WO2008086847A2 - Synthese von chromanderivaten in gegenwart von ionischen flüssigkeiten - Google Patents

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WO2008086847A2
WO2008086847A2 PCT/EP2007/010647 EP2007010647W WO2008086847A2 WO 2008086847 A2 WO2008086847 A2 WO 2008086847A2 EP 2007010647 W EP2007010647 W EP 2007010647W WO 2008086847 A2 WO2008086847 A2 WO 2008086847A2
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branched
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Nikolai Ignatyev
Karsten Koppe
Peter Barthen
Hermann Josef Frohn
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Merck Patent Gmbh
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    • C07D311/72—3,4-Dihydro derivatives having in position 2 at least one methyl radical and in position 6 one oxygen atom, e.g. tocopherols
    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F24—HEATING; RANGES; VENTILATING
    • F24C—DOMESTIC STOVES OR RANGES ; DETAILS OF DOMESTIC STOVES OR RANGES, OF GENERAL APPLICATION
    • F24C15/00—Details
    • F24C15/02—Doors specially adapted for stoves or ranges
    • F24C15/021—Doors specially adapted for stoves or ranges sealings for doors or transparent panel

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of compounds of the formula (I) starting from compounds of the formula (II) and (III), where the reaction medium contains at least one ionic liquid.
  • Chroman derivatives are naturally occurring compounds that perform a number of biological functions.
  • the best-known representatives of this class are those in the 2-position with a 4,8,12-
  • Trimethyltridecyl radical substituted chroman-6-ols also referred to as 3,4-dihydro-2 / - / - 1-benzopyran-6-ols, commonly referred to as tocopherols.
  • Tocopherols are pale yellowish-reddish, oily liquids, insoluble in water, soluble in fats and oils and in the common solvents for fats.
  • a distinction is made inter alia ⁇ -, ß-, y-, ⁇ -, ⁇ - and ⁇ -tocopherols, ⁇ -, ß- and ⁇ -tocotrienols, which still have the original unsaturated prenyl side chain, and ⁇ -tocopherol quinone and ⁇ - tocopherol hydroquinone in which the pyran ring system is opened.
  • ⁇ -tocopherol in the (2f?, 4'f ?, 8'R) form (common name: RRR- ⁇ -tocopherol), but also ß-, y- and ⁇ -tocopherol, ⁇ -, ß- and ⁇ -tocotrienol and various tocopherol acetates and tocopherol succinates have vitamin E activity.
  • Tocopherols occur in many vegetable oils.
  • the seed oils of soy, wheat, maize, rice, cotton, alfalfa and nuts are particularly rich, although part of it is lost during oil refining.
  • Some fruits and vegetables, such as raspberries, beans, peas, fennel, peppers, salsify and celery contain tocopherols.
  • About 7000 t / a of tocopherols are produced worldwide, preferably by synthesis of the racemic ⁇ -tocopherol (all-rac ⁇ ). Tocopherol) from trimethylhydroquinone and the isophytol obtainable from acetone via linalool.
  • This process is catalyzed by numerous Lewis or Brönsted acids, for example by zinc chloride with mineral acids, BF 3 or
  • AICI 3 The industrial synthesis is carried out in a number of different solvents, for example ethyl acetate, acetic acid or halogenated hydrocarbons.
  • solvents for example ethyl acetate, acetic acid or halogenated hydrocarbons.
  • the use of volatile organic solvents and the use of catalysts makes the process very complicated and causes a large amount of waste, such as contaminated solvents or residues of AICI 3 . Overall, the process of making tocopherols becomes very uneconomical and less environmentally friendly.
  • an object of the present invention is a process for the preparation of compounds of the formula (I)
  • Atoms which may be substituted by alkyl groups having 1-20 C atoms, wherein one or more R1-R4 partially or completely with
  • Halogens especially -F and / or -Cl, or partially with -OR ', -CN, -
  • radicals R 1 -R 4 and R 5, R 6 and / or R 7 may be linked to one another, ie the radicals together form ring systems. These ring systems may be mononuclear or polynuclear, both saturated and unsaturated or aromatic.
  • formula (I) can itself be part of a ring system, for example with fused rings.
  • the radicals R 2 and R 3 or the radicals R 5, R 6 and / or R 7 are preferably linked to one another. Most preferably, the radicals R 2 and R 3 and the radicals R 7 and R 5 or R 6 are bonded together.
  • R 5 -R 6 is selected from the group consisting of H, O alkyl of 1-6 C atoms and straight or branched alkyl of 1-40 C atoms or straight or branched alkenyl of 2-40 C atoms and one or more non-conjugated double bonds.
  • R1-R4 are preferably selected from the group comprising H, F, Cl, Br, -OH, -OR ' , straight-chain or branched alkenyl having 2-40 C atoms and one or more non-conjugated double bonds and straight-chain or branched alkyl with 1 -40 carbon atoms, in particular 1-20 carbon atoms and very particularly preferably 1-5 carbon atoms. More preferably, R1, R3 and R4 are selected from the group comprising H and straight chain alkyl of 1-5 C atoms, with methyl being most preferred, while R2 is OH.
  • R7 is preferably H.
  • R5 and R6 are preferably selected from the group comprising H, straight-chain or branched alkyl having 1-40 C atoms, or straight-chain or branched alkynyl having 2-40 C atoms and one or more non-conjugated triple bonds. Particular preference is given to R5 and R6 being selected from the group comprising straight-chain or branched alkyl having 1-40 C atoms, in particular 1-20 C atoms, or straight-chain or branched alkenyl having 2-40 C atoms, in particular 1-20 C atoms. Atoms, and one or more non-conjugated double bonds. Most preferably, one of the radicals R5 and R6 is straight-chain alkyl having 1-5 C atoms, in particular methyl, while the other radical is branched alkyl having 1-16 C atoms and R " H means.
  • compound (I) is tocopherols, in particular vitamin E, of the following general structure:
  • R 1, R 3 and R 4 in formula (Ia) or (IIa) are preferably selected from H and straight-chain alkyl having 1-5 C atoms, in particular methyl.
  • tocotrienols of the general formula (Ib) can also be prepared by the process according to the invention.
  • the compounds of the formula (Ib) are prepared starting from compounds of the formula (IIa) by reaction with compounds of the formula (IIIb)
  • R 1, R 3 and R 4 in formula (Ib) or (IIa) are preferably selected from H and straight-chain alkyl having 1-5 C atoms, in particular methyl. Accordingly, the most preferred compounds of formula (I) are ⁇ , ⁇ , ⁇ , ⁇ , ⁇ and ⁇ -tocopherols and ⁇ , ⁇ and ⁇ tocotrienols.
  • Essential for the process according to the invention is the use of a
  • Reaction medium containing at least ionic liquid of the general formula K + A ' .
  • the selection of the anion A "of the ionic liquid plays a special role, and it is preferable that the anion A " is an anion of a corresponding strong acid.
  • the anion A "of the ionic liquid is selected from the group comprising [HSO 4 ] -, [SO 4 ] 2" , [NO 3 I 1 [BF 4 ] ' , [(RF) BF 3 ] -, [(RF ) 2 BF 2] -, [(RF) 3 BF] -, [(RF) 4 B] ", [B (CN) 4] -, [PO 4] 3", [HPO 4] 2, "[H 2 PO 4 ] " , [alkyl-OPO 3 ] 2" , [(Al kVl-O) 2 PO 2 ] -, [alkyl-PO 3 ] 2 -, [R F PO 3 ] 2 " , [(alkyl) 2 PO 2] -, [(RF) 2 PO 2] -, [RFSO 3] ", [HOSO 2 (CF 2) n SO 2 O] -, [OSO 2 (CF 2) n SO 2 O] 2 -, [Al
  • the alkyl group in the abovementioned anions can be selected from straight-chain or branched alkyl groups having 1 to 20 C atoms, preferably having 1 to 14 C atoms and especially preferably having 1 to 4 C atoms.
  • R F is CF 3 , C 2 F 5 , C 3 F 7 or C 4 F 9 .
  • cation K + of the ionic liquid Preferably, however, they are organic cations, with particular preference being given to ammonium, phosphonium, thiouronium, guanidinium cations or heterocyclic cations.
  • substituents R may be H at the same time, straight-chain or branched alkyl having 1-20 C atoms, straight-chain or branched alkenyl having 2-20 C atoms and one or more non-conjugated double bonds, straight-chain or branched alkynyl having 2- 20 C atoms and one or more non-conjugated triple bonds, saturated, partially or fully unsaturated cycloalkyl having 3-7 C atoms, which may be substituted by alkyl groups having 1-6 C atoms, wherein one or more R partially or completely with halogens, especially -F and / or -Cl, or partially with -OR ' , -CN, -C (O) OH, -C (O) NR ' 2 , -SO 2 NR ' 2 , -SO 2 OH , -SO 2 X, -NO 2 , and wherein one or two non-adjacent and non- ⁇ -carbon atoms
  • Phosphonium cations can be described, for example, by the formula (2) [PR 2 4 ] + (2) wherein R 2 are each independently H 1 NR ' 2 straight-chain or branched alkyl having 1-20 C atoms, straight-chain or branched alkenyl having 2-20 C atoms and one or more non-conjugated double bonds, straight-chain or branched alkynyl having 2-20 C atoms and one or a plurality of non-conjugated triple bonds, saturated, partially or completely unsaturated cycloalkyl having 3-7 C atoms, which may be substituted by alkyl groups having 1-6 C atoms, wherein one or more R 2 partially or completely with halogens, in particular F and / or -Cl, or partially with -OR ' , -CN, -C (O) OH, -C (O) NR ' 2 , -SO 2 NR ' 2 , -SO 2 OH, -SO 2 X,
  • cations of the formulas (1) and (2) in which all four or three substituents R and R 2 are completely substituted by halogens are excluded, for example the tris (trifluoromethyl) methylammonium cation, the tetra (trifluoromethyl) ammonium cation or the tetra (nonafluorobutyl) ammonium cation.
  • Suitable thiouronium cations can be represented by the formula (3)
  • R 3 to R 7 are each independently
  • H straight-chain or branched alkyl having 1 to 20 C atoms, straight-chain or branched alkenyl having 2 to 20 C atoms and one or more non-conjugated double bonds, straight-chain or branched alkynyl having 2-20 C atoms and one or more non-conjugated triple bonds, saturated, partially or completely unsaturated cycloalkyl having 3-7 C atoms, which may be substituted by alkyl groups having 1-6 C atoms, wherein one or more of the substituents R 3 to R 7 partially or completely with halogens, in particular -F and / or -Cl, or partially with -OH, -OR ' , -CN, -C (O) OH, -C (O ) NFT 2, -SO 2 NR '2> -SO 2 OH, - SO 2 X, -NO 2, may be substituted, and wherein one or two non-adjacent and non- ⁇ -position carbon atoms
  • Guanidinium cations can be represented by the formula (4)
  • R 8 to R 13 are each independently H, -CN, NR ' 2 , straight chain or branched Alkyl of 1 to 20 carbon atoms, straight-chain or branched alkenyl of 2-20 C atoms and one or more non-conjugated double bonds, straight-chain or branched alkynyl of 2-20 C atoms and one or more non-conjugated triple bonds, saturated, partially or fully unsaturated cycloalkyl having 3-7 C atoms, which may be substituted by alkyl groups having 1-6 C atoms, where one or more of the substituents R 8 to R 13 is partially or completely halogenated, in particular -F and / or or -Cl, or partially with -OR ' , -CN, -C (O) OH, -C (O) NFT 2 , -SO 2 NR ' 2 ,
  • HetN + is a heterocyclic cation selected from the group
  • R 1 'to R 4 ' are each independently
  • H straight-chain or branched alkyl having 1-20 C atoms, straight-chain or branched alkenyl having 2-20 C atoms and one or more non-conjugated double bonds, straight-chain or branched alkynyl having 2-20 C atoms and one or a plurality of non-conjugated triple bonds, saturated, partially or fully unsaturated cycloalkyl having 3-7 C-
  • R 2 are in particular also atomic groups selected from -OR ', - NR' 2 , -C (O) OH, -C (O) NR ' 2 , -SO 2 NR' 2) -SO 2 OH, - SO 2 X or -NO 2 .
  • Suitable substituents R and R 2 to R 13 of the compounds of the formulas (1) to (4) according to the invention are preferably: H 2 to C 20 -, in particular Cr to Cu-alkyl groups, and saturated or unsaturated, ie also aromatic , C 3 - to C 7 -cycloalkyl groups which may be substituted by C r to C 6 -alkyl groups, in particular phenyl.
  • the substituents R and R 2 in the compounds of formula (1) or (2) may be the same or different. Preferably, the substituents R and R 2 are different.
  • the substituents R and R 2 are particularly preferably methyl, ethyl, isopropyl, propyl, butyl, sec-butyl, pentyl, hexyl, octyl, decyl or tetradecyl.
  • Up to four substituents of the guanidinium cation [C (NR 8 R 9 ) (NR 10 R 11 ) (NR 12 R 13 )] + may also be linked in pairs to form mono-, bi-, or polycyclic cations. Without restriction of generality, examples of such guanidinium cations are:
  • the substituents R 8 to R 10 and R 13 may have a previously given or particularly preferred meaning.
  • the carbocycles or heterocycles of the above guanidinium cations can still by Cr to C ⁇ -alkyl, Cr to C ⁇ -alkenyl, NO 2 , CN, NR ' 2) F, Cl, Br, I, C 1 -C 6 -alkoxy , SCF 3 , SO 2 CF 3 , COOH, SO 2 NR ' 2> SO 2 X' or SO 3 H, where X and R 'are as defined above, substituted or unsubstituted phenyl or unsubstituted or substituted heterocycle , Up to four substituents of the thiouronium cation [C (R 3 R 4 N) (SR 5 ) (NR 6 R 7 )] + may also be linked in pairs in such a way that mono-, bi- or polycyclic cations are formed.
  • the substituents R 3 , R 5 and R 6 may have a previously stated or particularly preferred meaning.
  • the carbocycles or heterocycles of the cations given above can still by Cr to C 6 alkyl, C r to C 6 alkenyl, NO 2 , CN, NR ' 2l F, Cl, Br, I, C r C 6 alkoxy , SCF 3 , SO 2 CF 3 , COOH, SO 2 NR ' 2) SO 2 X or SO 3 H or substituted or unsubstituted phenyl or unsubstituted or substituted heterocycle, where X and R' are as defined above.
  • the substituents R 3 to R 13 are each, independently of one another, preferably a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 10 C atoms.
  • the substituents R 3 and R 4 , R 6 and R 7 , R 8 and R 9 , R 10 and R 11 and R 12 and R 13 in compounds of the formulas (3) to (4) may be identical or different.
  • R 3 to R 13 are each particularly preferably, independently of one another, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, sec-butyl, phenyl or cyclohexyl, very particularly preferably methyl, ethyl, n-propyl, Isopropyl or n-butyl.
  • Suitable substituents R 1 to R 4 of compounds of the formula (5) according to the invention in this case in addition to H are preferably: C 1 - to C 2 o, especially Cr to C- 12 alkyl groups, and saturated or unsaturated, ie also aromatic, C 3 - to C 7 -cycloalkyl groups which may be substituted by C 1 - to C 6 -alkyl groups, in particular phenyl.
  • the substituents R 1 and R 4 are each, independently of one another, particularly preferably methyl, ethyl, isopropyl, propyl, butyl, sec-butyl, pentyl, hexyl, octyl, decyl, cyclohexyl, phenyl or benzyl. They are very particularly preferably methyl, ethyl, n-butyl or hexyl. In pyrrolidinium, piperidinium or indolinium compounds, the two substituents R 1 and R 4 are preferably different.
  • R 2 or R 3 is, in each case independently of one another, in particular H, methyl, ethyl, isopropyl, propyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, cyclohexyl, phenyl or benzyl.
  • R 2 is particularly preferably H,
  • Ci-Ci 2 alkyl group for example methyl, ethyl, isopropyl, propyl,
  • a straight-chain or branched alkenyl having 2 to 20 C atoms, wherein several double bonds may also be present, is, for example
  • a straight-chain or branched alkynyl having 2 to 20 C atoms, wherein a plurality of triple bonds may also be present, is, for example, ethynyl, 1- or 2-propynyl, 2- or 3-butynyl, furthermore 4-pentynyl, 3-pentynyl, hexynyl, Heptynyl, octynyl, -C 9 H 1 5 , -C 1 0 H- 17 to -C 20 H 37 , preferably ethynyl, 1- or 2-propynyl, 2- or 3-butynyl, 4-pentynyl, 3-pentynyl or hexynyl.
  • Aryl-C 1 -C 6 -alkyl is, for example, benzyl, phenylethyl, phenylpropyl, phenylbutyl, phenylpentyl or phenylhexyl, where both the phenyl ring and the alkylene chain, as described above, partially or completely with halogens, in particular -F and / or -Cl , or partially with -OR ', - NR' 2 , -CN, -C (O) OH, -C (O) NR ' 2 , -SO 2 NR' 2 , -C (O) X, -SO 2 OH , -SO 2 X, -NO 2 may be substituted.
  • Cycloalkyl groups having 3-7 C atoms are therefore cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, phenyl, cycloheptenyl, which may be substituted by C 1 to C 6 -alkyl groups, in which case the cycloalkyl group or C 1 - Cycloalkyl group substituted to C 6 alkyl groups also with halogen atoms such as F, Cl, Br or I, in particular F or Cl or with -OR ', -CN, -C (O) OH, -C (O) NR' 2 , -SO 2 NR ' 2 , -SO 2 OH, -SO 2 X, -NO 2 may be substituted.
  • substituents R, R 2 to R 13 or R 1 to R 4 one or two non-adjacent and not ⁇ -bonded to the heteroatom carbon atoms, by atoms and / or atomic groups selected from the group -O-, -S- , -S (O) -, -SO 2 -, -N + RV, -C (O) NR 1 -, -SO 2 NR 1 -, or -
  • R 1 not, partially or perfluorinated Cr to C 6 alkyl, C 3 - to C 7 cycloalkyl, unsubstituted or substituted phenyl.
  • C 3 - to C 7 -cycloalkyl is, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
  • I C r C alkenyl, NO 2, CN, NR '2, F, Cl, Br, 6 alkoxy, SCF 3 - in R 1 is substituted phenyl, by d- to C 6 alkyl d- to C 6 , SO 2 CF 3 , COOH, SO 2 X ', SO 2 NR " 2 or SO 3 H substituted phenyl, wherein X' is F, Cl or Br and R" is a non, partially or perfluorinated Cr to C 6 alkyl or C 3 - to C 7 -cycloalkyl as defined for R ', for example, o-, m- or p-
  • R 1 to R 4 as heteroaryl is a saturated or unsaturated mono- or bicyclic heterocyclic radical having 5 to 13 ring members understood, wherein 1, 2 or 3 N and / or 1 or 2 S or O atoms may be present and the heterocyclic radical mono- or polysubstituted by C 1 - to Ce-alkyl, C 1 - to C 6 -alkenyl, NO 2 , CN, NR 21 F 1 Cl, Br, I 1 C 1 -C 6 -alkoxy, SCF 3 , SO 2 CF 3 , COOH, SO 2 X ', SO 2 NR' 2 or SO 3 H may be substituted, wherein X 'and R' have the meaning given above.
  • the heterocyclic radical is preferably substituted or unsubstituted 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2-, A- or 5-imidazolyl, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- or 6-pyrimidinyl, furthermore preferably 1, 2,3-triazole-1, -4- or -5-yl, 1, 2,4-triazole-1 , -4- or -5-yl, 1- or 5-
  • heteroarylCrC ⁇ -alkyl is now understood in analogy to aryl-Ci-C ⁇ -alkyl, for example, pyridinyl-methyl, pyridinyl-ethyl, pyridinyl-propyl, pyridinyl-butyl, pyridinyl-pentyl, pyridinyl-hexyl, wherein furthermore the previously described heterocycles can be linked in this way with the alkylene chain.
  • the cations of the ionic liquid according to the invention are ammonium, phosphonium, imidazolium, Py ⁇ dinium- or Pyrrohdinium cations, as described in the preceding accompanying formulas.
  • Particularly preferred ionic liquids are ammonium, phosphonium, imidazolium or pyrrolidinium hydrogen sulfates, alkyl sulfates, alkyl sulfonates, perfluoroalkyl sulfonates, phosphates, Hydrogen phosphates, alkyl phosphates, alkyl and perfluoroalkyl phosphinates, alkyl and perfluoroalkyl phosphonates or perfluoroalkylcarboxylates, having substituents as described above
  • Very particularly preferred ionic liquids are correspondingly substituted imidazolium or pyrrolidinium hydrogensulfates,
  • Hydrogenphosphates perfluoroalkylphosphinates, perfluoroalkylphosphonates or perfluoroalkylcarboxylates.
  • reaction scheme The reaction according to the invention can be summarized in the following reaction scheme:
  • the method is the following method:
  • the reaction medium contains at least one ionic liquid additionally at least one acid, preferably one corresponding to the anion A "acid Generally any acid is suitable for mixture with the ionic liquid.
  • ionic liquid additionally at least one acid, preferably one corresponding to the anion A "acid Generally any acid is suitable for mixture with the ionic liquid.
  • preferred mixtures which may prove to be particularly suitable in the inventive process are, for example mixtures of ionic Liquids with
  • the proportion of acid in the ionic liquid may be 0 to 90 wt .-%, based on the mixture, preferably, it is in the range of 0 to 50 wt .-%.
  • the process temperature is not critical per se and is usually -30 0 C to 200 0 C, preferably 2O 0 C to 120 0 C.
  • mixtures of ionic liquids and at least one acid are particularly suitable in the process according to the invention, since the presence of the acid makes the ring closure in the second step of the process faster than with the ionic liquid alone.
  • mixtures of ionic liquids and acids corresponding to the anion A 'of the ionic liquid characterized in that the acid in the mixture is low volatile, that is in the mixture in a constant concentration even at higher Temperatures, is present.
  • trifluoroacetic acid in the mixture with an ionic liquid with a trifluoroacetate anion proves to be virtually non-volatile and has only a low vapor pressure.
  • Another object of the present invention is the use of ionic liquids of the general formula K + A " , as described above, for the preparation of chroman derivatives. With regard to the chroman derivatives, there are none in the case of the present invention
  • Restrictions that is, all compounds having a chroman ring system as shown in formula (I) can be prepared by using ionic liquids according to the present invention.
  • the chroman system itself may be part of a larger, for example anneli faced, ring system.
  • the chroman derivatives are those of the general formula (I), and very particularly preferably those from the group comprising ⁇ -, ⁇ -, Y-, ⁇ -, ⁇ - and ⁇ -tocopherols and ⁇ -, ⁇ - and ⁇ -tocotrienols.
  • the ionic liquid of the formula K + A ' is present in combination with an acid corresponding to the anion A " .
  • R7 is H or straight-chain or branched alkyl having 1-20 C atoms, R5-R6 straight-chain or branched alkyl having 1-12 C atoms and R1-R4 straight-chain or branched alkyl having 1-20 C atoms and wherein R2 and R3 are not simultaneously CH CH 3, or 3 and at the same time H.
  • R7 is H.
  • R7 is H or straight-chain or branched alkyl having 1-20 C atoms
  • R2 is Br and R5-R6 is H and / or straight-chain or branched alkyl having 1-40 C atoms
  • R1, R3, R4 is H and / or straight-chain mean or branched alkyl having 1-20 C atoms, wherein not all of R1, R3, R4 are simultaneously CH 3 or H and wherein 6-bromo-5-isopropyl-2,8-dimethylchroman is excluded.
  • R7 is H.
  • R 7 is H or straight-chain or branched alkyl having 1-20 C atoms
  • R5-R6 denote straight-chain or branched alkyl having 1-40 carbon atoms
  • R1-R4 represent straight-chain or branched alkyl having 1-40 carbon atoms which is completely substituted by F and / or F, with the proviso that at least one of the radicals R 1 -R 4 is a straight-chain or branched alkyl having 1-20 C atoms and R 1 or R 3 are not CF 3 , likewise the subject of the present invention.
  • R7 is H.
  • R 7 denotes H or straight-chain or branched alkyl having 1-20 C atoms
  • R 5 -R 6 denotes straight-chain or branched alkyl having 1-40 C atoms
  • at least one of the radicals R 1 -R 4 denotes CN and at least one of the radicals R 1 R4 is straight-chain or branched alkyl having 1-40 C atoms and wherein the remaining residues R1-R4 may be selected from F, Cl, Br, I 1 -C (O) OH, -C (O) NFV 2, -SO 2 NR ' 2) -SO 2 OH 1 -SO 2 X, - NO 2 , -NR ' 2l straight-chain or branched alkyl having 1-40 C atoms, straight-chain or branched alkenyl having 2-40 C atoms and one or more non-conjugated double bonds, straight-chain or branched alkynyl having 2-40 C atoms and one or more
  • the compounds mentioned are suitable for the preparation of chromene derivatives and / or chroman-2-one and / or chroman-4-one derivatives and in cosmetic and / or pharmaceutical formulations.
  • Cosmetic and / or pharmaceutical formulations comprising at least one of the compounds according to the invention are thus a further subject of the present invention.
  • Example 1 Production of Vitamin E in Ionic Liquids with Hydrogen Sulfate Anions
  • the n-hexane phase is decanted and only in vacuum (100 mbar) at 40- 5O 0 C (bath temperature), and finally in a vacuum (10 -2 mbar) at 50 0 C. What remains is brown, clear and viscous 2,2,5,8-tetramethylchroman crude product (2.56 g, 13.4 mmol, yield: 59%).
  • the ionic liquid is further extracted with toluene (20 mL), whereby further 2,2,5,8-tetramethylchroman crude product (0.51 g, 2.7 mmol, 12%) can be isolated.
  • the crude product is characterized by 1 H NMR spectroscopy.
  • the reaction mixture is stirred for a further 15 min at 55- 60 0 C (bath temperature). Decant the dark purple (near-black) upper n-hexane phase, extract the ionic liquid 2 more times with n-hexane (20 mL) and combine the mother liquor. The entire ⁇ -hexane mother liquor is distilled off in vacuo (100 mbar) at 50 ° C. Deep violet crude product, 6-bromo-2,2,5,7-tetramethylchroman, (3.13 g, 11.7 mmol, yield: 89.4%) can be isolated. The remaining violet liquid is then distilled in vacuo 2 mbar at ⁇ 240 ° C (temperature of the bath)

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Abstract

Die vorliegende Verbindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), umfassend die Umsetzung von Verbindungen der Formel (II) mit Verbindungen der Formel (III), wobei das Reaktionsmedium mindestens eine ionische Flüssigkeit enthält.

Description

Synthese von Chromanderivaten
Die vorliegende Verbindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), ausgehend von Verbindungen der Formel (II) und (III), wobei das Reaktionsmedium mindestens eine Ionische Flüssigkeit enthält.
Chromanderivate sind in der Natur häufig vorkommende Verbindungen, die eine Reihe von biologischen Funktionen übernehmen. Die bekanntesten Vertreter dieser Klasse sind die in 2-Stellung mit einem 4,8,12-
Trimethyltridecyl-Rest substituierten Chroman-6-ole (auch als 3,4-Dihydro- 2/-/-1-benzopyran-6-ole bezeichnet), die allgemein als Tocopherole bezeichnet werden.
Tocopherole sind schwach gelblich-rötliche, ölige Flüssigkeiten, unlöslich in Wasser, löslich in Fetten und Ölen sowie in den üblichen Lösemitteln für Fette. Man unterscheidet unter anderem α-, ß-, y-, δ-, ζ- und η- Tocopherole, α-, ß- und γ-Tocotrienole, die noch über die ursprüngliche ungesättigte Prenyl-Seitenkette verfügen, sowie α-Tocopherolchinon und α- Tocopherolhydrochinon, bei denen das Pyran-Ringsystem geöffnet ist. Vor allem α-Tocopherol in der (2f?,4'f?,8'R)-Form (Trivialname: RRR- α- Tocopherol), aber auch ß-, y- und δ-Tocopherol, α-, ß- und γ-Tocotrienol und verschiedene Tocopherolacetate und Tocopherolsuccinate besitzen Vitamin-E-Wirkung.
Tocopherole kommen in vielen Pflanzenölen vor. Besonders reich sind die Samenöle von Soja, Weizen, Mais, Reis, Baumwolle, Luzernen und Nüssen, wobei jedoch bei der Ölraffination ein Teil verloren geht. Auch einige Früchte und Gemüse, z.B. Himbeeren, Bohnen, Erbsen, Fenchel, Paprika, Schwarzwurzeln und Sellerie enthalten Tocopherole. Weltweit werden ca. 7000 t/a Tocopherole produziert und zwar vorzugsweise durch Synthese des racemischen α-Tocopherol (all-rac- α- Tocopherol) aus Trimethylhydrochinon und dem aus Aceton über Linalool zugänglichen Isophytol.
Dieser Prozess wird durch zahlreiche Lewis- bzw- Brönsted-Säuren katalysiert, beispielsweise durch Zinkchlorid mit Mineralsäuren, BF3 oder
AICI3. Die industrielle Synthese erfolgt dabei in einer Reihe unterschiedlicher Lösungsmittel, beispielsweise Ethylacetat, Essigsäure oder halogenierten Kohlenwasserstoffen. Die Verwendung flüchtiger organischer Lösungsmittel und der Einsatz von Katalysatoren macht den Prozess insgesamt sehr aufwendig und verursacht eine große Menge an Abfällen, beispielsweise verunreinigte Lösungsmittel bzw. Reste von AICI3. Insgesamt wird der Herstellungsprozess von Tocopherolen dadurch sehr unwirtschaftlich und wenig umweltfreundlich.
Es ist also Aufgabe der vorliegenden Verbindung, alternative
Herstellverfahren von Chromanderivaten bereit zu stellen, die die oben genannten Nachteile nicht aufweisen.
Überraschenderweise kann die oben genannte komplexe Aufgabe durch den Einsatz von Ionischen Flüssigkeiten gelöst werden.
Demgemäß ist ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000003_0001
umfassend die Umsetzung von Verbindungen der Formel (II)
Figure imgf000004_0001
mit Verbindungen der Formel (III),
Figure imgf000004_0002
worin R1-R4
H, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -C(O)OH, -C(O)NR' 2, -SO2NR' 2, -SO2OH, -SO2X,
-OR', -NO2, -NR' 2 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-40 C-Atomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit 2-40 C-Atomen und einer oder mehreren nicht konjugierten Doppelbindungen, geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit 2-40 C-Atomen und einer oder mehreren nicht konjugierten Dreifachbindungen, gesättigtes, teilweise oder vollständig ungesättigtes Cycloalkyl mit 3-7 C-
Atomen, das mit Alkylgruppen mit 1-20 C-Atomen substituiert sein kann, bedeutet, wobei ein oder mehrere R1-R4 teilweise oder vollständig mit
Halogenen, insbesondere -F und/oder -Cl, oder teilweise mit -OR', -CN, -
C(O)OH, -C(O)NR'2, -SO2NR'2l -SO2OH, -SO2X, -NO2, substituiert sein können, und wobei ein oder zwei nicht benachbarte und nicht α-ständige
Kohlenstoffatome von R1-R4 durch Atome und/oder Atomgruppierungen ausgewählt aus der Gruppe -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N+R'2-, -C(O)NR'-, -
SO2NR'-, oder -P(O)R'- ersetzt sein können mit R' = H, nicht, teilweise oder perfluoriertes Cr bis C6-Alkyl, C3- bis C7-Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl, X =Halogen und R " = H oder d- bis Cβ-Alkyl, und wobei zwei oder mehrere Reste R1 bis R4 miteinander verbunden sein können, worin R5-R6 H, OAI kyl mit 1-6 C-Atomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-40 C-Atomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit 2-40 C-Atomen und einer oder mehreren nicht konjugierten Doppelbindungen, bedeutet oder R5 und R6 gemeinsam eine C=O Gruppe bilden, worin R7 H oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-40 C-Atomen bedeutet, worin R5, R6 und/oder R7 miteinander verbunden sein können, wobei die Umsetzung in einem Reaktionsmedium enthaltend mindestens eine Ionische Flüssigkeit der allgemeinen Formel K+A" erfolgt.
Die Reste R1-R4 sowie R5, R6 und/oder R7 können miteinander verbunden sein, das heißt die Reste bilden zusammen Ringsysteme aus. Diese Ringsysteme können ein- oder mehrkernig sein, sowohl gesättigt als auch ungesättigt oder aromatisch sein. Das Chromanringsystem der
Formel (I) kann also im Sinne der vorliegenden Erfindung selbst Teil eines Ringsystems, beispielsweise mit annelierten Ringen, sein. Vorzugsweise sind die Reste R2 und R3 oder die Reste R5, R6 und/oder R7 miteinander verbunden. Ganz besonders bevorzugt sind die Reste R2 und R3 und die Reste R7 und R5 bzw. R6 miteinander verbunden.
Vorzugsweise ist R5-R6 ausgewählt aus der Gruppe umfassend H, OAlkyl mit 1-6 C-Atomen und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-40 C- Atomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit 2-40 C-Atomen und einer oder mehreren nicht konjugierten Doppelbindungen.
R1-R4 sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe umfassend H, F, Cl, Br, -OH, -OR', geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit 2-40 C-Atomen und einer oder mehreren nicht konjugierten Doppelbindungen und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-40 C-Atomen, insbesondere 1- 20 C-Atomen und ganz besonders bevorzugt 1-5 C-Atomen. Insbesondere bevorzugt sind R1 , R3 und R4 ausgewählt aus der Gruppe umfassend H und geradkettiges Alkyl mit 1-5 C-Atomen, wobei Methyl ganz besonders bevorzugt ist, während R2 OH bedeutet.
R7 ist vorzugsweise H.
R5 und R6 sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe umfassend H, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-40 C-Atomen, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit 2-40 C-Atomen und einer oder mehreren nicht konjugierten Dreifachbindungen. Insbesondere bevorzugt sind R5 und R6 ausgewählt aus der Gruppe umfassend geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-40 C-Atomen, insbesondere 1-20 C-Atomen bzw. geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit 2-40 C-Atomen, insbesondere 1-20 C-Atomen, und einer oder mehreren nicht konjugierten Doppelbindungen. Ganz besonders bevorzugt ist einer der Reste R5 und R6 geradkettiges Alkyl mit 1-5 C-Atomen, insbesondere Methyl, während der andere Rest verzweigtes Alkyl mit 1-16 C-Atomen und R" H bedeutet.
Die Unterkombination der oben genannten bevorzugten Bereiche für R1-R7 ist dabei besonders bevorzugt.
Vorzugsweise handelt es sich bei Verbindung (I) um Tocopherole, insbesondere um Vitamin E, der folgenden G rund struktur:
Figure imgf000006_0001
Zur Darstellung des oben genannten Tocopherols der Formel (Ia) wird in dem erfindungsgemäßen Verfahren die Verbindung der Formel (IIa)
Figure imgf000007_0001
mit der Verbindung der Formel (lila) umgesetzt.
Figure imgf000007_0002
R1 , R3 und R4 in Formel (Ia) bzw. (IIa) sind vorzugsweise ausgewählt aus H und geradkettigem Alkyl mit 1-5 C-Atomen, insbesondere Methyl.
Darüber hinaus können mit dem erfindungsgemäßen Verfahren auch Tocotrienole der allgemeinen Formel (Ib) hergestellt werden.
Figure imgf000007_0003
Die Herstellung der Verbindungen der Formel (Ib) erfolgt ausgehend von Verbindungen der Formel (IIa) durch Umsetzung mit Verbindungen der Formel (IMb)
Figure imgf000007_0004
R1 , R3 und R4 in Formel (Ib) bzw. (IIa) sind vorzugsweise ausgewählt aus H und geradkettigem Alkyl mit 1-5 C-Atomen, insbesondere Methyl. Demgemäß handelt es sich bei den ganz besonders bevorzugten Verbindungen der Formel (I) um α-, ß-, y-, δ-, ζ- und η-Tocopherole und α-, ß- und γ-Tocotrienole.
Wesentlich für das erfindungsgemäße Verfahren ist die Verwendung eines
Reaktionsmediums enthaltend mindestens Ionische Flüssigkeit der allgemeinen Formel K+A'. Dabei spielt die Auswahl des Anions A" der Ionischen Flüssigkeit eine besondere Rolle. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Anion A" um ein Anion einer korrespondierenden starken Säure. Insbesondere ist das Anion A" der Ionischen Flüssigkeit ausgewählt aus der Gruppe umfassend [HSO4]-, [SO4]2", [NO3I1 [BF4]', [(RF)BF3]-, [(RF)2BF2]-, [(RF)3BF]-, [(RF)4B]", [B(CN)4]-, [PO4]3", [HPO4]2", [H2PO4]", [Alkyl-OPO3]2", [(AIkVl-O)2PO2]-, [Alkyl-PO3]2-, [RFPO3]2", [(Alkyl)2PO2]-, [(RF)2PO2]-, [RFSO3]" , [HOSO2(CF2)nSO2O]-, [OSO2(CF2)nSO2O]2-, [Alkyl-SO3]-, [HOSO2(CH2)nSO2O]", [OSO2(CH2)nSO2O]2", [Alkyl-OSO3]", [Alkyl-C(O)O]", [HO(O)C(CH2)nC(O)O]", [RFC(O)O]", [HO(O)C(CF2)nC(O)O]\ [O(O)C(CF2)nC(O)O]2-, [(RFSO2)2N] \ [(FSO2)2N] ", [((RF)2P(O))2N] \ [(RFSO2)3C] ", [(FSO2)3C] ", Cl" und/oder Br "" wobei n = 1 bis 8 bedeutet
RF die Bedeutung fluoriertes Alkyl
Figure imgf000008_0001
mit m = 1-12 und x = O- 7 hat, wobei für m = 1 x = O bis 2 sein soll, und/oder fluoriertes (auch perfluoriertes) Aryl oder Alkyl-Aryl.
Die Alkylgruppe in den oben genannten Anionen kann ausgewählt sein aus geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 20 C-Atomen, vorzugsweise mit 1 bis 14 C-Atomen und insbesondere bevorzugt mit 1 bis 4 C-Atomen.
Vorzugsweise bedeutet RF CF3, C2F5, C3F7 oder C4F9. In Bezug auf die Wahl des Kations K+ der Ionischen Flüssigkeit gibt es per se keine Einschränkungen. Vorzugsweise handelt es sich aber um organische Kationen, wobei es sich insbesondere bevorzugt um Ammonium-, Phosphonium, Thiouronium-, Guanidiniumkationen oder um heterocyclische Kationen handelt.
Ammoniumkationen können beispielsweise durch die Formel (1)
[NR4J+ (1 ), beschrieben werden, wobei R jeweils unabhängig voneinander
H, wobei nicht alle Substituenten R gleichzeitig H sein dürfen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-20 C-Atomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit 2-20 C-Atomen und einer oder mehreren nicht konjugierten Doppelbindungen, geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit 2-20 C-Atomen und einer oder mehreren nicht konjugierten Dreifachbindungen, gesättigtes, teilweise oder vollständig ungesättigtes Cycloalkyl mit 3-7 C- Atomen, das mit Alkylgruppen mit 1-6 C-Atomen substituiert sein kann, bedeutet, wobei ein oder mehrere R teilweise oder vollständig mit Halogenen, insbesondere -F und/oder -Cl, oder teilweise mit -OR', -CN, - C(O)OH, -C(O)NR' 2, -SO2NR' 2, -SO2OH, -SO2X, -NO2, substituiert sein können, und wobei ein oder zwei nicht benachbarte und nicht α-ständige Kohlenstoffatome des R, durch Atome und/oder Atomgruppierungen ausgewählt aus der Gruppe -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N+R' 2-, -C(O)NR'-, - SO2NR'-, oder -P(O)R'- ersetzt sein können mit R' = H, nicht, teilweise oder perfluoriertes Cr bis Cε-Alkyl, C3- bis C7-Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl und X =Halogen sein kann.
Phosphoniumkationen können beispielsweise durch die Formel (2) [PR2 4]+ (2), beschrieben werden, wobei R2 jeweils unabhängig voneinander H1 NR'2 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-20 C-Atomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit 2-20 C-Atomen und einer oder mehreren nicht konjugierten Doppelbindungen, geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit 2-20 C-Atomen und einer oder mehreren nicht konjugierten Dreifachbindungen, gesättigtes, teilweise oder vollständig ungesättigtes Cycloalkyl mit 3-7 C- Atomen, das mit Alkylgruppen mit 1-6 C-Atomen substituiert sein kann, bedeutet, wobei ein oder mehrere R2 teilweise oder vollständig mit Halogenen, insbesondere -F und/oder -Cl, oder teilweise mit -OR', -CN, - C(O)OH, -C(O)NR' 2, -SO2NR' 2, -SO2OH, -SO2X, -NO2, substituiert sein können, und wobei ein oder zwei nicht benachbarte und nicht α-ständige Kohlenstoffatome des R2, durch Atome und/oder Atomgruppierungen ausgewählt aus der Gruppe -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N+RV, -C(O)NR'-, - SO2NR'-, oder -P(O)R'- ersetzt sein können mit R' = H, nicht, teilweise oder perfluoriertes d- bis C6-Alkyl, C3- bis C7-Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl und X =Halogen.
Ausgeschlossen sind jedoch Kationen der Formeln (1 ) und (2), in denen alle vier oder drei Substituenten R und R2 vollständig mit Halogenen substituiert sind, beispielsweise das Tris(trifluormethyl)methylammonium- kation, das Tetra(trifluormethyl)ammoniumkation oder das Tetra(nonafluor- butyl)ammoniumkation.
Geeignete Thiouroniumkationen können durch die Formel (3),
[C(R3R4N)(SR5)(NR6R7)]+ (3), beschrieben werden, wobei
R3 bis R7 jeweils unabhängig voneinander
H, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit 2-20 C-Atomen und einer oder mehreren nicht konjugierten Doppelbindungen, geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit 2-20 C-Atomen und einer oder mehreren nicht konjugierten Dreifachbindungen, gesättigtes, teilweise oder vollständig ungesättigtes Cycloalkyl mit 3-7 C- Atomen, das mit Alkylgruppen mit 1-6 C-Atomen substituiert sein kann, bedeutet, wobei ein oder mehrere der Substituenten R3 bis R7 teilweise oder vollständig mit Halogenen, insbesondere -F und/oder -Cl, oder teilweise mit -OH, -OR', -CN, -C(O)OH, -C(O)NFT2, -SO2NR' 2> -SO2OH, - SO2X, -NO2, substituiert sein können, und wobei ein oder zwei nicht benachbarte und nicht α-ständige Kohlenstoffatome von R3 bis R7 durch Atome und/oder Atomgruppierungen ausgewählt aus der Gruppe -O-, -S-, - S(O)-, -SO2-, -N+R' 2-, -C(O)NR'-, -SO2NR'-, oder -P(O)R'- ersetzt sein können mit R' = H, nicht, teilweise oder perfluoriertes Cr bis C6-Alkyl, C3- bis C7-Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl und X =Halogen.
Guanidiniumkationen können durch die Formel (4)
[C(NR8R9)(NR10R11)(NR12R13)]+ (4), beschrieben werden, wobei R8 bis R13 jeweils unabhängig voneinander H, -CN, NR' 2, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 20 C-Atomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit 2-20 C-Atomen und einer oder mehreren nicht konjugierten Doppelbindungen, geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit 2-20 C-Atomen und einer oder mehreren nicht konjugierten Dreifachbindungen, gesättigtes, teilweise oder vollständig ungesättigtes Cycloalkyl mit 3-7 C- Atomen, das mit Alkylgruppen mit 1-6 C-Atomen substituiert sein kann, bedeutet, wobei ein oder mehrere der Substituenten R8 bis R13 teilweise oder vollständig mit Halogenen, insbesondere -F und/oder -Cl, oder teilweise mit -OR', -CN, -C(O)OH, -C(O)NFT2, -SO2NR' 2, -SO2OH, -SO2X, - NO2, substituiert sein können, und wobei ein oder zwei nicht benachbarte und nicht α-ständige Kohlenstoffatome von R8 bis R13 durch Atome und/oder Atomgruppierungen ausgewählt aus der Gruppe -O-, -S-, -S(O)-, - SO2-, -N+R' 2-, -C(O)NR'-, -SO2NR'-, oder -P(O)R'- ersetzt sein können mit R' = H, nicht, teilweise oder perfluoriertes C1- bis C6-Alkyl, C3- bis C7- Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl und X = Halogen.
Darüber hinaus können Kationen der allgemeinen Formel (5)
[HetN]+ (5) eingesetzt werden, wobei HetN+ ein heterocyclisches Kation, ausgewählt aus der Gruppe
Imidazohum 1 H-Pyrazolium 3H-Pyrazolium 4H-Pyrazolιum 1-Pyrazolιnιum
Figure imgf000012_0001
2-Pyrazolιnιum 3-Pyrazolιnιum 2,3-Dιhydro-lmιdazolιnιum 4,5-Dιhydro-lmidazolιnιum
Figure imgf000012_0002
2,5-Dιhydro-lmιdazolιnιum Pyrrolidinium
1 ,2,4-Trιazolιum 1 ,2,4-Tπazolιum
Figure imgf000012_0003
Figure imgf000013_0001
Indohum Chinohnium Isochinolinium Chinoxalinium
Figure imgf000013_0002
bedeutet, wobei die Substituenten
R1' bis R4' jeweils unabhängig voneinander
H, -CN, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-20 C-Atomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit 2-20 C-Atomen und einer oder mehreren nicht konjugierten Doppelbindungen, geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit 2-20 C-Atomen und einer oder mehreren nicht konjugierten Dreifachbindungen, gesättigtes, teilweise oder vollständig ungesättigtes Cycloalkyl mit 3-7 C-
Atomen, das mit Alkylgruppen mit 1-6 C-Atomen substituiert sein kann, gesättigtes, teilweise oder vollständig ungesättigtes Heteroaryl,
Heteroaryl-CrCβ-alkyl oder Aryl-C-ι-C-6-alkyl bedeutet, wobei die Substituenten R1 , R2 , R3 und/oder R4 zusammen auch ein
Ringsystem bilden können, wobei ein oder mehrere Substituenten R1' bis R4' teilweise oder vollständig mit Halogenen, insbesondere -F und/oder -Cl, oder -OR', -CN, -C(O)OH, - C(O)NR'2l -SO2NR'2, -C(O)X, -SO2OH, -SO2X, -NO2, substituiert sein können, wobei jedoch nicht gleichzeitig R1 und R4 vollständig mit Halogenen substituiert sein dürfen, und wobei ein oder zwei nicht benachbarte und nicht am Heteroatom gebundene Kohlenstoffatome der Substituenten R1' bis R4', durch Atome und/oder Atomgruppierungen ausgewählt aus der -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N+R'2-, -C(O)NR'-, -SO2NR'-, oder -P(O)R'- ersetzt sein können mit R' = H, nicht, teilweise oder perfluoriertes Cr bis Cö-Alkyl, C3- bis C7-Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl und X =Halogen.
Als Substituent R2 eignen sich insbesondere auch Atomgruppierungen ausgewählt aus -OR',-NR'2, -C(O)OH, -C(O)NR'2, -SO2NR'2) -SO2OH, - SO2X oder -NO2.
Unter vollständig ungesättigten Substituenten werden im Sinne der vorliegenden Erfindung auch aromatische Substituenten verstanden.
Als Substituenten R und R2 bis R13 der Verbindungen der Formeln (1 ) bis (4) kommen erfindungsgemäß dabei neben H bevorzugt in Frage: Cr bis C20-, insbesondere Cr bis Cu-Alkylgruppen, und gesättigte oder ungesättigte, d.h. auch aromatische, C3- bis C7-Cycloalkylgruppen, die mit Cr bis C6-Alkylgruppen substituiert sein können, insbesondere Phenyl.
Die Substituenten R und R2 in den Verbindungen der Formel (1 ) oder (2) können dabei gleich oder verschieden sein. Bevorzugt sind die Substituenten R und R2 verschieden.
Die Substituenten R und R2 sind insbesondere bevorzugt Methyl, Ethyl, Isopropyl, Propyl, Butyl, sek.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Octyl, Decyl oder Tetradecyl. Bis zu vier Substituenten des Guanidinium-Kations [C(NR8R9)(NR10R11)(NR12R13)]+ können auch paarweise derart verbunden sein, dass mono-, bi- oder polycyclische Kationen entstehen. Ohne Einschränkung der Allgemeinheit sind Beispiele für solche Guanidinium-Kationen:
Figure imgf000015_0001
wobei die Substituenten R8 bis R10 und R13 eine zuvor angegebene oder besonders bevorzugte Bedeutung haben können. Gegebenenfalls können die Carbocyclen oder Heterocyclen der zuvor angegebenen Guanidinium-Kationen noch durch Cr bis Cβ-Alkyl, Cr bis Cβ-Alkenyl, NO2, CN, NR'2) F, Cl, Br, I, C1-C6-AIkOXy, SCF3, SO2CF3, COOH, SO2NR'2> SO2X' oder SO3H substituiert sein, wobei X und R' eine zuvor angegebene Bedeutung haben, substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl oder unsubstituierter oder substituierter Heterocyclus substituiert sein. Bis zu vier Substituenten des Thiouroniumkations [C(R3R4N)(SR5)(NR6R7)]+ können auch paarweise derart verbunden sein, dass mono-, bi- oder polycyclische Kationen entstehen.
Ohne Einschränkung der Allgemeinheit sind Beispiele für solche Kationen im Folgenden angegeben, wobei Y = S bedeutet:
Figure imgf000016_0001
wobei die Substituenten R3, R5 und R6 eine zuvor angegebene oder besonders bevorzugte Bedeutung haben können. Gegebenenfalls können die Carbocyclen oder Heterocyclen der zuvor angegebenen Kationen noch durch Cr bis C6-Alkyl, Cr bis C-6-Alkenyl, NO2, CN, NR'2l F, Cl, Br, I, CrC6-Alkoxy, SCF3, SO2CF3, COOH, SO2NR'2) SO2X oder SO3H oder substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl oder unsubstituierter oder substituierter Heterocyclus substituiert sein, wobei X und R' eine zuvor angegebene Bedeutung haben. Die Substituenten R3 bis R13 sind jeweils unabhängig voneinander bevorzugt eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 10 C- Atomen. Die Substituenten R3 und R4, R6 und R7, R8 und R9, R10 und R11 und R12 und R13 in Verbindungen der Formeln (3) bis (4) können dabei gleich oder verschieden sein. Besonders bevorzugt sind R3 bis R13 jeweils unabhängig voneinander Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, tert.- Butyl, sek.-Butyl, Phenyl oder Cyclohexyl, ganz besonders bevorzugt Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl oder n-Butyl.
Als Substituenten R1 bis R4 von Verbindungen der Formel (5) kommen erfindungsgemäß dabei neben H bevorzugt in Frage: C1- bis C2o, insbesondere C-r bis C-12-Alkylgruppen, und gesättigte oder ungesättigte, d.h. auch aromatische, C3- bis C7-Cycloalkylgruppen, die mit d- bis C6- Alkylgruppen substituiert sein können, insbesondere Phenyl.
Die Substituenten R1 und R4 sind jeweils unabhängig voneinander insbesondere bevorzugt Methyl, Ethyl, Isopropyl, Propyl, Butyl, sek.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Octyl, Decyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Benzyl. Sie sind ganz besonders bevorzugt Methyl, Ethyl, n-Butyl oder Hexyl. In Pyrrolidinium-, Piperidinium- oder Indolinium-Verbindungen sind die beiden Substituenten R1 und R4 bevorzugt unterschiedlich.
Der Substituent R2 oder R3 ist jeweils unabhängig voneinander insbesondere H, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Propyl, Butyl, sek.-Butyl, tert- Butyl, Cyclohexyl, Phenyl oder Benzyl. Besonders bevorzugt ist R2 H,
Methyl, Ethyl, Isopropyl, Propyl, Butyl oder sek.-Butyl. Ganz besonders bevorzugt sind R2 und R3 H.
Die Ci-Ci2-Alkylgruppe ist beispielsweise Methyl, Ethyl, Isopropyl, Propyl,
Butyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3- Methylbutyl, 1 ,1-, 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl,
Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl oder Dodecyl. Gegebenenfalls Difluormethyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl oder Nonafluorbutyl.
Ein geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit 2 bis 20 C-Atomen, wobei auch mehrere Doppelbindungen vorhanden sein können, ist beispielsweise
AIIyI, 2- oder 3-Butenyl, Isobutenyl, sek.-Butenyl, ferner 4-Pentenyl, iso- Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl, Octenyl, -CgHi7, -CioH19 bis -C20H39; vorzugsweise AIIyI, 2- oder 3-Butenyl, Isobutenyl, sek.-Butenyl, ferner bevorzugt ist 4-Pentenyl, iso-Pentenyl oder Hexenyl.
Ein geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit 2 bis 20 C-Atomen, wobei auch mehrere Dreifachbindungen vorhanden sein können, ist beispielsweise Ethinyl, 1- oder 2-Propinyl, 2- oder 3-Butinyl, ferner 4- Pentinyl, 3-Pentinyl, Hexinyl, Heptinyl, Octinyl, -C9H15, -C10H-17 bis -C20H37, vorzugsweise Ethinyl, 1- oder 2-Propinyl, 2- oder 3-Butinyl, 4-Pentinyl, 3- Pentinyl oder Hexinyl.
Aryl-C-ι-C6-alkyl bedeutet beispielsweise Benzyl, Phenylethyl, Phenylpropyl, Phenylbutyl, Phenylpentyl oder Phenylhexyl, wobei sowohl der Phenylring als auch die Alkylenkette, wie zuvor beschrieben teilweise oder vollständig mit Halogenen, insbesondere -F und/oder -Cl, oder teilweise mit -OR', - NR'2, -CN, -C(O)OH, -C(O)NR'2, -SO2NR'2, -C(O)X, -SO2OH, -SO2X, -NO2 substituiert sein können.
Unsubstituierte gesättigte oder teilweise oder vollständig ungesättigte
Cycloalkylgruppen mit 3-7 C-Atomen sind daher Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Phenyl, Cycloheptenyl, welche mit Cr bis C6-Alkylgruppen substituiert sein können, wobei wiederum die Cycloalkylgruppe oder die mit C1- bis C6-Alkylgruppen substituierte Cycloalkylgruppe auch mit Halogenatomen wie F, Cl, Br oder I, insbesondere F oder Cl oder mit -OR', -CN, -C(O)OH, -C(O)NR'2, - SO2NR'2, -SO2OH, -SO2X, -NO2 substituiert sein kann. In den Substituenten R, R2 bis R13 oder R1 bis R4 können auch ein oder zwei nicht benachbarte und nicht α-ständig zum Heteroatom gebundene Kohlenstoffatome, durch Atome und/oder Atomgruppierungen ausgewählt aus der Gruppe -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N+RV, -C(O)NR1-, -SO2NR1-, oder -
P(O)R'- ersetzt werden, mit R1 = nicht, teilweise oder perfluoriertes Cr bis C6-Alkyl, C3- bis C7-Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl.
Ohne Einschränkung der Allgemeinheit sind Beispiele für derart modifizierte Substituenten R, R2 bis R13 und Rr bis R4':
-OCH3, -OCH(CH3)2, -CH2OCH3, -CH2-CH2-O-CH3, -C2H4OCH(CHs)2, - C2H4SC2H5, -C2H4SCH(CHa)2, -S(O)CH3, -SO2CH3, -SO2C6H5, -SO2C3H7, - SO2CH(CHs)2, -SO2CH2CF31 -CH2SO2CH3, -0-C4H8-O-C4H9, -CF3, -C2F5, - C3F7, -C4F9, -C(CF3)3, -CF2SO2CF3, -C2F4N(C2F5)C2F5, -CHF2, -CH2CF3, - C2F2H3, -C3FH6, -CH2C3F7, -C(CFH2)3, -CH2C(O)OH, -CH2C6H5 oder P(O)(C2H5)2.
In R' ist C3- bis C7-Cycloalkyl beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
In R1 bedeutet substituiertes Phenyl, durch d- bis C6-Alkyl, d- bis C6- Alkenyl, NO2, CN, NR'2, F, Cl, Br, I, CrC6-Alkoxy, SCF3, SO2CF3, COOH, SO2X', SO2NR"2 oder SO3H substituiertes Phenyl, wobei X' F, Cl oder Br und R" ein nicht, teilweise oder perfluoriertes Cr bis C6-Alkyl oder C3- bis C7-Cycloalkyl wie für R' definiert bedeutet, beispielsweise, o-, m- oder p-
Methyl phenyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-lsopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-Butylphenyl, o-, m- oder p- Nitrophenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m-, p-(Trifluormethyl)phenyl, o-, m-, p-(Trifluormethoxy)phenyl, o-, m-, p- (Trifluormethylsulfonyl)phenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p-lodphenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dimethylphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5- , 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dihydroxyphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5- Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5- Dimethoxyphenyl, 5-Fluor-2-methylphenyl, 3,4,5-Trimethoxyphenyl oder 2,4,5-Trimethylphenyl.
In R1 bis R4 wird als Heteroaryl ein gesättigter oder ungesättigter mono- oder bicyclischer heterocyclischer Rest mit 5 bis 13 Ringgliedern verstanden, wobei 1 , 2 oder 3 N- und/oder 1 oder 2 S- oder O-Atome vorliegen können und der heterocyclische Rest ein- oder mehrfach durch C1- bis Ce-Alkyl, C1- bis C6-Alkenyl, NO2, CN, NR21F1 Cl, Br, I1 C1-C6- Alkoxy, SCF3, SO2CF3, COOH, SO2X', SO2NR'2 oder SO3H substituiert sein kann, wobei X' und R' eine zuvor angegebene Bedeutung haben.
Der heterocyclische Rest ist vorzugsweise substituiertes oder unsubstituiertes 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2-, A- oder 5-lmidazolyl, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3- Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1- oder 5-
Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3- Thiadiazol-4- oder -5-yl, 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-2H-Thiopyranyl, 2-, 3- oder A- 4H-Thiopyranyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 2-, 3-, A-, 5-, 6- oder 7- Benzofuryl, 2-, 3-, A-, 5-, 6- oder 7-Benzothienyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- 1 H-lndolyl, 1-, 2-, A- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, A-, 5-, 6- oder 7- Benzopyrazolyl, 2-, A-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, A-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, A-, 5-, 6- oder 7-Benzthiazolyl, 2-, A-, 5-, 6- oder 7- Benzisothiazolyl, A-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1 ,3-oxadiazolyl, 1-, 2-, 3-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolinyl, 1-, 3-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolinyl, 1-, 2-, 3-, A- oder 9-Carbazolyl, 1-, 2-, 3-, A-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-Acridinyl, 3-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl oder 1 -, 2- oder 3- Pyrrolidinyl.
Unter Heteroaryl-CrCβ-alkyl wird nun in Analogie zu Aryl-Ci-Cβ-alkyl beispielsweise Pyridinyl-methyl, Pyridinyl-ethyl, Pyridinyl-propyl, Pyridinyl- butyl, Pyridinyl-pentyl, Pyridinyl-hexyl verstanden, wobei weiterhin die zuvor beschriebenen Heterocyclen in dieser Weise mit der Alkylenkette verknüpft werden können.
HetN+ ist bevorzugt
Pyπdmium Pyπmidinium
Imidazohum Pyrazolium Pyrrohdinium
Figure imgf000021_0001
Pipeπdinium
Figure imgf000021_0003
Figure imgf000021_0002
wobei die Substituenten R1 bis R4 jeweils unabhängig voneinander eine zuvor beschriebene Bedeutung haben.
Vorzugsweise handelt es sich bei den Kationen der erfindungsgemäßen ionischen Flüssigkeit um Ammonium-, Phosphonium-, Imidazolium-, Pyπdinium- oder Pyrrohdinium-Kationen, wie in den zuvor stehenden zugehörigen Formeln beschrieben.
Besonders bevorzugte Ionische Flüssigkeiten sind Ammonium-, Phosphonium-, Imidazolium- oder Pyrrolidinium-Hydrogensulfate, - Alkylsulfate, -Alkylsulfonate, -Perfluoralkylsulfonate, -Phosphate, - Hydrogenphosphate, -Alkylphosphate, -Alkyl und Perfluoralkyl-phosphinate, -Alkyl und Perfluoroalkyl-phosphonate oder -Perfluoralkylcarboxylate, mit Substituenten, wie zuvor beschrieben
Ganz besonders bevorzugte Ionische Flüssigkeiten sind entsprechend substituierte Imidazolium- oder Pyrrolidinium-Hydrogensulfate, -
Alkylsulfonate, -Perfluoralkylsulfonate,
-Hydrogenphosphate, Perfluoralkyl-phosphinate, -Perfluoroalkyl- phosphonate oder -Perfluoralkylcarboxylate.
Die erfindungsgemäße Reaktion lässt sich in folgendem Reaktionsschema zusammenfassen:
Figure imgf000022_0001
Das erfindungsgemäße Verfahren hat den Vorteil, dass die beiden
Reaktionsschritte direkt hintereinander, das heißt ohne Isolierung des Zwischenproduktes, durchgeführt werden können. Das vorliegende Verfahren stellt somit eine einfach durchzuführende Eintopfsynthese für Chromanderivate, insbesondere für Tocopherole dar.
Vorzugsweise handelt es sich bei dem Verfahren um folgendes Verfahren:
Figure imgf000022_0002
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens enthält das Reaktionsmedium enthaltend mindestens eine lonische Flüssigkeit zusätzlich mindestens eine Säure, vorzugsweise eine zum Anion A" korrespondierende Säure. Generell ist jede Säure für die Mischung mit der Ionischen Flüssigkeit geeignet. Beispiele für bevorzugte Mischungen, die sich als besonders geeignet in den erfindungsgemäßen Verfahren erweisen, sind z.B. Mischungen aus Ionischen Flüssigkeiten mit
[HSO4]"-Anionen und H2SO4. Alternative Beispiele sind Mischungen aus Ionischen Flüssigkeiten mit [CF3SO3]'-Anionen und CF3SO3H oder Mischungen aus Ionischen Flüssigkeiten mit [(C2F5)2P(O)O]'-Anionen und (C2Fs)2P(O)OH. Die genannten Mischungen sind dabei als beispielhaft anzusehen ohne eine Begrenzung der Möglichkeiten der vorliegenden Erfindung darzustellen.
Der Anteil der Säure in der Ionischen Flüssigkeit kann 0 bis 90 Gew.-%, bezogen auf die Mischung, betragen, vorzugsweise liegt er im Bereich von 0 bis 50 Gew.-%.
Die Verfahrenstemperatur ist an sich nicht kritisch und beträgt üblicherweise -300C bis 2000C, vorzugsweise 2O0C bis 1200C.
Die genannten Mischungen aus Ionischen Flüssigkeiten und mindestens einer Säure eignen sich in besonderer Weise in den erfindungsgemäßen Verfahren, da durch die Anwesenheit der Säure der Ringschluss im zweiten Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens schneller abläuft, als mit der Ionischen Flüssigkeit alleine. Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass sich insbesondere Mischungen aus Ionischen Flüssigkeiten und zu dem Anion A' der Ionischen Flüssigkeit korrespondierenden Säuren, dadurch auszeichnen, dass die Säure in der Mischung gering flüchtig ist, das heißt in der Mischung in gleich bleibender Konzentration auch bei höheren Temperaturen, vorhanden ist. So erweist sich beispielsweise Trifluoressigsäure in der Mischung mit einer Ionischen Flüssigkeit mit einem Trifluoracetat-Anion als praktisch nicht flüchtig und weist nur einen geringen Dampfdruck auf. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Ionischen Flüssigkeiten der allgemeinen Formel K+A", wie zuvor beschrieben, zur Herstellung von Chromanderivaten. Bezüglich der Chromanderivate gibt es im Falle der vorliegenden Erfindung keine
Einschränkungen, das heißt alle Verbindungen mit einem Chromanringsystem, so wie in Formel (I) gezeigt, können durch Einsatz von ionischen Flüssigkeiten gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellt werden. Dabei kann das Chromansystem selbst Teil eines größeren, beispielsweise anneliierten, Ringsystems sein. Insbesondere handelt es sich bei den Chromanderivaten um jene der allgemeinen Formel (I), und ganz besonders bevorzugt um jene aus der Gruppe umfassend α-, ß-, Y-, δ- , ζ- und η-Tocopherole und α-, ß- und γ-Tocotrienole. In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform der erfindungsgemäßen Verwendung liegt die Ionische Flüssigkeit der Formel K+A' in Kombination mit einer zum Anion A" korrespondierenden Säure vor.
Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000024_0001
worin R7 H oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-20 C-Atomen, R5-R6 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-12 C-Atomen und R1-R4 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-20 C-Atomen bedeuten und wobei R2 und R3 nicht gleichzeitig CH3, oder gleichzeitig CH3 und H sind. Vorzugsweise ist R7 H.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000025_0001
worin R7 H oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-20 C-Atomen, R2 Br ist und R5-R6 H und/oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1- 40 C-Atomen bedeuten und R1 , R3, R4 H und/oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-20 C-Atomen bedeuten, wobei nicht alle R1 , R3, R4 gleichzeitig CH3 oder H sind und wobei 6-Brom-5-isopropyl-2,8- dimethylchroman ausgenommen ist. Vorzugsweise ist R7 H.
Darüber hinaus sind Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000025_0002
worin R7 H oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-20 C-Atomen,
R5-R6 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-40 C-Atomen bedeuten, und R1-R4 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-40 C-Atomen, das vollständig mit F substituiert ist und/oder F bedeuten, mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R1-R4 ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-20 C-Atomen ist und R1 oder R3 nicht CF3 sind, ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Vorzugsweise ist dabei R7 H. Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000026_0001
worin R7 H oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-20 C-Atomen, R5-R6 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-40 C-Atomen bedeuten, und wobei mindestens einer der Reste R1-R4 CN bedeutet und mindestens einer der Reste R1-R4 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-40 C- Atomen bedeutet und worin die übrigen Reste R1-R4 ausgewählt sein können aus F, Cl, Br, I1 -C(O)OH, -C(O)NFV2, -SO2NR' 2) -SO2OH1 -SO2X, - NO2, -NR' 2l geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-40 C-Atomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit 2-40 C-Atomen und einer oder mehreren nicht konjugierten Doppelbindungen, geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit 2-40 C-Atomen und einer oder mehreren nicht konjugierten Dreifachbindungen, gesättigtes, teilweise oder vollständig ungesättigtes Cycloalkyl mit 3-7 C- Atomen, das mit Alkylgruppen mit 1-20 C-Atomen substituiert sein kann, bedeutet, wobei ein oder mehrere der genannten Reste teilweise oder vollständig mit Halogenen, insbesondere -F und/oder -Cl, oder teilweise mit -OR', -CN, -C(O)OH, -C(O)NR'2, -SO2NR'2> -SO2OH, -SO2X, -NO2, substituiert sein können, und wobei ein oder zwei nicht benachbarte und nicht α-ständige Kohlenstoffatome von R1-R4 durch Atome und/oder
Atomgruppierungen ausgewählt aus der Gruppe -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, - N+R'2-, -C(O)NR'-, -SO2NR'-, oder -P(O)R'- ersetzt sein können mit R1 = H, nicht, teilweise oder perfluoriertes C-i- bis Cö-Alkyl, C3- bis C7-Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl, X =Halogen und R" = H oder Cr bis Cε-Alkyl, sind ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Vorzugsweise ist dabei R7 H. Die genannten Verbindungen eignen sich zur Herstellung von Chromenderivaten und/oder Chroman-2-on- und/oder Chroman-4-on- derivaten sowie in kosmetischen und/oder pharmazeutischen Formulierungen. Kosmetische und/oder pharmazeutische Formulierungen enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen sind somit ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Es versteht sich für den Fachmann von selbst, dass in den genannten Ionischen Flüssigkeiten oder Verbindungen der Formel (I), (II) oder (III)
Substituenten wie beispielsweise H, N, O, Cl, F durch die entsprechenden Isotope ersetzt sein können.
Die folgenden Ausführungsbeispiele sollen die Erfindung erläutern, ohne sie zu begrenzen. Vor- und nachstehend bedeuten Prozentangaben Gewichtsprozent. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
Beispiele: Beispiel 1 : Herstellung von Vitamin E in Ionischen Flüssigkeiten mit Hydrogensulfat-Anionen
Figure imgf000027_0001
Zu 28.3 g (136 mmol) 1-Ethyl-3-methylhydrogensulfat (EMIM Hydrogensulfat) in einem 100 ml Rundkolben werden 13.1 g (127 mmol) 95-97 % H2SO4 zugegeben. Nach Abkühlung der Mischung auf Raumtemperatur werden 2.84 g (18.7 mmol) 2,3,6-Trimethylhydroquinone
5 und 6.05 g (20.4 mmol) Isophytol zugegeben und die Reaktionsmischung wird unter Rühren für 6 Stunden auf 76 0C (Temperatur des Bades) erhitzt. Die transparente gefärbte Mischung wird mit 170 ml Toluol extrahiert. Die Toluolphase wird dekantiert und alle flüchtigen Bestandteile im Vakuum (20 mbar) bei 400C entfernt. Es werden 5.16 g eines viskosen braunen
10 Rohproduktes erhalten. Nach Aufreinigung wird ein leicht gefärbtes öliges Material erhalten, das identische 1H- und 13C-NMR-Daten, verglichen mit kommerziell erhältlichem Vitamin E, aufweist. Die Ausbeute an Vitamin E beträgt 64 %, bezogen auf die eingesetzte Menge an 2,3,6- Trimethylhydroquinon.
15
Beispiel 2: Herstellung von Vitamin E in Ionischen Flüssigkeiten mit Triflat- Anionen
Figure imgf000028_0001
Zu 37.6 g (145 mmol) 1-Ethyl-3-methylimidazolium-trifluoromethansulfonat (EMIM Triflat) in einem 100 ml Rundkolben werden 5.28 g (35 mmol) CF3SO3H zugegeben. Nach Abkühlung der Mischung auf Raumtemperatur
■5(1 werden 4.79 g (31.5 mmol) 2,3,6-Trimethylhydroquinone und 9.34 g (31.5 mmol) Isophytol zugegeben und die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 1 ,5 Stunden gerührt. Die transparente gefärbte Mischung wird mit 250 ml Hexan extrahiert. Die Hexanphase wird dekantiert und alle flüchtigen Bestandteile im Vakuum (20 mbar) bei 400C entfernt. Es werden 9.84 g eines viskosen braunen Rohproduktes erhalten. Nach Aufreinigung wird ein leicht gefärbtes öliges Material erhalten, das identische 1H- und
13C-NMR-Daten, verglichen mit kommerziell erhältlichem Vitamin E, aufweist. Die Ausbeute an Vitamin E beträgt 73 %.
NMR-Daten: α-Tocopherol (Vitamin E)
Figure imgf000029_0001
1H NMR (300.14 MHz) in CDCI3 by 24 0C, Standard - TMS;
Vitamin E: δ, ppm = 1.05 pseudo-t (4CH3 a, 12H), 1.2 - 1.7 m (8CH2 b+2CHb, 18H), 1.40 s (CH3 0), 1.73 sep (CHd, 3JH,H = 6.6 Hz1), 1.93 pseudo-oct (CH2 6), 2.28 s (3CH3 f, 9H), 2.74 s (2CH9, 2H), 4.57 s (OHh, 1 H)
13C{1 H} NMR (75.47 MHz) in CD3CN bei 24 0C, Standard - TMS; Vitamin E: δ, ppm = 11.3 s (C23), 11.9 s (C25), 12.3 s (C24), 19.8 - 19.9 s (c27-29), 20.9 s (C22), 21.3 s (C26), 22.8 s (C9), 22.9 s (C8), 23.9 s (C10),
25.0 s (C21), 25.0 s (C17), 28.2 s (C13), 31.7 s (C15), 32.8 - 33.0 s (C19), 37.5 - 37.8 s (C12'14'16'18 20), 39.6 s (C11), 74.5 s (C1), 117.3 s (C4), 119.0 s (C6), 121.6 s (C7), 122.6 s (C5), 144.7 s (C3), 145.7 s (C2)
Beispiel 3: Herstellung von Vitamin E in einem Zwei-Phasensystem
[BMIM]+[HSO4]- ,H2SO4 und π-Hexan
Figure imgf000030_0001
In einem 100 ml_ Rundkolben werden 14.58 g (61.7 mmol) 1-Butyl-3- methylimidazoliumhydrogensulfat, [BMIM]+[HSO4]" vorgelegt und 6.14 g (62.6 mmol) 100 %-ige HaSO4, zugegeben (stark exotherm!). Nachdem die ionische Flüssigkeit abgekühlt (RT) ist, wird n-Hexan (20 mL) zugegeben. 2.10 g (13.8 mmol) 2,3,6-Trimethylhydroquinon und 4.09 g (13.9 mmol) Isophytol werden zügig zum vorhandenen Zwei-Phasensystem Ionische Flüssigkeit/π-Hexan zugegeben und ca. 10 min bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wird 2.5 Stunden bei 75°C (Temperatur des Bades) gerührt, wobei beide Phasen dunkel braun gefärbt sind. Die n-Hexanphase wird dekantiert und im Vakuum (100 mbar) bei 40- 5O0C destilliert und anschließend im Vakuum (10~2 mbar) bei 600C destilliert. Das viskose, leicht braune Vitamin E Rohprodukt (5.80 g; 13.4 mmol; Ausbeute: 97 %) wird isoliert und mittels 1H- und 13C-NMR Spektren charakterisiert.
Beispiel 4: Mehrfache Herstellung von Vitamin E in einem Zwei- Phasensystem [EMIM]+[HSO4]", H2SO4 und A7-Hexan +
Figure imgf000031_0001
In einem 100 mL Rundkolben werden 14.24 g (68.4 mmol) 1 -Ethyl-3- methylimidazoliumhydrogensulfat, [EMIM]+[HSO4]", und 6.71 g (68.4 mmol) 100%-ige H2SO4 vorgelegt (stark exotherm!) und n-Hexan (20 mL) zugegeben. Vorher eingewogenes 2,3,6-Trimethylhydroquinon und Isophytol werden zügig zugegeben und ca. 10 min bei RT gerührt. Dabei färben sich sowohl die Ionische Flüssigkeits-Phase als auch die n-Hexan- Phase braun. Die Reaktionsmischungen werden 2 - 3 Stunden bei 55- 660C (Temperatur des Bades) gerührt, wobei beide Phasen tiefbraun bis schwarz gefärbt sind. Die obere n-Hexan-Phase wird dekantiert und die Ionische Flüssigkeit erneut mit n-Hexan (20 mL) extrahiert. Die dekantierten Mutterlaugen werden zuerst im Vakuum (40 mbar) bei 400C und schließlich bei 10~2 mbar und 6O0C destilliert. Das Rohprodukt, Vitamin E, wird bis zur Reinigung aufbewahrt. Die Ionische Flüssigkeit wird nochmal mit Trimethylhydroquinon und Isophytol versetzt. Nach jedem zweiten Mal wird die ionische Flüssigkeit regeneriert indem alle flüchtigen Bestandteile in einem Zeitraum von 2-5 h im Vakuum (10~2 mbar) bei 50-1430C abgepumpt werden. Anschließend wird wieder Trimethylhydroquinon und Isophytol zugegeben.
Charge 1
2,3,6-Trimethylhydroquinon 2,584 g (17,0 mmol) Isophytol 5,050 g (17,0 mmol) Ausbeute Vitamin E 6,243 g (14,5 mmol, 85,3 %)
Charge 2
2,3,6-Trimethylhydroquinon 2,678 g (17,6 mmol) Isophytol 5,263 g (17,7 mmol)
Ausbeute Vitamin E 6,426 g (14,9 mmol, 84,7 %)
Regeneration 1 der Ionischen Flüssigkeit
Charge 3
2,3,6-Trimethylhydroquinon 3,029 g (19,9 mmol)
Isophytol 5,932 g (20,0 mmol)
Ausbeute Vitamin E 7,827 g (18,2 mmol, 91 ,5 %)
Charge 4
2,3,6-Trimethylhydroquinon 2,673 g (17,6 mmol)
Isophytol 5,328 g (18,0 mmol)
Ausbeute Vitamin E 7,623 g (17,7 mmol, 100,7 %)
Regeneration 2 der Ionischen Flüssigkeit
Charge 5
2,3,6-Trimethylhydroquinon 2,906 g (19,1 mmol)
Isophytol 5,675 g (19,1 mmol) Ausbeute Vitamin E 7,906 g (18,4 mmol, 96,3 %)
Gesamtausbeute von Vitamin E 91 ,6 %
Nach destillativer Aufreinigung (Badtemperatur: 3000C; Kopftemperatur: 18O0C; Vakuum: 1 ■ 10~7 mbar) wird ein leicht gefärbtes öliges Material erhalten, das identische 1H- und 13C-NMR-Daten, verglichen mit kommerziell erhältlichem Vitamin E, aufweist.
Beispiel 5: Herstellung von Vitamin E in Zwei-Phasensystem [BMPL]+[CF3SO3]" + 0,1 Mol CF3SO3H und n-Hexan
Figure imgf000033_0001
In einem 100 ml_ Rundkolben werden 16.250 g (55.9 mmol) klares und farbloses 1-Butyl-i-methylpyrrolidiniumthflat, [BMPL]+[CF3SO3]" vorgelegt und 0.846 g (5.5 mmol) Triflouressigsäure, CF3SO3H, zugegeben (exotherm). Nach Abkühlung (RT) wird n-Hexan (20 mL) zugegeben. 2.42 g (15.9 mmol) 2,3,6-Trimethylhydroquinon und 4.75 g (16.0 mmol) Isophytol werden zügig zum vorhandenen Zwei-Phasensystem, Ionische Flüssigkeit/n-Hexan, zugegeben und ca. 10 min bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wird 18 Stunden bei RT und 2 Stunden bei 46 0C (Temperatur des Bades) gerührt, die n-Hexanphase dekantiert und im Vakuum (100 mbar) bei 40 - 5O0C destilliert und anschließend im Vakuum (10~2 mbar) und 600C destilliert. Das viskose leicht braune Vitamin E Rohprodukt (5.00 g; 11.6 mmol; Ausbeute: 73.0 %) wurde isoliert und mittels 1H- und 13C-NMR-Spektroskopie charakterisiert.
Beispiel 6: Herstellung von Vitamin E in Zwei-Phasensystem [EMIMn(C2Fs)2P(O)O]", (C2F5)2P(O)OH und n-Hexan
Figure imgf000034_0001
In einem 100 mL Rundkolben werden 10.52 g (25.5 mmol) 1-Ethyl-3- methylimidazoliumbis(pentafluorethyl)phosphinat, [EMIM]+E(C2Fs)2PO2]" vorgelegt und 3.87 g (12.8 mmol) Bis(pentafluorethyl)phosphinsäure, (C2F5)2P(O)OH, zugegeben. Anschließend wird n-Hexan (20 mL) zugegeben. 2.15 g (14.1 mmol) 2,3,6-Thmethylhydroquinon und 4.19 g (14.1 mmol) Isophytol werden zügig zum vorhandenen Zwei- Phasensystem, Ionische Flüssigkeit/n-Hexan, zugegeben und ca. 10 min bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden bei 710C (Temperatur des Bades) gerührt, wobei beide Phasen dunkel braun gefärbt sind. Die Reaktionsmischung wird weitere 3 Tage bei RT gerührt, n-Hexan wird dekantiert, die IL noch mal mit n-Hexan (20 mL) extrahiert, dann im Vakuum (100 mbar) bei 40-500C abdestilliert und erhaltenes Vitamin E Rohprodukt (3.53 g; 8.2 mmol; Ausbeute: 57.8 %) isoliert und mittels 1H- und 13C-NMR-Spektroskopie charakterisiert.
Beispiel 7: Herstellung von 2,2,5,8-Tetramethylchroman in Zwei- Phasensystem [BMIM]+[HSO4]", H2SO4 und n-Hexan
Figure imgf000035_0001
In einem 100 ml_ Rundkolben wird [EMI M]+[HSO4]'- H2SO4 (23.747 g; 77.5 mmol) vorgelegt und n-Hexan (20 ml_) zugegeben. 2.76 g (22.6 mmol) 2,5- Dimethylphenol und 1.96 g (22.7 mmol) 2-Methyl-3-Buten-2-ol wurden zügig zum vorhandenen Zwei-Phasensystem, Ionische Flüssigkeit/n- Hexan, zugegeben und 2 Stunden bei RT gerührt. Dabei färben sich die IL- und n-Hexan-Phase sofort braun. Die n-Hexan-Phase wird dekantiert und erst im Vakuum (100 mbar) bei 40- 5O0C (Temperatur des Bades) und schließlich im Vakuum (10~2 mbar) bei 500C abdestilliert. Zurück bleibt braunes, klares und viskoses 2,2,5,8-Tetramethylchroman Rohprodukt (2.56 g; 13.4 mmol; Ausbeute: 59%). Die Ionische Flüssigkeit wird ein weiters Mal mit Toluen (20 ml_) extrahiert, wobei weiteres 2,2,5,8- Tetramethylchroman Rohprodukt (0.51 g; 2.7 mmol; 12 %) isoliert werden kann. Das Rohprodukt wird mittels 1H-NMR-Spektroskopie charakterisiert.
NMR 2,2,5,8-Tetramethylchroman
Figure imgf000035_0002
1H NMR Spektrum (300,14 MHz) in CDCI3 bei 24 0C, Standard - TMS; δ, ppm: 1.36 s (2 CH3 9), 1 .88 t (CH2 3, 3JH,H = 7.3 Hz), 2.09 s (CH3 0), 2.20 s (CH3 f), 2,73 t (CH2 b, 3JH1H = 7.3 Hz), 6.57 d (CHd, 3JH,H = 7.6 Hz), 6.84 d (CHe, 3JH,H = 7,4 Hz). Beispiel 8: Herstellung von 2,2,5,7,8-Pentamethylchroman-6-ol in Zwei- Phasensystem [BMIM]+[HSO4]", H2SO4 und n-Hexan
Figure imgf000036_0001
Q In einem 100 mL Rundkolben wird 28.93 g (94.4 mmol) [EMIM]+[HSO4]" H2SO4 vorgelegt und n-Hexan (20 mL) zugegeben. 4.53 g (29.8 mmol) Trimethylhydroquinon und 2.57 g (29.9 mmol) 2-Methyl-3-Buten-2-ol werden zügig zum vorhandenen Zwei-Phasensystem, Ionische Flüssigkeit/n-Hexan, zugegeben (exotherm). Dabei färbt sich die IL-Phase
1 {- sofort braun. Die Reaktionsmischung wird 17 Stunden bei RT gerührt. Die braune n-Hexan Phase wird dekantiert, die Ionische Flüssigkeit drei weitere Male mit π-Hexan (je 20 mL) extrahiert und alle n-Hexan-Phasen vereint. Die n-Hexan Mutterlauge wird erst im Vakuum 100 mbar bei 5O0C und schließlich im Vakuum 10~2 mbar bei 50°C abdestilliert. Es können
2Q 2,2,5, 7,8-pentamethylchroman-6-ol (2.39 g; 10.8 mmol, Ausbeute: 36.2 %) Rohprodukt als braunes Öl isoliert werden. Reines Produkt kann durch Destillation des braunen Öls im Vakuum (10"2 mbar) bei 195°C (Temperatur des Bades) erhalten werden. Das verbliebene Reaktionsgemisch (ionische Flüssigkeit) wird mit weiterem n-Hexan (20 mL) versetzt und weitere 4
?_ Stunden bei 610C (Temperatur des Bades) gerührt. Die gelbe n-Hexan- Phase wird dekantiert und im Vakuum (100 mbar) bei 5O0C abdestilliert. Zurück bleibt ein goldenes, viskoses Öl. Nach Abkühlen (RT) kristallisier weißes 2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-ol (0.57 g; 2.6 mmol, 8.7 %) aus. Reines Produkt wird mittels 1H- und 13C-NMR-Spektroskopie charakterisiert.
OU
NMR 2,2,5,7,8-pentamethylchroman-6-ol - Sβ -
Figure imgf000037_0001
1H NMR (300,14 MHz) in CDCI3 bei 24 0C, Standard - TMS; δ, ppm: 1.37 s (2CH3 9), 1.86 t (2CHa, 3JH-H = 7.1 Hz), 2.18 s (CH3 C), 2.20 s(CH3 e), 2.22 s (CH3 f), 2.69 t (2CHb,3JH-H = 6.6 Hz), 4.23 s (0He).
13C{1 H} NMR (75,47 MHz) in CDCI3 bei 24 0C δ, ppm = 11.41 s (1 C11), 11.92 s (1 C13), 12.35 s (1 C12), 21.21 s (1 C3), 26.82 s, (2 C10), 33.20 s(1 C2), 72.55 s(1 C1), 117.17 s (1 C9), 118.95 s (1 C4), 121.48 s (1 C6), 122.63 s (1 C7), 144.73 s (1 C5), 145.83 s (1 C8)
Die genannten Werte stimmen mit denen in der Literatur [S. Witkowski, D. Maciejewska and J. Wawer, J. Chem. Soc, Perkin Trans. 2, 2000, p. 1471- 1476] überein.
Beispiel 9: Herstellung von 6-Brom-2,2,5,7,-tetramethylchroman in Zwei- Phasensystem [BMIM]+[HSO4]", H2SO4 und n-Hexan
Figure imgf000037_0002
In einem 100 mL Rundkolben wird 21.77 g (71.1 mmol) [EMIM]+[HSO4]" H2SO4 vorgelegt und n-Hexan (20 mL) zugegeben. 2.63 g (13.1 mmol) 4- Brom-3,5-Dimethylphenol werden bei 55 - 6O0C komplett in dem Ionische Flüssigkeit/H2SO4-Komplex gelöst. Zu dieser Reaktionsmischung werden bei 55- 6O0C (Temperatur des Bades) 1.34 g (15.9 mmol) 2-Methyl-3- Buten-2-ol portionsweise zugegeben. Dabei färben sich die Ionische Flüssigkeits- und n-Hexan-Phase sofort tiefviolett. Die Reaktionsmischung wird weitere 15 min bei 55- 600C (Temperatur des Bades) gerührt. Die dunkelviolette (fast schwarze) obere n-Hexan-Phase wird dekantiert, die Ionische Flüssigkeit wird 2 weitere Male mit n-Hexan (20 mL) extrahiert und die Mutterlauge vereint. Die gesamte π-Hexan-Mutterlauge wird im Vakuum (100 mbar) bei 500C abdestilliert. Es kann tief violettes Rohprodukt, 6- Brom-2,2,5,7-tetramethylchroman, (3.13 g; 11.7 mmol; Ausbeute: 89.4 %) isoliert werden. Die zurückgebliebene violette Flüssigkeit wird anschließend im Vakuum 2 mbar bei ~240°C (Temperatur des Bades) destilliert
(Kopftemperatur: 165°C). Es werden reines, goldfarbenes, leicht viskoses 6-Brom-2,2,5,7-tetramethylchroman isoliert und mittels 1H- und 13C-NMR- Spektroskopie charakterisiert.
NMR 6-Brom-2,2,5,7-tetramethylchroman
Figure imgf000038_0001
1H NMR (300,14 MHz) in CDCI3 bei 24 0C, Standard - TMS; δ, ppm: 1.32 s (2CH3 3 _ c
Figure imgf000038_0002
JJ IH-H = 6.8 Q
Figure imgf000038_0003
2.67 t
Figure imgf000038_0004
13C{1H} NMR (75,47 MHz) in CDCI3 bei 24 0C δ, ppm = 19.6 s (1 C12), 21.8 s (1 C3), 24.1 s (1 C13), 26.7 s (2 C10'11), 33.1 s (1 C2), 73.4 s(1 C1), 117.4 s (1 C7), 118.3 s (1 C4), 118.8 s (1 C6), 136.6 s (1 C9), 136.8 s (1 C8), 152.8 s (1 C5)

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000039_0001
umfassend die Umsetzung von Verbindungen der Formel (II)
Figure imgf000039_0002
mit Verbindungen der Formel (III),
Figure imgf000039_0003
worin R1-R4
H, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -C(O)OH, -C(O)NR' 2, -SO2NR' 2, -SO2OH, - SO2X, -OR', -NO2, -NR' 2 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-40 C-Atomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit 2-40 C-Atomen und einer oder mehreren nicht konjugierten Doppelbindungen, geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit 2-40 C-Atomen und einer oder mehreren nicht konjugierten Dreifachbindungen, gesättigtes, teilweise oder vollständig ungesättigtes Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen, das mit Alkylgruppen mit 1-20 C-Atomen substituiert sein kann, bedeutet, wobei ein oder mehrere R1-R4 teilweise oder vollständig mit Halogenen, insbesondere -F und/oder -Cl, oder teilweise mit -OR1, -CN, -C(O)OH, -C(O)NR2, -SO2NR'2, -SO2OH, -SO2X, -NO2, substituiert sein können, und wobei ein oder zwei nicht benachbarte und nicht α-ständige Kohlenstoffatome von R1-R4 durch Atome und/oder Atomgruppierungen ausgewählt aus der Gruppe -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N+R'2-, -C(O)NR'-, -SO2NR'-, oder -P(O)R'- ersetzt sein können mit R' = H, nicht, teilweise oder perfluoriertes Cr bis Cβ-Alkyl, C3- bis C7-
Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl, X =Halogen und R" = H oder Cr bis C6-Alkyl, und wobei zwei oder mehrere Reste R1 bis R4 miteinander verbunden sein können, worin R5-R6 H,
OAlkyl mit 1-6 C-Atomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-40 C-Atomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit 2-40 C-Atomen und einer oder mehreren nicht konjugierten Doppelbindungen, bedeutet oder R5 und R6 gemeinsam eine C=O Gruppe bilden, worin R7 H oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-40 C- Atomen bedeutet, worin R5, R6 und/oder R7 miteinander verbunden sein können, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem Reaktionsmedium enthaltend mindestens eine Ionische Flüssigkeit der allgemeinen Formel K+A' erfolgt.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass R1-R4 ausgewählt sind aus der Gruppe umfassend H, F, Cl, Br, -OH, -OR', geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit 2-40 C-Atomen und einer oder mehreren nicht konjugierten Doppelbindungen und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-40 C-Atomen und R5-R6 ausgewählt sind aus der Gruppe umfassend H, und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-40 C-Atomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit 2- 40 C-Atomen und einer oder mehreren nicht konjugierten
Doppelbindungen.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R1 , R3 und R4 ausgewählt aus der Gruppe umfassend H und geradkettiges Alkyl mit 1-5 C-Atomen, und dass R2 OH bedeutet.
4. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R5 und R6 ausgewählt sind aus der Gruppe umfassend geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-40 C-Atomen, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit 2-40 C-Atomen und einer oder mehreren nicht konjugierten Dreifachbindungen.
5. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass R7 H ist.
6. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung gemäß Formel (I) eine Verbindung der Formel (Ia) ist
Figure imgf000041_0001
oder eine Verbindung der Formel (Ib) ist
Figure imgf000041_0002
worin R1 , R3 und R4 ausgewählt sind aus H und geradkettigem Alkyl mit 1-5 C-Atomen.
7. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Anion A" der Ionischen Flüssigkeit ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend [HSO4]', [SO4]"2, [NO3]", [BF4]" , [(RF)BF3]", [(RF)2BF2]", [(RF)3BF]", [(RF)4B]", [B(CN)4]", [PO4]"3, [HPO4]"2, [H2PO4]", [Alkyl-OPO3]"2, [(Alkyl-O)2PO2]", [Alkyl-POrf, [RFPO3]", [(Alkyl)2PO2]", [(RF)2PO2]-, [RFSO3]", [Alkyl-SO3]", [Aryl-SO3]", [Alkyl- OSO3]", [RFC(O)O]", [(RFSO2)2N] ", {[(RF)2P(O)]2N} ", Cl" und/oder Br ", wobei RF die Bedeutung fluoriertes Alkyl
(CnF2n-X+I Hx) mit n = 1- 12 und x = O- 7 hat, wobei für n = 1 x = O bis 2 sein soll, und/oder fluoriertes Aryl oder Alkyl-Aryl hat.
8. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Kationen K+ der Ionischen Flüssigkeit ausgewählt sind aus der Gruppe Ammonium-, Phosphonium, Thiouronium-, Guanidiniumkationen oder heterocyclischen Kationen.
9. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Ionische Flüssigkeit zusätzlich eine zum Anion A" korrespondierende Säure enthält.
10. Verfahren gemäß Anspruch 9, dass der Anteil der Säure in der
Ionischen Flüssigkeit O bis 90 Gew.-%, bezogen auf die Mischung beträgt.
11.Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Verfahrenstemperatur -30 bis 2000C beträgt.
12. Verwendung von Ionischen Flüssigkeiten der allgemeinen Formel K+A" zur Herstellung von Chromanderivaten.
13. Verwendung gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Chromanderivate ausgewählt sind aus Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000043_0001
worin R1-R4
H, F, Cl1 Br1 I1 -OH, -CN, -C(O)OH, -C(O)NFT2, -SO2NR' 2, -SO2OH, -
SO2X, -OR', -NO2, -NR 2 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-40 C-Atomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit 2-40 C-Atomen und einer oder mehreren nicht konjugierten Doppelbindungen, geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit 2-40 C-Atomen und einer oder mehreren nicht konjugierten Dreifachbindungen, gesättigtes, teilweise oder vollständig ungesättigtes Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen, das mit Alkylgruppen mit 1-20 C-Atomen substituiert sein kann, bedeutet, wobei ein oder mehrere R1-R4 teilweise oder vollständig mit Halogenen, insbesondere -F und/oder -Cl, oder teilweise mit -OR', -CN, -C(O)OH, -C(O)NFT2, -SO2NR"2, -SO2OH, -SO2X, -NO2, substituiert sein können, und wobei ein oder zwei nicht benachbarte und nicht α-ständige Kohlenstoffatome von R1-R4 durch Atome und/oder
Atomgruppierungen ausgewählt aus der Gruppe -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -N+R'2-, -C(O)NR'-, -SO2NR'-, oder -P(O)R'- ersetzt sein können mit R' = H, nicht, teilweise oder perfluoriertes Cr bis Cβ-Alkyl, C3- bis C7- Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl, X =Halogen und R" = H oder C1- bis C6-Alkyl, und wobei zwei oder mehrere Reste R1 bis R4 miteinander verbunden sein können, worin R5-R6 H,
OAlkyl mit 1-6 C-Atomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-40 C-Atomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit 2-40 C-Atomen und einer oder mehreren nicht konjugierten Doppelbindungen, bedeutet oder R5 und R6 gemeinsam eine C=O Gruppe bilden, worin R7 H oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-40 C- Atomen bedeutet, und worin R5, R6 und/oder R7 miteinander verbunden sein können.
14. Verwendung gemäß Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Chromanderivate ausgewählt sind aus der Gruppe umfassend α-, ß-, Y-, δ-, ζ- und η-Tocopherole und α-, ß- und γ-Tocotrienole.
15. Verwendung gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 12 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Ionische Flüssigkeit der Formel K+A" in Kombination mit einer zum Anion A" korrespondierenden Säure vorliegt.
16. Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000044_0001
worin R7 H oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-20 C- Atomen, R5-R6 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-12 C- Atomen und R1-R4 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-20 C- Atomen bedeuten und wobei R2 und R3 nicht gleichzeitig CH3, oder gleichzeitig CH3 und H sind.
17. Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000044_0002
(D worin R7 H oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-20 C- Atomen, R2 Br ist und R5-R6 H und/oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-40 C-Atomen bedeuten und R1 , R3, R4 H und/oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-20 C-Atomen bedeuten, wobei nicht alle R1 , R3, R4 gleichzeitig CH3 oder H sind und wobei 6-Brom-5-isopropyl-2,8-dimethylchroman ausgenommen ist.
18. Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000045_0001
worin R7 H oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-20 C- Atomen, R5-R6 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-40 C-
Atomen bedeuten, und R1-R4 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-40 C-Atomen, das vollständig mit F substituiert ist und/oder F bedeuten, mit der Maßgabe, dass mindestens einer der Reste R1-R4 ein geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-20 C-Atomen ist und R1 oder R3 nicht CF3 sind.
19. Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000045_0002
worin R7 H oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-20 C- Atomen, R5-R6 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-40 C- Atomen bedeuten, und wobei mindestens einer der Reste R1-R4 CN bedeutet und mindestens einer der Reste R1-R4 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-40 C-Atomen bedeutet und worin die übrigen Reste R1-R4 ausgewählt sein können aus F, Cl, Br, I, -C(O)OH, - C(O)NR' 2, -SO2NR' 2, -SO2OH, -SO2X, -NO2, -NR' 2 gerad kettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1-40 C-Atomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl mit 2-40 C-Atomen und einer oder mehreren nicht konjugierten Doppelbindungen, geradkettiges oder verzweigtes Alkinyl mit 2-40 C-Atomen und einer oder mehreren nicht konjugierten Dreifachbindungen, gesättigtes, teilweise oder vollständig ungesättigtes Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen, das mit Alkylgruppen mit 1-20 C-Atomen substituiert sein kann, bedeutet, wobei ein oder mehrere der genannten Reste teilweise oder vollständig mit Halogenen, insbesondere -F und/oder -Cl, oder teilweise mit -OR', -CN, -C(O)OH, -C(O)NR'2, -SO2NR'2, -SO2OH, - SO2X, -NO2, substituiert sein können, und wobei ein oder zwei nicht benachbarte und nicht α-ständige Kohlenstoffatome von R1-R4 durch Atome und/oder Atomgruppierungen ausgewählt aus der Gruppe -O-, -
S-, -S(O)-, -SO2-, -N+R'2-, -C(O)NR'-, -SO2NR'-, oder -P(O)R'- ersetzt sein können mit R' = H, nicht, teilweise oder perfluoriertes Cr bis C6- Alkyl, C3- bis C7-Cycloalkyl, unsubstituiertes oder substituiertes Phenyl, X =Halogen und R" = H oder C1- bis C6-Alkyl.
20. Verwendung von Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 16 bis 19 für die Herstellung von Chromenderivaten und/oder Chroman-2-on- und/oder Chroman-4-on-derivaten sowie in kosmetischen und/oder pharmazeutischen Formulierungen.
21. Kosmetische und/oder pharmazeutische Formulierungen enthaltend mindestens eine der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 16 bis 19.
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