WO2008059792A1 - Procédé de production d'un comprimé à libération prolongée - Google Patents

Procédé de production d'un comprimé à libération prolongée Download PDF

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WO2008059792A1
WO2008059792A1 PCT/JP2007/071919 JP2007071919W WO2008059792A1 WO 2008059792 A1 WO2008059792 A1 WO 2008059792A1 JP 2007071919 W JP2007071919 W JP 2007071919W WO 2008059792 A1 WO2008059792 A1 WO 2008059792A1
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tablet
composition
producing
ibudilast
test
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PCT/JP2007/071919
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English (en)
French (fr)
Inventor
Katashi Nakashima
Kazuo Kazama
Original Assignee
Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd.
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Publication date
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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
    • A61J3/10—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of compressed tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets

Definitions

  • the present invention relates to a simple method for producing sustained-release tablets.
  • Patent Documents !! to 3 the method for producing an oral sustained-release preparation described in Patent Documents ! to 3 is complicated and not easy to produce.
  • the preparation proposed in Patent Document 4 is simpler in production method than other preparations, it is not easy in terms of maintaining the uniformity of the content of pharmaceutical ingredients in the preparation.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 9 020663
  • Patent Document 2 JP-A-9 169645
  • Patent Document 3 JP-A-9 315969
  • Patent Document 4 JP-A-10-053524
  • the present invention makes it possible to easily produce a tablet that prevents a rapid increase in the blood concentration of a pharmaceutical ingredient and maintains an appropriate blood concentration while maintaining a uniform content of the pharmaceutical ingredient. It aims at providing the manufacturing method of a tablet.
  • the present inventor granulated a solution or suspension of a pharmaceutical ingredient to be used while spraying it on an excipient, etc. It was found that tablets with a uniform content of pharmaceutical ingredients can be easily obtained by mixing and tableting. [0006] That is, the present invention provides a granulated product A obtained by granulating an excipient and an enteric coating agent without spraying a solution or suspension of an orally administrable pharmaceutical ingredient.
  • the present invention relates to a method for producing a tablet, wherein the tablet is mixed with a composition B containing a drogel-forming substance and compressed.
  • the granulated product A used in the production method of the present invention is obtained by granulating an excipient and an enteric coating agent while spraying a solution or suspension of an orally administrable pharmaceutical ingredient.
  • the production method of the present invention is effective when the enteric coating agent is blended with a pharmaceutical ingredient that is not preferably absorbed by stomach force or an acid-labile pharmaceutical ingredient to improve the defect. It is useful in improving the content uniformity and ease of tablet production.
  • Examples of pharmaceutical components that are not preferably absorbed from the stomach include non-steroidal anti-inflammatory drugs such as aspirin, diclofenac, indomethacin, ibuprofen, ketoprofen, naproxen, piroxicam, ifenprodil, ibudilast, dihydroergotoxin, Examples include cerebral circulation improving drugs such as dirubadipine.
  • acid labile pharmaceutical ingredients include erythromycin, lepotyroxine, furosemide, pinzepine, pravastatin, lansoprazonole, ampicillin, carbenicillin, cephalothin, cephaloridine, cefataxime, diltiazem, etc. It is done.
  • the above-mentioned pharmaceutical ingredient In order to spray the above-mentioned pharmaceutical ingredient, it is dissolved or suspended in water, ethanol or a mixture thereof. A 50-90 mass% aqueous ethanol solution is preferred.
  • the concentration of the pharmaceutical component in the solution is preferably 5 to 50% by mass, more preferably 10 to 40% by mass, and still more preferably 15 to 30% by mass.
  • suspending it is preferable to add a suspending agent.
  • the spraying method is not particularly limited as long as it is a method that can be used for manufacturing a pharmaceutical preparation.
  • An enteric coating agent is an additive for the production of pharmaceuticals that exhibits the property of dissolving or degrading in the intestine but not in the stomach, and is not contacted with an artificial gastric fluid such as HC1 at pHl for at least 2 hours. And then in artificial intestinal fluids such as KH PO buffer at pH 6.8 3
  • hydroxypropylmethylcellulose phthalate hydroxymethylcellulose acetate succinate
  • carboxymethylethylcellulose methacrylic acid copolymer L
  • methacrylic acid copolymer S methacrylic acid copolymer S
  • hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate For example, Shin-Etsu AQOAT AS—MF (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)
  • the concentration of the enteric coating agent in the granulated product is preferably 50% by mass or less, more preferably 5 to 40% by mass, and still more preferably 10 to 35% by mass.
  • Excipients are not particularly limited as long as they can be used in the production of pharmaceutical preparations.
  • excipients are described in the Pharmaceutical Additives Encyclopedia [Japan Pharmaceutical Additives Association, Yakuji Nipposha (2005)]. Things can be used. Specific examples include sugars such as lactose and glucose, sugar alcohols such as D-sorbitol and mannitol, celluloses such as crystalline cellulose, starches such as corn starch and partially alpha-unified starch. Lactose [for example, ratatoose monohydrate 200mesh (Lattose New Zealand), Dilactos S (Freund Sangyo), etc.] is preferable.
  • the concentration of the excipient in the granulated product is preferably 40 to 90% by mass, more preferably 45 to 80% by mass, more preferably 30% by mass or more.
  • the average particle diameter of the granulated product A (between (between, 50-300 mm, preferably 100-200 mm). If the average particle size is too large, it can be easily separated from the powder to be added later.
  • the average particle size can be measured by, for example, the JIS sieving method (using a standard sieve). This is a method to measure the particle size and particle size distribution.
  • the expression of the particle size and particle size distribution is expressed by the sieve opening used (111) and the remaining amount on the sieve (oversize) or the amount passing under the sieve (undersize). It is expressed as a ratio to the total of.
  • the granulated product A can be blended with components other than pharmaceutical ingredients, enteric coating agents, and excipients as long as the effects of the present invention are not impaired.
  • the granulated product A does not contain a hydride gel-forming substance, which will be described later. More preferably, it is 5% by mass or less (0-5% by mass).
  • the granulation method of the granulated product A is a stirring granulation method, an extrusion granulation method, a fluidized bed granulation method, a rolling fluidized bed granulation method, a spray granulation method, etc., preferably a fluidized bed granulation method. It is a grain method.
  • the granulated product A of the present invention is preferably dried after granulation from the viewpoint of stability of pharmaceutical ingredients and ease of tablet production.
  • the drying method is not particularly limited as long as it is a method that can be used for production of pharmaceutical preparations.
  • the production method of the present invention includes a step of mixing the granulated product A with the composition B and tableting.
  • Composition B is characterized by containing a hide-mouth gel-forming substance.
  • the hide-mouth gel-forming substance is a substance capable of forming a jelly-like object that swells with a solvent, colloidal particles thereof are connected to each other, take a three-dimensional network structure, and lose fluidity. For use in formulation design, it is used as a sustained-release base.
  • gum arabic sodium alginate, propylene glycol alginate, carbomer, xanthan gum, strength rob bean gum, strength / repoxymethy / rese / relose, strength / repoxymethinole senorellose sodium, guar gum, gelatin, polyvinylenorenore, methinoresenore Forces including loin and side Hydroxypropyl methylcellulose [for example, Metroze 60SH-4000 (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)] is preferable from the viewpoint of sustained release and operability.
  • the concentration of the hide-mouth gel-forming substance in the final tablet is preferably 5 to 70% by weight, more preferably 10 to 60% by weight from the viewpoint of sustained release of pharmaceutical ingredients and ease of tablet manufacture. 20 -60 mass% is more preferred 30-60 mass% is particularly preferred.
  • composition B does not impair the effects of the present invention, it is possible to combine components other than the hide-mouth gel-forming substance.
  • lubricants that can be blended with composition B together with a hide-mouth gel-forming substance are particularly limited.
  • Various types of lubricants can be used as long as they can be used in the manufacture of pharmaceutical preparations.
  • a lubricant for example, a lubricant described in a pharmaceutical additive encyclopedia can be arbitrarily used.
  • magnesium stearate, and powers such as calcium stearate, talc, hydrogenated oil, sucrose fatty acid ester, and the like are preferable. Magnesium stearate is preferable.
  • the excipient is not particularly limited as long as it can be used in the production of pharmaceutical preparations, but is preferably granular from the viewpoint of tabletability.
  • Dilactos (Freund Industries) is the power S.
  • composition B does not contain an enteric coating agent.
  • enteric coating agent is 10% by mass or less of the hydrated gel-forming substance from the viewpoint of ease of production. More preferably, it is 5% by mass or less (0 to 5% by mass).
  • the mixing of the granulated product A and the composition B is not particularly limited as long as it is a method that can be used for the production of a pharmaceutical preparation, but by rotating the container, it is exchanged by the action of gravity and centrifugal force. It is preferable to use a mixer that mixes while repeatedly dropping.
  • the tableting performed after mixing the granulated product A and the composition B is not particularly limited as long as it is a method that can be used for production of a pharmaceutical preparation.
  • the tableting pressure at the time of forming the tablet is, for example, 200-; OOOOkgf ⁇ , more preferably 300-800 kgf ⁇ , for a tablet having a diameter of about 7-8 mm.
  • the production method of the present invention preferably includes a step of coating the tablet that has been compressed with the composition C.
  • Composition C contains a water-soluble film coating agent, a colorant and / or a brightening agent.
  • the water-soluble film coating agent include hydroxypropyl methylcellulose (for example, TC-5RW, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), hydroxypropylcellulose and the like.
  • the colorant include titanium oxide (for example, titanium oxide NA61, manufactured by Toho Titanium), iron sesquioxide, yellow iron sesquioxide, and the like.
  • the brightening agent include Carnaup Palou (Polishing wax 101, manufactured by Freund Corporation).
  • the production method of the present invention is applied to a tablet for the purpose of maintaining the blood concentration of a pharmaceutical ingredient. It is useful, especially in the release of artificial gastric juice (Japanese Pharmacopoeia 14th revised disintegration test 1st solution, pH 1 .2) and artificial intestinal fluid (Japanese Pharmacopoeia 14th revised disintegration test 2nd solution, pH 6. Among these, pH-dependent sustained-release tablets with sustained release that can be released for a long time at a constant rate are useful.
  • the pH-dependent sustained-release tablet suppresses release in the stomach and suppresses a rapid increase in blood concentration in vivo, and the surface of the tablet that does not disintegrate into small particles after the duodenum. Gradual hydration and erosion due to contact with gastrointestinal fluid and gastrointestinal tract wall releases pharmaceutical ingredients in small amounts, enabling sustained absorption.
  • This granulated product was sieved and sized with an 850 m sieve to obtain ibudilast granules.
  • Ibudilast granules and hydroxypropylmethylcellulose [Metroze 60SH-4000 (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)] were mixed with a V-type mixer (FM-SVM-20, manufactured by Kasa Kogyo Co., Ltd.), and magnesium stearate was added and further mixed.
  • the resulting mixture was mixed with a fully automatic small tableting machine (HT-AP18SS II type, Hata Goe) equipped with a circular mortar (diameter and radius of curvature 7mm and 9mm respectively).
  • Uncoated tablet was made using Coating machine (HCT-MINI, manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.) V, TE coating with hydroxypropylmethylcellulose [TC-5RW (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co.)] and titanium oxide NA61 (manufactured by Toho Titanium) Made.
  • Coating machine HCT-MINI, manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.
  • TE coating with hydroxypropylmethylcellulose [TC-5RW (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co.)] and titanium oxide NA61 (manufactured by Toho Titanium) Made.
  • Carnauba wax Polynauba wax [Polishing wax 103 (Freund Sangyo)] was added to the film-coated tablets produced, and then squeezed into tablets containing 10 mg of ibudilast.
  • Ibudilast granules were obtained in the same manner as in Example 1. Ibudilast Granules, Lactose [Daira Extras S (Freund Sangyo)] and Hydroxypropyl Methylcellulose [Metroses 60SH -4000 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)] After mixing, magnesium stearate was added and further mixed. The resulting mixture was prepared using a fully automatic small tablet press (HT-AP18SS II, manufactured by Hata Gosho Co., Ltd.) equipped with a circular mortar (diameter and radius of curvature 7 mm and 9 mm, respectively). Made tablets.
  • HT-AP18SS II manufactured by Hata Gosho Co., Ltd.
  • hydroxypropyl methylcellulose [TC 5RW (manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)] and titanium oxide NA61 (manufactured by Toho Titanium) Coated film-coated tablets were produced.
  • TC 5RW hydroxypropyl methylcellulose
  • NA61 titanium oxide
  • Coated film-coated tablets were produced.
  • Carnauba wax Polynauba wax [Polishing wax 103 (Freund Industrial)) was added to the film-coated tablets produced, and then squeezed into tablets containing 10 mg of ibudilast.
  • the dried product was sized using a sieve of 850 m, added with magnesium stearate, and then compression-molded with a tableting punch having a diameter of 7 mm to obtain a tablet containing 120 mg of ibudilast and 10 mg of ibudilast.
  • a release test was conducted according to Method 14 of the 14th revised Japanese Pharmacopoeia Dissolution Test Method.
  • the test was conducted on 6 vessels. The number of revolutions is 100 rpm, and the test solution is 37 ° C, 14th revised Japanese Pharmacopoeia 1st liquid (hereinafter abbreviated as artificial gastric fluid) and 2nd liquid (hereinafter abbreviated as artificial intestinal fluid). 500 mL was used.
  • the test was conducted using artificial gastric juice as the test solution until 2 hours after the start of the dissolution test, and after 2 hours from the start of the dissolution test, the test solution was replaced with an artificial intestinal fluid and the test was continued.
  • test solution was collected from the vessel at a preset time interval, filtered and sent to a spectrophotometer, and the difference absorbance at a measurement wavelength of 319 nm and a reference wavelength of 340 nm was measured. After measuring the difference absorbance, the test solution was immediately returned to the vessel. The release rate of ibudilast in the test solution was calculated from the measured difference absorbance.
  • Figure 1 shows the release rate time curve for each formulation. Examples 1 and 2 containing 20% by mass or more of the hydose mouth gel-forming substance had a sustained release of pharmaceutical ingredients compared to Comparative Example 1.
  • the tablets prepared in Examples 1 and 2 were packaged in brown glass bottles and stored at 40 ° C for 6 months.
  • the release rate of ibudilast from each tablet before and after storage was measured by the following method.
  • a release test was conducted in accordance with Method 14 of the 14th revised Japanese Pharmacopoeia Dissolution Test Method.
  • the test was conducted on 6 vessels. The rotating speed was 100 rpm, and the test solution was 900 mL each of artificial gastric fluid and artificial intestinal fluid at 37 ° C.
  • Automatic dissolution test for testing A test device was used. Under the test conditions using artificial gastric juice, 2 hours after the start of the dissolution test, and under the test conditions using artificial intestinal fluid, the test solution is collected from the vessel at a preset time interval, filtered, sent to the spectrophotometer, and measured at a wavelength of 319 nm. The difference absorbance at a reference wavelength of 340 nm was measured. After measuring the difference absorbance, the test solution was immediately returned to the vessel. The release rate of ibudilast in the test solution was calculated from the measured difference absorbance.
  • Table 3 shows the average release rate of ibudilast from the tablets prepared in Examples 1 and 2 in artificial gastric juice.
  • the uniformity of ibudilast content in the tablets prepared in Examples 1 and 2 and Comparative Example 1 was evaluated according to the 14th revised Japanese Pharmacopoeia content uniformity test.
  • the content of ibudilast in each tablet was measured by the HPLC method.
  • Table 4 shows the judgment values for each tablet.
  • the judgment value is the judgment standard of the 14th revised Japanese Pharmacopoeia content uniformity test (No more than 15.0%) and the content of ibudilast in the tablets was uniform.
  • the tablets prepared in Comparative Example 1 that were simply mixed without going through the granulation process were Although the content of the Hyde Mouth Gel Forming Substance was small (16.7% by mass) compared to Examples 1 and 2, the judgment value exceeded the above judgment standard, and the ibudilast in the tablet The content was uneven.
  • Figure 1 shows the release rate over 90 hours (2160 minutes). From this figure, it can be seen that the initial drug release is greater in the tablet of Comparative Example 1 than in Examples 1 and 2.
  • a sustained release tablet containing an orally administrable pharmaceutical ingredient can be easily produced while maintaining the uniformity of the content of the pharmaceutical ingredient.
  • FIG. 1 shows the relationship between the average release rate of each tablet and time.

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Description

明 細 書
持続放出型錠剤の製造方法
技術分野
[0001] 本発明は、簡便な持続放出型錠剤の製造方法に関する。
背景技術
[0002] 経口投与された医薬品成分の中には、胃から吸収され血中濃度が急激に上昇した 場合に、悪心や嘔吐といった副作用を発現するものがある。そこで、医薬品成分の急 激な血中濃度上昇を抑える目的で種々の経口徐放性製剤が提案されて!/、る（特許 文献；!〜 4)。
しかし、特許文献;!〜 3の経口徐放性製剤の製造方法は複雑であり、製造が容易で はない。また、特許文献 4で提案された製剤は、他の製剤に比較して製造方法は簡 素であるものの、製剤中の医薬品成分の含量均一性を保持する点において容易とは いいがたい。
[0003] 特許文献 1 :特開平 9 020663号公報
特許文献 2：特開平 9 169645号公報
特許文献 3 :特開平 9 315969号公報
特許文献 4 :特開平 10— 053524号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0004] 本発明は、医薬品成分の急激な血中濃度上昇を防ぎ、かつ適度な血中濃度を維 持させる錠剤を、医薬品成分の含量均一性を保持しながら、容易に製造することを 可能とする、錠剤の製造方法を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段
[0005] 本発明者は、上記課題を解決す く鋭意検討した結果、使用する医薬品成分の溶 液又は懸濁液を賦形剤等に噴霧しながら造粒し、これとハイド口ゲル形成物質とを混 合し、打錠することで、医薬品成分の含量が均一な錠剤を容易に得られることを見出 した。 [0006] すなわち、本発明は、経口投与可能な医薬品成分の溶液又は懸濁液を噴霧しな 力 ¾賦形剤及び腸溶性コーティング剤を造粒することにより得られる造粒物 Aを、ハイ ドロゲル形成物質を含む組成物 Bと混合し、打錠することを特徴とする錠剤の製造方 法に関するものである。
発明の効果
[0007] 本発明により、経口投与可能な医薬品成分を含有する持続放出型錠剤を医薬品 成分の含量均一性を保持しつつ、かつ簡便に製造することが可能となった。
発明を実施するための最良の形態
[0008] 1.造粒物 A
本発明の製造方法に用いる造粒物 Aは、経口投与可能な医薬品成分の溶液又は 懸濁液を噴霧しながら賦形剤及び腸溶性コーティング剤を造粒することにより得られ
[0009] 本発明の製造方法は、胃力 吸収されることが好ましくない医薬品成分、又は、酸 に不安定な医薬品成分に腸溶性コーティング剤を配合し、欠点を改善する場合に、 医薬品成分の含量均一性、錠剤の製造容易性を向上させる上で有用である。
[0010] 胃から吸収されることが好ましくない医薬品成分の例としては、アスピリン、ジクロフ ェナク、インドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカムな どの非ステロイド性抗炎症薬、ィフェンプロジル、イブジラスト、ジヒドロエルゴトキシン 、二ルバジピンなどの脳循環改善薬などが挙げられる。
[0011] 酸に不安定な医薬品成分の例としては、エリスロマイシン、レポチロキシン、フロセミ ド、ピンゼピン、プラバスタチン、ランソプラゾーノレ、アンピシリン、カルべニシリン、セ ファロチン、セファロリジン、セファタキシム、ジルチアゼムなどが挙げられる。
[0012] 上記医薬品成分を噴霧するために、水、エタノール又はその混液に溶解する力、、あ るいは懸濁する。好ましくは 50〜90質量％エタノール水溶液である。溶液中の医薬 品成分の濃度は 5〜50質量％が好ましぐさらに好ましくは 10〜40質量％、殊更に 好ましくは 15〜30質量％である。また、懸濁する場合は、懸濁化剤を添加することが 好ましい。噴霧方法は、医薬品製剤の製造に使用可能な方法であれば特に限定は ない。 [0013] 腸溶性コーティング剤は、胃内では溶解せず腸管内で溶解もしくは分解する特性 を示す医薬品製造用添加剤であり、 pHlの HC1のような人工胃液との接触で少なく とも 2時間無変化であり、その後、 pH6. 8の KH PO緩衝液のような人工腸液中で 3
2 4
0分以内に溶解もしくは分解するものなどを使用できる。具体的には、ヒドロキシプロ ピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、 カルボキシメチルェチルセルロース、メタアクリル酸コポリマー L、メタアクリル酸コポリ マー Sなどが挙げられ、好ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサ クシネート [例えば、信越 AQOAT AS— MF (信越化学工業製）など]である。造粒 物中の腸溶性コーティング剤の濃度は 50質量％以下が好ましぐより好ましくは 5〜4 0質量％、さらに好ましくは 10〜35質量％である。
[0014] 賦形剤は、医薬品製剤の製造に使用可能なものであれば特に限定はなぐ例えば 、医薬品添加物事典 [日本医薬品添加剤協会、薬事日報社 (2005年) ]に記載され ているものを使用できる。具体的には、乳糖、ブドウ糖などの糖類、 D—ソルビトール 、マンニトールなどの糖アルコール類、結晶セルロースなどのセルロース類、トウモロ コシデンプン、部分アルファ一化デンプンなどの澱粉類などが挙げられる。好ましくは 乳糖 [例えば、ラタトースモノハイドレート 200mesh (ラタトース ニュージーランド製） 、ダイラクトーズ S (フロイント産業製）など]である。造粒物中の賦形剤の濃度は 30質 量％以上が好ましぐより好ましくは 40〜90質量％、さらに好ましくは 45〜80質量％ である。
[0015] 造粒物 Aの平均粒径 (ま、 列え (ま、、 50〜300〃111であり、好ましく (ま、 100〜200〃 mであることが好適である。粒径 300 mを超えると、造粒物の取り扱いが容易である 、あまりに大きすぎると後から添加する粉体と分離し易い。なお、平均粒径の測定 方法は、例えば、 JISふるい分法 (標準ふるいを用いて行う粒径、粒度分布を測定す る方法であり、粒径、粒度分布の表現は、使用したふるいの目開き（ 111)とふるい上 残量 (オーバーサイズ)又はふるい下通過量（アンダーサイズ）の全体に対する比率 で表される。 )により測定される。
造粒物 Aは、本発明の効果を損なわない限り、医薬品成分、腸溶性コーティング剤 、賦形剤以外の成分を配合することができる。 なお、造粒物 Aが後述するハイド口ゲル形成物質を含まないことが好ましいが、ハイ ドロゲル形成物質を含む場合、製造容易性の点からハイド口ゲル形成物質は腸溶性 コーティング剤の 10質量％以下であることが好ましぐより好ましくは 5質量％以下（0 〜5質量％)である。
[0016] 造粒物 Aの造粒法は、攪拌造粒法、押出造粒法、流動層造粒法、転動流動層造 粒法、噴霧造粒法などであり、好ましくは流動層造粒法である。
[0017] 本発明の造粒物 Aは、医薬品成分の安定性や、錠剤の製造容易性の点から造粒 後乾燥することが好ましい。乾燥法は、医薬品製剤の製造に使用可能な方法であれ ば特に限定はない。
[0018] 2.造粒物 Aと組成物 Bの混合 ·打錠
本発明の製造方法は、造粒物 Aを組成物 Bと混合し、打錠する工程を含む。組成 物 Bは、ハイド口ゲル形成物質を含有することを特徴とする。
[0019] ハイド口ゲル形成物質は、溶媒を含んで膨潤し、そのコロイド粒子が互いにつながり 、三次元の網目構造をとり、流動性を失ったゼリー様の物体を形成可能な物質であ る。製剤設計上の用途としては、徐放性基剤などとして使用される。例えば、アラビア ゴムや、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カーボマー 、キサンタンガム、力ロブビーンガム、力/レポキシメチ/レセ/レロース、力/レポキシメチノレ セノレロースナトリウム、グァガム、ゼラチン、ポリビニノレアノレコーノレ、メチノレセノレロース、 サイドが挙げられる力 徐放性、操作性の点からヒドロキシプロピルメチルセルロース [例えば、メトローズ 60SH— 4000 (信越化学工業製）など]が好ましい。最終錠剤中 のハイド口ゲル形成物質の濃度は、持続的な医薬品成分の放出性及び錠剤の製造 容易性の点から 5〜70質量％が好ましぐ 10〜60質量％がより好ましぐ 20〜60質 量％が更に好ましぐ 30〜60質量％が特に好ましい。
[0020] 組成物 Bは、本発明の効果を損なわない限り、ハイド口ゲル形成物質以外の成分を 酉己合すること力できる。例えば、組成物 Bに滑沢剤、賦形剤などを添加することができ 組成物 Bにハイド口ゲル形成物質とともに配合できる滑沢剤としては、特に制限され るものではなぐ医薬品製剤の製造に使用可能なものであれば特に限定はなぐ各 種の滑沢剤を使用することができる。このような滑沢剤としては、例えば、医薬品添加 物事典に記載されている滑沢剤を任意に使用できる。具体的には、ステアリン酸マグ ネシゥムや、ステアリン酸カルシウム、タルク、硬化油、ショ糖脂肪酸エステルなどの 油脂類が好適に挙げられる力 好ましくは、ステアリン酸マグネシウムである。
賦形剤は、医薬品製剤の製造に使用可能なものであれば特に限定はないが、打 錠性などの点から顆粒状のものが好ましい。例えば、ダイラクトーズ (フロイント産業） を挙げること力 Sでさる。
なお、組成物 Bは腸溶性コーティング剤を配合しないことが好ましいが、腸溶性コー ティング剤を配合する場合、製造の容易性の点から腸溶性コーティング剤はハイド口 ゲル形成物質の 10質量％以下であることが好ましぐ更に好ましくは 5質量％以下（0 〜5質量％)である。
[0021] 造粒物 Aと組成物 Bとの混合は、医薬品製剤の製造に使用可能な方法であれば特 に限定はないが、容器を回転させることによってその重力と遠心力の作用で交流落 下を繰り返しながら混合する混合機を使用することが好ましい。
[0022] 造粒物 Aと組成物 Bとの混合後に行う打錠は、医薬品製剤の製造に使用可能な方 法であれば特に限定はない。打錠を形成するときの打錠圧は、例えば、直径 7〜8m m程度の錠剤では、 200〜； !OOOkgf ^好ましく、 300〜800kgf ^更に好ましい。
[0023] 3. コーティング
本発明の製造方法は、打錠した錠剤を組成物 Cでコーティングする工程を含むこと が好ましい。
[0024] 組成物 Cは、水溶性フィルムコーティング剤、着色剤及び/又は光沢化剤を含有 する。水溶性フィルムコーティング剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ 例えば、 TC- 5RW,信越化学工業製）、ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げら れる。着色剤としては、酸化チタン (例えば、酸化チタン NA61、東邦チタニウム製）、 三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄などが挙げられる。光沢化剤としては、カルナウパロウ (ポリシングワックス 101、フロイント産業製）が挙げられる。
[0025] 本発明の製造方法は、医薬品成分の血中濃度の持続を目的とする錠剤において 有用であり、特に人工胃液（日本薬局方第 14改正崩壊試験第 1液、 pHl . 2)中での 放出を抑制し、人工腸管液（日本薬局方第 14改正崩壊試験第 2液、 pH6. 8)中で は一定の速度で長時間放出可能な徐放性を有する pH依存性の持続放出型錠剤で 有用である。 pH依存性の持続放出型錠剤は、生体内においては胃内での放出を抑 制し急激な血中濃度の上昇を抑制し、十二指腸以降では小粒子に崩壊することはな ぐ錠剤の表面が消化管液及び消化管壁との接触により徐々に水和 ·浸食されること により医薬品成分が少量ずつ放出され持続的な吸収が可能となる。
[0026] 以下、実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例によって限 定されるものではない。
Figure imgf000007_0001
[0028] [表 1]
Figure imgf000007_0002
[0029] 流動層造粒装置 (フローコーター、 FBG— 5、フロイント産業製）を用いて、乳糖 [ラ クトース モノハイドレート 200mesh (ラタトース ニュージーランド製）]とヒドロキシプロ ピルメチルセルロースアセテートサクシネート [信越 AQOAT AS— MF (信越化学 工業製) ]の混合物に、エタノール（95)と水の混液にイブジラストを溶解した液 (ェタノ ール（95)：水：イブジラスト = 67 : 13 : 20、質量比）を噴霧して造粒物を得た。この造 粒物を 850 mの篩で篩過 ·整粒しイブジラスト顆粒とした。イブジラスト顆粒とヒドロ キシプロピルメチルセルロース [メトローズ 60SH— 4000 (信越化学工業製) ]を V型 混合機（FM— SVM— 20、ッカサ工業製）で混合した後、ステアリン酸マグネシウム を加え更に混合した。得られた混合物を、円形の臼杵（直径及び曲率半径がそれぞ れ 7mm及び 9mm)を装着した全自動小型打錠機（HT— AP18SS II型、畑鐵ェ 所製）を用いて素錠を製した。コーティング機 (HCT— MINI、フロイント産業製）を用 V、て、素錠にヒドロキシプロピルメチルセルロース [TC - 5RW (信越化学工業製) ]及 び酸化チタン NA61 (東邦チタニウム製）をコーティングしフィルムコーティング錠を製 した。同コーティング機内で、製したフィルムコーティング錠にカルナゥバロウ [ポリシ ングワックス一 103 (フロイント産業製) ]を添加後、艷出しを行い、イブジラストを 10m g含有する錠剤とした。
[0030] 実施例 2
[0031] [表 2]
Figure imgf000008_0001
[0032] 実施例 1と同様の方法でイブジラスト顆粒を得た。イブジラスト顆粒、乳糖 [ダイラ外 ーズ S (フロイント産業製）]及びヒドロキシプロピルメチルセルロース [メトローズ 60SH -4000 (信越化学工業製) ] V型混合機 (FM— SVM 20、ッカサ工業 (株)製） で混合した後、ステアリン酸マグネシウムを加え更に混合した。得られた混合物を、円 形の臼杵（直径及び曲率半径がそれぞれ 7mm及び 9mm)を装着した全自動小型 打錠機 (HT— AP18SS II型、（株)畑鐵ェ所製）を用いて素錠を製した。コーティ ング機（HCT— MINI、フロイント産業 (株)製）を用いて、素錠にヒドロキシプロピルメ チルセルロース [TC 5RW (信越化学工業製） ]及び酸化チタン NA61 (東邦チタ二 ゥム製）をコーティングしフィルムコーティング錠を製した。同コーティング機内で、製 したフィルムコーティング錠にカルナゥバロウ [ポリシングワックス一 103 (フロイント産 業製) ]を添加後、艷出しを行い、イブジラストを 10mg含有する錠剤とした。
[0033] 比較例 1 イブジラスト lOg、乳糖 [ラタトース モノハイドレート 200mesh (ラタトース ニュージ 一ランド製）] 60g、ヒドロキシプロピルメチルセルロース [メトローズ 60SH— 4000 (信 越化学工業製) ] 20g及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート [信越 AQOAT AS— MF (信越化学工業製) ] 30gを十分に混合し、得られた混合 粉末にエタノール（95) 18. 2gを添加し十分混練し、 40〜50°Cで乾燥した。乾燥物 を 850 mの篩を用いて整粒し、ステアリン酸マグネシウムを添加した後、直径 7mm の錠剤成型用杵で圧縮成型し、 1錠重量 120mgでイブジラスト 10mgを含有する錠 剤とした。
[0034] 実験例 1
実施例 1及び 2で調製した錠剤、並びに比較例 1で調製した錠剤それぞれ 1錠を用 いて、第 14改正日本薬局方溶出試験法第 1法に準じて放出試験を行った。試験は 6 ベッセルで実施した。なお、回転数は 100rpm、試験液は 37°Cの第 14改正日本薬 局方崩壊試験用第 1液 (以下、人工胃液と略す)及び第 2液 (以下、人工腸管液と略 す)それぞれ 500mLを用いた。溶出試験開始から 2時間後までは試験液として人工 胃液を用いて試験を行い、溶出試験開始 2時間以降は試験液を人工腸管液に交換 し継続して試験を行った。試験には自動溶出試験装置を用いた。予め設定した時間 間隔で試験液をベッセルより採取ろ過後、分光光度計に送液し、測定波長 319nm 及び基準波長 340nmにおける差吸光度を測定した。差吸光度を測定後は速やかに ベッセルに試験液を戻した。測定した差吸光度から試験液中のイブジラストの放出率 を算出した。各製剤の放出率時間曲線を図 1に示す。ハイド口ゲル形成物質を 20質 量％以上含有する実施例 1及び 2は、比較例 1と比べて持続的な医薬品成分の放出 十生を有した。
[0035] 実験例 2
実施例 1及び 2で調製した錠剤を褐色ガラス瓶包装し、 40°Cで 6箇月間保存した。 保存前後の各錠剤からのイブジラストの放出率を以下の方法で測定した。
錠剤それぞれ 1錠を用いて、第 14改正日本薬局方溶出試験法第 1法に準じて放 出試験を行った。試験は 6ベッセルで実施した。なお、回転数は 100rpm、試験液は 37°Cの人工胃液及び人工腸管液それぞれ 900mLを用いた。試験には自動溶出試 験装置を用いた。人工胃液を用いた試験条件では溶出試験開始 2時間後に、人工 腸管液を用いた試験条件では予め設定した時間間隔で試験液をベッセルより採取 ろ過後、分光光度計に送液し、測定波長 319nm及び基準波長 340nmにおける差 吸光度を測定した。差吸光度を測定後は速やかにベッセルに試験液を戻した。測定 した差吸光度から試験液中のイブジラストの放出率を算出した。
人工胃液中における実施例 1及び 2で調製した錠剤からのイブジラストの平均放出 率を表 3に示す。
[表 3] 人工胃液中における実施例 1及び 2で調製した錠剤からのイブジラス トの平均放出率
保存前 保存後
実施例 1 5 % 6 %
実施例 2 6 % 8 %
[0037] 人工胃液中における実施例 1及び 2で調製した錠剤からのイブジラストの放出は保 存前後でほとんど変化せず、優れた保存安定性を有することが確認された。
[0038] 実験例 3
実施例 1及び 2、比較例 1で調製した錠剤中のイブジラストの含量均一性を第 14改 正日本薬局方含量均一性試験に従い評価した。各錠剤中のイブジラストの含量は H PLC法で測定した。それぞれの錠剤の判定値を表 4に示す。
[0039] [表 4] 表 4
判定値 { % )
実施例 1 1 . 9
実施例 2 1 . 9
比較例 1 2 1 . 4
[0040] 実施例 1及び 2で調製した錠剤は多量（20質量％以上）のハイド口ゲル形成物質を 含むにもかかわらず、その判定値は第 14改正日本薬局方含量均一性試験の判定 基準（15. 0%を超えない）に適合し、錠剤中のイブジラストの含量は均一であった。 一方、造粒工程を経ずに単に混合したものを錠剤化した比較例 1で調製した錠剤は 、実施例 1及び 2と比較してハイド口ゲル形成物質の含有量は少量（16. 7質量％)で あったにもかかわらず、その判定値は上記判定基準を超え、錠剤中のイブジラストの 含量は不均一であった。
なお、図 1は、 90時間（2160分）に渡って放出率を調べ、図に表したものである。こ の図より、実施例 1及び 2に比較して、比較例 1の錠剤では、初期の薬剤の放出が大 きいことが分かる。
産業上の利用可能性
[0041] 本発明により経口投与可能な医薬品成分を含有する持続放出型錠剤を、医薬品 成分の含量の均一性を保持しつつ、簡便に製造することが可能となった。
図面の簡単な説明
[0042] [図 1]各錠剤の平均放出率と時間の関係を示す。

Claims

請求の範囲
[1] 経口投与可能な医薬品成分の溶液又は懸濁液を噴霧しながら賦形剤及び腸溶性 コーティング剤を造粒することにより得られる造粒物 Aを、ハイド口ゲル形成物質を含 む組成物 Bと混合し、打錠することを特徴とする錠剤の製造方法。
[2] 前記組成物 Bが、賦形剤を含む請求項 1記載の錠剤の製造方法。
[3] 前記造粒物 Aを乾燥した後、前記組成物 Bと混合し、打錠する請求項 1又は 2記載 の錠剤の製造方法。
[4] さらに、前記錠剤を、水溶性フィルムコーティング剤及び/又は着色剤を含む組成 物 Cにてコーティングする工程を含む請求項 1〜3のいずれかに記載の錠剤の製造 方法。
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