 y 0,9 Hz, H-8); 7,44 (ddd, 1 H, J= 8,2, 7,1 y 0,9 Hz, H-6); 7,23-7,13 (m, 1 H, H-c); 7,11-7,04 (m, 1 H, H-b); 2,49 (s, 3H, Me).
13C-RMN (75 MHz, CDCI3), δ: 189,6 (C-4); 156,5 (C-2); 152,4 (ddd, 1C, J= 253,2, 9,8 y 3,0 Hz, C-d); 147,6 (ddd, 1C, J= 255,5, 10,9 y 4,1 Hz, C-b'); 142,6 (C-8a); 141 ,0 (ddd, 1C, J= 253,0, 15,9 y 13,5 Hz, C-c'); 135,3 (C-7); 131 ,1 (C-5); 127,2 (C-6); 127,2 (C-4a); 126,9 (C-8); 124,9 (dd, 1C, J= 10,5 y 4,1 Hz, C-a); 124,6 (dd, 1C, J= 8,2 y 4,0 Hz, C-b); 112,7 (dd, 1C,
Figure imgf000034_0002
S% 18,95. Hallado: C% 53,28 H% 2,73 N% 8,87 S% 18,99.
- 3-(2-bromofenil)-2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina (TC.3.13):
Se obtiene según Ia metodología general descrita anteriormente. Reactivos: 3-(2-bromofenil)-2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina
TC.3.11 (70 mg, 0,20 mmol), reactivo de Lawesson (122,24 mg, 0,30 mmol), tolueno (4,38 ml_). Tiempo de reacción: 6 días. Purificación: cromatografía en columna utilizando como eluyente hexano/acetato de etilo (5:1 ). Rendimiento: sólido amarillo (32,30 mg, 45%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3), δ: 8,73 (dd, 1 H, J= 8,2 y 0,9 Hz, H-5);
7,79-7,73 (m, 2H, H-c', H-7); 7,65 (d, 1 H, J= 8,1 Hz, H-8); 7,53 (td, 1 H, J= 7,5 y 1 ,3 Hz, H-c); 7,45-7,35 (m, 3H, H-b, H-6, H-d); 2,57 (s, 3H, Me).
13C-RMN (75 MHz, CDCI3), δ: 188,8 (C-4); 156,8 (C-2); 142,8 (C-8a); 139,2 (C-a); 135,0 (C-7); 134,0 (C-c'); 131 ,3 (C-6); 131 ,1 (C-5); 130,8 (C- d); 128,9 (C-c); 127,4 (C-4a); 127,0 (C-b); 126,9 (C-8); 123,2 (C-b'); 15,9 (Me).
EM (ES): m/z= 283 (M - Br)+.
Figure imgf000035_0001
HPLC: pureza= 95%.
Ejemplo 5.- Estudios Biológicos realizados Ensayo de inhibición de PDEs
El dominio catalítico de PDE7A1 (aá. 130-482) y Ia enzima completa de PDE4D2 (aa. 1-507) fueron subclonados en vectores pET, sobreexpresados en E.coli cepa BL21 , y purificados a homogeneidad tal y como aparece descrito en Ia bibliografía (Wang, H., Liu, Y., Chen, Y.,
Robinson, H., and Ke, H. Múltiple elements jointly determine inhibitor selectivity of cyclic nucleotide phosphodiesterases 4 and 7. J. Biol. Chem. 2005, 280, 30949-30955). Las actividades enzimáticas de PDE7A1 y PDE4D2 fueron ensayadas por incubación de las enzimas con 100 μl de una mezcla de reacción que contiene 50 mM Tris»HCI (pH 8,5), 50 mM MgCI2, 5 mM DTT, y 3H-AMPc (20000 cpm por ensayo, Sigma-Aldrich) a temperatura ambiente durante 10 min. Las reacciones fueron finalizadas por adición de 200 μl 0,2 M ZnSO4 cuando el 20-50% del AMPc fue hidrolizado. El producto de Ia reacción, 3H-AMP, se precipitó por adición de 200 μl 0,25 M Ba(OH)2 (Sigma-Aldrich), mientras que el 3H-AMPc sin reaccionar permaneció en el sobrenadante. La radioactividad del sobrenadante se midió con una mezcla de líquido de centelleo (ScintiSafe
PlusTM 50%, Fisher Scientific) mediante un contador LKB RackBeta 1214.
Para las medidas de inhibición, se usaron seis concentraciones de inhibidores en presencia de una concentración de sustrato equivalente a 1/10 de Ia KM y Ia concentración de enzima que hidroliza el 50% del sustrato. La CI50 se define como Ia concentración de compuesto que inhibe Ia actividad enzimática un 50%. Todos los experimentos se hicieron por duplicado.
Tabla 1. Datos de inhibición de PDE7A1 y PDE4D2
Comp. PDE7A1 PDE4D2
TC2.30A >10 μM N.D.
TC3.29 >10 μM N. D.
TC3.30 >10 μM N.D.
TC3.28 -10 μM N.D.
TC3.16 >1 μM N.D.
TC3.17 >10 μM N.D.
TC3.14 1 ,70±0,10μM 34,00±5,00μM
TC3.47A >1 μM N.D.
TC3.36 0,24±0,03μM 4,50±0,10μM
TC3.32 2,10±0,10μM? N.D.
TC3.35 1 ,86±0,18μM N.D.
TC3.15b ~1 uM N.D. TC3.23 0,13±0,02μM 1 ,40±0,20μM
TC3.24 >1 μM N.D.
TC3.22 0,27±0,02μM 1 ,10±0,20μM
TC2.43 0,51±0,02μM 3,50±0,30μM
TC2.41 -10 μM N.D.
TC3.6 1 ,04±0,08μM 5,70±0,03μM
TC2.49 ~1 μM N.D.
TC2.45 >1 μM N.D.
TC3.9 0,84±0,01 μM 8,00±1 ,20μM
TC3.1 0,1-1 μM N.D.
TC2.51 >1 μM N.D.
TC3.13 0,1-1 μM N.D.
Medidas de toxicidad celular
Igualmente, se realizaron medidas de toxicidad celular de los compuestos de fórmula (I) de Ia invención. Los ensayos de toxicidad celular se han llevado a cabo en un clon de linfocitos Th2 (D10.G4.1 ) mediante citometría de flujo y empleando Yoduro de Propidio para determinar Ia muerte celular. Esta técnica se basa en Ia cuantificación de células en las que puede penetrar el Yoduro de Propidio por estar dañada su membrana, mientras que las células enteras o intactas no permiten el paso de este fluorocromo que se intercala en los ácidos nucleicos.
La concentración de células empleada fue de 1x106 células/ml, en un volumen final de 200μl, en presencia de distintas concentraciones de los inhibidores durante 48h. Pasado este tiempo las células fueron lavadas e incubadas con 5μg/ml de Yoduro de Propidio durante 1 min. Las muestras así tratadas fueron analizadas por citometría utilizando un equipo BD FACSCanto™ . Estos experimentos se han realizado en paralelo con dos inhibidores comerciales: Rolipram (inhibidor de PDE4) y BRL 50481 (inhibidor de PDE7). Del análisis de los compuestos de nueva síntesis se puede deducir que aquéllos que presentan una toxicidad más moderada son: TC3.6, TC3.14 y TC3.15.
Tabla 2. Para cada inhibidor se indica Ia concentración máxima a Ia que se mantuvo más de un 80% de viabilidad celular en comparación con el control de células sin inhibidor.
Compuesto Concentración (μM)
BRL50481 >1000
Rolipram >1000
TC3.6 1000
TC3.15 600
TC3.14 600
TC3.9 100
TC3.1 10
TC3.32 100
TC2.49 50
TC3.23 10
TC3.13 10
TC3.36 10
TC3.35 10
TC3.22 5
TC2.43 5
Estudio de los niveles de AMPc intracelular
La inhibición de las PDEs tiene como efecto directo el aumento del AMPc, puesto que su degradación se encuentra impedida. Para comprobar este efecto en el sistema celular de los linfocitos T se eligieron dos compuestos de fórmula (I) de Ia invención, en concreto: TC 3.6 y TC 3.14 y se midió Ia concentración de AMPc mediante el kit cAMP Biotrak Enzymeimmunoassay System de Amersham Biosciences. Como se puede observar en Ia Figura 5, Ia cantidad de AMPc intracelular aumentó de manera estadísticamente significativa con los inhibidores de PDE7 en relación con el control, aunque se observa un mayor aumento con Ia combinación del Rolipram con los inhibidores de PDE7, teniendo lugar un efecto sinérgico que incrementó considerablemente los niveles de AMPc intracelular detectados por inhibición de PDE4. La determinación de los niveles de AMPc intracelular en linfocitos T tratados con estos inhibidores ha mostrado que Ia inhibición de PDE7 no produce altos niveles de AMPc, pero es capaz de sinergizar el efecto producido por Ia inhibición de PDE4.

Claims

REIVINDICACIONES
1.- Compuesto con actividad inhibidora dual de las enzimas PDE7 y/o PDE4 caracterizado porque presenta Ia fórmula (I):
Figure imgf000040_0001
donde:
A es un carbociclo o heterociclo fusionado opcionalmente sustituido de 5, 6 ó 7 miembros saturado o insaturado, puede ser un doble enlace;
X e Y, son elegidos independientemente entre el grupo consistente en hidrógeno, alquil, =0, =S, -N(alquil), -N(aril), aril, O-alquil, O-aril, S-alquil o -S-aril; y R1 R1 y R2, son elegidos independientemente entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, alquil, haloalquil, aril, cicloalquil, (Z)n- aril, heteroaril, -OR3; -C(O)OR3, -(Z)n-C(O)OR3 o -S(O)1-, o bien una sal, derivado, profármacos, solvato o estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo. Excepción: cuando A sea benceno sin sustituir, X=O1Y=S cuando A sea benceno sin sustituir, X=O1Y=O, cuando A sea benceno sin sustituir, X=O1Y=S-Me cuando A sea tiofeno sin sustituir, X=O1Y=S, y cuando A sea benzotiofeno sin sustituir, X=O1Y=S 2.- Compuesto según Ia reivindicación 1 caracterizado porque presenta Ia fórmula 4-oxo-2-tioxo-1 l2l3l4-tetrahidroquinazolina (Compuesto Ia). 3.- Compuesto según Ia reivindicación 2 caracterizado porque pertenece al siguiente grupo: - 6-Bromo-3-fenil-4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina,
6-Bromo-3-(2,6-difluorofenil)-4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4- tetrahidroquinazolina,
6-Bromo-3-(2,3,4-trifluorofenil)-4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4- tetrahidroquinazolina,
6-Bromo-3-(2-bromofenil)-4-oxo-2-tioxo-1 ,
2,3,4- tetrahidroquinazolina,
3-(2,6-Difluorofenil)-8-metil-4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4- tetrahidroquinazolina, - 3-(2,3,4-Trifluorofenil)-8-metil-4-oxo-2-tioxo-1 , 2,3,4- tetrahidroquinazolina, y
- 3-(2-Bromofenil)-8-metil-4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina. A - Compuesto según Ia reivindicación 1 caracterizado porque presenta Ia fórmula 2-metiltio-4-oxo-3,
4-dihidroquinazolina (Compuesto Ib).
5.- Compuesto según Ia reivindicación 4 caracterizado porque pertenece al siguiente grupo:
- 6-Bromo-3-fenil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina,
- 6-Bromo-3-(2,6-difluorofenil)-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina,
6-Bromo-3-(2,3,4-trifluorofenil)-2-metiltio-4-oxo-3,4- dihidroquinazolina,
- 6-Bromo-3-(2-bromofenil)-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina,
- 3-Fenil-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina,
- 3-(2,6-Difluorofenil)-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina, y
3-(2,3,4-Trifluorofenil)-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4- dihidroquinazolina, y
- 3-(2-Bromofenil)-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina.
6. Compuesto según Ia reivindicación 1 caracterizado porque presenta Ia fórmula 2,4-ditioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina (Compuesto Ic).
7.- Compuesto según Ia reivindicación 6 caracterizado porque pertenece al siguiente grupo:
- 3-Fenil-2,4-ditioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina, - 3-(2,6-Difluorofenil)-2,4-ditioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina, y
- 3-(2,3,4-Trifluorofenil)-2,4-ditioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina.
8.- Compuesto según Ia reivindicación 1 caracterizado porque presenta Ia fórmula 2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina (Compuesto Id).
9.- Compuesto según Ia reivindicación 8 caracterizado porque pertenece al siguiente grupo:
- 3-Fenil-2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina,
- 3-(2,6-difluorofenil)-2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina,
- 3-(2,3,4-trifluorofenil)-2 metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina, y - 3-(2-bromofenil)-2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina.
10.- Composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto, en cantidad terapéuticamente efectiva, de fórmula (I), o mezclas de los mismos, una sal, derivado, profármaco, solvato o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente acoptable, para Ia administración a un paciente.
11.- Composición farmacéutica según Ia reivindicación 10 caracterizado porque el compuesto de formula (I) pertenece a una, o a varias, de las siguientes familias de compuestos: - 4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina (Compuesto Ia),
- 2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina (Compuesto Ib),
- 2,4-ditioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina (Compuesto Ic), y
- 2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina (Compuesto Id),
O a cualquiera de sus formas enantioméricas R, S y/o mezclas racémicas.
12.- Composición farmacéutica según Ia reivindicación 11 caracterizado porque el compuesto o mezcla de compuestos de formula (I) pertenece al siguiente grupo:
- 6-Bromo-3-fenil-4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina, - 6-Bromo-3-(2,6-difluorofenil)-4-oxo-2-tioxo-1 , 2,3,4- tetrahidroquinazolina, 6-Bromo-3-(2,3,4-trifluorofenil)-4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4- tetrahidroquinazolina,
6-Bromo-3-(2-bromofenil)-4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4- tetrahidroquinazolina, - 3-(2,6-Difluorofenil)-8-metil-4-oxo-2-tioxo-1 , 2,3,4- tetrahidroquinazolina,
3-(2,3,4-Trifluorofenil)-8-metil-4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4- tetrahidroquinazolina,
- 3-(2-Bromofenil)-8-metil-4-oxo-2-tioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina, - 6-Bromo-3-fenil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina,
- 6-Bromo-3-(2,6-difluorofenil)-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina,
6-Bromo-3-(2,3,4-trifluorofenil)-2-metiltio-4-oxo-3,4- dihidroquinazolina,
- 6-Bromo-3-(2-bromofenil)-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina, - 3-Fenil-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina,
- 3-(2,6-Difluorofenil)-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina,
- 3-(2,3,4-trifluorofenil)-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina,
- 3-(2-bromofenil)-8-metil-2-metiltio-4-oxo-3,4-dihidroquinazolina,
- 3-Fenil-2,4-ditioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina, - 3-(2,6-Difluorofenil)-2,4-ditioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina,
- 3-(2,3,4-Trifluorofenil)-2,4-ditioxo-1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina.
- 3-Fenil-2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina,
- 3-(2,6-difluorofenil)-2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina,
- 3-(2,3,4-trifluorofenil)-2 metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina, y - 3-(2-bromofenil)-2-metiltio-4-tioxo-3,4-dihidroquinazolina.
13.- Uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 a Ia 9, o sus mezclas, para Ia elaboración de un medicamento dirigido al tratamiento de patologías o enfermedades inflamatorias o autoinmunes.
14.- Uso de un compuesto según Ia reivindicación 13 caracterizado porque Ia enfermedad inflamatoria o autoinmune pertenece al siguiente grupo: enfermedad inflamatoria intestinal, patologías articulares inflamatorias, dermatitis atópicas y otras patologías dermatológicas inflamatorias, neuritis, encefalitis, encefalomielitis y patologías inflamatorias que afectan al sistema nervioso central (esclerosis múltiple) o periférico, miositis, vasculitis, lupus eritematoso sistémico, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades infecciosas que cursan con inflamación, reacciones de rechazo de huésped contra injerto, conjuntivitis y oculopatías inflamatorias, otitis y mucositis.
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