WO2008061639A1 - Transdermales therapeutisches system mit hoher wirkstoffausnutzungsrate und dosiergenauigkeit - Google Patents

Transdermales therapeutisches system mit hoher wirkstoffausnutzungsrate und dosiergenauigkeit Download PDF

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WO2008061639A1
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skin
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transdermal therapeutic
therapeutic system
contact layer
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PCT/EP2007/009707
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Michael Horstmann
Walter Müller
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Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag
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    • A61L2300/402—Anaestetics, analgesics, e.g. lidocaine

Definitions

  • Transdermal Therapeutic Systems have been in therapy for a number of years.
  • TTS Transdermal Therapeutic Systems
  • Examples include the newly introduced Durogesic SMAT®, as well as numerous generic fentanyl TTS, which were launched by the companies Ratiopharm and Hexal in Germany in the years 2005 and 2006.
  • other active ingredients have also been made available on the human skin, preferably with the polymeric principle acrylic acid copolymer.
  • transdermal therapeutic systems with nicotine (Nicotinel®-TTS), buprenorphine (Transtec®, Grünenthal) and estradiol (Estraderm MX®, Novartis) have been successfully introduced to the market.
  • System structures of such transdermal systems contain one or more
  • WO 03/018075 describes a transdermal therapeutic system with fentanyl or related substances as active ingredient, which contains a matrix layer based on polyacrylate. For reasons of higher active ingredient utilization rate, an acrylic acid group-free copolymer is selected here since otherwise the solubility of fentanyl and similar active ingredients promoted by ion pair effects is excessively increased by carboxyl groups.
  • WO 03/097020 describes a two-layer system in which the skin-side layer has a lower drug affinity than the skin-removed layer and at the same time has a greater layer thickness.
  • EP 1 137 406 B1 describes a patch for the transdermal administration of volatile active substances, in particular of nicotine.
  • the plaster is two-layered, with the skin-removed layer consisting of an active-ingredient-containing silicone adhesive material, the skin-contact layer consisting of an acrylic adhesive and both layers having approximately the same thickness. It should be noted that after lamination and equilibration, the acrylic adhesive layer also contains a portion of the active agent, namely about 2.5 to 3.0% by weight.
  • those skilled in the art prefer well-dissolving and well-adherent skin adhesion polymers to improve the acceptability and bioavailability of such systems.
  • skin-adhering polymers polyacrylates, which as a disadvantage have, however, a high dissolving power for the pharmaceutical active substances usually suitable for transdermal therapy, have been found to be ideal in recent years.
  • TTS transdermal therapeutic system
  • an active layer substantially impermeable backing layer comprising an active layer substantially impermeable backing layer, a skin-removed layer based on polyisobutylenes, an adhesive skin contact layer based on acrylate copolymers, which is thinner than the skin-remote layer and after the manufacture of the TTS contains the major part of the active substance, as well as a removable, for the active substance substantially impermeable protective layer.
  • the skin-removed layer has according to the invention an application weight of at least 80 g / m 2 , preferably of 100-200 g / m 2 ; According to the invention, the skin contact layer has a coating weight of at most 50 g / m 2 , preferably of 20-30 g / m 2 .
  • the ratio of the application weight of the skin-removed layer to that of the skin-contact layer is at least 2: 1, particularly preferably 3: 1 to 5: 1.
  • the polyisobutylene associated with the base of the skin-remote layer has a lower diffusibility than the polysiloxane used according to the prior art, it is surprisingly found that the transdermal therapeutic system according to the invention has the features of the prior art Technically known systems in terms of drug utilization rate and dosing accuracy is superior.
  • TTS The TTS described above can be prepared as follows:
  • the active substance or the active substance mixture is dissolved in a suitable volatile solvent or in a mixture of such solvents, the resulting solution is mixed with the polymer composition based on polyisobutylenes intended for the skin-removed layer, the resulting mixture in a layer thickness of at least 200 .mu.m (corresponding to 200 g / m 2 ) uniformly applied to a suitable substrate, for example a siliconized plastic layer.
  • a suitable substrate for example a siliconized plastic layer.
  • an active ingredient-free acrylate copolymer-based adhesive skin contact layer and a peelable protective film are laminated to the resulting laminate such that the skin-active skin layer and the skin-contact adhesive layer are superimposed on each other.
  • most of the drug (s) migrate from the skin-removed to the skin contact layer.
  • the invention described above enables a very accurate and efficient dosing of the active ingredient or substances by introducing the latter into the polymer composition of polyisobutylenes, which is applied on the one hand in a relatively large layer thickness and on the other hand has a very low dissolving power for the active ingredients used in the invention, and very high accuracy in the coating of a film with the drug / polymer mixture due to the relatively high layer thickness.
  • the adhesive skin contact layer based on acrylate copolymers does not have to be coated with the active ingredient (s), so that the thickness of this layer is lower than that customary in the prior art and accurate Dosing required application weight reduced by more than 50 g / m 2 and preferably even to a typical application weight of 20-30 g / m 2 can be limited.
  • the or the drug (s) substantially impermeable backing layer is an optionally coated with a polyisobutylene, a polyacrylate or polysiloxane polyethylene terephthalate.
  • the matrix layer (skin contact layer) in contact with the skin consists of acrylate copolymers. These include copolymers of monomeric acrylic acid, methacrylic acid and / or suitable derivatives and optionally monomeric vinyl compounds. By way of example, mention may be made of the following monomers: acrylic acid, methacrylic acid, acrylic acid and methacrylic acid esters, e.g.
  • esters of acrylic or methacrylic acid which have linear, branched or cyclic aliphatic C1-C12 substituents. These substituents may themselves be e.g. be substituted by hydroxy groups. Examples which may be mentioned as esters are 2-hydroxyethyl methacrylate, 3-hydroxypropyl acrylate and 3-hydroxypropyl methacrylate.
  • a suitable vinyl compound is called vinyl acetate.
  • active ingredients are suitable which are highly effective.
  • active ingredients whose daily dose is in the mg range, e.g. 1-500 mg.
  • active substances whose daily dose is at most 30 mg.
  • Suitable active ingredients for use in the TTS according to the invention are, for example, analgesics, broncholytics, antidiabetics, vasodilators, addiction pills and Parkinson's agents.
  • the TTS according to the invention is particularly suitable for pain therapy, preferably with active substances from the group of opioids.
  • Morphine, heroin and other derivatives of morphine are among this group of active pharmaceutical ingredients; Dihydromorphine derivatives such as hydromorphone (dihydrocodeine), oxycodone; Morphine derivatives such as levorphanol, buprenorphine; Analgesics of the pethidine group, such as pethidine, ketobemidone, loperamide, diphenoxylate; Methadone and derivatives such as levomethadone, dextromoramite, dextropropoxyphene; Fentanyl and its derivatives (eg alfentanil, sufentanil, remifentanil), benzomorphan derivatives such as pentazocine and phenylaminocyclohexynyl derivatives such as tilidine; Tramadol.
  • Dihydromorphine derivatives such as hydromorphone (dihydrocodeine), oxycodone
  • Morphine derivatives such as levorphanol, buprenorphine
  • fast and short-acting opioids such as morphine, tramadol, tilidine, oxycodone, hydromorphone, buprenorphine, fentanyl and levomethadone are preferred.
  • analgesics from the group of analgesics are, for example, the following are also considered: metamizole, phenazone, propyphenazone, flupirtine, nefopam, from the group of anti- epileptics carbamazepine, gabapentin, clonazepam, also antidepressants such as amitryptiline.
  • the invention also includes the use of drug combinations consisting of two or more drugs, in particular combinations of the aforementioned analgesics.
  • the polymer layers may also contain various auxiliaries or additives, for example from the group of solubilizers, solvents, plasticizers, tackifiers, permeation enhancers, pH regulators, antioxidants and preservatives.
  • a solution of polyacrylic acid-co- (2-ethylhexyl) acrylate-co-vinyl acetate, 30% (g / g) in ethyl acetate is coated in a layer thickness of about 65-70 microns on a siliconized polyethylene terephthalate film (100 microns thickness) and 2 hours open Dried at 25 ° C, so that an adhesive layer of 20 g / m 2 results.
  • fentanyl base 70 g of polyisobutylene-100, 28 g of polyisobutylene-10, 100 g of methyl ethyl ketone and 200 g of n-heptane are brought into a viscous solution and stirred for a further 2 hours.
  • This phase is coated with a layer thickness of about 500 microns on a 15 micron thick film of polyethylene terephthalate, so that a drug-containing dry adhesive layer of 100 g / m 2 ensteht.
  • This layer is laminated on the adhesive side with the previously produced acrylate copolymer layer (adhesive layer on adhesive layer) so that a coherent, two-layer matrix is formed.
  • an adhesive system is produced which can be glued to the skin with the polyacrylate side.
  • the system can be stamped by suitable punching devices to the required size.
  • a solution of poly (2-ethylhexyl) acrylate-co-vinyl acetate-co- (2-hydroxyethyl) acrylate-co- (2, 3-epoxpropyl) methacrylate, 30% (g / g) in ethyl acetate is added in a layer thickness of approx 65-70 microns coated on a siliconized polyethylene terephthalate film (100 microns thick) and dried open at 25 ° C for 2 hours, so that an adhesive layer of 20 g / m 2 results.
  • fentanyl base 70 g of polyisobutylene-100, 28 g of polyisobutylene-10, 100 g of methyl ethyl ketone and 200 g of n-heptane are brought into a viscous solution and stirred for a further 2 hours.
  • This phase is coated with a layer thickness of about 500 microns on a 15 micron thick film of polyethylene terephthalate, so that a drug-containing dry adhesive layer of 100 g / m 2 is formed.
  • This layer is laminated on the adhesive side with the previously produced acrylate copolymer layer (adhesive layer on adhesive layer) so that a coherent, two-layer matrix is formed.
  • an adhesive system is produced which can be glued to the skin with the polyacrylate side. The system can be stamped by suitable punching devices to the required size.

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Abstract

Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von mindestens einem bei Raumtemperatur nicht flüchtigen pharmazeutischen Wirkstoff mit einer Tagesdosis von höchstens 30 mg, umfassend eine hautabgewandte für den Wirkstoff undurchlässige Rückschicht, eine angrenzende hautferne Polymerschicht auf der Basis von Polyisobutylenen mit einem Auftragsgewicht von mindestens 80 g/m2, eine an der hautfernen Polymerschicht anliegende klebende Hautkontaktschicht auf der Basis von Acrylatcopolymeren mit einem Auftragsgewicht von höchstens 50 g/m2, sowie eine von der Hautkontaktschicht abziehbaren, für den Wirkstoff undurchlässigen Schutzschicht.

Description

Transdermales therapeutisches System mit hoher Wirkstoffausnutzungsrate und Dosiergenauigkeit
Beschreibung:
Transdermale Therapeutische Systeme (TTS) sind seit einer Reihe von Jahren in die Therapie eingeführt. Zur Referenz für die Anwendung insbesondere im Bereich der Schmerztherapie wird auf die Literatur (B. Asmussen, Transdermale Therapeutische System-Eigenschaften und Anwendungen; In: Likar, Rudolf: Praxis der transdermalen Schmerztherapie, 1. Auflage-Bremen 2002) verwiesen.
Insbesondere für hochaktive Wirkstoffe mit Tagesdosen von unter 30 mg, sogar noch unter 5 mg, sind in den letzten Jahren eine Reihe von Wirkstoffen in die transdermale Therapie eingeführt worden: Nikotin, Fentanyl, Buprenorphin, Nitroglycerin, Estradiol, Rotigotine, um nur einige Beispiele zu nennen. Für all diese Stoffe sind flache Systeme unter Verwendung mindestens einer der Polymergruppen Silikonpolymere, Polyisobutylen-Klebemassen oder Polyacrylat-Klebemassen verwendet worden. Wegen der günstigen Möglichkeiten, durch entsprechende Derivatisierung auf Wirkstofferfordernisse zu reagieren und wegen der allgemein ohne weitere Zusatzstoffe ausreichenden Verklebung auf die Haut werden insbesondere Acrylatpolmere bevorzugt für transdermale therapeutische Systeme verwendet. Beispiele hierfür sind insbesondere das neu eingeführte Durogesic SMAT®, sowie zahlreiche generische Fentanyl-TTS, welche von den Firmen Ratiopharm und Hexal in Deutschland in den Jahren 2005 und 2006 in den Markt eingeführt wurden. Aber auch andere Wirkstoffe sind bevorzugt mit dem polymeren Prinzip Acrylsäure- Copolymer auf der menschlichen Haut verfügbar gemacht worden. So sind transdermale therapeutische Systeme mit Nikotin (Nicotinel®-TTS), Buprenorphin (Transtec®, Grünenthal) und Estradiol (Estraderm MX®, Novartis) in den Markterfolgreich eingeführt worden.
Systemaufbauten solcher transdermalen Systeme enthalten eine oder mehrere
Schichten, wobei in früheren Jahren insbesondere dem Aspekt der Zufuhrkontrolle durch die Systeme selbst besondere Rechnung getragen wurde. Typische Aufbauten früherer Zeiten haben daher eine Trennung in Klebschicht, Membranschicht und Reservoirschicht vorgesehen, bei denen der wesentliche Wirkstoffanteil in der Reservoirschicht enthalten war.
All diesen Systemen ist gemeinsam, daß häufig nur ein sehr kleiner Teil des zur Verfügung stehenden Wirkstoffes transdermal verabreicht werden kann, die sogenannte Systemausnutzungsrate also relativ gering ist. Dies hat insbesondere bei transdermalen therapeutischen Systemen Bedeutung, welche teure Wirkstoffe enthalten, insbesondere neue synthetische Wirkstoffe wie Rotigotine, Fentanyl, Buprenorphin oder Sufentanil.
Dem Anspruch, eine hohe Wirkstoffausnutzungsrate zu erreichen, steht die Erfordernis einer für die Klebkraft und Herstellbarkeit erforderlichen großen Schichtdicke (Auftragsgewicht) der Klebeschichten und Reservoirschichten entgegen, sowie die Eigenschaft der meisten Klebmassen, einen hohen Wirkstoffanteil zu lösen, bevor die für den transdermalen Einsatz notwendige hohe thermodynamische Aktivität (nahe der Sättigungslöslichkeit) erreicht wird.
Das Erfordernis großer Schichtdicken zusammen mit hohen Sättigungslöslichkeiten der Wirkstoffe in den Polymeren bedingt den leider unerwünscht hohen Wirkstoffeinsatz der meisten transdermalen therapeutischen Systeme. Beispielhaft seien für den Stand der Technik im Bereich transdermaler Systeme mit beschränkter Wirkstoffausnutzung z.B. genannt US 5, 240,711 , bei welchem unter Zugabe weiterer Bestandteile Polyacrylatmatrices mit 0,1-20% Buprenorphin-Base beschrieben sind. US 6,090,405 beschreibt transdermale Systeme für Buprenorphin, welche ein Acrylat-Copolymer und darin enthaltene quervernetzte Acrylpolymerpartikel enthalten. WO 03/018075 beschreibt ein transdermales therapeutisches System mit Fentanyl oder verwandten Substanzen als Wirkstoff, welches eine Matrixschicht auf Basis von Polyacrylat enthält. Aus Gründen der höheren Wirkstoffausnutzungsrate wird hier ein acrylsäuregruppenfreies Copolymer ausgewählt, da die durch lonenpaareffekte geförderte Löslichkeit von Fentanyl und ähnlichen Wirkstoffen durch Carboxylgruppen sonst allzu stark erhöht wird. WO 03/097020 beschreibt ein Zweischicht-System, bei welchem die hautseitige Schicht eine geringere Wirkstoffaffinität aufweist als die hautferne Schicht und gleichzeitig eine größere Schichtdicke aufweist.
Zielsetzung gemäß der technischen Lehre dieser Publikation ist das Erreichen einer konstanten Abgaberate über längere Zeitperioden. Eine geringe Ausnutzungsrate durch verbleibenden Wirkstoff in der besser lösenden hautfernen Schicht wird damit durchaus weiterhin hingenommen.
EP 1 137 406 B1 beschreibt ein Pflaster zur transdermalen Applikation von flüchtigen Wirkstoffen, insbesondere von Nikotin. Das Pflaster ist zweischichtig, wobei die hautferne Schicht aus einem wirkstoffhaltigen Silikonklebermaterial, die Hautkontaktschicht aus einem Acrylkleber besteht und beide Schichten ungefähr die gleiche Dicke aufweisen. Es wird darauf hingewiesen, daß nach dem Laminieren und Erreichen eines Gleichgewichts die Acrylkleberschicht ebenfalls einen Teil des Wirkstoffs und zwar ungefähr 2,5 bis 3,0 Gew.-% enthält.
Neben den vorbeschriebenen wirtschaftlichen Faktoren spielen auch zunehmend restriktive Anforderungen der Zulassungsbehörden an die Dosiergenauigkeit von transdermalen therapeutischen Systemen eine große Rolle. So lassen sich bei wirtschaftlich durchführbaren Dosierverfahren Beschichtungs-Genauigkeiten mit einer Standardabweichung von etwa +/- 5 g/m2 durchaus erreichen. Bei nach dem Stand der Technik üblichen Flächengewichten von etwa 50-100 g/m2 bleiben demnach die Streuungen für die Beschichtungsgenauigkeit und später den Wirkstoffgehalt der gestanzten TTS im Bereich zwischen 5 und 10%. Diese Genauigkeit reichte bei bisherigen pharmazeutischen Zulassungsverfahren durchaus aus. Mit der im Jahre 2005 revidierten Monographie des Europäischen Arzneibuchs werden jedoch Genauigkeiten mit bis zu einer Standardabweichung von unter 3% gefordert, wenn die Mittenlage des erreichten Schichtgewichtes bis 10% vom geforderten Wert abweicht. Diese Erfordernis macht es somit nicht mehr ökonomisch möglich, mit Schichtdicken von etwa 50 g/m2 z.B. nach der Lehre der WO 03/018075, ein monolithisches Polyacrylat-System mit einem Wirkstoffgehalt von 5% zu beschichten, da das beschriebene System hinsichtlich der Dosiergenauigkeit voraussichtlich keine behördliche pharmazeutische Zulassung erhalten würde.
Andererseits bevorzugt der Fachmann gut lösende und gut klebende Polymere für die Hauthaftung, um die Akzeptanz und Bioverfügbarkeit solcher Systeme zu verbessern. Als hauthaftende Polymere haben sich in den letzten Jahren Polyacrylate, welche als Nachteil allerdings hohes Lösungsvermögen für die üblicherweise für die transdermale Therapie in Frage kommenden pharmazeutischen Wirkstoffe aufweisen, als ideal herausgestellt.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung eines transdermalen therapeutischen Systems mit einer Acrylatcopolymer-Hautkontaktschicht, einer gegenüber dem Stand der Technik verbesserten Wirkstoffausnutzungsrate und einer gegenüber dem Stand der Technik erhöhten Dosiergenauigkeit.
Die Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch Bereitstellung eines transdermalen therapeutischen Systems (TTS), umfassend eine für den Wirkstoff im wesentlichen undurchlässigen Rückschicht, eine hautferne Schicht auf der Basis von Polyisobutylenen, eine klebende Hautkontaktschicht auf der Basis von Acrylatcopolymeren, welche dünner ist als die hautferne Schicht und nach der Herstellung des TTS den überwiegenden Teil des Wirkstoffs enthält, sowie eine abziehbare, für den Wirkstoff im wesentlichen undurchlässigen Schutzschicht. Die hautferne Schicht weist erfindungsgemäß ein Auftragsgewicht von mindestens 80 g/m2, bevorzugt von 100-200 g/m2auf; die Hautkontaktschicht weist erfindungsgemäß ein Auftragsgewicht von höchstens 50 g/m2, bevorzugt von 20-30 g/m2 auf.
In einer bevorzugten Ausführungsform beträgt das Verhältnis des Auftragsgewichtes der hautfernen Schicht zu der der Hautkontaktschicht mindestens 2:1 , besonders bevorzugt 3:1 bis 5:1. Obwohl das als Basis der hautfernen Schicht verbundene Polyisobutylen eine niedrigere Diffusibilität als das gemäß dem Stand der Technik verwendete Polysiloxan aufweist, zeigt sich überraschenderweise, daß das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System den aus dem Stand der Technik bekannten Systemen hinsichtlich Wirkstoffausnutzungsrate und Dosiergenauigkeit überlegen ist.
Das vorstehend beschriebene TTS kann folgendermaßen hergestellt werden:
Der Wirkstoff bzw. das Wirkstoffgemisch wird in einem geeigneten flüchtigen Lösungsmittel oder in einem Gemisch solcher Lösungsmittel gelöst, die erhaltene Lösung mit der für die hautferne Schicht bestimmten Polymermasse auf der Basis von Polyisobutylenen gemischt, die erhaltene Mischung in einer Schichtdicke von mindestens 200 μm (entsprechend 200 g/m2) auf eine geeignete Unterlage, beispielsweise eine silikonisierte Kunststoffschicht gleichmäßig aufgebracht. Nach Trocknen und Abdampfen der Lösungsmittelanteile wird die wirkstoffhaltige Polymerschicht mit einer weiteren Folie abgedeckt, welche die spätere Rückschicht des erfindungsgemäßen TTS darstellt. Auf das resultierende Laminat wird nach Entfernen der als Unterlage dienenden Kunststofffolie eine wirkstofffreie, auf Acrylat- Copolymeren basierende klebende Hautkontaktschicht sowie eine abziehbare Schutzfolie in der Weise laminiert, daß die wirkstoffhaltige hautferne Schicht und die klebende Hautkontaktschicht aufeinanderliegen. Nach dem sofort einsetzenden Diffusionsausgleich migriert der größte Teil des bzw. der Wirkstoff(e) aus der hautfernen in die Hautkontaktschicht.
Die vorstehend beschriebene Erfindung ermöglicht eine sehr genaue und effiziente Dosierung des Wirkstoffes oder der Wirkstoffe durch das Einbringen des oder der letzteren in die Polymermasse aus Polyisobutylenen, welche einerseits in verhältnismäßig großer Schichtdicke aufgetragen wird und andererseits ein sehr geringes Lösungsvermögen für die erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffe aufweist, sowie sehr hohe Genauigkeit bei der Beschichtung einer Folie mit der Wirkstoff-/Polymermischung aufgrund der relativ hohen Schichtdicke. Es ergeben sich weitere Vorteile aus der Tatsache, daß die klebende Hautkontaktschicht auf der Basis von Acrylatcopolymeren nicht mit dem oder den Wirkstoff(en) beschichtet werden muß, so daß die Dicke dieser Schicht unter das nach dem bisherigen Stand der Technik übliche und für eine genaue Dosierung erforderliche Auftragsgewicht von über 50 g/m2 reduziert und bevorzugt sogar auf ein typisches Auftragsgewicht von 20-30 g/m2 beschränkt werden kann.
Als für den bzw. die Wirkstoff(e) im wesentlichen undurchlässige Rückschicht dient eine gegebenenfalls mit einem Polyisobutylen, einem Polyacrylat oder Polysiloxan beschichtete Polyethylenterephthalatfolie.
Die mit der Haut in Kontakt stehende Matrixschicht (Hautkontaktschicht) besteht aus Acrylatcopolymeren. Darunter sind zu verstehen Copolymere aus monomerer Acrylsäure, Methacrylsäure und/oder geeigneten Derivaten und gegebenenfalls monomeren Vinylverbindungen. Beispielhaft seien folgende Monomere genannt: Acrylsäure, Methacrylsäure, Acrylsäure- und Methacrylsäureester, z.B. insbesondere n-Butylacrylat, n-Butylmethacrylat, Ethylacrylat, 2-Ethylhexylacrylat, Ethylmethacrylat, Methylacrylat, Methylmethacrylat, tert.-Butylacrylat, sec.-Butylacrylat, tert.-Butyl- methacrylat, Cyclohexylmethacrylat, 2-Ethylhexylmethacrylat, Isobornylmethacrylat, Isobutylmethacrylat, Isopropylacrylat, Isopropylmethacrylat und Mischungen dieser Monomere. Es handelt sich bei diesen Monomeren um Ester der Acryl- bzw. Methacrylsäure, die lineare, verzweigte oder cyclische aliphatische C1-C12- Substituenten besitzen. Diese Substituenten können ihrerseits z.B. durch Hydroxygruppen substituiert sein. Beispielhaft seien als Ester genannt 2-Hydroxyethylmethacrylat, 3-Hydroxypropylacrylat und 3-Hydroxypropylmethacrylat. Als geeignete Vinylverbindung sei Vinylacetat genannt.
Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung sind vor allem solche Wirkstoffe geeignet, die hochwirksam sind. Darunter versteht der Fachmann im allgemeinen Wirkstoffe, deren Tagesdosis im mg-Bereich liegt, z.B. 1-500 mg. Erfindungsgemäß bevorzugt sind jedoch Wirkstoffe, deren Tagesdosis höchstens 30 mg beträgt.
Geeignete Wirkstoffe für die Verwendung im erfindungsgemäßen TTS sind beispielsweise Analgetika, Broncholytika, Antidiabetika, Vasodilatoren, Suchtentwöhnungsmittel und Parkinsonmittel. Das erfindungsgemäße TTS ist jedoch insbesondere geeignet für die Schmerztherapie, bevorzugt mit Wirkstoffen aus der Gruppe der Opioide. Zu dieser Gruppe von pharmazeutischen Wirkstoffen zählen u.a. Morphin, Heroin und weitere Derivate des Morphins; Dihydromorphinderivate wie Hydromorphon (Dihydrocodein), Oxycodon; Morphinderviate wie Levorphanol, Buprenorphin; Analgetika der Pethidin- Gruppe, wie Pethidin, Ketobemidon, Loperamid, Diphenoxylat; Methadon und Derivate wie Levomethadon, Dextromoramit, Dextropropoxyphen; Fentanyl und seine Derivate (z.B. Alfentanil, Sufentanil, Remifentanil), Benzomorphanderivate wie Pentazocin und Phenylaminocyclohexinylderivate wie Tilidin; Tramadol. Für die Behandlung von Durchbruchschmerzen werden insbesondere schnell und kurz wirksame Opioide wie Morphin, Tramadol, Tilidin, Oxycodon, Hydromorphon, Buprenorphin, Fentanyl und Levomethadon bevorzugt.
Aus der Gruppe der Analgetika kommen ferner beispielsweise folgende in Betracht: Metamizol, Phenazon, Propyphenazon, Flupirtin, Nefopam, aus der Gruppe der Anti- Epileptika Carbamazepin, Gabapentin, Clonazepam, ferner Antidepressiva wie Amitryptilin.
Die Erfindung schließt auch die Verwendung von Wirkstoffkombinationen, bestehend aus zwei oder mehreren Arzneistoffen, mit ein, insbesondere Kombinationen der vorstehend genannten Analgetika.
Die Polymerschichten, vorzugsweise die Hautkontaktschicht des erfindungsgemäßen TTS können ferner verschiedene Hilfs- oder Zusatzstoffe enthalten, beispielsweise aus der Gruppe der Lösungsvermittler, Lösungsmittel, Weichmacher, Klebrigmacher, Permeationsverbesserer, pH-Regulatoren, Antioxidanten und Konservierungsmittel.
Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Beispielen erläutert:
Beispiel 1 :
Eine Lösung von Polyacrylsäure-co-(2-ethylhexyl)acrylat-co-vinylacetat, 30 % (g/g) in Ethylacetat wird in einer Schichtdicke von ca. 65-70 μm auf eine silikonisierte Polyethylenterephthalat-Folie (100 μm Dicke) beschichtet und 2 Stunden offen bei 25°C getrocknet, so dass eine Kleberschicht von 20 g/m2 resultiert. In einem separaten Ansatz werden 2g Fentanyl-Base, 70 g Polyisobutylen-100, 28 g Polyisobutylen-10, 100 g Methyl-Ethylketon und 200 g n-Heptan in eine viskose Lösung gebracht und noch 2 Stunden gerührt. Diese Phase wird mit einer Schichtdicke von etwa 500 μm auf eine 15μm dicke Folie aus Polyethylenterephthalat beschichtet, so dass eine wirkstoffhaltige trockene Kleberschicht von 100 g/m2 ensteht. Diese Schicht wird kleberseitig mit der zuvor gefertigten Acrylatcopolymer-Schicht (Klebschicht auf Klebschicht) so laminiert, dass eine zusammenhängende, zweischichtige Matrix entsteht. Nach Ablösen der Schutzfolie entsteht ein klebefähiges System, welches mit der Polyacrylatseite auf die Haut aufgeklebt werden kann. Das System kann durch geeignete Stanzeinrichtungen auf die erforderliche Größe gestanzt werden.
Beispiel 2:
Eine Lösung von Poly(2-ethylhexyl)acrylat-co-vinylacetat-co-(2-hydroxyethyl)acrylat- co-(2, 3-epoxpropyl)methacrylat, 30 % (g/g) in Ethylacetat wird in einer Schichtdicke von ca. 65-70 μm auf eine silikonisierte Polyethylenterephthalat-Folie (100 μm Dicke) beschichtet und 2 Stunden offen bei 25°C getrocknet, so dass eine Kleberschicht von 20 g/m2 resultiert. In einem separaten Ansatz werden 1 ,5 g Fentanyl-Base, 70 g Polyisobutylen-100, 28 g Polyisobutylen-10, 100 g Methyl-Ethylketon und 200 g n- Heptan in eine viskose Lösung gebracht und noch 2 Stunden gerührt. Diese Phase wird mit einer Schichtdicke von etwa 500 μm auf eine 15μm dicke Folie aus Polyethylenterephthalat beschichtet, so dass eine wirkstoffhaltige trockene Kleberschicht von 100 g/m2 entsteht.
Diese Schicht wird kleberseitig mit der zuvor gefertigten Acrylatcopolymer-Schicht (Klebschicht auf Klebschicht) so laminiert, dass eine zusammenhängende, zweischichtige Matrix entsteht. Nach Ablösen der Schutzfolie entsteht ein klebefähiges System, welches mit der Polyacrylatseite auf die Haut aufgeklebt werden kann. Das System kann durch geeignete Stanzeinrichtungen auf die erforderliche Größe gestanzt werden.

Claims

Patentansprüche:
1. Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von mindestens einem bei Raumtemperatur nicht flüchtigen pharmazeutischen Wirkstoff mit einer Tagesdosis von höchstens 30 mg, umfassend eine hautabgewandte für den Wirkstoff undurchlässige Rückschicht, eine angrenzende hautferne Polymerschicht auf der Basis von Polyisobutylenen, eine an der hautfernen Polymerschicht anliegende klebende Hautkontaktschicht auf der Basis von Acrylatcopolymeren sowie eine von der Hautkontaktschicht abziehbaren, für den Wirkstoff undurchlässigen Schutzschicht, dadurch gekennzeichnet, dass die hautferne Schicht ein Auftragsgewicht von mindestens 80 g/m2 und die Hautkontaktschicht ein Auftragsgewicht von höchstens 50 g/m2 aufweist.
2. Transdermales therapeutisches System gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die hautferne Schicht ein Auftragsgewicht von 100 - 200 g/m2 aufweist.
3. Transdermales therapeutisches System gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Hautkontaktschicht ein Auftragsgewicht von 20-30 g/m2 aufweist.
4. Transdermales therapeutisches System gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis des Auftragsgewichtes der hautfernen Schicht zu dem der Hautkontaktschicht mindestens 2:1 beträgt.
5. Transdermales therapeutisches System gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis 3:1 bis 5:1 beträgt.
6. Transdermales therapeutisches System gemäß mindestens einem der vorhergehenden Ansprüchen, dadurch gekennzeichnet, dass der oder die Wirkstoff(e) nach Herstellung des Systems und Diffusionsausgleich zum überwiegenden Teil aus der hautfernen Schicht in die Hautkontaktschicht migrieren.
7. Transdermales therapeutisches System gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Polymerbasis der Hautkontaktschicht aus Copolymeren der Monomeren ausgewählt aus der Gruppe Acrylsäure, Methacrylsäure, Acrylsäureester, Methacrylsäureester und Vinylverbindungen besteht.
8. Transdermales therapeutisches System gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Vinylverbindung Vinylacetat ist.
9. Transdermales therapeutisches System gemäß mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der oder die Wirkstoffe ausgewählt ist bzw. sind aus der Gruppe der Analgetika, Broncholytika, Antidiabetika, Vasodilatatoren, Suchtentwöhnungsmittel und Parkinsonmittel.
10. Transdermales therapeutisches System gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass der oder die Wirkstoffe Analgetika sind.
11. Transdermales therapeutisches System gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens einer der Wirkstoffe ein Opioid ist.
12. Transdermales therapeutisches System gemäß Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, dass das Opioid Fentanyl und/oder eines seiner Derivate ist.
13. Transdermales therapeutisches System gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Fentanylderivat Alfentanil, Sufentanil oder Remifentanil ist.
14. Verfahren zur Herstellung eines transdermalen therapeutischen Systems gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass der oder die Wirkstoff(e) gelöst in einem geeigneten flüchtigen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch mit der für die hautferne Schicht bestimmten Polymermasse auf der Basis von Polyisobutylenen gemischt wird bzw. werden, die erhaltene Mischung in einer Schichtdicke von mindestens 200 μm auf eine silikonisierte Kunststofffolie gleichmäßig aufgebracht wird, das erhaltene Laminat nach Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels mit der Rückschicht abgedeckt wird und nach Entfernen der silikonisierten Kunststoff- Folie auf die hautferne Schicht die klebende Hautkontaktschicht sowie die abziehbare Schutzschicht in der Weise auflaminiert werden, dass die Wirkstoff haltige hautferne Schicht und die klebende Hautkontaktschicht aufeinanderliegen.
15. Verfahren gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass hautferne Schicht und Hautkontaktschicht derart aufeinanderlaminiert werden, daß die Migration des Wirkstoffs oder der Wirkstoffe aus der ersteren in die letztere ermöglicht wird.
16. Verfahren gemäß den Ansprüchen 14 und 15 dadurch gekennzeichnet, dass die hautferne Schicht ein Auftragsgewicht von 100 - 200 g/m2 und die
Hautkontaktschicht ein Auftragsgewicht von 20 - 30 g/m2 aufweist.
17. Verfahren gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis des Auftragsgewichtes der hautfernen Schicht zu dem der Hautkontaktschicht mindestens 2:1 beträgt.
18. Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis 3:1 bis 5:1 beträgt.
19. Verfahren gemäß den Ansprüchen 14-17, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff Fentanyl oder ein Fentanylderivat ist.
20. Verfahren gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass das Fentanylderivat Alfentanil, Sufentanil oder Remifentanil ist.
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