WO2008047831A1 - Inhibiteurs de JAK - Google Patents

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WO2008047831A1
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unsubstituted
mmol
nitrogen
acceptable salt
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Nobuyoshi Amishiro
Toshiyuki Atsumi
Tomoyuki Nakazato
Hiroshi Umehara
Hiroaki Fujihara
Fumikazu Shinohara
Jun Funahashi
Junichiro Yamamoto
Kaori Yagi
Original Assignee
Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd.
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a JAK inhibitor containing a nitrogen-containing heterocyclic compound or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • JAK Janus Kinase
  • JAK3 Janus Kinase
  • JAK1 JAK2, JAK3, and Tyk2
  • JAK2 JAK2, JAK3, and Tyk2
  • Reference to JAK and JAK family includes JAK1, JAK2, JA K3 and Tyk2).
  • the JAK family can activate signals such as cell proliferation and anti-apoptosis by phosphorylating a signal transducer and activator of transcription (W STAT). are known.
  • JAK inhibitor AG490 Oncogene, 23, 4921 (2004) Clinical 'Cancer' Lisaichi (Clinical Cancer Research), 9, 316 (2003)]. Based on the above, JAK inhibitors are expected to be effective cancer drugs.
  • V617F mutation phenylalanine
  • JAK2 The V617F mutation of JAK2 has also been reported in acute myelogenous leukemia, chronic myelomonocytic leukemia, atypical chronic myelogenous leukemia, and myelodys plastic syndrome [Blood, 106 Volume, 3377 (2005)]. Based on the above, JAK inhibitors are expected to be effective for myeloproliferative diseases and cancers with mutations in JAK2.
  • JAK / STAT is activated by stimulation of site force-in.
  • Various JAK inhibitors have been reported to be effective in models of rejection during organ transplantation. [Neichiya. Reviews. Toook 'Nature Reviews Drug Discovery), 3, 555 (2004)]. This suggests that JAK inhibitors are also useful as therapeutic agents for diseases related to immune system activation, such as rejection during organ transplantation, rheumatism, and psoriasis.
  • JAK inhibitors are considered promising as therapeutic agents for diseases associated with abnormal cell signal transmission such as cancer, myeloproliferative diseases, and allergic diseases.
  • JAK inhibitors in addition to AG490 and JAK inhibitor I, tetracyclic compounds (WO05 / 105814), CP-690550 [Science, 302, 875 (2003); WO04 / 01164
  • VFG Vascular endothelial growth factor receptor
  • AKT 3-phosphoinositide-dependent protein kinase-1
  • PDK-l 3-phosphoinositide-dependent protein kinase-1
  • p70S6K 70 nbosomal S6 kinase
  • Patent Document 1 International Publication No. 04/108672 Pamphlet
  • Patent Document 2 US Patent Application Publication No. 2005/0026976
  • Patent Document 3 International Publication No. 04/021532 Pamphlet
  • Patent Document 4 Pamphlet of International Publication No. 05/051300
  • Patent Document 5 Pamphlet of International Publication No. 05/039564
  • Non-patent document 1 Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2004, Vol. 14, p. 4505
  • An object of the present invention is to provide a JAK inhibitor and the like containing a nitrogen-containing heterocyclic compound or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention relates to the following (1) to (67).
  • W represents a nitrogen atom or -CH-
  • R 1 is a substituted or unsubstituted aryl
  • Q 1 is a nitrogen atom or —CR 8 _ ⁇ wherein R 8 is a hydrogen atom, halogen, nitro, hydroxy, carboxy-substituted, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted Cycloalkyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heterocyclic group, substituted or unsubstituted lower Alkanoyl, substituted or unsubstituted aroyl, substituted or unsubstituted heteroaroyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy, substituted or unsubstituted lower alkoxycarbonyl, -CONR 9 R 1Q (where R 9 and R 1Q Are the same or different and represent a hydrogen atom,
  • R 9 and R 1Q are substituted or non-bonded together with the adjacent nitrogen atom Form a substituted heterocyclic group) or —NR U R 12 wherein R u and R 12 are the same or different and represent a hydrogen atom, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted Or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted heterocyclic group, substituted or unsubstituted lower alkanol, substituted or unsubstituted aryloyl, substituted or unsubstituted heteroaroyl, substituted or non-substituted unsubstituted lower alkyl Rusuruhoniru, substituted or unsubstituted ⁇ reel sulfonyl or - CONR 13 R 14 (wherein, R 1 3 and R 14 are each the R 9 and the same meaning as R
  • Q 2 represents an oxygen atom, a sulfur atom or - NR 15 - [wherein, R 15 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted Ararukiru, Substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heterocyclic group, substituted or unsubstituted lower alkanol, substituted or unsubstituted aryloyl, substituted or unsubstituted heteroaroyl, substituted Or unsubstituted lower alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted lower alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted arylolsulfonyl, or -CONR 16 R 17 (wherein R 16 and R 17 are R 9 and R 1
  • R 5 and R 6 are the same or different and are a hydrogen atom, halogen, nitro, hydroxy, cyano, carboxy, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aralkyl.
  • Q 1A , Q 2A , R 5A and R 6A have the same meanings as the above 0 1 , Q 2 , R 5 and R 6 , respectively,
  • R 2 and R 3 are the same or different and are a hydrogen atom, halogen, nitro, hydroxy, cyano, force carboxy, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkanol, substituted or unsubstituted.
  • Aralkyl substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heterocyclic group, substituted or unsubstituted lower alkanol, substituted or unsubstituted lower alkoxy Carbonyl, substituted or unsubstituted aromatic, substituted or unsubstituted heteroyl, _S (0) m 3 R 29 (wherein m 3 has the same meaning as m 1 above, and R 29 has the same meaning as R 18 above.
  • R 6 is a hydrogen atom
  • R 5 is -5 (0) 01 18 (wherein m 1 and R 18 are as defined above)
  • -OR 21 wherein R 21 is the same as above
  • -NR 27 R 28 wherein R 27 and R 28 have the same meanings as defined above, respectively
  • R 6 is a hydrogen atom
  • R 5 is an alicyclic heterocyclic lower alkyl substituted with an alicyclic heterocyclic lower alkyl or hydroxy lower alkyl.
  • a JAK inhibitor as described in any of the above.
  • R 6 is a hydrogen atom
  • R 5 is or [mono- or di (lower alkyl) Amino] lower alkyl (hydroxy lower Arukiruamino) lower alkyl wherein (2) - (5)! /, Deviation JAK inhibitor described in Crab.
  • R 2 is a hydrogen atom
  • R 3 is halogen, hydroxy, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heterocyclic group or —OR 3 ° (wherein R 3 ° The JAK inhibitor according to any one of the above (1) to (9)! /.
  • R 2 is halogen, hydroxy, unsubstituted lower alkyl, unsubstituted lower alkenyl, unsubstituted lower alkynyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, or -OR 3 (wherein, R 3 ° a is the R 3 ° is as defined above) ° a a, R 3 is halogen, hydroxy, substituted or unsubstituted Ariru, substituted or unsubstituted multiple ring group or - OR 3 ° b (wherein, R 3 ° b are the R 3 ° is as defined above) wherein a The JAK inhibitor according to any one of (1) to (9).
  • R 2 is substituted or unsubstituted lower alkoxy
  • JAK inhibitor according to any one of the above (1) to (9), wherein R 3 is lower alkylsulfonyloxy.
  • a therapeutic agent for a disease involving JAK comprising as an active ingredient the nitrogen-containing heterocyclic compound or pharmacologically acceptable salt thereof described in any one of (1) to (16) above.
  • a therapeutic agent for myeloproliferative diseases comprising as an active ingredient the nitrogen-containing heterocyclic compound or pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (16) above.
  • a therapeutic agent for an immune disease comprising as an active ingredient the nitrogen-containing heterocyclic compound or pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of the above (1) to (16).
  • R 2 and R 5 are as defined above or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • (21) The above (20), wherein R 2 is halogen, hydroxy, substituted or unsubstituted lower alkoxy, substituted or unsubstituted lower alkylsulfonyl, or mono- or di (substituted or unsubstituted lower alkyl) amino.
  • R 2 is halogen, hydroxy, substituted or unsubstituted lower alkoxy, substituted or unsubstituted lower alkylsulfonyl, or mono- or di (substituted or unsubstituted lower alkyl) amino.
  • R 2A is substituted or unsubstituted lower alkyl, —OR 3 ° (wherein R 3 ° is as defined above) or —NR 33 R 34 (wherein R 33 and R 34 are as defined above, respectively) Synonymous)
  • R 3A is halogen, hydroxy, substituted or unsubstituted lower alkoxy, substituted or unsubstituted Substituted lower alkylsulfonyl or _OS (0) 2 R 3UA (where R 3UA represents amino, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group)
  • R 3UA represents amino, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl, or substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group
  • R 2 , R 5A , R 6A , Q 1A and Q 2A are as defined above, and R 3D represents a hydrogen atom, hydroxy or halogen) or a nitrogen-containing heterocyclic compound represented by Pharmacologically acceptable salt.
  • R represents a substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted chenyl
  • R 35 represents an aryl, or an aryl substituted with 1 to 3 substituents selected from the following substituent group A.
  • substituent group A halogen, lower alkyl, halogen-substituted lower alkyl
  • NHR 3 5a wherein R 35a represents aryl or a aryl substituted with 1 to 3 substituents selected from substituent group A.
  • R 35a represents aryl or a aryl substituted with 1 to 3 substituents selected from substituent group A.
  • a pharmacologically acceptable salt thereof thereof.
  • R 2B represents substituted or unsubstituted lower alkoxy, substituted or unsubstituted alicyclic bicyclic lower alkyl or [mono or di (substituted or unsubstituted lower alkyl) amino] lower alkyl; R represents a hydrogen atom or halogen,
  • R 5B represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic lower alkyl or [mono or di (substituted or unsubstituted lower alkyl) amino] lower alkyl,
  • R 6B represents hydroxy, substituted or unsubstituted lower alkoxy or substituted or unsubstituted lower alkylsulfonyloxy) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 2B is (di-lower alkylamino) lower alkyl
  • R 2B is lower alkoxy
  • R 3C is halogen
  • a pharmaceutical comprising the nitrogen-containing heterocyclic compound or pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of the above (20) to (37) as an active ingredient.
  • a protein kinase inhibitor comprising as an active ingredient the nitrogen-containing heterocyclic compound or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of the above (20) to (37).
  • a JAK inhibitor comprising as an active ingredient the nitrogen-containing heterocyclic compound or pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of the above (20) to (37).
  • a therapeutic agent for a disease involving JAK comprising as an active ingredient the nitrogen-containing heterocyclic compound or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of the above (20) to (37).
  • An antitumor agent comprising, as an active ingredient, the nitrogen-containing heterocyclic compound or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of the above (20) to (37)!
  • a hematopoietic tumor therapeutic agent comprising as an active ingredient the nitrogen-containing heterocyclic compound or the pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (20) to (37) above.
  • a therapeutic agent for myeloproliferative diseases comprising as an active ingredient the nitrogen-containing heterocyclic compound or the pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of (20) to (37) above.
  • a method for treating an immune disease comprising the step of administering an effective amount of the nitrogen-containing heterocyclic compound or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of the above (1) to (16)! .
  • a method for inhibiting protein kinase comprising the step of administering an effective amount of the nitrogen-containing heterocyclic compound or pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of the above (20) to (37).
  • a method for inhibiting JAK comprising the step of administering an effective amount of the nitrogen-containing heterocyclic compound or pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of the above (20) to (37)!
  • a method for treating a tumor comprising a step of administering an effective amount of the nitrogen-containing heterocyclic compound or a pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of the above (20) to (37).
  • a method for treating a hematopoietic tumor comprising the step of administering an effective amount of the nitrogen-containing heterocyclic compound or pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of the above (20) to (37)! .
  • a method for treating an immune disease comprising a step of administering an effective amount of the nitrogen-containing heterocyclic compound or pharmacologically acceptable salt thereof according to any one of the above (20) to (37)! .
  • the present invention provides a JAK inhibitor or the like containing a nitrogen-containing heterocyclic compound or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • halogen moiety in halogen and halogen-substituted lower alkyl examples include fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms.
  • lower alkyl portion of quinolesulfonyl, lower alkylsulfonyloxy, lower alkoxy lower alkyl, mono- or di (lower alkyl) amino and [mono or di (lower alkyl) amino] lower alkyl include, for example, 1 to 10 linear or branched alkyls are mentioned, and more specifically, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butinole, isobutinole, sec-butinole, tert-butinole, n- Pentinoles, neopentinoles, n_hexynole, n-heptyl, n-octyl, n-noel, n_decyl and the like.
  • cycloalkyl examples include cycloalkyl having 1 to 10 carbon atoms, and more specifically, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclodecyl, noradamantyl, Examples include adamantyl, bicyclo [2.2.1] heptinole, bicyclo [2.2.2] cutinole, bicyclo [3.3.0] cutinole, bicyclo [3.3.1] nonyl.
  • Lower alkenyl includes, for example, linear or branched alkenyl having 2 to 10 carbon atoms, and more specifically bur, aryl, 1-propenyl, 1-butyr, 3 -Butenyl, 2-pentenyl, 4-pentenyl, 2-hexenyl, 5-hexenyl, 2-decenyl, 9-decenyl and the like.
  • Examples of (V) lower alkynyl include linear or branched alkynyl having 2 to 10 carbon atoms, and more specifically, ethur, 2-probule, 3-butul, 4-pentyl. 5-hexul, 9-decynyl and the like.
  • aryl moiety of aryl, aryl, arylsulfonyl and aralkyl examples include, for example, monocyclic or condensed aryl having two or more rings condensed, and more specifically, Aryls having 6 to 14 ring carbon atoms, such as phenyl, naphthyl, Nendul, anthranyl and the like.
  • Examples of the lower alkanol include, for example, linear or branched lower alkanol having 1 to 8 carbon atoms, and more specifically formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, norrelyl, isovaleryl, Examples include Pinot and Lexole, hexanol, heptanol, and octanoyl.
  • heterocyclic group examples include an aromatic heterocyclic group and an alicyclic heterocyclic group.
  • Examples of the aromatic heterocyclic group include a monocyclic or a condensed aromatic heterocyclic group in which two or more rings are condensed, and the types of heteroatoms contained in the aromatic heterocyclic group and
  • the number of atoms is not particularly limited.
  • it may contain two or more heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom. More specifically, the number of ring-constituting atoms is not limited.
  • aromatic heterocyclic groups such as furyl, chenyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, pyridinole, pyrajonole, pyrimidinole, pyridazinole, tridinol, indolinole, indazolinole Benzimidazolyl, benzofuryl, benzocenyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, quinolyl, i Quinolyl, Futarajuru, naphthyridinyl, quinoxalinyl, Kinazori alkenyl, cinnolinyl, purinyl, can be force S include coumarinyl like.
  • Examples of the alicyclic heterocyclic group include a monocyclic or a condensed alicyclic heterocyclic group in which two or more rings are condensed, and a hetero atom contained in the alicyclic heterocyclic group There are no particular restrictions on the type and number of atoms, but it may contain, for example, two or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, sulfur and oxygen atoms.
  • the number of ring atoms -14 cycloaliphatic heterocyclic groups such as pyrrolidinyl, thiazolidinyl, oxazolidinyl, piperidyl, azepanyl, 1,2-dihydropyridyl, piperazuryl, homopiperaduryl, morpholinyl, thiomorpholinyl, pyrazolinyl, oxazolinyl, dioxolanyl, tetolahydronil , Tetrahydrothiopyrael, tetrahydrofuryl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, tetrahydro Examples include quinoxalinyl, octahydroquinolyl, dihydroindolyl, soisoindolinyl and the like.
  • the alicyclic heterocyclic group moiety in the alicyclic heterocyclic lower alkyl has the same meaning as the alicyclic heterocyclic group.
  • Examples of the heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom include, for example, a 5-membered or 6-membered monocyclic alicyclic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom (the monocyclic group).
  • a cyclic alicyclic heterocyclic group may contain other nitrogen, oxygen or sulfur atoms), a bicyclic or tricyclic fused at least one nitrogen atom with a 3-8 membered ring And the like.
  • the condensed alicyclic heterocyclic group may contain other nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom), and the like.
  • heteroaryl moiety in ( Xi ) heteroaroyl examples include furyl, chenyl, pyraryl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, oxadiazolinole, thiazolinole, pi !; ginole, pyrajure, pi !; migere, pi !; Dazini Le, Samurai!
  • substituted or unsubstituted aryl substituted or unsubstituted aryl
  • substituted aryl substituted or unsubstituted aryl
  • substituted aryl include, for example, carboxy having 1 to 3 substituents, lower alkoxycarbonyl, etc.
  • substituted or unsubstituted heterocyclic group substituted or unsubstituted heterocyclic group
  • substituted heterocyclic group include, for example, 1 to 3 halogen atoms, hydroxy, oxo, lower alkoxy, lower alkoxy group, lower alkylsulfonyl, lower alkylsulfonyl , Lower alkanol, substituted or unsubstituted lower alkyl
  • substituted or unsubstituted lower alkyl include, for example, 1 to 3 halogen, hydroxy, and substituted or unsubstituted lower alkoxy (in the substituted lower alkyl
  • substituent include, for example, halogen having 1 to 3 substituents such as halogen, hydroxy and the like], substituted or unsubstituted aryl (the substituent in the substituted aryl includes, for example, 1 to 3 substituents) Halogen, hydroxy, sheared lower alkyl, lower alkoxy, etc.), substituted
  • R 36 and R 37 are the same or different and each represents a hydrogen atom, lower alkoxycarbonyl, lower alkenyl, lower alkynyl, lower alkanol, substituted or unsubstituted lower alkyl
  • substituent in the lower alkyl include, for example, halogen having 1 to 3 substituents, amino, hydroxy, carboxy, strong rubamoyl, lower alkanoyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy (the substituent in the substituted lower alkoxy is, for example, substituted And a lower alkoxycarbonyl, a substituted or unsubstituted cycloalkyl, and a substituent in the substituted cycloalkyl;
  • halogen having 1 to 3 substituents, hydroxy, substituted or unsubstituted lower alkynol substituted lower alkyl include, for example
  • substituents include halogen having 1 to 3 substituents, hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy and the like.] Or a substituted or unsubstituted heterocyclic group [substituent in the substituted heterocyclic group]
  • halogen having 1 to 3 substituents amino-substituted hydroxy, substituted or unsubstituted lower alkyl (substituents in the substituted lower alkyl include, for example, halogen having 1 to 3 substituents, hydroxy, etc.) or A substituted or unsubstituted heterocyclic group (the substituent in the substituted heterocyclic group includes, for example, halogen, hydroxy, lower alkyl having 1 to 3 substituents; And the like, etc.)],
  • R 38 and R 39 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl
  • the substituted lower alkyl has, for example, a substituent number of 1 to 3 halogen, amino, hydroxy, carboxy, strong rubermoyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy (substituents in the substituted lower alkoxy include, for example, halogen having 1 to 3 substituents, hydroxy, etc.), lower alkoxy Carbonyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl (substituents in the substituted cycloalkyl include, for example, halogen having 1 to 3 substituents, hydroxy, etc.), mono- or di-lower alkylamino, heterocyclic groups, etc.
  • Substituted or unsubstituted cycloalkyl include, for example, 1 to 3 substituents). Halogen, Ami input hydroxy, etc. Or a force representing a lower alkanol, or R 38 and R 39 together with the adjacent nitrogen atom form a heterocyclic group.
  • halogen has the same meaning as in the above (i)
  • the lower alkyl of lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl and lower alkylsulfonyl has the same meaning as in the above (ii)
  • lower alkenyl is as defined above (iv)
  • lower alkynyl is as defined above (V)
  • the alkylene part of aralkyl is as defined above (vi)
  • the aryl moiety of allyl, allylsulfonyl and aralkyl is as defined in (vii) above
  • the lower alkanol is as defined in (viii) above
  • the heterocyclic group is as defined in (ix) above and is adjacent.
  • the heterocyclic group formed together with the nitrogen atom has the same meaning as (X) above, and the heteroaryl moiety in the heteroaroyl has the same meaning as (xi) above.
  • the lower alkyl part of the mono- or di-lower alkylamino is as defined above (i), and the two lower alkyl parts of the di-lower alkylamino may be the same or different.
  • substituted or unsubstituted aroyl substituted or unsubstituted aroyl
  • substituted aroyl include, for example, halogen, nitro, hydroxy, carboxy-substituted, lower alkanol, lower alkoxycarbonyl, aralkyl, aroyl having 1 to 3 substituents.
  • substituted or unsubstituted lower alkyl include, for example, hydroxy having 1 to 3 substituents
  • substituted or unsubstituted lower alkoxy substituted or unsubstituted lower alkoxy
  • R 42 and R 43 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl [the substituent in the substituted lower alkyl is the above (xii) Or a substituted or unsubstituted aryl [the substituent in the substituted aryl is synonymous with the substituent in the substituted aroyl (xiii-m)] or a substituted or unsubstituted alloy
  • the substituent in the substituted aroyl (xiii-m) represents the same meaning, in the substituted heterocyclic group such connexion formed together with R 42 and connexion substituted or unsubstituted Hajime Tamaki R 43 may together with the adjacent nitrogen atom [said adjacent nitrogen atom
  • the substituent is the same as the substituent in the substituted aroyl (xiii-m)].
  • the substituents in the substituted heterocyclic group formed together with the substituted heterocyclic group and the adjacent nitrogen atom include (xiito r) or ( xii) s).
  • N represents 2 or 3, and the two oxygen atoms at the terminal are on the same carbon atom on the substituted heterocyclic group formed together with the substituted heterocyclic group or the adjacent nitrogen atom. Join)
  • halogen is as defined in the above (i)
  • lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, and the lower alkyl moiety of lower alkylsulfonyl are as defined in (ii) above, aralkyl and The alkylene part of aralkyloxy has the same meaning as the above (vi)
  • the aryl part of allyl, aralkyl, aralkyloxy and aroyl has the same meaning as the above (vii)
  • the lower alkanoyl has the same meaning as the above (viii)
  • the heterocyclic group has The same as (ix) above, the heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom is as defined above (X), and the heteroaryl moiety in heteroaroyl is as defined above (xi)
  • the pharmacologically acceptable salts of the compounds (1), ( ⁇ ), ( ⁇ ), (IV), (V) and (VI) include pharmaceutically acceptable acid addition salts, Examples thereof include metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts, and the like.
  • Acid addition salts include inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate, acetate, trifluoroacetate, maleate, fumarate, tartrate, kenate, lactate, aspartate, glutamate Organic salts such as salts are listed.
  • metal salts include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts, alkaline earth metal salts such as magnesium salts and calcium salts, aluminum salts, and zinc salts.
  • salts include ammonium and tetramethylammonium salts, and organic amine addition salts.
  • addition salts such as morpholine and piperidine, and examples of amino acid addition salts include addition salts such as lysine, dalysin, and phenylalanine.
  • a protein kinase that is a target of a protein kinase inhibitor containing the nitrogen-containing heterocyclic compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient for example, a fibroblast growth factor receptor (FGFR), Aurora, Humus-like tyrosin kinase 3 (Flt-3), Vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR), Seekit (c-Kit), Platelet-derived growth factor (PDGFR), Tropomyosin 'Receptor' Kinase (Trk), gable (Abl), lymphosite specific kinase (Lck), JAK, etc.
  • FGFR fibroblast growth factor receptor
  • Flt-3 Humus-like tyrosin kinase 3
  • VEGFR Vascular endothelial growth factor receptor
  • Seekit c-Kit
  • PDGFR Platelet-derived growth factor
  • Trk Tropomyosin 'Receptor' Kin
  • Examples of diseases involving JAK include cancer, myeloproliferative diseases, immune diseases and the like.
  • cancer examples include cancer caused by hematopoietic tumor, multiple myeloma, breast cancer, ovarian cancer, endometrial cancer, cervical cancer, prostate cancer, bladder cancer, kidney cancer, stomach cancer, esophageal cancer, liver cancer, biliary tract cancer, colon cancer. , Rectal cancer, vaginal cancer, lung cancer, head and neck cancer, osteosarcoma, melanoma, cancer caused by brain tumor, and the like.
  • hematopoietic tumors include acute myeloid leukemia, acute lymphocytic leukemia, chronic myelogenous leukemia, chronic lymphocytic leukemia, non-Hodgkin lymphoma, Hodgkin lymphoma, adult T cell leukemia, chronic myelomonocytic leukemia, Examples include atypical chronic myelogenous leukemia and myelodysplastic syndrome.
  • myeloproliferative diseases include polycythemia vera, essential thrombosis, myelofibrosis and the like.
  • immune diseases include rejection at the time of organ transplantation, rheumatism, psoriasis, asthma, atopic dermatitis, allergic rhinitis, hay fever and the like.
  • Compound (I) can be produced, for example, according to the following reaction steps.
  • Compound (IA) is prepared by a known method [Journal of the Amrican Chemical Society, 78, 1631 (1956); HETEROCYCLES, 45, 2217 (1997)] can be produced from the compound (AA-1) obtained according to the following steps.
  • Y 1 is K ⁇ R
  • M 1 represents a tin atom, a boron atom or a silicon atom
  • R A represents halogen, hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy, aryl or aryloxy
  • P represents an integer of 0 to 3
  • Z 1 represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom
  • X, R 2 , R 3 , R 5 , R 6 , Q 1 and Q 2 are each Same as above]
  • Compound (IA) comprises compound (AA-1) and 1 to 30 equivalents of compound (AB) in a solvent in the presence of 0.001 to 1 equivalent of a transition metal catalyst at a temperature between _50 and 200 ° C. It can be synthesized by reacting from 100 minutes to 100 minutes. At this time, 0.01 to 30 equivalents of an appropriate additive can be added to accelerate the reaction.
  • Examples of the solvent include methanol, ethanol, dichloromethane, acetonitrile, toluene, ethyl acetate, tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide (DMF), N-methylpyrrolidone ( NMP), water and the like, and these can be used alone or in combination.
  • transition metal catalysts include palladium catalysts such as palladium acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, palladium chloride, palladium bromide, palladium chloride (bis (triphenylphosphine) palladium), dichlorobis (acetonitrile) palladium, nickel chloride, nickel
  • palladium catalysts such as palladium acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, palladium chloride, palladium bromide, palladium chloride (bis (triphenylphosphine) palladium), dichlorobis (acetonitrile) palladium, nickel chloride, nickel
  • nickel catalysts such as nolacetyl acetate, bis (1,5-cyclooctagen) nickel and nickel bromide.
  • additives include triphenylphosphine, tri (0-tolyl) phosphine, 1,1, -bis (diphenylphosphino) phenol, 1,2-bis (diphenylphosphino) propane. 2,2, -bis (diphenylphosphino) -1,1, -binaphthyl, 1,2-bis (diphenylphosphino) ethane, silver oxide, copper iodide, lithium chloride, cesium fluoride, triethyl Amines, jetylamines, sodium hydroxides, potassium hydroxides, sodium carbonates and the like can be mentioned, and these can be used alone or in combination.
  • Compound (IAa) can also be produced by reacting compound (AA-2) with compound (AC).
  • T 1 is a protecting group such as 1-methyl-1-phenylethyl
  • the compound (IAa) is produced by reacting with the compound (AC) and then deprotecting. You can also.
  • Compound (IAa) comprises compound (AA-2) and 1 to 30 equivalents of compound (AC) in a solvent, 0.001 to Synthesis by reacting in the presence of 100 equivalents of oxidant and 0.001 to 100 equivalents of dehydrating agent, or in the presence of 0.001 to 100 equivalents of dehydrating agent at a temperature between _50 and 200 ° C for 5 minutes to 100 hours. I can do it.
  • T 1 is a protecting group
  • compound (IAa) can also be obtained by a corresponding deprotection reaction.
  • Examples of the solvent include methanol, ethanol, dichloromethane, acetonitrile, toluene, ethyl acetate, THF, 1,4-dioxane, DMF, NMP, acetic acid, water, and the like. These may be used alone or in combination. Can be used.
  • oxidizing agent examples include oxygen, sulfur dioxide, 2,3-dichloro-5,6-disiano-1,4-benzoquinone (DDQ), nitrobenzene, oxone (registered trademark), and benzofuroxane.
  • Examples of the dehydrating agent include iron trichloride, zinc dichloride, tin dichloride, and tetrabutoxy titanium.
  • Compound (AA-2) is obtained by, for example, using 1 to 5 equivalents of compound (AK) obtained in accordance with a known method [Organic Letters, Vol. 1, page 1183 (1999)] in a solvent. Produced by reacting with lithium reagent at a temperature between -90 ° C and room temperature for 5 minutes to 50 hours, followed by reaction with 1 to 30 equivalents of DMF or carbon dioxide at -90 to 100 ° C can do
  • solvent examples include toluene, jetyl ether, THF, 1,4-dioxane and the like, and these can be used alone or as a mixture.
  • lithium reagent examples include n-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium, lithium diisopropylamide (LDA) and the like.
  • additives examples include -tetramethylethylenediamine (below).
  • Compound (Ia-1) having a group is produced by the production method 1 or R 2a , R 3a , R 5a , R 6a and R 8a obtained in accordance with production method 2 compounds having other functional groups (AD -2), or other than R 2a , R 3a , R 5a and R 6a
  • the compound (AD-1) having the functional group can also be synthesized by the following steps.
  • Steps 3 to 9 there is a compound included in Compound (I) even if it is a compound represented as Compound (AD-1) or Compound (AD-2).
  • Step 3 [Wherein R 2a , R 3a , R 5a , R. a and R 8a , and R 2b , R 3b , R 5b , R 6b, and R 8b are defined in the following steps 3 to 9, respectively. And W, X and Q 2 are as defined above.) Step 3
  • R 3a, R 5a, of R 6a and R 8a at least one is a carboxyl, R 3b
  • R 5b , R 6b and R 8b are at least one of —CONR 9 R 1Q (wherein R 9 and R 1Q are as defined above),
  • Compound (Ia-1) or Compound (Ia-2) is obtained by reacting Compound (AD-1) or Compound (AD-2) with HNR 9 R 1Q (where R 9 and R 1Q are as defined above) and can be synthesized by reacting with the compound (Vila).
  • Examples of the solvent include dichloromethane, THF, 1,4-dioxane, acetonitrile, DMF,
  • NMP etc. are mentioned, These can be used individually or in mixture.
  • condensing agent examples include dicyclohexyl carpositimide, 1-ethyl-3- (3_dimethylaminopropyl) carpositimide (EDCI) and its hydrochloride, polymer bound-1-ethyl-3
  • Examples of the activator include 4-dimethylaminopyridine (DMAP), 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), N-hydroxysuccinimide and the like. It is preferable to use 1 to 20 equivalents of the condensing agent, activator and compound (VIIa) with respect to compound (AD-1) or compound (AD-2). The reaction is usually carried out at temperatures between -20 and 80 ° C and is completed in 30 minutes to 48 hours.
  • DMAP 4-dimethylaminopyridine
  • HOBt 1-hydroxybenzotriazole
  • N-hydroxysuccinimide N-hydroxysuccinimide
  • step 4 at least one of R 3a , R 5a , R 6a and R 8a is honoreminole, and at least one of R 3b , R 5b , R 6b and R 8b is ⁇ CH NR 36 R 37 (wherein R 36 and R 37 are as defined above)]
  • Compound (Ia-1) or Compound (Ia-2) is obtained by reacting Compound (AD-1) or Compound (AD-2) in a solvent in the presence of a reducing agent, HNR 36 R 37 (where R 36 and R 37 Can be synthesized by reacting with a compound (Vllb) represented by the same meaning as described above. At this time, 0.01 to 30 equivalents of an appropriate additive can be added to promote the reaction.
  • Examples of the solvent include methanol, ethanol, acetonitrile, dichloromethane, THF, 1,4-dioxane, DMF, NMP, acetic acid, and the like.
  • Examples of the reducing agent include sodium borohydride, sodium cyanotrihydroborate, sodium triacetoxyborohydride, pyridine borane complex and the like.
  • Examples of the additive include acetic acid, molecular sieves, magnesium sulfate and the like.
  • reaction is usually carried out at a temperature between -20 and 80 ° C and is completed in 30 minutes to 100 hours.
  • R 2a , R 3a , R 5a , R 6a and R 8a is a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, -OSO CF or -OTs (p-toluensulfonyl)
  • At least one of R 2b , R 3b , R 5b , R 6b, and R 8b is a sheared substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted cycloalkyl
  • Ar lb [where Ar lb is Represents a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group]
  • HC CHR B [wherein R B is carboxy, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted aryl; Or replace Is an unsubstituted aralkyl, a substituted or un
  • HC CH or R B C ⁇ CH (wherein Ar lb , R A and R B are the same as defined above, and R C is a substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl.
  • M 2 represents a tin atom, a zinc atom, a boron atom, a silicon atom, an aluminum atom, a dinoleconium atom, a copper atom or a mercury atom, q and r are the same or different and represent 2 and s Represents an integer of 0 to 3) in a solvent in the presence of 0.001 to 1 equivalent of a transition metal catalyst at a temperature of -5 to 200 ° C for 5 minutes to 80 hours. be able to. At this time, 0.01 to 30 equivalents of an additive can be added to promote the reaction.
  • Examples of the solvent include methanol, ethanol, dichloromethane, black mouth form, acetonitrile, toluene, ethyl acetate, THF, 1,4-dioxane, DMF, NMP, water and the like. These may be used alone or in combination. Can be used.
  • transition metal catalysts include palladium catalysts such as palladium acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, palladium chloride, palladium bromide, palladium chloride (bis (triphenylphosphine) palladium), dichlorobis (acetonitrile) palladium, nickel chloride, nickel
  • palladium catalysts such as palladium acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, palladium chloride, palladium bromide, palladium chloride (bis (triphenylphosphine) palladium), dichlorobis (acetonitrile) palladium, nickel chloride, nickel
  • nickel catalysts such as nolacetyl acetate, bis (1,5-cyclooctagen) nickel and nickel bromide.
  • Examples of the additive include triphenylphosphine, tri (0-tolyl) phosphine, 1,1, -bis (diphenylphosphino) phenol, 1,2-bis (diphenylphosphino) propane 2,2, -bis (diphenylphosphino) -1,1, -binaphthyl, 1,2-bis (diphenylphosphino) ethane, silver oxide, copper iodide, lithium chloride, cesium fluoride, triethyl Amines, jetylamines, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, cesium carbonate and the like can be mentioned, and these can be used alone or in combination.
  • Process 6
  • R 2a , R 3a , R 5a , R 6a and R 8a is hydroxy
  • R D is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl Honoré, substituted or unsubstituted Aryl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted heterocyclic group, —NR D1 R D2 (wherein R D1 and R D2 are the same as R 9 and R 1Q , respectively)] ⁇
  • Compound (Ia-1) or Compound (Ia-2) is obtained by reacting Compound (AD-1) or Compound (AD-2) in a solvent in the presence of a base, and X 1 is a chlorine atom, bromine atom or iodine.
  • R D Represents atom, R D have the same meaning as defined above) or (R D CO) 0 or (in R D SO) 0 (wherein, the compound represented by R D have the same meaning as defined above) and (VIII) It can be synthesized by reacting.
  • Examples of the solvent include dichloromethane, THF, 1,4-dioxane, acetonitrile, DMF, NMP and the like, and these can be used alone or as a mixture.
  • Examples of the base include DMAP, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride and the like.
  • a salt may be prepared in advance by mixing with an activator (eg, DMAP, HOBt, N-hydroxysuccinimide) and then used in the reaction.
  • an activator eg, DMAP, HOBt, N-hydroxysuccinimide
  • R U is as defined above, and is a hydrogen atom, substituted or Unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted heterocyclic group, -NR D1 R D2 (wherein R D1 and R D2 represent the same as R 9 and R 1Q , respectively.] ⁇ Compound (Ia-1) or Compound (Ia-2) is compound (AD-1) or compound (AD -2) in a solvent, in the presence of a base, I ⁇ COX
  • Examples of the solvent include dichloromethane, THF, 1,4-dioxane, acetonitrile, DMF,
  • NMP etc. are mentioned, These can be used individually or in mixture.
  • Examples of the base include DMAP, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride and the like.
  • a salt can be prepared by mixing with (for example, DMAP, HOBt, N-hydroxysuccinimide) and then used in the reaction.
  • step 8 at least one of R 2a , R 3a , R 5a , R 6a and R 8a is hydroxy;
  • At least one of R 2b , R 3b , R 5b , R 6b and R 8b is —OR E (wherein R E represents a substituted or unsubstituted lower alkyl or a substituted or unsubstituted aralkyl) Is]
  • Compound (Ia-1) or Compound (Ia-2) is obtained by reacting Compound (AD-1) or Compound (AD-2) in a solvent in the presence of a condensing agent, HOR E (wherein R E is as defined above). It can be synthesized by reacting with compound (IX) represented by
  • Examples of the solvent include THF, ether, toluene, and the like, and these can be used alone or in combination.
  • trivalent phosphorus compounds such as triphenylphosphine and tributylphosphine
  • azo compounds such as azodicarboxylate jetyl (DEAD) and 1,1- (azodicarburyl) dipiperidine are used in combination.
  • the compound (K) and the condensing agent are used for the compound (AD-1) or the compound (AD-2), respectively. 1 equivalent or more, preferably 1 to 5 equivalent is used.
  • the reaction is usually performed at ⁇ 20 to 80 ° C., preferably 0 to 30 ° C., and is completed in 5 minutes to 48 hours.
  • step 9 at least one of R 2a , R 3a , R 5a , R 6a and R 8a is hydroxy;
  • At least one of R 2b , R 3b , R 5b , R 6b and R 8b is —OR F (wherein R F represents a substituted or unsubstituted lower alkyl or a substituted or unsubstituted aralkyl) Is]
  • Compound (Ia-1) or Compound (Ia-2) is obtained by reacting Compound (AD-1) or Compound (AD-2) in a solvent in the presence of a base, X F (wherein X 1 and R F are Can be synthesized by reacting with a compound (X) represented by
  • Examples of the solvent include dichloromethane, THF, 1,4-dioxane, acetonitrile, DMF,
  • NMP etc. are mentioned, These can be used individually or in mixture.
  • Examples of the base include DMAP, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride and the like.
  • reaction is usually carried out at temperatures between -20 and 80 ° C and is completed in 30 minutes to 24 hours.
  • Compound (I) is compound (AF), compound (AH), compound (AI), compound (AJ), compound (AL), compound (AM), compound (AN) obtained by steps 10 to 14 shown below.
  • Compound (AP), Compound (AQ), Compound (AR), Compound (AS), Compound (AT) and Compound (AV) can be produced by the production method or the method according to Production Method 2. .
  • Compound (AF) can be prepared by a known method [eg, Tetrahedron Letters, 23, 371 (1982); Journal 'Ob'Chemical'Society'Perkin'Transaction I ( Journal of Chemical Society Parkin Transaction 1), 19, 2755 (199 9)], compound (AE) obtained in accordance with 1-30 equivalents of an imidizing reagent in a solvent or without solvent, _50- Manufacture by reacting at temperatures between 250 ° C for 5 to 100 hours.
  • Examples of the solvent include methanol, ethanol, dichloromethane, acetonitrile, toluene, ethyl acetate, THF, 1,4-dioxane, DMF, NMP, water, acetic acid, and the like. These may be used alone or in combination. Can be used.
  • imidizing reagent examples include ammonia, ammonium salts such as ammonium carbonate and ammonium acetate, urea, hexamethyldisilazane (HMDS) and the like.
  • R F represents substituted or unsubstituted lower alkyl
  • Z lb , R 2d, and R 3d have the same meanings as ZR 2 and R 3 , respectively.
  • Compound (AH) is prepared by the method of Step 10 or a known method [Journal of the American Chemical Society, 78, 1631 (1956); Heterocycles (HETEROCYCLES), 45, 2217 (1997)], a compound (AG) obtained in accordance with 1 to 30 equivalents of a reducing agent and a temperature between -90 to 200 ° C in a solvent, 5 It can be produced by reacting for from 100 minutes to 100 minutes. At this time, 0.01 to 30 equivalents of an appropriate additive can be added to promote the reaction.
  • Examples of the solvent include methanol, ethanol, dichloromethane, acetonitrile, toluene, ethyl acetate, THF, 1,4-dioxane, DMF, NMP, sodium acetate monohydrochloride, sodium acetate, acetic acid, sodium citrate, and disodium hydrogen phosphate. And various buffer solutions such as these can be used, and these can be used alone or in combination.
  • Examples of the reducing agent include diisobutylaluminum hydride, sodium borohydride, lithium aluminum hydride, lithium borohydride, sodium trimethoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride and the like.
  • Examples of the additive include trifluoroborane 'jetyl ether complex, titanium tetrachloride, methanesulfonic acid, cobalt dichloride and the like.
  • Compound (AI) can be produced by subjecting compound (AG) to a reduction reaction in 1 to 30 equivalents of borane or borane compound and a solvent at a temperature of -90 to 200 ° C for 5 minutes to 100 hours. it can.
  • Examples of the solvent include methanol, ethanol, dichloromethane, acetonitrile, toluene, ethyl acetate, THF, 1,4-dioxane, DMF, NMP, water and the like, and these may be used alone or in combination. Can do.
  • borane compound examples include borane 'THF complex, borane dimethylsulfide complex, diborane and the like.
  • Compound (AI) can also be reduced by subjecting compound (AH) obtained in step 11 to a reduction reaction in 1 to 30 equivalents of a hydrosilane compound and a solvent at a temperature of _90 to 200 ° C for 5 minutes to 100 hours. You can power to manufacture. At this time, 0.01 to 30 equivalents of an additive is added to accelerate the reaction.
  • Examples of the solvent include methanol, ethanol, dichloromethane, chloroform, formitolinol, toluene, ethyl acetate, THF, 1,4-dioxane, acetic acid, trifluoroacetic acid and the like, and these may be used alone or in combination. Can be used.
  • hydrosilane compound examples include triethylsilane and trichlorosilane.
  • Additives include trifluoroborane's jetyl ether complex, titanium tetrachloride and the like.
  • Compound (AJ) is obtained by subjecting compound (AH) obtained in Step 11 to 1 equivalent force of solvent amount of OH (wherein R F is as defined above) in the presence of an acid and in a solvent or without solvent. It can also be produced by reacting at a temperature between ⁇ 200 ° C. for 5 minutes to 100 hours.
  • Examples of the solvent include dichloromethane, chloroform, acetonitrile, toluene, ethyl acetate, THF, 1,4-dioxane, DMF, NMP and the like, and these can be used alone or in combination. I'll do it.
  • the acid examples include concentrated hydrochloric acid, concentrated sulfuric acid, DL-10-camphorsulfonic acid, P-toluenesulfonic acid, aluminum chloride, boron trifluoride and the like.
  • Z le represents formyl or a halogen atom selected from a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom
  • Z ld and Z le represent a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom
  • W, R and And R 3e have the same meanings as W, R 2 and R 3 above
  • Compound (AL-1) can be produced by subjecting compound (AK) to ortholithiation, followed by halogenation or formylation.
  • Compound (AL-2) can be prepared by a known method [Tetrahedron Letters, 32, 4883 (1991), Tetrahedron, 49, 2885 (1993). It can be obtained by a method according to].
  • solvent examples include toluene, jetyl ether, THF, 1,4-dioxane and the like, and these can be used alone or as a mixture.
  • lithium reagent examples include n-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium, lithium diisopropylamide (LDA) and the like.
  • additives examples include -tetramethylethylenediamine (below).
  • halogenating reagent examples include 2,2,2-trifluorofluoromethane, iodine monochloride, iodine, bromine, hexachloroethane and the like.
  • Compound (AM) can be obtained from compound (AL-1) or compound (AL-2) according to the method described in the literature [Organic Letters, Vol. 1, page 1183 (1999)]. It can be synthesized by reduction with triethylsilane in the presence of trifluoroacetic acid.
  • Compound (AN) is compound (AL-1) or compound (AL-2) according to the method described in the literature [Organic Letters, Vol. 1, page 1183 (1999)].
  • Dichromic acid It can be synthesized by subjecting it to an oxidation reaction with pyridinium (PDC) and a deprotection reaction with trifluoroacetic acid.
  • Compound (AP), compound (AQ) or compound (AR) can be synthesized by halogenating compound (AO).
  • Compound (AP) can be synthesized by reacting compound (AO) and 1 equivalent of a halogenating reagent in a solvent at a temperature of -50 to 200 ° C for 5 minutes to 100 hours.
  • compound (AQ) when 2 or more equivalents of the halogenating reagent are used, the compound (AQ) can be synthesized.
  • compound (AR) when a different halogenating reagent is used for compound (AP), it is possible to synthesize compound (AR). At this time, 0.01 to 30 equivalents of an additive can be added to promote the reaction.
  • Examples of the solvent include methanol, ethanol, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, acetonitrile, toluene, ethyl acetate, THF, 1,4-dioxane, acetic acid, trifnoreo oral acetic acid, and the like. Or can be used in combination.
  • reagent for the formation of chlorobenzene hydrogen chloride, concentrated hydrochloric acid, hydrobromic acid, tetra-n-butylammonium tribromide, bromine, iodine, N-chlorosuccinimide (NCS), N- Brominated succinimide (NBS), N-iodinated succinimide (MS), iodine monochloride, etc.
  • Examples of the additive include silver sulfate, copper acetate, calcium carbonate, zinc chloride and the like.
  • the compound (AS) is the compound (AQ) synthesized in Step 18, and the compound (AT) is the compound (AR) synthesized in Step 16.
  • the literature [Journal-Ob-Chemistry-Society 'Perkin' Transaction 1 (J. Chem. Soc. Perkin Transaction 1), page 873 (1986)]. That is, compound (AS) or compound (AT) is reacted with a nitrite compound in a solvent to which 1 to 30 equivalents of formamide is added at a temperature between ⁇ 50 to 100 ° C. for 5 minutes to 100 hours, It can be synthesized by adding triethylamine.
  • Examples of the solvent include methanol, ethanol, dichloromethane, black mouth form, acetonitrile, toluene, ethyl acetate, THF, 1,4-dioxane, water, acetic acid, trifluoroacetic acid, and the like. It can be used by mixing.
  • nitrite compound examples include sodium nitrite and tert-butyl nitrite.
  • Compound (AV) is obtained by converting a compound obtained according to a known method [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol. 14, p. 4505 (2004)] into a nitrite compound. It can be produced by reacting a diazoyuum salt that can be adjusted by reaction with a halogenating agent.
  • Corresponding diazodium salt by reacting compound (AU) with 1-30 equivalents of nitrous acid compound without solvent or in solvent at a temperature between -50 and 100 ° C. for 5 minutes to 48 hours Adjust The compound (AV) can then be produced by reacting with 1 to 30 equivalents of a halogenating reagent in a solvent at a temperature between ⁇ 50 to 200 ° C. for 5 minutes to 48 hours.
  • solvent examples include methanol, ethanol, dichloromethane, acetonitrile, toluene, ethyl acetate, THF, 1,4-dioxane, DMF, NMP, water and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Examples of the rogenation reagent include iodine, copper chloride, copper bromide, and copper iodide.
  • copper halide can be prepared by adding sodium chloride, sodium bromide, etc. to an aqueous copper sulfate solution and then reducing with sodium nitrite, and should be used in this step without isolation. You can also.
  • the conversion of the functional group contained in the substituent of the compound (I) and the raw material compound may be carried out by other known methods other than the above-mentioned steps [for example, a complete organic 'transformation noth (and omprehensive organic ransformations no, RC frock (Larock Li, 989
  • the isolation and purification of the product in the above production method should be carried out by appropriately combining methods used in ordinary organic synthesis, for example, filtration, extraction, washing, drying, concentration, crystallization, and various chromatography. Can do. Further, the intermediate can be subjected to the next reaction without any particular purification.
  • Compounds (1), (n), (111), (IV), (V) and (VI) have isomers such as stereoisomers, positional isomers, geometric isomers or optical isomers. Obtainable force Possible isomers and! /, Mixtures of the different isomers in any ratio are also encompassed by the present invention.
  • salts of compounds (I), (II), (III), (IV), (V) and (VI) were obtained! /,
  • compounds (I), (11), (III ), (IV), (V) and (VI) can be purified as they are when they are obtained in the form of salts, and when they are obtained in a free form, they are compound (1), ( ⁇ ), (III), (IV), (V) and (VI) may be dissolved or suspended, and an acid or a base may be added to form a salt.
  • the compounds (I), ( ⁇ ), (III), (IV), (V) and (VI) or pharmacologically acceptable salts thereof are in the form of adducts with water or various solvents. The forces s that may be present and their adducts are also encompassed by the present invention.
  • Me, Et, and Ph represent methyl, ethyl, and phenyl, respectively.
  • JAK2 enzyme inhibitory activity a protein in which a His (histidine) tag was fused to the N-terminus of the functional domain of human JAK2 (826-1132 amino acids) was used.
  • 96-well plate coated with neutroavidin Pieris, catalog number 31000 was coated with biotinylated Lyn substrate peptide as a substrate, then blocked with 0.25% gelatin (Biorad, catalog number 170-6537). This was used as a plate for measuring kinase reaction.
  • the final concentration of the His tag fusion JAK2 protein 0.3 pg / L, 20 mmol / L TnsCl (pH .5), 5 mmol / L ⁇ -glyceropnosphate, 2 mmoi / L 0.1 mmol / L Na VO, 5 mmol / L MgCl, 5 mmol / L MnCl, 10 ⁇ mol / L AT P, 0.1% Albumin bovine serum (BSA; Sigma, catalog number A4503), 0.01% Briji35 (Merck catalog number 1.01894.0100), 0.1% dimethyl sulfoxide (DMSO), 10 mol / L
  • BSA Albumin bovine serum
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • TBS_T 10 mmol / L Tris-Cl (pH 7.5), 1 50 mmol / L NaCl, 0.05% Tween 20 (Bio-Rad, Cat. No. 170-6531)]
  • europium labeled anti-phosphotyrosine antibody PerkinElmer, catalog number AD0160
  • TBS-T DELFIA Enhancement Solution
  • HEL92.1.7 human acute myeloid leukemia cell line (ATCC No. TIB-180) having JA 2 V617F mutation was measured by the following method.
  • RPMI Roswell Park Memorial Institute's Medium
  • HEL92.1.7 cells prepared at 2.5 ⁇ 10 4 cells / mL are seeded at 80 ⁇ L each on TC MICROWEL L 96U plate (Nalgen Nunk, catalog number 163320), and 5% carbon dioxide incubator at 37 ° C for 4 hours. Incubated inside.
  • Compounds 305, 320, 483, 484, 504, 509, 550, 555, 562 and 571 showed a cell growth inhibition rate of 50% or more at a concentration of 10 mol / L with respect to HEL92.1.7. From this result, it can be seen that the compound (I) used in the present invention exhibits cell growth inhibitory activity against a human acute myeloid leukemia cell line (HEL92-7) having the JAK2 V617F mutation.
  • HEL92-7 human acute myeloid leukemia cell line having the JAK2 V617F mutation.
  • Compounds (1), (11), ( ⁇ ), (IV), (V) and (VI) or pharmacologically acceptable salts thereof may be used depending on the pharmacological action, administration purpose, etc. It can be used as it is or in various pharmaceutical forms.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises an effective amount of compound (1), (I 1), (IV), (IV), (V) or (VI), or a pharmacologically acceptable amount thereof.
  • the carrier may take a wide variety of forms depending on the form of preparation desired for administration.
  • These pharmaceutical compositions are preferably in unit dosage forms suitable for oral or parenteral administration such as injection.
  • excipients such as lactose and mannitol, disintegrants such as starch, lubricants such as magnesium stearate, binders such as polybutyl alcohol and hydroxypropyl cellulose, sucrose fatty acid Surfactants such as esters and sorbite fatty acid esters can be used in a conventional manner. Tablets containing 1 to 200 mg of active ingredient per tablet are preferred.
  • the reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was suspended in disopropyl ether / hexane (1/1) and stirred for 30 minutes under ice cooling.
  • the solid was collected by filtration, washed with diisopropyl ether / hexane (1/1), and dried under reduced pressure to obtain Compound BA (303 mg, yield 77%).
  • Indole-5-carboxylic acid (4.09 g, 25.4 mmol) was dissolved in DMF (200 mL), and EDCK9.74 g, 50.8 mmol) and ⁇ ⁇ monohydrate (1.95 g, 12.7 mmol) were added under ice cooling. In addition, the mixture was stirred at the same temperature for 10 minutes. Next, N-methylbiperazine (8.45 mL, 76.2 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3.7 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate and chloroform. The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • 5_ (4-Methylpiperazine-1-ylcarbinole) indole (5.80 g, 23.8 mmol) is dissolved in acetonitrile nitryl (170 mL) and di-tert-butyldicarbonate (15.6 g, 71.4 mmol) and DMAP ( 2.91 g, 23.8 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 230 minutes. Water was added to the reaction mixture and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and then dried over anhydrous sodium sulfate.
  • N-Butyllithium monohexane solution (2.71 mol / L, 13.7 m, 37.1 mmol) was added dropwise at ⁇ 78 ° C. over 10 minutes, and the mixture was stirred at the same temperature for 10 minutes.
  • the reaction system was purged with carbon dioxide and stirred at 78 ° C. for 1 hour, then warmed to room temperature and stirred at the same temperature for 1 hour.
  • indole-6-carboxylic acid 200 mg, 1.24 mmol was dissolved into DM F (2 mL), EDCK475 mg, 2.48 mmol), 1 ⁇ 1 hydration Product (168 mg, 1.24 mmol), l- (tert-butoxycarboninole) piperazine (461 mg, 2.48 mmol), 6- [4_ (tert-butoxycarboninole) piperazine-1 -Ilcarbolinole] indole (529 mg) was obtained.
  • Process 2 Process 2

Description

明 細 書
JAK阻害剤
技術分野
[0001] 本発明は、含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分と して含有する JAK阻害剤等に関する。
背景技術
[0002] ャヌスキナーゼ（Janus Kinase,以下 JAKと記す）はサイト力インの刺激により活性化 する非膜受容体型チロシンキナーゼであり、 JAK1、 JAK2、 JAK3及び Tyk2の 4種類の サブタイプが存在する（以後 JAK及び JAKファミリーと記載した場合、 JAK1、 JAK2、 JA K3及び Tyk2を含むものとする）。 JAKファミリ一はシグナル伝達因子及び転写活性化 因子 (Signal transducer and activator of transcription、 W下 STATと記す)をリン酸ィ匕 することにより、細胞増殖ゃ抗アポトーシス等のシグナルを活性化していることが知ら れている。
[0003] JAKの活性化は、様々な腫瘍で報告がある。小児 T細胞急性リンパ性白血病では t( 9; 12)(p24;pl3)の転座が報告されており、その結果 TEL-JAK2融合蛋白質が産生され 、恒常的に JAK2が活性化している事が知られている [サイエンス（Science)、 278巻、 1 309頁（1997年）]。また異型慢十生骨髄十生白血病 (atypical chronic myelogenous leukem ia)、急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia)、急性リンパ性白血病（acute lymph oblastic leukemia)では PCM1-JAK2融合蛋白質が報告されて!/、る [キャンサー 'リサ一 チ（Cancer Research)、 65巻、 2662頁（2005年）]。他にも急性骨髄性白血病では JAK 3の点変異が報告されており、 JAK3の恒常的な活性化が起きている [キャンサー -セ ノレ（Cancer Cell)、 10巻、 65頁（2006年）]。
[0004] その他の癌でも、サイト力インの分泌亢進、 STAT3や STAT5のリン酸化亢進等の JA K/STAT経路の活性化が多数報告されている。例えば大腸癌、頭頸部癌等では、 ST AT3のリン酸化が亢進していることが報告されている [ワールド '·ジャーナル ·ォブ -ガ ストロェンテロロジー（World Journal of Gastroenterology)、 10巻、 1569頁（2004年）； キャンサー 'リサーチ（Cancer Research)、 62巻、 3351頁（2002年）]。肺癌、卵巣癌等 では IL-6の分泌が亢進しており、予後との相関がある [オンコロジ一.レポーッ（Oncol ogy Reports) , 5巻、 649頁（1998年）；ジネコロジック 'オンコロジ一（Gynecologic Onco logy)、 66巻、 27頁（1997年) ]。胃癌細胞株、多発性骨髄腫株では JAK阻害剤 AG490 を添加することにより、増殖阻害及び下流の STAT3のリン酸化阻害が報告されている [オンコジーン（Oncogene)、 23巻、 4921頁（2004年）；クリニカル'キャンサー 'リサ一 チ（Clinical Cancer Research)、 9巻、 316頁（2003年）]。以上のことから JAK阻害剤が 有効な癌治療薬となることが期待される。
[0005] 真性赤 Jill球増カロ症 (polycythaemia vera)、本態性 jfll小板 jfll症 (essential thrombocy themia)、骨髄泉維症（myelofibrosis)等の骨髄増殖性疾患（myeloproliferative disord ers)では、 JAK2の 617番目のバリンがフエ二ルァラニンに置換した変異（以下 V617F 変異と記す）が多数見出されており、この変異を持つ細胞株力 SJAK阻害剤の JAK inhi bitor Iに感受性を示すという報告があった [ランセット（Lancet)、 365巻、 1054頁（2005 年）；ネーチヤ一（Nature)、 434巻、 1144頁（2005年）；キャンサー 'セル（Cancer Cell) 、 7巻、 387頁（2005年) ]。また急性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病（chronic myelomonocytic leukemia)、異型慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群（myelodys plastic syndrome)でも JAK2の V617F変異が報告されている [ブラッド（Blood)、 106巻 、 3377頁（2005年) ]。以上のことから、 JAK阻害剤は骨髄増殖性疾患や JAK2に変異 を有する癌に有効であることが期待される。
[0006] 炎症や免疫反応は IL-2や IL-4等のサイト力インにより制御されている力 S、これらのサ イト力イン刺激により JAK/STATが活性化することが知られており、様々な JAK阻害剤 が臓器移植時の拒絶反応のモデルで有効性を示してレ、ることが報告されてレ、る [ネ 一チヤ一.レビューズ.トフック 'ティス刀ノ リー (Nature Reviews Drug Discovery)、 3 巻、 555頁（2004年) ]。このことから、 JAK阻害剤は免疫系の活性化に関わる疾患、例 えば臓器移植時の拒絶反応やリウマチ、乾癬の治療剤としても有用であると考えられ
[0007] 以上のように、 JAK阻害剤は癌や骨髄増殖性疾患、アレルギー疾患等の細胞シグ ナル伝達異常に関わる疾患の治療剤として有望であると考えられる。
JAK阻害剤としては、前記の AG490、 JAK inhibitor Iに加え、四環性化合物（WO05 /105814)、 CP-690550 [サイエンス（Science)、 302巻、 875頁（2003年）； WO04/01164
49]等が報告されている。
[0008] 血管内皮細胞増殖因子受容体 [vascular endothelial growth factor receptor (VEG
FR2) /kinase insert domain rec印 tor (KDR) ]阻害活性を有するイソインドリノン誘導 体が知られている（特許文献 1〜3、非特許文献 1参照）。
分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ (MEK)阻害活性を有するイソインドリノン 誘導体が知られて!/、る（特許文献 4参照）。
[0009] AKT、 3-phosphoinositide-dependent protein kinase- 1 (PDK-l)、 70 nbosomal S6 kinase (p70S6K)及び pl60_Rho_associated coiled-coil-containing protein kinase (R
OC )阻害活性を有するフタルイミド誘導体が知られて!/、る（特許文献 5参照）。
特許文献 1：国際公開第 04/108672号パンフレット
特許文献 2：米国特許出願公開第 2005/0026976号明細書
特許文献 3：国際公開第 04/021532号パンフレット
特許文献 4：国際公開第 05/051300号パンフレット
特許文献 5：国際公開第 05/039564号パンフレット
非特許文献 1：バイオオーガニック ·アンド 'メディシナル ·ケミストリー ·レターズ (Bioorg anic & Medicinal Chemistry Letters)、 2004年、第 14巻、 4505頁
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0010] 本発明の目的は、含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効 成分として含有する JAK阻害剤等を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0011] 本発明は、以下の（1)〜（67)に関する。
(1)式 ω
[0012] [化 1]
Figure imgf000005_0001
〈式中、 Wは窒素原子または- CH-を表し、
Xは- C(=0)_または- CHR4- (式中、 R4は水素原子、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の 低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換の低 級アルコキシを表す）を表し、
R1は置換もしくは非置換のァリール、
[0013] [化 2]
Figure imgf000005_0002
[0014] 〔式中、 Q1は窒素原子または- CR8_{式中、 R8は水素原子、ハロゲン、ニトロ、ヒドロ キシ、シァ入カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換 のシクロアルキル、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換の低級ァ ルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換もしく は非置換のァロイル、置換もしくは非置換のへテロアロイル、置換もしくは非置換の 低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、 -CONR9R1Q (式 中、 R9及び R1Qは同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル 、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしく は非置換のァラルキル、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の低級 アルカノィル、置換もしくは非置換のァロイルまたは置換もしくは非置換のへテロァロ ィルを表す力、、または R9及び R1Qが隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非 置換の複素環基を形成する）または- NRUR12 [式中、 Ru及び R12は同一または異なつ て水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアル キル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしく は非置換の複素環基、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換 のァロイル、置換もしくは非置換のへテロアロイル、置換もしくは非置換の低級アルキ ルスルホニル、置換もしくは非置換のァリールスルホニルまたは- CONR13R14 (式中、 R 13及び R14はそれぞれ前記 R9及び R1Qと同義である）を表す]を表す }を表し、
[0015] Q2は、酸素原子、硫黄原子または- NR15- [式中、 R15は水素原子、置換もしくは非 置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の ァラルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換もしく は非置換のァロイル、置換もしくは非置換のへテロアロイル、置換もしくは非置換の 低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル、置換も しくは非置換のァリールスルホニルまたは- CONR16R17 (式中、 R16及び R17はそれぞれ 前記 R9及び R1Qと同義である）を表す]を表し、
[0016] R5及び R6は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シァノ 、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアル キル、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置 換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非 置換の複素環基、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換の低 級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のァロイル、置換もしくは非置換のへ テロアロイル、 -S C n^R18 [式中、 m1は 0〜2の整数を表し、 R18は水素原子、ヒドロキシ 、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換 もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非 置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の複素 環基または- NR19R2° (式中、 R19及び R2°はそれぞれ前記 R9及び R1Qと同義である）を表 す]、 -OR21 [式中、 R21は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の シクロアルキル、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換の低級アルケ ニル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは 非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換のァロイル、置換もしくは非置換の ヘテロァロイル、 -CONR22R23 (式中、 R22及び R23はそれぞれ前記 R9及び R1Qと同義であ る）または- S(0)m¾24 (式中、 m2は前記 m1と同義であり、 R24は前記 R18と同義である）を 表す]、 -CONR25R26 (式中、 R25及び R26はそれぞれ前記 R9及び R1Qと同義である）また は- NR27R28 (式中、 R27及び R28はそれぞれ前記 R11及び R12と同義である）を表す〕また は
[0017] [化 3]
Figure imgf000007_0001
(式中、 Q1A、 Q2A、 R5A及び R6Aはそれぞれ前記 01、 Q2、 R5及び R6と同義である）を 表し、
[0018] R2及び R3は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シァノ、力 ノレボキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキ ノレ、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換 もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置 換の複素環基、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換の低級 アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のァロイル、置換もしくは非置換のへテロ ァロイル、 _S(0)m3R29 (式中、 m3は前記 m1と同義であり、 R29は前記 R18と同義である）、- OR3° (式中、 R3°は前記 R21と同義である）、 _CONR31R32 (式中、 R31及び R32はそれぞれ 前記 R9及び R1Qと同義である）または- NR33R34 (式中、 R33及び R34はそれぞれ前記 Ru及 び R12と同義である）を表す〉で表される含窒素複素環化合物またはその薬理学的に 許容される塩を有効成分として含有する JAK阻害剤。
(2) が
[0019] [化 4] へ 2
(式中、 Q Q2、 R5及び R6はそれぞれ前記と同義である）である前記（1)記載の JAK阻 害剤。
[0020] (3) Q1が- CH-である前記（2)記載の JAK阻害剤。
(4) Q2が- NR15- (式中、 R15は前記と同義である）である前記（2)または（3)記載の JAK 阻害剤。
(5) Q2が- NH-である前記（2)または（3)記載の JAK阻害剤。
(6) R6が水素原子であり、 R5が置換もしくは非置換の低級アルキルまたは- CONR25R26 (式中、 R25及び R26はそれぞれ前記と同義である）である前記（2)〜（5)の!/、ずれかに 記載の JAK阻害剤。
(7) R6が水素原子であり、 R5が- 5(0)01 18 (式中、 m1及び R18はそれぞれ前記と同義で ある）、 -OR21 (式中、 R21は前記と同義である）または- NR27R28 (式中、 R27及び R28はそ れぞれ前記と同義である）である前記（2)〜（5)の!/、ずれかに記載の JAK阻害剤。
(8) R6が水素原子であり、 R5が脂環式複素環低級アルキルまたはヒドロキシ低級アル キルで置換された脂環式複素環低級アルキルである前記（2)〜（5)の!/、ずれかに記 載の JAK阻害剤。
(9) R6が水素原子であり、 R5が [モノもしくはジ (低級アルキル)ァミノ]低級アルキルまた は (ヒドロキシ低級アルキルァミノ)低級アルキルである前記（2)〜（5)の!/、ずれかに記 載の JAK阻害剤。
[0021] (10) R2が水素原子であり、 R3がハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の複素環基または- OR3° (式中、 R3°は前記と同義である）である 前記（1)〜（9)の!/、ずれかに記載の JAK阻害剤。
(11) R2がハロゲン、ヒドロキシ、非置換の低級アルキル、非置換の低級アルケニル、 非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の芳 香族複素環基または- OR3°a (式中、 R3°aは前記 R3°と同義である）であり、 R3がハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の複 素環基または- OR3°b (式中、 R3°bは前記 R3°と同義である）である前記（1)〜（9)のいず れかに記載の JAK阻害剤。
(12) R2が置換もしくは非置換の低級アルコキシであり、
R3が低級アルキルスルホニルォキシである前記（1)〜（9)の!/、ずれかに記載の JAK阻 害剤。
(13) Xが- (C=0)_である前記（1)〜（12)の!/、ずれかに記載の JAK阻害剤。
(14) Xが- CHR4- (式中、 R4は前記と同義である）である前記（1)〜（12)のいずれかに 記載の JAK阻害剤。
(15) Wが窒素原子である前記（1)〜（14)の!/、ずれかに記載の JAK阻害剤。
[0022] (16)Wカ CH-である前記（1)〜（14)のいずれかに記載の Janusキナーゼ（JAK)阻害 剤。
(17)前記（1)〜（16)の!/、ずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的 に許容される塩を有効成分として含有する JAKが関与する疾患の治療剤。
(18)前記（1)〜（16)の!/、ずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的 に許容される塩を有効成分として含有する骨髄増殖性疾患治療剤。
(19)前記（1)〜（16)の!/、ずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的 に許容される塩を有効成分として含有する免疫性疾患治療剤。
(20)式（II)
[0023] [化 5]
Figure imgf000009_0001
(式中、 R2及び R5はそれぞれ前記と同義である）で表される含窒素複素環化合物また はその薬理学的に許容される塩。 [0024] (21) R2がハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは 非置換の低級アルキルスルホニルまたはモノもしくはジ (置換もしくは非置換の低級ァ ルキル)ァミノである前記 (20)記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許 容される塩。
(22) R2がヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、 [モノもしくはジ (低 級アルキル)ァミノ]低級アルキルまたは置換もしくは非置換の低級アルカノィルである 前記 (20)記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(23) R2が置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基である 前記 (20)記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(24) R2が置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは置換もしくは非置換の低級ァ ルキニルである前記 (24)記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容さ れる塩。
(25) R5が [モノもしくはジ (低級アルキル)ァミノ]低級アルキル、脂環式複素環低級ァ ルキルまたはヒドロキシ低級アルキルで置換された脂環式複素環低級アルキルであ る前記（20)〜（23)の!/、ずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的 に許容される塩。
(26)式（III)
[0025] [化 6]
Figure imgf000010_0001
{式中、 R5は前記と同義であり、
R2Aは置換もしくは非置換の低級アルキル、 -OR3° (式中、 R3°は前記と同義である）ま たは- NR33R34 (式中、 R33及び R34はそれぞれ前記と同義である）を表し、
R3Aはハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置 換の低級アルキルスルホニルまたは _OS(0)2R3UA (式中、 R3UAはァミノ、置換もしくは非 置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の芳 香族複素環基を表す)を表す }で表される含窒素複素環化合物またはその薬理学的 に許容される塩。
[0026] (27) R5が置換もしくは非置換の脂環式複素環低級アルキルまたは [モノもしくはジ (置 換もしくは非置換の低級アルキル)ァミノ]低級アルキルである前記（26)記載の含窒 素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(28)式（IV)
[0027] [化 7]
Figure imgf000011_0001
(式中、 R2、 R5A、 R6A、 Q1A及び Q2Aはそれぞれ前記と同義であり、 R3Dは水素原子、ヒド ロキシまたはハロゲンを表す）で表される含窒素複素環化合物またはその薬理学的 に許容される塩。
(29) Q1Aが -CH-であり、 Q2Aが- NR15A- (式中、 R15Aは水素原子または置換もしくは非 置換の低級アルキルを表す）である前記（28)記載の含窒素複素環化合物またはそ の薬理学的に許容される塩。
(30) R15Aが水素原子である前記 (29)記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学 的に許容される塩。
(31) R5Aが水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換 の低級アルカノィルである前記（28)〜（30)の!/、ずれかに記載の含窒素複素環化合 物またはその薬理学的に許容される塩。
(32) R6Aが水素原子である前記（28)〜（31)の!/、ずれかに記載の含窒素複素環化合 物またはその薬理学的に許容される塩。 (33) R3Bが水素原子である前記（28)〜（32)の!/、ずれかに記載の含窒素複素環化合 物またはその薬理学的に許容される塩。
(34)式 (V)
[0029] [化 8]
Figure imgf000012_0001
[式中、 R は置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換のチェニルを 表し、 R35はァリール、下記置換基群 Aから選ばれる 1〜3個の置換基で置換されたァリ ール（置換基群 A：ハロゲン、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル）または NHR 35a (式中、 R35aはァリールまたは前記置換基群 Aから選ばれる 1〜3個の置換基で置換 されたァリールを表す）を表す]で表される含窒素複素環化合物またはその薬理学的 に許容される塩。
(35)式（VI)
[0030] [化 9]
Figure imgf000012_0002
(式中、 R2Bは置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の脂環式複 素環低級アルキルまたは [モノもしくはジ (置換もしくは非置換の低級アルキル)ァミノ] 低級アルキルを表し、 R は水素原子またはハロゲンを表し、
R5Bは水素原子、置換もしくは非置換の脂環式複素環低級アルキルまたは [モノもしく はジ (置換もしくは非置換の低級アルキル)ァミノ]低級アルキルを表し、
R6Bはヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたは置換もしくは非置換の 低級アルキルスルホニルォキシを表す）で表される含窒素複素環化合物またはその 薬理学的に許容される塩。
(36) R2Bが (ジ低級アルキルァミノ)低級アルキルであり、
R3及び R5Bが水素原子である前記 (35)載の含窒素複素環化合物またはその薬理学 的に許容される塩。
(37) R2Bが低級アルコキシであり、
R3Cがハロゲンであり、
R5Bが置換もしくは非置換の脂環式複素環低級アルキルである前記（35)記載の含窒 素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(38)前記 (20)〜（37)の!/、ずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学 的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
(39)前記（20)〜（37)の!/、ずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学 的に許容される塩を有効成分として含有するタンパク質キナーゼ阻害剤。
(40)前記（20)〜（37)の!/、ずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学 的に許容される塩を有効成分として含有する JAK阻害剤。
(41)前記（20)〜（37)の!/、ずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学 的に許容される塩を有効成分として含有する JAKが関与する疾患の治療剤。
(42)前記（20)〜（37)の!/、ずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学 的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
(43)前記（20)〜（37)の!/、ずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学 的に許容される塩を有効成分として含有する造血器腫瘍治療剤。
(44)前記（20)〜（37)の!/、ずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学 的に許容される塩を有効成分として含有する骨髄増殖性疾患治療剤。
(45)前記（20)〜（37)の!/、ずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学 的に許容される塩を有効成分として含有する免疫性疾患治療剤。
[0032] (46)前記（1)〜（16)の!/、ずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的 に許容される塩の有効量を投与する工程を含む JAKの阻害方法。
(47)前記（1)〜（16)の!/、ずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的 に許容される塩の有効量を投与する工程を含む JAKが関与する疾患の治療方法。
(48)前記（1)〜（16)の!/、ずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的 に許容される塩の有効量を投与する工程を含む骨髄増殖性疾患の治療方法。
(49)前記（1)〜（16)の!/、ずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的 に許容される塩の有効量を投与する工程を含む免疫性疾患の治療方法。
(50)前記（20)〜（37)の!/、ずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学 的に許容される塩の有効量を投与する工程を含むタンパク質キナーゼの阻害方法。
(51)前記（20)〜（37)の!/、ずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学 的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む JAKの阻害方法。
(52)前記（20)〜（37)の!/、ずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学 的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む JAKが関与する疾患の治療方法
〇
(53)前記（20)〜（37)の!/、ずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学 的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む腫瘍の治療方法。
(54)前記（20)〜（37)の!/、ずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学 的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む造血器腫瘍の治療方法。
(55)前記（20)〜（37)の!/、ずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学 的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む骨髄増殖性疾患の治療方法。
(56)前記（20)〜（37)の!/、ずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学 的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む免疫性疾患の治療方法。
[0033] (57) JAK阻害剤の製造のための、前記（1)〜（16)のいずれかに記載の含窒素複素 環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(58) JAKが関与する疾患の治療剤の製造のための、前記（1)〜（16)の!/、ずれかに 記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。 (59)骨髄増殖性疾患治療剤の製造のための、前記（1)〜（16)のいずれかに記載の 含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(60)免疫性疾患治療剤の製造のための、前記（1)〜（16)のいずれかに記載の含窒 素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(61)タンパク質キナーゼ阻害剤の製造のための、前記（20)〜（37)のいずれかに記 載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(62) JAK阻害剤の製造のための、前記（20)〜（37)の!/、ずれかに記載の含窒素複素 環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(63) JAKが関与する疾患の治療剤の製造のための、前記（20)〜（37)のいずれかに 記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(64)抗腫瘍剤の製造のための、前記（20)〜（37)の!/、ずれかに記載の含窒素複素 環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(65)造血器腫瘍治療剤の製造のための、前記（20)〜（37)の!/、ずれかに記載の含 窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(66)骨髄増殖性疾患治療剤の製造のための、前記（20)〜（37)のいずれかに記載 の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(67)免疫性疾患治療剤の製造のための、前記（20)〜（37)のいずれかに記載の含 窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
発明の効果
[0034] 本発明により、含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成 分として含有する JAK阻害剤等が提供される。
発明を実施するための最良の形態
[0035] 以下、式 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、（V)及び (VI)で表される化合物を化合物 (I)、 (II)、
(III) , (IV) , (V)及び (VI)という。他の式番号の化合物についても同様である。
式 (1)、（11)、（ΙΠ)、（IV)、（V)及び (VI)の各基の定義において、
(i)ハロゲン及びハロゲン置換低級アルキルにおけるハロゲン部分としては、フッ素、 塩素、臭素、ヨウ素の各原子が挙げられる。
(ii)低級アルキル、ならびに低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アル キノレスルホニル、低級アルキルスルホニルォキシ、低級アルコキシ低級アルキル、モ ノもしくはジ (低級アルキル)ァミノ及び [モノもしくはジ (低級アルキル)ァミノ]低級アルキ ルの低級アルキル部分としては、例えば炭素数 1〜10の直鎖状または分枝鎖状のァ ルキルが挙げられ、より具体的には、メチル、ェチル、 n-プロピル、イソプロピル、 n-ブ チノレ、イソブチノレ、 sec-ブチノレ、 tert-ブチノレ、 n-ペンチノレ、ネオペンチノレ、 n_へキシ ノレ、 n-ヘプチル、 n-ォクチル、 n-ノエル、 n_デシル等が挙げられる。なお、ジ (低級ァ ルキル)ァミノ及び [ジ (低級アルキル)ァミノ]低級アルキルの 2つの低級アルキル部分 は同一でも異なってレ、てもよレ、。
[0036] (iii)シクロアルキルとしては、例えば炭素数 1〜10のシクロアルキルが挙げられ、より 具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロ ヘプチル、シクロオタチル、シクロデシル、ノルァダマンチル、ァダマンチル、ビシクロ [ 2.2.1]へプチノレ、ビシクロ [2.2.2]才クチノレ、ビシクロ [3.3.0]才クチノレ、ビシクロ [3.3.1]ノ ニル等が挙げられる。
(iv)低級アルケニルとしては、例えば炭素数 2〜10の直鎖状または分枝鎖状のアル ケニルが挙げられ、より具体的にはビュル、ァリル、 1-プロぺニル、 1-ブテュル、 3-ブ テニル、 2-ペンテニル、 4-ペンテニル、 2-へキセニル、 5-へキセニル、 2-デセニル、 9 -デセニル等が挙げられる。
(V)低級アルキニルとしては、例えば炭素数 2〜10の直鎖状または分枝鎖状のアルキ ニルが挙げられ、より具体的にはェチュル、 2-プロビュル、 3-ブチュル、 4-ペンチ二 ル、 5-へキシュル、 9-デシニル等が挙げられる。
(vi)ァラルキル、ヒドロキシ低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、（ヒドロキシ低 級アルキルァミノ)低級アルキル、脂環式複素環低級アルキル、 [モノもしくはジ (低級 アルキル)ァミノ]低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル及び複素環低級アルキ ルのアルキレン部分は、前記低級アルキル（ii)から水素原子を一つ除いたものと同 である。
[0037] (vii)ァリール、ァロイル、ァリールスルホニル及びァラルキルのァリール部分としては 、例えば単環性または 2つ以上の環が縮合した縮環性のァリールが挙げられ、より具 体的には、環構成炭素原子数が 6から 14のァリール、例えば、フエニル、ナフチル、ィ ンデュル、アントラニル等が挙げられる。
(viii)低級アルカノィルとしては、例えば炭素数 1〜8の直鎖または分枝鎖状の低級ァ ルカノィルが挙げられ、より具体的にはホルミル、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、 イソブチリル、ノ レリル、イソバレリル、ピノくロイノレ、へキサノィル、ヘプタノィル、ォクタ ノィル等が挙げられる。
(ix)複素環基としては、例えば芳香族複素環基、脂環式複素環基等が挙げられる。
[0038] 芳香族複素環基としては、例えば単環性または 2つ以上の環が縮合した縮環性の 芳香族複素環基が挙げられ、芳香族複素環基に含まれるヘテロ原子の種類及び個 数は特に限定されないが、例えば窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群から 選ばれるヘテロ原子をほたは 2個以上含んでいてもよぐより具体的には、環構成原 子数が 5〜 14の芳香族複素環基、例えばフリル、チェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピ ラゾリル、トリァゾリル、テトラゾリル、ォキサゾリル、ォキサジァゾリル、チアゾリル、ピリ ジノレ、ピラジュノレ、ピリミジニノレ、ピリダジニノレ、トリ ジニノレ、インドリノレ、インダゾ'リノレ、 ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチェニル、ベンゾォキサゾリル、ベンゾチア ゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジュル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリ ニル、シンノリニル、プリニル、クマリニル等を挙げること力 Sできる。
[0039] 脂環式複素環基としては、例えば単環性または 2つ以上の環が縮合した縮環性の 脂環式複素環基が挙げられ、脂環式複素環基に含まれるヘテロ原子の種類及び個 数は特に限定されないが、例えば窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群から 選ばれるヘテロ原子をほたは 2個以上含んでいてもよぐより具体的には環構成原子 数力 〜 14の脂環式複素環基、例えばピロリジニル、チアゾリジニル、ォキサゾリジニ ノレ、ピペリジル、ァゼパニル、 1,2-ジヒドロピリジル、ピぺラジュル、ホモピぺラジュル、 モルホリニル、チオモルホリニル、ピラゾリニル、ォキサゾリニル、ジォキソラニル、テト ラヒドロビラニル、テトラヒドロチォピラエル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロキノリル、テト ラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノキサリニル、ォクタヒドロキノリル、ジヒドロインドリル 、ソイソインドリニル等が挙げられる。
[0040] 脂環式複素環低級アルキルにおける脂環式複素環基部分は前記脂環式複素環 基と同義である。 (x)隣接する窒素原子と一緒になつて形成される複素環基としては、例えば少なくと も 1個の窒素原子を含む 5員または 6員の単環性脂環式複素環基 (該単環性脂環式 複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、 3〜8 員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも 1個の窒素原子を含む縮環性脂環 式複素環基 (該縮環性脂環式複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原 子を含んでいてもよい）等が挙げられ、より具体的には環構成原子数力 〜 14の単環 性脂環式複素環基または縮環性脂環式複素環基、例えばピロリジニル、ピペリジ入 ピぺラジュル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペリジノ、ホモピぺラジュル、テトラヒ ドロピリジル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル等が挙げられる。
(Xi)ヘテロァロイルにおけるヘテロァリール部分としては、例えばフリル、チェニル、ピ 口リル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリァゾリル、テトラゾリル、ォキサゾリル、ォキサジァ ゾリノレ、チアゾリノレ、ピ!;ジノレ、ピラジュ レ、ピ!;ミジェ レ、ピ!;ダジニ レ、卜！;アジ二 レ、ィ ンドリノレ、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾォキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キ ノリル、イソキノリル、フタラジュル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シ ンノリニノレ、プリニル、クマリニル等が挙げられる。
(xii)置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、置換低級アルキルスルホニル、置換 低級アルキルスルホニルォキシ、置換シクロアルキル、置換低級アルケニル、置換低 級アルキニル、置換低級アルコキシカルボニル、置換低級アルカノィル、モノもしくは ジ置換低級アルキルアミノ及び [モノもしくはジ (置換低級アルキル)ァミノ]低級アルキ ルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数 1〜3の、
(xiHa)ノヽロゲン、
(xii-b)ヒドロキシ、
(xii-c)ォキソ、
(xii-d)シァ入
(xii-e)カノレポキシ、
(xii-f)低級アルコキシカルボニル、
(xii-g)ァリ一ルスルホニル、
(xii-h)ヘテロァロイノレ、 (Xii-i)置換もしくは非置換のシクロアルキル [該置換シクロアルキルにおける置換基 としては、例えば置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ、置換もしくは非 置換の低級アルキル (該置換低級アルキルにおける置換基としては、例えば置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、シァ入低級アルコキシ等が挙げられる）等が挙げられる コ、
(Xii-j)置換もしくは非置換の低級アルコキシ (該置換低級アルコキシにおける置換基 としては、例えば置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシ等が挙げられる )、
(xii-k)置換もしくは非置換のァリール (該置換ァリールにおける置換基としては、例 えば置換数 1〜3のカルボキシ、低級アルコキシカルボニル等が挙げられる）、
(xii-Ι)置換もしくは非置換の複素環基 {該置換複素環基における置換基としては、例 えば置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、ォキソ、低級アルコキシ、低級アルコキシ力 ルポニル、低級アルキルスルホニル、低級アルカノィル、置換もしくは非置換の低級 アルキル [該置換低級アルキルにおける置換基としては、例えば置換数 1〜3のハロ ゲン、ヒドロキシ、シァ入置換もしくは非置換の低級アルコキシ (該置換低級アルコキ シにおける置換基としては、例えば置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ等が挙げられ る）等が挙げられる]、置換もしくは非置換のァリール (該置換ァリールにおける置換 基としては、例えば置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、シァ入低級アルキル、低級 アルコキシ等が挙げられる）、置換もしくは非置換の複素環基 (該置換複素環基にお ける置換基としては、例えば置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、シァ入低級アルキ ル、低級アルコキシ等が挙げられる）等が挙げられる }、
(xii-m) NR36R37{式中、 R36及び R37は、同一または異なって水素原子、低級アルコキシ カルボニル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルカノィル、置換もしくは非 置換の低級アルキル [該置換低級アルキルにおける置換基としては、例えば置換数 1〜3のハロゲン、ァミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、力ルバモイル、低級アルカノィル、置 換もしくは非置換の低級アルコキシ (該置換低級アルコキシにおける置換基としては 、例えば置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ等が挙げられる）、低級アルコキシカルボ ニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル [該置換シクロアルキルにおける置換基と しては、例えば置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルキ ノレ (該置換低級アルキルにおける置換基としては、例えば置換数 1〜3のハロゲン、ヒ ドロキシ等が挙げられる）等が挙げられる]、モノまたはジ低級アルキルアミ入複素環 基等が挙げられる]、置換もしくは非置換のシクロアルキル (該置換シクロアルキルに おける置換基としては、例えば置換数 1〜3のハロゲン、アミ入ヒドロキシ等が挙げら れる）、置換もしくは非置換のァラルキル (該置換ァラルキルにおける置換基としては 、例えば置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、シァ入低級アルコキシ等が挙げられる） 、置換もしくは非置換のァリール [該置換ァリールにおける置換基としては、例えば置 換数 1〜3のハロゲン、アミ入ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル (該置 換低級アルキルにおける置換基としては、例えば置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ 等が挙げられる）、置換もしくは非置換の複素環基 (該置換複素環基における置換基 としては、例えば置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ 等が挙げられる）等が挙げられる]または置換もしくは非置換の複素環基 [該置換複 素環基における置換基としては、例えば置換数 1〜3のハロゲン、アミ入ヒドロキシ、 置換もしくは非置換の低級アルキル (該置換低級アルキルにおける置換基としては、 例えば置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ等が挙げられる）または置換もしくは非置換 の複素環基 (該置換複素環基における置換基としては、例えば置換数 1〜3のハロゲ ン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ等が挙げられる）等が挙げられる]を表 す }、
(xii-n) CONR38R39{式中、 R38及び R39は、同一または異なって水素原子、置換もしくは 非置換の低級アルキル [該置換低級アルキルにおける置換基としては、例えば置換 数 1〜3のハロゲン、ァミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、力ルバモイル、置換もしくは非置 換の低級アルコキシ (該置換低級アルコキシにおける置換基としては、例えば置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ等が挙げられる）、低級アルコキシカルボニル、置換もしく は非置換のシクロアルキル (該置換シクロアルキルにおける置換基としては、例えば 置換数 1〜3のハロゲン、ヒドロキシ等が挙げられる）、モノまたはジ低級アルキルアミノ 、複素環基等が挙げられる]、置換もしくは非置換のシクロアルキル (該置換シクロア ルキルにおける置換基としては、例えば置換数 1〜3のハロゲン、アミ入ヒドロキシ等 が挙げられる）または低級アルカノィルを表す力、、または R38及び R39が隣接する窒素 原子と一緒になつて複素環基を形成する }等が挙げられる。
[0044] 前記（xii)において、ハロゲンは前記（i)と同義であり、低級アルキル、低級アルコキ シ、低級アルコキシカルボニル及び低級アルキルスルホニルの低級アルキル部分は 前記（ii)と同義であり、シクロアルキルは前記（iii)と同義であり、低級アルケニルは前 記（iv)と同義であり、低級アルキニルは前記 (V)と同義であり、ァラルキルのアルキレ ン部分は前記 (vi)と同義であり、ァリール、ァリールスルホニル及びァラルキルのァリ ール部分は前記 (vii)と同義であり、低級アルカノィルは前記 (viii)と同義であり、複素 環基は前記 (ix)と同義であり、隣接する窒素原子と一緒になつて形成される複素環 基は前記 (X)と同義であり、ヘテロァロイルにおけるヘテロァリール部分は前記 (xi)と 同義である。モノまたはジ低級アルキルァミノの低級アルキル部分は前記（i)と同義 であり、ジ低級アルキルァミノの 2つの低級アルキル部分は同一でも異なっていてもよ い。
[0045] (xiii)置換ァリール、置換ァロイル、置換ァラルキル、置換ァリールスルホニル、置換 ヘテロァロイル、置換複素環基、置換芳香族複素環基、置換チェニル、置換脂環式 複素環低級アルキル及び隣接する窒素原子と一緒になつて形成される置換複素環 基における置換基としては、同一または異なって、例えば置換数 1〜3の、
(xiiHa)ノヽロゲン、
(xiii-b)ヒドロキシ、
(xiiト c)ニトロ、
(xiii-d)シァノ、
(xiii-e)ホノレミノレ
(xiii-f)カノレポキシ、
(xiii-g)低級アルコキシカルボニル、
(xiii-h)ァラノレキノレオキシ、
(xiii-i)置換もしくは非置換の低級アルキル [該置換低級アルキルにおける置換基は 、前記 (xii)と同義である]、
(xiii-j)置換もしくは非置換の低級アルコキシ [該置換低級アルコキシにおける置換 基は、前記 (xii)と同義である]、
(Xiii-k)置換もしくは非置換の低級アルカノィル [該置換低級アルカノィルにおける置 換基は、前記 (Xii)と同義である]、
(xiii-1)置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル [該置換低級アルキルスルホ ニルにおける置換基は、前記 (xii)と同義である]、
(xiii-m)置換もしくは非置換のァロイル [該置換ァロイルにおける置換基としては、例 えば置換数 1〜3のハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シァ入カルボキシ、低級アルカノィ ル、低級アルコキシカルボニル、ァラルキル、ァロイル、置換もしくは非置換の低級ァ ルキル (該置換低級アルキルにおける置換基としては、例えば置換数 1〜3のヒドロキ シ等が挙げられる）、置換もしくは非置換の低級アルコキシ (該置換低級アルコキシ における置換基としては、例えば置換数 1〜3のヒドロキシ等が挙げられる）等が挙げ られる]、
(xiii-n)置換もしくは非置換のへテロアロイル [該置換へテロアロイルにおける置換基 は、前記置換ァロイル (xiii-m)における置換基と同義である]、
(xiii-o)置換もしくは非置換の複素環基 [該置換複素環基における置換基は、前記 置換ァロイル (xiiHn)における置換基と同義である]、
(xiiト p) NR4°R41 {式中、 R4°及び R41は、同一または異なって水素原子、置換もしくは非 置換の低級アルキル [該置換低級アルキルにおける置換基は、前記 (xii)と同義であ る]、置換もしくは非置換の低級アルカノィル [該置換低級アルカノィルにおける置換 基は、前記 (xii)と同義である]、置換もしくは非置換のァリール [該置換ァリールにお ける置換基は、前記置換ァロイル (xiii-m)における置換基と同義である]または置換 もしくは非置換のァロイル [該置換ァロイルにおける置換基は、前記置換ァロイル (xiii -m)における置換基と同義である]を表す }、
(xiiト q) CONR42R43{式中、 R42及び R43は、同一または異なって水素原子、置換もしく は非置換の低級アルキル [該置換低級アルキルにおける置換基は、前記 (xii)と同義 である]、置換もしくは非置換のァリール [該置換ァリールにおける置換基は、前記置 換ァロイル (xiii-m)における置換基と同義である]または置換もしくは非置換のァロイ ノレ [該置換ァロイルにおける置換基は、前記置換ァロイル (xiii-m)における置換基と 同義である]を表すか、 R42及び R43が隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは 非置換の複素環基 [該隣接する窒素原子と一緒になつて形成される置換複素環基 における置換基は、前記置換ァロイル (xiii-m)における置換基と同義である]を表す } 等が挙げられる。
置換複素環基及び隣接する窒素原子と一緒になつて形成される置換複素環基にお ける置換基は前記（xiii-a)〜（xiii-q)に加え、後記（xiiト r)または（xiiト s)であってもよ い。
(xiii-r)ォキソ
(xiii-s) -0(CR44R45) 0- (式中、 R44及び R45は、同一または異なって水素原子、低級ァ
n
ルキル等を表し、 nは 2または 3を表し、末端の 2つの酸素原子は、置換複素環基また は隣接する窒素原子と一緒になつて形成される置換複素環基上の同一炭素原子上 で結合する）
[0047] 前記（xiii)において、ハロゲンは前記（i)と同義であり、低級アルキル、低級アルコキ シ、低級アルコキシカルボニル及び低級アルキルスルホニルの低級アルキル部分は 前記 (ii)と同義であり、ァラルキル及びァラルキルォキシのアルキレン部分は前記 (vi )と同義であり、ァリール、ァラルキル、ァラルキルォキシ及びァロイルのァリール部分 は前記 (vii)と同義であり、低級アルカノィルは前記 (viii)と同義であり、複素環基は前 記 (ix)と同義であり、隣接する窒素原子と一緒になつて形成される複素環基は前記（ X)と同義であり、ヘテロァロイルにおけるヘテロァリール部分は前記 (xi)と同義である
〇
[0048] 化合物（1)、（Π)、（ΙΠ)、（IV)、（V)及び (VI)の薬理学的に許容される塩としては、 薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニゥム塩、有機アミン付加塩、アミ ノ酸付加塩等が挙げられる。酸付加塩としては塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸 塩、酢酸塩、トリフルォロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クェン酸塩 、乳酸塩、ァスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、金属塩とし てはナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等の アルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等が挙げられ、アンモニゥム塩としては アンモニゥム、テトラメチルアンモニゥム等の塩が挙げられ、有機アミン付加塩として はモルホリン、ピぺリジン等の付加塩が挙げられ、アミノ酸付加塩としてはリジン、ダリ シン、フエ二ルァラニン等の付加塩が挙げられる。
[0049] 本発明の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分と して含有するタンパク質キナーゼ阻害剤の対象となるタンパク質キナーゼとしては、 例えば繊維芽細胞増殖因子レセプター（FGFR)、オーロラ（Aurora)、フムス様チロシ ンキナーゼ 3 (Flt-3)、血管内皮細胞増殖因子受容体 (VEGFR)、シーキット（c-Kit)、 血小板由来成長因子（PDGFR)、トロポミオシン'レセプター'キナーゼ（Trk)、ェイブ ル (Abl)、リンフォサイト特異的キナーゼ（Lck)、 JAK等力 S挙げられる。
[0050] JAKが関与する疾患としては、例えば癌、骨髄増殖性疾患、免疫性疾患等が挙げ られる。
癌としては、例えば造血器腫瘍による癌、多発性骨髄腫、乳癌、卵巣癌、子宮体癌 、子宮頸癌、前立腺癌、膀胱癌、腎癌、胃癌、食道癌、肝癌、胆道癌、大腸癌、直腸 癌、瞵癌、肺癌、頭頸部癌、骨肉腫、メラノーマ、脳腫瘍による癌等が挙げられる。
[0051] 造血器腫瘍としては、例えば急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄 性白血病、慢性リンパ性白血病、ノンホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、成人 T細 胞白血病、慢性骨髄単球性白血病、異型慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群 等が挙げられる。
骨髄増殖性疾患としては、例えば真性赤血球増加症、本態性血小板症、骨髄線維 症等が挙げられる。
[0052] 免疫性疾患としては、例えば臓器移植時の拒絶反応、リウマチ、乾癬、喘息、アトピ 一性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、花粉症等が挙げられる。
次に化合物 (I)の製造法につ!、て説明する。
また、以下に示す製造法において、定義した基が実施方法の条件下で変化するか 、または方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導 入及び脱離方法 [例えば、プロテクティブ ·グループス ·イン 'オーガニック ·シンセシス 3版 (Protective Groups in urganic synthesis third editionノ、クリーン ι'· W. Gree ne)著、ジョン ·ワイリー ·アンド'サンズ'インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.) (1999年）]等を用いることにより、 目的化合物を得ること力 Sできる。また、必要に応じて 置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。
[0053] 化合物（I)は、例えば以下の反応工程に従い製造することができる。
製造法 1
化合物（IA)は、公知の方法 [ジャーナル ·ォブ ·ジ ·アメリカン ·ケミカル ·ソサエティ（ Journal of the Amrican Chemical Society)、 78巻、 1631頁（1956年）；ヘテロサイクノレ ズ（HETEROCYCLES)、 45巻、 2217頁（1997年）]に準じて得られる化合物（AA-1)か ら、下記の工程によって製造することができる。
[0054] [化 10]
Figure imgf000025_0001
[0055] [式中、 Y1は K^R ) (式中、 M1はスズ原子、ホウ素原子またはケィ素原子を表し、 RAは ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ァリールまたはァリールォキシ を表し、 pは 0〜3の整数を表す）を表し、 Z1は塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を 表し、 X、 R2、 R3、 R5、 R6、 Q1及び Q2はそれぞれ前記と同義である]
工程 1
化合物（IA)は、化合物（AA-1)と 1〜30当量の化合物（AB)を、溶媒中、 0.001〜1 当量の遷移金属触媒存在下、 _50〜200 °Cの間の温度で、 5分間から 100時間反応さ せることにより合成すること力 Sできる。このとき、 0.01〜30当量の適当な添加物をカロえ、 反応を促進させることもできる。
[0056] 溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、ァセトニトリル、トルェ ン、酢酸ェチル、テトラヒドロフラン（THF)、 1,4-ジォキサン、 N，N-ジメチルホルムアミ ド（DMF)、 N-メチルピロリドン（NMP)、水等が挙げられ、これらを単独でまたは混合し て用いることができる。 遷移金属触媒としては、例えば酢酸パラジウム、テトラキス (トリフエニルホスフィン)パ ラジウム、塩化パラジウム、臭化パラジウム、塩化ビス (トリフエニルホスフィン)パラジゥ ム、ジクロロビス (ァセトニトリル)パラジウム等のパラジウム触媒、塩化ニッケル、ニッケ ノレァセチルァセトナート、ビス (1,5-シクロォクタジェン)ニッケル、臭化ニッケル等の二 ッケル触媒等が挙げられる。
[0057] 添加物としては、例えばトリフエニルホスフィン、トリ (0-トリル)ホスフィン、 1,1，-ビス (ジ フエニルホスフイノ)フエ口セン、 1,2-ビス (ジフエニルホスフイノ)プロパン、 2,2， -ビス (ジ フエニルホスフイノ) -1,1， -ビナフチル、 1,2-ビス (ジフエニルホスフイノ)ェタン、酸化銀 、ヨウ化銅、塩化リチウム、フッ化セシウム、トリエチルァミン、ジェチルァミン、水酸化 ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられ、これらを単独でまたは混合 して用いること力 Sでさる。
告¾2
化合物（IAa)は、化合物 (AA-2)と化合物 (AC)を反応させて製造することもできる。 化合物 (AA-2)において、 T1が 1-メチル -1-フエニルェチル等の保護基である場合、 化合物 (AC)と反応した後、脱保護反応することにより、化合物 (IAa)を製造すること もできる。
[0058] [化 11]
Figure imgf000026_0001
[0059] (式中、 Z2はホルミルまたはカルボキシを表し、 T1は水素原子または 1-メチル -1-フエ ニルェチル等の保護基を表し、 χ、
Figure imgf000026_0002
R5及び R6はそれぞれ前記と同義である） 工程 2
化合物（IAa)は、化合物（AA-2)と 1〜30当量の化合物（AC)とを、溶媒中、 0.001〜 100当量の酸化剤及び 0.001〜100当量の脱水剤存在下、または 0.001〜100当量の 脱水剤存在下、 _50〜200 °Cの間の温度で、 5分間から 100時間反応させることにより 合成すること力できる。 T1が保護基である場合、引き続き、相当する脱保護反応により 化合物（IAa)を得ることもできる。
[0060] 溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、ァセトニトリル、トルェ ン、酢酸ェチル、 THF、 1,4-ジォキサン、 DMF、 NMP、酢酸、水等が挙げられ、これら を単独でまたは混合して用いることができる。
酸化剤としては、例えば酸素、二酸化硫黄、 2,3-ジクロロ- 5,6 -ジシァノ -1,4-ベンゾ キノン（DDQ)、ニトロベンゼン、ォキソン（登録商標）、ベンゾフロキサン等が挙げられ
、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
[0061] 脱水剤としては、例えば三塩化鉄、二塩化亜鉛、二塩化スズ、テトラブトキシチタン
、硫酸、 P-トルエンスルホン酸、塩化チォニル等が挙げられ、これらを単独でまたは 混合して用いることができる。
化合物（AA-2)は、例えば公知の方法 [オーガニック ·レターズ（Organic Letters)、 第 1巻、 1183頁（1999年）]に準じて得られる化合物 (AK)を溶媒中、 1〜5当量のリチ ゥム試薬と、 -90 °Cから室温の間の温度で 5分間から 50時間反応させた後、 1〜30当 量の DMFまたは炭酸ガスと- 90〜100 °Cで反応させることにより製造することができる
。このとき、 0.01〜30当量の添加剤を加え、反応を促進させることもできる。
[0062] 溶媒としては、例えばトルエン、ジェチルエーテル、 THF、 1,4-ジォキサン等が挙げ られ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
リチウム試薬としては、例えば n-ブチルリチウム、 sec-ブチルリチウム、 tert-ブチルリ チウム、リチウムジイソプロピルアミド (LDA)等が挙げられる。
添加物としては、例ぇば ， -テトラメチルェチレンジァミン（下\^0八）等が挙 げられる。
[0063] なお、炭酸ガスの代わりに、ドライアイスを用いることもできる。 化合物 (I)のうち、 R2b、 R3b、 R5b、 R6b及び R8bに特定の官能基を有する化合物 (Ia-2)、 または R2b、 R 、 R5b及び R6bに特定の官能基を有する化合物 (Ia-1)は、製造法 1または 製造法 2に準じて得られる R2a、 R3a、 R5a、 R6a及び R8aに他の官能基を有する化合物 (AD -2)、または R2a、 R3a、 R5a及び R6aに他の官能基を有する化合物 (AD-1)から、下記の 工程によっても合成することカできる。
また、下記の工程 3〜9において、化合物 (AD-1)または化合物 (AD-2)と表記され た化合物であっても、化合物（I)に含まれる化合物もある。
[化 12]
Figure imgf000028_0001
[0065] (式中、 R2a、 R3a、 R5a、 R。a及び R8a、ならびに R2b、 R3b、 R5b、 R6b及び R8bは、それぞれ下記 の工程 3〜9で定義する基を表し、 W、 X及び Q2はそれぞれ前記と同義である） 工程 3
[工程 3においては、 R3a、 R5a、 R6a及び R8aのうち、少なくとも 1つはカルボキシであり、 R3b
、 R5b、 R6b及び R8bのうち、少なくとも 1つは- CONR9R1Q (式中、 R9及び R1Qはそれぞれ前 記と同義である）である]
化合物（Ia-1)または化合物（Ia-2)は、化合物 (AD-1)または化合物 (AD-2)を溶媒 中、縮合剤及び活性化剤存在下、 HNR9R1Q (式中、 R9及び R1Qはそれぞれ前記と同義 である）で表される化合物 (Vila)と反応させることにより合成すること力 Sできる。
[0066] 溶媒としては、例えばジクロロメタン、 THF、 1,4-ジォキサン、ァセトニトリル、 DMF、
NMP等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
縮合剤としては、例えばジシクロへキシルカルポジイミド、 1-ェチル -3-(3_ジメチル ァミノプロピル)カルポジイミド（EDCI)及びその塩酸塩、ポリマーバウンド- 1-ェチル -3
-(3-ジメチルァミノプロピル)カルポジイミド、トリフエニルホスフィンォキシド 'トリフルォ ロメタンスルホン酸無水物等が挙げられる。
[0067] 活性化剤としては、例えば 4-ジメチルァミノピリジン（DMAP)、 1-ヒドロキシベンゾトリ ァゾール（HOBt)、 N-ヒドロキシコハク酸イミド等が挙げられる。 化合物 (AD-1)または化合物 (AD-2)に対して、縮合剤、活性化剤及び化合物 (VII a)はそれぞれ 1〜20当量用いるのが好ましい。反応は通常- 20〜80 °Cの間の温度で 行われ、 30分間から 48時間で終了する。
工程 4
[工程 4においては、 R3a、 R5a、 R6a及び R8aのうち、少ヽなくとも 1つはホノレミノレであり、 R3b、 R5b、 R6b及び R8bのうち、少なくとも 1つは- CH NR36R37 (式中、 R36及び R37はそれぞれ前 記と同義である）である]
化合物（Ia-1)または化合物（Ia-2)は、化合物 (AD-1)または化合物 (AD-2)を溶媒 中、還元剤存在下、 HNR36R37 (式中、 R36及び R37はそれぞれ前記と同義である）で表さ れる化合物 (Vllb)と反応させることにより合成することができる。このとき、 0.01〜30当 量の適当な添加物を加え、反応を促進させることもできる。
[0068] 溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ァセトニトリル、ジクロロメタン、 THF、 1 ，4-ジォキサン、 DMF、 NMP、酢酸等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用い ること力 Sでさる。
還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、シァノトリヒドロホウ酸ナトリウム、ト リアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、ピリジン ボラン錯体等が挙げられる。
[0069] 添加物としては、例えば酢酸、モレキュラーシーブス、硫酸マグネシウム等が挙げら れる。
化合物 (AD-1)または化合物 (AD-2)に対して、還元剤及び化合物 (Vllb)はそれぞ れ 1〜20当量用いるのが好ましい。反応は通常- 20〜80 °Cの間の温度で行われ、 30 分間から 100時間で終了する。
工程 5
{工程 5においては、 R2a、 R3a、 R5a、 R6a及び R8aの内、少なくとも 1つは塩素原子、臭素 原子、ヨウ素原子、 -OSO CFまたは- OTs (p- toluensulfonyl)であり、 R2b、 R3b、 R5b、 R6b 及び R8bの内、少なくとも 1つはシァ入置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もし くは非置換のシクロアルキル、 Arlb [式中、 Arlbは置換もしくは非置換のァリールまた は置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表す]、 HC=CHRB [式中、 RBはカルボキ シ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしく は非置換のァラルキル、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の低級 アルカノィル、置換もしくは非置換のァロイル、置換もしくは非置換のへテロアロイル、 置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニルまたは- CONR9R1Q (式中、 R9及び R1Q はそれぞれ前記と同義である）を表す]または C≡ CRB (式中、 RBは前記と同義である )を表す }
化合物（Ia-1)または化合物（Ia-2)は、化合物 (AD-1)または化合物 (AD-2)と、 1〜 30当量の（Arlb) M2 (RA)、 (RBHC=CH) M2 (RA)、 (RBC≡C) M2 (RA)、 (Rc) M2 (RA)、 RB q r s q r s q r s q r s
HC=CHまたは RBC≡CH (式中、 Arlb、 RA及び RBはそれぞれ前記と同義であり、 RCは 、シァ入置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル を表し、 M2はスズ原子、亜鉛原子、ホウ素原子、ケィ素原子、アルミニウム原子、ジノレ コニゥム原子、銅原子または水銀原子を表し、 q及び rは同一または異なってほたは 2 を表し、 sは 0〜3の整数を表す）とを、溶媒中、 0.001〜1当量の遷移金属触媒の存在 下、 -5〜200 °Cの間の温度で、 5分間から 80時間反応させることにより製造することが できる。このとき、 0.01〜30当量の添加物を加え、反応を促進させることもできる。
[0070] 溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロ口ホルム、ァセトニ トリノレ、トルエン、酢酸ェチル、 THF、 1,4-ジォキサン、 DMF、 NMP、水等が挙げられ、 これらを単独でまたは混合して用いることができる。
遷移金属触媒としては、例えば酢酸パラジウム、テトラキス (トリフエニルホスフィン)パ ラジウム、塩化パラジウム、臭化パラジウム、塩化ビス (トリフエニルホスフィン)パラジゥ ム、ジクロロビス (ァセトニトリル)パラジウム等のパラジウム触媒、塩化ニッケル、ニッケ ノレァセチルァセトナート、ビス (1,5-シクロォクタジェン)ニッケル、臭化ニッケル等の二 ッケル触媒等が挙げられる。
[0071] 添加物としては、例えばトリフエニルホスフィン、トリ (0-トリル)ホスフィン、 1,1，-ビス (ジ フエニルホスフイノ)フエ口セン、 1,2-ビス (ジフエニルホスフイノ)プロパン、 2,2， -ビス (ジ フエニルホスフイノ) -1,1， -ビナフチル、 1,2-ビス (ジフエニルホスフイノ)ェタン、酸化銀 、ヨウ化銅、塩化リチウム、フッ化セシウム、トリエチルァミン、ジェチルァミン、水酸化 ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、これらを単 独でまたは混合して用いることができる。 工程 6
{工程 6においては、 R2a、 R3a、 R5a、 R6a及び R8aのうち、少ヽなくとも 1っはヒドロキシであり、 R2b、 R3b、 R5b、 R6b、 R8bのうち、少なくとも 1つは- 0(C=0)RDまたは- OSO RD [式中、 RDは 水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキ ノレ、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは 非置換の複素環基、 -NRD1RD2 (式中、 RD1及び RD2はそれぞれ前記 R9及び R1Qと同義で ある）を表す]である }
化合物（Ia-1)または化合物（Ia-2)は、化合物 (AD-1)または化合物 (AD-2)を溶媒 中、塩基存在下、 X1は塩素原子、臭素原子またはヨウ
Figure imgf000031_0001
素原子を表し、 RDは前記と同義である）あるいは (RDCO) 0または (RDSO ) 0 (式中、 RD は前記と同義である）で表される化合物 (VIII)と反応させることにより合成することが できる。
[0072] 溶媒としては、例えばジクロロメタン、 THF、 1,4-ジォキサン、ァセトニトリル、 DMF、 NMP等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
塩基としては、例えば DMAP、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジ ン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ ゥム、水素化ナトリウム等が挙げられる。
[0073] 化合物 (AD-1)または化合物 (AD-2)に対して、塩基及び化合物 (VIII)はそれぞれ
1〜20当量用いるのが好ましい。反応は通常- 20〜80 °Cの間の温度で行われ、 30分 間から 24時間で終了する。なお化合物 (VIII)の種類によっては、あらかじめ活性化剤 (例えば、 DMAP、 HOBt、 N-ヒドロキシコハク酸イミド）と混合することにより塩を調製し てから反応に用いることもできる。
工程 7
{工程 7においては、 R3a、 R5a、 R6a及び R8aのうち、少ヽなくとも 1つは _NHRU (式中、 R11は 前記と同義である）であり、 R 、 R5b、 R6b、 R8bのうち、少なくとも 1つは- NRu(C=0)RDまた は- NRuS02RD [式中、 RUは前記と同義であり、 は水素原子、置換もしくは非置換の 低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のァリール 、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換の複素環基、 -NRD1RD2 (式中 、 RD1及び RD2はそれぞれ前記 R9及び R1Qと同義である）を表す]である } 化合物（Ia-1)または化合物（Ia-2)は、化合物 (AD-1)または化合物 (AD-2)を溶媒 中、塩基存在下、 I^COX1または RDSO X 式中、 X1及び RDはそれぞれ前記と同義で ある）あるいは (RDCO) 0または (RDSO ) 0 (式中、 RDは前記と同義である）で表される 化合物 (VIII)と反応させることにより合成すること力 Sできる。
[0074] 溶媒としては、例えばジクロロメタン、 THF、 1,4-ジォキサン、ァセトニトリル、 DMF、
NMP等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
塩基としては、例えば DMAP、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジ ン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ ゥム、水素化ナトリウム等が挙げられる。
[0075] 化合物 (AD-1)または化合物 (AD-2)に対して、塩基及び化合物 (VIII)はそれぞれ
1〜20当量用いるのが好ましい。反応は通常- 20〜80 °Cの間の温度で行われ、 30分 間から 24時間で終了する。なお化合物 (VIII)の種類によっては、あらかじめ活性化剤
(例えば、 DMAP、 HOBt、 N-ヒドロキシコハク酸イミド）と混合することにより塩を調製し てから反応に用いることもできる。
工程 8
[工程 8においては、 R2a、 R3a、 R5a、 R6a及び R8aの内、少なくとも 1っはヒドロキシであり、
R2b、 R3b、 R5b、 R6b及び R8bのうち、少なくとも 1つは- ORE (式中、 REは、置換もしくは非置 換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のァラルキルを表す）である]
化合物（Ia-1)または化合物（Ia-2)は、化合物 (AD-1)または化合物 (AD-2)を溶媒 中、縮合剤存在下、 HORE (式中、 REは前記と同義である）で表される化合物 (IX)と反 応させることにより合成すること力 Sでさる。
[0076] 溶媒としては、例えば THF、エーテル、トルエン等が挙げられ、これらを単独でまた は混合して用いること力 Sでさる。
縮合剤としては、例えばトリフエニルホスフィン、トリブチルホスフィン等の 3価のリン 化合物及びァゾジカルボン酸ジェチル（DEAD)、 1,1- (ァゾジカルビュル)ジピペリジ ン等のァゾ化合物等が混合して用いられる。
[0077] 化合物（K)及び縮合剤は、化合物 (AD-1)または化合物 (AD-2)に対してそれぞ れ 1当量以上、好ましくは、 1〜5当量用いられる。
反応は、通常- 20〜80 °C、好ましくは 0〜30 °Cで行われ、 5分間から 48時間で終了 する。
工程 9
[工程 9においては、 R2a、 R3a、 R5a、 R6a及び R8aのうち、少ヽなくとも 1っはヒドロキシであり、
R2b、 R3b、 R5b、 R6b及び R8bのうち、少なくとも 1つは- ORF (式中、 RFは、置換もしくは非置 換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のァラルキルを表す）である]
化合物（Ia- 1 )または化合物（Ia-2)は、化合物 (AD- 1 )または化合物 (AD-2)を溶媒 中、塩基存在下、 X F (式中、 X1及び RFはそれぞれ前記と同義である）で表される化 合物 (X)と反応させることにより合成すること力 Sできる。
[0078] 溶媒としては、例えばジクロロメタン、 THF、 1 ,4-ジォキサン、ァセトニトリル、 DMF、
NMP等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
塩基としては、例えば DMAP、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジ ン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ ゥム、水素化ナトリウム等が挙げられる。
[0079] 化合物 (AD- 1 )または化合物 (AD-2)に対して、塩基及び化合物 (X)はそれぞれ 1
〜20当量用いるのが好ましい。反応は通常- 20〜80 °Cの間の温度で行われ、 30分 間から 24時間で終了する。
告¾4
化合物（I)は、下記に示す工程 10〜 14によって得られる化合物 (AF)、化合物 (AH) 、化合物 (AI)、化合物 (AJ)、化合物 (AL)、化合物 (AM)、化合物 (AN)、化合物 (AP )、化合物 (AQ)、化合物 (AR)、化合物 (AS)、化合物 (AT)及び化合物 (AV)から、 製造法ほたは製造法 2に準じた方法によって製造することもできる。また、下記に示 す工程 10〜 14によって得られる化合物 (AF)、化合物 (AH)、化合物 (AI)、化合物 (A J)、化合物 (AL)、化合物 (AM)、化合物 (AN)、化合物 (AP)、化合物 (AQ)、化合物 (AR)、化合物 (AS)、化合物 (AT)及び化合物 (AV)の置換基 R2 R2d、 R2 R2f、 R3\ R3d、 R3\ R3fを製造法 3の工程 3〜9に準じた方法によって所望の置換基へ変換するこ ともできる。 [0080] [化 13]
Figure imgf000034_0001
[0081] (式中、 Zla、 R2e及び R3eは、
Figure imgf000034_0002
R2及び R3と同義である）
工程 10
化合物（AF)は、公知の方法 [例えば、テトラへドロン'レターズ（Tetrahedron Letter s)、 23巻、 371頁（1982年）；ジャーナル'ォブ'ケミカル'ソサエティ一'パーキン'トラン スアクション I (Journal of Chemical Society Parkin Transaction 1)、 19巻、 2755頁（199 9年） ]に準じて得られる化合物 (AE)と 1〜30当量のイミド化試薬とを、溶媒中または 無溶媒で、 _50〜250 °Cの間の温度で、 5分間から 100時間反応させることにより製造 すること力 Sでさる。
[0082] 溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、ァセトニトリル、トルェ ン、酢酸ェチル、 THF、 1,4-ジォキサン、 DMF、 NMP、水、酢酸等が挙げられ、これら を単独でまたは混合して用いることができる。
イミド化試薬としては、例えばアンモニア、炭酸アンモニゥム、酢酸アンモニゥム等 のアンモニゥム塩、ゥレア、へキサメチルジシラザン（HMDS)等が挙げられる。
[0083] [化 14]
Figure imgf000034_0003
[0084] (式中、 RFは置換もしくは非置換の低級アルキルを表し、 Zlb、 R2d及び R3dはそれぞれ 前記 Z R2及び R3と同義である）
工程 11
化合物（AH)は、工程 10の方法または公知の方法 [ジャーナル'ォブ 'ジ'アメリカン •ケミカル'ソサエティ（Journal of the American Chemical Society)、 78巻、 1631頁（19 56年）；ヘテロサイクルズ（HETEROCYCLES)、 45巻、 2217頁（1997年）]に準じて得ら れる化合物（AG)を溶媒中、 1〜30当量の還元剤と、 -90〜200 °Cの間の温度で、 5分 間から 100時間反応させることにより製造することができる。このとき、 0.01〜30当量の 適当な添加剤を加え、反応を促進させることもできる。
[0085] 溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、ァセトニトリル、トルェ ン、酢酸ェチル、 THF、 1,4-ジォキサン、 DMF、 NMP、酢酸ナトリウム一塩酸、酢酸 酢酸ナトリウム、クェン酸 リン酸水素ニナトリウム等の各種緩衝液等が挙げられ、こ れらを単独でまたは混合して用いることができる。
還元剤としては、例えば水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、 水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リチウム、トリメトキシ水素化ホウ素ナトリウ ム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げ られる。
[0086] 添加剤としては、例えばトリフルォロボラン 'ジェチルエーテル錯体、四塩化チタン、 メタンスルホン酸、二塩化コバルト等が挙げられる。
工程 12
化合物 (AI)は、化合物 (AG)を 1〜30当量のボランまたはボラン化合物と溶媒中、 - 90〜200 °Cの間の温度で、 5分間から 100時間還元反応させることにより製造すること ができる。
[0087] 溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、ァセトニトリル、トルェ ン、酢酸ェチル、 THF、 1,4-ジォキサン、 DMF、 NMP、水等があげられ、これらを単独 でまたは混合して用いることができる。
ボラン化合物としては、ボラン ' THF錯体、ボラン'ジメチルスルフイド錯体、ジボラン 等が挙げられる。 工程 13
化合物 (AI)は、工程 11で得られた化合物 (AH)を 1〜30当量のヒドロシラン化合物と 溶媒中、 _90〜200 °Cの間の温度で、 5分間から 100時間還元反応させることによって も製造すること力できる。このとき、 0.01〜30当量の添加剤を加え、反応を促進させる ことあでさる。
[0088] 溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロ口ホルム、ァセトニ トリノレ、トルエン、酢酸ェチル、 THF、 1,4-ジォキサン、酢酸、トリフルォロ酢酸等が挙 げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
ヒドロシラン化合物としては、トリェチルシラン、トリクロロシラン等が挙げられる。 添加剤としては、トリフルォロボラン 'ジェチルエーテル錯体、四塩化チタン等が挙 げられる。
工程 14
化合物 (AJ)は、工程 11で得られた化合物 (AH)を酸存在下、 1当量力 溶媒量の OH (式中、 RFは前記と同義である）と溶媒中または無溶媒で、 _90〜200 °Cの間の温 度で、 5分間から 100時間反応させることによつても製造することができる。
[0089] 溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロ口ホルム、ァセトニトリル、トルエン、酢酸ェ チル、 THF、 1,4-ジォキサン、 DMF、 NMP等が挙げられ、これらを単独でまたは混合 して用いること力 Sでさる。
酸としては、例えば濃塩酸、濃硫酸、 DL-10-カンファースルホン酸、 P-トルエンスル ホン酸、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素等が挙げられる。
[0090] [化 15]
Figure imgf000036_0001
[0091] (式中、 Zleはホルミルまたは塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子から選ばれるハロゲ ン原子を表し、 Zld及び Zleは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、 W、 R 及 び R3eはそれぞれ前記 W、 R2及び R3と同義である）
工程 15
化合物 (AL-1)は、化合物 (AK)をオルトリチウム化した後、ハロゲン化またはホルミ ル化することによって製造すること力 Sできる。また、化合物 (AL-2)は、公知の方法 [テ トラヒドロン ·レターズ（Tetrahedron Letters)、第 32巻、 4883頁（1991年）、テトラヒドロ ン（Tetrahedron)、第 49巻、 2885頁（1993年）]に準じた方法で得ることができる。
[0092] 化合物（AL-1)は、公知の方法 [オーガニック.レターズ（Organic Letters)、第 1巻、
1183頁（1999年） ]に準じて得られる化合物 (AK)を溶媒中、 1〜5当量のリチウム試薬 と、 -90 °Cから室温の間の温度で 5分間から 50時間反応させた後、 1〜30当量のハロ ゲン化試薬または DMFと- 90〜100 °Cで反応させることにより製造することができる。 このとき、 0.01〜30当量の添加剤を加え、反応を促進させることもできる。
[0093] 溶媒としては、例えばトルエン、ジェチルエーテル、 THF、 1,4-ジォキサン等が挙げ られ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
リチウム試薬としては、例えば n-ブチルリチウム、 sec-ブチルリチウム、 tert-ブチルリ チウム、リチウムジイソプロピルアミド (LDA)等が挙げられる。
添加物としては、例ぇば ， -テトラメチルェチレンジァミン（下\^0八）等が挙 げられる。
[0094] ハロゲン化試薬としては、例えば 2,2,2-トリフルォロヨ一ドメタン、一塩化ヨウ素、ヨウ 素、臭素、へキサクロロェタン等が挙げられる。
工程 16
化合物 (AM)は、化合物 (AL-1)または化合物 (AL-2)を文献 [オーガニック ·レター ズ（Organic Letters)、第 1巻、 1183頁（1999年）]に記載の方法に準じて、トリフルォロ 酢酸存在下、トリェチルシランで還元することにより合成することができる。
工程 17
化合物 (AN)は、化合物 (AL-1)または化合物 (AL-2)を文献 [オーガニック 'レター ズ（Organic Letters)、第 1巻、 1183頁（1999年）]に記載の方法に準じて、重クロム酸 ピリジユウム（PDC)による酸化反応及びトリフルォロ酢酸を用いた脱保護反応に付す ことによって合成することができる。
[0095] [化 16]
Figure imgf000038_0001
[0096] (式中、 Z"及び Zlgはそれぞれ前記 Z1と同義である）
工程 18
化合物 (AP)、化合物 (AQ)または化合物 (AR)は、化合物 (AO)をハロゲン化する ことによって合成することができる。
化合物（AP)は、化合物（AO)と 1当量のハロゲン化試薬を溶媒中、 -50〜200 °Cの 間の温度で、 5分間から 100時間反応させることによって合成することができる。また、 2当量以上のハロゲン化試薬を用いた場合、化合物 (AQ)を合成することができる。ま た、化合物 (AP)に対して、異なるハロゲン化試薬を用いた場合、化合物 (AR)を合成 すること力 Sできる。このとき、 0.01〜30当量の添加剤を加え、反応を促進させることも できる。
[0097] 溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化 炭素、ァセトニトリル、トルエン、酢酸ェチル、 THF、 1,4-ジォキサン、酢酸、トリフノレオ 口酢酸等が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
ノ、ロゲン化試薬としては、例えば塩素、塩化水素ガス、濃塩酸、臭化水素酸、テトラ n-ブチルアンモニゥムトリブロマイド、臭素、ヨウ素、 N-塩化コノヽク酸イミド（NCS)、 N- 臭化コハク酸イミド（NBS)、 N-ヨウ化コハク酸イミド (MS)、一塩化ヨウ素等が挙げられ
[0098] 添加剤としては、例えば硫酸銀、酢酸銅、炭酸カルシウム、塩化亜鉛等が挙げられ 工程 19
化合物 (AS)は工程 18で合成した化合物 (AQ)を、化合物 (AT)は工程 16で合成し た化合物 (AR)を用い、文献 [ジャーナル ·ォブ ·ケミカル ·ソサエティ 'パーキン'トラン スアクション 1 (J. Chem. Soc. Perkin Transaction 1)、 873頁（1986年）]に記載の方法 に準じて製造することができる。すなわち、化合物 (AS)または化合物 (AT)は 1〜30 当量のホルムアミドを添加した溶媒中、 -50〜100 °Cの間の温度で、亜硝酸化合物を 5分間から 100時間反応させた後、トリェチルァミンを添加することにより合成すること ができる。
[0099] 溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロ口ホルム、ァセトニ トリノレ、トルエン、酢酸ェチル、 THF、 1,4-ジォキサン、水、酢酸、トリフルォロ酢酸等 が挙げられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。
亜硝酸化合物としては、例えば亜硝酸ナトリウム、亜硝酸 tert-ブチル等が挙げられ
[0100] [化 17]
Figure imgf000039_0001
[0101] (式中、 Xは前記と同義であり、 Zlh、
Figure imgf000039_0002
IT及び R3と同義で ある）
工程 20
化合物（AV)は、公知の方法 [バイオオーガニック'アンド'メディシナル 'ケミストリー •レターズ (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters)、 14巻、 4505頁 (2004年) ]に 準じて得られる化合物輔を亜硝酸化合物と反応させて調整できるジァゾユウム塩 とハロゲン化剤を反応させることにより製造することができる。
化合物（AU)を無溶媒でまたは溶媒中、 1〜30当量の亜硝酸化合物と、 -50〜100 °Cの間の温度で、 5分間から 48時間反応させることにより対応するジァゾ二ゥム塩を調 製し、次いで溶媒中 1〜30当量のハロゲン化試薬と- 50〜200 °Cの間の温度で、 5分 間から 48時間反応させることにより、化合物 (AV)を製造することができる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、ァセトニトリル、トルェ ン、酢酸ェチル、 THF、 1,4-ジォキサン、 DMF、 NMP、水等が挙げられ、これらを単独 でまたは混合して用いることができる。
[0103] ノ、ロゲン化試薬としては、例えばヨウ素、塩化銅、臭化銅、ヨウ化銅等が挙げられる
。このうちハロゲン化銅は、硫酸銅水溶液に塩化ナトリウム、臭化ナトリウム等を加え た後、亜硝酸ナトリウムで還元することにより調製することができ、単離することなくそ のまま本工程に使用することもできる。
上記の方法を適宜組み合わせて実施することにより、所望の位置に所望の官能基 を有する化合物（I)を得ること力 Sできる。
[0104] 化合物（I)及び原料化合物の置換基に含まれる官能基の変換は、上記工程以外 にも公知の他の方法 [例えば、コンプリへンシブ 'オーガニック 'トランスフォーメーショ ノス (し omprehensive Organic ransformationsノ、 R. C.フロック (Larockリ看、 989年
) ]によっても fiうことができる。
化合物 (Π)、（111)、（IV)、（V)及び (VI)は前記製造法に準じて合成することができ
[0105] 上記製造法における生成物の単離、精製は、通常の有機合成で用いられる方法、 例えば濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、結晶化、各種クロマトグラフィー等を適宜組み 合わせて行うことができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応 に供することも可能である。
化合物 (1)、（n)、（111)、（IV)、（V)及び (VI)には、立体異性体、位置異性体、幾何 異性体または光学異性体のような異性体が存在し得る力 可能な異性体及び該異 性体の!/、かなる比率における混合物も本発明に包含される。
[0106] 化合物 (I)、 (II)、 (III)、 (IV)、 (V)及び (VI)の塩を取得した!/、場合には、化合物 (I) 、（11)、（III)、（IV)、（V)及び (VI)が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく 、また遊離の形で得られるときは適当な溶媒に化合物 (1)、（Π)、 (III) , (IV) , (V)及 び (VI)を溶解または懸濁し、酸または塩基等を加えて塩を形成させればよい。 また、化合物（I)、（Π)、 (III) , (IV)、（V)及び (VI)またはそれらの薬理学的に許容 される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもある力 s、それら付加 物も本発明に包含される。
以下、表 1〜17に本発明で用いられる化合物の具体例を示すが、本発明の範囲は これらの化合物に限定されることはない。
なお、以下の表において、 Me, Et及び Phはそれぞれメチル、ェチル及びフエニル を表す。
[表 1]
Figure imgf000042_0001
表 1
化合物 機器データ
R2
番号 (MS m/z)
Η 276 [M-H]-
Figure imgf000042_0002
"、、0
H 440 [M+H] +
,ΝΗ 2HCI H 376 [M+H] +
Figure imgf000042_0003
]
Figure imgf000043_0001
表
化合物 機器データ 番号 (MS m/z)
16 CI 281 [M-H] 17 N NMe CI 409 [M+H] 18 Br CI 361 [M+H] 19 C02H CI 327 [M+H]
Figure imgf000043_0002
r 2HCI
24 CI 425 [M+H]
OH
25 ·— S-N^ ^ Me CI 445 [M+H] 26 し NH 2HCI CI 381 [M+H]
Figure imgf000043_0003
OH
28 HCI CI 400 [M+H]
N'
29 し HCI CI 380 [M+H]
HCI
30 CI 396 [M+H] ] 表 2-2
化合物 機器データ 番号 (MS m/z)
31 Ο CI 412 [M+H] +
OH
32 CI 356 [M + H] +
HCI
Figure imgf000044_0001
OH
35
0 HCI CI 367 [M-H]- N- 36 L HCI CI 366 [M + H] +
Figure imgf000044_0002
38 N CI 340 [M+H] +
Me
Figure imgf000044_0003
] 表 2-3
Figure imgf000045_0001
48 N— CI 394 [M + H] +
HCI
49 CI 410 [M + H]†
Figure imgf000045_0002
50 HCI CI 394 [M + H] +
Me
O
51 OH CI 370 [M+H] + 52 人 NMe2 CI 397 [M + H] +
H
N
53 HCI CI 458 [M+H] +
Br
へ
54 し N 0 HC| CI 459 [M + H] +
Me
Figure imgf000045_0003
56 CI 402 [M + H] +
HCI
Figure imgf000045_0004
60 CI 431 [M+H] + 4] 2-4
化合物 機器データ
R3
番号 (MS m/z)
Figure imgf000046_0001
] 2-5
Figure imgf000047_0001
81 Me CI 370 [M+H] +
Figure imgf000047_0002
83 H CI 355 [M+H] +
84 N
H CI 358 [M+H]+
Figure imgf000047_0003
表 2-6
機器デ- 番号 (MS m/
Figure imgf000048_0001
,ΟΗ
102 OH CI 400 [M + H] +
Figure imgf000048_0002
104 N ^-^ NH; CI 383 [M+H] +
H HCI
105 OH CI 384 [M+H] + 7] 2-7
化合物 機器デ一夕
R3
番号 (MS m/z)
Figure imgf000049_0001
。、、 」
111 -Ν Ν— (ν CI 472 M + H] +
Figure imgf000049_0002
113 -Ν Ν 、 CI 473 M + H] + ヽ ~~ / Ν-
Figure imgf000049_0003
116 人 CI 411 M + H] +
Me NMes
Figure imgf000049_0004
ΟO
118 人 ノ CI 402 M + H] +
H
Figure imgf000049_0005
οo OH
120 人 CI 432 M + H] +
H [0115] [表 2-8]
表 2-8
Figure imgf000050_0001
132 N NH F 379 M + H] +
Figure imgf000050_0002
Ν 2HCI
134 ,ΝΗ F 365 M + H] +
•^^N"^ 2HCI
135 に H OMe 377 M + H] +
[0116] [表 2-9] 表 2-9
化合物 R5 R3 機器データ 番号 (MS m/z)
136 I I HCI OMe 376 .M + H]
137 y— N NH OPh 453 ： M + H]
/
Nへ
138 OPh 438 ： M + H] 139 I I HCI OH 362 ： M + H] 140 V— N NH Ph 437 ； M + H]
/
•^Nへ
141 Ph 422 ： M + H] 142 γ~Ν NH 427 ： M + H]
N
143 I J HCI 412 ： M + H]
Figure imgf000051_0001
144 y— NH OH 377 ； M+H] 145 HCI 428 ； M + H] 146 —H NH 443 ： M + H]
Figure imgf000051_0002
N 2HCI
147 OH 407 ； M + H]
OH
148 457 ； M+H]
Figure imgf000051_0003
Nへ
149 NMe: 433 ； M + H] •^•Nへ
150 419 ； M + H] •^Nへ
151 0 H 420 ： M + H]
Figure imgf000051_0004
]
Figure imgf000052_0001
表 3- 化合物 機器データ 番号 (MS m/z)
Figure imgf000052_0002
Figure imgf000052_0003
Figure imgf000052_0004
3-2] -2
Figure imgf000053_0001
3]
Figure imgf000054_0001
4-1]
Figure imgf000055_0001
表 4— 1
化合物 機器デ一夕
R5 R3
番号 (MS m/z)
188 Cl 424 画 +
Figure imgf000055_0002
189 1 2HCI
Η CI 439 画 + 190 Cl 439 画 +
Figure imgf000055_0003
191 -"1 HCI Cl 409 [M+H] +
、NH2
Figure imgf000055_0004
193 人 Cl 397 [M+H] +
Me M^e
* ^ Π 2HCI
194 Cl 395 [M+H] +
NH2
195 +
Figure imgf000055_0005
202 Cl 409 [M+H] + [0121] [表 4-2] 表 4 _ 2
化合物 機器デ一夕
R5 R3
番号 (MS m/z)
203 NH, · HC1 CI 298 [M+H] ÷
Figure imgf000056_0001
205 OH CI 299 [M+H] + 206 CN CI 308 [M+H] +
Figure imgf000056_0002
N '
209 HCl CI 394 [M+H] +
- v N
210 HCl CI 410 [M+H] + 211 C0,H OH 309 [M+H] +
Figure imgf000056_0003
N '
214 OH 385 [M+H] +
2HCI
OH
215 H OH 336 [M-H] -
HCl
2HCI
216 e2 OH 407 [M+H] +
Figure imgf000056_0004
[0122] [表 4-3] 表 4— 3
化合物
R5 R3 機器データ 番号 (MS m/z)
OH 420 画 +
Figure imgf000057_0001
N OH
219 'OH 436 [M+H] +
N 3HCI
220 464 [M+H]+
OH
-OH
221 435 [M+H] +
Figure imgf000057_0002
227 I HCI 0 Me 375 [M+H]+
Figure imgf000057_0003
N' 0
229 HCI 502 [M+H]+
Figure imgf000057_0004
-4]
Figure imgf000058_0001
[0124] [表 4-5] 表 4一 5
化合物
R5 機器データ
R3
(MS m/z) N'
248 に 534 [M+H] +
Figure imgf000059_0001
N'
255 p 521 [M+H] +
Figure imgf000059_0002
[0125] [表 4-6] 表 4一 6
化合物 機器データ
R5
(MS m/z)
Figure imgf000060_0001
.0^ Ο
N' SC .Me
272 O Γ 468 [M+H] +
Me
。、 0
273 581 [M+H] +
Br
Figure imgf000060_0002
。、s?0
276 528 [Μ+ΗΓ
Figure imgf000060_0003
7] 表 4— 7
化合物
R5 機器データ
R3
番号 (MS m/z)
Figure imgf000061_0001
N ' ,
287 CI
HCI 474 [M+H] +
Figure imgf000061_0002
N 2HCI
289 に Me 485 [M+H] +
OH O
OMe
290 厂 、 HCI
Me
OMe 500 [M+H] +
O
291 0
厂 =° Me 454 [M+H] +
O
。
292 N
H it Me 416 [M+H] +
HCI 0
] 表 4 8
化合物 機器データ
R5 R3
番号 (MS m/z)
293 Me 470 则 +
Figure imgf000062_0001
294 0、
HCt si0
Me 400 [M+H] +
Me 0
Figure imgf000062_0002
296 Me 454 [M+H] +
0
HCI
Figure imgf000062_0003
卜 、
299 、
HCI s 0
Ιι CF, 494 [M+H] + o 3
300 HCI Et 374 [M+H] +
Ν'
301 HCI Me 360 [M+H] +
2HCI
302 Et 419 [M+H] +
OH
2HCI
303 に Me 405 [M+H] +
OH
Figure imgf000062_0004
9] 機器デ一夕
(MS m/z)
Figure imgf000063_0001
Ν'
319 HCI -OMe 452 [M+H]+
Figure imgf000063_0002
Ν'
322 2HCI NHMe 413 園] +
[0129] [表 4-10] 表 4一 10
化合物 機器データ
R5 R3
番号 —(MS m/z) ·
Figure imgf000064_0001
OH
324 H Et 350 [Μ+ΗΓ
HCI
OH
325 N'
H Me 336 [Μ+ΗΓ HCI
Figure imgf000064_0002
N 2HCI
327 N 431 [M+H]+
OH
N- 328 HCI 404 [M+H] +
N- 329 HCI ヽ 0Me 414 [M+H]
Figure imgf000064_0003
N- 331 I HCI 376 師] +
N- 332 HCI CN 371 [M+H] +
N- 333 NH, 361 [M+H] +
Figure imgf000064_0004
Ν'
336 HCI H 346 [Μ+ΗΓ
Figure imgf000064_0005
-1] [z- i [τετο]
+ [画] 3W0
s、o ε
Figure imgf000065_0001
ose
o
+ [謂] IOH
。 3Κ0Ή3 m
o
+ [腿] n IOH Ί
Figure imgf000065_0002
IOHZ
+ [H+W] en ?w
H ID 珊
HO
闘 IOHZ Ί 13 + [圃 IOH
Figure imgf000065_0003
+ [H+N] IOH Ί 13 珊
N^
+闘] IOH
86C Ί I D ί m
HO
画] ID !3
Figure imgf000065_0004
StZ0L0/L00Zdr/13d セ 9 表 5 - 2
化合物
R2 機器デ一夕
R3 R5
番号 (MS m/z)
Figure imgf000066_0001
N'
354 Me
に 454 [M+H]+
Figure imgf000066_0002
OMe OH 352 [M+H]+ 358 OMe OH 378 [M+H]+ 359 OMe OH L 380 [M+H]+ 360 OMe OH 338 [M+H]+
Figure imgf000066_0003
363 OMe 0、 si0 442 [Μ+ΗΓ
Figure imgf000066_0004
367 OMe 人 485 [M+H] + -3] 表 5 — 3
化合物
R2 R3 R5 機器データ
(MS m/z) 2HCI
368 OMe Me
0 - 485 随]
Me
Me
369 OMe 。ゝ Me JkMB 458
O N Me HCI 随] +
370 OMe 。
Me NH2 * HC1 388 [M+H] + 0
Figure imgf000067_0001
373 OMe ■ · Me H HCI 444 [M+H] +
0
374 OMe ご N
·' Me
0 H 460 [M+H] +
375 OMe 0 Me N un
0 H HCI 416 画 +
376 OMe θ HCI 458 画] +
0 Me
377 OMe Sご
Me
0 し 472 [M+H] +
378 OMe Me HCI 402 [M+H] +
0
379 OMe ゝ Sご
" Me Br 452 随] +
0
380 OMe Me OH 389 [M+H] +
0
381 OMe Me H 373 随] +
0
382 OMe Me Me Me Me 515 [M+H] +
0
2HCI 4] 表 5— 4
化合物
R2 R3 R5 機器データ 番号 (MS m/z)
383 OMe ^^- Me
Mi 487 [M+H] +
2HCI Me
384 OMe "1 Me 541 [M+H]†
Figure imgf000068_0001
OMe
385 OMe L HCI
^OMe 518 [M+H] + 386 OMe 。 o、 s »i0 Me H 493 [M+H] +
2HCI W
M o
e
387 OMe 0 Me N- 513 [M+H] +
2HCI \
Me
388 OMe ·· Mi
H 2HCI 473 [M+H] + 389 OMe 0、^0
Me 490 [M+H] + し OH H。
390 OMe 。
Me 2HCI 487 [M+H] + 391 OMe 0、s 0
、M, 2HCI 529 画 +
Figure imgf000068_0002
5] 表 5 - 5
化合物 機器データ
R2 R3 R5
番号 (MS m/z)
OMe 507 [M+H] +
OMe 472 [M+H] +
Figure imgf000069_0001
OMe 0 ; HCI
に 444 [M+H] +
Me
HCI
！^
OMe OMe 530 [M+H] +
o OMe
o M
Figure imgf000069_0002
Me
OMe 473 随] +
0 Me
Figure imgf000069_0003
6] 表 5— 6
化合物 機器データ
R3 R5
(MS m/z)
413 OMe HCI 519 [M+H]
Figure imgf000070_0001
417 OMe NMe2
o HCI 569 [M+H]- o
418 OMe NH2 . 459 [M+H]"
Figure imgf000070_0002
OMe
OMe : 460 [M+H]
HCI OMe -0、s 0
it Mf HCI 456 [M+H] 1]
Figure imgf000071_0001
表 7—
化合物 機器データ
R2 R3 R5
(MS m/z)
Figure imgf000071_0002
N- 426 Et CI HCI 408 師 Γ
Figure imgf000071_0003
N'
435 CI HCI 468 则 +
Figure imgf000071_0004
] 表 7— 2
化合物
R2 機器データ
R3 R5
番号 — (MS m/z)
Me
0、 ^^し Me N'
438 CI HCI 482 [M] +
OH
439 HCI 495 [M+H] + 440 525 则 + 441 2HCI 537 [M+H] +
Figure imgf000072_0001
442 ΝτΝ- CI HCI 524 [M+H] + o
443 o M 537 闘 +
e
Figure imgf000072_0002
444 CI し 2HCI 551 [M+H] +
Ν '
446 CI 2HCI 525 [Μ+ΗΓ
Ν '
447 CI 2HCI 523 [M+H] +
450 OMe HCI 442 随] +
Figure imgf000072_0003
- 451 O e -OH 472 [M+H] +
Figure imgf000072_0004
-3] 表 7— 3
化合物
R2 R3 機器データ
R5
番号 (MS m/z)
0 .0 へ
453 OMe Me k^ NH 2HCI 444 [M+H] +
0
0 0 /\ Me
454 OMe sご
Me [M+H] + 0 H HCI 474
455 OMe *^N 0 ^
Me 474 [M+H] ÷ 0 Me
o o
456 OMe s ·' Me C02H 417 [M+H] +
0
0 ご o
457 OMe 、S
" e 471 [M+H] '
0 2HCI
•^^N^ 2HCI
458 F CI し 443 [M+H] +
OH
,Μθ
459 OMe ι> Me HCI 458 画 +
Figure imgf000073_0001
[0140] [表 8]
Figure imgf000073_0002
[0141] [表 9]
Figure imgf000074_0001
表 9
化合物 機器データ 番号 (MS m/z)
Figure imgf000074_0002
N'
464 H CI 381 [M + H] +
3HCI
465 H CI L N 426 [M + H] +
OH
Figure imgf000074_0003
3HCI
467 Me H 406 [M+H] +
OH 0-1]
Figure imgf000075_0001
表 10-1
実施例番号 化合物番号 R5
Figure imgf000075_0002
0-2] 表 10-2
Figure imgf000076_0001
16 483 Ν'
Figure imgf000076_0002
20 487 N'1 NH2 - HC1
Figure imgf000076_0003
0-3]
表 10- 3
実施例 ^化合物番号 ^
Figure imgf000077_0001
-4]
Figure imgf000078_0001
[0146] [表 10-5] 表 10- 5
Figure imgf000079_0001
N'
61 528
Figure imgf000079_0002
OH
63 530 N'Me
Me
I
Figure imgf000079_0003
6] 表 10-6
実施例番号 ~化合物番号 R2 R5
N
76 543 *^ N へ
Me 0 Me
/\ 'Me «^Ν 77 544 N へ
Figure imgf000080_0001
90 557 r -7]
Figure imgf000081_0001
2]
Figure imgf000082_0001
表 12
実施例番号 化合物番号 R2 R5
99 566 H
^ N HCI
H
100 567 C¾0Me CHO
^\ 'Me
101 568 、 H
Me HCI
102 569 * へ N CHO
Me
'Me
103 570 N 、N
Me Me 。丫 Me
104 571 H
Me 3-1]
Figure imgf000083_0001
表 13-1
実施例番号 化合物番号 R2 R5
105 572
Figure imgf000083_0002
13-2] 表 13-2
Figure imgf000084_0001
]
Figure imgf000085_0001
実施例番号 化合物番号 R2 R3 R5
136 603 CI
137 604 。丫 CI
Figure imgf000085_0002
148 615 CI 15]
Figure imgf000086_0001
表 15
実施例番号 化合物番号 R2 R3 R5 R6
Figure imgf000086_0002
151 618 CI OH ノ
152 619 CI ？?。
Figure imgf000086_0003
ノ
。丫
153 620 CI
ノ
丫1^
154 621 CI 。
、 16]
Figure imgf000086_0004
Me
161 628 N
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000087_0002
Figure imgf000087_0003
次に、化合物（1)、 （Π)、 (III) , (IV)、（V)及び (VI)の薬理作用について試験例で説 明する。
言式,験 ： ΤΑΚ2 ま阳 ffi†半
JAK2酵素阻害活性を測定するために以下の方法を用いた。 JAK2は、ヒト JAK2の機 能ドメイン（826-1132アミノ酸）の N末端に His (ヒスチジン)タグを融合したタンパク質を 使用した。ニュートロアビジン（ピアス社、カタログ番号 31000)をコートした 96ゥエルプ レートに基質となるビォチン化 Lyn基質ペプチドを固相化した後、 0.25%のゼラチン（ バイオラッド社、カタログ番号 170-6537)でブロッキングし、キナーゼ反応測定用プレ ートとして用いた。 60 しの容量で最終濃度が、 Hisタグ融合 JAK2タンパク 0.3 pg/L、 20 mmol/L Tns · Cl(pH .5)、 5 mmol/L β - glyceropnosphate、 2 mmoi/Lヽノチオスレ イト一ノレ、 0.1 mmol/L Na VO、 5 mmol/L MgCl、 5 mmol/L MnCl、 10 μ mol/L AT P、 0.1% Albumin bovine serum (BSA;シグマ社、カタログ番号 A4503)、 0.01% Briji35 ( メルク社カタログ番号 1.01894.0100)、 0.1%ジメチルスルホキシド（DMSO)、 10 mol /L試験化合物となるように調製してキナーゼ反応測定用プレートのゥエルに添加し、 酵素反応を 30 °Cで 60分間行った。プレートを TBS_T[10 mmol/L Tris - Cl(pH 7.5), 1 50 mmol/L NaCl、 0.05% Tween 20 (バイオラッド社、カタログ番号 170-6531) ]で 3回 洗浄後、ユーロピウム標識抗ホスホチロシン抗体 (パーキンエルマ一社、カタログ番 号 AD0160)と室温で 60分間反応させ、さらに TBS-Tで 3回洗浄し、 DELFIA Enhance ment Solution (パーキンエルマ一社、カタログ番号 1244-105)を添加し、時間分解蛍 光（励起波長 340 nm、測定波長 615 nm)を測定した。 0. l%DMSOを加えた酵素のゥェ ルの値を 100%、酵素を未添加のゥエルの値を 0%として、試験化合物を加えたゥエルの 相対活性 (％)を算出し、その値を 100から引いた値を試験化合物の JAK2阻害率 (％)と した。
化合物 305、 320、 483、 484、 504、 509、 550、 555、 562及び 571は、 1 mol/Lの濃度 で 50%以上の JAK2阻害率を示した。この結果から、本発明で用いられる化合物（I)が 有効な JAK2阻害活性を示すことがわかる。
言式,験 ：ヒト急件 半 ά . »ネ朱に すろ》 歹直ネ f口t llffi†半
JA 2 V617F変異を有するヒト急性骨髄性白血病細胞株（HEL92.1.7) (ATCC番号 TIB-180)に対する試験化合物の細胞増殖抑制活性を以下の方法で測定した。 各細胞の培養には、 10%牛胎児血清（ギブコ社、カタログ番号 10437-028)を含む Ro swell Park Memorial Institute's Medium (RPMI) 1640培地（ギブコ社、カタログ番号 11 875-093)を使用した。 2.5 X 104個/ mLに調製した HEL92.1.7細胞を TC MICROWEL L 96U plate (ナルジェン'ヌンク社、カタログ番号 163320)に 80 μ Lずつ播種し、 37 °C で 4時間、 5%炭酸ガスインキュベーター内において培養した。その後 HEL92.1.7細胞 に対して、最終濃度が 10 mol/Lとなるように調整した試験化合物の DMSO溶液を 2 0〃Lずつ添加し、再び 5%炭酸ガスインキュベーター内にて 37 °Cで 72時間培養した 。最後に上記培地で 40%に希釈した WST-1試薬 {4-[3-(4-Iodophenyl)-2-(4-nitrophe nyl)— 2H— 5— tetrazolio]— 1,3—り enzene disulfonate somum saltKロシュ'ダイァクノスアイ ックス社、カタログ番号 1644807)を 25 Lカロえ、 37 °Cで 2時間インキュベートした後に 、マイクロプレート分光光度計 SPECTRA max 340PC (モレキュラーデバイス社）を用 いて 450 nm (対照波長 690 nm)の吸光度を測定した。細胞増殖抑制率は、 DMSOを 添加して同様に培養したゥエルの値を 100%とし、培地に DMSOのみを添加して同様 に培養したゥエルの値を 0%として試験化合物を加えたゥエルの相対活性 (％)を算出し 、その値を 100から引いた値を試験化合物の増殖阻害率 (％)とした。本値が大きいほ ど細胞に対する増殖阻害活性が強レ、ことを示して!/、る。
化合物 305、 320、 483、 484、 504、 509、 550、 555、 562及び 571は、 HEL92.1.7に対し て 10 mol/Lの濃度で 50%以上の細胞増殖阻害率を示した。この結果から、本発明 で用いられる化合物（I)は JAK2 V617F変異を有するヒト急性骨髄性白血病細胞株（ HEL92丄 7)に対して細胞増殖阻害活性を示すことがわかる。
[0159] 化合物（1)、（11)、（ΙΠ)、（IV)、（V)及び (VI)またはそれらの薬理学的に許容される 塩は、その薬理作用、投与目的等に応じ、そのままあるいは各種の製薬形態で使用 すること力 Sできる。本発明の製薬組成物は、活性成分として有効な量の化合物（1)、 (I 1)、（ΙΠ)、（IV)、（V)もしくは (VI)、またはそれらの薬理学的に許容される塩を薬理学 的に許容される担体と均一に混合して製造できる。この担体は投与に対して望ましい 製剤の形態に応じて、広い範囲の形態をとることができる。これらの製薬組成物は、 経口的または注射等の非経口的投与に対して適する単位服用形態にあることが望ま しい。
[0160] 錠剤の調製にあたっては、例えば乳糖、マンニット等の賦形剤、デンプン等の崩壊 剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ポリビュルアルコール、ヒドロキシプロピル セルロース等の結合剤、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビット脂肪酸エステル等の界面 活性剤等を常法により用いることができる。錠剤 1個あたり 1〜200 mgの活性成分を含 有する錠剤が好適である。
[0161] 注射剤の調製にあたっては、水、生理食塩水、ォリーブ油、落花生油等の植物油、 ォレイン酸ェチル、プロピレングリコール等の溶剤、安息香酸ナトリウム、サリチル酸 ナトリウム、ウレタン等の可溶化剤、食塩、グルコース等の等張化剤、フエノール、タレ ゾール、 p-ヒドロキシ安息香酸エステル、クロロブタノール等の保存剤、ァスコルビン 酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等の抗酸化剤等を常法により用いることができる。 化合物（1)、 （11)、 (III) , (IV)、（V)及び (VI)またはそれらの薬理学的に許容される 塩は、経口的または注射剤等として非経口的に投与可能であり、その有効用量及び 投与回数は投与形態、患者の年齢、体重、症状等により異なるが、通常一日当たり、
0.01〜100 mg/kgを投与するのが好ましい。
以下、実施例及び参考例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに 限定されるものではない。
[0162] プロトン核磁気共鳴スペクトル H-NMR)においては、化合物及び測定条件によつ ては交換性水素が明瞭には観測されないことがある。尚、シグナルの多重度の表記 としては通常用いられるものを用いるが、 brとは見かけ上、巾広いシグナルであること を表す。
下記参考例及び実施例中の各化合物の機器データは、以下の機器によって測定 した。
'H-NMR iJEOL JNM-EX270 (270 MHZ)または JEOL JNM-AL300 (300 MHz) MS : JEOL SX-102AQQ (FAB法）、 JEOL JMS-DX303 (FAB法）、 Micromass Quattro (APCI法）または Micromass LCT (ESI、 APCI法）
[0163] 参考例 1-1 (化合物 BA)
工程 1
5-ホルミノレインドール（200 mg， 1.38 mmol)をァセトニトリノレ（2 mL)に溶解し、ジ -ter t—ブチノレジカーボネート（0.349 mL, 1.52 mmol)及び D MAP ( 1.7 mg， 0.014 mmol)を 加え、室温で 1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をメタノール (2 mL)に溶解 し、オルトギ酸トリメチル（0.300 mL, 2.75 mmol)、 p-トルエンスルホン酸 · 1水和物（5.2 mg， 0.027 mmol)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することで、 l-(tert_ブトキシカルボ二 ノレ) -5- (ジメトキシメチノレ)インドール（396 mg，収率 99%)を得た。
ESI-MS m/z: 260 [M-CH 0コ+； 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.67 (s， 9H)， 3.34 (s， 6H)，
3 3
5.50 (s， 1H)， 6.57 (d， J = 3.7 Hz, 1H)， 7.40 (dd， J = 1.5, 8.4 Hz, 1H)， 7.60 (d， J = 3 .7 Hz, 1H)， 7.66 (d， J = 1.5 Hz, 1H)， 8.13 (d， J = 8.4 Hz, 1H). 工程 2
l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ジメトキシメチノレ)インドール（396 mg， 1.36 mmol) を THF (2 mL)に溶解し、ホウ酸トリイソプロピル（0.478 mL， 2.07 mmol)を加え、アル ゴン雰囲気下、 0 °Cで LDA—ヘプタン/ THF/ェチルベンゼン溶液（2.0 mol/L, 1.73 mL, 3.5 mmol)を 10分間で滴下し、同温度で 30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩 化アンモニゥム水溶液（4 mL)、 10%硫酸水素カリウム水溶液（10 mL)を加え、 pH=2と した後、室温で 2時間攪拌した。反応混合物を酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和 食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をジィ ソプロピルエーテル/へキサン（1/1)に懸濁し、氷冷下で 30分間攪拌した。固体をろ 取し、ジイソプロピルエーテル/へキサン（1/1)で洗浄後、減圧下乾燥することで、化 合物 BA (303 mg，収率 77%)を得た。
ESI-MS m/z: 288 [M—H]—； 'H-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 1.77 (s， 9H)， 6.69 (s， 2H)， 7.5
7 (s， 1H)， 7.90 (dd， J = 1.8, 8.8 Hz, 1H)， 8.13 (d， J = 1.8 Hz, 1H)， 8.14 (d， J = 8.8 Hz, 1H)， 10.08 (s， 1H).
参考例 1-2 (化合物 BB)
工程 1
インドール- 5-カルボン酸（1.00 g， 6.21 mmol)を DMF (10 mL)に溶解し、 EDCI (2.3
8 g， 12.4 mmol) , ΗΟΒΤ· 1水和物（839 mg， 6.21 mmol)、 l_(tert-ブトキシカルボニル )ピペラジン（1.73 g， 9.29 mmol)を加え、室温で 3.5時間撹拌した。反応混合物に水を 加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 1 mol/L塩酸 、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、 5-[4 -(tert-ブトキシカルボ二ノレ)ピぺラジン- 1-ィルカルボ二ノレ]インドール（2.26 g)を得た
〇
工程 2
5-[4-(tert-ブトキシカルボ二ノレ)ピぺラジン- 1-ィルカルボ二ノレ]インドール（2.26 g) をァセトニトリノレ （20 mL)に溶解し、ジ -tert-ブチルジカーボネート（3· 15 mL, 13.7 m mol)及び DMAP (84 mg， 0.69 mmol)を加え、室温で 1時間撹拌した。減圧下溶媒を 留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 19/1， 4/ 1)で精製した後、得られた固体をクロ口ホルムに溶解し、ジイソプロピルエーテルを加 え、氷冷下で 1時間攪拌した。得られた固体をろ取し、へキサンで洗浄後、減圧下乾 燥することで、 5-[4-(tert-ブトキシカルボ二ノレ)ピぺラジン- 1-ィルカルボ二ノレ] _l-(tert -ブトキシカルボ二ノレ)インドール（1.63 g，収率 61%, 2工程）を得た。
APCI-MS m/z: 430 [M+H]+; :H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 1.41 (s， 9H)， 1.64 (s， 9H
)， 3.32-3.60 (m， 8H)， 6.77 (d， J = 3.7 Hz, 1H)， 7.37 (dd， J = 1.3, 8.4 Hz, 1H)， 7.69 (d， J = 1.3 Hz, 1H)， 7.75 (d， J = 3.7 Hz, 1H)， 8.09 (d， J = 8.4 Hz, 1H).
工程 3
参考例 1-1の工程 2に準じて、 5-[4-(tert_ブトキシカルボニル)ピペラジン- 1-ィルカ ノレボニノレ] -l-(tert_ブトキシカルボ二ノレ)インドール（200 mg， 0.466 mmol)を THF (2 m L)に溶解し、ホウ酸トリイソプロピル（0.161 mL， 0.698 mmol)、 LDA—ヘプタン/ THF/ ェチルベンゼン溶液（2.0 mol/L, 0.58 mL， 1.2 mmol)で処理した後、反応混合物に 飽和塩化アンモユウム水溶液（2 mL)、 10%硫酸水素カリウム水溶液（10 mL)をカロえ、 pH=2とした後、室温で 20分間攪拌した。反応混合物を酢酸ェチルで抽出し、有機層 を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣 をクロ口ホルム/ジイソプロピルエーテル/へキサン（1/10/10)に懸濁し、氷冷下で 30 分間攪拌した。固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥するこ とで、化合物 BB (201 mg，収率 91%)を得た。
ESI-MS m/z: 474 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.47 (s， 9H)， 1.57 (s， 9H)， 3.3
0-3.85 (m， 8H)， 6.78 (s， 2H)， 7.40 (dd， J = 1.7, 8.6 Hz, 1H)， 7.48 (s， 1H)， 7.67 (d， J = 1.7 Hz, 1H)， 8.04 (d， J = 8.6 Hz, 1H).
参考例 1-3 (化合物 BC)
工程 1
5-ホルミルインドール（500 mg， 3.44 mmol)をァセトニトリル（10 mL)に溶解し、 l_(te rt_ブトキシカルボ二ノレ)ピぺラジン（961 mg， 5.16 mmol)、酢酸（3.90 mL, 68.1 mmol) 、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（3.65 g， 17.2 mmol)を少しづつ加え、室温で 2 時間撹拌した。反応混合物に水及び炭酸ナトリウムを加えて反応混合物を pH=9に調 整した後、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。減圧下溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸 ェチル = 19/1， 7/3， 1/1)で精製し、 5-[4-(tert_ブトキシカルボ二ノレ)ピペラジン- 1-ィ ルメチル]インドール（505 mg，収率 47%)を得た。
APCI-MS m/z: 316 [M+H]+; :H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.44 (s， 9H)， 2.42-2.51 (m，
4H)， 3.40-3.49 (m， 4H)， 3.66 (s， 2H)， 6.52 (m， 1H)， 7.16 (dd， J = 1.6, 8.4 Hz, 1H)， 7.21 (m， 1H)， 7.35 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.54 (br s， 1H)， 8.25 (br s， 1H).
工程 2
参考例 1-2の工程 2に準じて、 5-[4-(tert-ブトキシカルボニル)ピぺラジン- 1-ィルメ チノレ]インドール（495 mg， 1.57 mmol)をァセトニトリノレ（5.0 mL)に溶解し、ジ—tert—ブ チノレジカーボネート（1.19 mL, 5.19 mmol)及び DMAP (19.2 mg， 0.157 mmol)で処理 した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 19/1， 9/1， 17/3， 7/3， 1/1)で精製し、 5-[4-(tert-ブトキシカルボ二ノレ)ピぺラジン- 1-ィルメチル] _l-(t ert-ブトキシカルボニル)インドール（346 mg，収率 53%)を得た。
ESI-MS m/z: 416 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.45 (s， 9H)， 1.67 (s， 9H)， 2.3
5-2.46 (m， 4H)， 3.37—3.48 (m， 4H)， 4.11 (s， 2H)， 6.53 (d， J = 3.7 Hz, 1H)， 7.27 (dd， J = 1.8, 8.5 Hz, 1H)， 7.48 (br s， 1H)， 7.58 (d， J = 3.7 Hz, 1H)， 8.07 (br d， J = 8.5 Hz, 1H).
工程 3
参考例 1-1の工程 2に準じて、 5-[4-(tert-ブトキシカルボニル)ピぺラジン- 1-ィルメ チノレ] -l-(tert_ブトキシカルボ二ノレ)インドール（336 mg， 0.809 mmol)を THF (2 mL)に 溶角早し、ホウ酸トリイソプロピノレ（0.280 mL, 1.21 mmol)、 LDA—ヘプタン/ THF/ェチ ルベンゼン溶液（2.0 mol/L, 1.01 mL, 2.0 mmol)で処理した後、反応混合物に飽和 塩化アンモユウム水溶液（2 mL)、 10%硫酸水素カリウム水溶液（10 mL)を加え、 pH=2 に調整した後、室温で 30分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液を加え、 pH=9とした後、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をジイソプロピルエーテル/ へキサン（2/5)に懸濁し、室温で 30分間攪拌した。固体をろ取し、へキサンで洗浄後 、減圧下乾燥することで、化合物 BC (209 mg，収率 56%)を得た。 APCト MS m/z: 460 [M+H]+; :H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.45 (s， 9H)， 1.74 (s， 9H)， 2.
37-2.44 (m， 4H)， 3.40—3.48 (m， 4H)， 3.59 (s， 2H)， 6.80 (br s， 2H)， 7.33 (dd， J = 1.6, 8.6 Hz, 1H)， 7.45 (br s， 1H)， 7.52 (d， J = 1.6 Hz, 1H)， 7.96 (d， J = 8.6 Hz, 1H). 参考例 1-4 (化合物 BD)
工程 1
5-ホルミルインドール（5.50 g， 37.9 mmol)をァセトニトリル（100 mL)に溶解し、ジ- te rt-ブチノレジカーボネート（9.60 mL, 41.8 mmol)及び DMAP (46.0 mg， 0.377 mmol)を 加え、室温で 2時間撹拌した。次に、ピぺリジン（13.6 mL, 137 mmol)、酢酸（39.4 mL ， 688 mmol)を加えた後、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（36.5 g， 172 mmol)を 少しづつ加え、室温で 3時間撹拌した。反応混合物に水及び炭酸ナトリウムを加えて 反応混合物を pH=9に調整した後、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグ ラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 19/1〜4/1〜7/3〜3/2〜1/1〜2/3)で精製するこ とで、 5- (ピペリジノメチル) -l-(tert-ブトキシカルボニル)インドール（7.91 g，収率 66%) を得た。
ESI-MS m/z: 315 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.37—1.48 (m， 2H)， 1.54—1.62
(m， 4H)， 1.66 (s， 9H)， 2.33-2.45 (m， 4H)， 3.56 (s， 2H)， 6.53 (d， J = 3.7 Hz, 1H)， 7.2 7 (dd， J = 1.5, 8.4 Hz, 1H)， 7.49 (d， J = 1.5 Hz, 1H)， 7.58 (d， J = 3.7 Hz, 1H)， 8.05 (d， J = 8.4 Hz, 1H).
工程 2
参考例 1-1の工程 2に準じて、 5- (ピペリジノメチル) -l-(tert_ブトキシカルボニル)ィ ンドール（7.91 g， 25.2 mmol)を THF (80 mL)に溶解し、ホウ酸トリイソプロピル（8.72 mL, 37.8 mmol)、 LDA—ヘプタン/ THF/ェチルベンゼン溶液（2.0 mol/L, 31.5 mL, 63 mmol)で処理した後、反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液（80 mL)、 10% 硫酸水素カリウム水溶液（300 mL)を加え、 pH=2とした後、室温で 2時間攪拌した。反 応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 pH=9とした後、酢酸ェチルで抽 出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を 留去し、残渣をへキサンに懸濁し、室温で 30分間攪拌した。固体をろ取し、へキサン で洗浄後、減圧下乾燥することで、化合物 BD (6.59 g，収率 73%)を得た。
ESI-MS m/z: 359 [M+H]+; :H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.32—1.48 (m， 2H)， 1.52—1.76
(m， 4H)， 1.73 (s， 9H)， 2.33—2.45 (m， 4H)， 3.56 (s， 2H)， 6.91 (br s， 2H)， 7.34 (dd， J = 1.7, 8.6 Hz, 1H)， 744 (s， 1H)， 7.52 (d， J = 1.7 Hz, 1H)， 7.94 (d， J = 8.6 Hz, 1H). 参考例 1-5 (化合物 BE)
工程 1
インドール- 5-カルボン酸（4.09 g， 25.4 mmol)を DMF(200 mL)に溶解し、氷冷下、 EDCK9.74 g， 50.8 mmol)及び ΗΟΒΤ· 1水和物（1.95 g， 12.7 mmol)を加え、同温度 で 10分間撹拌した。次いで、 N-メチルビペラジン（8.45 mL, 76.2 mmol)を加え、室温 で 3.7時間撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸ェチル及びクロ口ホルムで抽出し 、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留 去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 100/0， 90/ 10)で精製し、 5_(4-メチルビペラジン- 1-ィルカルボ二ノレ)インドール（5.81 g，収率 94% )を得た。
APCI-MS m/z: 244 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 2.33 (s， 3H)， 2.43 (m， 4H)， 3
.69 (m， 4H)， 6.58 (m， 1H)， 7.24-7.28 (m， 2H)， 7.38 (d， J= 8.4 Hz, 1H)， 7.73 (s， 1H)， 8.48 (s， 1H).
工程 2
5_(4-メチルピペラジン- 1-ィルカルボ二ノレ)インドール（5.80 g， 23.8 mmol)をァセト 二トリル（170 mL)に溶解し、ジ -tert-ブチルジカーボネート（15.6 g， 71.4 mmol)及び DMAP (2.91 g， 23.8 mmol)を加え、室温で 230分間撹拌した。反応混合物に水を加 えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホル ム /メタノール = 95/5， 90/10)で精製し、 5_(4-メチルビペラジン- 1-ィルカルボニル) - l-(tert-ブトキシカルボニル)インドール（7.83 g，収率 96%)を得た。
APCト MS m/z: 344 [M+H]+; :H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.68 (s， 9H)， 2.32 (s， 3H)， 2.
42 (m， 4H)， 3.68 (m， 4H)， 6.59 (dd， J = 0.7, 3.7 Hz, 1H)， 7.35 (dd， J = 1.7, 8.5 Hz, 1H)， 7.64 (m， 2H)， 8.16 (d， J = 8.6 Hz, 1H). 工程 3
5_(4-メチルピペラジン- 1-ィルカルボニル) -l-(tert-ブトキシカルボニル)インドール (545 mg， 1.59 mmol)を THF (27 mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下、 -78 °Cで tert-ブ チルリチウム ペンタン溶液（1.44 mol/L, 2.43 mL, 3.50 mmol)を 5分間で滴下し、同 温で 2時間撹拌した。次に、ホウ酸トリメチル（0.281 mL, 2.39 mmol)を加え、 -78。じか ら室温まで 4.7時間で昇温した。反応混合物に 4 mol/L塩酸（3.98 mL)を加え、 10分 間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層 を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣 をジイソプロピルエーテルでスラリー精製した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口 ホルム/メタノール = 12/5)で精製し、化合物 BE (107 mg，収率 17%)を得た。
APCト MS m/z: 388 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.75 (s， 9H)， 2.33 (s， 3H)， 2.
43 (m， 4H)， 3.49-3.76 (m， 4H)， 7.41 (dd， J = 1.7, 8.7 Hz, 1H)， 7.48 (s， 1H)， 7.67 (d，
J = 1.1 Hz, 1H)， 8.03 (d， J = 8.8 Hz, 1H).
[0168] 参考例 1-6 (化合物 BF)
参考例 1-1の工程 2に準じて、 5-ブロモ -l-(tert-ブトキシカルボニル)インドール（1.0 0 g， 3.38 mmol)を THF (5 mL)に溶解し、ホウ酸トリイソプロピル（1.17 mし， 5.07 mmol )、 LDA ヘプタン/ THF/ェチルベンゼン溶液（2.0 mol/L, 2.54 mL, 5.1 mmol)で処 理した後、反応混合物に 2 mol/L塩酸（10 mL)を加え、氷冷下で 2時間攪拌した。反 応混合物を酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をへキサン/ジイソプロピルエーテル (5/1) に懸濁した後、固体をろ取し、へキサンで洗浄後、減圧下乾燥することで、化合物 BF
(1.02 g，収率 89%)を得た。
APCト MS m/z: 340 [M+H]+; :H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.74 (s， 9H)， 6.92 (s， 2H)， 7.
40 (s， 1H)， 7.43(dd, J = 1.8, 9.2 Hz, 1H)， 7.73 (d， J = 1.8 Hz, 1H)， 7.87 (d， J = 9.2 Hz, 1H).
[0169] 参考例 1-7 (化合物 BG)
5_ブロモ -l-(tert_ブトキシカルボ二ノレ)インドール（10.0 g， 33.8 mmol)を THF (100 mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下、—78 °Cで n-ブチルリチウム一へキサン溶液（2.71 mol/L, 13.7 mL， 37.1 mmol)を 10分間かけて滴下し、同温度で 20分間攪拌した。 -78 °Cでホウ酸トリイソプロピル（8.58 mL， 37.2 mmol)を加え、同温度で 45分間攪拌した 。 -78 °Cで n-ブチルリチウム一へキサン溶液（2.71 mol/L, 13.7 mし， 37.1 mmol)を 10 分間かけて滴下し、同温度で 10分間攪拌した。反応系内を二酸化炭素で置換し、 78 °Cで 1時間攪拌した後、室温へ昇温し、同温で 1時間攪拌した。反応混合物に飽和 塩化アンモユウム水溶液（20 mL)、 10%硫酸水素カリウム水溶液（120 mL)を加え、 pH =2とした後、室温で 1時間攪拌した。酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をへキサン/クロ口ホルム（2 /1)に懸濁した後、氷冷下で 1時間攪拌し、固体をろ取し、へキサンで洗浄後、減圧 下乾燥することで、化合物 BG (4.45 g，収率 43%)を得た。
ESI-MS m/z: 304 [M—H]—； 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.60 (s， 9H)， 6.74 (s， 1H)，
7.87 (dd， J = 1.8, 8.8 Hz, 1H)， 8.13 (d， J = 8.8 Hz, 1H)， 8.18 (d， J = 1.8 Hz, 1H)， 8. 27 (s， 2H).
参考例 1-8 (化合物 BH)
工程 1
参考例 1-2の工程 1に準じて、インドール- 6-カルボン酸（200 mg， 1.24 mmol)を DM F (2 mL)に溶角早し、 EDCK475 mg， 2.48 mmol)、 ΗΟΒΤ· 1水和物（168 mg， 1.24 mmol )、 l-(tert-ブトキシカルボ二ノレ)ピぺラジン（461 mg， 2.48 mmol)で処理し、 6- [4_(tert -ブトキシカルボ二ノレ)ピぺラジン- 1-ィルカルボ二ノレ]インドール（529 mg)を得た。 工程 2
参考例 1-2の工程 2に準じて、 6-[4-(tert_ブトキシカルボニル)ピペラジン- 1-ィルカ ルポ二ノレ]インドール（529 mg)をァセトニトリル（5 mL)に溶解し、ジ -tert-ブチルジカ ーボネート（0.740 mL, 3.22 mmol)及び D MAP (20 mg, 0.16 mmol)で処理した後、フ ラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 19/1， 9/1， 4/1)で精製する ことで、 6-[4-(tert-ブトキシカルボ二ノレ)ピぺラジン- 1-ィルカルボ二ノレ] -l-(tert-ブトキ シカルボ二ノレ)インドール（518 mg,収率 97%, 2工程）を得た。
APCト MS m/z: 430 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.47 (s， 9H)， 1.67 (s， 9H)， 3.
24-3.93 (m， 8H)， 6.59 (d， J = 3.5 Hz, 1H)， 7.29 (dd， J = 1.5, 8.1 Hz, 1H)， 7.59 (d， J = 8.1 Hz, 1H)， 7.66 (d， J = 3.5 Hz, 1H)， 8.26 (br s， 1H).
工程 3
参考例 1-1の工程 2に準じて、 6-[4-(tert_ブトキシカルボニル)ピペラジン- 1-ィルカ ノレボニノレ] -l-(tert_ブトキシカルボ二ノレ)インドール（224 mg， 0.522 mmol)を THF (2 m L)に溶解し、ホウ酸トリイソプロピル （0.181 mL， 0.784 mmol)、 LDA—ヘプタン/ THF /ェチルベンゼン溶液（2.0 mol/L, 0.652 mL， 1.3 mmol)で処理した後、反応混合物 に飽和塩化アンモユウム水溶液（2 mL)、 10%硫酸水素カリウム水溶液（5 mL)を加え 、 pH = 2とした後、室温で 30分間攪拌した。酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗 浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をクロ口ホルムに溶 解した後、ジイソプロピルエーテルを加えて氷冷下で 30分間攪拌した。固体をろ取し 、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥することで、化合物 BH (95.7 mg，収 率 39%)を得た。
ESI-MS m/z: 474 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 1.40 (s， 9H)， 1.59 (s， 9H)，
6
3.33-3.57 (m， 8H)， 6.67 (s， 1H)， 7.24 (dd， J = 1.1 , 7.9 Hz, 1H)， 7.61 (d， J = 7.9 Hz, 1H)， 8. 12 (s， 1H)， 8.26 (s， 2H).
参考例 1-9 (化合物 ）
工程 1
5-ヒドロキシインドール（200 mg， 1.50 mmol)を DMF (2.0 mL)に溶解し、炭酸力リウ ム（622 mg， 4.50 mmol)、 4_(2_クロロェチノレ)モルホリン塩酸塩（335 mg， 1.80 mmol) を加え、 60 °Cで 3時間撹拌した。次に、炭酸カリウム（622 mg， 4.50 mmol)、 4_(2_クロ ロェチル)モルホリン塩酸塩（223 mg， 1.20 mmol)を加え、 60 °Cで 5時間撹拌した。反 応混合物に水を加えて、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、ァセトニトリル (2.0 mL)に溶 解し、ジ -tert-ブチルジカーボネート（0.494 mL, 2.15 mmol)及び DMAP ( 1.8 mg， 0.0 15 mmol)を加え、室温で 20時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、フラッシュカラムク 口マトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 19/1， 4/1， 7/3， 3/2)で精製することで、 5_
[2- (モルホリン- 4-ィノレ)エトキシ] -l-(tert-ブトキシカルボ二ノレ)インドール （369 mg， 収率 71%)を得た。 ESI-MS m/z: 347 [M+H]+; :H-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 1.66 (s， 9H)， 2.47—2.55 (m， 4
H)， 2.83 (t， J = 5.5 Hz, 2H)， 3.79-3.80 (m， 4H)， 4.16 (t， J = 5.5 Hz, 2H)， 6.48 (d， J = 3.7 Hz, 1H)， 6.83 (dd， J = 2.6, 8.8 Hz, 1H)， 7.03 (d， J = 2.6 Hz, 1H)， 7.56 (d， J = 3.7 Hz, 1H)， 8.01 (d， J = 8.8 Hz, 1H).
工程 2
参考例 1-1の工程 2に準じて、 5_[2- (モルホリン- 4-ィル)エトキシ] -l-(tert-ブトキシ カルボ二ノレ)インドール（359 mg， 1.04 mmol)を THF (10 mL)に溶解し、ホウ酸トリイソ プロピル（0.360 mL, 1.56 mmol), LDA—ヘプタン/ THF/ェチルベンゼン溶液（2.0 m ol/L, 1.30 mL, 2.6 mmol)で処理した後、反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶 液（3 mL)、 10%硫酸水素カリウム水溶液（15mL)を加え、 pH=2とした後、室温で 30分 間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 pH=9とした後、酢 酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、残渣をクロ口ホルムに溶解した後、ジイソプロピルエーテルを 加えて氷冷下で 30分間攪拌した。固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、 減圧下乾燥することで、化合物 BI (347 mg，収率 86%)を得た。
APCト MS m/z: 391 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.73 (s， 9H)， 2.56—2.61 (m，
4H)， 2.84 (t， J = 5.8 Hz, 2H)， 3.70—3.80 (m， 4H)， 4.17 (t， J = 5.8 Hz, 2H)， 6.84 (br s， 2H)， 6.97 (dd， J = 2.6, 9.1 Hz, 1H)， 7.04 (d， J = 2.6 Hz, 1H)， 7.39 (s， 1H)， 7.88 ( d, J = 9.1 Hz, 1H).
参考例 1-10 (化合物 BJ)
工程 1
5-ホルミノレインドール（2.00 g， 13.8 mmol)をァセトニトリノレ（40 mL)に溶解し、ジ -ter t-ブチノレジカーボネート（3.31 g， 15.2 mmol)及び D MAP (16.8 mg， 0.138 mmol)をカロ え、室温で 2.7時間撹拌した。次に、 N-(2-ヒドロキシェチル)ピぺラジン（6.46 g， 49.6 mmol)のァセトニトリル溶液（15 mL)、酢酸（14.2 mL, 248 mmol)を加えた後、トリァセ トキシ水素化ホウ素ナトリウム（13.1 g， 62.0 mmol)を少しづつ加え、室温で 2.5時間撹 拌した。反応混合物に水及び炭酸ナトリウムを加えて反応混合物を pH=9に調整した 後、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム /メタノール = 9/1， 4/1)で精製し、 5_[4-(2-ヒドロキシェチノレ)ピぺラジン- 1-ィルメチ ノレ]インドール（4.73 g，収率 95%)を得た。
APCI-MS m/z: 360 [M+H]+; :H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.67 (s， 9H)， 2.06—2.63 (m，
10H), 3.63 (m， 4H)， 6.54 (d， J = 3.8 Hz, 1H)， 7.28 (m， 1H)， 7.50 (s， 1H)， 7.58 (d， J = 3.6 Hz, 1H)， 8.08 (d， J = 8.6 Hz, 1H).
工程 2
参考例 1-1の工程 2に準じて、 5_[4-(2-ヒドロキシェチノレ)ピぺラジン- 1-ィルメチル] インドーノレ （956 mg， 2.66 mmol)を THF (29 mL)に溶解し、ホウ酸トリイソプロピル（1. 23 mL, 5.32 mmol)、 LDA(2 mol/L, 6.65 mL, 13.3 mmol)で処理した後、へキサンで スラリー精製し、化合物 BJ (663 mg，収率 62%)を得た。
ESI-MS m/z: 404 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.72 (s， 9H)， 2.54 (m， 10H), 3.
60 (m， 4H)， 7.15-7.32 (m， 2H)， 7.51 (m， 1H)， 7.95 (d， J= 8.6 Hz, 1H).
[0173] 参考例 1-11 (化合物 BK)
1-メチルインドール（200 mg， 1.52 mmol)を THF (5 mL)に溶解し、アルゴン雰囲気 下、 -78 °Cで tert-ブチルリチウム ペンタン溶液（1.48 mol/L, 1.23 mし， 1.82 mmol) を 5分間で滴下し、室温まで昇温した後、 30分間撹拌した。再び、 -78 °Cに冷却し、ホ ゥ酸トリイソプロピル（0.526 mL, 2.28 mmol)を加え、 -78 °Cから室温まで 1時間で昇 温した。反応混合物に飽和塩化アンモユウム水溶液（5 mL)、 10%硫酸水素カリウム 水溶液（5 mL)を加え、 pH=2とした後、室温で 30分間攪拌した。酢酸ェチルで抽出し 、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留 去し、残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁した後、固体をろ取し、ジイソプロピルェ 一テルで洗浄後、減圧下乾燥することで、化合物 BK (144 mg，収率 54%)を得た。 ESI-MS m/z: 174 [M_H]—； 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 4.01 (s， 3H)， 4.73 (br s， 2H)，
6.97 (d， J = 0.7 Hz, 1H)， 7.17 (m， 1H)， 7.27—7.42 (m， 3H).
[0174] 参考例 1-12 (化合物 BL)
工程 1
インドール- 5-カルボン酸（200 mg， 1.24 mmol)を DMF(2 mL)に溶解し、 60%水素化 ナトリウム 鉱油分散物（164 mg， 4.1 mmol)を加え、室温で 10分間攪拌した後、ヨウ 化メチル（0.258 mL， 0.410 mmol)を加え、室温で 3時間攪拌した後、 4 mol/L水酸化 カリウム水溶液（2 mL)を加え、 80 °Cで 5時間攪拌した。反応混合物に水を加え、有 機層と水層を分離し、水層へ 1 mol/L塩酸を加え、 pH=lとした後、室温で 1時間攪拌 し、得られた固体をろ取し、減圧下乾燥することで、 1-メチルインドール -5-カルボン 酸（142 mg，収率 65%)を得た。
APCI-MS m/z: 174 [M- H]—； 'H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 3.83 (s， 3H)， 6.57 (d， J =
6
3.0 Hz, 1H)， 7.43 (d， J = 3.0 Hz, 1H)， 7.50 (d， J = 8.6 Hz, 1H)， 7.76 (dd， J = 1.6, 8 .6 Hz, 1H)， 8.22 (d， J = 1.6 Hz, 1H)， 12.49 (br s， 1H).
工程 2
参考例 1-11に準じて、 1-メチルインドール- 5-カルボン酸（100 mg， 0.571 mmol)を T HF(5 mL)に溶解し、 tert-ブチルリチウム一ペンタン溶液（1.48 mol/L, 0.970 mL, 1. 44 mmol)、ホウ酸トリイソプロピル（0.198 mL, 0.858 mmol)で処理した後、反応混合 物に飽和塩化アンモユウム水溶液（5 mL)、 10%硫酸水素カリウム水溶液（5mL)を加 え、 pH=2とし、室温で 30分間攪拌した。酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水 で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をジイソプロピ ルエーテルに懸濁した後、固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下 乾燥することで、化合物 BL (75.0 mg，収率 60%)を得た。
APCI-MS m/z: 220 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 3.96 (s， 3H)， 7.19 (s， 1H
6
)， 7.49 (d， J = 8.9 Hz, 1H)， 7.77 (dd， J = 1.7, 8.9 Hz, 1H)， 8.23 (d， J = 1.7 Hz, 1H)， 8.40 (br s， 2H)， 12.42 (br s， 1H).
参考例 1-13 (化合物 BM)
工程 1
参考例 1-12の工程 1に準じて、インドール- 6-カルボン酸（200 mg， 1.24 mmol)を D MF (2 mL)に溶解し、 60%水素化ナトリウム 鉱油分散物（109 mg， 2.71 mmol)、ヨウ 化メチル（0.258 mL, 0.410 mmol)、 4 mol/L水酸化カリウム水溶液（2 mL)で処理した 後、反応混合物に水を加え、分液を行い、有機層を除いた。水層へ 1 mol/L塩酸を 加え、 pH=lとした後、室温で 1時間攪拌し、得られた固体をろ取し、減圧下乾燥する ことで、 1-メチルインドール- 6-カルボン酸（154 mg，収率 71%)を得た。
APCト MS m/z: 174 [M— H]—； 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 3.86 (s， 3H)， 6.50 (dd， J
6
= 0.7, 3.1 Hz, 1H)， 7.54 (d， J = 3.1 Hz, 1H)， 7.60 (dd， J = 0.7, 8.4 Hz, 1H)， 7.64 (d d， J = 1.3, 8.4 Hz, 1H)， 8.07 (d， J = 1.3 Hz, 1H)， 12.59 (br s， 1H).
工程 2
参考例 1-11に準じて、 1-メチルインドール- 6-カルボン酸（100 mg， 0.571 mmol)を T HF(5 mL)に溶解し、 tert-ブチルリチウム一ペンタン溶液（1.48 mol/L, 0.970 mL， 1. 44 mmol)、ホウ酸トリイソプロピル（0.198 mL, 0.858 mmol)で処理した後、反応混合 物に飽和塩化アンモユウム水溶液（5 mL)、 10%硫酸水素カリウム水溶液（5 mL)を加 え、 pH=2とし、室温で 30分間攪拌した。酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水 で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をジイソプロピ ルエーテルに懸濁した後、固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下 乾燥することで、化合物 BM (23.4 mg，収率 19%)を得た。
APCI-MS m/z: 220 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 3.99 (s， 3H)， 7.10 (s， 1H
6
)， 7.61 (s， 2H)， 8.06 (s， 1H)， 8.46 (s， 2H)， 12.57 (br s， 1H).
[0176] 参考例 1-14 (化合物 BN)
参考例 1-11に準じて、ベンゾチォフェン- 5-カルボン酸（200 mg， 1.12 mmol)を THF (5 mL)に溶解し、 tert-ブチルリチウム一ペンタン溶液（1.48 mol/L, 1.89 mL, 2.80 m mol)、ホウ酸トリイソプロピル（0.388 mL, 1.68 mmol)で処理した後、反応混合物に飽 和塩化アンモユウム水溶液（5 mL)、 10%硫酸水素カリウム水溶液（5mL)を加え、 pH= 2とし、室温で 30分間攪拌した。酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をへキサン/クロ口ホルム/メタノ ール (40/4/1)に懸濁した後、固体をろ取し、へキサンで洗浄後、減圧下乾燥するこ とで、化合物 BN (179 mg，収率 72%)を得た。
ESI-MS m/z: 221 [M- H]—； :H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 7.90 (dd， J = 1.5, 8.8 Hz, 1
6
H)， 8.06 (s， 1H)， 8.08 (d， J = 8.8 Hz, 1H)， 8.49 (d， J = 1.5 Hz, 1H)， 8.59 (s， 2H)， 12 .93 (s， 1H).
[0177] 参考例 1-15 (化合物 BO) 工程 1
5-ァミノインドール（100 mg， 0.757 mmol)を DMF (2 mL)に溶解し、 EDCI (290 mg， 1 .51 mmol)、 HOBT' l水和物（102 mg， 0.755 mmol)、 l_(tert_ブトキシカルボ二ノレ)ピ ペリジン- 4-カルボン酸（208 mg， 0.907 mmol)を加え、室温で 2時間撹拌した。反応 混合物に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を 1 mol/L塩酸、飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒 を留去し、残渣をァセトニトリルを用いてスラリー精製し、 5-[l-(tert_ブトキシカルボ二 ル)ピぺリジン- 4-カルボニルァミノ]インドール（142 mg，収率 55%)を得た。
ESI-MS m/z: 344 [M+H]+.
工程 2
参考例 1-2の工程 2に準じて、 5-[l-(tert_ブトキシカルボニル)ピぺリジン- 4_カルボ ニルァミノ]インドール（140 mg， 0.408 mmol)をァセトニトリル（6 mL)に溶解し、ジ -tert -ブチノレジカーボネート（0.103 mL, 0.448 mmol)及び D MAP (1.0 mg， 0.0082 mmol) で処理した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル =95/5〜90 /10〜80/20〜70/30〜60/40〜50/50)で精製し、 5_[l-(tert-ブトキシカルボニル)ピ ペリジン- 4-カルボニルァミノ] -l-(tert-ブトキシカルボニル)インドール（117 mg，収率 65%)を得た。
ESI-MS m/z: 444 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.46 (s， 9H)， 1.65 (s， 9H)， 1.6
8-1.83 (m， 2H)， 1.84-1.96 (m， 2H)， 2.39 (m， 1H)， 2.70—2.87 (m， 2H)， 4.10—4.26 (m， 2H)， 6.50 (s， 1H)， 7.22 (d， J = 8.7 Hz, 1H)， 7.45—7.60 (m， 2H)， 7.92 (s， 1H)， 8.04 ( d， J= 8.7 Hz, 1H).
工程 3
参考例 1-1の工程 2に準じて、 5-[l-(tert_ブトキシカルボニル)ピぺリジン- 4_カルボ ニルァミノ] -l-(tert_ブトキシカルボ二ノレ)インドール（115 mg， 0.259 mmol)を THF (3 mL)に溶解し、ホウ酸トリイソプロピル（0.090 mL, 0.39 mmol)、 LDA—ヘプタン/ THF /ェチルベンゼン溶液（2.0 mol/L, 0.45 mL, 0.90 mmol)で処理した後、ジイソプロピ ルエーテル、へキサンを用いて、スラリー精製し、化合物 BO (116 mg，収率 92%)を得 た。 ESI-MS m/z: 488 [M+H]+; :H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.47 (s， 9H)， 1.71-1.85 (m， 2
H)， 1.73 (s, 9H)， 1.88-1.99 (m， 2H)， 2.27 (m， 1H)， 2.74-2.88 (m， 2H)， 4.10-4.30 (m ， 2H)， 6.83 (s， 2H)， 7.40 (dd， J = 2.2, 9.0 Hz, 1H)， 7.41 (s， 1H)， 7.83 (d， J = 2.2 Hz, 1H)， 7.94 (d， J = 9.0 Hz, 1H).
[0178] 参考例 1-16 (化合物 BP)
工程 1
5-ァミノインドール（100 mg， 0.757 mmol)をァセトニトリル（2 mL)に溶解し、ジ -tert- ブチルジカーボネート（0.350 mL, 1.52 mmol)を加え、室温で 1時間撹拌した。反応 混合物に DMAP (1.0 mg， 0.0082 mmol)を加え、室温で 20時間撹拌した後、減圧下 溶媒を留去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル =9 5/5〜90/10〜80/20〜70/30)で精製し、 5_(tert-ブトキシカルボニルァミノ) -l-(tert_ ブトキシカルボ二ノレ)インドール（236 mg，収率 94%)を得た。
ESI-MS m/z: 333 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.53 (s， 9H)， 1.66 (s， 9H)， 6.4
9 (s， 1H)， 6.50 (s， 1H)， 7.12 (dd， J = 2.9, 8.8 Hz, 1H)， 7.55 (d， J = 2.9 Hz, 1H)， 7.7 3(s， 1H)， 8.02 (d， J = 8.8 Hz, 1H).
工程 2
参考例 1-1の工程 2に準じて、 5-(tert_ブトキシカルボニルァミノ) -l-(tert_ブトキシカ ノレボニノレ)インドール（230 mg， 0.692 mmol)を THF (5 mL)に溶解し、ホウ酸トリイソプ 口ピル（0.240 mL, 1.04 mmol)、 LDA—ヘプタン/ THF/ェチルベンゼン溶液（2.0 mol /L， 1.21 mL, 2.42 mmol)で処理した後、へキサンを用いて、スラリー精製し、化合物 BP (210 mg，収率 81%)を得た。
ESI-MS m/z: 377 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.54 (s， 9H)， 1.72 (s， 9H)， 6.5
5 (br s， 1H)， 7.10 (s， 2H)， 7.26 (dd， J = 2.1, 8.9 Hz, 1H)， 7.40 (s， 1H)， 7.68 (d， J = 2.1 Hz, 1H)， 7.90 (d， J = 8.9 Hz, 1H).
[0179] 参考例 1-17 (化合物 BQ)
工程 1
5-ァミノインドール（100 mg， 0.757 mmol)をァセトニトリル（2 mL)に溶解し、 l-(tert_ ブトキシカルボニル) -4-ピペリジノン（181 mg， 0.908 mmol)、酢酸（0.870 mL, 15.2 m mol)、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（160 mg， 0.755 mmol)を少しづつ加え、 室温で 1時間撹拌した。反応混合物に水及び炭酸ナトリウムを加えて反応混合物を p H=9に調整した後、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、 5-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -4 -ピぺ リジノレアミノ]インドール（300 mg)を得た。
5-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -4-ピペリジルァミノ]インドール
APCト MS m/z: 316 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.21-1.42 (m， 2H)， 1.47 (s，
9H)， 2.03-2.14 (m， 2H)， 2.86—2.98 (m， 2H)， 3.43 (m， 1H)， 3.97-4.13 (m， 2H)， 6.39 ( m， 1H)， 6.62 (dd， J = 2.2, 8.6 Hz, 1H)， 6.88 (d， J = 2.2 Hz, 1H)， 7.13 (dd， J = 2.7, 2 .8 Hz, 1H)， 7.21 (d， J = 8.6 Hz, 1H)， 7.96 (br s， 1H).
工程 2
参考例 1-2の工程 2に準じて、 5-[l-(tert_ブトキシカルボニル) -4-ピペリジルァミノ] インドール（300 mg)をァセトニトリノレ（6 mL)に溶解し、ジ -tert-ブチルジカーボネート (0.348 mL, 1.51 mmol)、 トリエチノレアミン（0.106 mL, 0.760 mmol)及び DMAP (3.0 m g， 0.025 mmol)で処理した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェ チル =95/5〜90/10〜80/20〜70/30)で精製し、 5_[l-(tert-ブトキシカルボニル) -4- ピペリジル -N-(tert-ブトキシカルボニル)ァミノ] -l-(tert-ブトキシカルボ二ノレ)インドー ノレ（326 mg,収率 84%, 2 steps)を得た。
ESI-MS m/z: 516 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.30-1.40 (m， 2H)， 1.37 (s， 18
H)， 1.68 (s, 9H)， 1.87-1.98 (m， 2H)， 2.70—2.84 (m， 2H)， 4.00—4.22 (m， 2H)， 4.39 (m ， 1H)， 6.56(d, J = 3.7 Hz, 1H)， 7.05 (dd， J = 1.9,8.7 Hz, 1H)， 7.31 (d， J = 1.9 Hz, 1 H)， 7.65 (d， J = 3.7 Hz, 1H)， 8.14 (d， J = 8.7 Hz, 1H).
工程 3
参考例 1-1の工程 2に準じて、 5-[l-(tert_ブトキシカルボニル) -4-ピペリジル- N-(ter t-ブトキシカルボ二ノレ)ァミノ] -l-(tert-ブトキシカルボ二ノレ)インドール（320 mg, 0.621 mmol)を THF (5 mL)に溶角早し、ホウ酸トリイソプロピノレ（0.215 mL, 0.932 mmol)、 LDA —ヘプタン/ THF/ェチルベンゼン溶液（2.0 mol/L, 0.776 mL, 1.55 mmol)で処理し た後、へキサンを用いてスラリー精製し、化合物 BQ (177 mg,収率 62%)を得た。 ESI-MS m/z: 460 [M+H]+; :H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.20-1.42 (m， 2H)， 1.47 (s， 9
H)， 1.72 (s, 9H)， 2.02-2.13 (m， 2H)， 2.86-3.00 (m， 2H)， 3.46 (m， 1H)， 4.00—4.17 (m ， 2H)， 6.68 (dd， J= 2.3, 8.9 Hz, 1H)， 6.76 (d， J = 2.3 Hz, 1H)， 6.87 (br s， 2H)， 7.33 (s， 1H)， 7.79 (d， J = 8.9 Hz, 1H).
[0180] 参考例 1-18 (化合物 BR)
工程 1
5-ヒドロキシインドール（209 mg， 1.57 mmol)を DMF (6 mL)に溶解し、 0。Cにてイミ ダゾーノレ（132 mg， 1.93 mmol)、 tert-ブチノレジメチノレシリノレクロリド（333 mg， 2.21 mm ol)を加え、室温で 3.5時間撹拌した。反応混合物に 0 °Cで飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することで、 5_(tert-ブチルジメチ ルシリルォキシ)インドール（517 mg)を得た。
工程 2
参考例 1-2の工程 2に準じて、 5_(tert-ブチルジメチルシリルォキシ)インドール（510 mg)をァセトニトリル（2 mL)に溶解し、ジ -tert-ブチルジカーボネート（0.510 mL, 2.22 mmol)及び D MAP (10.1 mg, 0.0827 mmol)で処理した後、フラッシュカラムクロマトグ ラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 100/0〜95/5)で精製し、 5_(tert-ブチルジメチルシ リルォキシ )-l-(tert-ブトキシカルボ二ノレ)インドール（549 mg)を得た。
工程 3
参考例 1-1の工程 2に準じて、 5_(tert-ブチルジメチルシリルォキシ )-l-(tert-ブトキ シカルボ二ノレ)インドール（549 mg)を THF(10 mL)に溶解し、ホウ酸トリイソプロピル（0 .547 mL, 2.37 mmol)、 LDA—ヘプタン/ THF/ェチルベンゼン溶液（2.0 mol/L, 2.00 mL, 4.00 mmol)で処理した後、へキサンを用いてスラリー精製し、化合物 BR (431 mg ，収率 70%, 3 steps)を得た。
ESI-MS m/z: 392 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 0.20 (s， 6H)， 1.00 (s， 9H)， 1.7
2 (s， 9H)， 6.88 (dd， J= 2.6, 9.0 Hz, 1H)， 6.97 (br s， 2H)， 7.00 (d， J = 2.6 Hz, 1H)， 7 .37 (s， 1H)， 7.84 (d， J = 9.0 Hz, 1H).
[0181] 参考例 1-19 (化合物 BS) 工程 1
参考例 1-9の工程 1に準じて、 5-ヒドロキシインドール（200 mg， 1.50 mmol)を DMF (2 mL)に溶解し、 1-(2-クロロェチル)ピぺリジン（553 mg， 3.00 mmol)、炭酸カリウム（1· 25 g， 9.00 mmol)で処理した後、反応混合物に水を加えて、酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去 した後、ァセトニトリル（2.0 mL)に溶解し、ジ -tert-ブチルジカーボネート（0.483 mL, 2.10 mmol)及び D MAP (1.8 mg， 0.015 mmol)で処理した後、フラッシュカラムクロマト グラフィー（へキサン/酢酸ェチル =7/3〜 1/1)で精製し、 5_[2-(1-ピペリジノ)エトキシ ]-l-(tert-ブトキシカルボ二ノレ)インドール（348 mg，収率 67%)を得た。
ESI-MS m/z: 345 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.50-1.62 (m， 2H)， 1.62-1.73
(m， 4H)， 1.66 (s， 9H)， 2.45-2.60 (m， 4H)， 2.79 (t， J = 5.1 Hz, 2H)， 4.15 (t， J = 6.1 Hz, 2H)， 6.48 (d， J = 3.6 Hz, 1H)， 6.93 (dd， J = 2.5, 9.0 Hz, 1H)， 7.03 (d， J= 2.5 Hz ， 1H)， 7.55 (d， J = 3.6 Hz, 1H)， 7.99 (d， J = 9.0 Hz, 1H).
工程 2
参考例 1-1の工程 2に準じて、 5_[2-(1-ピペリジノ)エトキシ] -l-(tert-ブトキシカルボ 二ノレ)インドール（346 mg， 1.00 mmol)を THF (1.7 mL)に溶解し、ホウ酸トリイソプロピ ノレ（0.346 mL, 1.50 mmol)、 LDA ヘプタン/ THF/ェチルベンゼン溶液（2.0 mol/L, 1.25 mL, 2.50 mmol)で処理した後、ジイソプロピルエーテル、へキサンを用いてスラ リー精製し、化合物 BS (200 mg，収率 52%)を得た。
ESI-MS m/z: 389 [M+H]+; :H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.43—1.50 (m， 2H)， 1.51—1.72
(m， 4H)， 1.73 (s， 9H)， 2.45-2.64 (m， 4H)， 2.81 (t， J = 6.0 Hz, 2H)， 4.16 (t， J = 6.0 Hz, 2H)， 6.97 (dd， J = 2.5, 9.2 Hz, 1H)， 7.04 (d， J = 2.5 Hz, 1H)， 7.39 (s， 1H)， 7.88 (d， J = 9.2 Hz, 1H).
参考例 1-20 (化合物 BT)
工程 1
l-(tert-ブトキシカルボニル) -4-ピペリジノン（400 mg， 2.01 mmol)をメタノール（4 m L)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（4 mL)を加え、 50 °Cで 2時間撹拌した。 反応混合物にジイソプロピルエーテルを入れて、析出した固体をろ取し、ジイソプロ ピルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥し、 4,4-ジメトキシピペリジン塩酸塩（238 mg，収 率 65%)を得た。
ESI-MS m/z: 182 [M+H]+; :H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.83—1.90 (m， 4H)， 2.96—3.
05 (m， 4H)， 3.11 (s， 6H)， 8.71 (brs, 2H).
工程 2
参考例 1-4の工程 1に準じて、 5-ホルミルインドール（1.20 g， 8.27 mmol)をァセトニト リノレ（24 mL)に溶角早し、ジ -tert-ブチノレジカーボネート（2.09 mL， 9.10 mmol)及び DM AP (10.1 mg， 0.0827 mmol)で処理した後、 4,4-ジメトキシピペリジン塩酸塩（3.00 g， 1 6.5 mmol) ,トリエチノレアミン（2.53 mL, 18.2 mmol)、酢酸（4.73 mL, 82.6 mmol)及び トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（5.25 g， 24.8 mmol)で処理し、フラッシュカラム クロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル =95/5〜90/10〜85/15)で精製し、 5_(4，4- ジメトキシピペリジノメチル) -l-(tert-ブトキシカルボニル)インドール（1.20 g，収率 39% )を得た。
APCI-MS m/z: 375 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.67 (s, 9H)， 1.74-1.82 (m，
4H)， 2.41-2.49 (m， 4H)， 3.18 (s， 6H)， 3.59 (s， 2H)， 6.53 (d， J = 3.5 Hz, 1H)， 7.28 (d d， J= 1.5, 8.4 Hz, 1H)， 7.49 (d， J = 1.5 Hz, 1H)， 7.57 (d， J = 3.5 Hz, 1H)， 8.06 (d， J = 8.4 Hz, 1H).
工程 3
参考例 1-1の工程 2に準じて、 5-(4，4-ジメトキシピペリジノメチル) -l-(tert_ブトキシ カルボ二ノレ)インドール（1.20 g， 3.21 mmol)を THF (24 mL)に溶解し、ホウ酸トリイソプ 口ピル（1.11 mL, 4.81 mmol)、 LDA—ヘプタン/ THF/ェチルベンゼン溶液（2.0 mol/ L， 4.01 mL, 8.02 mmol)で処理した後、ジイソプロピルエーテル、へキサンを用いて、 スラリー精製し、化合物 BT (753 mg，収率 56%)を得た。
APCI-MS m/z: 419 [M+H]+; :H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.73 (s， 9H)， 1.75—1.81 (m，
4H)， 2.40-2.48 (m， 4H)， 3.18 (s， 6H)， 3.59 (s， 2H)， 6.80 (br s， 2H)， 7.34 (dd， J = 1. 3， 8.8 Hz, 1H)， 7.44 (s， 1H)， 7.52 (d， J = 1.3 Hz, 1H)， 7.95 (d， J = 8.8 Hz, 1H). 参考例 1-21 (化合物 BU)
工程 1 参考例 1-18の工程 2に準じて、 5_[4-(2-ヒドロキシェチル) -1-ピぺラジュルメチル] - l-(tert_ブトキシカルボ二ノレ)インドール（5.02 g， 14.0 mmol)を DMF (50 mL)に溶解し 、イミダゾール（1.43 g， 21.0 mmol)、 tert-ブチルジメチルシリルクロリド（3.16 g， 21.0 mmol)で処理し、 5-{4-[2-(tert-ブチルジメチルシリルォキシ)ェチル ]-1-ピぺラジュ ルメチル}-1- 6 _ブトキシカルボニル)インドール（5.97 g，収率 90%)を得た。
APCト MS m/z: 474 [M+H]+; :H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 0.06 (s， 6H)， 0.87 (s， 9H)， 1.
3
67 (s， 9H)， 2.80-3.15 (m， 10H), 2.80-3.15 (m， 2H)， 3.70—3.85 (m， 2H)， 6.56 (d， J = 3.6 Hz, 1H)， 7.32 (m， 1H)， 7.58 (m， 1H)， 7.61 (d， J = 3.6 Hz, 1H)， 8.12 (d， J= 8.6 H z， 1H).
工程 2
参考例 1-1の工程 2に準じて、 5-{4-[2-(tert -ブチルジメチルシリルォキシ)ェチル] - 1-ピぺラジュルメチノレ }-l-(tert-ブトキシカルボ二ノレ)インドール（5.00 g， 10.6 mmol) を THF(50 mL)に溶解し、ホウ酸トリイソプロピル（3.67 mL, 15.9 mmol)、 LDA—ヘプ タン/ THF/ェチルベンゼン溶液（2.0 mol/L, 13.3 mL, 26.6 mmol)で処理した後、フ ラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル =50/50〜20/80〜0/100)で 精製し、化合物 BU (3· 16 g，収率 58%)を得た。
ESI-MS m/z: 518 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 0.04 (s， 6H)， 0.88 (s， 9H)， 1.7
3
3 (s， 9H)， 2.44-2.61 (m， 8H)， 2.52 (t， J = 6.5 Hz, 2H)， 3.58 (s， 2H)， 3.75 (t， J = 6.5 Hz, 2H)， 6.85 (br s， 2H)， 7.34 (d， J = 8.7 Hz, 1H)， 7.44 (s， 1H)， 7.53 (s， 1H)， 7.95 ( d， J = 8.7 Hz, 1H).
参考例 1-22 (化合物 BV)
工程 1
参考例 1-4の工程 1に準じて、 5-ホルミルインドール（2.00 g， 13.8 mmol)をァセトニト リノレ（20 mL)に溶角早し、ジ -tert-ブチノレジカーボネート（3.49 mL, 15.2 mmol)及び DM AP (17.0 mg， 0.139 mmol)で処理した後、 4-ピぺリジンメタノーノレ（6.36 g， 55.2 mmol )、酢酸（15.8 mL, 276 mmol)及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（8.77 g， 41.4 mmol)で処理し、 5_(4-ヒドロキシメチルピペリジノメチノレ) -l-(tert-ブトキシカルボニル )インドール（2.85 g，収率 60%)を得た。 ESI-MS m/z: 345 [M+H]+; :H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.24-1.36 (m， 2H)， 1.44-1.74
(m， 3H)， 1.67 (s， 9H)， 1.91—2.02 (m， 2H)， 2.89—2.97 (m， 2H)， 3.49 (d， J = 6.4 Hz, 2 H)， 3.58 (s， 2H)， 6.53 (dd， J = 0.7, 3.7 Hz, 1H)， 7.27 (dd， J = 1.5, 8.6 Hz, 1H)， 7.49 (dd， J = 0.7, 1.5 Hz, 1H)， 7.57 (d， J = 3.7 Hz, 1H)， 8.06 (d， J = 8.6 Hz, 1H).
工程 2
参考例 1-18の工程 1に準じて、 5_(4-ヒドロキシメチルピペリジノメチル) -l-(tert_ブト キシカルボ二ノレ)インドール（2.85 g， 8.27 mmol)を DMF (50 mL)に溶解し、イミダゾー ノレ（619 mg, 9.09 mmol, tert-ブチルジメチルシリルクロリド（1.37 g, 9.09 mmol)で処 理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル =95/5〜80/20)で精 シカルボ二ノレ)インドール（2.90 g，収率 76%)を得た。
ESI-MS m/z: 459 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 0.02 (s， 6H)， 0.88 (s， 9H)， 1.1
4- 1.40 (m， 2H)， 1.59-1.74 (m， 3H)， 1.66 (s, 9H)， 1.88-2.00 (m， 2H)， 2.86-2.95 (m， 2H)， 3.41 (d， J= 6.4 Hz, 2H)， 3.56 (s， 2H)， 6.50 (dd， J = 0.6, 3.7 Hz, 1H)， 7.25 (dd， J= 1.7, 8.3 Hz, 1H)， 7.46 (dd， J = 0.6, 1.7 Hz, 1H)， 7.55 (d， J = 3.7 Hz, 1H)， 8.03 ( d， J = 8.3 Hz, 1H).
工程 3
参考例 1-1の工程 2に準じて、 5-[4-(tert -ブチルジメチルシリルォキシ)メチルビペリ ジノメチル] -l-(tert-ブトキシカルボ二ノレ)インドール（2.90 g， 6.32 mmol)を THF(30 m L)に溶解し、ホウ酸トリイソプロピル（1.51 mL, 6.54 mmol)、 LDA—ヘプタン/ THF/ェ チルベンゼン溶液（2.0 mol/L, 5.45 mL, 10.9 mmol)で処理した後、フラッシュカラム クロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル =50/50〜20/80)で精製し、化合物 BV(1.9 1 g，収率 60%)を得た。
ESI-MS m/z: 503 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 0.02 (s， 6H)， 0.88 (s， 9H)， 1.1
5- 1.31 (m， 2H)， 1.47 (m， 1H)， 1.62-1.77 (m， 2H)， 1.73 (s， 9H)， 1.89—2.01 (m， 2H)， 2.90 (d， J= 11.5 Hz, 2H)， 3.43 (d， J = 6.4 Hz, 2H)， 3.58 (s， 2H)， 7.02 (br s， 2H)， 7.3 3 (dd， J = 1.4, 8.7 Hz, 1H)， 7.44 (s， 1H)， 7.52 (d， J = 1.4 Hz, 1H)， 7.94 (d， J = 8.7 Hz, 1H). [0185] 参考例 1-23 (化合物 BW)
工程 1
参考例 1-4の工程 1に準じて、 5-ホルミルインドール（2.00 g， 13.8 mmol)をァセトニト リノレ（20 mL)に溶角早し、ジ -tert-ブチノレジカーボネート（3.49 mL， 15.2 mmol)及び DM AP ( 17.0 mg， 0.139 mmol)で処理した後、 N，N，2，2_テトラメチノレ- 1，3_プロパンジァミン (8.79 mL, 55.2 mmol)、酢酸（15.8 mL, 276 mmol)及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナ トリウム（8.76 g， 41.3 mmol)で処理し、 5_(N，N，2，2-テトラメチル -1 ,3-プロパンジァミノ メチル )-l-(tert-ブトキシカルボニル)インドール（10.2 g)を得た。
工程 2
参考例 1-1の工程 2に準じて、 5-(N，N，2，2-テトラメチル -1 ,3-プロパンジアミノメチル） -l-(tert_ブトキシカルボニル)インドール（10.2 g)を THF (50 mL)に溶解し、ホウ酸トリ イソプロピル（6.37 mL, 27.6 mmol)、 LDA—ヘプタン/ THF/ェチルベンゼン溶液（2.0 mol/L, 17.3 mL, 34.6 mmol)で処理した後、酢酸ェチル、へキサンを用いてスラリー 精製し、化合物 BW(2.52 g，収率 45%, 2 steps)を得た。
ESI-MS m/z: 404 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 0.90 (s， 6H)， 1.73 (s， 9H)， 2. 1
6 (s， 2H)， 2.25 (s， 6H)， 2.47 (s， 2H)， 3.88 (s， 2H)， 7.33 (d， J = 8.5 Hz, 1H)， 7.42 (br s， 1H)， 7.52 (s， 1H)， 7.95 (d， J = 8.5 Hz, 1H).
[0186] 参考例 1-24 (化合物 BX)
工程 1
参考例 1-4の工程 1に準じて、 5-ホルミルインドール（2.00 g， 13.8 mmol)をァセトニト リノレ（20 mL)に溶角早し、ジ -tert-ブチノレジカーボネート（3.49 mL, 15.2 mmol)及び DM AP ( 17.0 mg， 0.139 mmol)で処理した後、エタノーノレアミン（8.33 mL, 138 mmol)、酢 酸（15.8 mL, 276 mmol)及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（4.80 g， 22.6 mmol )で処理し、 5-[(2-ヒドロキシェチル)アミノメチル] -l-(tert-ブトキシカルボニル)インド 一ノレ（5.40 g)を得た。
工程 2
参考例 1-18の工程 1に準じて、 5-[(2-ヒドロキシェチノレ)アミノメチル] -l-(tert-ブトキ シカルボ二ノレ)インドール（5.40 g)を DMF (50 mL)に溶解し、イミダゾール（940 mg， 13 .8 mmol)、 tert -ブチルジメチルシリルクロリド（2.08 g， 13.8 mmol)で処理し、ジイソプ 口ピルエーテル、へキサンを用いてスラリー精製し、 5-{[2-(tert_ブチルジメチルシリ ルォキシ)ェチル]アミノメチル}-1- 6 _ブトキシカルボニル)インドール（4.80 g，収率 8 6%, 2 steps)を得た。
ESI-MS m/z: 291 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 0.07 (s， 6H)， 0.86 (s， 9H)， 1.6
3
5 (s， 9H)， 3.00 (t， J= 5.2 Hz, 2H)， 3.95 (t， J = 5.2 Hz, 2H)， 4.24 (s， 2H)， 6.57 (d， J= 3.6 Hz, 1H)， 7.43 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.60 (d， J = 3.6 Hz, 1H)， 7.75 (s， 1H)， 8.13 ( d， J = 8.1 Hz, 1H).
工程 3
参考例 1-1の工程 2に準じて、 5-{[2-(tert -ブチルジメチルシリルォキシ)ェチル]アミ ノメチノレ }-l-(tert-ブトキシカルボ二ノレ)インドール（4.70 g, 11.6 mmol)を THF (50 mL) に溶解し、ホウ酸トリイソプロピル（4.02 mL, 17.4 mmol)、 LDA—ヘプタン/ THF/ェチ ノレベンゼン溶液（2.0 mol/L, 14.5 mL, 29.0 mmol)で処理した後、フラッシュカラムク 口マトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール =95/5〜20/80)で精製し、化合物 BX (1.09 g，収率 21%)を得た。
ESI-MS m/z: 449 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 0.06 (s， 6H)， 0.89 (s， 9H)， 1.7
3
3 (s， 9H)， 2.77 (t， J= 5.2 Hz, 2H)， 3.76 (t， J = 5.2 Hz, 2H)， 3.92 (s， 2H)， 7.34 (d， J= 8.8 Hz, 1H)， 7.42 (s， 1H)， 7.54 (s， 1H)， 7.95 (d， J = 8.8 Hz, 1H).
参考例 1-25 (化合物 BY)
工程 1
参考例 1-1の工程 1に準じて、 5-ホルミルインドール（1.00 g， 6.89 mmol)をジ -tert- ブチノレジカーボネート（2.40 mL, 10.3 mmol)及び DMAP (0.00840 g， 0.0688 mmol) で処理し、次いでオルトギ酸トリメチル（1.50 mL, 13.8 mmol)、 p-トルエンスルホン酸 · 1水和物（0.00260 g， 0.138 mmol)で処理することにより、 l-(tert_ブトキシカルボニル） -4- (ジメトキシメチノレ)インドール（2.00 g，収率 99%)を得た。
ESI-MS m/z: 292 [M-CH 0コ+； 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.53 (s， 9H)， 3.35 (s， 6H)，
3 3
5.68 (s， 1H)， 6.82 (d， J = 3.8 Hz, 1H)， 7.26-7.39 (m， 2H)， 7.61 (d， J = 3.8 Hz, 1H)， 8.15 (d， J = 7.9 Hz, 1H). 工程 2
参考例 1-1の工程 2に準じて、 l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ジメトキシメチル)イン ドーノレ（2.00 g， 6.89 mmol)をホウ酸トリイソプロピノレ（2.40 mL， 10.3 mmol)及び LDA —ヘプタン/ THF/ェチルベンゼン溶液（2.0 mol/L, 10.3 mL， 20.7 mmol)で処理する ことにより、化合物 BY(1.40 g，収率 70%)を得た。
ESI-MS m/z: 288 [M-H]—； 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.62 (s， 9H)， 7.29 (d， J = 0.8
Hz, 1H)， 7.52 (dd， J= 7.4, 8.2 Hz, 1H)， 7.84 (dd， J = 0.8, 7.4 Hz, 1H)， 8.43 (d， J = 8.2 Hz, 1H)， 10.3 (s， 1H).
参考例 1-26 (化合物 BZ)
工程 1
参考例 1-4の工程 1に準じて、 5-ホルミルインドール（5.27 g， 36.3 mmol)をァセトニト リル（100 mL)に溶解し、ジ -tert-ブチルジカーボネート（9· 17 mL， 39.9 mmol)及び D MAP (44.0 mg， 0.360 mmol)で処理した後、 51%ジメチルァミン水溶液（72.0 mL, 724 mmol)、酢酸（41.6 mし， 727 mmol)、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（46.2 g， 21 8 mmol)で処理した後、ジイソプロピルエーテルを用いてスラリー精製し、 5_ (ジメチル アミノメチル) -l-(tert-ブトキシカルボニル)インドール（3.61 g，収率 36%)を得た。 ESI-MS m/z: 275 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.68 (s， 9H)， 2.72 (s， 6H)， 4.2
3 (s， 2H)， 6.62 (d， J= 3.7 Hz, 1H)， 7.46 (dd， J = 1.4, 8.5 Hz, 1H)， 7.67 (d， J = 3.7 H z， 1H)， 7.80 (d， J = 1.4 Hz, 1H)， 8.21 (d， J = 8.5 Hz, 1H).
工程 2
参考例 1-1の工程 2に準じて、 5- (ジメチルァミノメチル )-l-(tert-ブトキシカルボニル )インドーノレ（7.30 g， 26.6 mmol)を THF (80 mL)に溶角早し、ホウ酸トリイソプロピノレ（9.2 1 mL, 39.9 mmol)、 LDA—ヘプタン/ THF/ェチルベンゼン溶液（2.0 mol/L, 33.3 mL ， 66.6 mmol)で処理した後、へキサンを用いてスラリー精製し、化合物 BZ (4.92 g，収 率 58%)を得た。
ESI-MS m/z: 319 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.73 (s， 9H)， 2.26 (s， 6H)， 3.5
2 (s， 2H)， 7.32 (dd， J= 1.4, 8.8 Hz, 1H)， 7.43 (s， 1H)， 7.52 (d， J = 1.4 Hz, 1H)， 7.95 (d， J= 8.8 Hz, 1H). 参考例 1-27 (化合物 CA)
工程 1
参考例 1-2の工程 2に準じて、 5_ョードインドーノレ（1.16 g， 4.78 mmol)をァセトニトリ ノレ（20 mL)に溶角早し、ジ -tert-ブチノレジカーボネート（1.32 mL， 5.73 mmol)及び DMA P (5.8 mg， 0.0477 mmol)で処理した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン/ 酢酸ェチル = 1/0〜9/1)で精製し、 l-(tert_ブトキシカルボニル) -5-ョードインドール (1.64 g,収率 99%)を得た。
ESI-MS m/z: 344 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.66 (s， 9H)， 6.48 (d， J = 3.8
Hz, 1H)， 7.52-7.62 (m， 2H)， 7.87—7.94 (d， 1H).
工程 2
l-(tert-ブトキシカルボニル) -5-ョードインドール（3.46 g， 10.1 mmol)をトノレェン（45 .0 mL)に溶解し、 4-メチルビペラジン（2.24 mL, 20.2 mmol)、 2,2' - (ジフエニルホスフ イノ) -1，1，-ビナフチノレ（1.26g， 2.02 mmol)、炭酸セシウム（4.94 mg， 15.2 mmol)及び 酢酸パラジウム（226 mg， 1.01 mmol)を加え、還流下で 24時間攪拌した。水を加えて 酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロ口ホル ム /メタノール = 9/1)で精製し、 l_(tert-ブトキシカルボニル) -5_(4-メチルビペラジノ） インドール（887 mg， 28%)を得た。
ESI-MS m/z: 316 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.46 (s， 9H)， 2.29 (s， 3H)， 2.3
3-2.38 (m， 4H)， 2.55-2.61 (m， 4H)， 6.50 (d， J = 3.6 Hz, 1H)， 6.82—6.88 (m， 1H)， 6. 99-7.05 (m， 1H)， 7.53 (d， J = 3.6 Hz, 1H)， 7.88 (d， J = 9.2 Hz, 1H).
工程 3
参考例 1-1の工程 2に準じて、 l-(tert_ブトキシカルボニル) -5_(4-メチルビペラジノ） インドール（880 mg， 2.79 mmol)を THF (2.0 mL)に溶解し、ホウ酸トリイソプロピル（0. 966 mL, 4.19 mmol)、 LDA—ヘプタン/ THF/ェチルベンゼン溶液（2.0 mol/L, 4.19 mL, 8.37 mmol)で処理した後、ジイソプロピルエーテル、へキサンを用いてスラリー 精製し、化合物 CA (738 mg，収率 74%)を得た。
ESI-MS m/z: 360 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.48 (s， 9H)， 2.31 (s， 3H)， 2.3 6-2.46 (m， 4H)， 2.58—2.65 (m， 4H)， 6.55 (s, 1H)， 6.82—6.88 (m， 1H)， 6.99—7.05 (m， 1H)， 7.88 (d， J= 9.2 Hz, 1H).
参考例 1-28 (化合物 CB)
工程 1
l-(tert-ブトキシカルボニル) -5-ョードインドール（1.00 g, 2.91 mmol)をジェチルァ ミン（20 mL)に溶解し、ビス (トリフエニルホスフィン)ジクロロパラジウム（163 mg， 0.233 mmol) ,ヨウ化第一同（44.4 mg， 0.233 mmol)、 1_ジメチノレアミノ- 2_プロピン（0.628 m L， 5.82 mmol)を加え、 80 °Cで 7.0時間攪拌した。反応混合物に水を加えて酢酸ェチ ルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下 溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 19/1) で精製し、 l-(tert_ブトキシカルボニル) -5-(3_ジメチルァミノ -2-プロピン 1-ィル)インド ール（0.78 g，収率 90%)を得た。
ESI-MS m/z: 299 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.67 (s， 9H)， 2.39 (s， 6H)， 3.4
8 (s， 2H)， 6.52 (d， J = 3.8 Hz, 1H)， 7.38 (dd， J = 1.6, 8.4 Hz, 1H)， 7.59 (d， J = 3.8 Hz, 1H)， 7.65 (d， J = 1.6 Hz, 1H)， 8.06 (d， J = 8.4 Hz, 1H).
工程 2
l-(tert-ブトキシカルボニル) _5-(3-ジメチルァミノ- 2-プロピン 1-ィル)インドール（0.7 8 g， 2.61 mmol)をエタノール（78 mL)に溶解し、 10%Pd/C (39.0 mg)を加え、水素雰 囲気下、室温で 2日間攪拌した。反応混合物をセライトを用いて濾過した後、濾液を 濃縮し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 19/1， 4/1)で 精製し、 l-(tert_ブトキシカルボニル) -5-(3_ジメチルァミノ)プロピルインドール（645 m g，収率 82%)を得た。
ESI-MS m/z: 303 [M+H]+; :H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.67 (s， 9H)， 1.80—1.90 (m， 2
H)， 2.25 (s， 6H)， 2.34 (t， J = 7.8 Hz, 2H)， 2.73 (t， J = 7.8 Hz, 2H)， 6.51 (dd， J = 0.6 ， 3.9 Hz, 1H)， 7.19 (dd， J = 1.8, 8.7 Hz, 1H)， 7.36 (d， J = 1.8 Hz, 1H)， 7.56 (d， J = 3.9 Hz, 1H)， 8.03 (d， J = 8.7 Hz, 1H).
工程 3
l-(tert-ブトキシカルボニル) _5-(3-ジメチルァミノ)プロピルインドール（645 mg, 2.13 mmol)を THF (6.5 mL)に溶角早し、ホウ酸トリイソプロピノレ（0.729 mL， 0.825 mmol)を 加え、 0 °Cに冷却した後、 LDA—ヘプタン/ THF/ェチルベンゼン溶液（2.98 mL, 2.0 mol/L, 5.96 mmol)を加え、 0 °Cで 3.0時間攪拌した。反応混合物に 1 mol/L塩酸（25 mL)を加え、室温で 1.0時間攪拌した後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を pH=8になるま で滴下し、次いで酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をジイソプロピルエーテルとへキサ ンを用いてスラリー精製し、化合物 CB (486 mg，収率 66%)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 1.59 (s， 9H)， 1.69—1.79 (m， 2H)， 2.18 (s， 6H)， 2.27 (t，
J = 6.9 Hz, 2H)， 2.65 (t， J = 7.5 Hz, 2H)， 6.56 (s， 1H)， 7.12 (dd， J = 1.5, 8.4 Hz, 1 H)， 7.36 (d， J = 1.5 Hz, 1H)， 7.96 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 8.17 (br s， 2H).
参考例 1-29 (化合物 CC)
工程 1
5-ヒドロキシインドール（3.49 g， 26.2 mmol)をァセトニトリル（35.0 mL)に溶解し、ジ- tert -ブチルジカーボネート（18.1 mL, 78.6 mmol)と DMAP (294 mg， 2.62 mmol)をカロ え、室温で 4時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、メタノール（130 mL)に溶解し 、炭酸カリウム（18.1 g， 131 mmol)を加え、室温で 4時間攪拌した。酢酸（7.50 mL)を 加え、中和した後、水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し た後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラム クロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 2/1)で精製し、 l-(tert_ブトキシカルボ二 ル) -5-ヒドロキシインドール（5.74 g， 94%)を得た。
ESI-MS m/z: 234 [M+H]+; :H-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 1.66 (s， 9H)， 4.68 (s， 1H)， 6.4
5 (d, J = 3.8 Hz, 1H)， 6.83 (dd， J = 2.6, 8.9 Hz, 1H)， 6.97 (d， J = 2.6 Hz, 1H)， 7.56 (d， J = 3.8 Hz, 1H )， 7.98 (d， J = 8.9 Hz, 1H).
工程 2
l-(tert_ブトキシカルボニル) -5-ヒドロキシインドール（2.33 g， 10.0 mmol)及びトリフ ェニルホスフィン（5.25 g, 20.0 mmol)をトノレェン（46.0 mL)に溶解し、グリシドール（1· 32 mL, 20.0 mmol)、 40%DEAD—トルエン溶液（9.10 mL, 20 mmol)を室温で加え、 80 °Cで 4時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ 一（へキサン/酢酸ェチル = 4/ 1 )で精製した。 l_(tert-ブトキシカルボニル) -5-ヒドロ キシインドール（1.28 g)の粗生成物（1.28 g)を得た。この粗生成物を N，N-ジメチルァ セトアミド（20.0 mL)に溶解し、 2- (ェチルァミノ)エタノール（8.60 mL， 87.8 mmol)をカロ え、 80 °Cで 4時間攪拌した。反応混合物に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層 を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、 残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 9/ 1 )で精製し、 1 -(tert-ブトキシカルボニル) -5-{3-[N-ェチル (2-ヒドロキシェチノレ)ァミノ] -2-ヒドロキシ プロポキシ }インドール（1.53 g， 40%)を得た。
ESI-MS m/z: 379 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.07 (t， J= 7.2 Hz, 3H)， 1.66 ( s， 9H)， 2.61-2.80 (m， 6H)， 3.61—3.68 (m， 2H)， 3.99-4. 14 (m， 3H)， 6.48 (d， J = 3.9 Hz, 1H)， 6.94 (dd， J = 2.6, 8.7 Hz, 1H)， 7.04 (d， J = 2.6 Hz, 1H)， 7.56 (d， J = 3.9 H z， 1H)， 8.01 (d， J = 8.7 Hz, 1H).
工程 3
l-(tert-ブトキシカルボニル) -5-{3-[N-ェチル (2-ヒドロキシェチノレ)ァミノ] -2-ヒドロキ シプロポキシ }インドール（1.53 g， 4.04 mmol)をァセトニトリル（20.0 mL)に溶解し、イミ ダゾール（1. 10 g， 16.2 mmol)及び tert-ブチルジメチルシリルクロリド（1.83 g， 12. 1 m mol)を加え、室温で 2時間攪拌した。反応混合物に水を加えて酢酸ェチルで抽出し 、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を 留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 85/ 15)で 精製し、 l_(tert-ブトキシカルボニル) -5-{3-[N-ェチル (2_(tert-ブチルジメチルシリル ォキシ)ェチノレ)ァミノ] -2-(tert-ブチルジメチルシリルォキシ)プロポキシ }インドール（2· 34 g， 96%)を得た。
ESI-MS m/z: 607 [M+H]+.
工程 4
参考例 1- 1の工程 2に準じて、 l-(tert-ブトキシカルボニル) -5-{3-[N-ェチル (2-(tert 口ポキシ }インドール（2.34 g， 3.86 mmol)を THF (46.0 mL)に溶解し、ホウ酸トリイソプ 口ピル（1.33 mL, 5.78 mmol)及び LDA—ヘプタン/ THF/ェチルベンゼン溶液（2.0 m ol/L, 5.78 mL， 11.6 mmol)で処理することにより、化合物 CC (1.89 g,収率 75%)を得 た。
ESI-MS m/z: 651 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 0.04 (s， 6H)， 0.10 (s， 3H)， 0.1
2 (s， 3H)， 0.88 (s， 9H)， 0.90 (s， 9H)， 1.02 (t， J = 6.7 Hz, 3H)， 1.73 (s， 9H)， 2.51-2· 70 (m， 6H)， 3.66 (t， J = 6.7 Hz, 2H)， 3.82-3.92 (m， 1H)， 4.01-4.22 (m， 2H)， 6.90-6· 74 (m， 3H)， 7.87 (dd， J = 3.1, 9.4 Hz, 1H).
参考例 1-30 (化合物 CD)
工程 1
4-ヒドロキシインドール（831 mg, 6.24 mmol)を DMF (8.0 mL)に溶解し、イミダゾー ノレ（510 mg, 7.49 mmol)及び tert -ブチルジメチルシリルクロリド（1.03 g, 6.86 mmol)を 加え、室温で 5時間攪拌した。反応混合物に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機 層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し 、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 85/15)で精製し 、 4-(tert-ブチルジメチルシリルォキシ)インドール（1.53 g， 99%)を得た。
ESI-MS m/z: 248 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 0.24 (s， 6H)， 1.06 (s， 9H)， 6.5
2 (dd， J = 2.8, 5.4 Hz, 1H)， 6.59 (dd， J = 2.3, 2.8 Hz, 1H)， 7.01-7.08 (m， 1H)， 7.09 (dd， J = 2.3, 3.3 Hz, 1H)， 7.25 (s， 1H)， 8.09 (br s， 1H).
工程 2
参考例 1-1の工程 2に準じて、 4-(tert-ブチルジメチルシリルォキシ)インドール（1.53 g， 6.23 mmol)をジ -tert-ブチノレジカーボネート（2.15 mL, 9.36 mmol)及び DMAP (7. 60 mg, 0.0624 mmol)で処理した後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキ サン/酢酸ェチル = 10/1)で精製し、 l-(tert-ブトキシカルボニル) -4-(tert-ブチルジ メチルシリルォキシ)インドール（2.17 g， 99%)を得た。
ESI-MS m/z: 348 [M+H]+; :H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 0.22 (s， 6H)， 1.04 (s， 9H)， 1.6
7 (s， 9H)， 6.62 (dd， J = 0.8, 3.6 Hz, 1H)， 6.65 (dd， J = 0.8, 8.2 Hz, 1H)， 7.15 (dd， J = 8.2, 8.2 Hz, 1H)， 7.49 (d， J = 3.6 Hz, 1H)， 7.75 (d， J = 8.2 Hz, 1H).
工程 3
参考例 1-1の工程 2に準じて、 l-(tert-ブトキシカルボニル) -4-(tert-ブチルジメチル シリルォキシ)インドール（1.25 g， 3.60 mmol)をホウ酸トリイソプロピル（1.25 mL， 5.40 mmol)及び LDA—ヘプタン/ THF/ェチルベンゼン溶液（2.0 mol/L, 5.40 mL， 10.8 m mol)で処理することにより、化合物 CD (645 mg，収率 46%)を得た。
ESI-MS m/z: 392 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 0.01 (s， 6H)， 0.82 (s， 9H)，
1.40 (s， 9H)， 6.34 (d， J= 7.7 Hz, 1H)， 6.46 (d， J = 7.7 Hz, 1H)， 6.96 (dd， J = 7.7, 7. 7 Hz, 1H)， 7.52 (d， J = 7.7 Hz, 1H)， 7.99 (s， 2H).
[0193] 参考例 1-31 (化合物 CE)
工程 1
参考例 1-4の工程 1に準じて、 5-ホルミルインドール（5.09 g， 35.1 mmol)をァセトニト リル（50 mL)に溶解し、ジ -tert-ブチルジカーボネート（8.90 mL， 38.7 mmol)及び DM AP (43.0 mg， 0.352 mmol)で処理した後、ジェチルァミン（36.3 mL, 351 mmol)、酢酸 (40.1 mし， 700 mmol) ,トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（22.3 g， 105 mmol)で処 理した後、減圧濃縮することで、 5- (ジェチルァミノメチル )-l-(tert_ブトキシカルボ二 ル)インドール（11.5 g)を得た。
ESI-MS m/z: 303 [M+H]+.
工程 2
参考例 1-1の工程 2に準じて、 5- (ジェチルァミノメチル )-l-(tert-ブトキシカルボニル )インドール（11.5 g)を THF (100 mL)に溶解し、ホウ酸トリイソプロピル（12.1 mL, 52.4 mmol)、 LDA—ヘプタン/ THF/ェチルベンゼン溶液（2.0 mol/L, 44.0 mL, 87.7 mmo 1)で処理した後、へキサンを用いてスラリー精製し、化合物 CE (9.34 g，収率 77%, 2 st eps)を得た。
ESI-MS m/z: 347 [M+H]+; :H-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 1.06 (t， J = 7.1 Hz, 6H)， 1.73
(s， 9H)， 2.54 (q, J = 7.1 Hz, 4H)， 3.66 (s， 2H)， 6.97 (br s， 2H)， 7.36 (dd， J = 8.6 Hz, 1H)， 7.44 (s， 1H)， 7.54 (s， 1H)， 7.95 (d， J = 8.6 Hz, 1H).
[0194] 参考例 1-32 (化合物 CF)
工程 1
5-フルォロ _2-ニトロトルエン（500 mg， 3.22 mmol)をァセトニトリル（5 mL)に溶解し 、炭酸カルシウム（645 mg， 6.44 mmol)、ピぺリジン（0.638 mL, 6.44 mmol)を加え、 室温で 12時間、 70 °Cで 3時間撹拌した。固体をろ別した後、反応混合物を減圧濃縮 し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 100/0， 95/5) で精製し、 2-ニトロ- 5-ピペリジノトルエン（670 mg,収率 94%)を得た。
ESI-MS m/z: 221 [M+H]+; :H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.67—1.73 (m， 6H)， 2.63 (s， 3
H)， 3.36-3.45 (m， 4H)， 6.60 (d， J = 2.9 Hz, 1H)， 6.67 (dd， J = 2.9, 9.2 Hz, 1H)， 8.0 7 (d, J = 9.2 Hz, 1H).
工程 2
2-ニトロ- 5-ピペリジノトノレェン（670 mg, 3.04 mmol)を DMF(15 mL)に溶角早し、ピロリ ジン（0.760 mL, 9.10 mmol)、 N，N_ジメチルホルムアミドジメチルァセタール（1.22 mL ， 9.15 mmol)を加え、 120 °Cで 9時間撹拌した。 N，N_ジメチルホルムアミドジメチルァ セタール（0.41 mL, 3.1 mmol)を加え、 120 °Cで 6時間撹拌した。反応混合物に飽和 食塩水を加え、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。減圧下溶媒を留去することで、 N，N-ジメチル [2-(2-ニトロ- 5-ピペリジノフエ 二ノレ)ビニノレ]ァミン（1.49 g)を得た。
工程 3
N，N-ジメチル [2-(2-ニトロ- 5-ピペリジノフエ二ノレ)ビニノレ]ァミン（1.49 g)を THF (30 m L)に溶解し、 10%Pd-C (720 mg)を加え、常圧水素雰囲気下、室温で 15時間攪拌した 。反応混合物をセライトろ過し、減圧下溶媒を留去し、フラッシュカラムクロマトグラフィ 一（へキサン/酢酸ェチル = 90/10， 80/20， 75/25)で精製し、 5_ピペリジノインドール (180 mg,収率 29%, 2工程）を得た。
ESI-MS m/z: 201 [M+H]+; :H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.53—1.64 (m， 2H)， 1.73—1.84
(m， 4H)， 3.06-3.15 (m， 4H)， 6.47 (m， 1H)， 7.01 (dd， J = 2.1, 8.8 Hz, 1H)， 7.16 (dd， J = 2.6, 2.9 Hz, 1H)， 7.20 (d， J = 2.1 Hz, 1H)， 7.29 (d， J = 8.8 Hz, 1H)， 8.02 (br s， 1H).
工程 4
参考例 1-2の工程 2に準じて、 5-ピペリジノインドール（180 mg, 0.899 mmol)をァセト 二トリル（10 mL)に溶解し、ジ -tert-ブチルジカーボネート（0.227 mL, 0.980 mmol)及 び DMAP (1.0 mg, 0.0089 mmol)で処理した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（へ キサン/酢酸ェチル = 95/5， 90/10)で精製し、 5-ピペリジノ -l-(tert-ブトキシカルボ 二ノレ)インドール（194 mg，収率 72%)を得た。
ESI-MS m/z: 301 [M+H]+; :H-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 1.53—1.62 (m， 2H)， 1.65 (s， 9
H)， 1.70-1.80 (m， 4H)， 2.99—3. 16 (m， 4H)， 6.47 (d， J = 3.5 Hz, 1H)， 7.03 (dd， J = 2. 3， 8.6 Hz, 1H)， 7.08 (d， J = 2.3 Hz, 1H)， 7.52 (d， J = 3.5 Hz, 1H)， 7.98 (d， J = 8.6 Hz, 1H).
工程 5
参考例 1-1の工程 2に準じて、 5-ピペリジノ -l-(tert_ブトキシカルボニル)インドール（ 190 mg， 0.632 mmol)を THF (5 mL)に溶角早し、ホウ酸トリイソプロピノレ（0.220 mL, 0.95 3 mmol)、 LDA—ヘプタン/ THF/ェチルベンゼン溶液（2.0 mol/L, 0.80 mL, 1.6 mmo
I)で処理した後、へキサンを用いてスラリー精製し、化合物 CF ( 127 mg，収率 58%)を 得た。
ESI-MS m/z: 345 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.52—1.64 (m， 2H)， 1.70—1.80
(m， 4H)， 1.72 (s， 9H)， 3.11-3.28 (m， 4H)， 6.93 (br s， 2H)， 7.05—7. 10 (m， 2H)， 7.38 ( s， 1H)， 7.86 (d， J= 8.9 Hz, 1H).
参考例 1-33 (化合物 CG)
工程 1
参考例 1-32の工程 1に準じて、 5-フルォロ -2-ニトロトルエン（500 mg， 3.22 mmol)を ァセトニトリル（5 mL)に溶解し、炭酸カルシウム（645 mg， 6.44 mmol)、シクロへキシ ノレアミン（0.737 mL, 6.44 mmol)で処理し、 2-ニトロ- 5_ (シクロへキシルァミノ)トノレエン (831 mg)を得た。
工程 2
参考例 1-32の工程 2に準じて、 2-ニトロ- 5- (シクロへキシルァミノ)トルエン（831 mg) を DMF ( 15 mL)に溶角早し、ピロリジン（0.806 mL, 9.66 mmol)、 N，N_ジメチノレホノレムァ ミドジメチルァセタール（1.29 mL, 9.68 mmol)で処理し、 N，N_ジメチル {2_[2_ニトロ- 5 - (シクロへキシルァミノ)フエ二ノレ]ビュル }ァミン（1.60 g)を得た。
工程 3
参考例 1-32の工程 3に準じて、 N，N-ジメチル -{2-[2-ニトロ- 5- (シクロへキシルァミノ) フエニル]ビニノレ }ァミン（1.60 g)を THF (30 mL)に溶解し、常圧水素雰囲気下、 10%Pd -C (720 mg)で処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル =90 /10， 85/15)で精製し、 5- (シクロへキシルァミノ)インドール（429 mg,収率 62%, 3工程
)を得た。
ESI-MS m/z: 215 [M+H]+; :H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.07—1.46 (m， 5H)， 1.65 (m， 1
H)， 1.70-1.82 (m， 2H)， 2.04-2.16 (m， 2H)， 3.26 (m， 1H)， 6.38 (m， 1H)， 6.61 (dd， J = 2.2, 8.6 Hz, 1H)， 6.86 (d， J = 2.2 Hz, 1H)， 7.10 (t， J = 2.7 Hz, 1H)， 7.18 (d， J = 8. 6 Hz, 1H)， 7.94 (br s， 1H).
工程 4
参考例 1-2の工程 2に準じて、 5- (シクロへキシルァミノ)インドール（420 mg, 1.96 mm ol)をァセトニトリノレ（10 mL)に溶角早し、ジ -tert-ブチルジカーボネート（0.946 mL, 4.12 mmol)及び DMAP (2.4 mg, 0.020 mmol)で処理した後、フラッシュカラムクロマトグラ フィー（へキサン/酢酸ェチル = 100/0， 95/5)で精製し、 5-[N-(tert-ブトキシカルボ二 ル)シクロへキシルァミノ] -l-(tert-ブトキシカルボニル)インドール（420 mg,収率 52%) を得た。
ESI-MS m/z: 415 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.02—1.43 (m， 4H)， 1.35 (s， 9
H)， 1.49-1.78 (m， 4H)， 1.67 (s， 9H)， 1.85—1.95 (m， 2H)， 4.13 (m， 1H)， 6.54 (d， J = 3 .7 Hz, 1H)， 6.99 (dd， J = 1.8, 8.6 Hz, 1H)， 7.25 (m， 1H)， 7.60 (d， J = 3.7 Hz, 1H)， 8 .06 (d， J = 8.6 Hz, 1H).
工程 5
参考例 1-1の工程 2に準じて、 5-[N-(tert-ブトキシカルボニル)シクロへキシルァミノ] -l-(tert-ブトキシカルボ二ノレ)インドール（415 mg, 1.00 mmol)を THF (5 mL)に溶解し 、ホウ酸トリイソプロピノレ（0.346 mL, 1.50 mmol)、 LDA—ヘプタン/ THF/ェチルベン ゼン溶液（2.0 mol/L, 1.25 mL, 2.5 mmol)で処理した後、へキサン、ジイソプロピルェ 一テルを用いてスラリー精製し、化合物 CG (65.0 mg,収率 14%)を得た。
ESI-MS m/z: 459 [M+H]+; :H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.03—1.20 (m， 2H)， 1.24—1.44
(m， 2H)， 1.35 (s， 9H)， 1.45-1.67 (m， 2H)， 1.68-1.82 (m， 2H)， 1.75 (s， 9H)， 1.85-1.9 6 (m， 2H)， 4.13 (m， 1H)， 6.79 (s， 1H)， 7.04 (dd， J = 2.0, 9.0 Hz, 1H)， 7.46 (s， 1H)， 7.95 (d， J = 9.0 Hz, 1H).
参考例 1-34 (化合物 CH)
工程 1
参考例 1-32の工程 1に準じて、 5-フルォロ -2-ニトロトルエン（500 mg， 3.22 mmol)を ァセトニトリル（5 mL)に溶解し、炭酸カルシウム（645 mg， 6.44 mmol)、ジェチルアミ ン（0.670 mL, 6.48 mmol)で処理し、 2-ニトロ- 5_ (ジェチルァミノ)トノレエン（702 mg)を 得た。
工程 2
参考例 1-32の工程 2に準じて、 2-ニトロ- 5- (ジェチルァミノ)トルエン（702 mg)を DM F (15 mL)に溶角早し、ピロリジン（0.806 mL, 9.66 mmol)、 N，N_ジメチノレホノレムアミドジ メチルァセタール（1.29 mL, 9.68 mmol)で処理し、 N，N_ジメチル {2_[2_ニトロ- 5_ (ジ ェチルァミノ)フエニル]ビュル }ァミン（1.20 g)を得た。
工程 3
参考例 1-32の工程 3に準じて、 N，N-ジメチル {2-[2-ニトロ- 5- (ジェチルァミノ)フエ二 ノレ]ビュル }ァミン（1.20 g)を THF (30 mL)に溶解し、常圧水素雰囲気下、 10%Pd_C (72 0 mg)で処理し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 90/10， 8 5/15， 75/25)で精製し、 5- (ジェチルァミノ)インドール（407 mg,収率 67%, 3工程）を得 た。
ESI-MS m/z: 189 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 6H)， 3.29
(q, J = 7.1 Hz, 4H)， 6.43 (m， 1H)， 6.87 (dd， J = 2.4, 8.7 Hz, 1H)， 7.06 (d， J= 2.4 Hz ， 1H)， 7.13 (t， J = 2.8 Hz, 1H)， 7.27 (d， J = 8.7 Hz, 1H)， 7.98 (s， 1H).
工程 4
参考例 1-2の工程 2に準じて、 5- (ジェチルァミノ)インドール（400 mg, 2.12 mmol)を ァセトニトリル（10 mL)に溶解し、ジ -tert-ブチルジカーボネート（0.536 mL, 2.33 mm ol)及び DMAP (2.6 mg, 0.021 mmol)で処理した後、フラッシュカラムクロマトグラフィ 一（へキサン/酢酸ェチル = 100/0， 95/5)で精製し、 5-ジェチルァミノ- l_(tert-ブトキ シカルボ二ノレ)インドール（519 mg,収率 85%)を得た。
ESI-MS m/z: 289 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.15 (t， J = 7.0 Hz, 6H)， 1.65 (s， 9H)， 3.35 (q, J = 7.0 Hz, 4H)， 6.44 (d， J = 3.6 Hz, 1H)， 6.82 (dd， J= 2.3, 9.0 Hz, 1H)， 6.85 (d， J = 2.3 Hz, 1H)， 7.50 (d， J = 3.6 Hz, 1H)， 7.93 (d， J = 9.0 Hz, 1H). 工程 5
参考例 1-1の工程 2に準じて、 5-ジェチルァミノ- l_(tert-ブトキシカルボニル)インド 一ノレ（515 mg， 1.79 mmol)を THF (10 mL)に溶角早し、ホウ酸トリイソプロピノレ（0.620 m L， 2.69 mmol)、 LDA—ヘプタン/ THF/ェチルベンゼン溶液（2.0 mol/L, 2.24 mL, 4. 5 mmol)で処理した後、へキサン、ジイソプロピルエーテルを用いてスラリー精製し、 化合物 CH (129 mg，収率 22%)を得た。
ESI-MS m/z: 333 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.16 (t， J = 7.0 Hz, 6H)， 1.72
(s， 9H)， 3.37 (q, J = 7.0 Hz, 4H)， 6.81—6.89 (m， 2H)， 6.95 (br s， 2H)， 7.36 (s， 1H)， 7.83 (d， J = 8.9 Hz, 1H).
参考例 1-35 (化合物 CI)
工程 1
参考例 1-2の工程 1に準じて、インドール- 5-カルボン酸（1.00 g， 6.21 mmol)を DMF (10 mL)に溶角早し、 EDCKl.73 g， 12.4 mmol)、 ΗΟΒΤ· 1水和物（839 mg， 6.21 mmol) 、ピぺリジン（0.922 mL, 9.31 mmol)で処理した後、反応混合物に水を加えた。析出 した固体をろ取し、水で洗浄後、減圧下乾燥し、 5- (ピペリジノカルボニル)インドール ( 1.25 g，収率 88%)を得た。
ESI-MS m/z: 229 [M+H]+
工程 2
参考例 1-2の工程 2に準じて、 5- (ピペリジノカルボニル)インドール（1.23 g， 5.34 mm ol)をァセトニトリノレ（40 mL)に溶角早し、ジ -tert-ブチノレジカーボネート（1.35 mL, 5.88 mmol)及び DMAP (6.0 mg， 0.054 mmol)で処理した後、フラッシュカラムクロマトグラフ ィー（へキサン/酢酸ェチル = 95/5， 90/10， 80/20)で精製することで、 5_ (ピペリジノ カルボニル) -l-(tert-ブトキシカルボ二ノレ)インドール（1.75 mg，収率 100%)を得た。 ESI-MS m/z: 329 [M+H]+; :H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.50-1.80 (m， 6H)， 1.68 (s， 9
H)， 3.24-3.84 (m， 4H)， 6.59 (d， J = 3.6 Hz, 1H)， 7.34 (dd， J = 1.7, 8.6 Hz, 1H)， 7.6 1-7.77 (m， 2H)， 8.15 (d， J = 8.6 Hz, 1H). 工程 3
参考例 1-1の工程 2に準じて、 5- (ピペリジノカルボニル) -l-(tert_ブトキシカルボ二 ル)インドール （1.75 g， 5.33 mmol)を THF (40 mL)に溶解し、ホウ酸トリイソプロピル （ 1.84 mL, 7.97 mmol)、 LDA—ヘプタン/ THF/ェチルベンゼン溶液（2.0 mol/L, 6.7 mL, 13 mmol)で処理した後、ジイソプロピルエーテルを用いてスラリー精製し、化合 物 CI (1.85 g，収率 93%)を得た。
ESI-MS m/z: 373 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.60—1.75 (m， 6H)， 1.75 (s， 9
H)， 3.28-3.87 (m， 4H)， 6.87 (br s， 2H)， 7.39 (dd， J = 1.5, 8.8 Hz, 1H)， 7.47 (s， 1H)， 7.64 (d， J= 1.5 Hz, 1H)， 8.02 (d， J = 8.8 Hz, 1H).
参考例 1-36 (化合物 CJ)
工程 1
5-ヒドロキシインドール（1.00 g， 7.51 mmol)を DMF (10 mL)に溶解し、炭酸カリウム（ 2.08 g， 15.0 mmol)、イソプロピルブロミド（0.846 mし， 9.01 mmol)を加え、 60 °Cで 6時 間撹拌した。炭酸カリウム（2.08 g， 15.0 mmol)、イソプロピルブロミド（1.41 mL, 15.0 mmol)を加え、 60 °Cで 3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出 し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留 去することで、 5_(2-プロピルォキシ)インドール（1.69 g)を得た。
工程 2
参考例 1-2の工程 2に準じて、 5_(2-プロピルォキシ)インドール（1.69 g)をァセトニト リノレ（10 mL)に溶角早し、ジ -tert-ブチノレジカーボネート（1.90 mL, 8.27 mmol)及び DM AP (9.2 mg， 0.075 mmol)で処理し、 5_(2_プロピルォキシ )-l_(tert_ブトキシカルボ二 ル)インドール（2.26 g)を得た。
ESI-MS m/z: 373 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.60—1.75 (m， 6H)， 1.75 (s， 9
H)， 3.28-3.87 (m， 4H)， 6.87 (br s， 2H)， 7.39 (dd， J = 1.5, 8.8 Hz, 1H)， 7.47 (s， 1H)， 7.64 (d， J= 1.5 Hz, 1H)， 8.02 (d， J = 8.8 Hz, 1H).
工程 3
参考例 1-1の工程 2に準じて、 5_(2-プロピルォキシ )-l-(tert-ブトキシカルボニル)ィ ンドールを THF (20 mL)に溶解し、ホウ酸トリイソプロピル（2.60 mL, 11.3 mmol)及び LDA—ヘプタン/ THF/ェチルベンゼン溶液（2.0 mol/L, 9.4 mL， 19 mmol)で処理し た後、へキサンを用いてスラリー精製し、化合物 CJ (1.72 g，収率 72%, 3工程)を得た。 ESI-MS m/z: 392 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 0.20 (s， 6H)， 1.00 (s， 9H)， 1.7
2 (s， 9H)， 6.88 (dd， J= 2.6, 9.0 Hz, 1H)， 6.97 (br s， 2H)， 7.00 (d， J = 2.6 Hz, 1H)， 7 .37 (s， 1H)， 7.84 (d， J = 9.0 Hz, 1H).
[0199] 参考例 1-37 (化合物 CK)
工程 1
参考例 1-1の工程 1に準じて、 2-ホルミルピロール（2.00 g， 21.0 mmol)をジ -tert-ブ チノレジカーボネート（5.30 mL， 21.9 mmol)及び DMAP (26.0 mg， 0.210 mmol)で処理 し、次いでオルトギ酸トリメチル（4.60 mL， 42.0 mmol)、 p-トルエンスルホン酸 · 1水和 物（80.0 mg， 0.421 mmol)で処理することにより、 l-(tert_ブトキシカルボニル) _2_ (ジメ トキシメチノレ)ピロール（3.90 g)を得た。
工程 2
参考例 1-1の工程 2に準じて、 l-(tert_ブトキシカルボニル) -2- (ジメトキシメチル)ピロ ール（3.90 g)をホウ酸トリイソプロピル（7.30 mL， 31.6 mmol)及び LDA—ヘプタン/ T HF/ェチルベンゼン溶液（2.0 mol/L, 26.3 mL， 53 mmol)で処理することにより、化合 物 CK (2.04 g，収率 70%, 2工程）を得た。
ESI-MS m/z: 140 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 6.74 (m， 1H)， 6.95 (m， 1H)
， 8.17 (s， 2H)， 9.55 (s， 1H)， 11.66 (br s， 1H).
以下、参考例 l-l〜l-37で得られる化合物 BA〜BZの構造を表 13-l〜13-3に示す 。なお、以下の表において、 Me, TBS及び Bocはそれぞれメチル、 tert-ブチルジメチ ノレシリル及び tert-ブトキシカルボニルを表す。
[0200] [表 18-1] (HO)2B— R1B 18-1
化合物番号 R11
Figure imgf000127_0001
[0201] [表 18-2]
表 18-2
化合物番号 R1B
Figure imgf000128_0001
[0202] [表 18-3] 表 18-3
化合物番号 R1B
Figure imgf000129_0001
-1 :3-ァミノ- 6_( -インドール- 2-ィル)フタルイミド（化合物 1) 工程 1
3-ァミノフタルイミド（2.00 g， 12.3 mmol)をメタノール（200 mL)に溶解し、 N-ブロモ スクシンイミド（2.19 g， 12.3 mmol)を加え、室温で 50分間撹拌した。得られた固体をろ 取し、メタノールで洗浄し、 3-ァミノ- 6-ブロモフタルイミド（2.21 g，収率 74%)を得た。 APCト MS m/z: 241 [M— H]—； :H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 6.53 (br s， 2H)， 6.88 (d，
6
J = 8.9 Hz, 1H)， 7.49 (d， J = 8.9 Hz, 1H)， 11.07 (br s， 1H).
工程 2
3-ァミノ- 6-ブロモフタルイミド（100 mg， 0.415 mmol)をァセトニトリル（7 mL)に溶解 し、 l-(tert-ブトキシカルボ二ノレ)インドール- 2-ボラン酸（217 mg， 0.830 mmol)、酢酸 パラジウム（7.5 mg， 0.033 mmol)、トリ (o_トリル)ホスフィン（20 mg， 0.066 mmol)及びト リエチルァミン（0.578 mL, 4.15 mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、還流下で 7.5時間 攪拌した。反応混合物に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で 洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロ マトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 20/1、クロ口ホルム/ァセトニトリル = 15/1) で精製し、 3-ァミノ- 6-[l-(tert-ブトキシカルボニル)インドール- 2-ィル]フタルイミド（1 06 mg，収率 67%)を得た。
APCI-MS m/z: 376 [M-H]-; 'H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 1.27 (s， 9H)， 6.55 (s， 2H
6
)， 6.65 (s， 1H)， 7.02 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.24 (dd， J = 6.8, 7.5 Hz, 1H)， 7.33 (dd， J = 7.2, 7.2 Hz, 1H)， 7.43 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.59 (d， J = 7.7 Hz, 1H)， 8.13 (d， J= 8. 1 Hz, 1H)， 10.96 (s， 1H).
工程 3
3-ァミノ- 6-[l-(tert-ブトキシカルボ二ノレ)インドール- 2-ィル]フタルイミド（21.8 mg， 0 .0578 mmol)をメタノーノレ（2.2 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（2.2 mL )を加え、 70 °Cで 1.3時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を 加えて酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/アセトン =6/ 1、クロ口ホルム/メタノール = 12/1)で精製し、化合物 1 (14 mg，収率 87%)を得た。 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 6.71 (s， 2H)， 7.00—7.09 (m， 4H)， 7.46 (d， J = 7.9 Hz, 1H)， 7.54 (d， J = 7.6 Hz, 1H)， 8.03 (d， J = 8.8 Hz, 1H)， 11.31 (s， 1H)， 12.09 (s， 1H) 参考例 2-2： 3-ァミノ- 4-フエニル -6-[1Η-5-(4-メチルビペラジン- 1-ィルスルホニル） インドール- 2-ィル]フタルイミド（化合物 2)
工程 1
ヨウ素（6.29 g， 24.8 mmol)をエタノーノレ（225 mL)に溶角早し、石) ¾酸銀（3.87 g， 12.4 m mol)及び 3-ァミノ- 6-ブロモフタルイミド（3.00 g， 12.4 mmol)を加え、室温で 23時間撹 拌した。反応混合物に 10%チォ硫酸ナトリウム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を 0.5 mol/L塩酸、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減 圧下溶媒を留去した後、残渣をへキサン及びメタノールでスラリー精製し、 3-ァミノ- 4 -ョード -6-ブロモフタルイミド（4.3 g，収率 96%)を得た。
APCI-MS m/z: 365 [M_H]—； 'H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 6.34 (s， 2H)， 8.10 (s， 1H
6
)， 11.23 (s， 1H).
工程 2
3-ァミノ- 4-ョード -6-ブロモフタルイミド（80.0 mg， 0.218 mmol)を THF (5.6 mL)に溶 解し、フエニルボラン酸（80 mg， 0.65 mmol)、テトラキス (トリフエニルホスフィン)パラジ ゥム（20 mg， 0.017 mmol)及び銅 (I)チォフェン- 2-カルボキシレート（125 mg， 0.65 mm ol)を加え、アルゴン雰囲気下、室温で 14時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アン モユウム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣 をイソプロピルエーテルでスラリー精製した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロロホ ルム /メタノール = 60/1)で精製し、 3-ァミノ- 4-フエニル- 6-ブロモフタルイミド（46 mg， 収率 66%)及び 3-ァミノ- 4,6-ジフエニルフタルイミド（7.6 mg，収率 11%)を得た。
3-ァミノ- 4-フエニル -6-ブロモフタルイミド
APCI-MS m/z: 315 [M_H]—； :H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 6.10 (s， 2H)， 7.45—7.53 (
6
m， 6H)， 11.24 (s， 1H).
3-ァミノ- 4,6-ジフエ二ルフタルイミド
APCト MS m/z: 313 [M_H]—； 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 5.58 (s， 2H)， 7.27—7.58 ( m， 11H), 7.63 (br s， 1H).
工程 3
参考例 2-1の工程 2に準じて、 3-ァミノ- 4-フエニル -6-ブロモフタルイミド（70.0 mg， 0 .221 mmol)をァセトニトリノレ（5.6 mL)に溶解し、文献 [バイオオーガニック &メデイシ ナノレ'ケミストリー 'レターズ（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters) , 2004年、第 14巻、 351頁]に準じて合成した l_(tert-ブトキシカルボニル) -5_(4-メチルビペラジン- 1-ィルスルホニル)インドール- 2-ボラン酸及び 5_(4-メチルビペラジン- 1-ィルスルホ ニル) -1H-インドール- 2-ボラン酸の混合物（281 mg)、酢酸パラジウム（4.0 mg， 0.018 mmol) ,トリ (ο-トリル)ホスフィン（11 mg， 0.035 mmol)、トリェチルァミン（0.308 mし， 2.2 1 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（酢酸ェチル /メタノール = 20/1) で精製し、化合物 2 (21 mg，収率 19%)及び 3-ァミノ- 4-フエニル -6-[l-(tert-ブトキシ カルボニル) -5-(4-メチルピペラジン- 1-ィルスルホニル)インドール- 2-ィル]フタルイミ ド（28 mg，収率 20%)を得た。
化合物 2
'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 2.18 (br s， 3H)， 2.45 (br s， 4H)， 2.88 (br s， 4H)， 6.32
6
(s， 2H)， 7.40-7.57 (m， 7H)， 7.68 (d， J= 8.6 Hz, 1H)， 7.88 (s， 1H)， 7.95 (s， 1H)， 11.4 3 (s， 1H)， 12.35 (s， 1H).
3-ァミノ- 4-フエニル -6-[l-(tert-ブトキシカルボニル) _5-(4-メチルビペラジン- 1-ィル スルホ二ノレ)インドール- 2-ィノレ]フタルイミド
ESI-MS m/z: 616 [M+H]+; :H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.32 (s， 9H)， 2.12 (s， 3H)，
6
2.35 (br s， 4H)， 2.89 (br s， 4H)， 6.97 (s, 2H)， 7.41 (s, 1H)， 7.45-7.53 (m， 5H)， 7.68 (dd， J = 1.9, 8.8 Hz, 1H)， 8.01 (d， J = 1.6 Hz, 1H)， 8.32 (d， J = 8.9 Hz, 1H)， 11.18 ( s， 1H).
参考例 2-3： 3-ァミノ- 6-[1Η-5- (ピペラジン- 1-ィルメチル)インドール- 2-ィル]フタルイ ミド · 2塩酸塩 (化合物 5)
工程 1
参考例 2-1の工程 2に準じて、 3-ァミノ- 6-ブロモフタルイミド（30.0 mg， 0.124 mmol) をァセトニトリル（2 mL)に溶解し、化合物 BC (85.0 mg， 0.185 mmol)、酢酸パラジゥ ム（2.2 mg, 0.0098 mmol)、トリ (o_トリル)ホスフィン（6.0 mg, 0.020 mmol)、トリェチノレ ァミン（0.169 mL， 1.24 mmol)で処理した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（へキ サン/酢酸ェチル = 4/1， 3/2， 1/1， 2/3)で精製し、 3-ァミノ- 6-[l-(tert-ブトキシカル ボニノレ) -5- (ピペラジン- 1-ィルメチノレ)インドール- 2-ィノレ]フタルイミド（26.7 mg,収率 37%)を得た。
ESI-MS m/z: 576 [M+H]+; :H-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 1.43 (s， 9H)， 1.45 (s， 9H)， 2.3
6-2.46 (m， 4H)， 3.48-3.58 (m， 4H)， 3.60 (s， 2H)， 5.37 (s， 2H)， 6.54 (s， 1H)， 6.90 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.29 (dd， J = 3.8, 8.6 Hz, 1H)， 7.44 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.47 (br s ， 1H)， 7.50 (m， 1H)， 8.11 (d， J = 8.6 Hz, 1H).
工程 2
3-ァミノ- 6-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペラジン- 1-ィルメチル)インドール- 2-ィル]フタルイミド（26.0 mg, 0.045 mmol)を 4 mol/L塩化水素 酢酸ェチル溶液（2 mL)に溶解し、 50 °Cで 9時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後、析出した 固体をろ取し、酢酸ェチルで洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 5 (21.0 mg,収率 100%) を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 3.15—3.70 (m， 8H)， 4.44 (s， 2H)， 6.76 (s， 2H)， 7.09 (d
, J = 8.8 Hz, 1H)， 7.11 (s， 1H)， 7.31 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.55 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7 .76 (br s， 1H)， 8.03 (d， J = 8.8 Hz, 1H)， 9.30 (br s， 1H)， 9.40 (br s， 1H)， 11.33 (s， 1 H)， 11.45 (br s， 1H)， 12.20 (br s， 1H).
参考例 2-4： 3-ァミノ- 6-{1Η-5-[4-(2-ヒドロキシェチル)ピぺラジン- 1-ィルメチル]イン ドール- 2-ィル }フタルイミド .2塩酸塩（化合物 6)
工程 1
参考例 2-1の工程 2に準じて、 3-ァミノ- 6-ブロモフタルイミド（83.0 mg, 0.344 mmol) をァセトニトリル（5 mL)に溶解し、化合物 BA (150 mg, 0.519 mmol)、酢酸パラジウム (6.2 mg, 0.028 mmol)、トリ (o—トリノレ)ホスフィン（17 mg, 0.055 mmol)、トリエチノレアミン (0.480 mL, 3.44 mmol)で処理した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン/ 酢酸ェチル = 4/1， 3/2， 1/1， 2/3)で精製し、 3-ァミノ- 6-[l-(tert-ブトキシカルボニル )-5-ホルミルインドール- 2-ィル]フタルイミド（74.1 mg,収率 53%)を得た。 ESI— MS m/z: 404 [M— H]— ; H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.44 (s, 9H)， 5.41 (br s， 2H)，
6.69 (s， 1H)， 6.93 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.41 (br s， 1H)， 7.47 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.8 7 (dd， J = 1.7, 8.8 Hz, 1H)， 8.09 (d， J = 1.7 Hz, 1H)， 8.32 (d， J = 8.8 Hz, 1H)， 10.0 7 (s， 1H).
工程 2
3-ァミノ- 6-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5-ホルミルインドール- 2-ィル]フタルイミド (45.0 mg， 0.111 mmol)をァセトニトリノレ（2 mL)に溶角早し、 1_(2_ヒドロキシェチノレ)ピぺ ラジン（57 mg， 0.440 mmol)、酢酸（0.508 mL, 8.87 mmol)及びトリァセトキシ水素化 ホウ素ナトリウム（118 mg， 0.557 mmol)を加え、室温で 2.5時間攪拌した。反応混合物 に水、炭酸ナトリウムを加えて酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した後、フラッシュカラムクロマトグラフィ 一（へキサン/酢酸ェチル = 4/1， 1/1)で精製し、 3-ァミノ- 6-{l-(tert-ブトキシカルボ ニル) -5_[4-(2-ヒドロキシェチノレ)ピぺラジン- 1-ィルメチノレ]インドール- 2-ィル }フタル イミド（22.2 mg，収率 38%)を得た。
ESI-MS m/z: 520 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.43 (s， 9H)， 2.48-2.65 (m， 10
H)， 3.59-3.68 (m， 4H)， 5.38 (s， 2H)， 6.54 (s， 2H)， 6.89 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.29 (dd ， J = 1.5, 8.4 Hz, 1H)， 7.43 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.48 (br s， 1H)， 8.11 (d， J = 8.4 Hz, 1H).
工程 3
参考例 2-3の工程 2に準じて、 3-ァミノ- 6-{l-(tert-ブトキシカルボニル) -5_[4-(2-ヒ ドロキシェチノレ)ピぺラジン- 1-ィルメチノレ]インドール- 2-ィル }フタルイミド（22.0 mg， 0. 043 mmol)を 4 mol/L塩化水素 酢酸ェチル溶液（2 mL)で処理した後、得られた固 体をろ取し、酢酸ェチルで洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 6 (21.0 mg，収率 100%)を 得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 3.15—3.60 (m， 10H), 3.64—3.85 (m， 4H)， 4.45 (br s， 2
H)， 7.09 (d， J = 9.0 Hz, 1H)， 7.12 (m， 1H)， 7.34 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.55 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.79 (s， 1H)， 8.03 (d， J = 9.0 Hz, 1H)， 11.02 (br s， 1H)， 11.34 (s， 1H)， 11. 72 (br s， 1H)， 12.22 (s, 1H). [0207] 参考例 2-5： 3-ァミノ- 4-フエニル -6-[1Η-5- (ピペラジン- 1-ィルカルボニル)インドー ノレ- 2-ィル]フタルイミド '塩酸塩 (化合物 8)
工程 1
参考例 2-1の工程 2に準じて、 3-ァミノ- 4-フエニル -6-ブロモフタルイミド（100 mg， 0. 315 mmol)をァセトニトリル（7 mL)に溶解し、化合物 BB (298 mg， 0.630 mmol)、酢酸 ノ ラジウム（5.7 mg， 0.025 mmol)、トリ (o_トリル)ホスフィン（15 mg， 0.050 mmol)、トリエ チルァミン（0.439 mL, 3.15 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口 ホルム/ァセトニトリル = 7/1、へキサン/酢酸ェチル = 1/1)で精製し、 3-ァミノ- 4-フエ ニル -6-{l-(tert-ブトキシカルボニル) -5-[4-(tert-ブトキシカルボニル)ピぺラジン- 1- ィルカルボニル]インドール- 2-ィル }フタルイミド（29 mg)を得た。
工程 2
3-ァミノ- 4-フエニル -6-{l-(tert-ブトキシカルボ二ノレ) -5-[4-(tert-ブトキシカルボ二 ノレ)ピぺラジン- 1-ィルカルボ二ノレ]インドール- 2-イノレ}フタルイミド（29.0 mg)をメタノー ル（2.3 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（2.3 mL)を加え、 70 °Cで 1.3時 間攪拌した。反応混合物を室温に冷却した後、得られた固体をろ取し、メタノールで 洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 8 (12 mg,収率 7.4%, 2工程)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 3.16 (br s， 4H)， 3.74 (br s， 4H)， 6.28 (br s， 2H)， 7.22
6
(dd， J = 1.6, 8.3 Hz, 1H)， 7.30 (s， 1H)， 7.47—7.57 (m， 6H)， 7.68 (s， 1H)， 7.90 (s， 1H )， 9.04 (br s， 2H)， 11.42 (s， 1H)， 12.13 (s， 1H).
[0208] 参考例 2-6： 3-ァミノ- 4- (チォフェン- 2-ィル) -6-[1Η-5- (ピペラジン- 1-ィルカルボ二 ノレ)インドール- 2-ィル]フタルイミド（化合物 10)
工程 1
3-ァミノ- 4-ョード -6-ブロモフタルイミド（100 mg, 0.273 mmol)を THF (5 mL)に溶解 し、 2- (トリブチルスタニノレ)チォフェン（0.173 mL, 0.546 mmol)、ビストリフエニルホスフ インジクロロパラジウム（15 mg, 0.022 mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、還流下で 12· 5時間攪拌した。反応混合物に 10%フッ化アンモニム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽 出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣 をへキサンでスラリー精製した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/ァセトニ トリル = 30/1)で精製し、 3-ァミノ- 4- (チォフェン- 2-ィル) -6-ブロモフタルイミド（77 mg ，収率 87%)を得た。
APCト MS m/z: 321 [M- H]—； 'H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 6.31 (s， 2H)， 7.23 (dd, J
6
= 3.6, 5.3 Hz, 1H)， 7.43 (dd, J = 1.2, 3.6 Hz, 1H)， 7.59 (s， 1H)， 7.75 (dd, J = 1.2, 5 .1 Hz, 1H)， 11.26 (s， 1H).
工程 2
参考例 2-1の工程 2に準じて、 3-ァミノ- 4- (チォフェン- 2-ィル) -6-ブロモフタルイミド (100 mg, 0.309 mmol)をァセトニトリル（7 mL)に溶角早し、化合物 BB (293 mg, 0.618 m mol)、酢酸パラジウム（5.5 mg, 0.025 mmol)、トリ (o_トリル)ホスフィン（15 mg, 0.049 m mol)、トリェチルァミン（0.431 mL, 3.09 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフ ィー（クロ口ホルム/ァセトニトリル = 7/1)で精製し、 3-ァミノ- 4- (チォフェン- 2-ィル) -6 _{l-(tert-ブトキシカルボ二ノレ) -5-[4-(tert-ブトキシカルボ二ノレ)ピぺラジン- 1-ィルカ ルポニル]インドール- 2-ィル }フタルイミド（152 mg,収率 73%)を得た。
ESI-MS m/z: 672 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.48 (s， 18H)， 3.47 (br s， 4H)，
3
3.60 (br s， 4H)， 5.86 (s， 1H)， 7.19 (dd, J = 3.6, 5.1 Hz, 1H)， 7.33 (d， J = 3.6 Hz, 1 H)， 7.37 (dd, J = 1.6, 8.7 Hz, 1H)， 7.47 (m， 2H)， 7.58 (s， 1H)， 7.69 (s， 1H)， 8.20 (d， J = 8.7 Hz, 1H).
工程 3
参考例 2-1の工程 3に準じて、 3-ァミノ- 4- (チォフェン- 2-ィル) -6-{l-(tert-ブトキシ カルボニル) -5-[4-(tert-ブトキシカルボ二ノレ)ピぺラジン- 1-ィルカルボ二ノレ]インドー ノレ- 2-ィル }フタルイミド（146 mg, 0.218 mmol)をメタノーノレ（4.4 mL)に溶解し、 10%塩 化水素 メタノール溶液（4.4 mL)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口 ホルム/メタノール = 5/1)で精製し、化合物 10 (46 mg,収率 45%)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 2.69 (br s， 4H)， 3.44 (br s， 4H)， 6.48 (s， 2H)， 7.14 (dd
6
， J = 1.6, 8.5 Hz, 1H)， 7.23 (s， 1H)， 7.28 (dd, J = 3.5, 5.2 Hz, 1H)， 7.48—7.51 (m， 2 H)， 7.58 (s， 1H)， 7.78 (dd, J = 1.1, 5.2 Hz, 1H)， 8.01 (s， 1H)， 12.10 (s， 1H).
参考例 2-7： (E)-3-ァミノ- 4-(2-メトキシカルボ二ルビニル) -6-[1Η-5- (ピペラジン- 1- ィルカルボニル)インドール- 2-ィル]フタルイミド（化合物 15) 工程 1
3-ァミノ- 4-ョード -6-ブロモフタルイミド（500 mg， 1.36 mmol)をァセトニトリノレ（25 mL )に溶解し、アクリル酸メチル（0.245 mし， 2.72 mmol)、酢酸パラジウム（24 mg， 0.11 m mol)及びトリェチルァミン（1.90 mL, 13.6 mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、還流下 で 5時間攪拌した。アクリル酸メチル（0.122 mL, 1.36 mmol)、酢酸パラジウム（24 mg， 0. 11 mmol)及びトリェチルァミン（1.90 mL, 13.6 mmol)を追加し、さらに 142時間攪拌 した。アタリノレ酸メチノレ（0.245 mL, 2.72 mmol)、酢酸パラジウム（24 mg， 0.11 mmol) 及びトリェチルァミン (0.95 mL, 6.8 mmol)を追加し、さらに 20時間攪拌した。反応混 合物に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾 燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をクロ口ホルムでスラリー精製し、（E)-3-ァミノ- 4-( 2-メトキシカルボ二ルビニル) -6-ブロモフタルイミド（313 mg，収率 71%)を得た。
APCI-MS m/z: 323 [M- H]—； 'H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 3.73 (s， 3H)， 6.71 (d， J =
15.8 Hz, 1H)， 6.84 (s， 2H)， 7.86 (d， J= 15.8 Hz, 1H)， 8.01 (s， 1H)， 11.24 (s， 1H). 工程 2
参考例 2-1の工程 2に準じて、（E)-3-ァミノ- 4-(2-メトキシカルボ二ルビニル) -6-ブロ モフタルイミド（100 mg， 0.308 mmol)をァセトニトリノレ（7 mL)に溶解し、化合物 BB (29 2 mg， 0.616 mmol) ,酢酸パラジウム（5.5 mg， 0.025 mmol)、トリ (o_トリル)ホスフィン（1 5 mg， 0.049 mmol),トリェチルァミン（0.429 mL, 3.08 mmol)で処理した後、分取薄層 クロマトグラフィー（クロ口ホルム/ァセトニトリル = 6/1)で精製し、（E)-3-ァミノ- 4-(2-メ トキシカルボ二ルビニル) -6-{l-(tert-ブトキシカルボニル) -5-[4-(tert-ブトキシカルボ 二ノレ)ピぺラジン- 1-ィルカルボニル]インドール- 2-ィル }フタルイミド（102 mg，収率 49% )を得た。
ESI-MS m/z: 674 [M+H]+; :H-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 1.47 (s， 9H)， 1.48 (s， 9H)， 3. 1
6-3.49 (m， 8H)， 3.84 (s， 3H)， 5.78 (s， 2H)， 6.50 (d， J= 15.5 Hz, 1H)， 6.64 (s， 1H)， 7 • 44 (m， 1H)， 7.55 (s， 1H)， 7.67 (d， J = 9.2 Hz, 1H)， 7.69 (s， 1H)， 7.79 (d， J = 15.9 H z， 1H)， 8.19 (d， J= 8.6 Hz, 1H).
工程 3
参考例 2-1の工程 3に準じて、（E)-3-ァミノ- 4-(2-メトキシカルボ二ルビニル) -6-{l_(t ert-ブトキシカルボニル) -5-[4-(tert-ブトキシカルボニル)ピぺラジン- 1-ィルカルボ二 ノレ]インドール- 2-イノレ}フタルイミド（97.7 mg， 0.145 mmol)をメタノーノレ（2.9 mL)に溶 解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（2.9 mL)で処理した後、分取薄層クロマトグラフ ィー（クロ口ホルム/メタノール /7 mol/Lアンモニア メタノール溶液 = 10/0.8/0.2)で 精製し、化合物 15 (18 mg，収率 26%)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 2.70 (br s， 4H)， 3.45 (br s， 4H)， 3.77 (s， 3H)， 6.92 (d，
J = 15.5 Hz, 1H)， 7.01 (s， 2H)， 7.14 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.40 (s， 1H)， 7.50 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.58 (s， 1H)， 7.97 (d， J = 15.5 Hz, 1H)， 8.36 (s， 1H)， 12.06 (s， 1H). 参考例 2-8 : 4-クロ口- 7-(lH-インドール- 2-ィル)イソインドリノン（化合物 16) 工程 1
3-クロ口べンゾイルク口ライド（10.0 g， 57.1 mmol)をジクロロメタン（200 mL)に溶解し 、クミルァミン（9.04 mL, 62.9 mmol)、トリェチルァミン（12.0 mL, 85.7 mmol)及び DM AP (698 mg， 5.71 mmol)を加え、室温で 3時間攪拌した。反応混合物に水を加えて酢 酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下 溶媒を留去し、残渣をジイソプロピルエーテルを用いてスラリー精製し、 3-クロ口- N-( 1-メチル -1-フエニルェチル)ベンズアミド（15.0 g，収率 96%)を得た。
APCI-MS m/z: 274 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.83 (s， 6H)， 6.35 (br s， 1H)
， 7.24 (m， 1H)， 7.28—7.38 (m， 3H)， 7.44-7.47 (m， 3H)， 7.62 (d， J= 7.6 Hz, 1H)， 7.73 (br s， 1H).
工程 2
3-クロ口- N-(l-メチル -1-フエ二ルェチノレ)ベンズアミド（7.00 g， 25.6 mmol)を THF ( 280 mL)に溶解し、 TMEDA(12.4 mL, 81.9 mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、 -78 °Cで sec-ブチルリチウム一へキサン溶液（0.99 mol/L, 82.7 mL, 81.9 mmol)を 40分 間で滴下し、同温で 2.5時間撹拌した。次に、 DMF (4.36 mL, 56.3 mmol)を加え、 -78 °Cから室温まで 2時間で昇温した。反応混合物に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を ジイソプロピルエーテルを用いてスラリー精製し、 4-クロ口- 3-ヒドロキシ _2-(1-メチル- 1-フエニルェチル)イソインドリノン（6.86 g，収率 89%)を得た。 APCト MS m/z: 302 [M+H]+; :H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.94 (s， 3H)， 1.98 (s， 3H)， 6.
26 (br s， 1H)， 7.21-7.35 (m， 4H)， 7.39—7.51 (m， 4H)， 7.58 (d， J= 7.3 Hz, 1H).
工程 3
4-クロ口- 3-ヒドロキシ -2-(l-メチル -1-フエ二ルェチノレ)イソインドリノン（6.86 g， 22.7 mmol)を THF (274 mL)に溶角早し、 TMEDA(7.55 mL， 50.0 mmol)を加え、ァノレゴン雰 囲気下、 -78 °Cで sec-ブチルリチウム一へキサン溶液（0.99 mol/L, 50.5 mL, 50.0 m mol)を 20分間で滴下し、同温で 2時間撹拌した。次に、ヨウ素（6.92 g， 27.3 mmol)を 加え、 -78 °Cから室温まで 2.5時間で昇温した。反応混合物に 10%チォ硫酸ナトリウム 水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト リウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ク ロロホルム/メタノール = 100/0， 85/15)で精製し、 4-クロ口 -3-ヒドロキシ- 7-ョード _2-( 1-メチル -1-フエニルェチル)イソインドリノン（8.22 g，収率 85%)を得た。
APCト MS m/z: 428 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.96 (s， 3H)， 2.00 (s， 3H)， 2.
44 (d， J = 7.9 Hz, 1H)， 6.69 (d， J = 8.1 Hz, 1H)， 7.20 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.23-7.28 (m， 1H)， 7.32-7.37 (m， 2H)， 7.44-7.47 (m， 2H)， 7.85 (d， J = 8.3 Hz, 1H).
工程 4
4-クロ口- 3-ヒドロキシ -7-ョード -2-(l-メチル -1-フエ二ルェチノレ)イソインドリノン（6.9 4 g， 16.2 mmol)をニトロメタン（280 mL)に溶解し、トリフルォロ酢酸（17.7 mL, 230 m mol)、トリエチルシラン（7.35 mL, 46.1 mmol)を加え、室温で 23時間攪拌した。反応 混合物に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をジイソプロピルエーテルを用い てスラリー精製し、 4-クロ口- 7-ョードイソインドリノン (4.73 g，収率 99%)を得た。
APCI-MS m/z: 294 [M+H]+; :H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 4.28 (s， 2H)， 7.41 (d， J =
8.2 Hz, 1H)， 7.91 (d， J = 8.1 Hz, 1H)， 8.96 (br s， 1H).
工程 5
参考例 2-1の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-ョードイソインドリノン（100 mg， 0.341 mmo 1)をァセトニトリル（7 mL)に溶解し、 l-(tert-ブトキシカルボニル)インドール- 2-ボラン 酸（178 mg， 0.682 mmol)、酢酸パラジウム（6.1 mg， 0.027 mmol)、 トリ (o—トリノレ)ホスフ イン（17 mg， 0.055 mmol)、トリエチノレアミン (0.475 mし， 3.41 mmol)で処理した後、分 取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 30/1)で精製し、 4_クロ口- 7_(1-( tert-ブトキシカルボ二ノレ)インドール- 2-ィル)イソインドリノン（57 mg，収率 44%)を得た
〇
APCト MS m/z: 383 [M+H]+; :H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.38 (s， 9H)， 4.42 (s， 2H)， 6.
3
59 (br s， 2H)， 7.23 (m， 1H)， 7.34 (dd， J = 7.1, 8.1 Hz, 1H)， 7.44 (d， J = 8.1 Hz, 1H) ， 7.56 (d， J = 7.9 Hz, 4H)， 8.22 (d， J = 8.4 Hz, 1H).
工程 6
参考例 2-1の工程 3に準じて、 4-クロ口- 7-(l-(tert_ブトキシカルボニル)インドール- 2-ィル)イソインドリノン（39.3 mg， 0.103 mmol)をメタノーノレ（3.9 mL)に溶解し、 10%塩 化水素 メタノール溶液（3.9 mL)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口 ホルム/アセトン = 12/1)で精製し、化合物 16 (24 mg，収率 83%)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 4.50 (s， 2H)， 7.03 (dd， J = 7.1, 7.9 Hz, 1H)， 7.14 (dd，
6
J = 7.4, 7.8 Hz, 1H)， 7.27 (s， 1H)， 7.47 (d， J = 8.1 Hz, 1H)， 7.58 (d， J = 7.8 Hz, 1 H)， 7.73 (d， J = 8.3 Hz, 1H)， 8.21 (d， J = 8.6 Hz, 1H)， 9.52 (s， 1H)， 13.72 (s， 1H). 参考例 2-9： 7-(1Η-5-カルボキシインドール- 2-ィル) -4-クロ口イソインドリノン（化合物
19)
工程 1
4-クロ口- 7-ョードイソインドリノン（1.61 g， 5.49 mmol)を DMF (50 mL)に溶角早し、化 合物 BG (2.51 g， 8.23 mmol)、酢酸パラジウム（99 mg， 0.441 mmol)、トリェチルァミン (7.65 mL, 54.9 mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、 60 °Cで 4時間攪拌した。反応混 合物に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸ェチルに溶解した後、ジイソプロピノレ エーテルを加え、氷冷下で 1時間攪拌した。析出した固体をろ取し、ジイソプロピルェ 一テルで洗浄後、減圧下乾燥し、 7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5-カルボキシイン ドール- 2-ィル] -4-クロ口イソインドリノン（1.72 g，収率 74%)を得た。
ESI-MS m/z: 425 [M—H]—； 'H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 1.18 (s， 9H)， 4.41 (s， 2H)，
6
6.81 (s， 1H)， 7.52 (d， J = 8.0 Hz, 1H)， 7.74 (d， J = 8.0 Hz, 1H)， 7.93 (dd， J = 1.7, 8. 8 Hz, 1H)， 8.21 (d， J = 8.8 Hz, 1H)， 8.24 (d， J = 1.7 Hz, 1H)， 8.88 (s， 1H).
工程 2
参考例 2-3の工程 2に準じて、 7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5-カルボキシインド ール -2-ィル] -4-クロ口イソインドリノン（1.71 g, 4.01 mmol)を 4 mol/L塩化水素 酢 酸ェチル（70 mL)で処理した後、得られた固体をろ取し、へキサンで洗浄後、減圧下 乾燥し、化合物 19 (1.13 g，収率 86%)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 4.52 (s， 2H)， 7.43 (s， 1H)， 7.55 (d， J = 8.8 Hz, 1H)， 7.
6
75 (dd， J = 1.5, 8.8 Hz, 1H)， 7.77 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 8.24 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 8.2 7 (br s， 1H)， 9.59 (s， 1H)， 12.49 (br s， 1H)， 14.00 (s， 1H).
[0212] 参考例 2-10 : 4-クロ口- 7-[lH-5-(4-ァセチルビペラジン- 1-ィルカルボニル)インドー ノレ- 2-ィノレ]イソインドリノン（化合物 20)
化合物 19 (30.0 mg， 0.0918 mmol)を DMF (1 mL)に溶角早し、 EDCI (35 mg， 0.18 mm ol)、 ΗΟΒΤ· 1水和物（12 mg， 0.089 mmol)、 1-ァセチノレビペラジン（47 mg， 0.37 mmo 1)を加え、 60 °Cで 2時間撹拌した。反応混合物に水を加えて、析出した固体をろ取し 、水で洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 20 (23.2 mg，収率 58%)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 2.02 (s， 3H)， 3.45—3.60 (m， 8H)， 4.51 (s， 2H)， 7.20 (d
6
, J = 8.4 Hz, 1H)， 7.34 (s， 1H)， 7.54 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.68 (br s， 1H)， 7.74 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 8.22 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 9.55 (br s， 1H)， 13.91 (br s， 1H).
[0213] 参考例 2-11 : 4-クロ口- 7-[lH-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン •塩酸塩 (化合物 29)
工程 1
参考例 2-4の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5-ホルミル インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（36.2 mg， 0.0881 mmol)をァセトニトリノレ（2 mL)に 溶解し、ピぺリジン（0.035 mし， 0.35 mmol)、酢酸（0.101 mし， 1.76 mmol)及びトリァセ トキシ水素化ホウ素ナトリウム（93 mg， 0.44 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグ ラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 1/2)で精製し、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボ ニル) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（31.2 mg，収率 74%)を 得た。 ESI-MS m/z: 480 [M+H]+; :H-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 1.34 (s， 9H)， 1.40—1.52 (m， 2
H)， 1.52-1.62 (m， 4H)， 2.34-2.50 (m， 4H)， 3.59 (s， 2H)， 4.38 (s， 2H)， 6.54 (s， 1H)， 7.30 (dd， J = 1.5, 8.8 Hz, 1H)， 7.42 (d， J = 8.1 Hz, 1H)， 7.49 (d， J = 1.5 Hz, 1H)， 7. 54 (d， J = 8.1 Hz, 1H)， 7.64 (s， 1H)， 8.15 (d， J = 8.8 Hz, 1H).
工程 2
参考例 2-3の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジ ノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（30.0 mg， 0.0629 mmol)を 4 mol/L塩化水 素 酢酸ェチル溶液（2 mL)で処理した後、ジイソプロピルエーテルを加え、析出し た固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 29 ( 1 1.2 mg，収率 43%)を得た。
融点〉295。C; 'H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 1.45 (m， 1H)， 1.59- 1.74 (m， 3H)， 1.75
--11..8899 ((mm，， 22HH))，， 22..4400——22..5588 ((mm，， 22HH))，， 22..8800——22..9955 ((mm，， 22HH))，， 44..3333 ((dd，， JJ == 44..66 HHzz,, 22HH))，， 44..55 22 ((ss，， 22HH))，， 77..2288 ((dddd，， JJ == 11..00,, 55..44 HHzz,, 11HH))，， 77..3366 ((dd，， JJ == 11..00 HHzz,, 11HH))，， 77..5588 ((dd，， JJ == 88..44 HHzz,, 11HH))，， 77..7755 ((ss，， 11HH))，， 77..7766 ((dd，， JJ == 88..66 HHzz,, 11HH))，， 88..2255 ((dd，， JJ == 88..66 HHzz,, 11HH))，， 99..4444 ((bbrr ss，， 11HH))，， 99..5577 ((ss，， 11HH))，， 1133..9900 ((ss，， 11HH))..
参参考考例例 22--1122 :: 44--ククロロ口口-- 77--[[llHH--55-- ((エエトトキキシシカカルルボボニニルルメメチチルルアアミミノノメメチチルル))イインンドドーールル-- 22
Figure imgf000142_0001
工程 1
参考例 2-4の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5-ホルミル インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（30.0 mg， 0.0730 mmol)をァセトニトリノレ（2 mL)に 溶解し、グリシンェチルエステル塩酸塩（41.0 mg， 0.294 mmol)、トリエチルァミン（0.0 81 mL, 0.58 mmol)、酢酸（0.084 mL, 1.5 mmol)及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナト リウム（77.0 mg， 0.360 mmol)で処理した後、反応混合物に水、炭酸水素ナトリウムを 加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム で乾燥した。減圧下溶媒を留去することで、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (エトキシカルボニルメチルアミノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（39.2 m g)を得た。
工程 2 参考例 2-3の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (エトキシ カルボニルメチルアミノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（39.2 mg)を 4 mol/L 塩化水素 酢酸ェチル溶液（2 mL)で処理した後、析出した固体をろ取し、酢酸ェ チルで洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 34 (27.9 mg,収率 88%, 2工程)を得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 1.22 (t， J = 7.1 Hz, 3H)， 3.95 (d， J = 5.8 Hz, 2H)， 4.2
6
0 (q, J = 7.1 Hz, 2H)， 4.24 (s， 2H)， 4.52 (s， 2H)， 7.26 (dd， J = 1.4, 8.3 Hz, 1H)， 7.3 5 (d， J = 1.4 Hz, 1H)， 7.56 (d， J = 8.3 Hz, 1H)， 7.72 (s， 1H)， 7.76 (d， J = 8.6 Hz, 1 H)， 8.25 (d， J = 8.6 Hz, 1H)， 9.38 (br s， 2H)， 9.57 (s， 1H)， 13.89 (s， 1H).
参考例 2-13 : 4-クロ口 _7-[lH-5- (カルボキシメチルアミノメチル)インドール- 2-ィル]ィ ソインドリノン ·塩酸塩 (化合物 35)
工程 1
化合物 34 (20.0 mg, 46.0 mmol)をァセトニトリル（1 mL)に溶解し、ジ -tert-ブチルジ カーボネート（0.012 mL, 0.052 mmol)、トリエチノレアミン（0.026 mL, 0.19 mmol)をカロ え、室温で 1時間攪拌した。反応混合物に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、飽和食 塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することで、 4-ク ロロ- 7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (エトキシカルボニルメチルアミノメチノレ)インド ール -2-ィル]イソインドリノン（43.4 mg)を得た。
工程 2
4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (エトキシカルボニルメチルァミノメチル )インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（43.4 mg)を DMF (2 mL)に溶解し、 4 mol/L水酸 化リチウム水溶液（1 mL)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応混合物に 1 mol/L塩酸 を加えて酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。減圧下溶媒を留去することで、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (カル ボキシメチルアミノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（25.0 mg)を得た。
工程 3
参考例 2-3の工程 2に準じて、 4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (カルボ キシメチルアミノメチノレ)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（25.0 mg)を 4 mol/L塩化 水素 酢酸ェチル溶液（1 mL)で処理した後、析出した固体をろ取し、酢酸ェチルで 洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 35 (16.8 mg，収率 90%, 3工程)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 3.84 (br s， 2H)， 4.23 (br s， 2H)， 4.52 (s， 2H)， 7.27 (dd
6
， J = 1.3, 8.4 Hz, 1H)， 7.35 (br s， 1H)， 7.56 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.73 (s， 1H)， 7.76 ( d， J = 8.4 Hz, 1H)， 8.25 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 9.31 (br s， 2H)， 9.58 (s， 1H)， 13.70 (br s， 1H)， 13.89 (s, 1H).
参考例 2-14： 4-クロ口- 7-[1Η-5- (ベンジルアミノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリ ノン'塩酸塩 (化合物 56)
工程 1
4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5-ホルミルインドール- 2-ィノレ]イソインドリ ノン（20.0 mg， 0.0487 mmol)をジクロロメタン（0.5 mL)に溶角早し、ベンジノレアミン（0.01 1 mし， 0.10 mmol) ,トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（32 mg， 0.15 mmol)を加え、 室温で 16時間攪拌した。反応混合物に 3 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えて、ジ クロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。アルデヒドレジンを加え、室温 で 16時間攪拌した後、レジンをろ別し、減圧下溶媒を留去した。残渣をクロ口ホルム に溶解した後、 SCX (陽イオン交換樹脂）を充填したカラムでろ過した。 SCXを 7 mol/ Lアンモニア メタノール溶液で洗浄し、ろ液を減圧下溶媒を留去することで、 4-クロ 口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ベンジルアミノメチノレ)インドール- 2-ィル]イソ インドリノンを得た。
工程 2
4-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ノレ) -5- (ベンジルアミノメチノレ)インドール- 2-ィ ル]イソインドリノンを 10%塩化水素—メタノール溶液（0.5 mL)に溶解し、 55 °Cで 12時 間攪拌した。反応混合物を減圧下溶媒を留去した後、 3 mol/L水酸化ナトリウム水溶 液を加えて、 30分間攪拌した。得られた固体をろ取し、水で洗浄後、減圧下乾燥し、 化合物 56 (9.90 mg，収率 49%, 2工程）を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 4.17 (br s， 2H)， 4.23 (br s， 2H)， 4.52 (s， 2H)， 7.29 (dd
6
， J = 1.2, 8.4 Hz, 1H)， 7.35 (d， J = 1.2 Hz, 1H)， 7.40-7.62 (m， 6H)， 7.56 (d， J = 8.6 Hz, 1H)， 7.74 (s， 1H)， 7.75 (d， J = 8.6 Hz, 1H)， 8.25 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 9.35 (br s， 1H)， 9.56 (s， 1H)， 13.89 (s， 1H). 参考例 2-15 : 4-フエノキシ -7-[1Η-5- (ピペラジン- 1-ィルカルボニル)インドール- 2-ィ 工程 1
3-フエノキシ安息香酸（3.00 g， 14.0 mmol)を DMF (45 mL)に溶解し、氷冷下、 EDC 1 (4.03 g， 21.0 mmol)及び ΗΟΒΤ· 1水和物（1.07 g， 7.00 mmol)を加え、同温度で 5分 間撹拌した。次いで、クミルァミン（4.03 mL, 28.0 mmol)を加え、室温で 2時間撹拌し た。反応混合物に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をへキサンでスラリー精 製し、 3-フエノキシ _N-(1-メチル -1-フエ二ルェチノレ)ベンズアミド（4.51 g，収率 97%)を 得た。
APCト MS m/z: 332 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.81 (m， 6H)， 6.36 (s， 1H)， 7
.01 (m， 2H)， 7.12 (m， 2H)， 7.21-7.46 (m， 10H).
工程 2
参考例 2-8の工程 2に準じて、 3-フエノキシ -N-(l-メチル -1-フエニルェチル)ベンズ アミド（4.00 g， 12.1 mmol)を THF (160 mL)に溶角早し、 TMEDA(5.80 mし， 38.7 mmol) 、 sec-ブチルリチウム一へキサン溶液（0.99 mol/L, 39.0 mL, 38.7 mmol)及び DMF (2 .10 mL, 26.6 mmol)で処理した後、ジイソプロピルエーテルを用いてスラリー精製し、 4-フエノキシ -3-ヒドロキシ _2-(1-メチル -1-フエ二ルェチノレ)イソインドリノン（3.92 g，収 率 90%)を得た。
APCト MS m/z: 360 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.93 (s， 3H)， 1.97 (s， 3H)， 2.
55 (d， J = 7.6 Hz, 1H)， 6.31 (d， J = 7.6 Hz, 1H)， 6.94—7.47 (m， 13H).
工程 3
参考例 2-8の工程 3に準じて、 4-フエノキシ -3-ヒドロキシ _2-(1-メチル -1-フエニルェ チノレ)イソインドリノン（700 mg， 1.95 mmol)を THF (28 mL)に溶解し、 TMEDA(0.94 m L， 6.2 mmol) , sec-ブチルリチウム一へキサン溶液（1.01 mol/L, 6.20 mし， 6.24 mmol )、ヨウ素（594 mg， 2.34 mmol)で処理した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（クロ 口ホルム/メタノール = 100/0， 99/1)で精製し、 4-フエノキシ -3-ヒドロキシ -7-ョード -2 -(1-メチル -1-フエニルェチル)イソインドリノン（708 mg，収率 75%)を得た。 ESI-MS m/z: 486 [M+H]+; :H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.95 (s， 3H)， 1.98 (s， 3H)， 2.4
6 (d， J = 6.9 Hz, 1H)， 6.16 (d， J = 6.9 Hz, 1H)， 6.69 (d， J = 8.6 Hz, 1H)， 7.06 (m， 2 H)， 7.17-7.48 (m， 8H)， 7.77 (d， J= 8.6 Hz, 1H).
工程 4
参考例 2-8の工程 4に準じて、 4-フエノキシ -3-ヒドロキシ -7-ョード _2-(1-メチル -1- フエ二ルェチノレ)イソインドリノン（700 mg， 1.44 mmol)をニトロメタン（28 mL)に溶解し 、トリフルォロ酢酸（1.10 mし， 14.4 mmol) ,トリェチルシラン（0.460 mし， 2.88 mmol)で 処理した後、ジイソプロピルエーテルを用いてスラリー精製し、 4-フエノキシ -7-ョード イソインドリノン（369 mg，収率 73%)を得た。
APCI-MS m/z: 352 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 4.31 (s， 2H)， 6.78 (d， J = 8.4
Hz, 1H)， 7.01-7.05 (m， 3H)， 7.18 (m， 1H)， 7.35—7.41 (m， 2H)， 7.81 (d， J = 8.6 Hz, 1H).
工程 5
参考例 2-1の工程 2に準じて、 4-フエノキシ -7-ョードイソインドリノン（80.0 mg， 0.228 mmol)をァセ卜二卜リノレ（5.6 mL)に溶角早し、ィ匕合物 BB (216 mg， 0.456 mmol)、醉酸ノ ラジウム（4.1 mg， 0.018 mmol) ,トリ (ο_トリル)ホスフィン（11 mg， 0.036 mmol)、トリェチ ルァミン（0.318 mL, 2.28 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロロホ ルム /ァセトニトリル = 4/1)で精製し、 4-フエノキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5 - (ピペラジン- 1-ィルカルボ二ノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン (81.1 mg，収率 54 %)を得た。
ESI-MS m/z: 653 [M+H]+; :H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.41 (s， 9H)， 1.51 (s， 9H)， 3.5
0 (m， 8H)， 4.44 (s, 2H)， 6.37 (s, 1H)， 6.61 (s, 1H)， 7.08-7.47 (m， 8H)， 7.65 (s, 1H)， 8.30 (d， J = 8.6 Hz, 1H).
工程 6
参考例 2-1の工程 3に準じて、 4-フエノキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピ ペラジン- 1-ィルカルボ二ノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（77.5 mg， 0.119 mmol )をメタノール（2.3 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（2.3 mL)で処理した 後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 8/1)で精製し、化合物 137 (30.7 mg，収率 57%)を得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 2.69 (m， 4H)， 3.44 (m， 4H)， 4.45 (s， 2H)， 7.11-7.25 ( m， 6H)， 7.42-7.51 (m， 3H)， 7.59 (s， 1H)， 8.16 (d， J = 8.7 Hz, 1H)， 9.41 (s， 1H)， 13. 86 (s， 1H).
参考例 2-16 : 4-ヒドロキシ -7-[lH-5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィル]イソインドリ ノン ·塩酸塩 (化合物 139)
工程 1
参考例 2-15の工程 1に準じて、 3-ァセトキシ安息香酸（7.92 g， 44.0 mmol)を DMF ( 45 mL)に溶角早し、 EDCK12.7 g， 66.0 mmol)、 ΗΟΒΤ· 1水和物（3.37 g， 22.0 mmol)、 クミルァミン（14.2 mL, 96.8 mmol)で処理した後、ジイソプロピルエーテルを用いてス ラリー精製し、 3-ァセトキシ -N-(l-メチル -1-フエニルェチル)ベンズアミド（9.57 g，収 率 73%)を得た。
工程 2
3-ァセトキシ- N-(l-メチル -1-フエ二ルェチノレ)ベンズアミド（9.57 g， 32.2 mmol)をメ タノール（190 mL)に溶解し、 4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（32.2 mL)を加え、室温 で 20分間撹拌した。反応混合物に 1 mol/L塩酸を加えて、反応混合物を pH7に調整 した後、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン（190 mL)に溶解し、氷冷下、 ジイソプロピルェチルァミン（16.8 mL, 96.6 mmol)、クロロメチルメチルエーテル（3.70 mL, 48.3 mmol)を加えた。次に、反応混合物を室温に昇温し、 2時間撹拌した。ジィ ソプロピルェチルァミン（5.60 mL, 32.2 mmol)、クロロメチルメチルエーテル（1.20 mL ， 15.8 mmol)を加え、さらに 2時間撹拌した。反応混合物に水を加えてクロ口ホルムで 抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し 、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 100/0， 99/1) で精製し、 3-メトキシメトキシ -N-(l-メチル -1-フエ二ルェチノレ)ベンズアミド（8.09 g，収 率 84%)を得た。
APCト MS m/z: 298 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.81 (s， 6H)， 2.31 (s， 3H)， 6.
39 (s， 1H)， 7.20-7.27 (m， 2H)， 7.32-7.48 (m， 6H)， 7.61 (ddd, J= 1.2, 1.5, 7.9 Hz, 1 H).
工程 3
参考例 2-8の工程 2に準じて、 3-メトキシメトキシ -N-(l-メチル -1-フエニルェチル)ベ ンズアミド（8.07 g， 27.0 mmol)を THF (320 mし)に溶角早し、 TMEDA(13.0 mし， 85.4 m mol)、 sec-ブチルリチウム一へキサン溶液（0.99 mol/L, 87.1 mL， 86.3 mmol)及び D MF (4.60 mL， 59.3 mmol)で処理した後、へキサンを用いてスラリー精製し、 4-メトキ シメトキシ -3-ヒドロキシ _2-(1-メチル -1-フエ二ルェチノレ)イソインドリノン（8.50 g，収率 96%)を得た。
APCト MS m/z: 300 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.82 (s， 6H)， 3.47 (s， 3H)， 5.
19 (s， 2H)， 6.40 (s， 1H)， 7.14-7.27 (m， 2H)， 7.30-7.37 (m， 4H)， 7.44—7.47 (m， 3H). 工程 4
参考例 2-8の工程 3に準じて、 4-メトキシメトキシ -3-ヒドロキシ _2-(1-メチル -1-フエ二 ルェチノレ)イソインドリノン（8.50 mg， 26.0 mmol)を THF (340 mL)に溶解し、 TMEDA( 12.5 mし， 83.1 mmol)、 sec-ブチルリチウム一へキサン溶液（0.99 mol/L, 84.0 mし， 83 .1 mmol)、ヨウ素（7.91 g， 31.2 mmol)で処理した後、フラッシュカラムクロマトグラフィ 一（へキサン/酢酸ェチル = 90/10， 70/30)で精製し、 4-メトキシメトキシ -3-ヒドロキシ -7-ョード _2-(1-メチル -1-フエ二ルェチノレ)イソインドリノン（7.65 g，収率 65%)を得た。 APCト MS m/z: 328 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.93 (s， 3H)， 1.98 (s， 3H)， 2.
66 (d， J = 7.9 Hz, 1H)， 3.52 (s， 3H)， 5.30 (s， 2H)， 6.31 (d， J = 7.9 Hz, 1H)， 7.19-7· 45 (m， 8H).
工程 5
参考例 2-8の工程 4に準じて、 4-メトキシメトキシ -3-ヒドロキシ -7-ョード _2-(1-メチル —1-フエ二ルェチノレ)イソインドリノン（1.15 g， 2.54 mmol)をニトロメタン（58 mL)に溶解 し、トリフノレ才ロ酢酸（1.20 mL, 7.62 mmol)、トリエチノレシラン（0.587 mL, 7.62 mmol) を加え、室温で 30分間攪拌した。反応混合物に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した 。減圧下溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノ ール = 100/0， 99/1、へキサン/酢酸ェチル = 80/20， 60/40)で精製し、 4-メトキシメト キシ -7-ョード -2-(l-メチル -1-フエ二ルェチノレ)イソインドリノン（935 mg，収率 84%)を 得た。
ESI-MS m/z: 454 [M+H]+; :H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.94 (s， 3H)， 1.98 (s， 3H)， 2.5
0 (d， J = 7.4 Hz, 1H)， 3.50 (s， 3H)， 5.27 (s， 2H)， 6.13 (d， J = 7.3 Hz, 1H)， 7.02 (d， J = 8.8 Hz, 1H)， 7.23-7.35 (m， 4H)， 7.43—7.46 (m， 2H)， 7.81 (d， J = 8.6 Hz, 1H). 工程 6
4-メトキシメトキシ -7-ョード -2-(l-メチル -1-フエ二ルェチノレ)イソインドリノン（463 mg ， 1.06 mmol)を 10%塩化水素 メタノール溶液（14 mL)に溶解し、 70 °Cで 2.5時間攪 拌した。次に、 10%塩化水素一メタノール溶液（4.3 mL)を追加し、さらに 2.5時間攪拌 した。反応混合物にクロ口ホルムを加えて、スラリー精製した後、固体をろ取し、クロ口 ホルム/メタノール (9/1)で洗浄した。得られた固体を減圧下乾燥し、 4-ヒドロキシ -7- ョードイソインドリノン（248 mg,収率 85%)を得た。
APCI-MS m/z: 276 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 4.12 (s， 2H)， 6.77 (d， J =
8.2 Hz, 1H)， 7.64 (d， J = 8.2 Hz, 1H)， 8.65 (s， 1H)， 10.21 (s， 1H).
工程 7
参考例 2-1の工程 2に準じて、 4-ヒドロキシ -7-ョードイソインドリノン（220 mg, 0.800 mmol)をァセトニトリル（13.2 mL)に溶角早し、化合物 BD (573 mg, 1.60 mmol)、酢酸パ ラジウム（14.4 mg, 0.064 mmol)、トリ (o_トリル)ホスフィン（39.0 mg, 0.128 mmol),トリエ チルァミン（1.12 mL, 8.00 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロロホ ルム /メタノール = 7/1)で精製し、 4-ヒドロキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピ ペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（294 mg,収率 80%)を得た。
ESI-MS m/z: 462 [M+H]+; :H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.26 (s， 9H)， 1.49 (m， 2H)， 1.6
7 (m， 4H)， 2.55 (m， 4H)， 3.62 (s， 2H)， 4.11 (m， 2H)， 6.03 (s， 1H)， 6.11 (s， 1H)， 6.59 (d， J = 8.3 Hz, 1H)， 7.04 (d， J = 8.1 Hz, 1H)， 7.15 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.26 (m， 1H )， 8.14 (d， J = 8.4 Hz, 1H).
工程 8
参考例 2-5の工程 2に準じて、 4-ヒドロキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピぺ リジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（284 mg, 0.616 mmol)をメタノール（7. 1 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（7.1 mL)で処理した後、得られた固 体をろ取し、メタノールで洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 139 (189 mg，収率 77%)を得 た。
融点 253-256。C; 'H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 1.65-1.76 (m， 6H)， 2.82-2.86 (m， 2
H)， 3.32 (m， 2H)， 4.29 (m， 2H)， 4.37 (s， 2H)， 7.05 (s， 1H)， 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 7.21 (d， J = 8.3 Hz, 1H)， 7.49 (d， J = 8.3 Hz, 1H)， 7.69 (s， 1H)， 8.03 (d， J = 8.4 Hz ， 1H)， 9.27 (s， 1H)， 9.71 (br s， 1H)， 10.40 (s， 1H)， 13.85 (s， 1H).
参考例 2-17： 4-フエニル -7-[1Η-5- (ピペラジン- 1-ィルカルボニル)インドール- 2-ィ 工程 1
3-ァミノ- 6-ブロモフタルイミド（3· 10 g， 12.9 mmol)を THF (240 mL)に溶解し、ジイソ ブチルアルミニウムハイドライド（0.94 mol/L, 68.6 mL, 64.5 mmol)を- 78 °Cにて 25分 間で滴下した後、反応混合物を室温に昇温し、 1.5時間撹拌した。次に、反応混合物 を氷冷し、水を加え、セライトろ過し、ろ液を酢酸ェチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、クロ口ホルムを用いてスラリー精製し、 7-ァミノ- 4- ブロモ -3-ヒドロキシイソインドリノン（2.26 g，収率 72%)を得た。
APCI-MS m/z: 243 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 5.64 (d， J = 9.5 Hz, 1H)，
6.16 (s， 2H)， 6.21 (d， J = 9.5 Hz, 1H)， 6.58 (d， J = 8.6 Hz, 1H)， 7.30 (d， J = 8.6 Hz ， 1H)， 8.65 (s， 1H).
工程 2
7-ァミノ- 4-ブロモ -3-ヒドロキシイソインドリノン（3.11 g， 12.8 mmol)をニトロメタン（12 5 mL) ίこ溶角早し、卜リフノレ才ロ醉酸（9.90 mL, 128 mmol)、卜リエチノレシラン（4· 10 mL, 25.6 mmol)を加え、室温で 2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで 抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をクロ口ホルムでスラリー精製し、 7-ァミノ- 4- ブロモイソインドリノン（2· 16 g，収率 74%)を得た。
APCト MS m/z: 227 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl + CD OD) δ (ppm): 4.25 (s， 2H)， 6.56
(d， J = 8.6 Hz, 1H)， 7.33 (d， J = 8.6 Hz, 1H). 工程 3
参考例 2-1の工程 2に準じて、 7-ァミノ- 4-ブロモイソインドリノン（250 mg， 1.10 mmol )をァセトニトリル（15 mL)に溶解し、フエ二ルポラン酸（402 mg， 3.30 mmol)、酢酸パ ラジウム（20 mg， 0.088 mmol)、トリ (o_トリル)ホスフィン（53.6 mg， 0.176 mmol)、トリエ チルァミン（1.53 mL, 11.0 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロロホ ルム /メタノール = 15/1、クロ口ホルム/ァセトニトリル = 6/1)で精製し、 7-ァミノ- 4-フエ ニルイソインドリノン（219 mg，収率 89%)を得た。
APCト MS m/z: 225 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 4.47 (s， 2H)， 5.32 (s， 2H)， 6.
01 (s， 1H)， 6.68 (d， J = 8.3 Hz, 1H)， 7.29—7.45 (m， 6H).
工程 4
7-ァミノ- 4-フエニルイソインドリノン（80.0 mg， 0.357 mmol)をァセトニトリノレ（4.8 mL) に溶角早し、ヨウ化カリウム（71.0 mg， 0.428 mmol)、ヨウ化銅（82.0 mg， 0.428 mmol)、ョ ゥ素（109 mg， 0.428 mmol)及び亜硝酸 tert-ブチル（0.068 mL, 0.57 mmol)を加え、 氷冷下、 1.5間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで昇温し、さらに亜硝酸 tert -ブ チル（0.068 mL, 0.57 mmol)を加えた後、 50 °Cで 1.5間撹拌した。反応混合物に 10% チォ硫酸ナトリウム水溶液を加えて、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィ 一（クロ口ホルム/ァセトニトリル = 6/1)で精製し、 7-ョード -4-フエニルイソインドリノン（ 72.6 mg，収率 61%)を得た。
ESI-MS m/z: 336 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 4.40 (s， 2H)， 6.58 (s， 1H)， 7.3
6-7.54 (m， 5H)， 8.01 (d， J = 7.9 Hz, 1H)， 8.25 (d， J= 7.9 Hz, 1H).
工程 5
参考例 2-1の工程 2に準じて、 7-ョード -4-フエニルイソインドリノン（69.0 mg， 0.206 mmol)をァセトニトリノレ（5.5 mL)に溶角早し、化合物 BB (195 mg， 0.412 mmol)、酢酸パ ラジウム（3.7 mg， 0.016 mmol)、トリ (o_トリル)ホスフィン（10 mg， 0.032 mmol)、トリェチ ルァミン（0.287 mL, 2.06 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロロホ ルム /メタノール = 12/1、クロ口ホルム/ァセトニトリル = 6/1)で精製し、 4-フエニル -7_{ l-(tert-ブトキシカルボニル) -5-[4-(tert-ブトキシカルボ二ノレ)ピぺラジン- 1-ィルカル ボニノレ]インドール- 2-ィル }イソインドリノン（49.5 mg，収率 38%)を得た。
ESI-MS m/z: 637 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.35 (s， 9H)， 1.48 (s， 9H)，
6
3.47 (m， 8H)， 4.51 (s， 2H)， 6.63 (s， 1H)， 6.64 (s， 1H)， 7.35—7.73 (m， 9H)， 8.28 (d， J = 8.4 Hz, 1H).
工程 6
参考例 2-1の工程 3に準じて、 4-フエニル -7-{l-(tert-ブトキシカルボニル) _5-[4-(te rt-ブトキシカルボ二ノレ)ピぺラジン- 1-ィルカルボ二ノレ]インドール- 2-イノレ}イソインドリ ノン（49.0 mg， 0.0770 mmol)をメタノーノレ（1.5 mL)に溶解し、 10%塩化水素一メタノー ル溶液（1.5 mL)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 4/1)で精製し、化合物 140 (15.4 mg，収率 46%)を得た。
'H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 2.70 (m， 4H)， 3.46 (m， 4H)， 4.61 (s， 2H)， 7.15 (d， J =
6
8.6 Hz, 1H)， 7.33 (s， 1H)， 7.44-7.65 (m， 7H)， 7.69 (d， J = 8.3 Hz, 1H)， 8.29 (d， J = 7.9 Hz, 1H)， 9.42 (s， 1H)， 14.16 (s， 1H).
参考例 2-18： 4-[2- (ジメチルァミノ)エトキシ] -7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール- 工程 1
4-ヒドロキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィ ル]イソインドリノン（60.0 mg， 0.130 mmol)を THF (3.6 mL)に溶解し、氷冷下、トリフエ ニルホスフィン（68 mg， 0.26 mmol)、 2_ジメチルァミノエタノール（0.026 mL, 0.26 mm ol)及び40%DEAD—トルェン溶液（0.118 mL)を加え、 20分間撹拌した。反応混合物 を室温に昇温し、 14時間撹拌した。トリフエニルホスフィン（68 mg， 0.26 mmol)、 2-ジ メチルアミノエタノール（0.026 mL, 0.26 mmol)及び40%DEAD—トルェン溶液（0· 118 mL)をカロえ、 1.7時間撹拌した後、さらに、トリフエニルホスフィン（34 mg， 0.13 mmol)、 2-ジメチルァミノエタノール（0.026 mL, 0.26 mmol)及び 40%DEAD—トルエン溶液（0. 059 mL)を加え、 1.3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を 分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール /7 mol/Lアンモニア一メタノール 溶液 = 12/0.5/0.5、クロ口ホルム/メタノール = 3/1)で精製し、 4-[2- (ジメチルァミノ)ェ トキシ] -7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ノレ) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソ インドリノン（36.9 mg，収率 53%)を得た。
ESI-MS m/z: 533 [M+H]+; :H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.32 (s， 9H)， 1.42 (m， 2H)， 1.5
9 (m， 4H)， 2.37 (s， 6H)， 2.42 (m， 4H)， 2.79 (t， J = 5.6 Hz, 2H)， 3.59 (s， 2H)， 4.21 (t , J = 5.6 Hz, 2H)， 4.36 (s， 2H)， 6.49 (s， 1H)， 7.01 (d， J = 8.2 Hz, 1H)， 7.27 (m， 1H)， 7.33 (s， 1H)， 7.38 (d， J= 8.1 Hz, 1H)， 7.47 (s， 1H)， 8.16 (d， J = 8.6 Hz, 1H).
工程 2
参考例 2-5の工程 2に準じて、 4-[2- (ジメチルァミノ)エトキシ] -7-[l-(tert_ブトキシカ ルポニル) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（58.9 mg, 0.111 m mol)をメタノール（1.8 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（1.8 mL)で処理 した後、減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノ ール /7 mol/Lアンモニア メタノール溶液 = 12/0.5/0.5)で精製し、化合物 149 (35.7 mg,収率 74%)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 1.39 (m， 2H)， 1.48 (m， 4H)， 2.23 (s, 6H)， 2.33 (m， 4H
)， 2.67 (t， J = 5.6 Hz, 2H)， 3.45 (s， 2H)， 4.23 (t， J = 5.8 Hz, 2H)， 4.36 (s， 2H)， 7.02 (m， 2H)， 7.33 (d， J= 8.6 Hz, 1H)， 7.34 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.39 (s， 1H)， 8.10 (d， J= 8.7 Hz, 1H)， 9.25 (s， 1H)， 13.56 (s， 1H).
参考例 2-19： 4-(4-ヒドロキシ -3-メトキシ -5-ニトロフエニル) -7-[1Η-5- (ピペリジノメチ ル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン ·塩酸塩（化合物 152)
工程 1
7-ァミノ- 4-ブロモイソインドリノン（150 mg, 0.661 mmol)をジメトキシェタン（10.5 mL )に溶解し、 2-メトキシ -4-(4，4，5，5-テトラメチル -1,3,2-ジォキサボラン- 2-ィル)フエノ ール（331 mg, 1.32 mmol)、 [ビス (ジフエニルホスフイノ)フエ口セン]ジクロロパラジウム (43.2 mg, 0.0529 mmol)、炭酸カリウム（456 mg, 3.31 mmol)を加え、アルゴン雰囲気 下、 90 °Cで 4.3時間攪拌した。反応混合物に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機 層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残 渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/ァセトニトリル = 4/1、クロ口ホルム/メタ ノール = 10/1)で精製し、 7-ァミノ- 4-(4-ヒドロキシ -3-メトキシフエニル)イソインドリノン (169 mg,収率 94%)を得た。
APCI-MS m/z: 271 [M+H]+; :H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 3.79 (s， 3H)， 4.37 (s， 2H
6
)， 6.10 (s， 2H)， 6.63 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 6.78 (d， J = 8.1 Hz, 1H)， 6.85 (d， J = 8.2 H z， 1H)， 6.97 (s， 1H)， 7.27 (d， J = 8.2 Hz, 1H)， 8.21 (s， 1H)， 8.93 (s， 1H).
工程 2
参考例 2-17の工程 4に準じて、 7-ァミノ- 4-(4-ヒドロキシ- 3-メトキシフエニル)イソイン ドリノン（202 mg, 0.747 mmol)をァセトニトリル（10.1 mL)に溶解し、ヨウ化カリウム（14 9 mg, 0.896 mmol)、ヨウ化同（171 mg, 0.896 mmol)、ヨウ素（228 mg, 0.896 mmol)及 び亜硝酸 tert-ブチル（0.266 mL, 0.896 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラ フィー（クロ口ホルム/メタノール = 15/1)で精製し、 7-ョード _4-(4-ヒドロキシ- 3-メトキ シ- 5-ニトロフエニル)イソインドリノン（100 mg,収率 31%)を得た。
APCI-MS m/z: 427 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 3.93 (s， 3H)， 4.42 (s， 2H
6
)， 7.40 (d， J = 8.1 Hz, 1H)， 7.44 (d， J= 1.6 Hz, 1H)， 7.60 (d， J = 1.5 Hz, 1H)， 7.99 ( d， J = 8.1 Hz, 1H)， 8.30 (s， 1H)， 8.85 (s， 1H).
工程 3
参考例 2-1の工程 2に準じて、 7-ョード _4-(4-ヒドロキシ -3-メトキシ -5-ニトロフエニル )イソインドリノン（40.0 mg, 0.0939 mmol)をァセトニトリノレ（2.8 mL)に溶解し、化合物 B D (75.0 mg, 0.207 mmol)、酢酸パラジウム（1.9 mg, 0.0085 mmol)、トリ (o-トリノレ)ホス フィン（5.1 mg, 0.017 mmol) ,トリェチルァミン（0.146 mL, 1.05 mmol)で処理した後、 分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 4/1)で精製し、 4-(4-ヒドロキ シ -3-メトキシ -5-ニトロフエニル) -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノメチ ノレ)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（29.8 mg,収率 52%)を得た。
ESI-MS m/z: 613 [M+H]+; :H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.20 (s， 9H)， 1.35 (m， 2H)，
6
1.41 (m， 4H)， 2.55 (m， 4H)， 3.73 (s， 2H)， 3.85 (s， 3H)， 4.54 (s， 2H)， 6.58 (s， 1H)， 7 .25 (s， 1H)， 7.30 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.48 (d， J = 7.9 Hz, 1H)， 7.52 (s， 1H)， 7.62 (s， 1H)， 7.70 (d， J= 7.6 Hz, 1H)， 8.10 (d， J = 8.6 Hz, 1H)， 8.30 (s， 1H)， 8.67 (s， 1H). 工程 4
参考例 2-5の工程 2に準じて、 4-(4-ヒドロキシ -3-メトキシ- 5-ニトロフエニル) _7-[l-(t ert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（26. 5 mg， 0.0432 mmol)をメタノール（1.1 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（ 1.1 mL)で処理した後、得られた固体をろ取し、メタノールで洗浄後、減圧下乾燥し、 化合物 152 (13.1 mg，収率 55%)を得た。
'H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 1.53-1.74 (m， 6H)， 3.07 (m， 4H)， 3.95 (s， 3H)， 4.31 (s
6
， 2H)， 4.66 (s， 2H)， 7.27 (d， J = 8.7 Hz, 1H)， 7.36 (s， 1H)， 7.49 (d， J = 1.8 Hz, 1H)， 7.57 (d， J = 8.2 Hz, 1H)， 7.65 (d， J = 2.0 Hz, 1H)， 7.57 (m， 2H)， 8.31 (d， J = 8.4 Hz ， 1H)， 9.45 (s， 1H)， 10.20 (br s， 1H)， 14.15 (s， 1H).
参考例 2-20： 3-ァミノ- 6-[1Η-3-(4-ヒドロキシ -1-ブチュル)インドール- 2-ィル]フタル イミド (化合物 161)
工程 1
3-ァミノ- 6-[l-(tert-ブトキシカルボ二ノレ)インドール- 2-ィル]フタルイミド（300 mg， 0. 795 mmol)をエタノーノレ（21 mL)に溶角早し、ヨウ素（242 mg， 0.954 mmol)、硫酸銀（24 8 mg， 0.795 mmol)を加え、室温で 1.3時間攪拌した。反応混合物に水を加えて酢酸 ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶 媒を留去し、残渣をクロ口ホルムでスラリー精製し、 3-ァミノ- 6-[l-(tert_ブトキシカル ボニル )-3-ョードインドール- 2-ィル]フタルイミド（326 mg，収率 82%)を得た。
APCI-MS m/z: 502 [M-H]—； 'H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 1.21 (s， 9H)， 6.64 (s， 2H
6
)， 7.05 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.32-7.45 (m， 4H)， 8.13 (d， J = 7.9 Hz, 1H)， 10.98 (s， 1 H).
工程 2
3-ァミノ- 6-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -3-ョードインドール- 2-ィル]フタルイミド（1 50 mg， 0.298 mmol)をジェチルァミン（7.5 mL)に溶解し、ビス (トリフエニルホスフィン） ジクロロパラジウム（16.7 mg， 0.0234 mmol),ヨウ化同（11.4 mg， 0.0596 mmol)、 3_ブ チン- 1-オール（0.226 mL, 2.98 mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、 50 °Cで 3.7時間 攪拌した。反応混合物に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィ 一（クロ口ホルム/メタノール = 10/1)で精製し、 3-ァミノ- 6-[l-(tert-ブトキシカルボ二 ノレ) -3-(4-ヒドロキシ -1-ブチニノレ)インドール- 2-ィノレ]フタルイミド（115 mg，収率 87%) を得た。
APCI-MS m/z: 444 [M- H]—； :H-NMR (CDC1 +CD OD) δ (ppm): 2.62 (t， J = 6.8 Hz,
2H)， 3.70 (t， J = 6.8 Hz, 2H)， 6.96 (d， J= 8.6 Hz, 1H)， 7.26—7.39 (m， 2H)， 7.57 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.65 (d， J= 7.3 Hz, 1H)， 8.17 (d， J = 8.3 Hz, 1H).
工程 3
3-ァミノ- 6-[l-(tert-ブトキシカルボニル) _3-(4-ヒドロキシ -1-ブチュル)インドール- 2-ィル]フタルイミド（40.0 mg， 0.0898 mmol)をジクロロメタン（2.0 mL)に溶解し、トリフ ルォロ酢酸（1 mL)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナト リウム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホル ム /メタノール = 6/1)で精製し、化合物 161 (19 mg，収率 61%)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 2.46 (m， 2H)， 3.21 (m， 2H)， 4.31 (t， J = 4.8 Hz, 1H)，
6.70 (s， 2H)， 7.04 (d， J = 8.6 Hz, 1H)， 7.19 (m， 2H)， 7.38 (m， 1H)， 7.47 (d， J = 8.6 Hz, 1H)， 8.17 (m， 1H)， 10.99 (s， 1H)， 11.90 (s， 1H).
参考例 2-21 : 4-クロ口- 7-[lH-3-ジメチルァミノメチル -5- (ピペリジノメチル)インドール
Figure imgf000156_0001
化合物 29 (25.0 mg， 0.0600 mmol)を酢酸（0.5 mL)に懸濁し、 50%ジメチルァミン水 溶液（0.024 mし， 0.24 mmol)、 37%ホルミアミド水溶液（23 mg， 0.12 mmol)を加え、室 温で 10時間攪拌した。反応混合物に水、炭酸ナトリウムを加え、 pH=9に調整した後、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸ェチルに溶解した後、へキサンを加え、 30分間攪拌した。固体をろ取し、へキサンで洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 163 (12. 0 mg，収率 46%)を得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 1.32-1.56 (m， 6H)， 2.14 (s， 6H)， 2.29-2.40 (m， 4H)， 3
• 47 (s， 2H)， 3.49 (s， 2H)， 4.45 (s， 2H)， 7.08 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.33 (d， J = 8.4 Hz 1H)， 7.54 (s， 1H)， 7.78 (d， J = 8.1 Hz, 1H)， 8.13 (d， J = 8.1 Hz, 1H)， 9.10 (s， 1H)， 12.16 (s， 1H). [0226] 参考例 2-22： 4-クロ口- 7-[1Η-3-ブロモ -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソ インドリノン (化合物 164)
化合物 29 (30.0 mg， 0.0721 mmol)を THF (2 mL)に懸濁し、トリェチルァミン（0.100 mし， 0.715 mmol)、水（1 mL)、 N -ブロモスクシンイミド（12.8 mg， 0.719 mmol)を加え、 室温で 20時間攪拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、飽和食 塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をへキサ ンに懸濁した後、固体をろ取し、へキサンで洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 164 (29.1 mg，収率 88%)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 1.33-1.56 (m， 6H)， 2.29-2.40 (m， 4H)， 3.52 (s， 2H)， 4
.46 (s， 2H)， 7.17 (d， J = 8.2 Hz, 1H)， 7.34 (s， 1H)， 7.39 (d， J = 8.2 Hz, 1H)， 7.82 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.90 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 9.07 (br s， 1H)， 12.24 (s， 1H).
[0227] 参考例 2-23： 3- (ベンゾチォフェン- 2-ィル)フタルイミド（化合物 168)
工程 1
3-アミノフタル酸（5.00 g， 27.6 mmol)を 8.4 mol/L塩酸（60 mL)に溶解し、氷冷下、 亜硝酸ナトリウム（2.0 g， 29 mmol)の水溶液（10 mL)を 20分間で滴下し、同温で 3時 間撹拌した。次に、ヨウ化カリウム（6.9 g， 41 mmol)、尿素（291 mg)を溶解させた水溶 液（10 mL)を滴下した後、室温で 20時間撹拌した。反応混合物に 10%チォ硫酸ナトリ ゥム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をクロ口ホルムで洗浄し、 3-ョードフタル酸 (5.0 g，収率 62%)を得た。
工程 2
3-ョードフタル酸（4.00 g， 13.7 mmol)を無水酢酸に溶解し、 145 °Cで 1時間撹拌し た。反応混合物を減圧下溶媒を留去し、残渣をジイソプロピルエーテルを用いてスラ リー精製し、 3-ョードフタル酸無水物（3.6 g，収率 96%)を得た。
FAB-MS m/z: 275 [M+H]+; :H-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 7.56 (dd， J= 7.6, 7.6 Hz, 1H)
， 8.01 (dd， J = 0.8, 7.4 Hz, 1H)， 8.30 (dd， J = 0.7, 7.9 Hz, 1H).
工程 3
3-ョードフタノレ酸無水物（598 mg, 2.18 mmol)を DMF (14 mL)に溶角早し、へキサメチ ルジシラザン（HMDS) (4.6 mL， 22 mmol)、メタノール（0.44 mL， 11 mmol)の水溶液（ 10 mL)を加え、室温で 18.5時間撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸ェチルで 抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し 、残渣をクロ口ホルムを用いてスラリー精製し、 3-ョードフタルイミド（403 mg，収率 68%
)を得た。
APCト MS m/z: 272 [M— H]—； :H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 7.53 (dd， J = 7.4, 7.8 Hz,
6
1H)， 7.84 (dd， J = 0.6, 7.3 Hz, 1H)， 8.22 (dd， J = 0.6, 7.8 Hz, 1H)， 11.52 (br s， 1H )·
工程 4
参考例 2-1の工程 2に準じて、 3-ョードフタルイミド（50.0 mg， 0.183 mmol)をァセトニ トリノレ（2.5 mL)に溶解し、 2-ベンゾチォフェンボラン酸（65.0 mg， 0.366 mmol)、酢酸 パラジウム（2.0 mg， 0.0092 mmol)、トリ (o_トリル)ホスフィン（5.6 mg， 0.018 mmol)及び トリェチルァミン（0.128 mL, 0.915 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（ クロ口ホルム/ァセトニトリル = 30/1)で精製し、化合物 168 (43.3 mg，収率 85%)を得た
〇
'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 7.43—7.48 (m， 2H)， 7.84—8.07 (m， 5H)， 8.15 (s， 1H)， 1
6
1.48 (br s， 1H).
参考例 2-24 : 4-クロ口- 7-(lH-ベンゾイミダゾール -2-ィル)イソインドリノン（化合物 174 )
工程 1
4-クロ口- 3-ヒドロキシ _2-(1-メチル -1-フエ二ルェチノレ)イソインドリノン（1.00 g， 3.31 mmol)を THF (40 mL)に溶角早し、 TMEDA (1.10 mL, 7.28 mmol)を加え、ァノレゴン雰 囲気下、 -78 °Cで sec-ブチルリチウム一へキサン溶液（0.99 mol/L, 7.36 mL, 7.28 m mol)を 5分間で滴下し、同温で 2時間撹拌した。次に、 DMF (0.384 mL, 4.97 mmol)を 加え、 -78 °Cから室温まで 3.5時間で昇温した。反応混合物に水を加えて酢酸ェチル で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下 溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル =95 /5， 60/40)及び分取薄層クロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 1/1)で精製し、 4-クロ口- 3-ヒドロキシ -7-ホルミル- 2-(l-メチル -1-フエ二ルェチノレ)イソインドリノン（99 3 mg，収率 91%)を得た。
APCト MS m/z: 330 [M+H]+; :H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.96 (s， 3H)， 2.01 (s， 3H)， 6.
32 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.28 (m， 2H)， 7.36 (m， 2H)， 7.46 (m， 2H)， 7.57 (dd， J = 0.7, 8.3 Hz, 1H)， 7.94 (d， J = 8.3 Hz, 1H)， 10.92 (s， 1H).
工程 2
4-クロ口- 3-ヒドロキシ -7-ホルミル- 2-(l-メチル -1-フエ二ルェチノレ)イソインドリノン（ 100 mg， 0.303 mmol)をニトロベンゼン（2 mL)に溶角早し、 o_フエ二レンジァミン（49 mg， 0.45 mmol)を加え、 130 °Cで 5.2時間撹拌した。反応混合物にへキサンを加え、得ら れた固体をろ取し、分取薄層クロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 2/1， 1/1)で 精製し、 4-クロ口- 3-ヒドロキシ -7-(1Η-ベンゾイミダゾール -2-ィル) -2-(1-メチル -1-フ ェニルェチル)イソインドリノン（42.8 mg，収率 34%)を得た。
APCI-MS m/z: 418 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.90 (s， 3H)， 1.92 (s， 3H
)， 6.52 (d， J = 10.4 Hz, 1H)， 6.99 (d， J= 10.2 Hz, 1H)， 7.16-7.22 (m， 3H)， 7.30 (dd， J = 7.1, 7.7 Hz, 2H)， 7.48 (d， J = 7.1 Hz, 2H)， 7.66 (m， 2H)， 7.88 (d， J = 8.6 Hz, 1H )， 8.72 (d， J = 8.6 Hz, 1H)， 14.03 (s， 1H).
工程 3
4-クロ口- 3-ヒドロキシ -7-(1Η-ベンゾイミダゾール -2-ィノレ) -2-(l-メチル -1-フエニル ェチノレ)イソインドリノン（39.4 mg， 0.0943 mmol)をニトロメタン（2.8 mL)に溶角早し、トリ フルォロ酢酸（0.073 mL, 0.94 mmol)、トリェチルシラン（0.030 mL, 0.19 mmol)をカロ え、室温で 23.5時間攪拌した。次に、トリフルォロ酢酸（0.146 mL, 1.89 mmol)、トリエ チルシラン（0.045 mL, 0.28 mmol)を加え、 70 °Cに昇温して 7.5時間撹拌した。さらに 、トリフルォロ酢酸（1.00 mL)、トリェチルシラン（0.15 mL, 0.94 mmol)を加え、 4時間 撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出 し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留 去し、残渣をクロ口ホルム/メタノール (9/1)を用いたスラリー精製及び分取薄層クロマ トグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 2/1， 1/1)で精製し、化合物 174 (13.7 mg，収率 51%)を得た。 Ή-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 4.57 (s， 2H)， 7.25 (m， 2H)， 7.70 (m， 2H)， 7.88 (d， J =
6
8.4 Hz, 1H)， 8.31 (s， 0.4H), 8.70 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 9.76 (s， 1H)， 14.82 (s， 0.6H). 参考例 2-25： 4-クロ口- 7-(1Η-5-カルボキシベンズイミダゾール -2-ィル)イソインドリノ ン（化合物 178)
工程 1
4-クロ口- 3-ヒドロキシ -7-ホルミル- 2-(1-メチル -1-フエ二ルェチノレ)イソインドリノン（ 200 mg， 0.606 mmol)をァセトニトリノレ（8 mL)に懸濁し、 2，3_ジクロロ- 5，6_ジシァノ _1， 4-ベンゾキノン（151 mg， 0.665 mmol)を加え、室温で 4時間攪拌した。反応混合物に 水を加え、氷冷下で 1時間攪拌した後、得られた固体をろ取し、水で洗浄後、減圧下 乾燥した。固体をメタノールに懸濁し、水を加えて室温で 1時間攪拌した後、固体をろ 取し、水で洗浄後、減圧下乾燥した。固体をメタノールに懸濁し、ジイソプロピルエー テルを加えて氷冷下で 30分間攪拌した後、固体をろ取し、ジイソプロピルエーテル/ メタノール（10/1)で洗浄後、減圧下乾燥することで、 4-クロ口- 3-ヒドロキシ _7-( -5- カルボキシベンゾイミダゾール -2-ィル) -2-(1-メチル -1-フエニルェチル)イソインドリノ ン（181 mg，収率 65%)を得た。
ESI-MS m/z: 462 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 1.91 (s， 6H)， 6.53 (d， J = 1
6
0.3 Hz, 1H)， 7.03 (d， J = 10.3 Hz, 1H)， 7.18 (m， 1H)， 7.26—7.32 (m， 2H)， 7.45—7.56 (m， 2H)， 7.70-7.85 (m， 2H)， 7.89 (d， J = 8.4Hz, 1H)， 8.24 (s， 1H)， 8.71 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 12.70 (br s， 1H)， 14.24 (s， 1H).
工程 2
参考例 2-24の工程 3に準じて、 4-クロ口- 3-ヒドロキシ -7-(1Η-5-カルボキシベンゾィ ミダゾール -2-ィル) -2-(1-メチル -1-フエ二ルェチノレ)イソインドリノン（180 mg， 0.390 mmol)をトリフルォロ酢酸（3.6 mL)に溶解し、トリェチルシラン（0.187 mL, 1.17 mmol) で処理した後、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸ェチルに懸濁し、固体をろ取し、 酢酸ェチルで洗浄後、減圧下乾燥した。固体をメタノールに懸濁し、室温で 30分間 攪拌した後、固体をろ取し、メタノールで洗浄後、減圧下乾燥することで、化合物 178 (62.2 mg，収率 49%)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 4.58 (s， 2H)， 7.78 (d， J = 8.6 Hz, 1H)， 7.87 (dd， J = 1. 5， 8.6 Hz, 1H)， 7.91 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 8.29 (d， J = 1.5 Hz, 1H)， 8.67 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 9.84 (s， 1H).
[0230] 参考例 2-26： 4-クロ口- 7-[1Η-5-(4-ァセチルビペラジン- 1-ィルカルボニル)ベンズィ
Figure imgf000161_0001
化合物 178 (15.0 mg， 0.0458 mmol)を DMF (0.5 mL)に溶角早し、 EDCI (9.7 mg， 0.05 1 mmol)、 HOBT' l水和物（3.1 mg， 0.023 mmol)及び 1_ァセチルビペラジン（7.0 mg， 0.055 mmol)を加え、室温で 30時間撹拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸ェチ ルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下 溶媒を留去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 19/1， 4/ 1)で精製し、得られた固体をクロ口ホルムに懸濁し、ジイソプロピルエーテルを加え、 氷冷下で 30分間攪拌した。固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下 乾燥し、化合物 179 (11.5 mg，収率 58%)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 2.03 (s， 3H)， 3.45—3.60 (m， 8H)， 4.58 (s， 2H)， 7.30 (d d， J = 1.5, 8.4 Hz, 1H)， 7.78 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.82 (s， 1H)， 7.90 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 8.70 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 9.81 (s， 1H)， 15.00 (s， 1H).
[0231] 参考例？ ？^-クロロ-ァ- ^^^-^-ひ， ジメチルェトキシカルボニルピぺラジン-丄-
Figure imgf000161_0002
180)
実施例 ^こ準じて、化合物 178 (50.7 mg， 0.155 mmol)を DMF (1 mL)に溶解し、 E DCK32.7 mg， 0.171 mmol)、 ΗΟΒΤ· 1水和物（10.5 mg， 0.0777 mmol)、 1— (tert—ブト キシカルボニル)ピぺラジン（34.6 mg， 0.186 mmol)で処理した後、反応混合物に水を 加えて、クロ口ホルムで抽出し、 1 mol/L塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和 食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、フラッシュ力 ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 19/1， 4/1)で精製し、化合物 180 (1 8.8 mg，収率 25%)を得た。
'H-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 1.48 (s， 9H)， 3.40—3.80 (m， 8H)， 4.57 (s， 2H)， 6.70 (br s，
1H)， 7.39 (dd， J = 1.5, 8.4 Hz, 1H)， 7.62 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.72 (d， J = 8.4 Hz, 1 H)， 7.83 (br s， 1H)， 8.86 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 14.52 (br s， 1H).
参考例 2-28： 4-クロ口- 7-{1Η-5-[4-(2-ヒドロキシェチル)ピぺラジン- 1-ィルカルボ二 ノレ]ベンズイミダゾール -2-イノレ}イソインドリノン（化合物 184)
化合物 178 (30.0 mg， 0.0915 mmol)を DMF (1.0 mL)に溶解し、氷冷下、塩化チォ ニル（0.020 mL, 0.27 mmol)を加え、 40分間攪拌した後、 1_(2_ヒドロキシェチノレ)ピぺ ラジン (0.112 mL, 0.913 mmol)を加えた。氷冷下、 30分間攪拌した後、反応混合物 に水を加えて、得られた固体をろ取し、水で洗浄後、減圧下乾燥することで、化合物 184 (20.8 mg，収率 52%)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 2.38—2.50 (m， 4H)， 3.44—3.68 (m， 8H)， 4.44 (br s， 1H)
， 4.56 (s， 2H)， 7.27 (dd， J = 1.5, 8.3 Hz, 1H)， 7.69—7.78 (m， 2H)， 7.88 (d， J = 8.6 H z， 1H)， 8.68 (d， J = 8.6 Hz, 1H)， 9.79 (br s， 1H)， 14.94 (s， 1H).
参考例 2-29： 4-メタンスルホニルォキシ -7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィ ノレ]イソインドリノン'塩酸塩 (化合物 227)
工程 1
4-ヒドロキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィ ル]イソインドリノン（0.230 g， 0.498 mmol)をジクロロメタン（4.6 mL)に溶角早し、トリェチ ノレアミン（0.139 mL, 0.997 mmol)とメタンスルホユルクロリド（0.0460 mL, 0.598 mmol) を加え、氷冷下で 1.5時間攪拌した。反応混合物に水を加えてクロ口ホルムで抽出し 、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒 を留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 85/15 )で精製し、 4-メタンスルホニルォキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノ メチノレ)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.104 g，収率 61%)を得た。
ESI-MS m/z: 540 [M+H]+; :H-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 1.31 (s， 9H)， 1.38-1.48 (m， 2
H)， 1.53-1.62 (m， 4H)， 2.35—2.54 (m， 4H)， 3.29 (s， 1H)， 3.58 (s， 2H)， 4.54 (s， 2H)， 6.55 (s， 1H)， 7.31 (dd， J = 1.3, 8.8 Hz, 1H)， 7.45-7.53 (m， 3H)， 8.18 (d， J = 8.4 Hz, 1H).
工程 2
参考例 2-5の工程 2に準じて、 4-メタンスルホニルォキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ ニル) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（0.373 g， 0.691 mmol) を 10%塩化水素 メタノール溶液（7.5 mL)で処理した後、ジイソプロピルエーテルと メタノールを用いてスラリー精製し、化合物 227 (0.237 g，収率 72%)を得た。
融点 222-225。C; 'H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 1.30—1.44 (m， 1H)， 1.59—1.87 (m， 5
6
H)， 2.78-2.95 (m， 2H)， 3.32—3.68 (m， 2H)， 3.58 (s， 3H)， 4.29—4.36 (m， 2H)， 4.59 (s， 2H)， 7.31 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.34 (d， J = 0.8 Hz, 1H)， 7.58 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7. 68 (d， J = 8.8 Hz, 1H)， 7.78 (d， J = 0.8 Hz, 1H)， 8.31 (d， J = 8.8 Hz, 1H)， 9.55 (s， 1 H)， 9.76 (br s， 1H)， 13.9 (s， 1H).
参考例 2-30： 4-(2-フルォ口- 4-クロ口ベンゼンスルホニルォキシ) -7-[1Η-5- (ピペリジ ノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（化合物 233)
工程 1
4-ヒドロキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィ ル]イソインドリノン（0.0300 g， 0.0650 mmol)をァセトニトリル（0.650 mL)に溶解し、トリ ェチルァミン（0.0540 mL, 0.390 mmol)と 4-クロ口 -2-フルォロベンゼンスルホユルク口 リド（0.0450 g， 0.195 mmol)を加え、室温で 12時間攪拌した。反応混合物に水を加え 、溶媒を留去した。水を加えてクロ口ホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し た。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 SCX (陽イオン交換樹脂）を充填したカラム でろ過した。 SCXを 2 mol/Lアンモニア一メタノール溶液で洗浄し、ろ液を留去するこ とで、 4-(2-フルォ口- 4-クロ口ベンゼンスルホニルォキシ) -7-[l-(tert-ブトキシカルボ ニル) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.0116 g，収率 27%)を 得た。
ESI-MS m/z: 655 [M+H]+
工程 2
4-(2-フルォ口- 4-クロ口ベンゼンスルホニルォキシ) -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル )-5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（0.0116 g， 0.0177 mmol)を 1 0%塩化水素 メタノール溶液（0.650 mL)に溶解し、 55 °Cで 12時間攪拌した。反応 混合物を濃縮した後、 1，1，1，3，3，3-へキサフルォ口- 2-プロパノール（0.500 mL)と AG 1-X8レジンを加え、室温で 2時間攪拌した。ろ過後、濃縮し、 SCX (陽イオン交換樹脂 )を充填したカラムでろ過した。 SCXを 2 mol/Lアンモニア一メタノール溶液で洗浄し、 ろ液を留去することで、化合物 233 (0.00740 g，収率 75%)を得た。 参考例 2-31 : 4-(4-ヒドロキシ -3-メトキシフエニル) -7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インド ール -2-ィル]イソインドリノン .塩酸塩（化合物 304)
工程 1
7-ァミノ- 4-(4-ヒドロキシ- 3-メトキシフエ二ノレ)イソインドリノン（50.0 mg， 0.185 mmol) をァセトニトリル（2.5 mL)に溶解し、 tert-ブチルジメチルシリルクロリド（33.5 mg， 0.22 2 mmol) , 1，8_ジァザビシクロ [5·4·0]ゥンデ力- 7_ェン (DBU) (0.033 mL, 0.22 mmol)を 加え、室温で 1.3時間撹拌した。 tert-ブチルジメチルシリルクロリド（33.5 mg， 0.222 m mol)、 DBU (0.033 mL, 0.22 mmol)を追加し、さらに 1時間撹拌した。反応混合物に水 を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/ァセ トニトリル = 2/1)で精製し、 7-ァミノ- 4-(4-tert -ブチルジメチルシリルォキシ -3-メトキ シフエニル)イソインドリノン（51.1 mg，収率 72%)を得た。
APCト MS m/z: 385 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 0.19 (s， 6H)， 1.01 (s， 9H)， 3.
83 (s， 3H)， 4.45 (s， 2H)， 5.28 (s， 1H)， 5.99 (s， 1H)， 6.66 (d， J= 8.2 Hz, 1H)， 6.82—6. 89 (m， 3H)， 7.32 (d， J = 8.2 Hz, 1H).
工程 2
参考例 2-17の工程 4に準じて、 7-ァミノ- 4-(4-tert-ブチルジメチルシリルォキシ -3- メトキシフエ二ノレ)イソインドリノン（43.0 mg， 0.110 mmol)をァセトニトリノレ（6 mL)に溶 角早し、ヨウ化カリウム（29.2 mg， 0.176 mmol)、ヨウ化銅（33.5 mg， 0.896 mmol)、ヨウ素 (44.7 mg， 0.896 mmol)及び亜硝酸 tert-ブチル（0.059 mL, 0.50 mmol)で処理した 後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/ァセトニトリル = 5/1)で精製し、 7-ョー ド -4-(4-tert-ブチルジメチルシリノレオキシ -3-メトキシフエ二ノレ)イソインドリノン（33.8 m g，収率 62%)を得た。
APCト MS m/z: 496 [M+H]+; :H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 0.20 (s， 6H)， 1.02 (s， 9H)， 3.
84 (s， 3H)， 4.39 (s， 2H)， 6.56 (br s， 1H)， 6.86—6.94 (m， 3H)， 7.23 (d， J = 7.9 Hz, 1H )， 7.97 (d， J = 7.9 Hz, 1H).
工程 3
参考例 2-1の工程 2に準じて、 7-ョード -4-(4-tert-ブチルジメチルシリルォキシ -3- メトキシフエ二ノレ)イソインドリノン（32.8 mg， 0.0662 mmol)をァセトニトリノレ（3.3 mL)に 溶解し、化合物 BD (47 mg， 0.13 mmol)、酢酸パラジウム（1.5 mg， 0.0066 mmol)、トリ（ o—トリル)ホスフィン（4.0 mg， 0.013 mmol)、トリエチノレアミン（0.092 mL, 0.66 mmol)で 処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 8/1)で精製し、 4 -(4-tert-ブチルジメチルシリルォキシ -3-メトキシフエニル) -7-[l-(tert-ブトキシカル ボニル )-5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（34.7 mg，収率 77%) を得た。
APCト MS m/z: 682 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 0.22 (s， 6H)， 1.04 (s， 9H)， 1.
33 (s， 9H)， 1.43 (br s， 2H)， 1.63 (br s， 4H)， 2.48 (br s， 4H)， 3.66 (s， 2H)， 3.86 (s， 3 H)， 4.48 (s， 2H)， 6.58 (s， 1H)， 6.95 (m， 3H)， 7.30 (d， J= 8.7 Hz, 1H)， 7.51 (d， J = 8. 1 Hz, 1H)， 7.52 (br s， 1H)， 7.58 (d， J= 7.7 Hz, 1H)， 7.62 (br s， 1H)， 8.18 (d， J = 8.4 Hz, 1H).
工程 4
参考例 2-5の工程 2に準じて、 4-(4-tert -ブチルジメチルシリルォキシ -3-メトキシフ ェニル )-7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソ インドリノン（34.7 mg， 0.0509 mmol)をメタノーノレ（1.4 mL)に溶角早し、 10%塩化水素一 メタノール溶液（1.4 mL)で処理した後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄後、 減圧下乾燥し、化合物 304 (15.9 mg，収率 62%)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 1.66—1.77 (m， 6H)， 2.86 (m， 2H)， 3.31 (m， 2H)， 3.83 ( s， 3H)， 4.31 (s， 2H)， 4.62 (s， 2H)， 6.90 (d， J= 8.4 Hz, 1H)， 7.04 (d， J = 8.1 Hz, 1H)， 7.15 (s， 1H)， 7.31 (br s， 2H)， 7.55 (d， J = 8.2 Hz, 1H)， 7.67 (d， J = 7.2 Hz, 1H)， 7. 77 (s， 1H)， 8.27 (d， J = 7.7 Hz, 1H)， 9.28 (s， 1H)， 9.41 (s， 1H)， 10.05 (br s， 1H)， 14 .15 (s， 1H).
参考例 2-32： 4-(4-ヒドロキシフエニル) -7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィ ノレ]イソインドリノン ·塩酸塩 (化合物 305)
工程 1
参考例 2-19の工程 1に準じて、 7-ァミノ- 4-ブロモイソインドリノン（200 mg， 0.880 mm ol)をジメトキシェタン（14 mL)に溶解し、 4-(4，4，5，5-テトラメチル -1,3,2-ジォキサボラ ン- 2-ィル)フエノール（387 mg， 1.76 mmol)、 [ビス (ジフエニルホスフイノ)フエ口セン]ジ クロ口パラジウム（57.4 mg， 0.0704 mmol)、炭酸カリウム（607 mg， 4.40 mmol)、水 (0.3 2 mL)で処理した後、クロ口ホルムを用いてスラリー精製し、 7-ァミノ- 4-(4-ヒドロキシ フエニル)イソインドリノン（192 mg，収率 91%)を得た。
APCト MS m/z: 241 [M+H]+; :H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 4.34 (s， 2H)， 6.10 (s， 2H
)， 6.62 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 6.78 (d， J= 8.4 Hz, 2H)， 7.22 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.26 ( d， J = 8.6 Hz, 2H)， 8.20 (s， 1H)， 9.40 (s， 1H).
工程 2
参考例 2-31の工程 1に準じて、 7-ァミノ- 4-(4-ヒドロキシフエニル)イソインドリノン（18 2 mg， 0.760 mmol)をァセトニトリノレ（9.1 mL)に溶解し、 tert -ブチルジメチルシリルクロ リド（206 mg， 1.37 mmol)、 DBU (0.205 mし， 1.37 mmol)で処理した後、フラッシュカラ ムクロマトグラフィー（クロ口ホルム）で精製し、 7-ァミノ- 4-(4-tert-ブチルジメチルシリ ルォキシフエニル)イソインドリノン（182 mg，収率 68%)を得た。
APCト MS m/z: 355 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 0.23 (s， 6H)， 1.00 (s， 9H)， 4.
44 (s， 2H)， 5.93 (br s， 1H)， 6.66 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 6.88 (d， J = 8.6 Hz, 2H)， 7.24 (d， J = 8.8 Hz, 2H)， 7.30 (d， J= 8.2 Hz, 1H).
工程 3
参考例 2-17の工程 4に準じて、 7-ァミノ- 4-(4-tert-ブチルジメチルシリルォキシフエ 二ノレ)イソインドリノン（179 mg， 0.505 mmol)をァセトニトリノレ（12.5 mL)に溶角早し、ヨウ 化カリウム（133 mg， 0.808 mmol)、ヨウ化銅（152 mg， 0.808 mmol)、ヨウ素（203 mg， 0 .808 mmol)及び亜硝酸 tert-ブチル（0.127 mL, 1.06 mmol)で処理した後、フラッシュ カラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム）で精製し、 7-ョード -4-(4-tert-ブチルジメチル シリルォキシフエニル)イソインドリノン（109 mg，収率 47%)を得た。
APCト MS m/z: 466 [M+H]+; :H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 0.24 (s， 6H)， 1.01 (s， 9H)， 4.
39 (s， 2H)， 6.39 (br s， 1H)， 6.92 (d， J = 8.6 Hz, 2H)， 7.21 (d， J = 8.1 Hz, 1H)， 7.28 (d， J = 8.6 Hz, 2H)， 7.98 (d， J= 8.1 Hz, 1H).
工程 4
参考例 2-1の工程 2に準じて、 7-ョード -4-(4-tert -ブチルジメチルシリルォキシフエ ニル)イソインドリノン（59.4 mg， 0.128 mmol)をァセトニトリル（4.8 mL)に溶解し、化合 物 BD (92.0 mg， 0.256 mmol)、酢酸パラジウム（2.3 mg， 0.0102 mmol)、トリ (o-トリノレ） ホスフィン（6.2 mg， 0.020 mmol)、トリエチノレアミン（0.178 mL, 1.28 mmol)で処理した 後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 7/1)で精製し、 4-(4-tert- ブチルジメチルシリルォキシフエニル) -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノ メチノレ)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（53.6 mg，収率 64%)を得た。
APCト MS m/z: 652 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 0.26 (s， 6H)， 1.02 (s， 9H)， 1.
30 (s， 9H)， 1.44 (br s， 2H)， 1.62 (br s， 4H)， 2.48 (br s， 4H)， 3.66 (s， 2H)， 4.47 (s， 2 H)， 6.67 (s， 1H)， 6.94 (d， J = 8.6 Hz, 2H)， 7.29 (dd， J = 1.6, 8.7 Hz, 1H)， 7.34 (d， J = 8.6 Hz, 2H)， 7.49 (d， J= 7.8 Hz, 1H)， 7.52 (s， 1H)， 7.55 (d， J = 7.6 Hz, 1H)， 7.77 (br s， 1H)， 8.19 (d， J = 8.6 Hz, 1H).
工程 5
参考例 2-5の工程 2に準じて、 4-(4-tert-ブチルジメチルシリルォキシフエニル) -7_[ l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（ 49.2 mg， 0.0755 mmol)をメタノーノレ（1.5 mL)に溶解し、 10%塩化水素一メタノール溶 液（1.5 mL)で処理した後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄後、減圧下乾燥 し、化合物 305 (31.5 mg，収率 88%)を得た。
APCI-MS m/z: 438 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.77 (m， 6H)， 2.86 (m， 2
H)， 3.30 (m， 2H)， 4.31 (d， J = 4.6 Hz, 2H)， 4.59 (s， 2H)， 6.90 (d， J = 8.4 Hz, 2H)， 7. 29 (d， J = 7.9 Hz, 1H)， 7.30 (s， 1H),7.45 (d， J = 8.4 Hz, 2H)， 7.55 (d， J = 8.4 Hz, 1 H)， 7.63 (d， J = 8.1 Hz, 1H)， 7.76 (s， 1H)， 8.26 (d， J = 8.3 Hz, 1H)， 9.40 (s， 1H)， 9. 73 (s， 1H)， 9.90 (br s， 1H)， 14.15 (s， 1H).
参考例 2-33： 4-[4- (ヒドロキシメチル)フエニル] -7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドー ノレ- 2-ィル]イソインドリノン .塩酸塩（化合物 308)
工程 1
参考例 2-19の工程 1に準じて、 4-トリフルォロメタンスルホニルォキシ -7-[l-(tert-ブ トキシカルボニル) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（80.0 mg， 0.135 mmol)をジメトキシェタン（9.6 mL)に溶解し、 4- (ヒドロキシメチノレ)フエニルボラ ン酸（62.0 mg， 0.405 mmol)、 [ビス (ジフエニルホスフイノ)フエ口セン]ジクロロパラジゥ ム（22 mg， 0.027 mmol)、炭酸カリウム（93.0 mg， 0.675 mmol)、水 (0.098 mL)で処理 した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 6/1)で精製し、 4-[4-( ヒドロキシメチノレ)フエニル] -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノメチノレ)イン ドール- 2-ィル]イソインドリノン（47.7 mg，収率 64%)を得た。
APCト MS m/z: 552 [M+H]+; :H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.27 (s， 9H)， 1.44 (br s， 2H)
， 1.61 (br s， 4H)， 2.44 (br s， 4H)， 3.58 (s， 2H)， 4.34 (br s， 2H)， 4.77 (s， 2H)， 6.53 (s ， 1H)， 7.24 (d， J = 9.6 Hz, 1H)， 7.42 (m， 3H)， 7.48—7.55 (m， 4H)， 8.03 (br s， 1H)， 8. 14 (d， J = 8.6 Hz, 1H).
工程 2
参考例 2-5の工程 2に準じて、 4-[4- (ヒドロキシメチル)フエニル] -7-[l-(tert-ブトキシ カルボニル) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（46.0 mg， 0.0834 mmol)をメタノール（1.6 mL)に溶解し、 10%塩化水素一メタノール溶液（2.3 mL)で処 理した後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 308 (3 0.2 mg，収率 74%)を得た。
APCI-MS m/z: 452 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.77 (m， 6H)， 2.84 (m， 2
H)， 3.32 (m， 2H)， 4.31 (d， J = 4.9 Hz, 2H)， 4.57 (s， 2H)， 4.61 (s， 2H)， 7.31 (dd， J= 1 .4， 8.4 Hz, 1H)， 7.33 (s， 1H)， 7.45 (d， J = 8.2 Hz, 2H)， 7.57 (d， J= 8.2 Hz, 1H)， 7.6 0 (d， J = 8.7 Hz, 2H)， 7.68 (d， J = 8.2 Hz, 1H)， 7.78 (s， 1H)， 8.30 (d， J = 8.4 Hz, 1 H)， 9.44 (s， 1H)， 10.01 (br s， 1H)， 14.16 (s， 1H).
参考例 2-34： 4-(4-ウレイドフエニル) -7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル] イソインドリノン'塩酸塩 (化合物 314)
工程 1
4-(4-ァミノフエニル) -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノメチノレ)インドー ル- 2-ィル]イソインドリノン（39.2 mg， 0.0730 mmol)を酢酸（1.57 mL)、水（1.57 mL) に溶解し、シアン酸ナトリウム水溶液（0.139 mol/L, 1.57 mL, 0.219 mmol)を加え、 40 °Cで 2.3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸 ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶 媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール /7 mol/Lァ ンモユア一メタノール溶液 = 10/0.5/0.5)で精製し、 4-(4-ウレイドフエニル) -7-[l_(ter t-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（23.7 mg，収率 56%)を得た。
ESI-MS m/z: 580 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.30 (s， 9H)， 1.43 (br s， 2H)，
1.56 (br s， 4H)， 2.39 (br s， 4H)， 3.53 (s， 2H)， 4.25 (s， 2H)， 4.95 (s， 2H)， 6.53 (s， 1H )， 7.26-7.46 (m， 10H), 8.14 (d， J = 8.4 Hz, 1H).
工程 2
参考例 2-5の工程 2に準じて、 4-(4-ウレイドフエニル) -7-[l-(tert-ブトキシカルボ二 ノレ) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（20.7 mg， 0.0357 mmol) をメタノール（1.0 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（1.0 mL)で処理した 後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 314 (14.6 m g，収率 79%)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 1.65-1.77 (m， 6H)， 2.86 (m， 2H)， 3.32 (m， 2H)， 4.30 ( d， J = 4.3 Hz, 2H)， 4.61 (s， 2H)， 7.30 (m， 2H)， 7.48—7.56 (m， 5H)， 7.66 (d， J = 8.3 Hz, 1H)， 7.77 (s， 1H)， 8.27 (d， J = 8.3 Hz, 1H)， 8.95 (s， 1H)， 9.42 (s， 1H)， 10.00 (br s， 1H)， 14.15 (s， 1H).
参考例 2-35： 4-(4-ヒドロキシ -1-ブチュル) -7-[lH-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2 -ィル]イソインドリノン ·塩酸塩 (化合物 320)
工程 1
4-トリフルォロメタンスルホニルォキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジ ノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（80.0 mg， 0.135 mmol)をァセトニトリノレ（4· 8 mL)に溶解し、テトラキス (トリフエニルホスフィン)パラジウム（23.4 mg， 0.0203 mmol) 、ヨウ化銅（10 mg， 0.054 mmol)、テトラブチルアンモニゥムクロリド（150 mg， 0.405 m mol)、 3—フ、、チン _1—才ーノレ（0.051 mL, 0.68 mmol)、 卜リエチノレアミン（0.96 mL, 0.70 mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、室温で 40.7時間攪拌した。反応混合物に水をカロ えて酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減 圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール =5/ 1)で精製し、 4-(4-ヒドロキシ -1-ブチュル) -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリ ジノメチノレ)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（35.5 mg,収率 51%)を得た。
ESI-MS m/z: 514 [M+H]+; :H-NMR (CDCl + CD OD) δ (ppm): 1.28 (s， 9H)， 1.52 (b r s， 2H)， 1.75 (br s， 4H)， 2.59-2.76 (m， 6H)， 3.70-3.91 (m， 4H)， 4.46 (s， 2H)， 6.58 ( s， 1H)， 7.34 (d， J = 8.6 Hz, 1H)， 7.42 (d， J= 7.7 Hz, 1H)， 7.59 (s， 1H)， 7.62 (d， J =
7.7 Hz, 1H)， 8.23 (d， J= 8.6 Hz, 1H).
工程 2
参考例 2-5の工程 2に準じて、 4-(4-ヒドロキシ -1-ブチュル) -7-[l-(tert-ブトキシカ ノレボニル )-5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（34.0 mg, 0.0662 mmol)をメタノール（1.7 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（1.0 mL)で処 理した後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 320 (1
1.8 mg,収率 40%)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 1.34 (m， 2H)， 1.76 (m， 4H)， 2.64 (t， J = 6.8 Hz, 2H)，
2.85 (m， 2H)， 3.33 (m， 2H)， 3.62 (t， J= 6.8 Hz, 2H)， 4.30 (d， J = 4.8 Hz, 2H)， 4.48 ( s， 2H)， 7.31 (m， 2H)， 7.55 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.64 (d， J = 8.3 Hz, 1H)， 7.76 (s， 1H )， 8.18 (d， J = 8.3 Hz, 1H)， 9.45 (s， 1H)， 9.92 (br s， 1H)， 14.03 (s， 1H).
参考例 2-36： 4-(3_ヒドロキシプロピル) -7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィ ノレ]イソインドリノン ·塩酸塩 (化合物 328)
工程 1
4-(3_ヒドロキシプロピ -1-インィル) -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノメ チノレ)インドール— 2-ィノレ]イソインドリノン（89.7 mg, 0.180 mmol)をメタノーノレ（5.4 mL) に溶解し、 10%Pd-C (16.8 mg)を加え、常圧水素雰囲気下、室温で 2.7時間攪拌した 。 10%Pd_C (8.9 mg)を追加し、さらに、 2.5時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し 、減圧下溶媒を留去し、 4-(3_ヒドロキシプロピル) -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5 - (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（84.6 mg,収率 93%)を得た。 ESI-MS m/z: 504 [M+H]+; :H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.25 (s， 9H)， 1.44 (m， 2H)， 1.6
1 (br s， 4H)， 1.92 (m， 2H)， 2.48 (br s， 4H)， 2.79 (t， J= 7.8 Hz, 2H)， 3.65 (m， 2H)， 3. 72 (t， J = 6.2 Hz, 2H)， 4.35 (s， 2H)， 6.51 (s， 1H)， 7.33 (d， J = 8.6 Hz, 1H)， 7.42 (m， 2H)， 7.49 (s， 1H)， 7.78 (s， 1H)， 8.25 (d， J = 8.6 Hz, 1H).
工程 2
参考例 2-5の工程 2に準じて、 4-(3_ヒドロキシプロピル) -7-[l-(tert-ブトキシカルボ ニル) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（84.6 mg， 0.168 mmol) をメタノール（2.1 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（3.4 mL)で処理した 後、析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 328 (15.6 m g，収率 21%)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 1.66—1.82 (m， 6H)， 2.68 (t， J = 7.6 Hz, 2H)， 3.15 (m，
6
2H)， 3.34 (br s， 4H)， 3.44 (t， J= 6.2 Hz, 2H)， 4.30 (m， 2H)， 4.49 (s， 2H)， 7.24 (s， 1 H)， 7.26 (d， J = 8.8 Hz, 1H)， 7.50 (d， J = 7.8 Hz, 1H)， 7.53 (d， J = 7.9 Hz, 1H)， 7.7 4 (s， 1H)， 8.14 (d， J = 8.1 Hz, 1H)， 9.33 (s， 1H)， 9.85 (br s， 1H)， 14.06 (s， 1H). 参考例 2-37： 4-ヒドロキシメチル -7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソ インドリノン'塩酸塩 (化合物 331)
工程 1
4-トリフルォロメタンスルホニルォキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジ ノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（80.0 mg， 0.135 mmol)を 1,4-ジォキサン（
2.4 mL)に溶角早し、 「シンセテイツク'コミニュケーシヨンズ（SYNTHETIC COMMUNIC ATIONS)」、 1994年、第 24巻、 p.1117に記載の方法に準じて合成したヒドロキシメチ ルトリブチルチン（87 mg， 0.27 mmol)、テトラキス (トリフエニルホスフィン)パラジウム（1
2.5 mg， 0.0108 mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、 90 °Cで 2.7時間攪拌した。テトラキ ス (トリフエニルホスフィン)パラジウム（6.3 mg， 0.054 mmol)を加え、さらに 2.3時間攪拌 した。さらに、ヒドロキシメチルトリブチルチン（44 mg， 0.14 mmol)、テトラキス (トリフエ ニルホスフィン)パラジウム（6.3 mg， 0.0054 mmol)、 1,4-ジォキサン（1.2 mL)を追加し 、 4時間撹拌した。反応混合物に 10%フッ化アンモニム水溶液を加えて酢酸ェチルで 抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、分 取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 10/1)で精製し、 4-ヒドロキシメチ ル -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソイン ドリノン（15.0 mg，収率 23%)を得た。 APCト MS m/z: 476 [M+H]+; :H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.23 (s， 9H)， 1.48 (br s， 2H)
， 1.72 (br s， 4H)， 2.67 (br s， 4H)， 3.83 (s， 2H)， 4.29 (s， 2H)， 4.71 (s， 2H)， 6.38 (s， 1 H)， 7.35 (m， 1H)， 7.37 (d， J = 7.7 Hz, 1H)， 7.55—7.58 (m， 3H)， 8.20 (d， J = 8.6 Hz, 1H).
工程 2
参考例 2-5の工程 2に準じて、 4-ヒドロキシメチル -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5 - (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（32.0 mg， 0.0673 mmol)をメタノ 一ノレ（1.28 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（1.92 mL)で処理した後、 析出した固体をろ取し、メタノールで洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 331 (14.9 mg，収 率 54%)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 1.67-1.76 (m， 6H)， 2.74-2.86 (m， 2H)， 3.32 (m， 2H)，
4.30 (m， 2H)， 4.51 (s， 2H)， 4.61 (s， 2H)， 7.26 (s， 1H)， 7.28 (d， J = 7.1 Hz, 1H)， 7.54 (d， J = 8.1 Hz, 1H)， 7.65 (d， J = 8.1 Hz, 1H)， 7.75 (s， 1H)， 8.20 (d， J = 8.3 Hz, 1H) ， 9.32 (s， 1H)， 9.85 (br s， 1H)， 14.08 (s， 1H).
参考例 2-38： 4-シァノ -7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン •塩酸塩 (化合物 332)
工程 1
4-トリフルォロメタンスルホニルォキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジ ノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（300 mg， 0.505 mmol)をァセトニトリル（15 mL)に溶解し、シアン化亜鉛（178 mg， 1.52 mmol)、 [ビス (ジフエニルホスフイノ)フエ 口セン]ジクロロパラジウム（33 mg， 0.0404 mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、 90。じで 17時間攪拌した。反応混合物に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗 浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、分取薄層クロマトグラフィー（ クロ口ホルム/メタノール = 8/1)で精製し、 4-シァノ -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) - 5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（198 mg，収率 83%)を得た。 APCI-MS m/z: 471 [M+H]+; :H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.42 (s， 9H)， 1.58 (br s， 6H)
， 2.42 (br s， 4H)， 3.59 (s， 2H)， 4.60 (s， 2H)， 6.46 (s， 1H)， 6.63 (s， 1H)， 7.33 (d， J = 8.6 Hz, 1H)， 7.52 (s， 1H)， 7.60 (d， J= 7.9 Hz, 1H)， 7.87 (d， J = 7.9 Hz, 1H)， 8.11 (d , J = 8.7 Hz, 1H).
工程 2
参考例 2-5の工程 2に準じて、 4-シァノ -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリ ジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（52.8 mg, 0.112 mmol)をメタノーノレ（1.5 8 mL)に溶解し、 10%塩化水素—メタノール溶液（3.16 mL)で処理した後、析出した 固体をろ取し、メタノールで洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 332 (27.4 mg,収率 60%) を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 1.67—1.77 (m， 6H)， 2.83—2.87 (m， 2H)， 3.34 (m， 2H)，
4.33 (m， 2H)， 4.71 (s， 2H)， 7.38 (d， J= 8.4 Hz, 1H)， 7.54 (s， 1H)， 7.60 (d， J = 8.4 H z， 1H)， 7.83 (s， 1H)， 8.11 (d， J = 8.2 Hz, 1H)， 8.39 (d， J = 8.2 Hz, 1H)， 9.68 (s， 1H) ， 10.06 (s， 1H)， 14.04 (s， 1H).
参考例 2-39： 4-メタンスルホニルォキシ -5-メトキシ -7-[1Η-5- (ジメチルアミノメチノレ)ィ
Figure imgf000173_0001
工程 1
参考例 2-1の工程 2に準じて、 4-メタンスルホニルォキシ -5-メトキシ -7-ョードイソィ ンドリノン（128 mg, 0.334 mmol)をァセトニトリノレ（5 mL)に溶解し、化合物 BA (193 mg ， 0.668 mmol) ,酢酸パラジウム（6.0 mg, 0.027 mmol)、トリ (o_トリル)ホスフィン（16.3 mg, 0.0536 mmol) ,トリエチノレアミン（0.455 mL, 3.34 mmol)で処理した後、クロロホノレ ム、ジイソプロピルエーテルを用いてスラリー精製し、 4-メタンスルホニルォキシ -5-メ トキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5-ホルミル]インドリルイソインドリノン（127 mg, 収率 76%)を得た。
ESI-MS m/z: 501 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.36 (s， 9H)， 3.36 (s， 3H)， 4.0
3 (s， 3H)， 4.58 (s， 2H)， 6.15 (s， 1H)， 6.72 (s， 1H)， 7.14 (s， 1H)， 7.89 (dd， J = 1.3, 8. 6 Hz, 1H)， 8.10 (d， J = 1.3 Hz, 1H)， 8.39 (d， J = 8.6 Hz, 1H)， 10.07 (s， 1H).
工程 2
参考例 2-4の工程 2に準じて、 4-メタンスルホニルォキシ -5-メトキシ -7-[l-(tert-ブト キシカルボニル) -5-ホルミル]インドリルイソインドリノン（80 mg, 0.160 mmol)をァセト 二トリル（5 mL)に溶解し、ジメチルァミン塩酸塩（260 mg, 3.19 mmol)、トリェチルアミ ン（0.446 ml, 3.20 mmol)、酢酸（0.183 mし， 3.20 mmol)及びトリァセトキシ水素化ホウ 素ナトリウム（158 mg， 0.744 mmol)で処理することで、 4-メタンスルホニルォキシ- 5_メ トキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ジメチルアミノメチル)インドール- 2-ィル] イソインドリノン（78.5 mg，収率 93%)を得た。
ESI-MS m/z: 530 [M+H]+; :H-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 1.18 (s， 9H)， 2.15 (s， 6H)， 3.4
7 (s， 2H)， 3.49 (s， 3H)， 3.98 (s， 3H)， 4.40 (s， 2H)， 6.70 (s， 1H)， 7.27 (dd， J = 1.5, 8. 5 Hz, 1H)， 7.31 (s， 1H)， 7.50 (d， J = 1.5 Hz, 1H)， 8.09 (d， J = 8.5 Hz, 1H)， 8.56 (s， 1H).
工程 3
参考例 2-5の工程 2に準じて、 4-メタンスルホニルォキシ -5-メトキシ -7-[l-(tert-ブト キシカルボ二ノレ) -5- (ジメチルアミノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（78.0 mg ， 0.147 mmol)をメタノール（1.5 mL)に溶解し、 10%塩化水素一メタノール溶液（1.5 m L)で処理した後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸ェチル で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下 溶媒を留去し、残渣をジイソプロピルエーテルを用いてスラリー精製し、化合物 362 (3 3.3 mg,収率 53%)を得た。
融点 232-234。C; 'H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 2.16 (s， 6H)， 3.45 (s， 2H)， 3.53 (s，
3H)， 4.08 (s， 3H)， 4.52 (s， 2H)， 7.11 (dd， J = 0.9, 8.6 Hz, 1H)， 7.37 (d， J= 0.9 Hz, 1 H)， 7.41 (d， J = 8.6 Hz, 1H)， 7.46 (s， 1H)， 7.83 (s， 1H)， 9.24 (s， 1H)， 13.80 (s， 1H). 参考例 2-40： 4-メタンスルホニルォキシ -5-メトキシ -7-[1Η-5-(2-メトキシェチルァミノ メチノレ)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（化合物 374)
工程 1
参考例 2-4の工程 2に準じて、 4-メタンスルホニルォキシ -5-メトキシ -7-[l-(tert-ブト キシカルボニル) -5-ホルミルインドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（1.02 g， 2.66 mmol) をァセトニトリル（13.0 mL)に溶解し、 2-メトキシェチルァミン（3.47 mL, 39.9 mmol)、 酢酸（2.28 mL, 13.3 mmol)及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（2.82 g， 39.9 m mol)で処理した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 4/1 )で精製し、 4-メタンスルホニルォキシ -5-メトキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5 -(2-メトキシェチルアミノメチノレ)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（0.83 g， 56%)を得 た。
ESI-MS m/z: 560 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.34 (s， 9H)， 2.83 (t， J = 5.4 H
3
z， 2H)， 3.32 (s， 3H)， 3.34 (s， 3H)， 3.54 (t， J= 5.4 Hz, 2H)， 3.97 (s， 2H)， 4.00 (s， 3H) ， 4.56 (s， 2H)， 6.56 (s， 1H)， 6.77 (br s， 1H)， 7.10 (s， 1H)， 7.23 (dd， J = 1.8, 6.9 Hz, 1H)， 7.52 (d， J = 1.8 Hz, 1H)， 8.20 (d， J = 6.9 Hz, 1H).
工程 2
4-メタンスルホニルォキシ -5-メトキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ノレ) _5-(2-メトキ シェチルアミノメチノレ)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（1.58 g， 2.82 mmol)を 10%塩 化水素—メタノール溶液（30.0 mL)に溶解し、還流下で 1.5時間攪拌した。減圧下、 溶媒を留去し、水を加えて酢酸ェチル /メタノール (9/1)で抽出し、有機層を飽和食 塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、残渣を ジイソプロピルエーテルとメタノールを用いてスラリー精製し、化合物 374 (837 mg，収 率 64%)を得た。
融点 188-190。C; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 2.67 (t， J = 5.9 Hz, 2H)， 3.23 (s， 3
6
H)， 3.41 (t， J = 5.9 Hz, 2H)， 3.53 (s， 3H)， 3.77 (s， 2H)， 4.08 (s， 3H)， 4.52 (s， 2H)， 7 .13 (d， J= 8.4 Hz, 1H)， 7.37 (s， 1H)， 7.40 (d， J= 8.4 Hz, 1H)， 7.50 (s， 1H)， 7.83 (s， 1H)， 9.23 (s， 1H)， 14.1 (s， 1H).
参考例 2-41 : 4-メタンスルホニルォキシ -5-メトキシ -7-[lH-5- (ピロール -1-ィル）イン ドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（化合物 404)
4-メタンスルホニルォキシ -5-メトキシ -7-[1Η-5-ァミノインドール- 2-ィル]イソインド リノン（0.0830 g， 0.196 mmol)をメタノーノレ（2.0 mL)に溶角早し、水素化ホウ素ナトリウム (0.148 g， 3.92 mmol) , 2，5_ジメトキシテトラヒドロフラン（0.127 mL, 0.979 mmol)と 2 m ol/L硫酸（0.979 mL, 2.45 mmol)の THF(2.0 mL)溶液を加え、室温で 4時間攪拌した 。反応混合物に水を加え、析出した結晶をろ取した。粗生成物を DMSOと水を用いて スラリー精製し、化合物 404 (0.0151 g，収率 18%)を得た。
'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 3.53 (s， 3H)， 4.09 (s， 3H)， 4.53 (s， 2H)， 6.24 (t， J = 2.
6
4 Hz, 2H)， 7.29 (t， J= 2.4 Hz, 2H)， 7.34 (dd， J = 2.1, 8.7 Hz, 1H)， 7.45 (s， 1H)， 7.5 7 (d， J = 8.7 Hz, 1H)， 7.67 (d， J = 2.1 Hz, 1H)， 7.86 (s， 1H)， 9.26 (s， 1H)， 14.0 (s， 1 H).
参考例 2-42： 4-クロ口- 5-ェチノレ- 7-[1Η-5- (ピペリジン- 1-イノレメチノレ)インドーノレ- 2- ィル]イソインドリノン'塩酸塩 (化合物 426)
工程 1
4-クロ口- 5-トリフルォロメタンスルホニルォキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジン- 1-ィルメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（93.5 mg， 0.149 mmol) をジメトキシェタン（4.7 mL)に溶解し、 1.1 mol/Lジェチル亜鉛 トルエン溶液（0.68 mL， 0.744 mmol)、 [ヒス (ンフエ二ノレホスフィノ)フエ口でン]ンクロロノヽフンヮ J4.4 mg, 0.030 mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、 90 °Cで 12時間攪拌した。反応混合物に水 を加えてセライトを用いてろ過し、ろ液を酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後 、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、分取薄層クロマトグラフィー（クロ 口ホルム/メタノール = 6/1)で精製し、 4-クロ口- 5-ェチル -7-[l-(tert-ブトキシカルボ 二ノレ) -5- (ピペリジン- 1-ィルメチノレ)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（39.0 mg,収率 52%)を得た。
ESI-MS m/z: 508 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.24—1.33 (m， 13H)， 1.44 (br s
， 1H)， 1.61-1.65 (m， 4H)， 2.53 (br s， 4H)， 2.88 (q, J = 7.5 Hz, 2H)， 3.72 (s， 2H)， 4. 38 (s， 2H)， 6.55 (s， 1H)， 7.26—7.68 (m， 4H)， 8.15 (d， J = 8.4 Hz, 1H).
工程 2
参考例 2-5の工程 2に準じて、 4-クロ口- 5-ェチル -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) - 5- (ピペリジン -1-ィルメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（36.8 mg, 0.072 mmol )をメタノール（0.5 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（0.5 mL)で処理した 後、反応混合物にジイソプロピルエーテルを加え、得られた固体をろ取し、ジイソプロ ピルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 426 (7.4 mg,収率 23%)を得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 1.24-1.34 (m， 4H)， 1.66—1.76 (m， 5H)， 2.83—2.90 (m，
4H)， 3.28 (br s， 2H)， 4.38 (d， J = 4.5 Hz, 2H)， 4.47 (s， 2H)， 7.32 (dd， J = 1.2, 8.4 H z， 1H)， 7.37 (d， J= 1.2 Hz, 1H)， 7.54 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.78 (s， 1H)， 8.12 (s， 1H)， 9.46 (s， 1H)， 10.11 (br s， 1H)， 13.88 (s， 1H). [0247] 参考例 2-43： 4-クロ口- 5-(3_ヒドロキシプロポキシ )-7-[1Η-5- (ピペリジン- 1-ィルメチ ル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン ·塩酸塩（化合物 428)
工程 1
参考例 2-18の工程 1に準じて、 4-クロ口- 5-ヒドロキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボ二 ノレ) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（65.7 mg， 0.136 mmol)を THF (3.5 mL)に溶解し、トリフエニルホスフィン（178 mg， 0.680 mmol)、 3_(tert-ブチ ノレジメチルシ口キシ) -1-プロパノール（0.145 mL, 0.680 mmol)及び 40%DEAD トノレ ェン溶液（0.310 mL, 0.680 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口 ホルム/メタノール = 6/1)で精製し、 4-クロ口- 5-[3-(tert-ブチルジメチルシロキシ)プ 口ポキシ ]-7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジン- 1-ィルメチル)インドール- 2 -ィル]イソインドリノン（58.2 mg，収率 64%)を得た。
APCト MS m/z: 668 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 0.04 (s， 6H)， 0.87 (s， 9H)， 1.
26-1.43 (m， 11H), 1.58—1.61 (m， 4H)， 2.03—2.11 (m， 2H)， 2.44 (br s， 4H)， 3.62 (s, 2 H)， 3.86 (t， J= 5.7 Hz, 2H)， 4.24 (t， J = 6.0 Hz, 2H)， 4.36 (s， 2H)， 6.55 (s， 1H)， 7.0 5 (s， 1H)， 7.26-7.36 (m， 2H)， 7.50 (d， J = 0.9 Hz, 1H)， 8.16 (d， J= 8.7 Hz, 1H). 工程 2
参考例 2-5の工程 2に準じて、 4-クロ口- 5-[3-(tert-ブチルジメチルシロキシ)プロボ キシ] -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジン- 1-ィルメチノレ)インドール- 2-ィ ル]イソインドリノン（58.0 mg， 0.087 mmol)をメタノーノレ（0.5 mL)に溶解し、 10%塩化水 素 メタノール溶液（0.5 mL)で処理した後、反応混合物にジイソプロピルエーテルを 加え、得られた固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥し、化 合物 428 (22.6 mg，収率 53%)を得た。
ESI-MS m/z: 454 [M+H]+; :H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.27—1.40 (m， 1H)， 1.66—1.
76 (m， 5H)， 1.91-1.99 (m， 2H)， 2.77—2.89 (m， 2H)， 3.28 (br s， 2H)， 3.60—3.65 (m， 2 H)， 4.30 (d， J = 4.5 Hz, 2H)， 4.39 (t， J= 6.0 Hz, 2H)， 4.44 (s， 2H)， 4.68 (br s， 1H)， 7.32 (dd， J = 1.2, 8.4 Hz, 1H)， 7.48 (d， J = 1.2 Hz, 1H)， 7.54 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7. 80 (s， 1H)， 7.82 (s， 1H)， 9.31 (s， 1H)， 10.14 (br s， 1H)， 14.01 (s， 1H).
[0248] 参考例 2-44： 4-クロ口- 5_(2-ヒドロキシエトキシ) -7-[1Η-5- (ピペリジン- 1-ィルメチル） インドール- 2-ィル]イソインドリノン .塩酸塩（化合物 429)
工程 1
4-クロ口- 5-ヒドロキシ- 7-ョードイソインドリノン（100 mg， 0.323 mmol)を DMF (2.0 m L)に溶解し、炭酸カリウム（134 mg， 0.969 mmol)、テトラプチルアンモニゥムョージド（ 11.9 mg， 0.032 mmol)、 tert-ブチル (2-ブロモエトキシ)ジメチルシラン（0.083 mL， 0.3 88 mmol)を加え、窒素雰囲気下、 50 °Cで 7時間攪拌した。反応混合物に水を加えて 酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶 媒を留去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 19/1)で精 製し、 4-クロ口- 5-[3-(tert-ブチルジメチルシロキシ)エトキシ] -7-ョードイソインドリノン (57.7 mg，収率 38%)を得た。
ESI-MS m/z: 467 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 0.11 (s， 6H)， 0.91 (s， 9H)， 4.0
4 (t， J = 4.5 Hz, 2H)， 4.21 (t， J = 4.5 Hz, 2H). 4.29 (s， 2H)， 6.28 (br s， 1H)， 7.50 (s， 1H).
工程 2
参考例 2-1の工程 2に準じて、 4-クロ口- 5-[3-(tert-ブチルジメチルシロキシ)エトキシ ]-7-ョードイソインドリノン（57.7 mg， 0.123 mmol)をァセトニトリノレ（1.8 mL)に溶角早し、 化合物 BD (88.4 mg， 0.246 mmol)、酢酸パラジウム（2.2 mg， 0.0098 mmol)、トリ (o_トリ ノレ)ホスフィン（6.0 mg， 0.017 mmol) ,トリェチルァミン（0.171 mL, 1.23 mmol)で処理 した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 9/1)で精製し、 4-クロ口- 5-[3-(tert-ブチルジメチルシロキシ)エトキシ] -7-[l-(tert-ブトキシカルボ二 ノレ) -5- (ピペリジン- 1-ィルメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（79.9 mg，収率 99 %)を得た。
APCト MS m/z: 654 [M+H]+; :H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 0.12 (s， 6H)， 0.90 (s， 9H)， 1.
24-1.47 (m， 11H), 1.58-1.61 (m， 4H)， 2.43 (br s， 4H)， 3.61 (s， 2H)， 4.06 (t， J = 5.1 Hz, 2H)， 4.21 (t， J = 5.1 Hz, 2H)， 4.37 (s， 2H)， 6.56 (s， 1H)， 7.07 (s， 1H)， 7.10 (br s， 1H)， 7.30 (dd， J = 1.5, 8.7 Hz, 1H)， 7.50 (d， J = 1.5 Hz, 1H)， 8.14 (d， J = 8.7 Hz, 1H).
工程 3 参考例 2-5の工程 2に準じて、 4-クロ口- 5-[3-(tert-ブチルジメチルシロキシ)エトキシ ]-7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ノレ) -5- (ピペリジン- 1-ィルメチノレ)インドール- 2-ィノレ]ィ ソインドリノン（58.0 mg， 0.087 mmol)をメタノーノレ（0.5 mL)に溶角早し、 10%塩化水素一 メタノール溶液（0.5 mL)で処理した後、得られた固体をろ取し、メタノールで洗浄後、 減圧下乾燥し、化合物 429 (34.8 mg，収率 61%)を得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 1.27—1.37 (m， 1H)， 1.66—1.76 (m， 5H)， 2.77—2.89 (m，
2H)， 3.28 (br s， 2H)， 3.82 (t， J = 4.8 Hz, 2H)， 4.31 (d， J = 4.5 Hz, 2H)， 4.36 (t， J = 4.8 Hz, 2H)， 4.45 (s， 2H)， 5.02 (br s， 1H)， 7.31 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.49 (br s， 1H)， 7.55 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.79 (s， 1H)， 7.83 (s， 1H)， 9.31 (s， 1H)， 10.04 (br s， 1H)， 14.00 (s， 1H).
実施例 1
5-ヒドロキシ -7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン ·塩酸塩（ 化合物 468)
工程 1
4-ヒドロキシ安息香酸（2.00 g， 14.5 mmol)をジクロロメタン（50 mL)に懸濁し、氷冷 下でジイソプロピルェチルァミン（10.1 mL, 57.9 mmol)、クロロメチルメチルエーテル (2.20 mL, 29.0 mmol)を加えた。次に、反応混合物を室温に昇温し、 2.5時間撹拌し た。氷冷下で反応混合物にクロロメチルメチルエーテル（1.10 mL, 14.5 mmol)を加え 、室温で 17時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、反応混合物にメタノール (50 mL)、 4 mol/L水酸化カリウム水溶液（50 mL)を加え、室温にて 3時間撹拌した。減圧下溶 媒を留去し、 4 mol/L塩酸、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水 で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去することで、 4-メトキシ メトキシ安息香酸（2.63 g，収率 100%)を得た。
ESI-MS m/z: 181 [M— H]—； 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 3.37 (s， 3H)， 5.26 (s， 2H)， 7.0
0-7.16 (m， 2H)， 7.80—7.96 (m， 2H)， 12.65 (br s， 1H).
工程 2
4-メトキシメトキシ安息香酸（2.63 g， 14.4 mmol)を DMF (52 mL)に溶解し、 EDCI (5. 54 g， 28.9 mmol)及び ΗΟΒΤ· 1水和物（2.21 g， 14.4 mmol)を加え、水冷下、クミルァ ミン（4.20 mL， 29.1 mmol)を加え、室温で 2時間撹拌した。反応混合物に水を加えて 析出した固体をろ取し、水で洗浄後、減圧下乾燥し、 4-メトキシメトキシ -N-(l-メチノレ -1-フエ二ルェチノレ)ベンズアミド（3.37 g，収率 78%)を得た。
ESI-MS m/z: 300 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.82 (s， 6H)， 3.47 (s， 3H)， 5.2
1 (s， 2H)， 6.31 (s， 1H)， 6.98 (d， J = 8.5 Hz, 1H)， 7.20-7.53 (m， 5H)， 7.72 (d， J = 8.5 Hz, 1H).
工程 3
4-メトキシメトキシ- N-(l-メチル _1-フエ二ルェチノレ)ベンズアミド（3.37 g， 11.3 mmol )を THF(130 mL)に溶角早し、 TMEDA(5.40 mL， 35.8 mmol)を加え、ァノレゴン雰囲気 下、 -78 °Cで sec-ブチルリチウム一へキサン溶液（1.01 mol/L, 36.0 mL, 36.4 mmol) を 20分間で滴下し、同温で 1.5時間撹拌した。次に、 DMF (1.90 mL, 24.5 mmol)をカロ え、 -78 °Cから室温まで 2時間で昇温した。反応混合物に水を加えて酢酸ェチルで 抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶 媒を留去し、残渣をジイソプロピルエーテルを用いてスラリー精製し、 5-メトキシメトキ シ -3-ヒドロキシ _2-(1-メチル -1-フエ二ルェチノレ)イソインドリノン（3· 15 g，収率 86%)を 得た。
ESI-MS m/z: 328 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.92 (s， 3H)， 1.96 (s， 3H)， 2.4
1 (d， J = 9.3 Hz, 1H)， 3.48 (s， 3H)， 5.20 (d， J = 9.0 Hz, 1H)， 5.22 (d， J = 9.0 Hz, 1 H)， 6.08 (d， J = 9.3 Hz, 1H)， 7.09 (dd， J = 2.1, 8.2 Hz, 1H)， 7.16-7.47 (m， 6H)， 7.5 9 (d, J = 8.2 Hz, 1H).
工程 4
5-メトキシメトキシ -3-ヒドロキシ -2-(l-メチル -1-フエ二ルェチノレ)イソインドリノン（3.1 5 g， 9.62 mmol)を THF (110 mL)に溶角早し、 TMEDA (4.60 mし， 30.5 mmol)をカロえ、 アルゴン雰囲気下、 -78 °Cで sec-ブチルリチウム一へキサン溶液（0.95 mol/L, 32.0 mL, 30.4 mmol)を 15分間で滴下し、同温で 1.5時間撹拌した。次にヨウ素（2.93 g， 11. 5 mmol)を THF (25 mL)に溶解した溶液を加え、 -78 °Cから室温まで 2.5時間で昇温 した。反応混合物に飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出し、有 機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、 残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 80/20， 60/40, 50/ 50)で精製し、 5-メトキシメトキシ -3-ヒドロキシ -7-ョード _2-(1-メチル -1-フエ二ルェチ ル)イソインドリノン（1.23 g，収率 28%)を得た。
ESI-MS m/z: 454 [M+H]+; :H-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 1.94 (s， 3H)， 1.98 (s， 3H)， 2.1
7 (d， J = 10.2 Hz, 1H)， 3.47 (s， 3H)， 5.19 (d， J = 10.9 Hz, 1H)， 5.21 (d， J = 10.9 Hz, 1H)， 5.92 (d， J = 10.2 Hz, 1H)， 7.15-7.49 (m， 6H)， 7.57 (d， J= 2.0 Hz, 1H).
工程 5
5-メトキシメトキシ -3-ヒドロキシ -7-ョード -2-(l-メチル -1-フエ二ルェチノレ)イソインド リノン（1.00 g， 2.21 mmol)をニトロメタン（40 mL)に溶解し、トリフルォロ酢酸（0.511 m L， 6.63 mmol) ,トリェチルシラン（1·06 mL, 6.63 mmol)を加え、室温で 1時間撹拌し た。反応混合物に水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去 し、 5-ヒドロキシ- 7-ョード _2-(1-メチル -1-フエ二ルェチノレ)イソインドリノン（1.16 g)を 得た。
工程 6
5-ヒドロキシ -7-ョード _2-(1-メチル -1-フエ二ルェチノレ)イソインドリノン（1.16 g)を 10 %塩化水素 メタノール溶液（34 mL)に溶解し、 70 °Cで 2.5時間撹拌した。次に、 10% 塩化水素 メタノール溶液（11 mL)を追加し、さらに 30分間撹拌した。反応混合物に 水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、ジイソプロピルエーテルを用いてスラリー精製し 、 5-ヒドロキシ -7-ョードイソインドリノン（569 mg，収率 94%, 2工程）を得た。
ESI-MS m/z: 276 [M+H]+; :H-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 4.24 (s， 2H)， 6.87 (s， 1H)， 7.3
9 (s， 1H).
工程 7
5-ヒドロキシ -7-ョードイソインドリノン（47.0 mg， 0.171 mmol)をァセトニトリノレ（2 mL) に溶角早し、化合物 BD (122 mg， 0.342 mmol)、酢酸パラジウム（3.1 mg， 0.014 mmol)、 トリ (o-トリル)ホスフィン（8.3 mg， 0.027 mmol)及びトリェチルァミン（0.238 mし， 1.71 m mol)を加え、アルゴン雰囲気下、還流下で 2時間撹拌した。反応混合物に水を加え て酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノー ル = 9/1)で精製し、 5-ヒドロキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノメチ ノレ)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（52.1 mg，収率 66%)を得た。
ESI-MS m/z: 462 [M+H]+; :H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.27 (s， 9H)， 1.38—1.71 (m，
6
6H)， 2.08-2.62 (m， 4H)， 3.49 (s, 2H)， 4.22 (s, 2H)， 5.81 (s, 1H)， 6.20 (br s， 1H)， 6. 51 (d， J= 1.6 Hz, 1H)， 6.66 (s， 1H)， 7.21 (dd， J = 1.6, 8.7 Hz, 1H)， 7.36 (s， 1H)， 8.1
5 (d, J = 8.6 Hz, 1H).
工程 8
5-ヒドロキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィ ル]イソインドリノン（50.3 mg， 0.109 mmol)をメタノーノレ（1.0 mL)に溶解し、 10%塩化水 素—メタノール溶液（1.0 mL)を加え、 60 °Cで 6時間撹拌した。反応混合物を室温に 冷却した後、ジイソプロピルエーテルを加え、析出した固体をろ取し、ジイソプロピノレ エーテルで洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 468 (33.9 mg，収率 86%)を得た。
ESI-MS m/z: 362 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 1.34 (m， 1H)， 1.54-1.88 (m
6
， 5H)， 2.75-2.90 (m， 2H)， 3.20-3.40 (m， 2H)， 4.30 (d， J = 4.3 Hz, 2H)， 4.41 (s， 2H)， 6.90 (s， 1H)， 7.15 (s， 1H)， 7.26 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.53 (m， 1H)， 7.74 (s， 1H)， 8.9
6 (s， 1H)， 9.69 (br s， 1H)， 10.43 (s， 1H)， 14.26 (s， 1H).
実施例 2
5-メタンスルホニルォキシ -7-{1Η-5-[4-(2-ヒドロキシェチル)ピぺラジン- 1-ィルメチ ノレ]インドール- 2-ィル }イソインドリノン · 2塩酸塩（化合物 469)
工程 1
実施例 1の工程 7に準じて、 5-ヒドロキシ -7-ョードイソインドリノン（50.7 mg， 0.184 m mol)をァセトニトリル（2.5 mL)に溶解し、化合物 BU (186 mg， 0.359 mmol)、酢酸パラ ジゥム（3.2 mg， 0.014 mmol)、トリ (o_トリル)ホスフィン（8.8 mg， 0.029 mmol)、トリェチ ルァミン（0.251 mL, 1.80 mmol)で処理した後、へキサンを用いてスラリー精製し、 5- ヒドロキシ -7-(l-(tert-ブトキシカルボニル) -5-{4-[2-(tert-ブチルジメチルシリルォキ シ)ェチノレ]ピぺラジン- 1-ィルメチル }インドール- 2-ィノレ)イソインドリノン（104 mg，収率 93%)を得た。
ESI— MS m/z: 621 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 0.04 (s， 6H)， 0.87 (s， 9H)， 1.3
0 (s， 9H)， 2.40-2.68 (m， 10H), 3.59 (br s， 2H)， 3.75 (t， J = 6.3 Hz, 2H)， 4.27 (s， 2H )， 5.94 (s， 1H)， 6.15 (s， 1H)， 6.61 (s， 1H)， 6.71 (s， 1H)， 7.24 (m， 1H)， 7.35 (s， 1H)， 8.17 (d， J = 8.8 Hz, 1H).
工程 2
5-ヒドロキシ -7-(l-(tert-ブトキシカルボニル) -5-{4-[2-(tert-ブチルジメチルシリル ォキシ)ェチノレ]ピぺラジン- 1-ィルメチル }インドール- 2-ィノレ)イソインドリノン（50.6 mg， 0.0815 mmol)をジクロロメタン（2 mL)に溶解し、トリェチルァミン（0.045 mL, 0.80 mm ol)を加え、 0 °Cにてメタンスルホユルクロリド（0.012 mL, 0.16 mmol)を加え室温で 1 時間撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩 水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、へキサンを用い てスラリー精製し、 5-メタンスルホニルォキシ -7-(l-(tert-ブトキシカルボニル) -5_{4-[ 2-(tert-ブチルジメチルシリルォキシ)ェチル]ピぺラジン- 1-ィルメチル }インドール- 2- ィル)イソインドリノン（38.2 mg，収率 68%)を得た。
ESI-MS m/z: 699 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 0.05 (s， 6H)， 0.88 (s， 9H)， 1.3
4 (s， 9H)， 2.54 (t， J= 6.3 Hz, 2H)， 2.40-2.66 (m， 8H)， 3.24 (s， 3H)， 3.59 (s， 2H)， 3.7 6 (t， J= 6.3 Hz, 2H)， 4.46 (s， 2H)， 6.56 (br s， 1H)， 6.59 (s， 1H)， 7.32 (d， J = 8.9 Hz, 1H)， 7.35 (d， J = 2.0 Hz, 1H)， 7.43 (d， J = 2.0 Hz, 1H)， 7.50 (s， 1H)， 8.16 (d， J = 8. 9 Hz, 1H).
工程 3
実施例 1の工程 8に準じて、 5-メタンスルホニルォキシ -7-(l-(tert-ブトキシカルボ二 ノレ) -5-{4-[2-(tert-ブチルジメチルシリルォキシ)ェチル]ピぺラジン- 1-ィルメチル }ィ ンドール- 2-ィノレ)イソインドリノン（48.0 mg， 0.0650 mmol)をメタノール（2 mL)に溶解 し、 10%塩化水素 メタノール溶液（2 mL)で処理した後、得られた固体をろ取し、ジィ ソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 469 (14.0 mg，収率 50%)を得た
〇
ESI-MS m/z: 485 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 3.05—3.71 (m， 10H), 3.53 ( s， 3H)， 3.75 (s， 2H)， 4.44 (br s， 2H)， 4.56 (s， 2H)， 7.37 (m， 1H)， 7.44 (S， 1H)， 7.55 ( s， 1H)， 7.59 (d， J = 8.1 Hz, 1H)， 7.85 (s， 1H)， 8.12 (s， 1H)， 9.44 (s， 1H)， 14.10 (s， 1
H) .
実施例 3
5-メトキシ -7-{1Η-5-[4-(2-ヒドロキシェチル)ピぺラジン- 1-ィルメチル]インドール- 2- ィル }イソインドリノン · 2塩酸塩 (化合物 470)
工程 1
5-ヒドロキシ— 7-ョードイソインドリノン（50.5 mg， 0.184 mmol)を DMF (2 mL)に溶角早 し、炭酸カリウム（102 mg， 0.736 mmol)、ヨウ化メチノレ（0.012 mL, 0.19 mmol)を加え、 室温で 5時間撹拌した。反応混合物にヨウ化メチル (0.012 mL, 0.19 mmol)を加え、 1 時間撹拌した後、水を加え、析出した固体をろ取し、水で洗浄後、減圧下乾燥し、 5- メトキシ -7-ョードイソインドリノン（33.7 mg，収率 64%)を得た。
APCト MS m/z: 290 [M+H]+; :H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 3.87 (s， 3H)， 4.30 (s， 2H)， 6.
33 (br s， 1H)， 6.94 (d， J = 2.2 Hz, 1H)， 7.46 (d， J = 2.2 Hz, 1H).
工程 2
実施例 1の工程 7に準じて、 5-メトキシ -7-ョードイソインドリノン（31.5 mg， 0.109 mmo
I)をァセトニトリル（2 mL)に懸濁し、化合物 BU (113 mg， 0.218 mmol)、酢酸パラジゥ ム (2.0 mg， 0.0089 mmol)、トリ (o_トリル)ホスフィン（6.0 mg， 0.020 mmol)、トリェチノレ ァミン（0.152 mL, 1.09 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホル ム /メタノール = 9/1)で精製し、 5-メトキシ -7-(l-(tert_ブトキシカルボニル) -5_{4-[2-( tert-ブチルジメチルシリルォキシ)ェチル]ピぺラジン- 1-ィルメチル }インドール- 2-ィ ノレ)イソインドリノン（52.2 mg，収率 75%)を得た。
ESI-MS m/z: 635 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 0.05 (s， 6H)， 0.88 (s， 9H)， 1.3
5 (s， 9H)， 2.40-2.65 (m， 8H)， 2.53 (t， J = 6.4 Hz, 2H)， 3.58 (s， 2H)， 3.75 (t， J = 6.4 Hz, 2H)， 3.90 (s， 3H)， 4.39 (s， 2H)， 6.17 (br s， 1H)， 6.54 (s， 1H)， 6.93 (d， J= 1.8 Hz ， 1H)， 7.00 (d， J = 1.8 Hz, 1H)， 7.28 (d， J = 8.6 Hz, 1H)， 7.49 (s， 1H)， 8.16 (d， J = 8 .6 Hz, 1H).
工程 3 実施例 1の工程 8に準じて、 5-メトキシ -7-(l-(tert-ブトキシカルボニル) _5-{4-[2-(te rt-ブチルジメチルシリルォキシ)ェチル]ピぺラジン- 1-ィルメチル }インドール- 2-ィノレ） イソインドリノン（50.0 mg， 0.0788 mmol)をメタノール（3 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（3 mL)で処理した後、ジイソプロピルエーテルを加え、得られた固 体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 470 (35.8 mg， 収率 92%)を得た。
ESI-MS m/z: 421 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 3.10—3.83 (m， 12H)， 3.91 ( s， 3H)， 4.45 (br s， 4H)， 7.12 (d， J = 2.2 Hz, 1H)， 7.33 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.35 (s， 1
H)， 7.54 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.68 (d， J = 2.2 Hz, 1H)， 7.80 (br s， 1H)， 9.08 (s， 1H)， 10.96 (br s， 1H)， 11.65 (br s， 1H)， 14.21 (s， 1H).
実施例 4
5-ジメチルァミノ- 7-[1Η-5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィル]イソインドリノン · 2塩 酸塩 (化合物 471)
工程 1
実施例 1の工程 2に準じて、 4-ジメチルァミノ安息香酸（5.00 g， 30.3 mmol)を DMF ( 100 mL)に溶解し、 EDCKl l.6 g， 60.5 mmol)、 ΗΟΒΤ· 1水和物（4.64 g， 30.3 mmol) 、クミルァミン (8.71 mL, 60.5 mmol)で処理した後、反応混合物に水を加えた。析出し た固体をろ取し、水で洗浄後、減圧下乾燥し、 4-ジメチルァミノ- N-(l-メチル -1-フエ 二ルェチノレ)ベンズアミド（8.02 g，収率 94%)を得た。
ESI-MS m/z: 283 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.81 (s， 6H)， 3.01 (s， 6H)， 6.2
6 (br s， 1H)， 6.60-6.72 (m， 2H)， 7.19—7.60 (m， 5H)， 7.65—7.79 (m， 2H).
工程 2
実施例 1の工程 3に準じて、 4-ジメチルァミノ- N-(l-メチル -1-フエニルェチル)ベン ズアミド（8.02 g， 28.4 mmol)を THF (307 mL)に溶角早し、 TMEDA(13.7 mし， 90.8 mmo
I)、 sec-ブチルリチウムへキサン溶液（1.00 mol/L, 91.0 mL, 91.0 mmol)及び DMF (4 .60 mL, 59.4 mmol)で処理した後、クロ口ホルムを用いてスラリー精製し、 5_ジメチル ァミノ- 3-ヒドロキシ _2-(1-メチル -1-フエ二ルェチノレ)イソインドリノン（4.49 g，収率 51% )を得た。 APCト MS m/z: 311 [M+H]+; :H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.91 (s， 3H)， 1.96 (s， 3H)， 2.
25 (d， J = 10.9 Hz, 1H)， 3.05 (s， 6H)， 6.65 (d， J = 10.9 Hz, 1H)， 6.69—6.80 (m， 2H)， 7.16-7.45 (m， 5H)， 7.52 (d， J = 8.4 Hz, 1H).
工程 3
実施例 1の工程 4に準じて、 5-ジメチルァミノ- 3-ヒドロキシ -2-(1-メチル -1-フエニル ェチノレ)イソインドリノン（4.49 g， 14.5 mmol)を THF(168 mL)に溶角早し、 TMEDA(7.00 mL， 46.4 mmol) , sec-ブチルリチウムへキサン溶液（1.00 mol/L, 46.3 mL, 46.3 mmo 1)、ヨウ素（5.51 g， 21.7 mmol)で処理した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（へキ サン/酢酸ェチル = 80/20， 70/30)で精製し、 5-ジメチルァミノ- 3-ヒドロキシ -7-ョード -2-(1-メチル -1-フエニルェチル)イソインドリノン（3.57 g，収率 57%)を得た。
ESI-MS m/z: 437 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.92 (s， 3H)， 1.97 (s， 3H)， 2.1
1 (d， J = 10.4 Hz, 1H)， 3.03 (s， 6H)， 5.86 (d， J = 10.4 Hz, 1H)， 6.73 (d， J = 2.1 Hz, 1H)， 7.12 (d， J = 2.1 Hz, 1H)， 7.17—7.48 (m， 5H).
工程 4
5-ジメチルァミノ- 3-ヒドロキシ -7-ョード -2-(l-メチル -1-フエニルェチル)イソインドリ ノン（3.57 g， 8.18 mmol)をニトロメタン（71 mL)に溶角早し、トリフルォロ酢酸（12.6 mし， 163 mmol)、トリエチルシラン（2.60 mL, 16.1 mmol)を加え、 50 °Cで 3時間撹拌した。 反応混合物に水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出し、有 機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、 残渣をへキサンを用レ、てスラリー精製し、 5-ジメチルァミノ- 7-ョ一ドイソインドリノン（ 1 · 66 g，収率 67%)を得た。
APCト MS m/z: 302 [M+H]+; :H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 3.04 (s， 6H)， 4.25 (s， 2H)， 6.
37 (br s， 1H)， 6.63 (d， J = 2.1 Hz, 1H)， 7.17 (d， J = 2.1 Hz, 1H).
工程 5
実施例 1の工程 7に準じて、 5-ジメチルァミノ- 7-ョードイソインドリノン（40.0 mg， 0.13 2 mmol)をァセトニトリル（2 mL)に溶解し、化合物 BD (95.0 mg， 0.265 mmol)、酢酸パ ラジウム（2.4 mg， 0.011 mmol) ,トリ (ο_トリル)ホスフィン（6.4 mg， 0.021 mmol)、トリエ チルァミン（0.184 mL, 1.32 mmol)で処理した後、へキサンを用いてスラリー精製し、 5 -ジメチルァミノ- 7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2- ィル]イソインドリノン（64.7 mg，収率 100%)を得た。
ESI-MS m/z: 489 [M+H]+; :H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.35 (s， 9H)， 1.43—1.70 (m，
6
6H)， 2.30-2.50 (m， 4H)， 3.07 (s， 6H)， 3.58 (s， 2H)， 4.35 (s， 2H)， 8.92 (s， 1H)， 6.55 (s， 1H)， 6.64 (d， J = 2.1 Hz, 1H)， 6.76 (d， J = 2.1 Hz, 1H)， 7.27 (m， 1H)， 7.46 (s， 1 H)， 8.15 (d， J = 8.3 Hz, 1H).
工程 6
実施例 1の工程 8に準じて、 5-ジメチルァミノ- 7-[l-(tert_ブトキシカルボニル) -5- (ピ ペリジノメチノレ)インドール— 2-ィノレ]イソインドリノン（62.0 mg， 0.127 mmol)をメタノーノレ (2 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（2 mL)で処理した後、得られた固 体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 471 (52.8 mg， 収率 90%)を得た。
ESI-MS m/z: 389 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.21—1.88 (m， 6H)， 2.80—2.
6
94 (m， 2H)， 3.10 (s， 6H)， 3.20—3.40 (m， 2H)， 4.32 (d， J = 4.9 Hz, 2H)， 4.41 (s， 2H)， 6.82 (d， J = 2.2 Hz, 1H)， 7.25 (dd， J = 1.5, 8.3 Hz, 1H)， 7.32 (s， 1H)， 7.38 (d， J = 2. 2 Hz, 1H)， 7.54 (d， J = 8.3 Hz, 1H)， 7.74 (s， 1H)， 8.76 (s， 1H)， 9.66 (br s， 1H)， 14.3 7 (s， 1H).
実施例 5
5-ジメチルァミノ- 7-{1Η-5-[4-(2-ヒドロキシェチル)ピぺラジン- 1-ィルメチル]インドー ノレ- 2-ィル }イソインドリノン .3塩酸塩（化合物 472)
工程 1
実施例 1の工程 7に準じて、 5-ジメチルァミノ- 7-ョードイソインドリノン（79.7 mg， 0.26 4 mmol)をァセトニトリル（4 mL)に溶解し、化合物 BU (273 mg， 0.528 mmol)、酢酸パ ラジウム（4.8 mg， 0.021 mmol)、トリ (o_トリル)ホスフィン（12.9 mg， 0.042 mmol)、トリエ チルァミン（0.368 mL, 2.64 mmol)で処理した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ へキサン/酢酸ェチル = 60/40， 50/50， 0/100，クロ口ホルム/メタノール = 9/1)で精 製し、 5-ジメチルァミノ- 7-(l-(tert-ブトキシカルボニル) -5-{4-[2-(tert-ブチルシメチ ノレシリルォキシ)ェチノレ]ピぺラジン- 1-ィルメチル }インドール- 2-ィノレ)イソインドリノン（ 155 mg，収率 88%)を得た。
ESI-MS m/z: 648 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 0.05 (s， 6H)， 0.88 (s， 9H)， 1.3
5 (s， 9H)， 2.43-2.64 (m， 8H)， 2.53 (t， J = 6.5 Hz, 2H)， 3.07 (s， 6H)， 3.58 (s， 2H)， 3. 75 (t， J= 6.5 Hz, 2H)， 4.35 (s， 2H)， 5.87 (br s， 1H)， 6.55 (s， 1H)， 6.64 (s， 1H)， 6.76 (d， J = 2.0 Hz, 1H)， 6.76 (d， J = 2.0 Hz, 1H)， 7.27 (dd， J= 1.5, 8.6 Hz, 1H)， 7.47 (d， J = 1.5 Hz, 1H)， 8.15 (d， J = 8.6 Hz, 1H).
工程 2
実施例 1の工程 8に準じて、 5-ジメチルァミノ- 7-(l-(tert-ブトキシカルボニル) -5-{4- [2-(tert-ブチルシメチルシリノレオキシ)ェチル]ピぺラジン- 1-ィルメチル }インドール- 2 -ィル)イソインドリノン（152 mg， 0.228 mmol)をメタノール（6 mL)に溶解し、 10%塩化水 素 メタノール溶液 (6 mL)で処理した後、得られた固体をろ取し、ジイソプロピルェ 一テルで洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 472 (110 mg，収率 89%)を得た。
ESI-MS m/z: 434 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 3.09 (s， 6H)， 3.15—4.12 (m，
12H)， 4.39 (s， 2H)， 4.46 (br s， 2H)， 6.82 (s， 1H)， 7.31 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.32 (d， J= 2.0 Hz, 1H)， 7.39 (d， J = 2.0 Hz, 1H)， 7.53 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.83 (s， 1H)， 8.7 7 (s， 1H)， 11.00 (br s， 1H)， 11.80 (br s， 1H)， 14.37 (s， 1H).
実施例 6
5- (ジメチルァミノメチル )-7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノ ン（化合物 473)
工程 1
実施例 1の工程 2に準じて、 4-カルボキシベンズアルデヒド（5.00 g， 33.3 mmol)を D MF (50 mL)に溶角早し、 EDCI (12.8 g， 66.6 mmol)、 ΗΟΒΤ· 1水和物（5.10 g， 33.3 mm ol)、クミルァミン（9.58 mL, 66.6 mmol)で処理した後、反応混合物に水を加えた。析 出した固体をろ取し、水で洗浄後、減圧下乾燥し、 4-ホルミル- N-(l-メチル -1-フエ ニルェチル)ベンズアミド（7.03 g，収率 79%)を得た。
ESI-MS m/z: 268 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.85 (s， 6H)， 6.46 (br s， 1H)，
7.26 (m， 1H)， 7.32—7.40 (m， 2H)， 7.42—7.50 (m， 2H)， 7.88—7.98 (m， 4H)， 10.07(s, 1 H). 工程 2
4-ホルミル- N-(l-メチル -1-フエ二ルェチノレ)ベンズアミド（7.03 g， 26.3 mmol)をメタ ノール（70 mL)に溶解し、オルトギ酸トリメチル（5.75 mL， 52.6 mmol)、 p-トノレエンス ルホン酸 · 1水和物（45 mg， 0.263 mmol)を加え、室温で 1.5時間撹拌した。反応混合 物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水を加えて 0 °Cに冷却した後、析出した固体を ろ取し、水で洗浄後、減圧下乾燥し、 4- (ジメトキシメチル) -N-(l-メチル -1-フエニル ェチノレ)ベンズアミド（7.97 g，収率 97%)を得た。
ESI-MS m/z: 314 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.83 (s， 6H)， 3.31 (s， 6H)， 5.4
4 (s， 1H)， 6.39 (br s， 1H)， 7.25 (m， 1H)， 7.32-7.40 (m， 2H)， 7.43-7.55 (m， 4H)， 7.7 4-7.79 (m， 2H).
工程 3
実施例 1の工程 3に準じて、 4- (ジメトキシメチル) -N-(l-メチル -1-フエニルェチル)ベ ンズアミド（7.97 g， 25.0 mmol)を THF (240 mL)に溶角早し、 TMEDA(12.1 mし， 80.2 m mol)、 sec-ブチルリチウムへキサン溶液（0.95 mol/L, 84.0 mL, 79.8 mmol)及び DMF (4.25 mL, 54.9 mmol)で処理した後、ジイソプロピルエーテル、へキサンを用いてス ラリー精製し、 5- (ジメトキシメチル) -3-ヒドロキシ _2-(1-メチル -1-フエニルェチル)イソ インドリノン（7.87 g，収率 92%)を得た。
ESI-MS m/z: 342 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.93 (s， 3H)， 1.98 (s， 3H)， 2.5
2 (br s， 1H)， 3.34 (s， 6H)， 5.42 (s， 1H)， 6.16 (br s， 1H)， 7.23 (m， 1H)， 7.28-7.37 (m， 2H)， 7.39-7.46 (m， 2H)， 7.35 (dd， J = 1.3, 7.9 Hz, 1H)， 7.65 (d， J = 1.3 Hz, 1H)， 7. 77 (d， J = 7.9 Hz, 1H).
工程 4
実施例 1の工程 4に準じて、 5- (ジメトキシメチル) -3-ヒドロキシ -2-(1-メチル -1-フエ 二ルェチノレ)イソインドリノン（3.00 g， 8.79 mmol)を THF (120 mL)に溶解し、 TMEDA( 4.20 mし， 27.8 mmol)、 sec-ブチルリチウムへキサン溶液（0.95 mol/L, 29.6 mし， 28.1 mmol)、ヨウ素（3.35 g， 13.2 mmol)で処理した後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ へキサン/酢酸ェチル = 90/10， 70/30)で精製し、 5- (ジメトキシメチル) -3-ヒドロキシ- 7-ョード _2-(1-メチル -1-フエ二ルェチノレ)イソインドリノン（2.75 g，収率 67%)を得た。 ESI-MS m/z: 468 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.96 (s， 3H)， 1.99 (s， 3H)， 2.2
3 (d， J = 10. 1 Hz, 1H)， 3.33 (s， 3H)， 3.34 (s， 3H)， 5.38 (s， 1H)， 5.98 (d， J = 10. 1 Hz ， 1H)， 7.22 (m， 1H)， 7.30—7.37 (m， 2H)， 7.41-7.47 (m， 2H)， 7.61 (d， J = 0.6 Hz, 1H) ， 8.02 (d， J = 0.6 Hz, 1H).
工程 5
5- (ジメトキシメチル) -3-ヒドロキシ -7-ョード -2-(l-メチル - 1-フエニルェチル)イソィ ンドリノン（57.0 mg， 0. 122 mmol)をァセトニトリル（2 mL)に溶解し、 1 mol/L塩酸（1 m L)を加え、室温で 1時間撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去 し、 5-ホルミノレ- 3-ヒドロキシ -7-ョード _2-( 1-メチル - 1-フエ二ルェチノレ)イソインドリノン (62.7 mg)を得た。
工程 6
5-ホルミノレ- 3-ヒドロキシ- 7-ョ一ド _2-( 1 -メチノレ- 1 -フエ二ルェチノレ)イソインドリノン（ 62.7 mg)をァセトニトリル（5 mL)に溶解し、ジメチルァミン塩酸塩（199 mg, 2.44 mmol )、酢酸（0. 140 mL, 2.45 mmol)、トリェチルァミン（0.340 mし， 2.44 mmol)を加え、室 温で 30分間撹拌した。トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（78.0 mg, 218 mmol)を加 え、室温で 1時間撹拌した。反応混合物に水及び炭酸ナトリウムを加えて反応混合物 を pH=9に調整した後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、 5- (ジメチルァミノメチル )-3-ヒド ロキシ -7-ョード _2-(1-メチル - 1-フエ二ルェチノレ)イソインドリノン（65.2 mg)を得た。 工程 7
5- (ジメチルァミノメチル )-3-ヒドロキシ -7-ョード _2-(1-メチル - 1-フエニルェチル)ィ ソインドリノン（65.2 mg)をニトロメタン（1 mL)に溶解し、トリフルォロ酢酸（0. 188 mL, 2 • 44 mmol) ,トリェチルシラン（0.099 mL, 0.61 mmol)を加え、室温で 12時間撹拌した 。反応混合物に水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去 し、残渣を酢酸ェチルに溶解した後、へキサンを加えて得られた固体をろ取し、へキ サンで洗浄後、減圧下乾燥することで、 5- (ジメチルァミノメチル )-7-ョードイソインドリ ノン（28.9 mg，収率 75%, 3工程）を得た。
ESI-MS m/z: 317 [M+H]+; :H-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 2.27 (s， 6H)， 3.46 (s， 2H)， 4.3
3 (s， 2H)， 6.47 (br s， 1H)， 7.44 (s， 1H)， 7.88 (s， 1H).
工程 8
実施例 1の工程 7に準じて、 5- (ジメチルァミノメチル )-7-ョードイソインドリノン（27.5 mg， 0.0870 mmol)をァセトニトリル（3 mL)に溶解し、化合物 BD (62.3 mg， 0.174 mmol )、酢酸パラジウム（1.6 mg， 0.0071 mmol)、トリ (o_トリル)ホスフィン（4.2 mg， 0.014 mm ol)、トリェチルァミン（0.119 mL, 0.873 mmol)で処理した後、へキサンを用いてスラリ 一精製し、 5- (ジメチルァミノメチル )-7-[l-(tert_ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノメ チル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（51 · 1 mg)を得た。
工程 9
5- (ジメチルァミノメチル )-7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノメチノレ)イン ドール- 2-ィル]イソインドリノン（51.1 mg)をメタノール（1.5 mL)に溶解し、 10%塩化水 素—メタノール溶液（1.5 mL)を加え、 60 °Cで 5時間撹拌した。反応混合物に水、飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で 洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をジイソプロピル エーテルでスラリー精製することで、化合物 473 (21.4 mg,収率 61%, 2工程）を得た。 ESI-MS m/z: 403 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.33-1.56 (m， 6H)， 2.21 (s，
6H)， 2.28-2.42 (m， 4H)， 3.48 (br s， 2H)， 3.55 (s， 2H)， 4.49 (s， 2H)， 7.08 (dd， J = 0. 9， 8.4 Hz, 1H)， 7.16 (t， J = 0.9 Hz, 1H)， 7.39 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.42 (s， 1H)， 7.45 (s， 1H)， 8.04 (s， 1H)， 9.22 (s， 1H)， 13.88 (s， 1H).
実施例 7
5- (メトキシメチル) -7-[1Η-5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（化 合物 474)
工程 1
実施例 6の工程 7に準じて、 5- (ジメトキシメチル) -3-ヒドロキシ -7-ョード _2-(1-メチル -1-フエ二ルェチノレ)イソインドリノン（100 mg, 0.214 mmol)をニトロメタン（2 mL)に溶 解し、トリフルォロ酢酸（0.330 mし， 4.28 mmol)、トリェチルシラン（0.346 mし， 2.14 mm ol)で処理した後、へキサンでスラリー精製し、 5- (メトキシメチル) -7-ョードイソインドリ ノン（59.0 mg，収率 91%)を得た。
ESI-MS m/z: 303 [M+H]+; :H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 3.44 (s， 3H)， 4.35 (s， 2H)， 4.5
0 (s， 2H)， 6.86 (br s， 1H)， 7.45 (d， J = 0.5 Hz, 1H)， 7.88 (d， J = 0.5 Hz, 1H).
工程 2
実施例 1の工程 7に準じて、 5- (メトキシメチル) -7-ョードイソインドリノン（50.6 mg， 0.1 67 mmol)をァセトニトリル（3 mL)に溶解し、化合物 BD (120 mg， 0.334 mmol)、酢酸 パラジウム（3.0 mg， 0.013 mmol) ,トリ (ο_トリル)ホスフィン（8.1 mg， 0.027 mmol)、トリ ェチルァミン（0.233 mL, 1.67 mmol)で処理した後、へキサンを用いてスラリー精製し 、 5- (メトキシメチル) -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノメチル)インドール -2-ィル]イソインドリノン（72.6 mg，収率 89%)を得た。
ESI-MS m/z: 490 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.35 (s， 9H)， 1.21-1.72 (m， 6
H)， 2.27-2.54 (m， 4H)， 3.46 (s， 3H)， 3.58 (s， 2H)， 4.43 (s， 2H)， 4.59 (s， 2H)， 6.40 ( br s， 1H)， 6.56 (s， 1H)， 7.14—7.62 (m， 4H)， 8.15 (d， J = 8.4 Hz, 1H).
工程 3
実施例 6の工程 9に準じて、 5- (メトキシメチル) -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5_( ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（70.6 mg， 0.144 mmol)をメタノー ノレ（2.5 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（2.5 mL)で処理した後、ジイソ プロピルエーテルを用いてスラリー精製し、化合物 474 (30.2 mg，収率 54%)を得た。 ESI-MS m/z: 390 [M+H]+; :H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.28—1.64 (m， 6H)， 2.20—2.
50 (m， 4H)， 3.37 (s， 3H)， 3.51 (br s， 2H)， 4.49 (s， 2H)， 4.58 (s， 2H)， 7.09 (d， J = 8.2 Hz, 1H)， 7.18 (s， 1H)， 7.35—7.56 (m， 3H)， 8.06 (s， 1H)， 9.23 (s， 1H)， 13.88 (s， 1H). 実施例 8
5-[(2-ヒドロキシェチル)アミノメチル] -7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル] イソインドリノン · 2塩酸塩 (化合物 475)
工程 1
実施例 6の工程 5に準じて、 5- (ジメトキシメチル) -3-ヒドロキシ -7-ョード _2-(1-メチル -1-フエ二ルェチノレ)イソインドリノン（100 mg， 0.214 mmol)をァセトニトリノレ（2 mL)に 溶解し、 1 mol/L塩酸（1 mL)で処理することで、 5_ホルミル- 3_ヒドロキシ- 7_ョード - 2- (1-メチル -1-フエニルェチル)イソインドリノン（113 mg)を得た。
工程 2
実施例 6の工程 6に準じて、 5-ホルミル- 3-ヒドロキシ -7-ョード _2-(1-メチル -1-フエ ニルェチル)イソインドリノン（113 mg)をァセトニトリル（4 mL)に溶解し、エタノールアミ ン（0.129 mし， 2.14 mmol)、酢酸（0.245 mし， 4.28 mmol)、トリァセトキシ水素化ホウ素 ナトリウム（136 mg, 0.642 mmol)で処理することで、 5_[(2_ヒドロキシェチノレ)アミノメチ ル] -3-ヒドロキシ -7-ョード _2-(1-メチル -1-フエ二ルェチノレ)イソインドリノン（100 mg) を得た。
工程 3
実施例 6の工程 7に準じて、 5-[(2-ヒドロキシェチル)アミノメチル] -3-ヒドロキシ -7-ョ ード -2-(1-メチル -1-フエ二ルェチノレ)イソインドリノン（100 mg)をニトロメタン（2 mL)に 溶解し、トリフルォロ酢酸（0.330 mL, 4.28 mmol)、トリェチルシラン（0.173 mL, 1.07 mmol)で処理した後、クロ口ホルム、ジイソプロピルエーテルを用いてスラリー精製し、 5-[(2-ヒドロキシェチノレ)アミノメチル] -7-ョードイソインドリノン（57.3 mg,収率 81%, 3ェ 程)を得た。
ESI-MS m/z: 333 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 2.75 (t， J = 5.6 Hz, 2H)， 3.
6
50-3.60 (m， 2H)， 3.97 (s, 2H)， 4.28 (s, 2H)， 4.82 (br s， 1H)， 7.60 (s, 1H)， 7.96 (s, 1 H)， 8.74 (br s， 1H).
工程 4
実施例 1の工程 7に準じて、 5-[(2-ヒドロキシェチル)アミノメチル] -7-ョードイソインド リノン（49.4 mg, 0.149 mmol)をァセトニトリル（4 mL)に溶角早し、化合物 BD ( 107 mg, 0. 299 mmol) ,酢酸パラジウム（2.7 mg, 0.012 mmol)、トリ (o_トリル)ホスフィン（7.3 mg, 0 .024 mmol) ,トリェチルァミン（0.203 mL, 1.49 mmol)で処理した後、フラッシュカラム クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 90/10， 80/20， 70/30， 50/50)で精製し 、 5-[(2-ヒドロキシェチノレ)アミノメチル] -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノ メチノレ)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（53.1 mg,収率 69%)を得た。
ESI-MS m/z: 519 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.32 (s， 9H)， 1.38—1.40 (m， 2 H)， 1.52-1.64 (m， 4H)， 2.36-2.46 (m， 4H)， 2.86 (t， J = 5.1 Hz, 2H)， 3.58 (s， 2H)， 3. 70 (t， J = 5.1 Hz, 2H)， 3.95 (s， 2H)， 4.40 (s， 2H)， 6.55 (s， 1H)， 6.81 (brs, 1H)， 7.28 (dd， J= 1.4, 8.5 Hz, 1H)， 7.40 (s， 1H)， 7.44 (s， 1H)， 7.48 (d， J = 1.4 Hz, 1H)， 8.15 ( d， J = 8.5 Hz, 1H).
工程 5
実施例 1の工程 8に準じて、 5-[(2-ヒドロキシェチル)アミノメチル] -7-[l-(tert -ブトキ シカルボニル) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（52.0 mg， 0.10 0 mmol)をメタノール（1 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（1 mL)で処理 した後、得られた固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥し、 化合物 475 (31.0 mg，収率 63%)を得た。
ESI-MS m/z: 418 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.35 (m， 1H)， 1.62—1.88 (m
6
， 5H)， 2.77-2.96 (m， 2H)， 3.00-3.10 (m， 2H)， 3.25—3.45 (m， 2H)， 3.70—3.80 (m， 2H) ， 4.28-4.40 (m， 4H)， 4.55 (s， 2H)， 5.30 (br s， 1H)， 7.32 (dd， J = 1.0, 8.3 Hz, 1H)， 7. 40 (d， J= 1.0 Hz, 1H)， 7.57 (d， J = 8.3 Hz, 1H)， 7.64 (s， 1H)， 7.82 (s， 1H)， 8.55 (s， 1H)， 9.44 (s， 1H)， 9.51 (br s， 2H)， 9.99 (br s， 1H)， 14.05 (s， 1H).
実施例 9
5- (ピペリジノメチル) -7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン- 2塩酸塩 (化合物 476)
工程 1
実施例 6の工程 5に準じて、 5- (ジメトキシメチル) -3-ヒドロキシ -7-ョード _2-(1-メチル -1-フエ二ルェチノレ)イソインドリノン（100 mg， 0.214 mmol)をァセトニトリノレ（2 mL)に 溶解し、 1 mol/L塩酸（1 mL)で処理することで、 5_ホルミル- 3_ヒドロキシ- 7_ョード - 2- (1-メチル -1-フエニルェチル)イソインドリノン（103 mg)を得た。
工程 2
実施例 6の工程 6に準じて、 5-ホルミル- 3-ヒドロキシ -7-ョード _2-(1-メチル -1-フエ ニルェチル)イソインドリノン（103 mg)をァセトニトリル（2 mL)に溶解し、ピぺリジン（0.3 40 mL, 4.28 mmol)、酢酸（0.245 mL, 4.28 mmol)、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリ ゥム（136 mg, 0.642 mmol)で処理することで、 5_ (ピペリジノメチル) _3_ヒドロキシ- 7_ョ ード -2-(l-メチル _1-フエニルェチル)イソインドリノン（154 mg)を得た。
工程 3
実施例 6の工程 7に準じて、 5- (ピペリジノメチル) -3-ヒドロキシ -7-ョード _2-(1-メチル -1-フエニルェチル)イソインドリノン（154 mg)をニトロメタン（2 mL)に溶解し、トリフル ォロ酢酸（0.330 mL, 4.28 mmol)、トリェチルシラン（0.173 mL, 1.07 mmol)で処理し た後、フラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 95/5， 70/30， 50/5 0， 0/100)で精製し、 5- (ピペリジノメチル) -7-ョード _2-(1-メチル -1-フエニルェチル） イソインドリノン（83.4 mg,収率 82%, 3工程）を得た。
ESI-MS m/z: 475 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.40—1.50 (m， 2H)， 1.52—1.62
(m， 4H)， 1.94 (s, 6H)， 2.32-2.41 (m， 4H)， 3.45 (s, 2H)， 4.21 (s, 2H)， 7.28—7.39 (m， 5H)， 7.84 (s， 1H).
工程 4
実施例 1の工程 6に準じて、 5- (ピペリジノメチル) -7-ョード -2-(1-メチル -1-フエニル ェチノレ)イソインドリノン（82.0 mg, 0.173 mmol)を 10%塩化水素 メタノール溶液（4 m L)で処理した後、へキサンを用いてスラリー精製し、 5- (ピペリジノメチル) -7-ョードィ ソインドリノン（49.8 mg,収率 81%)を得た。
ESI-MS m/z: 357 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.34-1.44 (m， 2H)， 1.45-1.55
(m， 4H)， 2.29-2.37 (m， 4H)， 3.47 (s， 2H)， 4.26 (s， 2H)， 7.50 (d， J = 0.3 Hz, 1H)， 7.8 1 (d， J= 0.3 Hz, 1H)， 8.66 (s， 1H).
工程 5
実施例 1の工程 7に準じて、 5- (ピペリジノメチル) -7-ョードイソインドリノン（45.0 mg, 0.126 mmol)をァセトニトリル（2 mL)に溶角早し、化合物 BD (90.3 mg, 0.252 mmol)、酢 酸パラジウム（2.3 mg, 0.010 mmol) ,トリ (ο_トリル)ホスフィン（6.1 mg, 0.020 mmol)、ト リエチルァミン（0.172 mL, 1.26 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（ク ロロホルム/メタノール /7 mol/Lアンモニア一メタノール溶液 = 24/1/1)で精製し、 5_( ピペリジノメチル) -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2 -ィル]イソインドリノン (84.7 mg)を得た。
工程 6 実施例 1の工程 8に準じて、 5- (ピペリジノメチル) -7-[l-(tert_ブトキシカルボニル) -5 - (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（84.7 mg)をメタノール（2 mL) に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（2 mL)で処理した後、得られた固体をろ取 し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 476 (59.6 mg,収率 92% ， 2工程)を得た。
ESI-MS m/z: 443 [M+H]+; :H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 1.29-1.46 (m， 2H)， 1.63-1.
6
92 (m， 10H), 2.79-2.97 (m， 4H)， 3.27-3.44 (m， 4H)， 4.32 (d， J = 5.0 Hz, 2H)， 4.42 ( d， J= 4.8 Hz, 2H)， 4.56 (s， 2H)， 7.31 (dd， J = 1.1, 8.5 Hz, 1H)， 7.45 (d， J= 1.1 Hz, 1 H)， 7.58 (d， J = 8.5 Hz, 1H)， 7.66 (s， 1H)， 7.81 (s， 1H)， 8.67 (s， 1H)， 9.47 (s， 1H)， 9 .84 (br s， 1H)， 10.96 (br s， 1H)， 14.04 (s， 1H).
実施例 10
5- (ヒドロキシメチル) -7-[1Η-5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィル]イソインドリノン · 塩酸塩 (化合物 477)
工程 1
実施例 6の工程 5に準じて、 5- (ジメトキシメチル) -3-ヒドロキシ -7-ョード _2-(1-メチル -1-フエ二ルェチノレ)イソインドリノン（100 mg, 0.214 mmol)をァセトニトリノレ（2 mL)に 溶解し、 1 mol/L塩酸（1 mL)で処理することで、 5_ホルミル- 3_ヒドロキシ- 7_ョード - 2- (1-メチル -1-フエニルェチル)イソインドリノン（106 mg)を得た。
工程 2
5-ホルミノレ- 3-ヒドロキシ- 7-ョ一ド _2-( 1 -メチノレ- 1 -フエ二ルェチノレ)イソインドリノン（ 106 mg)を THF (4 mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（24.0 mg, 0.634 mmol)をカロ え、室温で 30分間撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層 を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、 5-ヒ ドロキシメチル -3-ヒドロキシ -7-ョード _2-(1-メチル -1-フエ二ルェチノレ)イソインドリノン (107 mg)を得た。
工程 3
実施例 6の工程 7に準じて、 5-ヒドロキシメチル -3-ヒドロキシ -7-ョード _2-(1-メチル- 1-フエニルェチル)イソインドリノン（107 mg)をニトロメタン（2 mL)に溶解し、トリフルォ 口酢酸（0.082 mL， 1.1 mmol)、トリェチルシラン（0.069 mL， 0.43 mmol)で処理した後 、へキサンでスラリー精製し、 5-ヒドロキシメチル- 7-ョード _2-(1-メチル -1-フエニルェ
Figure imgf000197_0001
工程 4
実施例 1の工程 6に準じて、 5-ヒドロキシメチル -7-ョード _2-(1-メチル -1-フエニルェ チル)イソインドリノン（133 mg)を 10%塩化水素 メタノール溶液（2 mL)で処理した後 、へキサンを用いてスラリー精製し、 5-ヒドロキシメチル -7-ョードイソインドリノン（35.2 mg，収率 57%, 4工程）を得た。
ESI-MS m/z: 289 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 4.25 (s， 2H)， 4.56 (d， J = 5
.6 Hz, 2H)， 5.44 (t， J = 5.6 Hz, 1H)， 7.51 (s， 1H)， 7.83 (s， 1H)， 8.66 (br s， 1H). 工程 5
実施例 1の工程 7に準じて、 5-ヒドロキシメチル -7-ョードイソインドリノン（33.0 mg， 0. 114 mmol)をァセトニトリル（2 mL)に溶角早し、化合物 BD (82.0 mg， 0.229 mmol)、酢酸 パラジウム（2.0 mg， 0.0089 mmol)、トリ (o_トリル)ホスフィン（5.5 mg， 0.018 mmol)、トリ ェチルァミン（0.311 mL, 2.28 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ 口ホルム /7 mol/Lアンモニア一メタノール溶液 = 24/1)で精製し、 5_ヒドロキシメチル- 7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィル]イソインドリノ ン（59.3 mg)を得た。
工程 6
実施例 1の工程 8に準じて、 5-ヒドロキシメチル -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5_( ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（59.3 mg)をメタノーノレ（2 mL)に 溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（2 mL)で処理した後、得られた固体をろ取し 、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 477 (10.1 mg,収率 22%, 2工程)を得た。
ESI-MS m/z: 376 [M+H]+; :H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 1.37 (m， 1H)， 1.56-1.88 (m
， 5H)， 2.80-2.96 (m， 2H)， 3.28—3.40 (m， 2H)， 4.33 (d， J = 3.3 Hz, 2H)， 4.51 (s， 2H) 4.68 (d， J = 5.9 Hz, 2H)， 5.50 (t， J = 5.9 Hz, 1H)， 7.26 (t， J= 8.6 Hz, 1H)， 7.27 (s， 1H)， 7.48 (s， 1H)， 7.56 (d， J = 8.6 Hz, 1H)， 7.75 (s， 1H)， 8.12 (s， 1H)， 9.27 (s， 1H)， 9.48 (br s， 1H)， 14.16 (s， 1H).
実施例 11
5_(3-ヒドロキシプロピルォキシ )-7-[1Η-5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィル]イソィ ンドリノン ·塩酸塩 (化合物 478)
工程 1
5-ヒドロキシ -7-ョードイソインドリノン（100 mg， 0.364 mmol)を N，N_ジメチルホルム アミド（3.0 mL)に溶解し、炭酸カリウム（151 mg， 1.09 mmol)、テトラプチルアンモニゥ ムョージド（13.3 mg， 0.036 mmol)、 tert-ブチル (2-ブロモプロピルォキシ)ジメチルシ ラン（0.126 mL, 0.545 mmol)を加え、窒素雰囲気下、 50 °Cで 5時間攪拌した。反応 混合物に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナト リウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホ ルム /メタノール = 19/1)で精製し、 5-[3-(tert-ブチルジメチルシロキシ)プロピルォキ シ] -7-ョードイソインドリノン（123 mg，収率 75%)を得た。
ESI-MS m/z: 448 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 0.05 (s， 6H)， 0.89 (s， 9H)， 1.9
5-2.03 (m， 2H)， 3.80 (t， J = 6.2 Hz, 2H)， 4.12 (t， J= 6.6 Hz, 2H)， 4.29 (s， 2H)， 6.32 (brs, 1H)， 6.94 (d， J = 2.1 Hz, 1H)， 7.46 (d， J= 2.1 Hz, 1H).
工程 2
実施例 1の工程 7に準じて、 5-[3-(tert_ブチルジメチルシロキシ)プロピルォキシ ]- 7- ョードイソインドリノン（72.9 mg， 0.163 mmol)をァセトニトリノレ（2.2 mL)に溶解し、化合 物 BD (117 mg， 0.326 mmol)、酢酸パラジウム（2.9 mg， 0.013 mmol)、トリ (o-トリノレ)ホ スフイン（7.9 mg， 0.026 mmol)、トリエチノレアミン（0.227 mL, 1.63 mmol)で処理した後 、フラッシュカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 9/1)で精製し、 5-[3-( tert-ブチルジメチルシロキシ)プロピルォキシ ]-7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5_( ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（102 mg，収率 98%)を得た。
APCト MS m/z: 634 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 0.05 (s， 6H)， 0.89 (s， 9H)， 1.
29 (s， 9H)， 1.43-1.67 (m， 6H)， 2.00-2.04 (m， 2H)， 2.44 (brs, 4H)， 3.62 (s， 2H)， 3.82 (t， J= 6.0 Hz, 2H)， 4.16 (t， J = 6.0 Hz, 2H)， 4.36 (s， 2H)， 6.54 (s， 1H)， 6.93 (d， J= 2.1 Hz, 1H)， 6.70 (d， J = 2.1 Hz, 1H)， 7.26—7.58 (m， 3H)， 8.20 (d， J = 8.4 Hz, 1H). 工程 3
実施例 1の工程 8に準じて、 5-[3-(tert_ブチルジメチルシロキシ)プロピルォキシ ]- 7- [l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン (102 mg， 0.160 mmol)をメタノーノレ（1.0 mL)に溶解し、 10%塩化水素一メタノール溶 液（1.0 mL)で処理した後、得られた固体をろ取し、メタノールで洗浄後、減圧下乾燥 し、化合物 478 (48.9 mg，収率 67%)を得た。
ESI-MS m/z: 420 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.27—1.39 (m， 1H)， 1.65—1.
76 (m， 5H)， 1.88-1.96 (m， 2H)， 2.82-2.85 (m， 2H)， 3.29 (brs, 2H)， 3.57—3.62 (m， 2 H)， 4.21 (t， J= 6.3 Hz, 2H)， 4.30 (brs, 2H)， 4.45 (s， 2H)， 4.64 (t， J = 4.8 Hz, 1H)， 7. 12 (s， 1H)， 7.29 (d， J = 8.1 Hz, 1H)， 7.36 (s， 1H)， 7.53 (d， J = 8.1 Hz, 1H)， 7.67 (s， 1H)， 7.75 (s, 1H)， 9.08 (s, 1H)， 9.97 (brs, 1H)， 14.21 (s, 1H).
実施例 12
5- (アミノメチル) -7-[1Η-5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィル]イソインドリノン · 2塩 酸塩 (化合物 479)
工程 1
5- (ジメトキシメチル) -3-ヒドロキシ -7-ョード _2-(1-メチル -1-フエニルェチル)イソィ ンドリノン（100 mg， 0.214 mmol)をァセトニトリノレ（4 mL)に溶角早し、 tert-ブチノレジカー バメート（75.0 mg， 0.640 mmol)、 トリフルォロ酢酸（0.033 mし， 0.43 mmol)、 トリェチノレ シラン（0.104 mL, 0.644 mmol)を加え、室温で 6時間撹拌した。反応混合物に tert_ブ チルジカーバメート（75.0 mg， 0.640 mmol)、トリフルォロ酢酸（0.033 mL, 0.43 mmol) 、トリェチルシラン（0.104 mL, 0.644 mmol)を加え、室温で 12時間撹拌した。反応混 合物に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、分取 薄層クロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 2/1)で精製し、 5-[(tert-ブトキシカル ボニノレ)アミノメチル] -3-(tert-ブトキシカルボニル)ァミノ- 7-ョード _2-(1-メチル -1-フ ェニルェチノレ)イソインドリノン（87.5 mg，収率 66%)を得た。
ESI-MS m/z: 622 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.43 (s， 9H)， 1.45 (s， 9H)， 1.8
9 (s， 3H)， 1.92 (s， 3H)， 4.29 (d， J = 5.8 Hz, 2H)， 4.84 (d， J = 10.0 Hz, 1H)， 5.10 (t， J = 5.8 Hz, 1H)， 6.36 (d， J = 10.0 Hz, 1H)， 7.22 (m， 1H)， 7.28—7.44 (m， 5H)， 7.78 (s ， 1H).
工程 2
5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノメチル] -3-(tert-ブトキシカルボニル)ァミノ- 7-ョ ード -2-(1-メチル -1-フエ二ルェチノレ)イソインドリノン（87.0 mg， 0.140 mmol)をニトロメ タン（4 mL)に溶解し、トリフルォロ酢酸（0.216 mL， 2.80 mmol)、トリェチルシラン（0· 1 13 mL, 0.700 mmol)を加え、 60 °Cで 5時間撹拌した。反応混合物に水、飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液、酢酸ェチルを加え、分液した。水層にァセトニトリル（10 mL)、ジ -tert-ブチルジカーボネート（1.00 mL, 4.35 mmol)を加え、室温で 12時間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、へキサンでスラリー精製することで、 5-[(tert- ブトキシカルボ二ノレ)アミノメチル] -7-ョードイソインドリノン（20.0 mg，収率 37%)を得た
〇
工程 3
実施例 1の工程 7に準じて、 5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノメチル] -7-ョードイソ インドリノン（19.0 mg， 0.114 mmol)をァセトニトリル（2 mL)に溶解し、化合物 BD (35.0 mg， 0.0977 mmol) ,酢酸パラジウム（1.0 mg， 0.0045 mmol)、トリ (o_トリル)ホスフィン（2 • 4 mg， 0.0079 mmol)、トリェチルァミン（0.070 mL, 0.51 mmol)で処理した後、分取薄 層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 10/1)で精製し、クロ口ホルム、へキサ ンでスラリー精製することで、 5-[(tert_ブトキシカルボニル)アミノメチル] -7-[l-(tert- ブトキシカノレポニノレ) -5- (ピペリジノメチノレ)インドーノレ- 2-ィノレ]イソインドリノン（19.4 mg ，収率 69%)を得た。
ESI-MS m/z: 575 [M+H]+; :H-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 1.32—1.52 (m， 6H)， 1.34 (s， 9
H)， 1.47 (s， 9H)， 2.37-2.47 (m， 4H)， 3.59 (s， 2H)， 4.42 (s， 2H)， 4.45 (d， J = 5.5 Hz, 2H)， 4.99 (br s， 1H)， 6.16 (br s， 1H)， 6.54 (s， 1H)， 7.28 (dd， J = 1.8, 8.4 Hz, 1H)， 7. 36 (s， 1H)， 7.40 (s， 1H)， 7.48 (s， 1H)， 8.14 (s， 1H).
工程 4
実施例 1の工程 8に準じて、 5-[(tert_ブトキシカルボニル)アミノメチル] -7-[l-(tert_ ブトキシカノレポニノレ) -5- (ピペリジノメチノレ)インドーノレ- 2-ィノレ]イソインドリノン（19.0 mg ， 0.0331 mmol)をメタノール（1 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（1 mL) で処理した後、減圧濃縮した。残渣にメタノール、酢酸ェチルを加え、得られた固体 をろ取し、酢酸ェチルで洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 479 (13.0 mg,収率 88%)を得 た。
ESI-MS m/z: 376 [M+H]+; :H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.20—1.83 (m， 6H)， 2.75—3.
6
06 (m， 2H)， 3.20-3.48 (m， 2H)， 4.21 (s， 2H)， 4.30 (br s， 2H)， 4.54 (s， 2H)， 7.32 (d， J = 8.5 Hz, 1H)， 7.39 (s， 1H)， 7.56 (d， J = 8.5 Hz, 1H)， 7.60 (s， 1H)， 7.82 (s， 1H)， 8 .47 (s， 1H)， 8.66 (br s， 3H)， 9.43 (s， 1H)， 10.08 (br s， 1H)， 14.07 (s， 1H).
実施例 13
5-(1Η-ベンゾイミダゾール -2-ィル) -7-[1Η-インドール- 2-ィル]イソインドリノン ·塩酸 塩 (化合物 480)
工程 1
実施例 6の工程 5に準じて、 5- (ジメトキシメチル) -3-ヒドロキシ -7-ョード _2-(1-メチル -1-フエ二ルェチノレ)イソインドリノン（200 mg, 0.428 mmol)をァセトニトリノレ（4 mL)に 溶解し、 1 mol/L塩酸（2 mL)で処理することで、 5_ホルミル- 3_ヒドロキシ- 7_ョード - 2- (1-メチル -1-フエニルェチル)イソインドリノン（204 mg)を得た。
工程 2
5-ホルミノレ- 3-ヒドロキシ- 7-ョ一ド _2-( 1 -メチノレ- 1 -フエ二ルェチノレ)イソインドリノン（ 204 mg)をメタノール（4 mL)に溶解し、 1，2_フエ二レンジァミン（46.3 mg, 0.428 mmol) を加え、室温で 1時間撹拌した後、ベンゾフロキサン（58.3 mg, 0.428 mmol)のァセト 二トリル（1 mL)溶液を加え、 50 °Cで 2時間撹拌した。反応混合物に 2 mol/L水酸化ナ トリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣にメタノール、ジイソプロピノレ エーテルを加え、得られた固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧下 乾燥し、 5-(1Η-ベンゾイミダゾール -2-ィル) -7-ョード _2-(1-メチル -1-フエ二ルェチ ノレ)イソインドリノン（178 mg,収率 82%, 2工程）を得た。
ESI-MS m/z: 510 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.83 (s， 3H)， 1.85 (s， 3H)， 6.33 (d， J= 9.5 Hz, 1H)， 6.74 (d， J = 9.5 Hz, 1H)， 7.18 (m， 1H)， 7.22—7.32 (m， 4H)， 7.39-7.46 (m， 2H)， 7.61-7.70 (m， 2H)， 13.23 (br s， 1H).
工程 3
実施例 6の工程 7に準じて、 5_( -ベンゾイミダゾール -2-ィル) -7-ョード -2-(1-メチ ノレ- 1-フエ二ルェチノレ)イソインドリノン（175 mg， 0.344 mmol)をニトロメタン（5 mL)に 溶解し、トリフルォロ酢酸（0.265 mL, 3.44 mmol)、トリェチルシラン（0.556 mL, 0.344 mmol)で処理した後、へキサンでスラリー精製し、 5_( -ベンゾイミダゾール -2-ィル） -7-ョードイソインドリノン（133 mg，収率 79%)を得た。
工程 4
実施例 1の工程 7に準じて、 5_( -ベンゾイミダゾール -2-ィル) -7-ョードイソインドリ ノン（30.0 mg， 0.0800 mmol)をァセトニトリル（1.5 mL)に溶解し、 l_(tert_ブトキシカル ボニノレ)インドール- 2-ボラン酸（41.0 mg， 0.157 mmol)、酢酸パラジウム（1.4 mg， 0.00 62 mmol) ,卜リ (ο—卜リノレ)ホスフィン（3·9 mg， 0.012 mmol)、卜リエチノレアミン（0.109 mL, 0.799 mmol)で処理した後、クロ口ホルム、へキサンを用いてスラリー精製し、 5_(1H- ベンゾイミダゾール -2-ィル) -7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ノレ)インドール- 2-ィノレ]イソ インドリノン（30.8 mg，収率 83%)を得た。
ESI-MS m/z: 465 [M+H]+.
工程 5
実施例 1の工程 8に準じて、 5-(1Η-ベンゾイミダゾール -2-ィル) -7-[l-(tert-ブトキシ カルボ二ノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（28.0 mg， 0.0603 mmol)をメタノーノレ（ 1.5 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（1.5 mL)で処理した後、得られた 固体をろ取し、メタノールで洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 480 (17.9 mg，収率 74%) を得た。
ESI-MS m/z: 365 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 4.67 (s， 2H)， 7.07 (dd， J =
6
7.0, 7.8 Hz, 1H)， 7.18 (dd， J = 7.0, 8.2 Hz, 1H)， 7.44—7.56 (m， 4H)， 7.67 (d， J= 7.8 Hz, 1H)， 7.79-7.88 (m， 2H)， 8.32 (s， 1H)， 9.05 (s， 1H)， 9.57 (s， 1H)， 13.91 (s， 1H). 実施例 14
5-(1Η-ベンゾイミダゾール -2-ィル) -7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル] イソインドリノン · 2塩酸塩 (化合物 481)
工程 1
実施例 1の工程 7に準じて、 5_( -ベンゾイミダゾール -2-ィル) -7-ョードイソインドリ ノン（30.0 mg， 0.0800 mmol)をァセトニトリル（1.5 mL)に溶解し、化合物 BD (57.0 mg， 0.159 mmol) ,酢酸パラジウム（1.4 mg， 0.0062 mmol)、トリ (o_トリル)ホスフィン（3.9 m g， 0.012 mmol) ,トリェチルァミン（0.109 mL, 0.799 mmol)で処理した後、クロロホノレ ム、へキサンを用いてスラリー精製し、 5-(1Η-ベンゾイミダゾール -2-ィル) -7-[l-(tert -ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（23.1 m g，収率 51%)を得た。
ESI-MS m/z: 562 [M+H]+.
工程 2
実施例 1の工程 8に準じて、 5-(1Η-ベンゾイミダゾール -2-ィル) -7-[l-(tert-ブトキシ カルボニル) - 5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（23.0 mg， 0.040 9 mmol)をメタノール（1.5 mL)に溶解し、 10%塩化水素一メタノール溶液（1.5 mL)で 処理した後、得られた固体をろ取し、メタノールで洗浄後、減圧下乾燥し、化合物 481 (18.7 mg，収率 85%)を得た。
ESI-MS m/z: 462 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 1.38 (m， 1H)， 1.60-1.88 (m
6
， 5H)， 2.80-2.99 (m， 2H)， 3.30-3.45 (m， 2H)， 4.35 (d， J = 5.0 Hz, 2H)， 4.68 (s， 2H)， 7.33 (d， J = 8.3 Hz, 1H)， 7.42-7.50 (m， 2H)， 7.61 (d， J= 8.3 Hz, 1H)， 7.70 (s， 1H)，
7.76-7.85 (m， 2H)， 7.87 (s， 1H)， 8.37 (s， 1H)， 9.17 (s， 1H)， 9.59 (s， 1H)， 9.78 (br s， 1H)， 14.11 (s， 1H).
実施例 15
5- (ジメチルァミノメチル )-7-[1Η-インドール- 2-ィル]イソインドリノン（化合物 482) 工程 1
5- (ジメチルァミノメチル )-7-ョードイソインドリノン（50.0 mg， 0.158 mmol)をジメトキ シェタン（5 mL)に溶解し、 l_(tert-ブトキシカルボ二ノレ)インドール- 2-ボラン酸（83.0 mg， 0.318 mmol) , [ビス (ジフエニルホスフイノ)フエ口セン]ジクロロパラジウム（10.3 mg， 0.0126 mmol)、炭酸カリウム（109 mg， 0.789 mmol)、水（0.114 mし， 6.33 mmol)をカロ え、アルゴン雰囲気下、 90 °Cで 4.3時間攪拌した。反応混合物に水を加えて酢酸ェ チルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧 下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール /7 mol/ Lアンモニア一メタノール溶液 = 12/1/1)で精製し、 5- (ジメチルァミノメチル )-7-[l_(t ert-ブトキシカルボニル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（59.9 mg，収率 93%)を得 た。
ESI-MS m/z: 406 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.26 (s， 9H)， 2.29 (s， 6H)， 3.5
4 (s， 2H)， 4.39 (s， 2H)， 6.59 (s， 1H)， 7.22 (ddd, J = 0.9, 7.1, 7.7 Hz, 1H)， 7.33 (ddd ， J= 0.7, 7.1, 8.4 Hz, 1H)， 7.40 (s， 1H)， 7.43 (s， 1H)， 7.55 (d， J = 7.7 Hz, 1H)， 7.73 (br s， 1H)， 8.28 (d， J = 8.4 Hz, 1H).
工程 2
実施例 1の工程 8に準じて、 5- (ジメチルァミノメチル )-7-[l-(tert_ブトキシカルボ二 ノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（59.5 mg， 0.147 mmol)をメタノール（1 mL)に溶 解し、 10%塩化水素—メタノール溶液（1 mL)で処理した後、ジイソプロピルエーテル を加え、得られた固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥すること で、化合物 482 (41.9 mg，収率 83%)を得た。
ESI-MS m/z: 306 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 2.76 (br s， 6H)， 4.40 (br s，
2H)， 4.55 (s， 2H)， 7.04 (ddd, J = 0.8, 7.0, 8.2 Hz, 1H)， 7.15 (ddd, J = 1.0, 7.0, 8.2 Hz, 1H)， 7.29 (s， 1H)， 7.48 (dd， J = 1.0, 8.2 Hz, 1H)， 7.59 (s， 1H)， 7.61 (dd， J = 0.8 ， 8.2 Hz, 1H)， 8.43 (s， 1H)， 9.43 (s， 1H)， 10.52 (br s， 1H)， 13.87 (s， 1H).
実施例 16
5- (ジメチルァミノメチル )-7-{1Η-5-[4-(2-ヒドロキシェチル)ピぺラジン- 1-ィルメチル] インドール- 2-ィル }イソインドリノン .3塩酸塩（化合物 483)
工程 1
実施例 15の工程 1に準じて、 5- (ジメチルァミノメチル )-7-ョードイソインドリノン（50.0 mg， 0.158 mmol)をジメトキシェタン（5 mL)に溶解し、化合物 BU (163 mg， 0.315 mmo 1)、 [ビス (ジフエニルホスフイノ)フエ口セン]ジクロロパラジウム（10.3 mg， 0.0126 mmol) 、炭酸カリウム（109 mg， 0.789 mmol)、水（0.114 mし， 6.33 mmol)で処理した後、分取 薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール /7 mol/Lアンモニア一メタノール溶液 = 24/1/1)で精製し、 5- (ジメチルァミノメチル )-7-(l_(tert-ブトキシカルボニル) -5_{4 _[2-(tert-ブチルシメチルシリルォキシ)ェチル]ピぺラジン- 1-ィルメチル }インドール- 2-ィル)イソインドリノン（103 mg，収率 98%)を得た。
ESI-MS m/z: 662 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 0.05 (s， 6H)， 0.88 (s， 9H)， 1.2
6 (s， 9H)， 2.29 (s， 6H)， 2.43—2.63 (m， 8H)， 2.53 (t， J = 6.6 Hz, 2H)， 3.54 (s， 2H)， 3. 59 (s， 2H)， 3.76 (t， J = 6.6 Hz, 2H)， 4.39 (s， 2H)， 6.55 (s， 1H)， 7.29 (dd， J= 1.3, 8.5 Hz, 1H)， 7.38 (s， 1H)， 7.43 (s， 1H)， 7.48 (d， J = 1.3 Hz, 1H)， 7.79 (br s， 1H)， 8.20 (d， J = 8.5 Hz, 1H).
工程 2
実施例 1の工程 8に準じて、 5- (ジメチルァミノメチル )-7-(l-(tert-ブトキシカルボ二 ノレ) -5-{4-[2-(tert-ブチルシメチルシリルォキシ)ェチル]ピぺラジン- 1-ィルメチル }ィ ンドール— 2-ィノレ)イソインドリノン（102 mg， 0.154 mmol)をメタノーノレ（1.5 mL)に溶解 し、 10%塩化水素 メタノール溶液（1.5 mL)で処理した後、ジイソプロピルエーテルを 加え、得られた固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥することで 、化合物 483 (65.0 mg，収率 76%)を得た。
ESI-MS m/z: 448 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 2.76 (br d, J = 4.8 Hz, 6H)
， 3.10-3.86 (m， 12H)， 4.40-4.60 (m， 2H)， 4.45 (br d, J = 4.9 Hz, 2H)， 4.56 (s， 2H)， 7.37 (m， 1H)， 7.43 (s， 1H)， 7.58 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.64 (s， 1H)， 7.87 (s， 1H)， 8.62 (s， 1H)， 9.46 (s， 1H)， 11.28 (br s， 1H)， 14.03 (s， 1H).
実施例 17
5_(2-プロピルォキシ )-7-[1Η-5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン •塩酸塩 (化合物 484)
工程 1
実施例 3の工程 1に準じて、 5-ヒドロキシ -7-ョードイソインドリノン（500 mg， 0.182 mm ol)を DMF (5 mL)に溶解し、炭酸カリウム（503 mg， 3.64 mmol)、イソプロピルブロミド（ 0.205 mL, 2.18 mmol)で処理した後、ジイソプロピルエーテルを用いてスラリー精製 し、 5_(2-プロピルォキシ )-7-ョードイソインドリノン（448 mg，収率 78%)を得た。 ESI-MS m/z: 318 [M+H]+; :H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.37 (d， J = 6.0 Hz, 6H)， 4.29
(s， 2H)， 4.61 (sep, J = 6.0 Hz, 1H)， 6.57 (br s， 1H)， 6.91 (d， J = 2.0 Hz, 1H)， 7.43 ( d, J = 2.0 Hz, 1H).
工程 2
実施例 15の工程 1に準じて、 5_(2-プロピルォキシ )-7-ョードイソインドリノン（50.0 m g， 0.158 mmol)をジメトキシェタン（5 mし)に溶解し、化合物 BD (113 mg， 0.315 mmol) 、 [ビス (ジフエニルホスフイノ)フエ口セン]ジクロロパラジウム（10.3 mg， 0.0126 mmol)、 炭酸カリウム（109 mg， 0.789 mmol)、水（0.114 mし， 6.33 mmol)で処理した後、分取 薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール /7 mol/Lアンモニア一メタノール溶液 = 24/1/1)で精製し、 5_(2-プロピルォキシ )-7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) - 5_ (ピ ペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（58.2 mg，収率 73%)を得た。
ESI-MS m/z: 504 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.32 (s， 9H)， 1.39 (d， J = 6.0
Hz, 6H)， 1.40-1.49 (m， 2H)， 1.52-1.65 (m， 4H)， 2.35-2.45 (m， 4H)， 3.58 (s， 2H)， 4.
36 (s， 2H)， 4.65 (sep, J = 6.0 Hz, 1H)， 6.45 (br s， 1H)， 6.54 (s， 1H)， 6.89 (d， J = 2.1 Hz, 1H)， 6.97 (d， J = 2.1 Hz, 1H)， 7.27 (dd， J = 1.4, 8.6 Hz, 1H)， 7.47 (d， J = 1.4
Hz, 1H)， 8.17 (d， J= 8.6 Hz, 1H).
工程 3
実施例 1の工程 8に準じて、 5_(2-プロピルォキシ )-7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) - 5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（54.7 mg， 0.109 mmol)をメタノ ール（2 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（2 mL)で処理した後、減圧濃 縮し、メタノール、酢酸ェチルを加え、得られた固体をろ取し、酢酸ェチルで洗浄後、 減圧乾燥することで、化合物 484 (43.9 mg，収率 91%)を得た。
ESI-MS m/z: 404 [M+H]+; :H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.35 (d， J = 6.0 Hz, 6H)， 1.
37 (m， 1H)， 1.58-1.88 (m， 5H)， 2.78—2.95 (m， 2H)， 3.25—3.42 (m， 2H)， 4.32 (br d， J = 5.3 Hz, 2H)， 4.46 (s， 2H)， 4.86 (sep, J = 6.0 Hz, 1H)， 7.12 (d， J= 1.9 Hz, 1H)， 7.2 8 (dd， J = 1.2, 8.4 Hz, 1H)， 7.36 (d， J = 1.2 Hz, 1H)， 7.54 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.64 (d， J = 1.9 Hz, 1H)， 7.75 (s， 1H)， 9.06 (s， 1H)， 9.70 (br s， 1H)， 14.22 (s， 1H).
実施例 18 5_(2-プロピルォキシ)メチル -7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソイン ドリノン'塩酸塩 (化合物 485)
工程 1
実施例 6の工程 5に準じて、 5- (ジメトキシメチル) -3-ヒドロキシ -7-ョード _2-(1-メチル -1-フエ二ルェチノレ)イソインドリノン（100 mg， 0.214 mmol)をァセトニトリノレ（2 mL)に 溶解し、 1 mol/L塩酸（1 mL)で処理することで、 5_ホルミル- 3_ヒドロキシ- 7_ョード - 2- (1-メチル -1-フエニルェチル)イソインドリノン（103 mg)を得た。
工程 2
5-ホルミノレ- 3-ヒドロキシ- 7-ョ一ド _2-( 1 -メチノレ- 1 -フエ二ルェチノレ)イソインドリノン（ 113 mg)をニトロメタン（3 mL)に溶角早し、トリフルォロ酢酸（0.330 mし， 4.28 mmol)、ィ ソプロピノレアノレコーノレ（0.330 mL, 4.31 mmol)トリエチノレシラン（0. 173 mL, 1.07 mmol )を加え、 50 °Cで 3時間撹拌した後、トリフルォロ酢酸（0.330 mし， 4.28 mmol)、トリエ チルシラン（0.173 mL, 1.07 mmol)を加え、 50 °Cで 5時間撹拌した。トリフルォロ酢酸 (0.330 mし， 4.28 mmol)、トリェチルシラン（0.173 mし， 1.07 mmol)を加え、 50 °Cで 3時 間撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下 溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（酢酸ェチル)で精製し、 5_(2-プロ ピルォキシ)メチル -7-ョードイソインドリノン（43.0 mg,収率 61%, 2工程）を得た。
ESI-MS m/z: 332 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.24 (d， J = 6.1 Hz, 6H)， 3.71
(sep, J= 6.1 Hz, 1H)， 4.36 (s， 2H)， 4.55 (s， 2H)， 7.47 (s， 1H)， 7.88 (s， 1H).
工程 3
実施例 15の工程 1に準じて、 5_(2-プロピルォキシ)メチル -7-ョードイソインドリノン (4 3.0 mg, 0.130 mmol)をジメトキシェタン（3 mL)に溶角早し、化合物 BD (93 mg, 0.260 m mol)、 [ビス (ジフエニルホスフイノ)フエ口セン]ジクロロパラジウム（8.5 mg, 0.0104 mmol )、炭酸カリウム（90.0 mg, 0.651 mmol)、水（0.094 mL, 5.2 mmol)で処理した後、分 取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール /7 mol/Lアンモニア メタノール溶 液 = 25/1/1)で精製し、 5_(2-プロピルォキシ)メチル -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（60.0 mg,収率 89%)を得た。 ESI-MS m/z: 518 [M+H]+; :H-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 1.25 (d， J = 6.0 Hz, 6H)， 1.29 ( s， 9H)， 1.38-1.49 (m， 2H)， 1.52-1.63 (m， 4H)， 2.35-2.46 (m， 4H)， 3.58 (s, 2H)， 3.7
4 (sep, J= 6.0 Hz, 1H)， 4.40 (s， 2H)， 4.63 (s， 2H)， 6.56 (s， 1H)， 7.28 (dd， J = 1.3, 8.
5 Hz, 1H)， 7.40 (s， 1H)， 7.46 (s， 1H)， 7.48 (s， J = 1.3 Hz, 1H)， 8.17 (d， J = 8.5 Hz, 1H).
工程 4
実施例 1の工程 8に準じて、 5_(2-プロピルォキシ)メチル -7-[l-(tert_ブトキシカルボ ニノレ) -5- (ピペリジノメチノレ)インドーノレ- 2-ィノレ]イソインドリノン（60.0 mg， 0.116 mmol) をメタノール（2.5 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（2.5 mL)で処理した 後、ジイソプロピルエーテルを用いてスラリー精製し、化合物 485 (33.6 mg，収率 64%) を得た。
ESI-MS m/z: 418 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.20 (d， J = 6.0 Hz, 6H)， 1.
37 (m， 1H)， 1.60-1.87 (m， 5H)， 2.76—2.97 (m， 2H)， 3.27—3.41 (m， 2H)， 3.73 (sep, J= 6.0 Hz, 1H)， 4.31 (br s， 2H)， 4.52 (s， 2H)， 4.64 (s， 2H)， 7.28 (s， 1H)， 7.29 (d， J = 8 .2 Hz, 1H)， 7.48 (s， 1H)， 7.56 (d， J = 8.2 Hz, 1H)， 7.77 (s， 1H)， 8.11 (s， 1H)， 9.29 ( s， 1H)， 9.76 (br s， 1H)， 14.12 (s， 1H).
実施例 19
5-エトキシメチル -7-[1Η-5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィル]イソインドリノン.塩 酸塩 (化合物 486)
工程 1
実施例 6の工程 5に準じて、 5- (ジメトキシメチル) -3-ヒドロキシ -7-ョード _2-(1-メチル -1-フエ二ルェチノレ)イソインドリノン（100 mg， 0.214 mmol)をァセトニトリノレ（2 mL)に 溶解し、 1 mol/L塩酸（1 mL)で処理することで、 5_ホルミル- 3_ヒドロキシ- 7_ョード - 2- (1-メチル -1-フエニルェチル)イソインドリノン（100 mg)を得た。
工程 2
実施例 18の工程 2に準じて、 5-ホルミル- 3-ヒドロキシ -7-ョード _2-(1-メチル -1-フエ ニルェチル)イソインドリノン（100 mg)をニトロメタン（3 mL)に溶解し、トリフルォロ酢酸 (1.32 mL, 17.1 mmol)、エタノーノレ（0.250 mL, 4.29 mmol)トリエチノレシラン（0.692 m L， 4.28 mmol)で処理し、分取薄層クロマトグラフィー（酢酸ェチル）で精製し、 5_エト キシメチル -7-ョードイソインドリノン（23.5 mg，収率 35%, 2工程）を得た。
ESI-MS m/z: 315 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.27 (t， J = 7.0 Hz, 3H)， 3.59 ( q, J = 7.0 Hz, 2H)， 4.37 (s， 2H)， 4.54 (s， 2H)， 7.46 (d， J = 1.1 Hz, 1H)， 7.87 (d， J= 1. 1 Hz, 1H)， 8.02 (br s， 1H).
工程 3
実施例 15の工程 1に準じて、 5-エトキシメチル -7-ョードイソインドリノン（23.0 mg， 0. 0725 mmol)をジメトキシェタン（2 mL)に溶解し、化合物 BD (52 mg， 0.145 mmol)、 [ビ ス (ジフエニルホスフイノ)フエ口セン]ジクロロパラジウム（4.7 mg， 0.0058 mmol)、炭酸 カリウム（50.0 mg， 0.362 mmol)、水（0.052 mL, 2.9 mmol)で処理した後、分取薄層ク 口マトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール /7 mol/Lアンモニア メタノール溶液 = 25/ 1/1)で精製し、 5-エトキシメチル -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノメチ ノレ)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（34.2 mg，収率 94%)を得た。
ESI-MS m/z: 504 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.28 (t， J = 7.0 Hz, 3H)， 1.29
(s， 9H)， 1.38-1.48 (m， 2H)， 1.52-1.63 (m， 4H)， 2.35-2.46 (m， 4H)， 3.58 (s， 2H)， 3.6 1 (q, J= 7.0 Hz, 2H)， 4.41 (s， 2H)， 4.63 (s， 2H)， 6.56 (s， 1H)， 7.28 (dd， J = 1.4, 8.7 Hz, 1H)， 7.40 (s， 1H)， 7.45 (s， 1H)， 7.48 (d， J = 1.4 Hz, 1H)， 8.17 (d， J = 8.7 Hz, 1 H).
工程 4
実施例 1の工程 8に準じて、 5-エトキシメチル -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5_( ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（34.0 mg， 0.0675 mmol)をメタノ 一ノレ（2.5 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（2.5 mL)で処理した後、減 圧濃縮し、メタノール、酢酸ェチルを加え、得られた固体をろ取し、酢酸ェチルで洗 浄後、減圧乾燥することで、化合物 486 ( 19.2 mg，収率 65%)を得た。
ESI-MS m/z: 404 [M+H]+; :H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.22 (t， J = 7.0 Hz, 3H)， 1.
37 (m， 1H)， 1.57-1.87 (m， 5H)， 2.77—2.97 (m， 2H)， 3.27-3.40 (m， 2H)， 3.58 (q, J= 7 .0 Hz, 2H)， 4.32 (br s， 2H)， 4.52 (s， 2H)， 4.64 (s， 2H)， 7.28 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.3 0 (s， 1H)， 7.48 (s， 1H)， 7.56 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.76 (s， 1H)， 8. 12 (s， 1H)， 9.30 (s， 1H)， 9.68 (s， 1H)， 14.12 (s， 1H).
実施例 20
5- (ジメチルァミノメチル )-7-(1Η-5-ァミノインドール- 2-ィル)イソインドリノン ·塩酸塩（ 化合物 487)
工程 1
実施例 15の工程 1に準じて、 5- (ジメチルァミノメチル )-7-ョードイソインドリノン（50.0 mg， 0.158 mmol)をジメトキシェタン（5 mL)に溶解し、化合物 BP (119 mg， 0.316 mmol )、 [ビス (ジフエニルホスフイノ)フエ口セン]ジクロロパラジウム（10.3 mg， 0.013 mmol)、 炭酸カリウム（109 mg， 0.789 mmol)及び水（0.114 mL, 6.33 mmol)で処理した後、分 取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 9/1)で精製し、 5- (ジメチルァミノ メチル )-7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ノレ) -5-(tert-ブトキシカルボニルァミノ)インドー ル -2-ィル]イソインドリノン（69.0 mg，収率 84%)を得た。
ESI-MS m/z: 521 [M+H]+; :H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.28 (s， 9H)， 1.53 (s， 9H)， 2.3
0 (s， 6H)， 3.56 (s， 2H)， 4.41 (s， 2H)， 6.44—6.57 (m， 3H)， 7.13 (dd， J = 2.1, 8.9 Hz, 1 H)， 7.39 (s， 1H)， 7.45 (s， 1H)， 7.69 (br s， 1H)， 8.14 (d， J = 8.9 Hz, 1H).
工程 2
実施例 1の工程 8に準じて、 5- (ジメチルァミノメチル )-7-[l-(tert_ブトキシカルボ二 ノレ) -5-(tert-ブトキシカルボニルァミノ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（62.0 mg， 0. 119 mmol)をメタノール（1.5 mL)に溶解し、 10%塩化水素一メタノール溶液（1.5 mL) で処理した後、得られた固体をろ取し、メタノールで洗浄後、減圧乾燥することで化 合物 487 (37.8 mg，収率 89%)を得た。
ESI-MS m/z: 321 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 2.75 (s， 6H)， 4.44 (s， 2H)，
4.55 (s， 2H)， 7.11 (dd， J = 2.0, 8.8 Hz, 1H)， 7.41 (s， 1H)， 7.58 (s， 1H)， 7.61 (d， J= 8 .8 Hz, 1H)， 7.65 (s， 1H)， 8.57 (s， 1H)， 9.47 (s， 1H)， 10.19 (br s， 3H)， 14.10 (s， 1H). 実施例 21
5-{[N- (メチル)シクロへキシルァミノ]メチル }-7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2
Figure imgf000210_0001
工程 1 実施例 6の工程 6及び工程 7に準じて、 5-ホルミル- 3-ヒドロキシ -7-ョード _2-(1-メチ ル- 1-フエ二ルェチノレ)イソインドリノン（90.0 mg， 0.214 mmol)、 N-メチルシクロへキシ ルァミン（557 a L, 4.27 mmol)、酢酸（244 μ L， 4.27 mmol)、トリァセトキシ水素化ホ ゥ素ナトリウム（181 mg， 0.856 mmol)及びァセトニトリル（2.3 mL)より得られた粗生成 物をトリエチルシラン（170 μし, 1.07 mmol) ,トリフルォロ酢酸（330 n 4.28 mmol) 及びニトロメタン（2.8 mL)で処理することにより 5-{[N- (メチル)シクロへキシルァミノ]メ チル }-7_ョードイソインドリノン（62.5 mg，収率 76%)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 1.00—1.37 (m， 6H)， 1.52-1.63 (m， 1H)， 1.69—1.87 (m，
6
4H)， 2.10 (s， 3H)， 3.59 (s， 2H)， 4.25 (s， 2H)， 7.50 (s， 1H)， 7.82 (s， 1H)， 8.64 (s， 1H) 工程 2
5-{[N- (メチノレ)シクロへキシルァミノ]メチル }-7_ョードイソインドリノン（61.0 mg， 0.159 mmol)をジメトキシェタン（2.4 mL) /水（0.11 mL)混合溶媒に溶解し、化合物 BD ( 114 mg， 0.318 mmol)、炭酸カリウム（110 mg， 0.795 mmol)及び [ビス (ジフエニルホスフィ ノ)フエ口セン]ジクロロパラジウム（13.0 mg， 0.0159 mmol)を加えて 90 °Cで 6.0時間攪 拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を減圧濃縮した。残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル =95/5〜30/70)で精製 することにより 5-{[N- (メチノレ)シクロへキシルァミノ]メチル }-7-[l-(tert-ブトキシカルボ ニル) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（34.7 mg，収率 38%)を 得た。
ESI-MS m/z: 571 [M+H]+
工程 3
実施例 1の工程 8に準じて、 5-{[N- (メチル)シクロへキシルァミノ]メチルト 7-[l-(tert- ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（34.7 mg ， 0.0608 mmol) , 10%塩化水素 メタノール溶液（0.75 mL)及びメタノール（0.75 mL) より化合物 488 (26.0 mg, 91%)を得た。
ESI-MS m/z: 471 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.11—1.65 (m， 14H)， 1.70—1.93
6
(m， 4H)， 2.17 (s， 3H)， 2.27-2.38 (m， 3H)， 3.45 (s， 2H)， 3.70 (s， 2H)， 4.48 (s， 2H)， 7 .07 (d， J = 8.3 Hz, 1H)， 7.13 (s， 1H)， 7.38 (d， J= 8.3 Hz, 1H)， 7.42 (s， 1H)， 7.44 (s， 1H)， 8.04 (s， 1H)， 9.18 (s， 1H)， 13.87 (s， 1H).
実施例 22
5-{[N- (メチル)フエニルァミノ]メチル }-7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル] イソインドリノン (化合物 489)
工程 1
実施例 6の工程 6及び工程 7に準じて、 5-ホルミル- 3-ヒドロキシ -7-ョード _2-(1-メチ ノレ- 1-フエ二ルェチノレ)イソインドリノン（90.0 mg， 0.214 mmol)、 N-メチルァニリン（463 μし, 4.27 mmol)、酢酸（244 n h, 4.27 mmol)、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ 181 mg， 0.856 mmol)及びァセトニトリル（2.3 mL)より得られた粗生成物をトリェチル シラン（85·7 μし, 0.537 mmol) ,トリフルォロ酢酸（165 n 2.14 mmol)及びニトロメ タン（1.4 mL)で処理することにより、 5-{[N- (メチル)フエニルァミノ]メチル } -7-ョードィ ソインドリノン（19.8 mg，収率 25%)を得た。
ESI-MS m/z: 379 [M+H]+; :H-NMR (DMSO— d ) δ： 3.00 (s， 3H)， 4.22 (s， 2H)， 4.63
6
(s， 2H)， 6.64 (t， J = 7.6 Hz, 1H)， 6.71 (d， J = 8.7 Hz, 2H)， 7.16 (t， J = 7.6 Hz, 2H)， 7.38 (s， 1H)， 7.75 (s， 1H)， 8.65 (s， 1H).
工程 2
実施例 21の工程 2に準じて、 5-{[N- (メチル)フエニルァミノ]メチルト 7-ョードイソイン ドリノン（18.0 mg， 0.0476 mmol)、化合物 BD (34.1 mg， 0.0952 mmol)、炭酸カリウム（ 32.9 mg， 0.238 mmol)、 [ビス (ジフエニノレホスフイノ)フエ口セン]ジクロロパラジウム（3·8 9 mg， 0.00476 mmol)及びジメトキシェタン（0.72 mL) /水（34 L)より 5_{[N_ (メチル） フエニルァミノ]メチル }-7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノメチノレ)インドー ノレ- 2-ィル]イソインドリノン（22.4 mg，収率 83%)を得た。
ESI-MS m/z: 565 [M+H]+
工程 3
実施例 1の工程 8に準じて、 5-{[N- (メチル)フエニルァミノ]メチルト 7-[l-(tert-ブトキ シカルボニル) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（21.0 mg， 0.03 72 mmol) , 10%塩化水素 メタノール溶液（1.5 mL)及びメタノール（1.5 mL)より定量 的に化合物 489 (17.3 mg)を得た。
ESI-MS m/z: 465 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.39 (br s， 2H)， 1.49 (br s，
4H)， 2.33 (br s， 4H)， 3.10 (s， 3H)， 3.47 (s， 2H)， 4.45 (s， 2H)， 4.72 (s， 2H)， 6.63 (t， J = 7.2 Hz, 1H)， 6.77 (d， J = 8.0 Hz, 2H)， 7.03-7.10 (m， 2H)， 7.17 (t， J = 8.0 Hz, 2H )， 7.27 (s， 1H)， 7.38 (d， J = 8.9 Hz, 1H)， 7.43 (s， 1H)， 8.02 (s， 1H)， 9.20 (s， 1H)， 13 .86 (s， 1H).
実施例 23
5- (ジメチルァミノメチル )-7-[1Η-5-(2-プロピルォキシ)インドール- 2-ィル]イソインドリ ノン'塩酸塩 (化合物 490)
工程 1
実施例 15の工程 1に準じて、 5- (ジメチルァミノメチル )-7-ョードイソインドリノン（50.0 mg, 0.158 mmol)をジメトキシェタン（5 mL)に溶解し、化合物 CJ (101 mg, 0.316 mmol )、 [ビス (ジフエニルホスフイノ)フエ口セン]ジクロロパラジウム（10.3 mg, 0.013 mmol)、 炭酸カリウム（109 mg, 0.789 mmol)及び水（0.114 mL, 6.33 mmol)で処理した後、分 取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 9/1)で精製し、 5- (ジメチルァミノ メチル )-7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5_(2-プロピルォキシ)インドール- 2-ィル]ィ ソインドリノン（55.1 mg,収率 75%)を得た。
ESI-MS m/z: 464 [M+H]+; :H-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 1.27 (s， 9H)， 1.35 (d， J = 6.1
Hz, 6H)， 2.29 (s， 6H)， 3.54 (s， 2H)， 4.41 (s， 2H)， 4.54 (m， 1H)， 6.50 (s， 1H)， 6.83 (b r s， 1H)， 6.93 (dd， J = 2.4, 8.9 Hz, 1H)， 7.02 (d， J = 2.4 Hz, 1H)， 7.39 (s， 1H)， 7.44 (s， 1H)， 8.14 (d， J = 8.9 Hz, 1H).
工程 2
実施例 1の工程 8に準じて、 5- (ジメチルァミノメチル )-7-[l-(tert_ブトキシカルボ二 ノレ) -5_(2-プロピルォキシ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（52.5 mg, 0.113 mmol) をメタノール（1.5 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（1.5 mL)で処理した 後、得られた固体をろ取し、メタノールで洗浄後、減圧乾燥することで化合物 490 (36. 8 mg,収率 81%)を得た。
ESI-MS m/z: 364 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.27 (d， J = 5.9 Hz, 6H)， 2. 75 (s， 6H)， 4.41 (s， 2H)， 4.53 (s， 2H)， 4.55 (m， 1H)， 6.77 (dd， J = 2.1, 8.9 Hz, 1H)， 7.06 (d， J = 2.1 Hz, 1H)， 7.19 (s， 1H)， 7.36 (d， J = 8.9 Hz, 1H)， 7.58 (s， 1H)， 8.42 ( s， 1H)， 9.38 (s， 1H)， 10.83 (br s， 1H)， 13.71 (s， 1H).
実施例 24
5-(l-ヒドロキシ -2-メチルプロピル) -7-[1Η-5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]ィ ソインドリノン '塩酸塩 (化合物 491)
工程 1
実施例 6の工程 5に準じて、 5- (ジメトキシメチル) -3-ヒドロキシ -7-ョード _2-(1-メチル -1-フエ二ルェチノレ)イソインドリノン（100 mg， 0.214 mmol)をァセトニトリノレ（2 mL)に 溶解し、 1 mol/L塩酸（1 mL)で処理することで、 5_ホルミル- 3_ヒドロキシ- 7_ョード - 2- (1-メチル -1-フエニルェチル)イソインドリノン（117 mg)を得た。
工程 2
5-ホルミノレ- 3-ヒドロキシ- 7-ョ一ド _2-( 1 -メチノレ- 1 -フエ二ルェチノレ)イソインドリノン（ 117 mg)を THF (4 mL)に溶解し、 -78 °Cでイソプロピルマグネシウムブロミドー THF溶 液（2.0 mol/L, 0.27 mし， 0.54 mmol)を加え、 -78 °Cで 10分間撹拌した後、 0。Cで 30 分間撹拌した。反応混合物を- 78 °Cに冷却した後、イソプロピルマグネシウムプロミド THF溶液（2.0 mol/L, 0.14 mL, 0.28 mmol)を加え、 -78 °Cで 10分間撹拌した後、 0 °Cで 1時間間撹拌した。反応混合物に水、 1 md/L塩酸を加えて酢酸ェチルで抽出 し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留 去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 50/50)で精製し、 5-(1_ヒドロキシ -2-メチルプロピル) -3-ヒドロキシ -7-ョード _2-(1-メチル -1-フエニル ェチル)イソインドリノン（25.8 mg,収率 26%, 2工程）を得た。
ESI-MS m/z: 466 [M+H]+
工程 3
実施例 6の工程 7に準じて、 5-(1_ヒドロキシ -2-メチルプロピル) -3-ヒドロキシ -7-ョー ド -2-(1-メチル -1-フエ二ルェチノレ)イソインドリノン（140 mg, 0.301 mmol)をニトロメタ ン（5 mL)に溶解し、トリフルォロ酢酸（0.464 mL, 6.02 mmol)、トリェチルシラン（0.243 mL, 1.50 mmol)で処理した後、へキサンでスラリー精製し、 5_(1_ヒドロキシ- 2_メチル プロピル) -7-ョードイソインドリノン（47.3 mg，収率 47%)を得た。
ESI-MS m/z: 332 [M+H]+; :H-NMR (CD OD) δ (ppm): 0.81 (d， J = 6.8 Hz, 3H)， 0.9
5 (d， J = 6.8 Hz, 3H)， 1.92 (m， 1H)， 4.35 (s， 2H)， 4.39 (d， J = 6.6 Hz, 1H)， 7.52 (s， 1H)， 7.88 (s， 1H).
工程 4
実施例 15の工程 1に準じて、 5-(1-ヒドロキシ -2-メチルプロピル) -7-ョードイソインド リノン（7.8 mg， 0.024 mmol)をジメトキシェタン（1 mL)に溶解し、化合物 BD (25.4 mg， 0.0709 mmol) , [ビス (ジフエニルホスフイノ)フエ口セン]ジクロロパラジウム（1.9 mg， 0.0 023 mmol)、炭酸カリウム（16.0 mg， 0.116 mmol)、水（0.017 mL, 0.94 mmol)で処理 した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール /7 mol/Lアンモニア一メ タノール溶液 = 25/1/1)で精製し、 5-(1_ヒドロキシ -2-メチルプロピル) -7-[l-(tert-ブ トキシカルボニル) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（13.0 mg) を得た。
ESI-MS m/z: 518 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 0.88 (d， J = 6.8 Hz, 3H)， 0.99
(d， J = 6.8 Hz, 3H)， 1.27 (s， 9H)， 1.29 (m， 1H)， 1.38-1.48 (m， 2H)， 1.52-1.64 (m， 4 H)， 2.36-2.47 (m， 4H)， 3.58 (s， 2H)， 4.38 (s， 2H)， 4.53 (d， J = 6.3 Hz, 1H)， 6.49 (s， 1H)， 7.16 (s， 1H)， 7.25-7.47 (m， 5H)， 8.18 (d， J = 8.4 Hz, 1H).
工程 5
実施例 1の工程 8に準じて、 5-(1-ヒドロキシ -2-メチルプロピル) -7-[l-(tert-ブトキシ カルボニル) - 5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（13.0 mg)をメタ ノール（0.5 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（0.5 mL)で処理した後、減 圧濃縮し、メタノール、酢酸ェチルを加え、得られた固体をろ取し、酢酸ェチルで洗 浄後、減圧乾燥することで化合物 491 (6.5 mg,収率 61%, 2工程）を得た。
ESI-MS m/z: 418 [M+H]+; :H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 0.84 (d， J = 6.8 Hz, 3H)， 0.
89 (d， J= 6.6 Hz, 3H)， 1.36 (m， 1H)， 1.62—1.86 (m， 6H)， 2.78—2.97 (m， 2H)， 3.36-3· 49 (m， 2H)， 4.25-4.38 (m，2H)， 4.46 (m， 1H)， 4.51 (s， 2H)， 5.38 (d， J = 4.8 Hz, 1H)， 7.27 (m， 1H)， 7.29 (s， 1H)， 7.45 (s， 1H)， 7.55 (d， J = 8.6 Hz, 1H)， 7.75 (s， 1H)， 8.0 8 (s， 1H)， 9.24 (s， 1H)， 9.69 (br s， 1H)， 14.13 (s， 1H). 実施例 25
5-(l-ォキソ -2-メチルプロピル) -7-[1Η-5-(2-プロピルォキシ)インドール- 2-ィル]イソ インドリノン'塩酸塩 (化合物 492)
工程 1
5-(1_ヒドロキシ- 2-メチルプロピル) -7-ョードイソインドリノン（18.8 mg， 0.0568 mmol )をジクロロメタン（1 mL)に溶解し、ピリジン（0.023 mL， 0.28 mmol)を加え、 0 °Cで De ss-Martin試薬（24. 1 mg， 0.0568 mmol)を加え、 0 °Cで 1時間撹拌した後、室温で 3時 間撹拌した。反応混合物に Dess-Martin試薬（12.0 mg， 0.0283 mmol)を加え、室温 で 1時間撹拌した。反応混合物に水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸ェ チルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧 下溶媒を留去し、 5-(1_ォキソ -2-メチルプロピル) -7-ョードイソインドリノン（27.5 mg) を得た。
工程 2
実施例 15の工程 1に準じて、 5-(1_ォキソ -2-メチルプロピル) -7-ョードイソインドリノ ン（27.5 mg)をジメトキシェタン（2 mL)に溶角早し、化合物 BD (41.0 mg, 0.114 mmol)、 [ビス (ジフエニルホスフイノ)フエ口セン]ジクロロパラジウム（3.7 mg, 0.0045 mmol)、炭 酸カリウム（39.0 mg, 0.282 mmol)、水（0.041 mL, 2.3 mmol)で処理した後、分取薄 層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール /7 mol/Lアンモニア一メタノール溶液 = 25/1/1)で精製し、 5-(1_ォキソ -2-メチルプロピル) -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) - 5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（25.7 mg,収率 87%, 2工程）を 得た。
ESI-MS m/z: 516 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.26 (d， J = 6.8 Hz, 6H)， 1.32
(s， 9H)， 1.38-1.48 (m， 2H)， 1.52-1.64 (m， 4H)， 2.36—2.45 (m， 4H)， 3.587 (s， 2H)， 3. 593 (sep, J = 6.8 Hz, 1H)， 4.48 (s， 2H)， 6.61 (s， 1H)， 7.32 (d， J = 8.8 Hz, 1H)， 7.51 (s， 1H)， 8.01 (s， 1H)， 8.02 (s， 1H)， 8.17 (d， J = 8.8 Hz, 1H).
工程 3
5-(l-ォキソ -2-メチルプロピル) -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) - 5_ (ピペリジノメチ ル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（25.7 mg, 0.498 mmol)を 4 mol/L塩酸一酢酸 ェチル溶液（2 mL)に溶解し、 60 °Cで 5時間撹拌した。得られた固体をろ取し、酢酸 ェチルで洗浄後、減圧乾燥することで化合物 492 (15.5 mg，収率 69%)を得た。
ESI-MS m/z: 416 [M+H]+; :H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.17 (d， J = 6.8 Hz, 6H)， 1.
6
37 (m， 1H)， 1.59-1.88 (m， 5H)， 2.79—2.96 (m， 2H)， 3.26—3.40 (m， 2H)， 3.86 (sep, J= 6.8 Hz, 1H)， 4.34 (d， J = 4.5 Hz, 2H)， 4.59 (s， 2H)， 7.30 (d， J= 8.1 Hz, 1H)， 7.47 ( s， 1H)， 7.59 (d， J = 8.1 Hz, 1H)， 7.78 (s， 1H)， 8.04 (d， J = 0.8 Hz, 1H)， 8.60 (d， J = 0.8 Hz, 1H)， 9.53 (s， 1H)， 9.62 (br s， 1H)， 13.97 (s， 1H).
実施例 26
5- (ジェチルァミノメチル )-7-[1Η-5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィル]イソインドリ ノン（化合物 493)
工程 1
実施例 6の工程 6及び工程 7に準じて、 5-ホルミル- 3-ヒドロキシ -7-ョード _2-(1-メチ ノレ- 1-フエ二ルェチノレ)イソインドリノン（90.0 mg， 0.214 mmol)、ジェチルァミン（442 μ ΐ, 4.27 mmol)、酢酸（244 μ ΐ, 4.27 mmol)、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ 181 mg， 0.856 mmol)、及びァセトニトリル（2.3 mL)より得られた粗生成物をトリェチル シラン（171 μ ΐ, 1.07 mmol) ,トリフルォロ酢酸（330 μ ΐ, 4.28 mmol)及びニトロメタ ン（2.6 mL)で処理することにより、 5- (ジェチルァミノメチル )-7-ョードイソインドリノン（ 56.6 mg，収率 77%)を得た。
ESI-MS m/z: 345 [M+H]+; :H-NMR (DMSO— d ) δ： 0.98 (t， J = 7.1 Hz, 6H)， 3.21—3
6
.39 (m， 4H)， 3.58 (s, 2H)， 4.25 (s, 2H)， 7.52 (s, 1H)， 7.84 (s, 1H)， 8.65 (s, 1H). 工程 2
実施例 21の工程 2に準じて、 5- (ジェチルァミノメチル )-7-ョードイソインドリノン（55.0 mg， 0.160 mmol)、化合物 BD (115 mg， 0.320 mmol)、炭酸カリウム（111 mg， 0.800 m mol)、 [ビス (ジフエニルホスフイノ)フエ口セン]ジクロロパラジウム（13.0 mg， 0.0160 mm ol)及びジメトキシェタン（0.72 mL) /水（34 μ L)より 5_ (ジェチルァミノメチル )-7_[l_(t ert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（73. 7 mg，収率 87%)を得た。
ESI-MS m/z: 531 [M+H]+ 工程 3
実施例 1の工程 8に準じて、 5- (ジェチルァミノメチル )-7-[l-(tert-ブトキシカルボ二 ノレ) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール— 2-ィノレ]イソインドリノン（73.0 mg， 0.138 mmol)、 1 0%塩化水素 メタノール溶液（1.5 mL)及びメタノール（1.5 mL)より化合物 493 (10.1 mg，収率 17%)を得た。
ESI-MS m/z: 431 [M+H]+; :H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.03 (t， J = 6.8 Hz, 6H)， 1.
6
40 (br s， 2H)， 1.49 (br s， 4H)， 2.34 (br s， 4H)， 3.27—3.44 (m， 4H)， 3.54 (s， 2H)， 3.69 (s， 2H)， 4.49 (s， 2H)， 7.07 (d， J = 8.1 Hz, 1H)， 7.14 (s， 1H)， 7.38 (d， J = 8.1 Hz, 1 H)， 7.44 (s， 2H)， 8.06 (s， 1H)， 9.18 (s， 1H)， 13.87 (s， 1H).
実施例 27
5-{[N-メチル (2-ヒドロキシェチノレ)ァミノ]メチル }-7-[1Η-5- (ピペリジノメチノレ)インドー ノレ- 2-ィル]イソインドリノン（化合物 494)
工程 1
実施例 6の工程 6及び工程 7に準じて、 5-ホルミル- 3-ヒドロキシ -7-ョード _2-(1-メチ ノレ- 1-フエ二ルェチノレ)イソインドリノン（90.0 mg， 0.214 mmol)、 N-メチルエタノールァ ミン（516 a L, 6.42 mmol)、酢酸（368 μ L， 6.42 mmol)、トリァセトキシ水素化ホウ素 ナトリウム（272 mg， 1.28 mmol)及びァセトニトリル（2.7 mL)より得られた粗生成物をト リエチルシラン（171 ,i 1.07 mmol) ,トリフルォロ酢酸（330 n 4.28 mmol)及び二 トロメタン（2.6 mL)で処理することにより、 5-{[N-メチル (2-ヒドロキシェチル)ァミノ]メチ ノレ }-7_ョードイソインドリノン（74.1 mg，定量的）を得た。
ESI-MS m/z: 347 [M+H]+
工程 2
実施例 21の工程 2に準じて、 5-{[N-メチル (2-ヒドロキシェチル)ァミノ]メチルト 7-ョー ドイソインドリノン（74.1 mg， 0.214 mmol)、化合物 BD (153 mg， 0.428 mmol)、炭酸カリ ゥム（148 mg， 1.07 mmol)、 [ビス (ジフエニルホスフイノ)フエ口セン]ジクロロパラジウム（ 17.5 mg， 0.0214 mmol)及びジメトキシェタン（3.0 mL) /水（0.15 mL)より 5_{[N_メチル (2-ヒドロキシェチノレ)ァミノ]メチルト 7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノメチ ノレ)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（88.1 mg，収率 77%)を得た。 ESI-MS m/z: 533 [M+H]
工程 3
実施例 1の工程 8に準じて、 5-{[N-メチル (2-ヒドロキシェチル)ァミノ]メチルト 7-[l_(t ert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（87. 0 mg， 0.163 mmol) , 10%塩化水素 メタノール溶液（1.7 mL)及びメタノール（1.7 mL )より化合物 494 (11.6 mg，収率 16%)を得た。
ESI-MS m/z: 433 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.40 (br s， 2H)， 1.50 (br s，
6
4H)， 2.23 (s， 3H)， 2.35 (br s， 4H)， 3.28 (s， 2H)， 3.39—3.49 (m， 2H)， 3.51-3.62 (m， 2 H)， 3.67 (s， 2H)， 4.45 (t， J = 4.9 Hz, 1H)， 4.49 (s， 2H)， 7.02-7.24 (m， 2H)， 7.34-7.5 1 (m， 2H)， 7.45 (s, 1H)， 8.08 (s, 1H)， 9.20 (s, 1H)， 13.87 (s, 1H).
実施例 28
5-{[N- (メチル)ェチルァミノ]メチル }-7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]ィ ソインドリノン (化合物 495)
工程 1
実施例 6の工程 6及び工程 7に準じて、 5-ホルミル- 3-ヒドロキシ -7-ョード _2-(1-メチ ノレ- 1-フエ二ルェチノレ)イソインドリノン（90.0 mg， 0.214 mmol)、 N-ェチルメチルァミン (367 a L, 4.27 mmol)、酢酸（244 μ L， 4.27 mmol)、トリァセトキシ水素化ホウ素ナト リウム（181 mg， 0.856 mmol)及びァセトニトリル（2.3 mL)より得られた粗生成物をトリ ェチルシラン（170 μし, 1.07 mmol) ,トリフルォロ酢酸（330 n 4.28 mmol)及びニト ロメタン（2.5 mL)で処理することにより、 5-{[N- (メチル)ェチルァミノ]メチル }-7_ョード イソインドリノン（49.3 mg，収率 70%)を得た。
ESI-MS m/z: 331 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.03 (t， J = 7.1 Hz, 3H)， 2.
6
11 (s， 3H)， 2.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H)， 3.50 (s， 2H)， 4.26 (s， 2H)， 7.50 (s， 1H)， 7.82 (s ， 1H)， 8.66 (s， 1H).
工程 2
実施例 21の工程 2に準じて、 5-{[N- (メチル)ェチルァミノ]メチル }-7_ョードイソインド リノン（48.0 mg， 0.145 mmol)、化合物 BD (104 mg， 0.290 mmol)、炭酸カリウム（100 m g， 0.725 mmol) , [ビス (ジフエニルホスフイノ)フエ口セン]ジクロロパラジウム（11.9 mg， 0 .0145 mmol)、ジメトキシェタン（1.9 mL) /水（0. 10 mL)より 5_{[N_ (メチノレ)ェチルァミノ ]メチル }-7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ノレ) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソ インドリノン（62.6 mg,収率 84%)を得た。
:H-NMR (DMSO- d ) δ： 1.02-1.08 (m， 6H)， 1.14 (s， 9H)， 1.33-1.66 (m， 8H)， 2.15 (
6
s， 3H)， 2.30-2.59 (m， 4H)， 3.59 (s， 2H)， 4.37 (s， 2H)， 6.55—6.64 (m， 1H)， 7.21-7.32 (m， 1H)， 7.36 (s， 1H)， 7.46-7.55 (m， 2H)， 8.53 (s， 1H).
工程 3
実施例 1の工程 8に準じて、 5-{[N- (メチル)ェチルァミノ]メチルト 7-[l-(tert-ブトキシ カルボニル) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（61.0 mg, 0.118 mmol) , 10%塩化水素 メタノール溶液（1.5 mL)及びメタノール（1.5 mL)より化合物 4 95 (36.5 mg,収率 74%)を得た。
ESI-MS m/z: 417 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.07 (t， J = 7.0 Hz, 3H)， 1.
6
40 (br s， 2H)， 1.49 (br s， 4H)， 2.18 (s, 3H)， 2.35 (br s， 4H)， 3.28—3.43 (m， 2H)， 3.48 (s， 2H)， 3.61 (s， 2H)， 4.49 (s， 2H)， 7.07 (d， J= 8.6 Hz, 1H)， 7.15 (s， 1H)， 7.39 (d， J = 8.6 Hz, 1H)， 7.42 (s， 1H)， 7.45 (s， 1H)， 8.04 (s， 1H)， 9.20 (s， 1H)， 13.87 (s， 1H). 実施例 29
5- (ピロリジン- 1-ィルメチル) -7-[1Η-5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソイン ドリノン (化合物 496)
工程 1
実施例 6の工程 6及び工程 7に準じて、 5-ホルミル- 3-ヒドロキシ -7-ョード _2-(1-メチ ル- 1-フエ二ルェチノレ)イソインドリノン（90.0 mg, 0.214 mmol)、ピロリジン（356 ii L, 4. 27 mmol)、酢酸（244 n h, 4.27 mmol)、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（181 mg ， 0.856 mmol)及びァセトニトリル（2.3 mL)より得られた粗生成物をトリエチルシラン（1 70 μし, 1.07 mmol) ,トリフルォロ酢酸（330 n 4.28 mmol)及びニトロメタン（2.6 mL )で処理することにより、 5- (ピロリジン- 1-ィルメチル) -7-ョードイソインドリノン（53.0 mg ，収率 72%)を得た。
ESI-MS m/z: 343 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.62—1.78 (m， 4H)， 2.36—2.
6
52 (m， 4H)， 3.63 (s， 2H)， 4.25 (s， 2H)， 7.52 (s， 1H)， 7.82 (s， 1H)， 8.66 (s， 1H). 工程 2
実施例 21の工程 2に準じて、 5- (ピロリジン- 1-ィルメチル) -7-ョードイソインドリノン（5 2.0 mg， 0.152 mmol)、化合物 BD ( 109 mg， 0.304 mmol)、炭酸カリウム（105 mg， 0.76 0 mmol) , [ビス (ジフエニルホスフイノ)フエ口セン]ジクロロパラジウム（12·4 mg， 0.0152 mmol)及びジメトキシェタン（2.1 mL) /水（0.11 mL)より 5_ (ピロリジン- 1_ィルメチル) _7 _[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィル]イソインドリノ ン（62.5 mg，収率 78%)を得た。
ESI-MS m/z: 529 [M+H]+
工程 3
実施例 1の工程 8に準じて、 5- (ピロリジン- 1-ィルメチル) -7-[l-(tert_ブトキシカルボ ニノレ) -5- (ピペリジノメチノレ)インドーノレ- 2-ィノレ]イソインドリノン（61.0 mg， 0.115 mmol) 、 10%塩化水素 メタノール溶液（1.5 mL)及びメタノール（1.5 mL)より化合物 496 (40 .9 mg，収率 83%)を得た。
ESI-MS m/z: 429 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.40 (br s， 2H)， 1.49 (br s，
6
4H)， 1.74 (br s， 4H)， 2.34 (br s， 4H)， 3.27—3.42 (m， 4H)， 3.47 (s， 2H)， 3.74 (s， 2H)， 4.49 (s， 2H)， 7.07 (d， J = 8.1 Hz, 1H)， 7.16 (s， 1H)， 7.38 (d， J = 8.1 Hz, 1H)， 7.43 ( s， 1H)， 7.45 (s， 1H)， 8.05 (s， 1H)， 9.20 (s， 1H)， 13.86 (s， 1H).
実施例 30
5-(3H-イミダゾ [4，5-b]ピリジン- 2-ィル) -7-[1Η-5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィ 工程 1
5-ホルミノレ- 3-ヒドロキシ- 7-ョ一ド _2-( 1 -メチノレ- 1 -フエ二ルェチノレ)イソインドリノン（ 90.0 mg， 0.214 mmol)を DMF (2.3 mL)に溶解し、 2，3_ジァミノピリジン（27.0 mg， 0.25 6 mmol)を加えて室温で 1.5時間攪拌した。続いて二亜硫酸ナトリウム（81.4 mg， 0.42 8 mmol)を加えて 100 °Cで 10時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液、及び飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を 減圧濃縮することにより、粗生成物を得た。この粗生成物を実施例 473の工程 7に準じ て、トリェチルシラン（188 a L, 1.18 mmol)、トリフルォロ酢酸（362 μ L， 4.70 mmol)、 及びニトロメタン（3.0 mL)で処理することにより、 5-(3H-イミダゾ [4，5-b]ピリジン- 2-ィ ル) -7-ョードイソインドリノン（39.8 mg，収率 45%)を得た。
ESI-MS m/z: 377 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 4.41 (s， 2H)， 7.30 (dd， J =
6
8.0, 4.7 Hz, 1H)， 8.06 (s， 1H)， 8.36—8.45 (m， 2H)， 8.76 (s， 1H)， 8.90 (s， 1H).
工程 2
実施例 21の工程 2に準じて、 5-(3H-イミダゾ [4，5-b]ピリジン- 2-ィル) -7-ョードイソィ ンドリノン (38.0 mg， 0.101 mmol)、化合物 BD (72.4 mg， 0.202 mmol)、炭酸カリウム (6 9.8 mg， 0.505 mmol)、 [ビス (ジフエニルホスフイノ)フエ口セン]ジクロロパラジウム（8.25 mg， 0.0101 mmol)及びジメトキシェタン（1.5 mL) /水（72 L)より 5_(3H_イミダゾ [4,5 -b]ピリジン- 2-ィル) -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール -2-ィル]イソインドリノン（49.6 mg，収率 87%)を得た。
ESI-MS m/z: 563 [M+H]+
工程 3
実施例 1の工程 8に準じて、 5-(3H -イミダゾ [4，5-b]ピリジン -2-ィル) -7-[l-(tert_ブト キシカルボニル) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（48.0 mg， 0. 0853 mmol) , 10%塩化水素 メタノール溶液（1.2 mL)及びメタノール（1.2 mL)より化 合物 497 (19.4 mg，収率 49%)を得た。
ESI-MS m/z: 463 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.33—1.55 (m， 6H)， 2.36 (s，
6
2H)， 3.51 (s， 2H)， 4.64 (s， 2H)， 7.13 (d， J = 9.6 Hz, 1H)， 7.27-7.36 (m， 2H)， 7.40- 7.46 (m， 2H)， 7.52 (s， 1H)， 8.14 (s， 1H)， 8.33 (s， 1H)， 8.41 (s， 1H)， 9.00 (s， 1H)， 9. 45 (s， 1H)， 13.91 (s， 1H).
実施例 31
5-(l-メトキシェチル) -7-[1Η-5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィル]イソインドリノン · 塩酸塩 (化合物 498)
工程 1
実施例 1の工程 2に準じて、 4-ァセチル安息香酸（2.00 g， 12.2 mmol)を DMF (20 m L)に溶角早し、 EDCK4.67 g， 24.4 mmol)、 ΗΟΒΤ· 1水和物（1.87 g， 12.2 mmol)、クミ ルァミン（3.50 mL, 24.4 mmol)で処理した後、反応混合物に水を加えた。析出した固 体をろ取し、水で洗浄後、減圧下乾燥し、 4-ァセチル -N-(l-メチル -1-フエ二ルェチ ル)ベンズアミド（2.96 g，収率 86%)を得た。
ESI-MS m/z: 282 [M+H]+; :H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.84 (s， 6H)， 2.63 (s， 3H)， 6.4
3 (br s， 1H)， 7.23-7.49 (m， 5H)， 7.79—7.88 (m， 2H)， 7.95—8.05 (m， 2H).
工程 2
実施例 6の工程 2に準じて、 4-ァセチル -N-(l-メチル -1-フエニルェチル)ベンズアミ ド（2.96 g， 10.5 mmol)をメタノール（30 mL)に溶解し、オルトギ酸トリメチル（2.30 mL, 21.0 mmol)、 p-トノレエンスルホン酸 · 1水和物（20.0 mg， 0.105 mmol)で処理した後、 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水を加えた。析出した固体をろ取し、 水で洗浄後、減圧下乾燥し、 4-(1，1-ジメトキシェチル) -N-(l-メチル -1-フエ二ルェチ ル)ベンズアミド（3.37 g，収率 98%)を得た。
ESI-MS m/z: 328 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.53 (s， 3H)， 1.83 (s， 6H)， 3.1
8 (s， 6H)， 6.39 (br s， 1H)， 7.24 (m， 1H)， 7.29—7.60 (m， 6H)， 7.71-7.78 (m， 2H). 工程 3
実施例 1の工程 3に準じて、 4-(1，1-ジメトキシェチル) -N-(l-メチル -1-フエ二ルェチ ル)ベンズアミド（3.30 g， 10.1 mmol)を THF (95 mL)に溶角早し、 TMEDA(4.90 mし， 32. 5 mmol) , sec-ブチルリチウム一へキサン溶液（1.00 mol/L, 32.3 mし， 32.3 mmol)及 び DMF (1.70 mL, 22.0 mmol)で処理した後、ジイソプロピルエーテル、へキサンを用 いてスラリー精製し、 5-(1，1-ジメトキシェチル) -3-ヒドロキシ _2-(1-メチル -1-フエニル ェチル)イソインドリノン（3.18 g，収率 89%)を得た。
ESI-MS m/z: 356 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.53 (s， 3H)， 1.94 (s， 3H)， 1.9
9 (s， 3H)， 3.19 (s， 6H)， 6.15 (s， 1H)， 7.18-7.47 (m， 5H)， 7.59-7.77 (m， 3H).
工程 4
実施例 1の工程 4に準じて、 5-(1，1-ジメトキシェチル) -3-ヒドロキシ -2-(1-メチル -1- フエ二ルェチノレ)イソインドリノン（3· 10 g， 8.72 mmol)を THF (120 mL)に溶解し、 TME DA (4.20 mし， 27.8 mmol)、 sec-ブチルリチウム一へキサン溶液（1.00 mol/L, 28.0 m L， 28.0 mmol)、ヨウ素（3.32 g， 13.1 mmol)で処理した後、フラッシュカラムクロマトグ ラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 90/10， 70/30)で精製し、 5-(1，1-ジメトキシェチル） -3-ヒドロキシ -7-ョード -2-(l-メチル -1-フエ二ルェチノレ)イソインドリノン（3.52 g，収率 84%)を得た。
ESI-MS m/z: 482 [M+H]+; :H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.52 (s， 3H)， 1.96 (s， 3H)， 1.9
9 (s， 3H)， 2.18 (d， J= 10.2 Hz, 1H)， 3.19 (s， 6H)， 5.98 (d， J = 10.2 Hz, 1H)， 7.21-7· 49 (m， 5H)， 7.66 (s， 1H)， 8.08 (s， 1H).
工程 5
実施例 6の工程 7に準じて、 5-(1，1-ジメトキシェチル) -3-ヒドロキシ -7-ョード -2-(1- メチル -1-フエ二ルェチノレ)イソインドリノン（500 mg， 1.04 mmol)をニトロメタン（9 mL) ίこ溶角早し、卜リフノレ才ロ醉酸（0.831 mL, 5.20 mmol)、卜リエチノレシラン（0.801 mL, 10. 4 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（酢酸ェチル）で精製し、 5_(1_メト キシェチル) -7-ョードイソインドリノン（59 mg，収率 18%)、 5-ァセチル -7-ョードイソィ ンドリノン（109 mg，収率 35%)を得た。
5-( 1 -メトキシェチル) -7-ョードイソインドリノン
ESI-MS m/z: 318 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.45 (d， J = 6.5 Hz, 3H)， 3.27
(s， 3H)， 4.34 (q, J = 6.5 Hz, 1H)， 4.36 (s， 2H)， 6.89 (m， 1H)， 7.43 (s， 1H)， 7.85 (s， 1 H).
5-ァセチル -7-ョードイソインドリノン
ESI-MS m/z: 302 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 2.66 (s， 3H)， 4.43 (s， 2H)， 6.9
6 (br s， 1H)， 8.03 (s， 1H)， 8.46 (s， 1H).
工程 6
実施例 1の工程 7に準じて、 5-(1-メトキシェチル) -7-ョードイソインドリノン（50.0 mg， 0.158 mmol)をァセトニトリル（2.5 mL)に溶解し、化合物 BD (113 mg， 0.315 mmol)、 酢酸パラジウム（2.8 mg， 0.010 mmol) ,トリ (ο_トリノレ)ホスフィン（7·7 mg， 0.030 mmol) 、トリェチルァミン（0.220 mL, 1.58 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（ クロ口ホルム/メタノール = 4/1)で精製し、 5-(1_メトキシェチル) -7-[l-(tert-ブトキシ カルボニル) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（64.4 mg，収率 8 1%)を得た。
ESI-MS m/z: 504 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.30 (s， 9H)， 1.38—1.46 (m， 2 H)， 1.50 (d， J = 6.6 Hz, 3H)， 1.51-1.80 (m， 4H)， 2.30—2.54 (m， 4H)， 3.31 (s， 3H)， 3. 62 (br s， 2H)， 4.42 (m， 1H)， 4.44 (s， 2H)， 6.51 (br s， 1H)， 6.57 (s， 1H)， 7.29 (m， 1H) ， 7.39 (s， 1H)， 7.43 (s， 1H)， 7.50 (s， 1H)， 8.19 (d， J = 8.7 Hz, 1H).
工程 7
実施例 1の工程 8に準じて、 5-(1-メトキシェチル) -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5 - (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（62.0 mg， 0.123 mmol)をメタノ 一ノレ（1.5 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（1.5 mL)で処理した後、減 圧濃縮し、メタノール、酢酸ェチルを加え、得られた固体をろ取し、酢酸ェチルで洗 浄後、減圧乾燥することで、化合物 498 (48.3 mg，収率 89%)を得た。
ESI-MS m/z: 404 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 1.35 (m， 1H)， 1.43 (d， J =
6
6.4 Hz, 3H),1.55-1.90 (m， 5H)， 2.80-2.90 (m， 2H)， 3.21 (s， 3H)， 3.25—3.40 (m， 2H) ， 4.28-4.33 (m， 2H)， 4.51 (s， 2H)， 4.53 (m， 1H)， 7.27 (d， J = 7.8 Hz, 1H)， 7.33 (s， 1 H)， 7.46 (s， 1H)， 7.55 (d， J = 7.8 Hz, 1H)， 7.75 (s， 1H)， 8.09 (s， 1H)， 9.27 (s， 1H)， 9 .66 (br s， 1H)， 14.09 (s， 1H).
実施例 32
5-{[N- (メチル)フエネチルァミノ]メチル }-7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィ 工程 1
実施例 6の工程 6及び工程 7に準じて、 5-ホルミル- 3-ヒドロキシ -7-ョード _2-(1-メチ ノレ- 1-フエ二ルェチノレ)イソインドリノン（90.0 mg， 0.214 mmol)、 N-メチルフエネチルァ ミン（621 a L, 4.27 mmol)、酢酸（244 μ L， 4.27 mmol)、トリァセトキシ水素化ホウ素 ナトリウム（181 mg， 0.856 mmol)、及びァセトニトリル（2.3 mL)より得られた粗生成物 をトリエチルシラン（171 ,i 1.07 mmol) ,トリフルォロ酢酸（330 n 4.28 mmol)及 びニトロメタン（2.9 mL)で処理することにより、 5-{[N- (メチル)フエネチルァミノ]メチル } -7-ョードイソインドリノン（61.2 mg，収率 70%)を得た。
ESI-MS m/z: 407 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 2.21 (s， 3H)， 2.59 (t， J = 7.
6
5 Hz, 2H)， 2.78 (t， J = 7.5 Hz, 2H)， 3.58 (s， 2H)， 4.22 (s， 2H)， 7.13-7.32 (m， 5H)， 7 .40 (s, 1H)， 7.78 (s, 1H)， 8.65 (s, 1H). 工程 2
実施例 21の工程 2に準じて、 5-{[N- (メチル)フエネチルァミノ]メチルト 7-ョードイソィ ンドリノン（60.0 mg， 0.148 mmol)、化合物 BD (106 mg， 0.296 mmol)、炭酸カリウム（1 02 mg， 0.740 mmol)、 [ビス (ジフエニルホスフイノ)フエ口セン]ジクロロパラジウム（12· 1 mg， 0.0148 mmol)及びジメトキシェタン（2.4 mL) /水（0.11 mL)より 5_{[N_ (メチノレ)フエ ネチルァミノ]メチノレ }-7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ノレ) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール -2-ィル]イソインドリノン (87.7 mg，定量的）を得た。
ESI-MS m/z: 593 [M+H]+
工程 3
実施例 1の工程 8に準じて、 5-{[N- (メチル)フエネチルァミノ]メチルト 7-[l-(tert-ブト キシカルボニル) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（87.7 mg， 0. 148 mmol) , 10%塩化水素 メタノール溶液（2.9 mL)及びメタノール（2.9 mL)より化 合物 499 (57.9 mg，収率 79%)を得た。
ESI-MS m/z: 493 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 1.34-1.55 (m， 6H)， 2.30-2.
6
40 (m， 2H)， 2.66 (t， J = 7.6 Hz, 2H)， 2.83 (t， J= 7.6 Hz, 2H)， 3.48 (s， 2H)， 3.69 (s， 2H)， 4.44 (s， 2H)， 7.04-7.11 (m， 2H)， 7.17-7.33 (m， 5H)， 7.38 (s，lH)， 7.45 (s， 1H)， 8.00 (s， 1H)， 9.19 (s， 1H)， 13.86 (s， 1H).
実施例 33
(E)-5-[2- (エトキシカルボニル)ビュル] -7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィ 工程 1
tert-ブトキシカリウム（36.0 mg， 0.321 mmol)及びトリェチルホスホノアセテート（84.9 a L, 0.428 mmol)を THF (2.3 mL)中、 -78 °Cで 30分間攪拌し、これに 5_ホルミル- 3_ ヒドロキシ -7-ョード -2-(1-メチル -1-フエ二ルェチノレ)イソインドリノン（90.0 mg， 0.214 mmol)を加え、 0 °Cで 1.5時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出 し、有機層を減圧濃縮した。残渣にへキサン（1.2 mL) /酢酸ェチル (0.3 mL)混合溶 媒を加えて結晶化することにより粗生成物を得た。この粗生成物を実施例 473の工程 7ίこ準じて、卜リエチノレシラン（146 n 0.916 mmol)、卜リフノレ才ロ醉酸（282 μ ， 3.66 mmol)、及びニトロメタン（2.3 mL)で処理することにより、（E)_5_[2- (エトキシカルボ二 ノレ)ビュル] -7-ョードイソインドリノン（76.4 mg，定量的）を得た。
:H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 1.27 (t， J= 7.2 Hz, 3H)， 4.21 (q, J = 7.2 Hz, 2H)， 4.29
6
(s， 2H)， 6.80 (d， J= 16.0 Hz, 1H)， 7.69 (d， J = 16.0 Hz, 1H)， 7.97 (s， 1H)， 8.25 (s， 1H)， 8.82 (s， 1H).
工程 2
実施例 21の工程 2に準じて、（E)-5-[2- (エトキシカルボニル)ビュル] -7-ョードイソィ ンドリノン（72.0 mg， 0.202 mmol)、化合物 BD (145 mg， 0.404 mmol)、炭酸カリウム（1 40 mg， 1.01 mmol) , [ビス (ジフエニルホスフイノ)フエ口セン]ジクロロパラジウム（16.5 m g， 0.0202 mmol)及びジメトキシェタン（2.9 mL) /水（0.15 mL)より (E)_5_[2- (エトキシ カルボ二ノレ)ビュル] -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール -2-ィル]イソインドリノン（61.8 mg，収率 56%)を得た。
ESI-MS m/z: 544 [M+H]+
工程 3
実施例 1の工程 8に準じて、（E)-5-[2- (エトキシカルボニル)ビュル] -7-[l-(tert-ブト キシカルボニル) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（30.0 mg， 0. 0552 mmol) , 4.0 mol/L塩化水素 酢酸ェチル溶液（0.90 mL)及びエタノール（0.90 mL)より化合物 500 (24.5 mg，定量的）を得た。
ESI-MS m/z: 444 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 1.30 (t， J = 6.9 Hz, 3H)， 1.
6
49 (m， 6H)， 2.34 (s， 2H)， 4.24 (q, J= 6.9 Hz, 2H)， 4.52 (s， 2H)， 6.94 (d， J= 16.2 Hz, 1H)， 7.08 (d， J = 8.1 Hz, 1H)， 7.37—7.47 (m， 4H)， 7.83 (d， J = 16.2 Hz, 4H)， 7.84 ( s， 1H)， 8.50 (s， 1H)， 9.37 (s， 1H)， 13.81 (s， 1H).
実施例 34
5-ァセチル -7-[1Η-5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（化合物 5 01)
工程 1
実施例 1の工程 7に準じて、 5-ァセチル -7-ョードイソインドリノン（50.0 mg， 0.166 m mol)をァセトニトリル（2.5 mL)に溶解し、化合物 BD (113 mg， 0.315 mmol)、酢酸パラ ジゥム（2.8 mg， 0.010 mmol) ,トリ (o_トリル)ホスフィン（7.7 mg， 0.030 mmol)、トリェチ ルァミン（0.231 mL， 1.66 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロロホ ルム /メタノール = 4/1)で精製し、 5-ァセチル -7-[l-(tert_ブトキシカルボニル) -5- (ピ ペリジノメチノレ)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（63.0 mg，収率 78%)を得た。
ESI-MS m/z: 488 [M+H]+; :H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.32—1.74 (m， 6H)， 1.36 (s， 9
3
H)， 2.33-2.56 (m， 4H)， 2.69 (s， 3H)， 3.61 (s， 2H)， 4.50 (s， 2H)， 6.62 (s， 1H)， 6.72 (s ， 1H)， 7.32 (d， J= 7.9 Hz, 1H)， 7.52 (s， 1H)， 8.04 (s， 1H)， 8.05 (s， 1H)， 8.15 (d， J = 7.9 Hz, 1H).
工程 2
5-ァセチル -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィ ル]イソインドリノン（60.5 mg， 0.124 mmol)を 4 mol/L塩化水素 酢酸ェチル溶液（5 mL)に溶解し、 70 °Cで 5時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、分取薄層クロマト グラフィー（クロ口ホルム/メタノール /7 mol/Lアンモニア メタノール溶液 = 24/1/1) で精製し、化合物 501 (10.4 mg，収率 22%)を得た。
ESI-MS m/z: 388 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.16—1.89 (m， 6H)， 2.49 (s，
6
3H)， 3.13-3.49 (m， 4H)， 4.08-4.15 (m， 2H)， 4.57 (s， 2H)， 7.23 (br s， 1H)， 7.40 (s， 1H)， 7.50 (m， 1H)， 7.67 (m， 1H)， 8.01 (s， 1H)， 8.59 (s， 1H)， 9.52 (s， 1H)， 13.86 (br s， 1H).
実施例 35
5-tert-ブチル -7-[1Η-5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（化合 物 502)
工程 1
実施例 1の工程 2に準じて、 4-tert-ブチル安息香酸（4.00 g， 22.4 mmol)、 EDCI (5. 59 g， 29.2 mmol) , ΗΟΒΤ· 1水禾ロ物（686 mg， 4.48 mmol)、クミノレアミン（4.20 mL, 29. 2 mmol)及び DMF (640 mL)より 4-tert-ブチル _N_(1-メチル -1-フエ二ルェチノレ)ベン ズアミド（4.75 g，収率 72%)を得た。
'H-NMR (DMSO— d ) δ： 1.27 (s， 9H)， 1.66 (s， 6H)， 7.16 (t， J = 9.7 Hz, 1H)， 7.27 (t
6
, J = 7.5 Hz, 2H)， 7.36 (d， J = 7.5 Hz, 2H)， 7.46 (d， J = 6.6 Hz, 2H)， 7.77 (d， J = 6. 6 Hz, 2H), 8.32 (s， 1H).
工程 2
4- tert-ブチル -N-(l-メチル -1-フエ二ルェチノレ)ベンズアミド（500 mg， 1.69 mmol) を THF(5.0 mL)に溶解させ、 -78 °Cで n_ブチルリチウム n_へキサン溶液（2.6 mol/ L， 1.95 mL, 5.08 mmol)を滴下し、 -78 °Cで 30分間、 0 °Cで 30分間攪拌した。再び- 7 8 °Cとした後に DMF (393 μ ， 5.08 mmol)を加え、 -78 °Cで 1.0時間、室温で 1.0時間 攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモユウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し 、有機層を減圧濃縮した。残渣にへキサン (2.0 mL) /酢酸ェチル (0.23 mL)混合溶 媒を加えて結晶化することにより、 5-tert-ブチル -3-ヒドロキシ _2-(1-メチル -1-フエ二 ルェチル)イソインドリノン（468 mg，収率 86%)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ： 1.34 (s， 9H)， 1.79 (s， 3H)， 1.81 (s， 3H)， 6.27 (d， J = 9.9 Hz
6
， 1H)， 6.52 (d， J= 9.9 Hz, 1H)， 7.14 (t， J = 7.5 Hz, 1H)， 7.24 (t， J = 7.5 Hz, 2H)， 7. 36-7.44 (m， 3H)， 7.55 (d， J = 8.1, Hz, 1H)， 7.60 (s， 1H).
工程 3
5- tert-ブチル -3-ヒドロキシ -2-(l-メチル -1-フエ二ルェチノレ)イソインドリノン（425 m g， 1.31 mmol)を THF (11 mL)に溶角早させ、 -78 °Cで n_ブチルリチウム n_へキサン 溶液（2.6 mol/L, 1.52 mし， 3.94 mmol)を滴下し、 -78 °Cで 30分間、 0 °Cで 30分間攪 拌した。再び- 78 °Cとした後にヨウ素（997 mg， 3.93 mmol)を加え、 -78 °Cで 1.0時間
、 0 °Cで 2.5時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和チ ォ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル =100/0〜85/15)で精 製することにより 5-tert-ブチル -3-ヒドロキシ -7-ョード _2-(1-メチル -1-フエ二ルェチ ル)イソインドリノン（143 mg，収率 24%)を得た。
ESI-MS m/z: 450 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 1.32 (s， 9H)， 1.78 (s， 3H)，
6
1.80 (s， 3H)， 6.17 (d， J = 9.9 Hz, 1H)， 6.53 (d， J = 9.9 Hz, 1H)， 7.16 (t， J= 7.1 Hz, 1H)， 7.26 (t， J = 7.1 Hz, 2H)， 7.39 (d， J = 7.1 Hz, 2H)， 7.63 (s， 1H)， 7.86 (s， 1H). 工程 4
実施例 6の工程 7に準じて、 5-tert-ブチル -3-ヒドロキシ -7-ョード -2-(1-メチル -1-フ ェニルェチノレ)イソインドリノン（143 mg， 0.318 mmol)、トリェチルシラン（254 μ , 1.59 mmol) ,トリフルォロ酢酸（490 μし, 6.36 mmol)及びニトロメタン（3.6 mL)より 5-tert- ブチル -7-ョードイソインドリノン（40.8 mg，収率 41%)を得た。
ESI-MS m/z: 316 [M+H]+; :H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.32 (t， J = 2.5 Hz, 10H),
6
4.25 (s, 2H)， 7.62 (s, 1H)， 7.85 (s, 1H)， 8.62 (s, 1H).
工程 5
実施例 21の工程 2に準じて、 5-tert-ブチル -7-ョードイソインドリノン（39.0 mg， 0.12 4 mmol)、化合物 BD (88.8 mg， 0.248 mmol)、炭酸カリウム（85.7 mg， 0.620 mmol)、 [ ビス (ジフエニルホスフイノ)フエ口セン]ジクロロパラジウム（10.1 mg， 0.0124 mmol)及び ジメトキシェタン（1.6 mL) /水（89 μ L)より 5-tert-ブチル _7-[l-(tert-ブトキシカルボ 二ノレ) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（59.7 mg，収率 96%)を 得た。
ESI-MS m/z: 502 [M+H]+
工程 6
実施例 1の工程 8に準じて、 5-tert-ブチル -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピぺ リジノメチノレ)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（59.7 mg， 0.119 mmol)、 10%塩化水素 メタノール溶液（1.8 mL)及びメタノール（1.8 mL)より化合物 502 (47.8 mg，定量的） を得た。
ESI-MS m/z: 402 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.32-1.55 (m， 6H)， 1.40 (s，
6
9H)， 2.33 (s， 4H)， 3.48 (s， 2H)， 4.48 (s， 2H)， 7.07 (d， J = 7.3 Hz, 1H)， 7.25 (s， 1H)， 7.38 (d， J = 7.3 Hz, 1H)， 7.45 (s， 1H)， 7.52 (s， 1H)， 8.10 (s， 1H)， 9.17 (s， 1H)， 13.8 3 (s， 1H).
実施例 36
5_(4-エトキシカルボニル -5-プロピル- 3H-イミダゾール -2-ィル) -7-[1Η-5- (ピペリジ ノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（化合物 503)
工程 1
5-ホルミノレ- 3-ヒドロキシ- 7-ョ一ド _2-( 1 -メチノレ- 1 -フエ二ルェチノレ)イソインドリノン（ 50.0 mg， 0.119 mmol)を酢酸（1.3 mL)に溶角早させ、酢酸アンモニゥム（45.9 mg， 0.59 5 mmol)及び 2,3-ジォキソへキサン酸ェチルエステル（38.7 mg， 0.225 mmol)を加え て 65 °Cで 9.5時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（へキサン/酢酸ェチル =90/10〜40/60)で精製することにより 5_(4-エトキシカル ボニル -5-プロピル- 3H-イミダゾール -2-ィル) -3-ヒドロキシ -7-ョード _2-(1-メチル -1 -フエニルェチル)イソインドリノン（19.6 mg，収率 29%)を得た。
ESI-MS m/z: 574 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 0.93 (t， J = 7.3 Hz, 3H)， 1.
6
26-1.34 (m， 3H)， 1.62-1.72 (m， 2H)， 1.81 (s, 3H)， 1.83 (s, 3H)， 3.24—3.31 (m， 2H)， 4.18-4.33 (m， 2H)， 6.28 (d， J = 9.9 Hz, 1H)， 6.67 (d， J = 9.9 Hz, 1H)， 7.18 (t， J = 7. 5 Hz, 1H)， 7.28 (t， J = 7.5 Hz, 2H)， 7.40 (d， J = 7.5 Hz, 2H)， 8.17 (s， 1H)， 8.48 (s， 1H)， 13.07 (s， 1H).
工程 2
実施例 6の工程 7に準じて、 5_(4-エトキシカルボニル -5-プロピル- 3H-イミダゾール -2-ィル) -3-ヒドロキシ -7-ョード _2-(1-メチル -1-フエ二ルェチノレ)イソインドリノン（19.0 mg， 0.0331 mmol) ,トリェチルシラン（26.5 ii L, 0.166 mmol)、トリフルォロ酢酸（51.0 li L, 0.662 mmol)及びニトロメタン（0.48 mL)より 5_(4_エトキシカルボニル _5_プロピ ル -3H-イミダゾール -2-ィル) -7-ョードイソインドリノン（7.50 mg，収率 52%)を得た。 ESI-MS m/z: 440 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 0.92 (t， J = 6.8 Hz, 3H)， 1.
6
30 (t， J = 7.2 Hz, 3H)， 1.67 (t， J= 7.5 Hz, 2H)， 2.92 (t， J = 7.5 Hz, 2H)， 4.25 (q, J = 7.2 Hz, 2H)， 4.34 (s， 2H)， 8.15 (s， 1H)， 8.47 (s， 1H)， 8.78 (s， 1H)， 13.00 (s， 1H). 工程 3
実施例 21の工程 2に準じて、 5_(4-エトキシカルボニル -5-プロピル- 3H-イミダゾー ル- 2-ィル) -7-ョードイソインドリノン（7.50 mg， 0.0171 mmol)、化合物 BD (12.3 mg， 0. 0342 mmol)、炭酸カリウム（11.8 mg， 0.0855 mmol)、 [ビス (ジフエニルホスフイノ)フエ 口セン]ジクロロパラジウム（1.40 mg， 0.00171 mmol)及びジメトキシェタン（0.30 mL) / 水（12 a L)より 5_(4-エトキシカルボニル -5-プロピル- 3H-イミダゾール -2-ィル) -7_[1 -(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（7 .30 mg，収率 68%)を得た。 ESI-MS m/z: 627 [M+H]
工程 4
実施例 1の工程 8に準じて、 5_(4-エトキシカルボニル -5-プロピル- 3H-イミダゾール -2-ィル) -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]ィ ソインドリノン（7.30 mg， 0.117 mmol)、 10%塩化水素 メタノール溶液（0.37 mL)及び メタノーノレ（0.37 mL)より化合物 503 (1.50 mg，収率 24%)を得た。
ESI-MS m/z: 526 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 0.96 (t， J = 7.1 Hz, 3H)， 1.
29-1.56 (m， 11H), 2.35 (s， 4H)， 2.98 (t， J = 8.4 Hz, 2H)， 3.50 (s， 2H)， 4.27 (q, J = 7 .1 Hz, 2H)， 4.57 (s， 2H)， 7.11 (d， J = 6.6 Hz, 1H)， 7.31 (s， 1H)， 7.42 (d， J = 6.6 Hz, 1H)， 7.50 (s， 1H)， 8.06 (s， 1H)， 8.64 (s， 1H)， 9.32 (s， 1H)， 13.08 (s， 1H)， 13.83 (s， 1H).
実施例 37
5- (ジメチルァミノメチル )-7-[1Η-5- (ジェチルアミノメチル)インドール- 2-ィル]イソイン ドリノン (化合物 504)
工程 1
実施例 15の工程 1に準じて、 5- (ジメチルァミノメチル )-7-ョードイソインドリノン（133 mg， 0.422 mmol)をジメトキシェタン（13 mL)に溶解し、化合物 CE (292 mg， 0.844 mm ol)、 [ビス (ジフエニルホスフイノ)フエ口セン]ジクロロパラジウム（28.0 mg， 0.0343 mmol )、炭酸カリウム（292 mg， 2.11 mmol)及び水（0.304 mL, 16.9 mmol)で処理した後、 分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール /7 mol/Lアンモニア一メタノール 溶液 = 600/100/1)で精製し、 5- (ジメチルァミノメチル )-7-[l-(tert_ブトキシカルボ二 ノレ) -5- (ジェチルアミノメチノレ)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（172 mg，収率 83%)を 得た。
ESI-MS m/z: 491 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.08 (t， J = 7.0 Hz, 6H)， 1.30
(s， 9H)， 2.29 (s， 6H)， 2.57 (q, J = 7.0 Hz, 4H)， 3.55 (s， 2H)， 3.69 (br s， 2H)， 4.42 (s ， 2H)， 6.43 (s， 1H)， 6.56 (s， 1H)， 7.30 (d， J = 9.2 Hz, 1H)， 7.40 (s， 1H)， 7.45 (s， 1H) ， 7.50 (s， 1H)， 8.18 (d， J = 9.2 Hz, 1H).
工程 2 実施例 1の工程 8に準じて、 5- (ジメチルァミノメチル )-7-[l-(tert_ブトキシカルボ二 ノレ) -5- (ジェチルアミノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（170 mg， 0.346 mmol )をメタノール（3 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（3 mL)で処理した後 、減圧濃縮し、メタノール、酢酸ェチルを加え、得られた固体をろ取し、酢酸ェチルで 洗浄後、減圧乾燥することで、化合物 504 (70.6 mg，収率 26%)を得た。
ESI-MS m/z: 391 [M+H]+; :H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.00 (t， J = 6.9 Hz, 6H)， 2.
21 (s， 6H)， 2.35-2.68 (m， 4H)， 3.54 (s， 2H)， 3.57—3.64 (m， 2H)， 4.47 (s， 2H)， 7.10 ( d， J = 8.5 Hz, 1H)， 7.15 (s， 1H)， 7.39 (d， J = 8.5 Hz, 1H)， 7.40 (s， 1H)， 7.48 (br s， 1 H)， 8.02 (s， 1H)， 9.20 (s， 1H)， 13.86 (br s， 1H).
実施例 38
5-フルォ口- 7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン ·塩酸塩（ 化合物 505)
工程 1
実施例 1の工程 2に準じて、 4-フルォロ安息香酸（5.00 g， 35.7 mmol)を DMF(40 mL )に溶角早し、 EDCK13.7 g， 71.5 mmol)、 ΗΟΒΤ· 1水和物（5.47 g， 35.7 mmol)、クミノレ ァミン（10.3 mL, 71.6 mmol)で処理した後、反応混合物に水を加えた。析出した固体 をろ取し、水で洗浄後、減圧下乾燥し、 4-フルォ口- N-(l-メチル -1-フエニルェチル） ベンズアミド（8.06 g，収率 88%)を得た。
ESI-MS m/z: 258 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.82 (s， 6H)， 6.33 (br s， 1H)，
7.05-7.13 (m， 2H)， 7.26 (m， 1H)， 7.32-7.39 (m， 2H)， 7.42-7.48 (m， 2H)， 7.73-7.80 (m， 2H).
工程 2
4-フルォロ- N-(l-メチル -1-フエ二ルェチノレ)ベンズアミド（8.00 g， 31.1 mmol)を TH F (200 mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下、 -78 °Cで sec-ブチルリチウム一へキサン溶 液（1.00 mol/L, 78.0 mL, 78.0 mmol)を 30分間で滴下し、同温で 1時間撹拌した。次 に、 DMF(6.00 mL, 77.5 mmol)を加え、 -78 °Cから室温まで 2時間で昇温した。反応 混合物に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフ ィー（クロ口ホルム/メタノール = 9/1)で精製した後、ジイソプロピルエーテルを用いて スラリー精製し、 5-フルォ口- 3-ヒドロキシ _2-(1-メチル -1-フエニルェチル)イソインドリ ノン（2.44 g，収率 28%)を得た。
ESI-MS m/z: 286 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.79 (s， 3H)， 1.81 (s， 3H)， 6.3
0 (br s， 1H)， 6.68 (br s， 1H)， 7.15 (m， 1H)， 7.22-7.32 (m， 3H)， 7.33—7.40 (m， 2H)， 7 .43 (dd， J= 2.1, 8.4 Hz, 1H)， 7.54 (dd， J = 5.0, 8.3 Hz, 1H).
工程 3
5-フルォ口- 3-ヒドロキシ -2-(l-メチル -1-フエ二ルェチノレ)イソインドリノン（2.00 g， 7. 01 mmol)を THF (57 mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下、 -78 °Cで sec-ブチルリチウ ム一へキサン溶液（1.00 mol/L, 17.5 mL, 17.5 mmol)を 15分間で滴下し、同温で 1.5 時間撹拌した。次にヨウ素（1.78 g， 7.01 mmol)を THF (5 mL)に溶解した溶液をカロえ 、 -78 °Cから室温まで 2.5時間で昇温した。反応混合物に飽和チォ硫酸ナトリウム水 溶液を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（へ キサン/酢酸ェチル = 95/5， 80/20)で精製し、 5-フルォ口- 3-ヒドロキシ -7-ョード _2-( 1-メチル -1-フエニルェチル)イソインドリノン（1.35 g，収率 47%)を得た。
ESI-MS m/z: 412 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.95 (s， 3H)， 1.99 (s， 3H)， 2.2
4 (d， J = 10.1 Hz, 1H)， 5.93 (d， J = 10.1 Hz, 1H)， 7.19-7.50 (m， 6H)， 7.65 (dd， J= 2. 1， 8.4 Hz, 1H).
工程 4
実施例 6の工程 7に準じて、 5-フルォ口- 3-ヒドロキシ -7-ョード -2-(1-メチル -1-フエ 二ルェチノレ)イソインドリノン（1.35 g， 3.29 mmol)をニトロメタン（30 mL)に溶解し、トリ フルォロ酢酸（5.07 mL, 65.8 mmol)及びトリェチルシラン（2.66 mL, 16.5 mmol)で処 理した後、クロ口ホルムを用いてスラリー精製し、 5-フルォ口- 7-ョードイソインドリノン（ 606 mg，収率 66%)を得た。
ESI-MS m/z: 277 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 4.35 (s， 2H)， 6.78 (br s， 1H)，
7.18 (d， J = 7.4 Hz, 1H)， 7.67 (d， J = 8.6 Hz, 1H).
工程 5 実施例 15の工程 1に準じて、 5-フルォ口- 7-ョードイソインドリノン（300 mg， 1.08 mm ol)をジメトキシェタン（30 mL)に溶解し、化合物 BD (776 mg， 2.17 mmol)、 [ビス (ジフ ェニルホスフイノ)フエ口セン]ジクロロパラジウム（71.0 mg， 0.0869 mmol)、炭酸カリウム (746 mg， 5.40 mmol)及び水（0.778 mL, 43.2 mmol)で処理した後、フラッシュカラム クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 9/1)で精製し、 5-フルォ口- 7-[l-(tert- ブトキシカノレポニノレ) -5- (ピペリジノメチノレ)インドーノレ- 2-ィノレ]イソインドリノン（283 mg， 収率 57%)を得た。
ESI-MS m/z: 464 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.21—1.50 (m， 6H)， 1.36 (s， 9
H)， 2.30-2.50 (m， 4H)， 3.58 (s， 2H)， 4.42 (s， 2H)， 6.50 (br s， 1H)， 6.57 (s， 1H)， 7.0 9-7.22 (m， 2H)， 7.31 (d， J = 8.7 Hz, 1H)， 7.49 (s， 1H)， 8.15 (d， J = 8.7 Hz, 1H). 工程 6
実施例 1の工程 8に準じて、 5-フルォ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリ ジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（45.6 mg， 0.0984 mmol)をメタノール（1· 5 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（1.5 mL)で処理した後、得られた固 体をろ取し、メタノールで洗浄後、減圧乾燥することで、化合物 505 (25.7 mg，収率 66
%)を得た。
ESI-MS m/z: 364 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.34 (m， 1H)， 1.68—1.89 (m
， 5H)， 2.70-2.90 (m， 2H)， 2.75—2.98 (m， 2H)， 4.26-4.36 (m， 2H)， 4.51 (s， 2H)， 7.31 (d， J= 8.3 Hz, 1H)， 7.41 (dd， J = 2.1, 7.7 Hz, 1H)， 7.43 (s， 1H)， 7.56 (d， J= 8.3 Hz, 1H)， 7.77 (s， 1H)， 8.06 (dd， J = 2.1, 11.2 Hz, 1H)， 9.35 (s， 1H)， 9.83 (br s， 1H)， 14. 13 (s， 1H).
実施例 39
5-({N-メチル [2-(3，4-ジメトキシフエニル)ェチル]アミノ}メチル )-7-[1Η-5- (ピペリジノメ チノレ)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（化合物 506)
工程 1
実施例 6の工程 6及び工程 7に準じて、 5-ホルミル- 3-ヒドロキシ -7-ョード _2-(1-メチ ノレ- 1-フエ二ルェチノレ)イソインドリノン（90.0 mg， 0.214 mmol)、 2-(3，4_ジメトキシフエ ニル) -N-メチルェチルァミン（787 μ L， 4.27 mmol)、酢酸（244 μ L， 4.27 mmol)、トリ ァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（181 mg， 0.856 mmol)及びァセトニトリル（2.3 mL) より得られた粗生成物を、トリェチルシラン（146 n 0.916 mmol)、トリフルォロ酢酸（ 282 μし, 3.66 mmol)及びニトロメタン（2.8 mL)で処理することにより、 5_({N_メチル [2 -(3，4-ジメトキシフエニル)ェチノレ]アミノ}メチル )-7-ョードイソインドリノン（85.3 mg，収 率 87%)を得た。
ESI-MS m/z: 467 [M+H]+; :H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 2.20 (s， 3H)， 2.53—2.62 (m，
6
2H)， 2.70 (t， J= 7.0 Hz, 2H)， 3.58 (s， 2H)， 3.71 (s， 3H)， 3.71 (s， 3H)， 4.21 (s， 2H)， 6.70 (d， J = 8.1 Hz, 1H)， 6.80 (s， 1H)， 6.84 (d， J = 8.1 Hz, 1H)， 7.40 (s， 1H)， 7.79 ( s， 1H)， 8.66 (s， 1H).
工程 2
実施例 21の工程 2に準じて、 5-({N-メチル [2_(3，4-ジメトキシフエニル)ェチル]アミノ} メチノレ) -7-ョードイソインドリノン（90.0 mg， 0.193 mmol)、化合物 BD (138 mg， 0.386 m mol)、炭酸カリウム（133 mg， 0.965 mmol)、 [ビス (ジフエニルホスフイノ)フエ口セン]ジク ロロパラジウム（15.8 mg， 0.0193 mmol)及びジメトキシェタン（3.6 mL) /水（0.14 mL) より 5-({N-メチル [2-(3，4-ジメトキシフエ二ノレ)ェチノレ]アミノ}メチル )-7-[l-(tert-ブトキ シカルボニル) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（94.2 mg，収 率 75%)を得た。
ESI-MS m/z: 653 [M+H]+
工程 3
実施例 1の工程 8に準じて、 5-({N-メチル [2_(3，4-ジメトキシフエニル)ェチル]アミノ}メ チル) -7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ノレ) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソィ ンドリノン（94.2 mg， 0.144 mmol)、 10%塩化水素一メタノール溶液（2.4 mL)及びメタノ ール（2.4 mL)より化合物 506 (70.1 mg，収率 88%)を得た。
ESI-MS m/z: 553 [M+H]+; :H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.30—1.58 (m， 6H)， 2.26 (s，
6
3H)， 2.34 (s， 4H)， 2.60—2.68 (m， 2H)， 2.71—2.80 (m， 2H)， 3.47 (s， 2H)， 3.67 (s， 3H) ， 3.70 (s， 3H)， 4.44 (s， 2H)， 6.73 (d， J= 9.9 Hz, 1H)， 6.79—6.89 (m， 2H)， 7.03—7.11 ( m， 2H)， 7.30 (s， 1H)， 7.38 (d， J= 8.1 Hz, 1H)， 7.45 (s， 1H)， 8.00 (s， 1H)， 9.19 (s， 1 H)， 13.86 (s， 1H). 実施例 40
5-クロ口- 7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（化合物 507) 工程 1
実施例 1の工程 2に準じて、 4-クロ口安息香酸（4.00 g， 25.5 mmol)、 EDCI (6.36 g， 3 3.2 mmol)、 HOBT' l水和物（781 mg， 5.10 mmol)、クミノレアミン（4.77 mし， 33.2 mmol )及び DMF (64 mL)より 4-クロ口- N-(l-メチル -1-フエ二ルェチノレ)ベンズアミド（5.32 g ，収率 76%)を得た。
ESI-MS m/z: 275 [M+H]+
工程 2
実施例 35の工程 2に準じて、 4-クロ口- N-(l-メチル -1-フエニルェチル)ベンズアミド (1.68 g， 6.14 mmol) , 1.5 mol/L n_ブチルリチウム n_へキサン溶液（12.1 mし， 18.4 mmol)、 DMF ( 1.42 mL, 18.4 mmol)及び THF (17 mL)より、 5_クロ口— 3_ヒドロキシ _2— (1-メチル -1-フエニルェチル)イソインドリノン（1.66 g，収率 90%)を得た。
ESI-MS m/z: 302 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.79 (s， 3H)， 1.81 (s， 3H)，
6
6.32 (d， J = 9.7 Hz, 1H)， 6.69 (d， J= 9.7 Hz, 1H)， 7.15 (t， J = 8.3 Hz, 1H)， 7.25 (t， J = 7.3 Hz, 2H)， 7.37 (d， J = 7.3 Hz, 2H)， 7.48—7.60 (m， 2H)， 7.66 (d， J = 1.7 Hz, 1H )·
工程 3
実施例 35の工程 3に準じて、 5-クロ口- 3-ヒドロキシ -2-(1-メチル -1-フエニルェチル） イソインドリノン（1.50 g， 4.97 mmol)、 n-ブチルリチウム n-へキサン溶液（1.5 mol/L, 19.6 mし， 29.8 mmol)、ヨウ素（10.1 g， 39.8 mmol)及び THF(38 mL)より、 5-クロ口 _3 -ヒドロキシ -7-ョード _2-(1-メチル -1-フエ二ルェチノレ)イソインドリノン（1.27 g，収率 60
%)を得た。
'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.78 (s， 3H)， 1.80 (s， 3H)， 6.20 (d， J = 9.7 Hz, 1H)， 6.
6
67 (d， J = 9.7 Hz, 1H)， 7.17 (t， J = 7.4 Hz, 1H)， 7.27 (t， J = 7.4 Hz, 2H)， 7.38 (d， J= 7.3 Hz, 2H)， 7.70 (s， 1H)， 8.00 (s， 1H).
工程 4
実施例 6の工程 7に準じて、 5-クロ口- 3-ヒドロキシ -7-ョード -2-(1-メチル -1-フエ二 ノレェチノレ)イソインドリノン（500 mg, 1.17 mmol) ,トリェチルシラン（934 ^ L, 5.85 mmo 1)、トリフルォロ酢酸（1.81 mし， 23.4 mmol)及びニトロメタン（13 mL)より 5-クロ口- 7-ョ ードイソインドリノン（323 mg,収率 94%)を得た。
ESI-MS m/z: 292 [M—H]—； 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 4.27 (s， 2H)， 7.73 (s， 1H)，
6
7.97 (s， 1H)， 8.81 (s， 1H).
工程 5
実施例 21の工程 2に準じて、 5-クロ口- 7-ョードイソインドリノン（200 mg, 0.681 mmol )、化合物 BD (488 mg, 1.36 mmol)、炭酸カリウム（471 mg, 3.41 mmol)、 [ビス (ジフエ ニルホスフイノ)フエ口セン]ジクロロパラジウム（55.6 mg, 0.0681 mmol)及びジメトキシ ェタン（8.0 mL) /水（0.49 mL)より 5_クロ口- 7_[l-(tert-ブトキシカルボニル) _5_ (ピペリ ジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（230 mg,収率 70%)を得た。
'H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 1.22 (s， 9H)， 1.31-1.56 (m， 6H)， 2.26-2.42 (m， 4H)， 3
6
.51 (s， 2H)， 4.40 (s， 2H)， 6.69 (s， 1H)， 7.28 (d， J= 8.2 Hz, 1H)， 7.50 (s， 1H)， 7.52 (s ， 1H)， 7.72 (s， 1H)， 8.08 (d， J = 8.6 Hz, 1H)， 8.69 (s， 1H).
工程 6
実施例 1の工程 8に準じて、 5-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノ メチノレ)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（50.0 mg, 0.104 mmol)、 10%塩化水素ーメ タノール溶液（1.3 mL)及びメタノール（1.3 mL)より化合物 507 (33.3 mg,収率 84%)を 得た。
ESI-MS m/z: 380 [M+H]+; :H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.33-1.56 (m， 6H)， 2.31 (s，
6
4H)， 3.47 (s， 2H)， 4.50 (s， 2H)， 7.10 (d， J= 8.2 Hz, 1H)， 7.33 (s， 1H)， 7.40 (d， J = 8 .2 Hz, 1H)， 7.45 (s， 1H)， 7.58 (s， 1H)， 8.19 (s， 1H)， 9.35 (s， 1H)， 13.81 (s， 1H). 実施例 41
5-{[N-メチル (2-ヒドロキシ -2-フエニルェチル)ァミノ]メチル }-7-[1Η-5- (ピペリジノメチ ノレ)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（化合物 508)
工程 1
実施例 6の工程 6及び工程 7に準じて、 5-ホルミル- 3-ヒドロキシ -7-ョード _2-(1-メチ ノレ- 1-フエ二ルェチノレ)イソインドリノン（80.0 mg， 0.190 mmol)、 α - (メチルァミノメチル )ベンジルアルコール（574 mg， 3.80 mmol)、酢酸（218 μ L， 3.80 mmol)、トリァセトキ シ水素化ホウ素ナトリウム（161 mg， 0.760 mmol)及びァセトニトリル（2.0 mL)より得ら れた粗生成物を、トリェチルシラン（36·4 μし, 0.228 mmol) ,トリフルォロ酢酸（147 μ L， 1.90 mmol)及びニトロメタン（2.7 mL)で処理することにより、 5_{[N_メチル (2-ヒドロ キシ -2-フエ二ルェチノレ)ァミノ]メチル }-7_ョードイソインドリノン（46.9 mg，収率 58%)を 得た。
ESI-MS m/z: 423 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 2.22 (s， 3H)， 2.44—2.64 (m，
6
2H)， 3.52-3.68 (m， 2H)， 4.21 (s， 2H)， 5.12 (d， J= 4.0 Hz, 1H)， 7.20—7.34 (m， 6H)， 7.37 (s， 1H)， 7.78 (s， 1H)， 8.65 (s， 1H).
工程 2
実施例 21の工程 2に準じて、 5-{[N-メチル (2-ヒドロキシ -2-フエニルェチル)ァミノ]メ チルト 7-ョードイソインドリノン（45.0 mg， 0.107 mmol)、化合物 BD (76.7 mg， 0.214 m mol)、炭酸カリウム（73.9 mg， 0.535 mmol)、 [ビス (ジフエニルホスフイノ)フエ口セン]ジ クロ口パラジウム（8.70 mg， 0.0107 mmol)及びジメトキシェタン（1.8 mL) /水（77 L) より 5_{[(2-ヒドロキシ -2-フエニルェチル)メチルァミノ]メチル }-7-[l-(tert-ブトキシカル ボニノレ) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（51.0 mg，収率 78%) を得た。
ESI-MS m/z: 610 [M+H]+
工程 3
実施例 1の工程 8に準じて、 5_{[(2-ヒドロキシ -2-フエニルェチル)メチルァミノ]メチル } -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィル]イソインドリ ノン（51.0 mg， 0.0838 mmol)、 10%塩化水素 メタノール溶液（1.3 mL)及びメタノー ル（1.3 mL)より化合物 508 (26.0 mg，収率 61%)を得た。
ESI-MS m/z: 509 [M+H]+; :H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.45 (m， 6H)， 2.29 (s， 3H)，
6
2.34 (s， 4H)， 3.48 (s， 2H)， 3.71 (s， 2H)， 4.44 (s， 2H)， 4.80 (m， 1H)， 5.16 (d， J = 3.8 Hz, 1H)， 7.05-7.13 (m， 2H)， 7.24-7.40 (m， 8H)， 7.45 (s， 1H)， 8.02 (s， 1H)， 9.19 (s， 1H)， 13.86 (s， 1H).
実施例 42 5_(2-プロピルァミノ) -7-[1Η-5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィル]イソインドリノン' 2塩酸塩 (化合物 509)
工程 1
5-フルォロ- 7-ョードイソインドリノン（68.7 mg， 0.248 mmol)を DMSO (2 mL)に溶解 し、炭酸カルシウム（124 mg， 1.24 mmol)、イソプロピルアミン（1.06 mL, 12.4 mmol)を 加え、窒素雰囲気下、 100 °Cで 4時間撹拌した。反応混合物にイソプロピルアミン（1. 06 mL, 12.4 mmol)を加え、 100 °Cで 27時間撹拌した後、イソプロピルアミン（1.06 mL ， 12.4 mmol)を加え、 100 °Cで 97時間撹拌した。反応混合物に水を加え、固体をろ別 した後、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（酢酸ェチル)で 精製し、 5_(2-プロピルァミノ) -7-ョードイソインドリノン（18.2 mg，収率 23%)を得た。 ESI-MS m/z: 317 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.23 (s， 3H)， 1.25 (s， 3H)， 3.6
8 (m， 1H)， 3.95 (d， J= 6.4 Hz, 1H)， 4.23 (s， 2H)， 6.52 (s， 1H)， 6.86 (br s， 1H)， 7.06 (s， 1H).
工程 2
実施例 15の工程 1に準じて、 5_(2-プロピルァミノ) -7-ョードイソインドリノン（18.1 mg， 0.0573 mmol)をジメトキシェタン（2 mL)に溶解し、化合物 BD (41.0 mg， 0.115 mmol) 、 [ビス (ジフエニルホスフイノ)フエ口セン]ジクロロパラジウム（4.0 mg， 0.0049 mmol)、 炭酸カリウム（39.0 mg， 0.285 mmol)及び水（0.041 mし， 2.3 mmol)で処理した後、分 取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 4/1)で精製し、 5_(2-プロピルァ ミノ) -7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ノレ) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソイン ドリノン（29.5 mg)を得た。
ESI-MS m/z: 503 [M+H]+; :H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.19—1.50 (m， 6H)， 1.25 (s， 3
H)， 1.28 (s， 3H)， 1.35 (s， 9H)， 2.29-2.53 (m， 4H)， 3.59 (br s， 2H)， 3.71 (m， 1H)， 3.9 4 (d, J = 7.8 Hz, 1H)， 4.32 (s， 2H)， 5.92 (s， 1H)， 6.46—6.56 (m， 2H)， 7.24 (s， 1H)， 7. 25 (d， J= 8.4 Hz, 1H)， 7.47 (s， 1H)， 8.16 (d， J = 8.4 Hz, 1H).
工程 3
実施例 1の工程 8に準じて、 5_(2-プロピルァミノ) -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5 - (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（29.5 mg)をメタノール（1 mL) に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（1 mL)で処理した後、得られた固体をろ取 し、メタノールで洗浄後、減圧乾燥することで、化合物 509 (10.0 mg,収率 46%, 2工程
)を得た。
ESI-MS m/z: 403 [M+H]+; :H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 1.18 (s， 3H)， 1.21 (s， 3H)，
6
1.34 (m， 1H), 1.60-1.88 (m， 5H)， 2.75—2.85 (m， 2H)， 3.32 (d， J = 10.9 Hz, 2H)， 3.75 (m， 1H)， 4.29 (d， J = 4.8 Hz, 2H)， 4.36 (s， 2H)， 6.64 (s， 1H)， 7.05 (s， 1H)， 7.26 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.35 (s， 1H)， 7.51 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.74 (s， 1H)， 8.67 (s， 1H)， 9 .85 (br s， 1H)， 14.38 (s， 1H).
実施例 43
5-フエニル -7-[1Η-5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（化合物 51 0)
工程 1
5-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]ィ ソインドリノン（50.0 mg, 0.104 mmol)を 1,4-ジォキサン（2.0 mL)に溶解し、フエ二ルポ ラン酸（25.4 mg, 0.208 mmol)、フッ化セシウム（55.3 mg, 0.364 mmol)、 2-ジシクロへ キシルホスフイノ- 2，，4，，6，-トリイソプロピルビフエニル（14.9 mg, 0.0312 mmol)及びト リス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0) (9.52 mg, 0.0104 mmol)を加えて、マイク 口ウェーブ照射下 126 °Cで 10分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで 抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ ルム /メタノール =95/5〜80/20)で精製することにより 5-フエニル -7-[l-(tert-ブトキシ カルボニル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノンの粗生成物を得 た。
ESI-MS m/z: 522 [M+H]+
工程 2
実施例 1の工程 8に準じて、 5-フエニル -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリ ジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノンの粗生成物、 10%塩化水素 メタノール 溶液（0.69 mL)及びメタノール（0.69 mL)より化合物 510 (43.8 mg,定量的， 2工程）を 得た。
ESI-MS m/z: 422 [M+H]+; :H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.45 (m， 6H)， 2.34 (s， 4H)，
6
3.48 (s， 2H)， 4.57 (s， 2H)， 7.09 (d， J = 9.4 Hz, 1H)， 6.39 (s， 1H)， 7.41-7.60 (m， 5H )， 7.78 (s， 1H)， 7.87 (d， J = 7.4 Hz, 2H)， 8.37 (s， 1H)， 9.28 (s， 1H)， 13.85 (s， 1H). 実施例 44
[0298] 5_(4-ヒドロキシフエニル) -7-[1Η-5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィル]イソインドリ ノン（化合物 511)
工程 1
実施例 43の工程 1に準じて、 5-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジ ノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（50.0 mg, 0.104 mmol)、（4-ヒドロキシフエ 二ノレ)ボラン酸（28.7 mg, 0.208 mmol)、フッ化セシウム（55.3 mg, 0.364 mmol)、 2-ジ シクロへキシルホスフイノ- 2，，4，，6，-トリイソプロピルビフエニル（14.9 mg, 0.0312 mmo 1)、トリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0) (9.52 mg, 0.0104 mmol)及び 1,4-ジ ォキサン（1.5 mL)より 5_(4-ヒドロキシフエニル) -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5_( ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノンの粗生成物を得た。
ESI-MS m/z: 538 [M+H]+
工程 2
実施例 1の工程 8に準じて、 5_(4-ヒドロキシフエニル) -7-[l-(tert-ブトキシカルボ二 ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノンの粗生成物、 10%塩化水 素一メタノール溶液（0.53 mL)及びメタノール（0.53 mL)より化合物 511 (10.1 mg,収 率 23%, 2工程）を得た。
ESI-MS m/z: 438 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.31-1.59 (m， 6H)， 2.35 (s，
6
4H)， 3.48 (s， 2H)， 4.54 (s， 2H)， 6.93 (d， J= 8.4 Hz, 2H)， 7.09 (d， J = 8.6 Hz, 1H)， 7 .33-7.50 (m， 3H)， 7.65-7.73 (m， 3H)， 8.29 (s， 1H)， 9.20 (s， 1H)， 9.76 (s， 1H)， 13.87 (s， 1H).
実施例 45
[0299] 5- (ジメチルァミノメチル )-7-[1Η-5- (モルホリノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノ ン · 2塩酸塩 (化合物 512) 工程 1
実施例 1の工程 7に準じて、 5- (ジメチルァミノメチル )-7-ョードイソインドリノン（200 m g， 0.633 mmol)をァセトニトリル（8 mL)に溶角早し、化合物 BA (366 mg， 1.27 mmol)、 酢酸パラジウム（1 1.4 mg， 0.0508 mmol)、トリ (o_トリル)ホスフィン（30.8 mg， 0. 101 mm ol)及びトリェチルァミン（0.882 mL, 6.33 mmol)で処理した後、フラッシュカラムクロマ トグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 98/2， 95/5, 93/7)で精製し、 5_ (ジメチルアミ ノメチル) -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5-ホルミルインドール- 2-ィル]イソインドリ ノン（250 mg，収率 91%)を得た。
ESI-MS m/z: 434 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.30 (s， 9H)， 2.31 (s， 6H)， 3.5
7 (s， 2H)， 4.45 (s， 2H)， 6.38 (br s， 1H)， 6.71 (s， 1H)， 7.44 (s， 1H)， 7.49 (s， 1H)， 7.8 7 (dd， J= 1.4, 8.7 Hz, 1H)， 8.08 (d， J = 1.4 Hz, 1H)， 8.40 (d， J = 8.7 Hz, 1H)， 10.07 (s， 1H).
工程 2
5- (ジメチルァミノメチル )-7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5-ホルミルインドール- 2- ィノレ]イソインドリノン（120 mg， 0.277 mmol)をァセトニトリノレ（7 mL)に溶解し、モルホリ ン（0.097 mし， 1. 1 1 mmol)及び酢酸（0.317 mし， 5.54 mmol)をカロえ、室温で 1時間撹 拌した。トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（176 mg， 0.831 mmol)を加え、室温で 2 時間攪拌した。反応混合物に水、炭酸ナトリウムを加えて酢酸ェチルで抽出し、有機 層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去した 後、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 4/ 1 )で精製し、 5-( ジメチルァミノメチル )-7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (モルホリノメチル)インドー ル -2-ィル]イソインドリノン（103 mg，収率 73%)を得た。
ESI-MS m/z: 505 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.30 (s， 9H)， 2.30 (s， 6H)， 2.4
0-2.58 (m， 4H)， 3.56 (s， 2H)， 3.59 (s， 2H)， 3.66-3.81 (m， 4H)， 4.77 (s， 2H)， 6.39 (b r s， 1H)， 6.55 (s， 1H)， 7.27 (s， 1H)， 7.28 (m， 1H)， 7.40 (s， 1H)， 7.47 (d， J = 7.4 Hz, 1H)， 8. 19 (d， J = 8.6 Hz, 1H).
工程 3
実施例 1の工程 8に準じて、 5- (ジメチルァミノメチル )-7-[l-(tert_ブトキシカルボ二 ル)- 5
タノール（2.5 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（2.5 mL)で処理した後、 減圧濃縮し、メタノール、酢酸ェチルを加え、得られた固体をろ取し、酢酸ェチルで 洗浄後、減圧乾燥することで、化合物 512 (65.4 mg，収率 69%)を得た。
ESI-MS m/z: 391 [M+H]+; :H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.00 (t， J = 6.9 Hz, 6H)， 2.
21 (s， 6H)， 2.35-2.68 (m， 4H)， 3.54 (s， 2H)， 3.57—3.64 (m， 2H)， 4.47 (s， 2H)， 7.10 ( d， J = 8.5 Hz, 1H)， 7.15 (s， 1H)， 7.39 (d， J = 8.5 Hz, 1H)， 7.40 (s， 1H)， 7.48 (br s， 1 H)， 8.02 (s， 1H)， 9.20 (s， 1H)， 13.86 (br s， 1H).
実施例 46
Figure imgf000244_0001
工程 1
実施例 45の工程 2に準じて、 5- (ジメチルァミノメチル )-7-[l-(tert_ブトキシカルボ二 ル) -5-ホルミルインドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（120 mg， 0.277 mmol)をァセトニトリ ル（7 mL)に溶解し、 4,4-ジフルォロピペリジン'塩酸塩（44.0 mg， 0.279 mmol)、酢酸 (0.317 mL, 5.54 mmol)及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（176 mg， 0.831 mm ol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 6/1)で精製 し、 5- (ジメチルァミノメチル )-7-{l-(tert-ブトキシカルボニル) -5-[(4，4-ジフルォロピ ペリジノ)メチル]インドール- 2-ィル }イソインドリノン（84.2 mg，収率 56%)を得た。
ESI-MS m/z: 539 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.30 (s， 9H)， 1.90—2.09 (m， 4
H)， 2.30 (s， 6H)， 2.51-2.64 (m， 4H)， 3.56 (s， 2H)， 3.63 (s， 2H)， 4.42 (s， 2H)， 6.40 ( br s， 1H)， 6.56 (s， 1H)， 7.28 (m， 1H)， 7.40 (s， 1H)， 7.42-7.52 (m， 2H)， 8. 19 (d， J= 8 .6 Hz, 1H).
工程 2
実施例 1の工程 8に準じて、 5- (ジメチルァミノメチル )-7-{l-(tert-ブトキシカルボニル
. 153 mmol)をメタノール（2 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（2 mL)で処 理した後、減圧濃縮し、メタノール、酢酸ェチルを加え、得られた固体をろ取し、酢酸 ェチルで洗浄後、減圧乾燥することで、化合物 513 (33.5 mg,収率 43%)を得た。
ESI-MS m/z: 439 [M+H]+; :H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 2.20—2.60 (m， 4H)， 2.76 (d
6
, J = 4.2 Hz, 6H)， 3.08-3.18 (m， 2H)， 3.42-3.50 (m， 2H)， 4.43 (s， 2H)， 4.44 (s， 2H)， 4.55 (s， 2H)， 7.35 (d， J = 8.5 Hz, 1H)， 7.41 (s， 1H)， 7.57 (d， J = 8.5 Hz, 1H)， 7.62 ( s， 1H)， 7.85 (s， 1H)， 8.58 (s， 1H)， 9.44 (s， 1H)， 11.08 (br s， 2H)， 14.02 (s， 1H). 実施例 47
[0301] 5- (ピリジン- 3-ィル) -7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル] -イソインドリノン（ 化合物 514)
工程 1
実施例 43の工程 1に準じて、 5-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジ ノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（50.0 mg, 0.104 mmol)、 3_ピリジンボラン 酸（25.6 mg, 0.208 mmol)、フッ化セシウム（55.3 mg, 0.364 mmol)、 2-ジシクロへキシ ノレホスフイノ- 2，，4，，6，-トリイソプロピルビフエニル（14.9 mg, 0.0312 mmol)、トリス (ジ ベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0) (9.52 mg, 0.0104 mmol)及び 1,4-ジォキサン（1· 5 mL)より 5- (ピリジン- 3-ィル) -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノメチル） インドール- 2-ィル]イソインドリノンの粗生成物を得た。
ESI-MS m/z: 523 [M+H]+
工程 2
実施例 1の工程 8に準じて、 5- (ピリジン -3-ィル) -7-[l-(tert_ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノンの粗生成物、 10%塩化水素一メタ ノール溶液（1.0 mL)及びメタノール（1.0 mL)より化合物 514 (5.30 mg,収率 12%, 2ェ 程)を得た。
ESI-MS m/z: 423 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.33-1.56 (m， 6H)， 2.34 (s，
6
4H)， 3.49 (s， 2H)， 4.58 (s， 2H)， 7.10 (d， J = 8.1 Hz, 1H)， 7.38—7.49 (m， 3H)， 7.54 ( m， 1H)， 7.86 (s， 1H)， 8.29 (d， J = 8.1 Hz, 1H)， 8.45 (s， 1H)， 8.67 (d， J = 4.5 Hz, 1H )， 9.09 (s， 1H)， 9.33 (s， 1H)， 13.84 (s， 1H).
実施例 48
[0302] 5_(3-ヒドロキシフエニル) -7-[1Η-5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィル]イソインドリ ノン（化合物 515)
工程 1
実施例 43の工程 1に準じて、 5-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジ ノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（50.0 mg, 0.104 mmol)、 3_ヒドロキシフエ ニルボラン酸（28.7 mg, 0.208 mmol)、フッ化セシウム（55.3 mg, 0.364 mmol)、 2-ジシ クロへキシルホスフイノ- 2，，4，，6，-トリイソプロピルビフエニル（14.9 mg, 0.0312 mmol) 、トリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0) (9.52 mg, 0.0104 mmol)及び 1,4-ジォ キサン（1.5 mL)より 5-(3_ヒドロキシフエニル) -7-[l-(tert_ブトキシカルボニル) -5- (ピ ペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノンの粗生成物を得た。
'H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 1.16 (s， 9H)， 1.31-1.60 (m， 6H)， 2.27-2.41 (m， 4H)， 3
6
.52 (s， 2H)， 4.44 (s， 2H)， 6.66—6.76 (m， 1H)， 6.83 (d， J = 8.1 Hz, 1H)， 7.13 (s， 1H)， 7.19 (d， J = 7.7 Hz, 1H)， 7.29 (d， J = 7.7 Hz, 1H)， 7.45-7.55 (m， 1H)， 7.63 (s， 1H)， 7.81 (s， 1H)， 8.03-8.16 (m， 1H)， 8.58 (s， 1H)， 9.59 (s， 1H).
工程 2
実施例 1の工程 8に準じて、 5-(3_ヒドロキシフエニル) -7-[l-(tert-ブトキシカルボ二 ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノンの粗生成物、 10%塩化水 素 メタノール溶液（1.0 mL)及びメタノール（1.0 mL)より化合物 515 (6.40 mg,収率 1
4%， 2工程)を得た。
ESI-MS m/z: 438 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.32-1.57 (m， 6H)， 2.35 (s，
6
4H)， 3.48 (s， 2H)， 4.55 (s， 2H)， 6.87 (d， J = 8.6 Hz, 1H)， 7.09 (d， J = 9.7 Hz, 1H)， 7.19 (s， 1H)， 7.22-7.43 (m， 4H)， 7.45 (s， 1H)， 7.69 (s， 1H)， 8.29 (s， 1H)， 9.26 (s， 1 H)， 9.64 (s， 1H)， 13.84 (s， 1H).
実施例 49
5-(1Η-ピロール- 2-ィル) -7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリ ノン（化合物 516)
工程 1
実施例 43の工程 1に準じて、 5-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジ ノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（50.0 mg, 0.104 mmol)、（l_tert_ブトキシ カルボ二ノレ)ピロール- 2-ボラン酸（43.9 mg， 0.208 mmol)、フッ化セシウム（55.3 mg， 0 .364 mmol)、 2-ジシクロへキシルホスフイノ- 2，，4，，6， -トリイソプロピルビフエニル（14· 9 mg， 0.0312 mmol)、トリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0) (9.52 mg， 0.0104 mmol)及び 1,4-ジォキサン（1.5 mL)より 5-[(l_tert-ブトキシカルボ二ノレ)ピロール- 2- ィル] -7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ノレ) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソィ ンドリノンの粗生成物を得た。
ESI-MS m/z: 611 [M+H]+
工程 2
実施例 1の工程 8に準じて、 5-[(l-tert-ブトキシカルボニル)ピロール- 2-ィル] -7-[1_ (tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノンの 粗生成物、 10%塩化水素 メタノール溶液（1.0 mL)及びメタノール（1.0 mL)より化合 物 516 (10.0 mg，収率 23%, 2工程）を得た。
ESI-MS m/z: 411 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.32—1.60 (m， 6H)， 2.35 (s，
6
4H)， 3.49 (s， 2H)， 4.51 (s， 2H)， 6.22 (s， 1H)， 6.83 (s， 1H)， 7.02 (s， 1H)， 7.08 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.35-7.50 (m， 3H)， 7.70 (s， 1H)， 8.40 (s， 1H)， 9.13 (s， 1H)， 11.67 (s， 1H)， 13.95 (s， 1H).
実施例 50
5_(3-ァミノフエニル) -7-[1Η-5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（ 化合物 517)
工程 1
実施例 43の工程 1に準じて、 5-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジ ノメチノレ)インドール— 2-ィノレ]イソインドリノン（50.0 mg， 0.104 mmol)、 3_ァセトアミドフ ェニノレボラン酸（37.2 mg， 0.208 mmol)、フッ化セシウム（55.3 mg， 0.364 mmol)、 2-ジ シクロへキシルホスフイノ- 2，，4，，6，-トリイソプロピルビフエニル（14.9 mg， 0.0312 mmo 1)、トリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0) (9.52 mg， 0.0104 mmol)及び 1,4-ジ ォキサン（1.5 mL)より 5-(3_ァセチルァミノフエニル) -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル） -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノンの粗生成物を得た。
ESI-MS m/z: 579 [M+H]+ 工程 2
実施例 1の工程 8に準じて、 5-(3_ァセチルァミノフエニル) -7-[l-(tert-ブトキシカル ボニル )-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノンの粗生成物、 10%塩 化水素 メタノール溶液（1.0 mL)及びメタノール（1.0 mL)より化合物 517 (10.0 mg， 収率 22%, 2工程）を得た。
ESI-MS m/z: 437 [M+H]+; :H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.30—1.59 (m， 6H)， 2.35 (s，
6
4H)， 3.49 (s， 2H)， 4.55 (s， 2H)， 5.24 (s， 2H)， 6.66 (d， J = 7.6 Hz, 1H)， 6.96 (d， J = 7.6 Hz, 1H)， 7.02 (s， 1H)， 7.10 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.18 (t， J = 7.6 Hz, 1H)， 7.29 (s ， 1H)， 7.41 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.46 (s， 1H)， 7.65 (s， 1H)， 8.26 (s， 1H)， 9.24 (s， 1H) ， 13.87 (s， 1H).
実施例 51
5-({[N-メチル [2- (ピリジン- 2-ィル)ェチル]アミノ}メチル )-7-[1Η-5- (ピペリジノメチル） インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（化合物 518)
工程 1
実施例 6の工程 6及び工程 7に準じて、 5-ホルミル- 3-ヒドロキシ -7-ョード _2-(1-メチ ル- 1-フエ二ルェチノレ)イソインドリノン（80.0 mg， 0.190 mmol)、 2_(2_メチルアミノエチ ル)ピリジン (526 a L, 3.80 mmol),酢酸（218 μ L， 3.80 mmol)、トリァセトキシ水素化 ホウ素ナトリウム（161 mg， 0.760 mmol)、及びァセトニトリル（2.0 mL)より得られた粗 生成物をトリエチルシラン（152 a L, 0.950 mmol)、トリフルォロ酢酸（294 μ L， 3.80 m mol)及びニトロメタン（2.6 mL)で処理することにより、 5_({[N_メチル [2- (ピリジン- 2-ィ ル)ェチル]アミノ}メチル )-7-ョードイソインドリノン（61.1 mg，収率 79%)を得た。
ESI-MS m/z: 408 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 2.20 (s， 3H)， 2.73 (t， J = 7.
6
1 Hz, 2H)， 2.92 (t， J = 7.1 Hz, 2H)， 3.57 (s， 2H)， 4.22 (s， 2H)， 7.20 (t， J = 7.3Hz, 1 H)， 7.27 (d， J = 7.3 Hz, 1H)， 7.38 (s， 1H)， 7.69 (t， J = 7.3 Hz, 1H)， 7.74 (s， 1H)， 8. 46 (d， J = 7.3 Hz, 1H)， 8.66 (s， 1H).
工程 2
実施例 21の工程 2に準じて 5-({[N-メチル [2_ (ピリジン _2-ィル)ェチル]アミノ}メチル) - 7-ョードイソインドリノン（60.0 mg， 0.147 mmol)、化合物 BD (105 mg， 0.294 mmol)、 炭酸カリウム（102 mg， 0.735 mmol)、 [ビス (ジフエニルホスフイノ)フエ口セン]ジクロロバ ラジウム（12.0 mg， 0.0147 mmol)及びジメトキシェタン（2.4 mL) /水（0.11 mL)より 5_({ [N-メチル [2- (ピリジン- 2-ィル)ェチル]アミノ}メチル )-7-[l-(tert-ブトキシカルボニル） -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（62.3 mg，収率 71%)を得た。 ESI-MS m/z: 594 [M+H]+
工程 3
実施例 1の工程 8に準じて、 5-({[N-メチル [2- (ピリジン -2-ィル)ェチル]アミノ}メチル） -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィル]イソインドリ ノン（62.3 mg， 0.105 mmol)、 10%塩化水素 メタノール溶液（1.6 mL)及びメタノール (1.6 mL)より化合物 518 (32.7 mg，収率 63%)を得た。
ESI-MS m/z: 494 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.32—1.57 (m， 6H)， 2.26 (s，
6
3H)， 2.35 (s， 4H)， 2.77 (t， J = 8.6 Hz, 2H)， 2.98 (t， J = 8.6 Hz, 2H)， 3.48 (s， 2H)， 3 .68 (s， 2H)， 4.45 (s， 2H)， 7.06 (s， 1H)， 7.08 (d， J = 6.8 Hz, 1H)， 7.20 (t， J = 6.8 Hz,
1H)， 7.29 (s， 1H)， 7.31 (d， J = 8.2 Hz, 1H)， 7.38 (d， J = 8.2 Hz, 1H)， 7.45 (s， 1H)， 7.70 (t， J = 6.8 Hz, 1H)， 7.98 (s， 1H)， 8.46 (d， J = 2.5 Hz, 1H)， 9.20 (s， 1H)， 13.86 (s， 1H).
実施例 52
5- (チォフェン- 2-ィル) -7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル] -イソインドリノ ン（化合物 519)
工程 1
実施例 43の工程 1に準じて、 5-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジ ノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（60.0 mg， 0.125 mmol)、 2-チォフェンボ ラン酸（32.0 mg， 0.250 mmol)、フッ化セシウム（66.5 mg， 0.438 mmol)、 2-ジシクロへ キシルホスフイノ- 2，，4，，6，-トリイソプロピルビフエニル（17.9 mg， 0.0375 mmol)、トリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0) (11.4 mg， 0.0125 mmol)及び 1,4-ジォキサン (1.8 mL)より 5- (チォフェン- 2-ィル) -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノメ チル)インドール- 2-ィル]イソインドリノンの粗生成物を得た。
ESI-MS m/z: 528 [M+H]+ 工程 2
実施例 1の工程 8に準じて、 5- (チォフェン- 2-ィル) -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル） -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノンの粗生成物、 10%塩化水素一 メタノール溶液（1.0 mL)及びメタノール（1.0 mL)より化合物 519 (3.60 mg，収率 7%， 2 工程)を得た。
ESI-MS m/z: 428 [M+H]+; :H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 0.95 (m， 10H), 4. 12 (s， 2H)， 4.
58 (s， 2H)， 6.37 (s， 1H)， 7.18 (d， J = 4.9, Hz, 1H)， 7.21-7.37 (m， 3H)， 7.43 (d， J = 5 .0 Hz, 1H)， 7.50-7.55 (m， 3H)， 8.32 (s， 1H).
実施例 53
5- (フエネチルアミノメチル) -7-[1Η-5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィル]イソインド リノン (化合物 520)
工程 1
実施例 6の工程 5で得られた 5-ホルミル- 3-ヒドロキシ -7-ョード _2-(1-メチル -1-フエ 二ルェチノレ)イソインドリノン（100 mg， 0.237 mmol)をニトロメタン（2.5 mL)に溶解し、ト リエチノレシラン（114 ii L, 0.712 mmol)及びトリフルォロ酢酸（59.4 μ ， 0.0712 mmol )を加え、室温で 4.0時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を 加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテル を加えて結晶化することにより、 5-ホルミル- 7-ョード _2-(1-メチル -1-フエニルェチル) イソインドリノン（83.7 mg，収率 87%)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 1.79 (s， 6H)， 4.76 (s， 2H)， 7.15—7.25 (m， 1H)， 7.27—7·
32 (m， 4H)， 8.11 (s， 1H)， 8.39 (s， 1H)， 10.07 (s， 1H).
工程 2
5-ホルミル- 7-ョード -2-(l-メチル -1-フエ二ルェチノレ)イソインドリノン（43.0 mg， 0.10 6 mmol)をジクロロメタン（1.1 mL)に溶角早させ、トリフノレオ口酢酸（327 μ L， 4.24 mmol )を加えて室温で 2.0時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を 加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテル を加えて結晶化することにより、 5-ホルミル- 7-ョードイソインドリノン（21.2 mg，収率 70 %)を得た。 ESI-MS m/z: 288 [M+H]+; :H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm) : 4.38 (s， 2H)， 8.08 (s， 1H)，
6
8.39 (s， 1H)， 9.02 (s， 1H)， 10.07 (d， J = 0.8 Hz, 1H).
工程 3
実施例 21の工程 2に準じて、 5-ホルミル- 7-ョードイソインドリノン（500 mg， 1.74 mmo 1)、化合物 BD ( 1.25 g， 3.48 mmol)、炭酸カリウム（1.20 g， 8.70 mmol)、 [ビス (ジフエ二 ノレホスフイノ)フエ口セン]ジクロロパラジウム（142 mg， 0. 174 mmol)及びジメトキシエタ ン（20 mL) /水（1.3 mL)より 5_ホルミル- 7_[l-(tert-ブトキシカルボニル) _5_ (ピペリジ ノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（431 mg，収率 52%)を得た。
ESI-MS m/z: 474 [M+H]+
工程 4
実施例 6の工程 6に準じて、 5-ホルミル- 7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリ ジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（50.0 mg， 0. 106 mmol)、 β -フエネチノレ ァミン (265 /i L, 2. 1 1 mmol) ,酢酸（121 /i L, 2. 1 1 mmol) ,トリァセトキシ水素化ホウ素 ナトリウム（89.9 mg， 0.424 mmol)及びァセトニトリル（1.3 mL)より 5_ (フエネチルァミノ メチル )-7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ノレ) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソ インドリノンの粗生成物を得た。
ESI-MS m/z: 579 [M+H]+
工程 5
実施例 1の工程 8に準じて、 5- (フエネチルアミノメチル) -7-[l-(tert-ブトキシカルボ ニル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノンの粗生成物、 10%塩化 水素 メタノール溶液（1.0 mL)及びメタノール（1.0 mL)より化合物 520 (23.5 mg，収 率 47%)を得た。
ESI-MS m/z: 479 [M+H]+; :H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm) : 1.31—1.56 (m， 6H)， 2.34 (s,
6
4H)， 2.77 (s， 3H)， 3. 19-3.43 (m， 4H)， 3.48 (s， 2H)， 3.88 (s， 2H)， 4.46 (s， 2H)， 7. 13 -7.28 (m， 10H), 7.38 (d， J = 8.8 Hz, 1H)， 7.40 (s， 1H)， 7.45 (s， 1H)， 8.08 (s， 1H)， 9. 20 (s， 1H).
実施例 54
5_(2-メチルフエニル) -7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン (化合物 521)
工程 1
実施例 43の工程 1に準じて、 5-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジ ノメチノレ)インドール— 2-ィノレ]イソインドリノン（60.0 mg, 0.125 mmol)、 o—トリノレボラン酸 (34.0 mg, 0.250 mmol)、フッ化セシウム（66.5 mg, 0.438 mmol)、 2-ジシクロへキシノレ ホスフイノ- 2，，4，，6，-トリイソプロピノレビフエ二ノレ（17.9 mg, 0.0375 mmol)、トリス (ジべ ンジリデンアセトン)ジパラジウム (0) (11.4 mg, 0.0125 mmol)及び 1,4-ジォキサン（1.8 mL)より 5_(2-メチルフエニル) -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノメチル） インドール- 2-ィル]イソインドリノンの粗生成物を得た。
ESI-MS m/z: 536 [M+H]+
工程 2
実施例 1の工程 8に準じて、 5_(2-メチルフエニル) -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) - 5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノンの粗生成物、 10%塩化水素一 メタノール溶液（1.0 mL)及びメタノール（1.0 mL)より化合物 521 (20.5 mg,収率 38%, 2工程)を得た。
ESI-MS m/z: 436 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.31-1.57 (m， 6H)， 2.32 (m
6
， 7H)， 3.47 (s， 2H)， 4.55 (s， 2H)， 7.08 (d， J= 9.3 Hz, 1H)， 7.26 (s， 1H)， 7.33—7.45 ( m， 7H)， 8.06 (s， 1H)， 9.29 (s， 1H)， 13.88 (s， 1H).
実施例 55
5_(tert-ブチルアミノメチル) -7-[1Η-5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィル]イソイン ドリノン (化合物 522)
工程 1
実施例 6の工程 6に準じて、 5-ホルミル- 7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリ ジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（40.0 mg, 0.0845 mmol)、 tert-ブチル ァミン (178 μ ΐ, 1.69 mmol),酢酸（96.7 μ ΐ, 1.69 mmol)、トリァセトキシ水素化ホウ 素ナトリウム（71.6 mg, 0.338 mmol)及びァセトニトリル（1.0 mL)より 5_(tert -ブチルァ ミノメチル )-7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ノレ) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィル] イソインドリノンの粗生成物を得た。 ESI— MS m/z: 531 [M+H]
工程 2
実施例 1の工程 8に準じて、 5-(tert_ブチルアミノメチル) -7-[l-(tert-ブトキシカルボ ニル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノンの粗生成物、 10%塩化 水素 メタノール溶液（1.0 mL)及びメタノール（1.0 mL)より化合物 522 (4.80 mg，収 率 13%, 2工程）を得た。
ESI-MS m/z: 431 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.14 (s, 9H)， 1.32-1.56 (m，
6H)， 2.35 (s， 4H)， 3.47 (s， 2H)， 3.83 (s， 2H)， 4.48 (s， 2H)， 7.07 (d， J = 8.6 Hz, 1H)， 7.17 (s， 1H)， 7.38 (d， J = 8.6 Hz, 1H)， 7.45 (s， 1H)， 7.48 (s， 1H)， 8.11 (s， 1H)， 9.18 (s， 1H)， 13.89 (s， 1H).
実施例 56
5-(l-ヒドロキシ -2,2-ジメチルプロピル) -7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィ ノレ]イソインドリノン ·塩酸塩 (化合物 523)
工程 1
5-ホルミル- 7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィル ]イソインドリノン（30.0 mg， 0.0633 mmol)を THF (1 mL)に溶角早し、 -78 °Cで tert-ブチ ルリチウム一ペンタン溶液（1.50 mol/L, 0.20 mL, 0.30 mmol)を滴下し、同温度で 20 分間撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩 水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層 クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 9/1)で精製し、 5-(1_ヒドロキシ- 2,2-ジメ チルプロピル) -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィ ノレ]イソインドリノン（13.7 g，収率 41%)を得た。
ESI-MS m/z: 532 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 0.96 (s， 9H)， 1.30 (s， 9H)， 1.3
7-1.48 (m， 2H)， 1.52-1.66 (m， 4H)， 2.34-2.48 (m， 4H)， 3.59 (s， 2H)， 4.40 (s， 2H)， 4 .52 (s， 1H)， 6.50 (s， 1H)， 7.12 (br s， 1H)， 7.28 (m， 1H)， 7.32-7.52 (m， 3H)， 8.20 (d， J = 8.6 Hz, 1H).
工程 2
実施例 1の工程 8に準じて、 5-(1-ヒドロキシ -2,2-ジメチルプロピル) -7-[l-(tert_ブト キシカルボニル) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（13.0 mg， 0. 0245 mmol)をメタノーノレ（0.5 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（0.5 mL) で処理した後、得られた固体をろ取し、メタノールで洗浄後、減圧乾燥することで、化 合物 523 (9.0 mg，収率 78%)を得た。
ESI-MS m/z: 432 [M+H]+; :H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 0.90 (s， 9H)， 1.35 (m， 1H)，
6
1.57-1.87 (m， 5H)， 2.78—2.96 (m， 2H)， 3.28—3.40 (m， 2H)， 4.33 (br d, J = 4.8 Hz, 2 H)， 4.44 (d， J = 4.5 Hz, 1H)， 4.51 (s， 2H)， 5.46 (d， J = 4.5 Hz, 1H)， 7.23—7.29 (m， 2 H)， 7.44 (s， 1H)， 7.56 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.74 (d， J= 0.7 Hz, 1H)， 8.06 (s， 1H)， 9.2 5 (s， 1H)， 9.47 (br s， 1H)， 14.13 (br s， 1H).
実施例 57
5_{[(2-メトキシェチル)メチルァミノ]メチル }-7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2- 工程 1
実施例 6の工程 6に準じて、 5-ホルミル- 7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリ ジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（40.0 mg， 0.0845 mmol)、 N_(2_メトキシ ェチル)メチルァミン（181 μし, 1.69 mmol)、酢酸（96.7 n 1.69 mmol)、トリァセトキ シ水素化ホウ素ナトリウム（71.6 mg， 0.338 mmol)及びァセトニトリル（1.0 mL)より 5_{[( 2-メトキシェチル)メチルァミノ]メチル }-7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノ メチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノンの粗生成物を得た。
'H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 1.14 (s， 9H)， 1.34-1.58 (m， 6H)， 2.20 (s， 3H)， 2.27-2·
6
42 (m， 4H)， 2.53-2.61 (m， 2H)， 3.23 (s， 3H)， 3.48 (m， 2H)， 3.65 (s， 2H)， 4.37 (s， 2H )， 6.54-6.62 (m， 1H)， 7.21-7.30 (m， 1H)， 7.37 (s， 1H)， 7.46-7.55 (m， 2H)， 8.53 (s， 1 H).
工程 2
実施例 1の工程 8に準じて、 5_{[(2-メトキシェチル)メチルァミノ]メチルト 7-[l-(tert- ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィル]イソインドリノンの粗生 成物、 10%塩化水素 メタノール溶液（1.0 mL)、及びメタノール（1.0 mL)より化合物 5 24 (2.10 mg，収率 6%， 2工程）を得た。 ESI-MS m/z: 447 [M+H]+; :H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.33—1.63 (m， 6H)， 2.23 (s,
6
4H)， 2.60 (t， J= 6.0 Hz, 2H)， 3.24 (s， 3H)， 3.30 (s， 3H)， 3.35 (s， 2H)， 3.49 (t， J = 6. 0 Hz, 2H)， 3.69 (s， 2H)， 4.47 (s， 2H)， 7.15-7.26 (m， 2H)， 7.36-7.50 (m， 2H)， 7.55 ( s， 1H)， 8.08 (s, 1H)， 8.96 (s, 1H)， 12.92 (s, 1H).
実施例 58
[0312] 5- (イソプロピルアミノメチル) -7-[1Η-5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィル]イソイン ドリノン (化合物 525)
工程 1
実施例 6の工程 6に準じて、 5-ホルミル- 7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリ ジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（50.0 mg， 0.106 mmol)、イソプロピルァ ミン（180 n 2.11 mmol)、酢酸（121 n L, 2.11 mmol),トリァセトキシ水素化ホウ素 ナトリウム（89.9 mg， 0.424 mmol)及びァセトニトリル（1.3 mL)より 5_ (イソプロピルアミノ メチル )-7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ノレ) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソ インドリノンの粗生成物を得た。
ESI-MS m/z: 517 [M+H]+
工程 2
実施例 1の工程 8に準じて、 5- (イソプロピルアミノメチル) -7-[l-(tert-ブトキシカルボ ニル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノンの粗生成物、 10%塩化 水素 メタノール溶液（1.0 mL)及びメタノール（1.0 mL)より化合物 525 (4.10 mg，収 率 9%， 2工程）を得た。
ESI-MS m/z: 417 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.05 (d， J = 6.8 Hz, 6H)， 1.
6
32-1.59 (m， 6H)， 2.34 (s， 2H)， 2.76 (s， 1H)， 3.48 (s， 2H)， 3.85 (s， 2H)， 4.48 (s， 2H)， 7.09 (s， 1H)， 7.18 (s， 1H)， 7.38 (d， J = 8.1 Hz, 1H)， 7.46 (m， 2H)， 8.11 (s， 1H)， 8.6 0 (s， 1H)， 9.18 (s， 1H) 13.87 (s， 1H).
実施例 59
[0313] 5- [(イソプロピルメチルァミノ)メチル ]-7-[1Η-5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィル] イソインドリノン (化合物 526)
工程 1 実施例 6の工程 6に準じて、 5-ホルミル- 7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリ ジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（50.0 mg， 0.106 mmol)、 N-イソプロピ ルメチルァミン（276 a L, 2.65 mmol)、酢酸（152 μ L， 2.65 mmol)、トリァセトキシ水 素化ホウ素ナトリウム（89.9 mg， 0.424 mmol)及びァセトニトリル（1.3 mL)より 5_ [(イソ プロピルメチルァミノ)メチル ]-7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノメチル)ィ ンドール- 2-ィル]イソインドリノンの粗生成物を得た。
ESI-MS m/z: 531 [M+H]+
工程 2
実施例 1の工程 8に準じて、 5- [(イソプロピルメチルァミノ)メチル ]-7-[l-(tert -ブトキ シカルボニル) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィル]イソインドリノンの粗生成物、 1 0%塩化水素 メタノール溶液（1.0 mL)及びメタノール（1.0 mL)より化合物 526 (10.0 mg，収率 22%, 2工程）を得た。
ESI-MS m/z: 431 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.05 (d， J = 6.9 Hz, 6H)， 1.
6
32-1.57 (m， 6H)， 2.12 (s， 3H)， 2.34 (s， 4H)， 3.49 (s， 2H)， 3.64 (s， 2H)， 4.49 (s， 2H)， 6.55 (s， 1H)， 7.07 (d， J = 8.1 Hz, 1H)， 7.14 (s， 1H)， 7.38 (d， J = 8.1 Hz, 1H)， 7.44 ( s， 1H)， 7.45 (s， 1H)， 8.05 (s， 1H)， 9.19 (s， 1H)， 13.88 (s， 1H).
実施例 60
5_(2-フルオロフェニル )-7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノ ン（化合物 527)
工程 1
実施例 43の工程 1に準じて、 5-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジ ノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（153 mg， 0.319 mmol)、 2-フルオロフェニ ノレボラン酸（89.3 mg， 0.638 mmol)、フッ化セシウム（170 mg， 1.12 mmol)、 2_ジシクロ へキシルホスフイノ- 2，，4，，6，-トリイソプロピルビフエニル（45.6 mg， 0.0957 mmol)、ト リス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0) (29.2 mg， 0.0319 mmol)及び 1,4-ジォキ サン（2.5 mL)より 5_(2-フルオロフェニル )-7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ノレ) -5- (ピペリ ジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノンの粗生成物を得た。
ESI-MS m/z: 540 [M+H]+ 工程 2
実施例 1の工程 8に準じて、 5_(2-フルオロフヱニル) -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル )-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノンの粗生成物、 10%塩化水素 メタノール溶液（1.0 mL)及びメタノール（1.0 mL)より化合物 527 (40.0 mg,収率 29%
， 2工程)を得た。
:H-NMR (DMSO— d ) δ： 1.33—1.56 (m， 6H)， 2.29—2.40 (m， 4H)， 3.46 (s， 2H)， 4.57 (
6
s， 2H)， 7.09 (d， J = 9.0 Hz, 1H)， 7.28 (s， 1H)， 7.37-7.44 (m， 6H)， 7.53 (d， J = 6.6 H z， 1H)， 7.65 (s， 1H)， 7.69 (d， J = 6.0 Hz, 1H)， 8.26 (s， 1H)， 9.35 (s， 1H)， 13.84 (s， 1 H).
実施例 61
5- (チォフェン- 3-ィル) -7-[1Η-5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィル] -イソインドリノ ン（化合物 528)
工程 1
実施例 43の工程 1に準じて、 5-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジ ノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（60.0 mg, 0.125 mmol)、 3_チォフェンボ ラン酸（32.0 mg, 0.250 mmol)、フッ化セシウム（66.5 mg, 0.438 mmol)、 2-ジシクロへ キシルホスフイノ- 2，，4，，6，-トリイソプロピルビフエニル（17.9 mg, 0.0375 mmol)、トリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0) (11.4 mg, 0.0125 mmol)及び 1,4-ジォキサン (1.8 mL)より 5- (チォフェン- 3-ィル) -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノメ チル)インドール- 2-ィル]イソインドリノンの粗生成物を得た。
ESI-MS m/z: 528 [M+H]+
工程 2
実施例 1の工程 8に準じて、 5- (チォフェン- 3-ィル) -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル） -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノンの粗生成物、 10%塩化水素— メタノール溶液（1.0 mL)及びメタノール（1.0 mL)より化合物 528 (23.9 mg,収率 50%,
2工程)を得た。
ESI-MS m/z: 428 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.33—1.57 (m， 6H)， 2.29—2.
6
43 (m， 4H)， 3.49 (s， 2H)， 4.55 (s， 2H)， 7.09 (d， J= 8.3 Hz, 1H)， 7.40 (d， J = 8.3 Hz, 1H)， 7.44 (s， 1H)， 7.46 (s， 1H)， 7.71—7.77 (m， 1H)， 7.81—7.84 (m， 2H)， 8.25 (s， 1H)， 8.45 (s， 1H)， 9.25 (s， 1H)， 13.88 (s， 1H).
実施例 62
5- (ジメチルァミノカルボニル) -7-[1Η-5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィル]イソイン ドリノン (化合物 529)
工程 1
5-ホルミル- 7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィル ]イソインドリノン（100 mg， 0.211 mmol)を tert-ブタノーノレ（2.5 mL) /水（1.0 mL)混合 溶媒に溶解し、 2-メチル -2-ブテン（447 ii L, 4.22 mmol)、リン酸二水素ナトリウム（75 .9 mg， 0.633 mmol)、及び亜塩素酸ナトリウム（72.6 mg， 0.802 mmol)を加えて室温で 3.5時間攪拌した。反応混合物に水と酢酸ェチルを加えて有機層を除去した後に、 水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 THFで抽出し、有機層を減圧濃縮し た。残渣に酢酸ェチル（1.5 mL)を加えて結晶化することにより、 5-カルボキシ -7-[1_( tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（49. 7 mg，収率 48%)を得た。
ESI-MS m/z: 490 [M+H]+; :H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 1.14 (s， 9H)， 1.32-1.58 (m，
6
6H)， 2.28-2.42 (m， 4H)， 3.52 (s， 2H)， 4.39 (s， 2H)， 6.60 (s， 1H)， 7.26 (d， J = 9.9 H z， 1H)， 7.50 (s， 1H)， 7.91 (s， 1H)， 8.04 (s， 1H)， 8. 10 (d， J = 9.9 Hz, 1H)， 8.59 (s， 1 H).
工程 2
実施例 1の工程 2に準じて、 5-カルボキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピぺ リジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（16.7 mg， 0.0341 mmol)、 EDCI ( 16.3 mg， 0.0853 mmol) , ΗΟΒΤ· 1水和物（2.61 mg， 0.0171 mmol)、ジメチルァミン一 THF 溶液（2.0 mol/L, 34.1 μ L， 0.0682 mmol)及び THF ( 1.0 mL)より 5_ (ジメチルァミノ力 ノレボニル )-7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィル] イソインドリノン（8.30 mg，収率 47%)を得た。
ESI-MS m/z: 517 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.17 (s， 9H)， 1.32-1.59 (m，
6
6H)， 2.28-2.43 (m， 4H)， 2.96 (s， 3H)， 3.02 (s， 3H)， 3.51 (s， 2H)， 4.43 (s， 2H)， 6.66 (s， 1H)， 7.28 (d， J = 9.2 Hz, 1H)， 7.43 (s， 1H)， 7.50 (s， 1H)， 7.63 (s， 1H)， 8.10 (d， J = 9.2 Hz, 1H)， 8.71 (s， 1H).
工程 3
実施例 1の工程 8に準じて、 5- (ジメチルァミノカルボニル) -7-[l-(tert-ブトキシカル ボニル )-5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（8.30 mg， 0.0161 mm ol)、 10%塩化水素 メタノール溶液（1.0 mL)及びメタノール（1.0 mL)より化合物 529 ( 6.69 mg，定量的）を得た。
ESI-MS m/z: 417 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.37—1.69 (m， 6H)， 2.94—3.
0 (m， J = 12.4 Hz, 10H), 3.42 (s， 2H)， 4.53 (s， 2H)， 7.26 (d， J = 7.9 Hz, 1H)， 7.43-7 .59 (m， 2H)， 7.48 (d， J = 7.9 Hz, 1H)， 7.68 (s， 1H)， 8.01 (s， 1H)， 9.09 (s， 1H)， 12.79 (s， 1H).
実施例 63
5- (ジメチルァミノメチル )-7-{1Η-5-[(3-ヒドロキシピペリジノ)メチル]インドール- 2-ィル }イソインドリノン · 2塩酸塩 (化合物 530)
工程 1
実施例 45の工程 2に準じて、 5- (ジメチルァミノメチル )-7-[l-(tert_ブトキシカルボ二 ル) -5-ホルミルインドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（100 mg， 0.231 mmol)をァセトニトリ ル（7 mL)に溶解し、 3-ヒドロキシピペリジン ·塩酸塩（318 mg， 2.31 mmol)、酢酸（0.26 4 mL, 4.62 mmol)及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（147 mg， 0.692 mmol)で 処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール /7 mol/Lアンモニ ァ一メタノール溶液 = 12/1/1)で精製し、 5- (ジメチルァミノメチル )-7-{l-(tert -ブトキ
88.1 mg，収率 74%)を得た。
ESI-MS m/z: 519 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.29 (s， 9H)， 1.43—1.98 (m， 4
H)， 2.30 (s， 6H)， 2.41-2.66 (m， 4H)， 3.55 (s， 2H)， 3.63 (d， J = 3.0 Hz, 2H)， 3.84 (m， 1H)， 4.42 (s， 2H)， 6.55 (s， 1H)， 6.70 (br s， 1H)， 7.25 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.40 (s， 1 H)， 7.40-7.55 (m， 2H)， 8.19 (d， J = 8.4 Hz, 1H).
工程 2 実施例 1の工程 8に準じて、 5- (ジメチルァミノメチル )-7-{l-(tert-ブトキシカルボニル
0 mmol)をメタノール（2.5 mL)に溶解し、 10%塩化水素一メタノール溶液（2.5 mL)で 処理した後、ジイソプロピルエーテルを加え、得られた固体をろ取し、ジイソプロピノレ エーテルで洗浄後、減圧乾燥することで、化合物 530 (65.0 mg，収率 78%)を得た。 ESI-MS m/z: 419 [M+H]+; :H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.14—2.29 (m， 4H)， 2.75 (s，
6H)， 2.84-3.55 (m， 4H)， 4.01 (m， 1H)， 4.15-4.48 (m， 2H)， 4.43 (br s， 2H)， 4.55 (s， 2H)， 5.38 (m， 1H)， 7.31 (d， J = 8.5 Hz, 1H)， 7.44 (s， 1H)， 7.57 (d， J = 8.5 Hz, 1H)， 7.63 (s， 1H)， 7.82 (s， 1H)， 8.62 (s， 1H)， 9.45 (s， 1H)， 10.45 (br s， 1H)， 11.24 (br s， 1H)， 14.02 (s， 1H).
実施例 64
5- (ジメチルァミノメチル )-7-{1Η-5-[(4-ヒドロキシピペリジノ)メチル]インドール- 2-ィル }イソインドリノン · 2塩酸塩 (化合物 531)
工程 1
実施例 45の工程 2に準じて、 5- (ジメチルァミノメチル )-7-[l-(tert_ブトキシカルボ二 ル) -5-ホルミルインドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（100 mg， 0.231 mmol)をァセトニトリ ル（7 mL)に溶解し、 4-ヒドロキシピペリジン（234 mg， 2.31 mmol)、酢酸（0.264 mL, 4. 62 mmol)、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（147 mg， 0.692 mmol)で処理した後 、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール /7 mol/Lアンモニア一メタノー ル溶液 = 12/1/1)で精製し、 5- (ジメチルァミノメチル )-7-{l-(tert-ブトキシカルボニル
47%)を得た。
ESI-MS m/z: 519 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.30 (s， 9H)， 1.48-1.70 (m， 2
H)， 1.95-2.04 (m， 2H)， 2.08—2.24 (m， 2H)， 2.29 (s， 6H)， 2.84-2.92 (m， 2H)， 3.55 (s， 2H)， 3.60 (s， 2H)， 3.71 (m， 1H)， 4.42 (s， 2H)， 6.39 (br s， 1H)， 6.55 (s， 1H)， 7.27 (m ， 1H)， 7.40 (s， 1H)， 7.45 (s， 1H)， 7.46 (s， 1H)， 8.18 (d， J = 8.4 Hz, 1H).
工程 2
実施例 1の工程 8に準じて、 5- (ジメチルァミノメチル )-7-{l-(tert-ブトキシカルボニル 5 mmol)をメタノール（1.5 mL)に溶解し、 10%塩化水素一メタノール溶液（1.5 mL)で 処理した後、ジイソプロピルエーテルを加え、得られた固体をろ取し、ジイソプロピノレ エーテルで洗浄後、減圧乾燥することで、化合物 531 (34.6 mg，収率 67%)を得た。 ESI-MS m/z: 419 [M+H]+; :H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.58—1.74 (m， 2H)， 1.75—1.
6
85 (m， 2H)， 2.75 (s， 6H)， 2.80—3.45 (m， 4H)， 3.91 (m， 1H)， 4.26—4.36 (m， 2H)， 4.43 (d， J= 4.9 Hz, 2H)， 4.54 (s， 2H)， 5.96 (m， 1H)， 7.32 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.42 (s， 1H )， 7.56 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.62 (s， 1H)， 7.82 (s， 1H)， 8.59 (s， 1H)， 9.45 (s， 1H)， 10 .04 (br s， 1H)， 11.18 (br s， 1H)， 14.02 (s, 1H).
実施例 65
5- (ジメチルァミノメチル )-7-[1Η-5- (ピペラジン- 1-ィルカルボニル)インドール- 2-ィ ノレ]イソインドリノン ·塩酸塩 (化合物 532)
工程 1
実施例 1の工程 7に準じて、 5- (ジメチルァミノメチル )-7-ョードイソインドリノン（50.0 mg， 0.158 mmol)をァセトニトリノレ（5 mL)に溶解し、化合物 BB (100 mg， 0.211 mmol) 、酢酸パラジウム（2.5 mg， 0.011 mmol) ,トリ (ο_トリル)ホスフィン（6.8 mg， 0.022 mmol )及びトリェチルァミン（0.194 mL, 1.39 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフ ィー（クロ口ホルム/メタノール /7 mol/Lアンモニア一メタノール溶液 = 12/1/1)で精製 し、 5- (ジメチルァミノメチル )-7-{l-(tert-ブトキシカルボニル) -5-[4-(tert-ブトキシカ ノレボニノレ)ピぺラジン- 1-ィルカルボ二ノレ]インドール- 2-イノレ}イソインドリノン（107 mg) を得た。
工程 2
実施例 1の工程 8に準じて、 5- (ジメチルァミノメチル )-7-{l-(tert-ブトキシカルボニル )-5-[4-(tert-ブトキシカルボ二ノレ)ピぺラジン- 1-ィルカルボ二ノレ]インドール- 2-ィル } イソインドリノン（107 mg)をメタノール（3 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶 液（3 mL)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール /7 mol /Lアンモニア メタノール溶液 = 25/1/1)で精製し、メタノール、 4 mol/L塩酸 酢酸 ェチル溶液でスラリー精製することで、化合物 532 (16.3 mg,収率 24%, 2工程)及び化 合物 533 (14.3 mg,収率 26%, 2工程）を得た。
ESI-MS m/z: 418 [M+H]+; :H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 2.77 (s， 6H)， 3.12—3.24 (m，
6
4H)， 3.71-3.84 (m， 4H)， 4.44 (br s， 2H)， 4.56 (s， 2H)， 7.26 (dd， J = 1.3, 8.6 Hz, 1H )， 7.41 (s， 1H)， 7.57 (d， J = 8.6 Hz, 1H)， 7.65 (s， 1H)， 7.76 (s， 1H)， 8.54 (s， 1H)， 9. 25 (br s， 2H)， 9.48 (s， 1H)， 11.01 (br s， 1H)， 14.10 (s， 1H).
実施例 66
[0320] 5- (ジメチルァミノメチル )-[1Η-5- (メトキシカルボニル)インドール- 2-ィル]イソインドリノ ン'塩酸塩 (化合物 533)
実施例 65の工程 1及び工程 2において、化合物 533 (14.3 mg,収率 26%, 2工程）を得 た。
ESI-MS m/z: 364 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 2.60 (br s， 6H)， 3.86 (s， 3
6
H)， 4.13 (br s， 2H)， 4.55 (s， 2H)， 7.39 (d， J = 1.4 Hz, 1H)， 7.58 (s， 1H)， 7.59 (d， J= 8.4 Hz, 1H)， 7.77 (dd， J = 1.4, 8.4 Hz, 1H)， 8.31 (s， 2H)， 9.44 (s， 1H)， 10.30 (br s， 1H)， 14.28 (s， 1H).
実施例 67
[0321] 5- (ピリジン- 4-ィル) -7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル] -イソインドリノン（ 化合物 534)
工程 1
実施例 43の工程 1に準じて、 5-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジ ノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（60.0 mg, 0.125 mmol)、 4-ピリジンボラン 酸（30.7 mg, 0.250 mmol)、フッ化セシウム（66.5 mg, 0.438 mmol)、 2-ジシクロへキシ ノレホスフイノ- 2，，4，，6，-トリイソプロピルビフエニル（17.9 mg, 0.0375 mmol)、トリス (ジ ベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0) (11.4 mg, 0.0125 mmol)及び 1,4-ジォキサン（1· 8 mL)より 5- (ピリジン- 4-ィル) -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノメチル） インドール- 2-ィル]イソインドリノンの粗生成物を得た。
ESI-MS m/z: 523 [M+H]+
工程 2
実施例 1の工程 8に準じて、 5- (ピリジン -4-ィル) -7-[l-(tert_ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノンの粗生成物、 10%塩化水素一メタ ノール溶液（1.0 mL)及びメタノール（1.0 mL)より化合物 534 (5.00 mg，収率 10%, 2ェ 程)を得た。
ESI-MS m/z: 423 [M+H]+; :H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.37—1.68 (m， 6H)， 2.46—2.
6
73 (m， 4H)， 3.47 (s， 2H)， 4.58 (s， 2H)， 7.18 (d， J= 7.7 Hz, 1H)， 7.49 (d， J = 7.7 Hz, 1H)， 7.51 (s， 1H)， 7.58 (s， 1H)， 7.89—7.93 (m， 3H)， 8.50 (s， 1H)， 8.74 (d， J = 6.1 Hz ， 2H)， 9.38 (s， 1H)， 13.91 (s， 1H).
実施例 68
5-({N-メチル [2-(1Η-インドール- 3-ィル)ェチル]アミノ}メチル )-7-[1Η-5- (ピペリジノメ チノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（化合物 535)
工程 1
5-ホルミル- 7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィル ]イソインドリノン（60.0 mg， 0.127 mmol)をメタノール（2.0 mL)に溶解させ、 Ν ω -メチ ノレトリプタミン（55.2 mg， 0.317 mmol)及びモレキュラーシーブス 4A(300 mg)を加えて 室温で 12時間攪拌した。モレキュラーシーブスをろ別した後に、 0 °Cで水素化ホウ素 ナトリウム（41.8 mg, 1.02 mmol)を加えて室温で 4.5時間攪拌した。反応混合物に水 を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール =97/3〜80/20)で精製することにより、 5-({N- メチル [2-(1Η-インドール- 3-ィル)ェチル]アミノ}メチル )-7-[l-(tert-ブトキシカルボ二 ノレ )_5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノンの粗生成物を得た。
ESI-MS m/z: 632 [M+H]+
工程 2
実施例 1の工程 8に準じて、 5-({N-メチル [2-( _インドール- 3-ィル)ェチル]アミ メ チル) -7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ノレ) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソィ ンドリノンの粗生成物、 10%塩化水素 メタノール溶液（1.0 mL)及びメタノール（1.0 m L)より化合物 535 (13.4 mg,収率 20%, 2工程）を得た。
ESI-MS m/z: 532 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.33—1.60 (m， 6H)， 2.33 (s，
6
3H)， 2.33-2.49 (m， 4H)， 2.71 (t， J = 7.3 Hz, 2H)， 2.94 (t， J = 7.3 Hz, 2H)， 3.73 (s， 2H)， 4.45 (s， 2H)， 6.89 (t， J= 7.5 Hz, 1H)， 7.03 (t， J = 7.5 Hz, 1H)， 7.05-7.18 (m， 3 H)， 7.30-7.58 (m， 7H)， 8.05 (s， 1H)， 9.19 (s， 1H)， 10.78 (s， 1H)， 13.89 (s， 1H). 実施例 69
5- (ジメチルァミノメチル )-7-[1Η-5- (ェチルアミノメチル)インドール- 2-ィル]イソインド リノン · 2塩酸塩 (化合物 536)
工程 1
実施例 45の工程 2に準じて、 5- (ジメチルァミノメチル )-7-[l-(tert_ブトキシカルボ二 ノレ) -5-ホルミルインドール— 2-ィノレ]イソインドリノン（80.0 mg， 0.185 mmol)をァセトニト リル（4.8 mL)に溶解し、 70%ェチルァミン一水溶液（0.238 mL， 3.70 mmol)、酢酸（0·2 12 mL, 3.70 mmol)及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（118 mg， 0.555 mmol) で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール /7 mol/Lアンモ ユア一メタノール溶液 = 12/1/1)で精製し、 5- (ジメチルァミノメチル )-7-[l-(tert_ブト キシカルボニル) -5- (ェチルアミノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（79.5 mg， 収率 93%)を得た。
ESI-MS m/z: 463 [M+H]+; :H-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 1.14 (t， J = 7.2 Hz, 3H)， 1.29
(s， 9H)， 2.29 (s， 6H)， 2.70 (q, J = 7.2 Hz, 2H)， 3.55 (s， 2H)， 3.73 (m， 1H)， 3.88 (s， 2 H)， 4.42 (s， 2H)， 6.50 (br s， 1H)， 6.55 (s， 1H)， 7.27 (dd， J = 1.6, 8.6 Hz, 1H)， 7.40 ( s， 1H)， 7.44 (s， 1H)， 7.48 (s， 1H)， 8.20 (d， J = 8.6 Hz, 1H).
工程 2
実施例 1の工程 8に準じて、 5- (ジメチルァミノメチル )-7-[l-(tert_ブトキシカルボ二 ノレ )_5- (ェチルアミノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（77.0 mg， 0.166 mmol) をメタノール（2 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（2 mL)で処理した後、 減圧濃縮し、メタノール、酢酸ェチルを加え、得られた固体をろ取し、酢酸ェチルで 洗浄後、減圧乾燥することで、化合物 536 (60.0 mg，収率 83%)を得た。
ESI-MS m/z: 363 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.22 (t， J = 7.1 Hz, 3H)， 2.
76 (d， J= 5.1 Hz, 6H)， 2.96 (q, J = 7.1 Hz, 2H)， 4.12—4.20 (m， 2H)， 4.43 (d， J= 5.1 Hz, 2H)， 4.54 (s， 2H)， 7.29 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.40 (s， 1H)， 7.55 (d， J = 8.4 Hz, 1 H)， 7.62 (s， 1H)， 7.77 (s， 1H)， 8.59 (s， 1H)， 8.95 (br s， 2H)， 9.45 (s， 1H)， 11.18 (br s， 1H)， 14.01 (s， 1H).
実施例 70
5- (ジメチルァミノメチル )-7-[1Η-5- (ピロリジン- 1-ィルメチル)インドール- 2-ィル]イソ インドリノン · 2塩酸塩 (化合物 537)
工程 1
実施例 45の工程 2に準じて、 5- (ジメチルァミノメチル )-7-[l-(tert_ブトキシカルボ二 ル) -5-ホルミルインドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（80.0 mg， 0.185 mmol)をァセトニト リル（4.8 mL)に溶角早し、ピロリジン（0.153 mし， 1.84 mmol)、酢酸（0.105 mし， 1.84 mm ol)及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（119 mg， 0.561 mmol)で処理した後、分 取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール /7 mol/Lアンモニア メタノール溶 液 = 12/1/1)で精製し、 5- (ジメチルァミノメチル )-7-[l-(tert_ブトキシカルボニル) -5- (ピロリジン- 1-ィルメチノレ)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（29.9 mg，収率 67%)を得 た。
ESI-MS m/z: 489 [M+H]+; :H-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 1.29 (s， 9H)， 1.71-1.88 (m， 4
H)， 2.29 (s， 6H)， 2.47-2.62 (m， 4H)， 3.55 (s， 2H)， 3.71 (s， 2H)， 4.41 (s， 2H)， 6.55 (s ， 2H)， 7.29 (dd， J = 1.7, 8.6 Hz, 1H)， 7.39 (s， 1H)， 7.44 (s， 1H)， 7.49 (s， 1H)， 8.18 ( d， J = 8.6 Hz, 1H).
工程 2
実施例 1の工程 8に準じて、 5- (ジメチルァミノメチル )-7-[l-(tert_ブトキシカルボ二 ノレ) -5- (ピロリジン- 1-ィルメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（27.5mg， 0.0563 mmol)をメタノール（1 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（1 mL)で処理し た後、得られた固体をろ取し、メタノールで洗浄後、減圧乾燥することで、化合物 537 (15.2 mg，収率 59%)を得た。
ESI-MS m/z: 389 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.75—2.11 (m， 4H)， 2.75 (s，
6H)， 3.00-3.22 (m，4H)， 4.38 (d， J = 5.6 Hz, 2H)， 4.43 (s， 2H)， 4.55 (s， 2H)， 7.33 ( d， J= 8.3 Hz, 1H)， 7.41 (s， 1H)， 7.56 (d， J = 8.3 Hz, 1H)， 7.62 (s， 1H)， 7.82 (s， 1H)， 8.59 (s， 1H)， 9.45 (s， 1H)， 10.46 (br s， 1H)， 11.14 (br s， 1H)， 14.01 (s， 1H).
実施例 71 [0325] 5- (ジメチルァミノメチル )-7-[1Η-5- (ジメチルアミノメチル)インドール- 2-ィル]イソイン ドリノン · 2塩酸塩 (化合物 538)
工程 1
実施例 45の工程 2に準じて、 5- (ジメチルァミノメチル )-7-[l-(tert_ブトキシカルボ二 ノレ) -5-ホルミルインドール— 2-ィノレ]イソインドリノン（60.0 mg， 0.138 mmol)をァセトニト リノレ（3.5 mL)に溶解し、 2.0 mol/Lジメチルァミン一 THF溶液（1.40 mL， 2.80 mmol)、 酢酸（0.158 mL, 2.76 mmol)及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（118 mg， 0.55 5 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 4/1) で精製し、 5- (ジメチルァミノメチル )-7-[l-(tert_ブトキシカルボニル) -5- (ジメチルアミ ノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（51.4 mg，収率 81%)を得た。
ESI-MS m/z: 463 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.29 (s， 9H)， 2.29 (s， 12H)， 3.
55 (s， 2H)， 3.58 (s， 2H)， 4.42 (s， 2H)， 6.56 (s， 1H)， 6.67 (br s， 1H)， 7.27 (dd， J = 1. 8， 8.4 Hz, 1H)， 7.40 (s， 1H)， 7.45 (s， 1H)， 7.48 (s， 1H)， 8.20 (d， J = 8.4 Hz, 1H). 工程 2
実施例 1の工程 8に準じて、 5- (ジメチルァミノメチル )-7-[l-(tert_ブトキシカルボ二 ノレ) -5- (ジメチルアミノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（49.0 mg， 0.106 mmol )をメタノール（1.5 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（1.5 mL)で処理した 後、ジイソプロピルエーテルを加え、得られた固体をろ取し、ジイソプロピルエーテル で洗浄後、減圧乾燥することで、化合物 538 (40.8 mg，収率 88%)を得た。
ESI-MS m/z: 363 [M+H]+; :H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 2.70 (d， J = 4.5 Hz, 6H)， 2.
75 (d， J= 3.5 Hz, 6H)， 4.31 (d， J = 4.6 Hz, 2H)， 4.43 (br s， 2H)， 4.54 (s， 2H)， 7.29 ( dd， J = 1.5, 8.4 Hz, 1H)， 7.42 (s， 1H)， 7.57 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.63 (s， 1H)， 7.79 ( s， 1H)， 8.61 (s， 1H)， 9.45 (s， 1H)， 10.30 (br s， 1H)， 11.27 (br s， 1H)， 14.02 (s， 1H). 実施例 72
[0326] 5- (ジメチルァミノメチル )-[1Η-5- (ピペリジノカルボニル)インドール- 2-ィル]イソインド リノン'塩酸塩 (化合物 539)
工程 1
実施例 1の工程 7に準じて、 5- (ジメチルァミノメチル )-7-ョードイソインドリノン（50.0 mg， 0.158 mmol)をァセトニトリル（3 mL)に溶角早し、化合物 CI (118 mg， 0.316 mmol)、 酢酸パラジウム（3.0 mg， 0.013 mmol) ,トリ (ο_トリル)ホスフィン（8.0 mg， 0.025 mmol) 及びトリェチルァミン（0.220 mL, 1.58 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィ 一（クロ口ホルム/メタノール = 9/1)で精製し、 5- (ジメチルァミノメチル )-7-[l-(tert -ブ トキシカルボ二ノレ) -5- (ピペリジノカルボ二ノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（67.9 mg，収率 83%)を得た。
ESI-MS m/z: 517 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.30 (s， 9H)， 1.43—1.83 (m， 6
H)， 2.30 (s， 6H)， 3.33-3.88 (m， 4H)， 3.56 (s， 2H)， 4.43 (s， 2H)， 6.46 (br s， 1H)， 6.6 0 (s， 1H)， 7.35 (dd， J = 1.2, 8.6 Hz, 1H)， 7.42 (s， 1H)， 7.47 (s， 1H)， 7.61 (s， 1H)， 8. 20 (d， J = 8.6 Hz, 1H).
工程 2
実施例 34の工程 2に準じて、 5- (ジメチルァミノメチル )-7-[l-(tert_ブトキシカルボ二 ノレ) -5- (ピペリジノカルボ二ノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（65.4 mg， 0.127 mm ol)を 4 mol/L塩酸 酢酸ェチル溶液（3 mL)で処理した後、得られた固体をろ取し、 酢酸ェチルで洗浄後、減圧乾燥することで、化合物 539 (29.7 mg，収率 52%)を得た。 ESI-MS m/z: 417 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.41—1.73 (m， 6H)， 2.76 (d
, J = 4.5 Hz, 6H)， 3.30-3.66 (m， 4H)， 4.42 (d， J = 4.8 Hz, 2H)， 4.54 (s， 2H)， 7.14 (d d， J = 1.3, 8.5 Hz, 1H)， 7.34 (s， 1H)， 7.51 (d， J = 8.5 Hz, 1H)， 7.61 (s， 1H)， 7.62 (s， 1H)， 8.47 (s， 1H)， 9.45 (s， 1H)， 10.77 (br s， 1H)， 14.02 (s， 1H).
実施例 73
5-(2，6-ジメチルフエニル) -7-[1Η-5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィル]イソインドリ ノン（化合物 540)
工程 1
実施例 43の工程 1に準じて、 5-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジ ノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（60.0 mg， 0.125 mmol)、 2,6 -ジメチルフエ ニルボラン酸（37.5 mg， 0.250 mmol)、フッ化セシウム（66.5 mg， 0.438 mmol)、 2-ジシ クロへキシルホスフイノ- 2，，4，，6，-トリイソプロピルビフエニル（17.9 mg， 0.0375 mmol) 、トリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0) (11.4 mg， 0.0125 mmol)及び 1,4-ジォ キサン（1.8 mL)より 5-(2，6-ジメチルフエニル) -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピ ペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノンの粗生成物を得た。
ESI-MS m/z: 550 [M+H]+
工程 2
実施例 1の工程 8に準じて、 5-(2，6-ジメチルフエニル) -7-[l-(tert-ブトキシカルボ二 ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノンの粗生成物、 10%塩化水 素 メタノール溶液（2.0 mL)より化合物 540 (8.40 mg，収率 15%, 2工程）を得た。
ESI-MS m/z: 450 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.31—1.59 (m， 6H)， 2.05 (s，
6
6H)， 2.24-2.40 (m， 4H)， 3.30 (s， 2H)， 4.55 (s， 2H)， 6.55 (s， 1H)， 7.07 (d， J = 9.0 H z， 1H)， 7.14-7.31 (m， 3H)， 7.36-7.43 (m， 2H)， 7.90 (s， 1H)， 8.61 (s， 1H)， 9.29 (s， 1 H)， 13.91 (s， 1H).
実施例 74
5-{[N-メチル (3-フラン- 2-ィルプロピル)ァミノ]メチル }-7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)ィ ンドール- 2-ィル]イソインドリノン（化合物 541)
工程 1
実施例 68の工程 1に準じて、 5-ホルミル- 7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリ ジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（60.0 mg， 0.127 mmol)、（3-フラン- 2-ィ ルプロピル)メチルァミン（51.4 mg， 0.370 mmol)、モレキュラーシーブス 4A (350 mg)、 水素化ホウ素ナトリウム（24.3 mg, 0.592 mmol)及びメタノーノレ（1.8 mL)より、 5_{[N_メ チル (3-フラン- 2-ィルプロピル)ァミノ]メチル }-7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピ ペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノンの粗生成物を得た。
ESI-MS m/z: 597 [M+H]+
工程 2
実施例 1の工程 8に準じて、 5-{[N-メチル (3-フラン- 2-ィルプロピル)ァミノ]メチル }-7 _[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィル]イソインドリノ ンの粗生成物、 10%塩化水素 メタノール溶液（1.0 mL)及びメタノール（1.0 mL)より 化合物 541 (7.60 mg,収率 10%, 2工程）を得た。
ESI-MS m/z: 497 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.82 (t， J = 7.7 Hz, 2H)， 2. 19 (s， 3H)， 2.65 (t， J = 7.7 Hz, 2H)， 3.55—3.68 (m， 4H)， 4.50 (s， 2H)， 6.06 (s， 1H)， 6 .30 (s， 1H)， 7.09-7.30 (m， 2H)， 7.39-7.59 (m， 4H)， 8.08 (s， 1H)， 9.24 (s， 1H)， 13.48 (s， 1H).
実施例 75
[0329] 5_(2-プロピルォキシ )-7-(1Η-インドール- 2-ィル)イソインドリノン（化合物 542)
工程 1
実施例 1の工程 7に準じて、 5_(2-プロピルォキシ )-7-ョードイソインドリノン（50.0 mg， 0.158 mmol)をァセトニトリル（3 mL)に溶解し、 l-(tert_ブトキシカルボ二ノレ)インドー ル- 2-ボラン酸（82.0 mg， 0.315 mmol)、酢酸パラジウム（3.0 mg， 0.013 mmol)、トリ (o- トリル)ホスフィン（8.0 mg， 0.025 mmol)及びトリェチルァミン（0.220 mL, 1.58 mmol)で 処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 20/1)で精製し、 5_(2-プロピルォキシ )-7-[l-(tert-ブトキシカルボニル)インドール- 2-ィル]イソインドリ ノン（59.3 mg，収率 92%)を得た。
ESI-MS m/z: 407 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.33 (s， 9H)， 1.39 (d， J = 6.0
Hz, 6H)， 4.37 (s， 2H)， 4.67 (m， 1H)， 6.43 (s， 1H)， 6.58 (s， 1H)， 6.90 (d， J= 2.2 Hz, 1H)， 6.99 (d， J = 2.2 Hz, 1H)， 7.22 (m， 1H)， 7.32 (m， 1H)， 7.55 (d， J = 7.5 Hz, 1H)， 8.25 (d， J = 7.9 Hz, 1H).
工程 2
実施例 1の工程 8に準じて、 5_(2-プロピルォキシ )-7-[l-(tert-ブトキシカルボニル） インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（57.0 mg， 0.140 mmol)をメタノーノレ（1.5 mL)に溶 解し、 10%塩化水素一メタノール溶液（1.5 mL)で処理した後、得られた固体をろ取し 、メタノールで洗浄後、減圧乾燥することで、化合物 542 (27.4 mg，収率 64%)を得た。 ESI-MS m/z: 307 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.33 (d， J = 6.0 Hz, 6H)， 4.
44 (s， 2H)， 4.85 (m， 1H)， 6.98—7.18 (m， 3H)， 7.26 (s， 1H)， 7.44 (d， J = 8.1 Hz, 1H)， 7.52-7.67 (m， 2H)， 9.01 (s， 1H)， 14.01 (s， 1H).
実施例 76
[0330] 5- (ジメチルァミノメチル )-(1Η-5-{[Ν- (ェチル)ァセチルァミノ]メチル }インドール- 2-ィ 化合物 536 (25.0 mg， 0.0574 mmol)を THF ( 1 mL)に溶解し、無水酢酸（0.110 mL， 1. 14 mmol)及びピリジン（1.00 mL, 12.4 mmol)を加え、室温で 24時間撹拌した。反応 混合物に水及び炭酸ナトリウムを加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水 で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄 層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール /7 mol/Lアンモニア一メタノール溶液 = 12/1/1)で精製し、化合物 543 (9.5 mg，収率 41%)を得た。
ESI-MS m/z: 405 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.13 (t， J = 7.1 Hz, 3H)， 2.19
(s， 3H)， 2.31 (s， 6H)， 3.47 (q, J = 7.1 Hz, 2H)， 3.56 (s， 2H)， 4.51 (s， 2H)， 4.61 (s， 2 H)， 6.56 (s， 1H)， 6.95-7.16 (m， 2H)， 7.22-7.57 (m， 3H)， 8.02 (s， 1H)， 13.52 (s， 1H). 実施例 77
5- (ジメチルァミノメチル )-[1Η-5-(2-ォキソピロリジン- 1-ィルメチル)インドール- 2-ィ 工程 1
実施例 45の工程 2に準じて、 5- (ジメチルァミノメチル )-7-[l-(tert_ブトキシカルボ二 ノレ) -5-ホルミル]インドリルイソインドリノン（40.0 mg， 0.0923 mmol)をァセトニトリル（5 mL)に溶解し、 4-アミノブチル酸メチル '塩酸塩（142 mg， 0.924 mmol)、トリェチルァ ミン（0.129 mし， 0.926 mmol)、酢酸（0.106 mし， 1.85 mmol)及びトリァセトキシ水素化 ホウ素ナトリウム（80.0 mg， 0.373 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（ク ロロホルム/メタノール = 5/1)で精製し、 5- (ジメチルァミノメチル )-7-{l-(tert-ブトキシ カルボニル) -5-[3_ (メトキシカルボ二ノレ)プロピルアミノメチノレ]インドール- 2-ィル }イソ インドリノン（21.7 mg，収率 44%)を得た。
ESI-MS m/z: 535 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.26 (s， 9H)， 1.86 (tt， J = 7.3,
7.4 Hz, 2H)， 2.29 (s， 6H)， 2.33 (t， J = 7.4 Hz, 2H)， 2.69 (t， J = 7.3 Hz, 2H)， 3.55 (s ， 2H)， 3.62 (s， 3H)， 3.96 (s， 2H)， 4.43 (s， 2H)， 6.55 (s， 1H)， 7.27 (dd， J = 1.7, 8.6 H z， 1H)， 7.40 (s， 1H)， 7.46 (br s， 2H)， 7.60 (br s， 1H)， 8.25 (d， J = 8.6 Hz, 1H). 工程 2
実施例 1の工程 8に準じて、 5- (ジメチルァミノメチル )-7-{l-(tert-ブトキシカルボニル )-5-[3_ (メトキシカルボニル)プロピルアミノメチノレ]インドール- 2-ィル }イソインドリノン（ 21.5 mg， 0.0402 mmol)をメタノール（2 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液 (2 mL)で処理した後、減圧濃縮し、ァセトニトリル（3 mL)を加え、 80 °Cで 10時間撹 拌した。反応混合物を減圧濃縮後、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム /メタノール = 6/1)で精製し、へキサン、酢酸ェチルでスラリー精製することで、化合 物 544 (9.0 mg，収率 56%)を得た。
ESI-MS m/z: 403 [M+H]+; :H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.90-2.02 (m， 2H)， 2.32 (s，
6H)， 2.46 (t， J= 8.2 Hz, 2H)， 3.28 (t， J = 7.0 Hz, 2H)， 3.56 (s， 2H)， 4.48 (s， 2H)， 4. 54 (s， 2H)， 6.91 (s， 1H)， 7.05-7.12 (m， 2H)， 7.32 (s， 1H)， 7.45 (d， J= 8.3 Hz, 1H)， 7 .49 (s， 1H)， 8.00 (s， 1H)， 13.48 (s， 1H).
実施例 78
5-(l-ヒドロキシ -2,2-ジメチルプロピル) -(1H-インドール- 2-ィノレ)イソインドリノン（化合 物 545)
工程 1
実施例 1の工程 7に準じて、 5-ホルミル- 7-ョードイソインドリノン（100 mg， 0.348 mmo 1)をァセトニトリノレ（5.8 mL)に溶解し、 l-(tert-ブトキシカルボニル)インドール- 2-ボラ ン酸（182 mg， 0.696 mmol)、酢酸パラジウム（6.3 mg， 0.028 mmol)、トリ (o-トリノレ)ホス フィン（17.0 mg， 0.0559 mmol)及びトリェチルァミン（0.485 mL, 3.48 mmol)で処理し た後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 20/1)で精製し、 5-ホル ミル- 7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（55.5 mg，収 率 42%)を得た。
ESI-MS m/z: 377 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.31 (s， 9H)， 4.46 (s， 2H)， 6.6
6 (s， 1H)， 7.23 (m， 1H)， 7.37 (dd， J = 1.3, 7.5 Hz, 1H)， 7.59 (d， J = 7.5 Hz, 1H)， 7.9 1 (s， 1H)， 7.92-8.04 (m， 2H)， 8.26 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 10.15 (s， 1H).
工程 2
実施例 56の工程 1に準じて、 5-ホルミル- 7-[l-(tert-ブトキシカルボニル)インドール —2-ィノレ]イソインドリノン（55.5 mg， 0.147 mmol)を THF (2 mL)に溶解し、 tert—ブチル リチウム ペンタン溶液（1.46 mol/L, 0.40 mL, 0.58 mmol)で処理した後、分取薄層 クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 20/1)で精製し、 5-(1_ヒドロキシ -2,2-ジ メチルプロピル) -7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（9 .6 g，収率 15%)を得た。
ESI-MS m/z: 435 [M+H]+; :H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 0.98 (s， 9H)， 1.31 (s， 9H)， 4.4
3
4 (s， 2H)， 4.54 (s， 1H)， 6.36 (br s， 1H)， 6.56 (s， 1H)， 7.18-7.37 (m， 3H)， 7.39 (s， 1H )， 7.45 (s， 1H)， 7.55 (d， J = 7.6 Hz, 1H)， 8.27 (d， J = 8.3 Hz, 1H).
工程 3
実施例 1の工程 8に準じて、 5-(1-ヒドロキシ -2,2-ジメチルプロピル) -7-[l-(tert_ブト キシカルボ二ノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（9.6 mg， 0.022 mmol)をメタノール (1 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（1 mL)で処理した後、分取薄層ク 口マトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 20/1)で精製し、化合物 545 (5.4 mg，収率 78%)を得た。
ESI-MS m/z: 335 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 0.99 (s， 9H)， 1.24 (m， 1H)，
6
2.19 (br s， 1H)， 4.46 (s， 2H)， 4.53 (s， 1H)， 6.37 (s， 1H)， 7.08 (s， 1H)， 7.20 (dd， J = 7.6, 8.1 Hz, 1H)， 7.51 (d， J = 8.1 Hz, 1H)， 7.63 (d， J = 7.6 Hz, 1H)， 7.99 (s， 1H)， 1 3.35 (br s， 1H).
実施例 79
5-ブロモ -7-[1Η-5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（化合物 546 )
工程 1
4-ブロモ -2-メチル安息香酸（3.0 g， 14.0 mmol)を DMF(30 mL)に溶解させ、 N_3 ードコハク酸イミド（3.77 g， 16.7 mmol)及び酢酸パラジウム（314 mg， 1.4 mmol)をカロ えて、 100 °Cで 3日間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機 層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノー ル =100/0〜80/20)で精製することにより、 4-ブロモ -2-ョード -6-メチル安息香酸（2.8 7 g，収率 60%)を得た。
ESI-MS m/z: 341 [M_H]—； 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 2.26 (s， 3H)， 7.56 (s， 1H
6 )，
7.90 (s， 1H).
工程 2 4-ブロモ -2-ョード -6-メチル安息香酸（2.87 g， 8.42 mmol)をジクロロメタン（43 mL) に溶解させ、塩化チォニル（1.02 mL, 14.0 mmol)を加えて室温で 2.0時間攪拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、残渣を 0 °Cで、メタノール (43 mL)及びトリェチルァミン（2 .35 mL)の混合物に加えた。室温で 4.0時間攪拌し、これに水を加えた。酢酸ェチル で抽出し、有機層を減圧濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサ ン /酢酸ェチル =97/3→10/90)で精製することにより、 4-ブロモ -2-ョード -6-メチル安 息香酸メチル（1.31 g，収率 44%)を得た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 2.25 (s， 3H)， 3.87 (s， 3H)， 7.60 (s， 1H)， 7.94 (s， 1H).
6
工程 3
4-ブロモ -2-ョード -6-メチル安息香酸メチル（1.31 g， 3.69 mmol)を四塩化炭素（20 mL)に溶解し、 N-ブロモコハク酸イミド（788 mg， 4.43 mmol)及び過酸化ベンゾィル（ 89.4 mg， 0.369 mmol)を加えて 80 °Cで 2日間攪拌した。反応混合物を 2mol/L水酸 化ナトリウム水溶液に加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル =99/ 1〜85/ 15)で精製するこ とにより、 4-ブロモ -2-ブロモェチル -6-ョード安息香酸メチル（1.53 g，収率 96%)を得 た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 2.25 (s， 2H)， 3.91 (s， 3H)， 7.87 (s， 1H)， 8. 13 (s， 1H).
6
工程 4
4-ブロモ -2-ブロモェチル -6-ョード安息香酸メチル（1.56 g， 3.40 mmol)を THF (39 mL)に溶解し、 28%アンモニア水溶液（16 mL)を加えて室温で 7.5時間攪拌した。反 応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣にへキサ ン（2.5 mL) /酢酸ェチル（2.5 mL)混合溶媒を加えて結晶化することにより、 5_ブロモ -7-ョードイソインドリノン（554 mg，収率 48%)を得た。
ESI-MS m/z: 339 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 4.27 (s， 2H)， 7.87 (s， 1H)，
6
8.09 (s, 1H)， 8.80 (s, 1H).
工程 5
5-ブロモ -7-ョードイソインドリノン（554 mg， 1.64 mmol)を DMA ( 1 1 mL) /7K ( 1.2 mL )混合溶媒に溶解させ、化合物 BD (705 mg， 1.97 mmol)、トリエチルァミン（1. 14 mし， 8.20 mmol)及び [ビス (ジフエニルホスフイノ)フエ口セン]ジクロロパラジウム（134 mg， 0. 164 mmol)を加えて室温で 12時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで 抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ ルム /メタノール =99/1→85/15)で精製することにより、 5-ブロモ -7-[l-(tert-ブトキシ カルボニル) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（177 mg，収率 21 %)を得た。
ESI-MS m/z: 526 [M+H]+
工程 6
実施例 1の工程 8に準じて、 5-ブロモ -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノ メチノレ)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（50.0 mg， 0.0953 mmol)、 10%塩化水素ーメ タノール溶液（1.0 mL)及びメタノール（1.0 mL)より、化合物 546 (10.0 mg，収率 25%) を得た。
ESI-MS m/z: 426 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.32—1.61 (m， 6H)， 2.28—2.
43 (m， 4H)， 3.37 (s， 2H)， 4.50 (s， 2H)， 6.55 (s， 1H)， 7.05—7.20 (m， 1H)， 7.30-7.58 ( m，2H)， 7.73 (s， 1H)， 8.33 (s， 1H)， 9.35 (s， 1H)， 13.16 (s， 1H).
実施例 80
5_(2-プロピルォキシ )-7-{1Η-5-[4-(2-ヒドロキシェチル)ピぺラジン- 1-ィルメチル]ィ ンドール- 2-ィル }イソインドリノン · 2塩酸塩（化合物 547)
工程 1
実施例 1の工程 7に準じて、 5_(2-プロピルォキシ )-7-ョードイソインドリノン（200 mg， 0.631 mmol)をァセトニトリル（10 mL)に溶角早し、化合物 BA (365 mg， 1.26 mmol)、酢 酸パラジウム（11.3 mg， 0.0503 mmol)、トリ (o_トリル)ホスフィン（30.7 mg， 0.101 mmol) 及びトリェチルァミン（0.880 mL, 6.31 mmol)で処理した後、フラッシュカラムクロマト グラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 95/5)で精製し、 5_(2-プロピルォキシ )-7-[1- (t ert-ブトキシカルボニル) -5-ホルミルインドール- 2-ィル]イソインドリノン（268 mg，収 率 98%)を得た。
ESI-MS m/z: 435 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.33 (s， 9H)， 1.40 (d， J = 6.2
Hz, 6H)， 4.39 (s， 2H)， 4.68 (m， 1H)， 6.34 (br s， 1H)， 6.69 (s， 1H)， 6.94 (s， 1H)， 7.0 0 (s， 1H)， 7.87 (dd， J = 1.6, 8.5 Hz, 1H)， 8.09 (d， J = 1.6 Hz, 1H)， 8.39 (d， J = 8.5 Hz, 1H)， 10.08 (s， 1H).
工程 2
実施例 45の工程 2に準じて、 5_(2-プロピルォキシ )-7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5-ホルミルインドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（132 mg， 0.304 mmol)をァセトニトリノレ (6 mし)に溶解し、 1-ピぺラジンエタノール（0.373 mし， 3.04 mmol)、酢酸（0.348 mし， 6.08 mmol)及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（193 mg， 0.912 mmol)で処理し た後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 9/1)で精製し、 5_(2-プ 口ピルォキシ )-7-{l-(tert-ブトキシカルボニル) -5_[4-(2-ヒドロキシェチル)ピぺラジン -1-ィルメチノレ]インドール- 2-ィル }イソインドリノン（135 mg，収率 81%)を得た。
ESI-MS m/z: 549 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.33 (s， 9H)， 1.39 (d， J = 5.9
Hz, 6H)， 2.41-2.65 (m， 10H), 3.52—3.68 (m， 2H)， 3.61 (s， 2H)， 4.38 (s， 2H)， 4.66 ( m， 1H)， 6.24 (br s， 1H)， 6.90 (d， J = 2.0 Hz, 1H)， 6.98 (d， J = 2.0 Hz, 1H)， 7.28 (dd ， J = 1.5, 8.6 Hz, 1H)， 7.47 (s， 1H)， 8.18 (d， J = 8.6 Hz, 1H).
工程 3
実施例 1の工程 8に準じて、 5_(2-プロピルォキシ )-7-{l-(tert-ブトキシカルボニル) - 5_[4-(2-ヒドロキシェチノレ)ピぺラジン- 1-ィルメチノレ]インドール- 2-ィル }イソインドリノ ン（133 mg， 0.241 mmol)をメタノーノレ（2.5 mL)に溶解し、 10%塩化水素一メタノール 溶液（2.5 mL)で処理した後、減圧濃縮し、メタノール、酢酸ェチルを加え、得られた 固体をろ取し、酢酸ェチルで洗浄後、減圧乾燥することで、化合物 547 (104 mg，収 率 83%)を得た。
ESI-MS m/z: 449 [M+H]+; :H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.34 (d， J = 6.1 Hz, 6H)， 3.
20-3.89 (m， 12H)， 4.31-4.60 (m， 4H)， 4.85 (m， 1H)， 7.11 (d， J = 1.9 Hz, 1H)， 7.32 ( m， 1H)， 7.35 (s， 1H)， 7.54 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.63 (d， J = 1.9 Hz, 1H)， 7.77 (br s， 1H)， 9.05 (s， 1H)， 14.21 (br s， 1H).
実施例 81
5_(2-プロピルォキシ )-7-[1Η-5- (ジェチルアミノメチル)インドール- 2-ィル]イソインド リノン'塩酸塩 (化合物 548) 工程 1
実施例 45の工程 2に準じて、 5_(2-プロピルォキシ )-7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5-ホルミルインドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（132 mg， 0.304 mmol)をァセトニトリノレ (6 mし)に溶角早し、ジェチノレアミン（0.314 mし， 3.04 mmol)、酢酸（0.348 mし， 6.08 mm ol)及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（518 mg， 2.44 mmol)で処理した後、分 取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 9/1)で精製し、 5_(2-プロピルォ キシ) -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ジェチルアミノメチル)インドール- 2-ィル] イソインドリノン（85.2 mg，収率 57%)を得た。
ESI-MS m/z: 492 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.10 (t， J = 7.1 Hz, 6H)， 1.33
(s， 9H)， 1.39 (d， J = 5.9 Hz, 6H)， 2.48—2.70 (m， 4H)， 3.66—3.76 (m， 2H)， 4.37 (s， 2 H)， 4.66 (m， 1H)， 6.36 (br s， 1H)， 6.54 (s， 1H)， 6.90 (br s， 1H)， 6.98 (d， J= 1.7 Hz, 1H)， 7.31 (dd， J = 1.7, 8.7 Hz, 1H)， 7.52 (br s， 1H)， 8.17 (d， J = 8.7 Hz, 1H).
工程 2
実施例 1の工程 8に準じて 5_(2-プロピルォキシ) - 7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5 -(ジェチルアミノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（82.9 mg， 0.169 mmol)をメ タノール（2 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（2 mL)で処理した後、減 圧濃縮し、メタノール、酢酸ェチルを加え、得られた固体をろ取し、酢酸ェチルで洗 浄後、減圧乾燥することで、化合物 548 (61.3 mg，収率 85%)を得た。
ESI-MS m/z: 392 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.25 (t， J = 7.2 Hz, 6H)， 1.
33 (d， J= 5.8 Hz, 6H)， 2.90—3.20 (m， 4H)， 4.33 (d， J = 4.6 Hz, 2H)， 4.45 (s， 2H)， 4. 85 (m， 1H)， 7.11 (s， 1H)， 7.29 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.35 (s， 1H)， 7.54 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.62 (s, 1H)， 7.76 (s, 1H)， 9.06 (s, 1H)， 9.78 (br s， 1H)， 14.21 (s, 1H).
実施例 82
5-[(l-ヒドロキシ -2-プロピル)ァミノ] -7-[1Η-5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィル] イソインドリノン · 2塩酸塩 (化合物 549)
工程 1
実施例 1の工程 2に準じて、 4-ァミノ安息香酸（5.00 g， 36.5 mmol)を DMF (100 mL) に溶角早し、 EDC 10.5 g， 54.7 mmol)、 ΗΟΒΤ· 1水和物（2.79 g， 18.2 mmol)及びクミ ルァミン（10.5 mL， 72.9 mmol)で処理した後、ジイソプロピルエーテルを用いてスラリ 一精製し、 4-ァミノ- N-(l-メチル -1-フエ二ルェチノレ)ベンズアミド（8.87 g，収率 96%) を得た。
ESI-MS m/z: 255 [M+H]+
工程 2
4-ァミノ- N-(l-メチル -1-フエ二ルェチノレ)ベンズアミド（8.87 g， 34.9 mmol)を THF (3 55 mL)に溶解し、ジ -tert-ブチルジカーボネート（11.4 g， 52.4 mmol)、 4 mol/L水酸 化ナトリウム水溶液（26.2 mL, 105 mmol)を加え、 60 °Cで 19時間撹拌した。反応混合 物に水を加え、酢酸ェチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト リウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ク ロロホルム/メタノール = 100/0， 99/1， 98/2)で精製し、 4-(tert_ブトキシカルボニルァ ミノ) -N-(l-メチル -1-フエ二ルェチノレ)ベンズアミド（2.57 g，収率 21%)を得た。
ESI-MS m/z: 355 [M+H]+
工程 3
4-(tert-ブトキシカルボニルァミノ) -N-(l-メチル -1-フエ二ルェチノレ)ベンズアミド（1· 00 g， 2.82 mmol)を THF(50 mL)に溶角早し、 TMEDA(1.70 mし， 11.3 mmol)を加え、 窒素雰囲気下、 -78 °Cで sec-ブチルリチウム一へキサン溶液（1.00 mol/L, 11.3 mL, 11.3 mmol)を 10分間で滴下し、同温で 10分間撹拌した後、 -30 °Cで 1時間撹拌した。 次に- 78 °Cで DMF (0.880 mL, 11.4 mmol)を加え、 -78 °Cから室温まで 1時間で昇温 した。反応混合物に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（へ キサン/酢酸ェチル = 90/10， 80/20， 70/30)で精製し、 5_(tert-ブトキシカルボニルァ ミノ) -3-ヒドロキシ _2-(1-メチル -1-フエ二ルェチノレ)イソインドリノン（1.03 g，収率 95%) を得た。
ESI-MS m/z: 383 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.53 (s， 9H)， 1.90 (s， 3H)， 1.9
5 (s， 3H)， 2.84 (d， J= 10.4 Hz, 1H)， 6.06 (d， J = 10.4 Hz, 1H)， 6.76 (s， 1H)， 7.18-7· 23 (m， 2H)， 7.26-7.34 (m， 2H)， 7.37-7.44 (m， 2H)， 7.53 (d， J = 8.3 Hz, 1H)， 7.76 (d , J = 1.3 Hz, 1H). 工程 4
5_(tert-ブトキシカルボニルァミノ) -3-ヒドロキシ -2-(l-メチル -1-フエ二ルェチノレ)ィ ソインドリノン（1.03 g， 2.69 mmol)を THF (20 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、 -78 °C で sec-ブチルリチウム一へキサン溶液（1.00 mol/L, 13.5 mL, 13.5 mmol)を 15分間で 滴下し、同温で 10分間撹拌した後、 -30 °Cで 1.5時間撹拌した。 7火にヨウ素（1.02 g， 4 .01 mmol)を THF (10 mL)に溶解した溶液を加え、 -78 °Cから室温まで 1時間で昇温 した。反応混合物に飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出し、有 機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、 残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 90/10， 80/20， 75/ 25)で精製し、 5_(tert-ブトキシカルボニルァミノ) -3-ヒドロキシ -7-ョード _2-(1-メチル -1-フエ二ルェチノレ)イソインドリノン（767 mg，収率 56%)を得た。
ESI-MS m/z: 509 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.52 (s， 9H)， 1.93 (s， 3H)， 1.9
7 (s， 3H)， 2.27 (d， J= 10.1 Hz, 1H)， 5.91 (d， J = 10.1 Hz, 1H)， 6.66 (s， 1H)， 7.23 (m ， 1H)， 7.29-7.37 (m， 2H)， 7.40—7.46 (m， 2H)， 7.74 (d， J = 1.8 Hz, 1H)， 7.77 (d， J = 1.8 Hz, 1H).
工程 5
実施例 6の工程 7に準じて、 5-(tert_ブトキシカルボニルァミノ) -3-ヒドロキシ -7-ョー ド -2-(1-メチル -1-フエ二ルェチノレ)イソインドリノン（760 mg， 1.50 mmol)をニトロメタン (15 mL)に溶角早し、トリフルォロ酢酸（1.16 mし， 15.1 mmol)及びトリェチルシラン（1.21 mL, 7.49 mmol)で処理した後、メタノール、ジイソプロピルエーテルを用いてスラリー 精製し、 5-ァミノ- 7-ョードイソインドリノン（257 mg，収率 63%)を得た。
ESI-MS m/z: 274 [M+H]+; :H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 4.07 (s， 2H)， 5.88 (s， 2H)，
6.61 (d， J= 1.8 Hz, 1H)， 7.06 (d， J = 1.8 Hz, 1H)， 8.05 (br s， 1H).
工程 6
5-ァミノ— 7-ョードイソインドリノン（50.0 mg， 0.182 mmol)をァセトニトリル（4 mL)に溶 角早し、ヒドロキシアセトン（0.0062 mL, 0.906 mmol)及び酢酸（0.208 mL, 3.63 mmol) を加え、 50 °Cで 1時間撹拌した。室温でトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（116 mg ， 0.547 mmol)を加え、室温で 1時間撹拌した後、ヒドロキシアセトン（0.0062 mL, 0.90 6 mmol)及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（116 mg， 0.547 mmol)を加え、室 温で 2時間撹拌した。反応混合物にトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（116 mg， 0. 547 mmol)を加え、室温で 1時間撹拌した後、水、炭酸ナトリウムを加え、 pHを 9に調 整した。酢酸ェチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をタノール、ジイソプロピルエーテルを用 いてスラリー精製し、 5-[(1-ヒドロキシ- 2-プロピル)ァミノ] -7-ョードイソインドリノン（34· 4 mg，収率 57%)を得た。
ESI-MS m/z: 333 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.11 (d, J = 6.2 Hz, 3H)， 3.
26 (m， 1H)， 3.38-3.51 (m， 2H)， 4.09 (s， 2H)， 4.74 (t， J = 5.3 Hz, 1H)， 6.19 (d， J = 7 .5 Hz, 1H)， 6.65 (br s， 1H)， 7.09 (d， J = 1.7 Hz, 1H)， 8.05 (br s， 1H).
工程 7
実施例 1の工程 7に準じて、 5-[(1-ヒドロキシ -2-プロピル)ァミノ] -7-ョードイソインドリ ノン（30.0 mg， 0.0903 mmol)をァセトニトリル（2 mL)に溶解し、化合物 BD (65.0 mg， 0 .181 mmol) ,酢酸パラジウム（1.6 mg， 0.0071 mmol)、トリ (o_トリル)ホスフィン（4.4 mg， 0.015 mmol)及びトリェチルァミン（0.126 mL, 0.904 mmol)で処理した後、分取薄層 クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール /7 mol/Lアンモニア メタノール溶液 =25 /1/1)で精製し、 5-[(1-ヒドロキシ -2-プロピル)ァミノ] -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（35.3 mg，収率 75%)を得た。 ESI-MS m/z: 519 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.21 (d， J = 6.2 Hz, 3H)， 1.53
(s， 9H)， 1.39-1.48 (m， 2H)， 1.53—1.65 (m， 4H)， 2.37—2.48 (m， 4H)， 3.56 (m， 1H)， 3. 59 (s， 2H)， 3.62-3.76 (m， 2H)， 4.20—4.35 (m， 3H)， 6.35—6.50 (m， 2H)， 6.56 (s， 1H)， 6.61 (s， 1H)， 7.25 (m， 1H)， 7.44 (s， 1H)， 8.15 (d， J = 8.6 Hz, 1H).
工程 8
実施例 1の工程 8に準じて 5-[(l-ヒドロキシ _2-プロピル)ァミノ] -7-[l-(tert_ブトキシ カルボニル) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（34.0 mg， 0.0656 mmol)をメタノール（2 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（2 mL)で処理し た後、得られた固体をろ取し、メタノールで洗浄後、減圧乾燥することで、化合物 549 (17.1 mg，収率 53%)を得た。 ESI— MS m/z: 419 [M+H]+; :H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.18 (d， J = 6.4 Hz, 3H)， 1.
6
36 (m， 1H)， 1.57-1.74 (m， 3H)， 1.74-1.86 (m， 2H)， 2.79—2.94 (m， 2H)， 3.50-3.79 (m ， 5H)， 4.32 (d， J = 4.8 Hz, 2H)， 4.36 (s， 2H)， 6.66 (s， 1H)， 7.07 (s， 1H)， 7.24 (dd， J = 1.5, 8.5 Hz, 1H)， 7.37 (d， J = 1.5 Hz, 1H)， 7.53 (d， J = 8.5 Hz, 1H)， 7.73 (s， 1H)， 8.67 (s， 1H)， 9.48 (br s， 1H)， 14.42 (s， 1H).
実施例 83
5_(4-ヒドロキシ -2-メチルフエニル) -7-[1Η-5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]ィ ソインドリノン (化合物 550)
工程 1
5-ブロモ -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィル] イソインドリノン（60.0 mg， 0. 114 mmol)を DMA ( 1.8 mL) /水（82 L)混合溶媒に溶解 させ、 4-ヒドロキシ -2-メチルフエニルボラン酸（26.0 mg， 0.171 mmol),トリェチノレアミ ン（79.4 ii L, 0.570 mmol)及び [ビス (ジフエニルホスフイノ)フエ口セン]ジクロロパラジ ゥム（9.34 mg， 0.0114 mmol)を加えて 100 °Cで 4.5時間攪拌した。反応混合物に水を 加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（クロ口ホルム/メタノール =99/1〜80/20)で精製することにより、 5_(4-ヒドロ キシ -2-メチルフエニル) -7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ノレ) -5- (ピペリジノメチノレ)インド ール -2-ィル]イソインドリノンの粗生成物を得た。
ESI-MS m/z: 552 [M+H]+
工程 2
実施例 1の工程 8に準じて、 5_(4-ヒドロキシ -2-メチルフエニル) -7-[l-(tert-ブトキシ カルボニル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノンの粗生成物、 10% 塩化水素 メタノール溶液（1.0 mL)及びメタノール（1.0 mL)より、化合物 550 ( 12.2 mg，収率 24%, 2工程）を得た。
ESI-MS m/z: 452 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.32-1.56 (m， 6H)， 2.26 (s,
6
3H)， 2.28-2.41 (m， 4H)， 3.47 (s， 2H)， 4.53 (s， 2H)， 6.72 (d， J = 7.5 Hz, 1H)， 6.76 ( s， 1H)， 7.07 (d， J = 7.5 Hz, 1H)， 7.15 (d， J = 8.2 Hz, 1H)， 7.23 (s， 1H)， 7.36-7.66 ( m， 3H)， 8.00 (s， 1H)， 9.24 (s， 1H)， 9.52 (s， 1H)， 13.88 (s， 1H). 実施例 84
[0338] 5_(2-メトキシフエニル) -7-[1Η-5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィル]イソインドリノ ン（化合物 551)
工程 1
実施例 83の工程 1に準じて、 5-ブロモ -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジ ノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（62.8 mg， 0.120 mmol)、 2-メトキシフエ二 ルポラン酸（27.4 mg， 0.180 mmol)、トリェチルァミン（83.6 μ L， 0.600 mmol)、 [ビス（ ジフエニルホスフイノ)フエ口セン]ジクロロパラジウム（9.78 mg， 0.0120 mmol)及び DM Α (1·9 mL) /水（86 ^ L)より、 5_(2_メトキシフエニル) -7_[l-(tert-ブトキシカルボニル） -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノンの粗生成物を得た。
ESI-MS m/z: 552 [M+H]+
工程 2
実施例 1の工程 8に準じて、 5_(2-メトキシフエニル) -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル） -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノンの粗生成物、 10%塩化水素— メタノール溶液（1.5 mL)及びメタノール（1.5 mL)より、化合物 551 (10.9 mg，収率 20%,
2工程)を得た。
ESI-MS m/z: 452 [M+H]+; :H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.33—1.57 (m， 6H)， 2.29—2.
6
41 (m， 4H)， 3.47 (s， 2H)， 3.82 (s， 3H)， 4.54 (s， 2H)， 7.06—7.13 (m， 2H)， 7.18 (s， 1H) ， 7.20 (d， J = 7.5 Hz, 1H)， 7.40 (d， J = 8.7 Hz, 1H)， 7.40-7.47 (m， 3H)， 7.56 (s， 1H) ， 8.18 (s， 1H)， 9.26 (s， 1H)， 13.84 (s， 1H).
実施例 85
[0339] 5- (ジメチルァミノメチル )-7-[1Η-5- (ピペリジノ)インドール- 2-ィル]イソインドリノン · 2 塩酸塩 (化合物 552)
工程 1
実施例 1の工程 7に準じて 5- (ジメチルァミノメチル )-7-ョ一ドイソインドリノン（50.0 mg ， 0.158 mmol)をァセトニトリル（3 mL)に溶角早し、化合物 CF (109 mg, 0.316 mmol)、 酢酸パラジウム（2.8 mg, 0.013 mmol)、トリ (o_トリル)ホスフィン（7.7 mg, 0.025 mmol) 及びトリェチルァミン（0.220 mL, 1.58 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィ 一（クロ口ホルム/メタノール = 9/1/)で精製し、 5- (ジメチルァミノメチル )-7-[l-(tert- ブトキシカルボ二ノレ) -5- (ピペリジノ)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（72.4 mg，収率 94%)を得た。
ESI-MS m/z: 489 [M+H]+; :H-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 1.28 (s， 9H)， 1.50-1.65 (m， 2
H)， 1.70-1.85 (m， 4H)， 2.29 (s， 6H)， 3.06-3.18 (m， 4H)， 3.55 (s， 2H)， 4.41 (s， 2H)， 6.49 (s, 1H)， 6.54 (br s， 1H)， 7.02 (m， 1H)， 7.07 (s, 1H)， 7.38 (s, 1H)， 7.43 (s, 1H)， 8.10 (d， J= 8.9 Hz, 1H).
工程 2
実施例 1の工程 8に準じて、 5- (ジメチルァミノメチル )-7-[l-(tert_ブトキシカルボ二 ノレ) -5- (ピペリジノ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（69.6 mg， 0.142 mmol)をメタノ ール（2 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（2 mL)で処理した後、ジイソプ 口ピルエーテルを加え、得られた固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、 減圧乾燥することで、化合物 552 (13.3 mg，収率 20%)を得た。
ESI-MS m/z: 389 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 2.15—2.60 (m， 4H)， 2.60—2.
89 (m， 2H)， 3.32 (s， 3H)， 3.34 (s， 3H)， 3.95-4.35 (m， 4H)， 5.02 (d， J = 4.8 Hz, 2H)， 5.13 (s， 2H)， 8.06 (s， 1H)， 8.10-8.34 (m， 3H)， 8.71 (br s， 1H)， 9.19 (s， 1H)， 10.06 (s ， 1H)， 11.79 (br s， 1H)， 12.66 (br s， 1H)， 14.78 (s， 1H).
実施例 86
5-(l-ヒドロキシ -2-プロピルォキシ )-7-[1Η-5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]ィ ソインドリノン (化合物 553)
工程 1
実施例 3の工程 1に準じて、 5-ヒドロキシ -7-ョードイソインドリノン（500 mg， 0.182 mm ol)を DMF (8 mL)に溶解し、炭酸カリウム（503 mg， 3.64 mmol)及び 2-ブロモプロピオ ン酸メチル（0.324 mL, 2.91 mmol)で処理した後、へキサンを用いてスラリー精製し、 5-(1_カルボメトキシェチル) -7-ョードイソインドリノン（507 mg，収率 77%)を得た。
ESI-MS m/z: 361 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.52 (d， J = 6.8 Hz, 3H)， 3.69
(s， 3H)， 4.21 (s， 2H)， 5.16 (q, J = 6.8 Hz, 1H)， 7.11 (d， J = 2.0 Hz, 1H)， 7.40 (d， J = 2.0 Hz, 1H)， 8.52 (br s， 1H). 工程 2
5-(l-カルボメトキシェチル) -7-ョードイソインドリノン（200 mg， 0.554 mmol)を THF ( 4 mL)に溶解し、水（1 mL)及び水素化ホウ素ナトリウム（84.0 mg， 2.22 mmol)を加え 、室温で 3時間撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を 飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を クロ口ホルムを用いてスラリー精製し、 5-(1_ヒドロキシ -2-プロピルォキシ )-7-ョードィ ソインドリノン（93.3 mg，収率 51%)を得た。
ESI-MS m/z: 334 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.21 (d， J = 6.1 Hz, 3H)， 3.
44-3.58 (m， 2H)， 4.20 (s， 2H)， 4.53 (tq, J = 5.5, 6.1 Hz, 1H)， 4.90 (t， J= 5.7 Hz, 1H )， 7.18 (d， J = 2.1 Hz, 1H)， 7.40 (d， J = 2.1 Hz, 1H)， 8.47 (br s， 1H).
工程 3
実施例 1の工程 7に準じて、 5-(1-ヒドロキシ -2-プロピルォキシ )-7-ョードイソインドリ ノン（60.0 mg， 0.180 mmol)をァセトニトリル（4 mL)に溶角早し、化合物 BD (129 mg， 0.3 60 mmol) ,酢酸パラジウム（3.2 mg， 0.014 mmol)、トリ (o_トリノレ)ホスフィン（8.8 mg， 0. 029 mmol)及びトリェチルァミン（0.250 mL, 1.79 mmol)で処理した後、分取薄層クロ マトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール /7 mol/Lアンモニア メタノール溶液 = 15/1/ 1)で精製し、 5-(1_ヒドロキシ -2-プロピルォキシ )-7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（91.8 mg，収率 98%)を得た。 ESI-MS m/z: 520 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.34 (d， J = 6.4 Hz, 3H)， 1.36
(s， 9H)， 1.38-1.48 (m， 2H)， 1.50-1.65 (m， 4H)， 2.36-2.45 (m， 4H)， 3.56 (s， 2H)， 3.7 5-3.83 (m， 2H)， 4.38 (s， 2H)， 4.62 (m， 1H)， 6.14 (br s， 1H)， 6.55 (s， 1H)， 6.96 (d， J = 2.1 Hz, 1H)， 7.03 (d， J = 2.1 Hz, 1H)， 7.28 (m， 1H)， 7.48 (s， 1H)， 8.15 (d， J = 8.6 Hz, 1H).
工程 4
実施例 1の工程 8に準じて 5-(l-ヒドロキシ -2-プロピルォキシ )-7-[l-(tert-ブトキシカ ノレボニル )-5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（90.0 mg， 0.173 m mol)をメタノール（2 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（2 mL)で処理した 後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール /7 mol/Lアンモニア一メタノ ール溶液 = 15/1/1)で精製し、化合物 553 (44.2 mg，収率 61%)を得た。
ESI-MS m/z: 420 [M+H]+; :H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.28 (d， J = 6.0 Hz, 3H)， 1.
33-1.44 (m， 2H)， 1.45-1.55 (m， 4H)， 2.29-2.38 (m， 4H)， 3.47 (s， 2H)， 3.50-3.66 (m ， 2H)， 4.44 (s， 2H)， 4.67 (m， 1H)， 4.94 (t， J = 5.9 Hz, 1H)， 7.07 (dd， J= 1.4, 8.3 Hz, 1H)， 7. 10 (d， J = 3.0 Hz, 1H)， 7.20 (d， J = 1.4 Hz, 1H)， 7.37 (d， J = 8.3 Hz, 1H)， 7. 43 (s， 1H)， 7.60 (d， J = 2.0 Hz, 1H)， 9.01 (s， 1H)， 13.96 (s， 1H).
実施例 87
5- (ジメチルァミノメチル )-7-{1Η-5-[(3-ペンチルァミノ)メチル]インドール- 2-ィル }イソ インドリノン · 2塩酸塩 (化合物 554)
工程 1
実施例 45の工程 2に準じて、 5- (ジメチルァミノメチル )-7-[l-(tert_ブトキシカルボ二 ル) -5-ホルミルインドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（50.0 mg， 0.115 mmol)をァセトニト リル（3 mL)に溶角早し、 3-ペンチルァミン（0. 134 mし， 1.15 mmol)、酢酸（0.132 mし， 2. 30 mmol)及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（73. 1 mg， 0.345 mmol)で処理し た後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 6/1)で精製し、 5- (ジメ チルァミノメチル )-7-{1Η-5-[(3-ペンチルァミノ)メチル]インドール- 2-ィル }イソインドリ ノン（44.6 mg，収率 77%)を得た。
ESI-MS m/z: 505 [M+H]+; :H-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 0.88 (t， J = 7.3 Hz, 6H)， 1.29
(s, 9H)， 1.40-1.60 (m， 4H)， 2.28 (s, 6H)， 2.46 (m， 1H)， 3.54 (s, 2H)， 3.86 (s, 2H)， 4
• 41 (s， 2H)， 6.54 (s， 1H)， 6.65 (br s， 1H)， 7.27 (m， 1H)， 7.39 (s， 1H)， 7.44 (s， 1H)， 7
• 47 (s， 1H)， 8.19 (d， J = 8.8 Hz, 1H).
工程 2
実施例 1の工程 8に準じて、 5- (ジメチルァミノメチル )-7-{1Η-5-[(3-ペンチルァミノ)メ チノレ]インドール— 2-イノレ}イソインドリノン（42.0 mg， 0.0832 mmol)をメタノーノレ（1.5 mL )に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（1.5 mL)で処理した後、ジイソプロピルェ 一テルを加え、得られた固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄後、減圧乾燥 することで、化合物 554 (22.7 mg，収率 57%)を得た。
ESI-MS m/z: 405 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 0.89 (t， J = 7.4 Hz, 6H)， 1. 56-1.83 (m， 4H)， 2.75 (d， J = 4.3 Hz, 6H)， 2.92 (m， 1H)， 4.21 (br s， 2H)， 4.43 (d， J = 5.1 Hz, 2H)， 4.54 (s， 2H)， 7.34 (dd， J = 1.4, 8.5 Hz, 1H)， 7.42 (s， 1H)， 7.56 (d， J = 8.5 Hz, 1H)， 7.62 (s， 1H)， 7.82 (s， 1H)， 8.61 (s， 1H)， 8.85 (br s， 2H)， 9.45 (s， 1H) ， 11.28 (br s， 1H)， 14.00 (s， 1H).
実施例 88
5-(l-ヒドロキシ -2-メチルプロピル) -7-[1Η-5- (ジェチルアミノメチル)インドール- 2-ィ ノレ]イソインドリノン ·塩酸塩 (化合物 555)
工程 1
実施例 1の工程 7に準じて、 5-(1_ヒドロキシ -2-メチルプロピル) -7-ョードイソインドリ ノン（60.0 mg， 0.181 mmol)をァセトニトリル（4 mL)に溶角早し、化合物 CE (125 mg， 0.3 61 mmol) ,酢酸パラジウム（3.3 mg， 0.015 mmol)、トリ (o_トリノレ)ホスフィン（8.8 mg， 0. 029 mmol)及びトリェチルァミン（0.252 mL, 1.81 mmol)で処理した後、分取薄層クロ マトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 10/1)で精製し、 5-(1-ヒドロキシ- 2-メチル プロピル) -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ジェチルアミノメチル)インドール- 2-ィ ノレ]イソインドリノン（59.8 mg，収率 65%)を得た。
ESI-MS m/z: 506 [M+H]+; :H-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 0.91 (d， J = 6.8 Hz, 3H)， 1.01
(d， J = 6.8 Hz, 3H)， 1.11 (t， J = 7.1 Hz, 6H)， 1.31 (s， 9H)， 2.03 (m， 1H)， 2.61 (d， J = 7.1 Hz, 4H)， 3.73 (br s， 2H)， 4.44 (s， 2H)， 4.56 (d， J = 6.6 Hz, 1H)， 6.30 (br s， 1H)
， 6.54 (s， 1H)， 7.25 (s， 1H)， 7.31 (dd， J = 1.5, 8.5 Hz, 1H)， 7.39 (d， J = 0.8 Hz, 1H)， 7.46 (s， 1H)， 7.53 (d， J = 0.8 Hz, 1H)， 8.18 (d， J = 8.5 Hz, 1H).
工程 2
実施例 1の工程 8に準じて、 5-(1-ヒドロキシ -2-メチルプロピル) -7-[l-(tert-ブトキシ カルボ二ノレ) -5- (ジェチルアミノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（56.0 mg， 0. I l l mmol)をメタノール（2 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（2 mL)で処 理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール /7 mol/Lアンモニア メタノール溶液 = 25/1/1)で精製し、残渣を 10%塩化水素 メタノール溶液に溶解 し、減圧濃縮した後、酢酸ェチルを用いてスラリー精製し、化合物 555 (28.7 mg，収率 54%)を得た。 ESI-MS m/z: 406 [M+H]+; :H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 0.84 (d， J = 6.8 Hz, 3H)， 0.
6
89 (d， J= 6.6 Hz, 3H)， 1.26 (t， J = 7.1 Hz, 6H)， 1.93 (m， 1H)， 3.08 (dq, J= 4.6, 7.1 Hz, 4H)， 4.36 (d， J = 5.1 Hz, 2H)， 4.46 (t， J = 5.1 Hz, 1H)， 4.51 (s， 2H)， 5.39 (d， J = 4.6 Hz, 1H)， 7.29 (dd， J = 1.7, 8.6 Hz, 1H)， 7.30 (s， 1H)， 7.46 (s， 1H)， 7.57 (d， J = 8.6 Hz, 1H)， 7.77 (s， 1H)， 8.09 (s， 1H)， 9.26 (s， 1H)， 9.56 (br s， 1H)， 14.15 (s， 1H )·
実施例 89
5- (ジメチルァミノメチル )-7-[1Η-5- (ジェチルァミノ)インドール- 2-ィル]イソインドリノ ン · 2塩酸塩 (化合物 556)
工程 1
実施例 1の工程 7に準じて 5- (ジメチルァミノメチル )-7-ョ一ドイソインドリノン（50.0 mg ， 0.158 mmol)をァセトニトリル（3 mL)に溶角早し、化合物 CH (105 mg, 0.316 mmol)、 酢酸パラジウム（2.8 mg, 0.013 mmol)、トリ (o_トリル)ホスフィン（7.7 mg, 0.025 mmol) 及びトリェチルァミン（0.220 mL, 1.58 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィ 一（クロ口ホルム/メタノール = 9/1)で精製し、 5- (ジメチルァミノメチル )-7-[l-(tert -ブ トキシカルボ二ノレ) -5- (ジェチルァミノ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（55.4 mg,収 率 74%)を得た。
ESI-MS m/z: 477 [M+H]+; :H-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 1.14 (t， J = 7.0 Hz, 6H)， 1.23
3
(s， 9H)， 2.29 (s， 6H)， 3.35 (q, J = 7.0 Hz, 4H)， 3.55 (s， 2H)， 4.41 (s， 2H)， 6.40—6.52 (m， 2H)， 6.82-6.95 (m， 2H)， 7.38 (s， 1H)， 7.43 (s， 1H)， 8.07 (d， J = 9.9 Hz, 1H). 工程 2
実施例 1の工程 8に準じて、 5- (ジメチルァミノメチル )-7-[l-(tert_ブトキシカルボ二 ノレ) -5- (ジェチルァミノ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（53.0 mg, 0.111 mmol)をメ タノール（2 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（2 mL)で処理した後、ジィ ソプロピルエーテルを加え、得られた固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄 後、減圧乾燥することで、化合物 556 (28.6 mg,収率 57%)を得た。
ESI-MS m/z: 377 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.24 (t， J = 7.0 Hz, 6H)， 2.
6
96 (s， 6H)， 3.61-3.90 (m， 4H)， 4.66 (br s， 2H)， 4.76 (s， 2H)， 7.60—7.76 (m， 2H)， 7.8 6 (s， 1H)， 7.93 (d， J = 8.9 Hz, 1H)， 8.23 (s， 1H)， 8.84 (s， 1H)， 9.69 (s， 1H)， 11.50 (b r s， 1H)， 12.40 (br s， 1H)， 14.40 (s, 1H).
実施例 90
5- (ジメチルァミノメチル )-7-[1Η-5- (シクロへキシルァミノ)インドール- 2-ィル]イソイン ドリノン ·塩酸塩 (化合物 557)
工程 1
実施例 1の工程 7に準じて 5- (ジメチルァミノメチル )-7-ョ一ドイソインドリノン（50.0 mg ， 0.158 mmol)をァセトニトリノレ（3 mL)に溶角早し、化合物 CG (144 mg, 0.314 mmol)、 酢酸パラジウム（2.8 mg, 0.013 mmol)、トリ (o_トリル)ホスフィン（7.7 mg, 0.025 mmol) 及びトリェチルァミン（0.220 mL, 1.58 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィ 一（クロ口ホルム/メタノール = 9/1)で精製し、 5- (ジメチルァミノメチル )-7-[l-(tert -ブ トキシカルボ二ノレ) -5- (シクロへキシルァミノ)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（62.6 mg,収率 66%)を得た。
ESI-MS m/z: 603 [M+H]+; :H-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 1.04—1.66 (m， 6H)， 1.31 (s， 9
H)， 1.36 (s， 9H)， 1.65-1.78 (m，2H)， 1.83—1.95 (m， 2H)， 2.30 (s， 6H)， 3.56 (s， 2H)， 4.15 (br s， 1H)， 4.44 (s， 2H)， 6.41 (br s， 1H)， 6.57 (s， 1H)， 7.00 (d， J = 8.9 Hz, 1H)， 7.21 (s， 1H)， 7.41 (s， 1H)， 7.46 (s， 1H)， 8.17 (d， J = 8.9 Hz, 1H).
工程 2
実施例 1の工程 8に準じて、 5- (ジメチルァミノメチル )-7-[l-(tert_ブトキシカルボ二 ノレ) -5- (シクロへキシルァミノ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（60.0 mg, 0.0995 mm ol)をメタノール（2 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（2 mL)で処理した 後、減圧濃縮し、メタノール、酢酸ェチルを加え、得られた固体をろ取し、酢酸ェチル で洗浄後、減圧乾燥することで、化合物 557 (42.0 mg,収率 89%)を得た。
ESI-MS m/z: 377 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 0.95—1.69 (m， 6H)， 1.65—1.
80 (m， 2H)， 1.87-1.98 (m， 2H)， 2.76 (s， 3H)， 2.77 (s， 3H)， 3.40 (m， 1H)， 4.45 (br s， 2H)， 4.56 (s， 2H)， 7.26 (d， J = 7.8 Hz, 1H)， 7.45 (s， 1H)， 7.66 (s， 1H)， 7.67 (d， J = 7 .8 Hz, 1H)， 7.75 (s， 1H)， 8.59 (s， 1H)， 9.49 (s， 1H)， 10.87 (br s， 2H)， 11.15 (br s， 1 H)， 14.16 (s， 1H). 実施例 91
[0345] 5_(2-メトキシピリジン- 3-ィル) -7-[1Η-5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィル]イソィ ンドリノン (化合物 558)
工程 1
実施例 43の工程 1に準じて、 5-クロ口- 7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジ ノメチノレ)インドール— 2-ィノレ]イソインドリノン（50.0 mg， 0.104 mmol)、 2-フルォ口- 3_ピ リジンボラン酸（29.3 mg， 0.208 mmol)、フッ化セシウム（55.3 mg， 0.364 mmol)、 2-ジ シクロへキシルホスフイノ- 2，，4，，6，-トリイソプロピルビフエニル（14.9 mg， 0.0312 mmo 1)、トリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0) (9.52 mg， 0.0104 mmol)及び 1,4-ジ ォキサン（2.0 mL)より 5_(2-フルォロピリジン- 3-ィル) -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル )-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノンの粗生成物を得た。
ESI-MS m/z: 541 [M+H]+
工程 2
実施例 1の工程 8に準じて、 5_(2-フルォロピリジン- 3-ィル) -7-[l-(tert-ブトキシカル ボニル )-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノンの粗生成物、 10%塩 化水素 メタノール溶液（1.0 mL)及びメタノール（1.0 mL)より化合物 558 (1.00 mg， 収率 2%， 2工程）を得た。
ESI-MS m/z: 453 [M+H]+; :H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.31—1.64 (m， 6H)， 2.27—2.
6
45 (m， 4H)， 3.51 (s， 2H)， 3.93 (s， 3H)， 4.55 (s， 2H)， 7.08—7.29 (m， 2H)， 7.39—7.59 ( m， 1H)， 7.67 (s， 1H)， 7.93 (d， J= 8.6 Hz, 1H)， 8.02-8.20 (m， 2H)， 8.27 (d， J = 8.6 H z， 1H)， 8.29 (s， 1H)， 9.31 (s， 1H)， 13.31 (s， 1H).
実施例 92
[0346] 5- (ジメチルァミノメチル )-7-(1Η-5-{[Ν- (ェチル)プロピルァミノ]メチル }インドール- 2- ィル)イソインドリノン · 2塩酸塩 (化合物 559)
工程 1
実施例 45の工程 2に準じて、 5- (ジメチルァミノメチル )-7-[l-(tert_ブトキシカルボ二 ノレ) -5-ホルミルインドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（50.0 mg， 0.115 mmol)をァセトニト リノレ（3 mL)に溶解し、 N-ェチルプロピルアミン（0.139 mL, 1.15 mmol)、酢酸（0.132 mL， 2.30 mmol)及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（195 mg， 0.920 mmol)で処 理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 6/1)で精製し、 5-( ジメチルァミノメチル )-7-(1Η-5-{[Ν- (ェチノレ)プロピルァミノ]メチル }インドール- 2-ィル )イソインドリノン（34.6 mg，収率 60%)を得た。
ESI-MS m/z: 505 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 0.89 (t， J = 7.3 Hz, 3H)， 1.05-
1.15 (m， 3H)， 1.30 (s， 9H)， 1.55-1.65 (m， 2H)， 2.30 (s， 6H)， 2.43-2.58 (m， 4H)， 3.5 5 (s， 2H)， 3.74 (br s， 2H)， 4.42 (s， 2H)， 6.46 (s， 1H)， 6.57 (s， 1H)， 7.31 (dd， J = 1.3, 8.6 Hz, 1H)， 7.40 (s， 1H)， 7.45 (s， 1H)， 7.53 (br s， 1H)， 8.19 (d， J= 8.6 Hz, 1H). 工程 2
実施例 1の工程 8に準じて、 5- (ジメチルァミノメチル )-7-( -5_{[N- (ェチル)プロピ ノレアミノ]メチル }インドール- 2-ィノレ)イソインドリノン（32.0 mg， 0.0634 mmol)をメタノー ノレ（1 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（1 mL)で処理した後、減圧濃縮 し、メタノール、酢酸ェチルを加え、得られた固体をろ取し、酢酸ェチルで洗浄後、減 圧乾燥することで、化合物 559 (11.4 mg，収率 38%)を得た。
ESI-MS m/z: 405 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 0.88 (t， J = 7.3 Hz, 3H)， 1.
29 (t， J= 7.3 Hz, 3H)， 1.65—1.77 (m， 2H)， 2.77 (d， J = 4.6 Hz, 6H)， 2.89-3.00 (m， 2 H)， 3.03-3.10 (m， 2H)， 4.37 (d， J = 5.0 Hz, 2H)， 4.46 (d， J= 5.3 Hz, 2H)， 4.57 (s， 2 H)， 7.36 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.46 (s， 1H)， 7.60 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.65 (s， 1H)， 7. 86 (s， 1H)， 8.64 (s， 1H)， 9.47 (s， 1H)， 10.08 (br s， 1H)， 11.34 (br s， 1H)， 14.04 (s， 1 H).
実施例 93
5-[l- (ジメチルァミノ)ェチル ]-7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソイン ドリノン · 2塩酸塩 (化合物 560)
工程 1
5-ァセチル -7-ョードイソインドリノン（274 mg， 0.910 mmol)をァセトニトリノレ（15 mL) に溶解し、 2.0 mol/Lジメチルァミン一 THF溶液（9.1 mL, 18 mmol)、酢酸（1.04 mL, 18.2 mmol)及びモレキュラーシーブス 4A (2.74 g)を加え、室温で 30分間撹拌した。ト リアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（579 mg， 2.73 mmol)を加え、室温で 17時間撹拌 した。反応混合物に酢酸（1.04 mL， 18.2 mmol)及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリ ゥム（579 mg， 2.73 mmol)を加え、室温で 18時間撹拌した。反応混合物に酢酸（1.04 mL， 18.2 mmol)及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（579 mg， 2.73 mmol)をカロ え、室温で 17時間撹拌した。反応混合物に水及び炭酸ナトリウムを加えて、酢酸ェチ ルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧 下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 9/1) で精製し、 5-[1_ (ジメチルァミノ)ェチル ]-7-ョードイソインドリノン（85.6 mg，収率 29%) を得た。
ESI-MS m/z: 331 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.22 (d， J = 6.8 Hz, 3H)， 2.
06 (s， 6H)， 3.29 (m， 1H)， 4.30 (s， 2H)， 7.46 (s， 1H)， 7.77 (s， 1H)， 6.61 (s， 1H). 工程 2
実施例 1の工程 7に準じて、 5-[1- (ジメチルァミノ)ェチル ]-7-ョ一ドイソインドリノン（3 9.6 mg， 0.120 mmol)をァセトニトリノレ（2.5 mL)に溶角早し、化合物 BD (86.0 mg， 0.240 mmol) ,酢酸パラジウム（2.2 mg， 0.0098 mmol)、トリ (o_トリル)ホスフィン（5.8 mg， 0.01 9 mmol)及びトリェチルァミン（0.167 mL, 1.20 mmol)で処理した後、分取薄層クロマ トグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 6/1)で精製し、 5-[1_ (ジメチルァミノ)ェチル] - 7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィル]イソインドリノ ン（55.3 mg，収率 89%)を得た。
ESI-MS m/z: 517 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.27 (s， 9H)， 1.42 (d， J = 6.6
Hz, 3H)， 1.48-1.80 (m， 6H)， 2.25 (s， 6H)， 2.30-2.50 (m， 4H)， 3.37 (q, J = 6.6 Hz, 1
H)， 3.59 (s， 2H)， 4.42 (s， 2H)， 6.55 (s， 1H)， 6.73 (br s， 1H)， 7.29 (dd， J= 1.7, 8.6 H z， 1H)， 7.39 (s， 1H)， 7.43 (s， 1H)， 7.48 (s， 1H)， 8. 19 (d， J= 8.6 Hz, 1H).
工程 3
実施例 1の工程 8に準じて、 5-[1- (ジメチルァミノ)ェチル ]-7-[l-(tert-ブトキシカル ボニノレ) -5- (ピペリジノメチノレ)インドーノレ- 2-ィノレ]イソインドリノン（52.5 mg， 0.102 mmo
I)をメタノール（2 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（2 mL)で処理した後 、減圧濃縮し、メタノール、酢酸ェチルを加え、得られた固体をろ取し、酢酸ェチルで 洗浄後、減圧乾燥することで、化合物 560 (41.9 mg，収率 84%)を得た。 ESI-MS m/z: 417 [M+H]+; :H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.34 (m， 1H)， 1.57—1.90 (m
， 5H)， 1.74 (d， J= 6.8 Hz, 3H)， 2.59 (d， J = 4.6 Hz, 3H)， 2.75—2.86 (m， 2H)， 2.82 (d， J= 4.6 Hz, 3H)， 3.30-3.40 (m， 2H)， 4.31 (d， J = 4.8 Hz, 2H)， 4.54 (s， 2H)， 4.62 (m， 1H)， 7.30 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.51 (s， 1H)， 7.56 (d， J= 8.4 Hz, 1H)， 7.66 (s， 1H)， 7
.80 (s， 1H)， 8.61 (s， 1H)， 9.44 (s， 1H)， 9.97 (br s， 1H)， 11.40 (br s， 1H)， 14.02 (s， 1
H).
実施例 94
5-[l- (ジメチルァミノ)ェチル ]-7-[1Η-5- (ジェチルアミノメチル)インドール- 2-ィル]ィ ソインドリノン · 2塩酸塩 (化合物 561)
工程 1
実施例 1の工程 7に準じて、 5-[1_ (ジメチルァミノ)ェチル ]-7-ョ一ドイソインドリノン (4 4.2 mg, 0.134 mmol)をァセトニトリノレ（2.5 mL)に溶角早し、化合物 CE (92.7 mg, 0.268 mmol) ,醉酸ノ ラジウム（2.4 mg, 0.011 mmol)、トリ (o_トリノレ)ホスフィン（6.5 mg, 0.021 mmol)及びトリェチルァミン（0.187 mL, 1.34 mmol)で処理した後、分取薄層クロマト グラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 6/1)で精製し、 5-[1_ (ジメチルァミノ)ェチル ]-7 _[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ジェチルアミノメチノレ)インドール- 2-ィル]イソイン ドリノン（52.7 mg,収率 78%)を得た。
ESI-MS m/z: 505 [M+H]+; :H-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 1.07 (t， J = 7.0 Hz, 6H)， 1.27
(s， 9H)， 1.42 (d， J = 6.6 Hz, 3H)， 2.25 (s， 6H)， 2.56 (q, J = 7.0 Hz, 4H)， 3.37 (q, J = 6.6 Hz, 1H)， 3.68 (s， 2H)， 4.41 (s， 2H)， 6.55 (s， 1H)， 6.72 (br s， 1H)， 7.30 (dd， J = 1.7, 8.5 Hz, 1H)， 7.39 (s， 1H)， 7.42 (s， 1H)， 7.49 (s， 1H)， 8.19 (d， J = 8.5 Hz, 1H). 工程 2
実施例 1の工程 8に準じて、 5-[1- (ジメチルァミノ)ェチル ]-7-[l-(tert-ブトキシカル ボニノレ) -5- (ジェチルアミノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（50.0 mg, 0.099 1 mmol)をメタノール（2 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（2 mL)で処理 した後、減圧濃縮し、メタノール、酢酸ェチルを加え、得られた固体をろ取し、酢酸ェ チルで洗浄後、減圧乾燥することで、化合物 561 (37.9 mg,収率 80%)を得た。
ESI-MS m/z: 405 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.25 (t， J = 7.0 Hz, 6H)， 1. 73 (d， J= 6.8 Hz, 3H)， 2.59 (d， J = 4.7 Hz, 3H)， 2.81 (d， J = 4.7 Hz, 3H)， 2.90—3.20 (m， 4H)， 4.34 (d， J = 4.9 Hz, 2H)， 4.54 (s， 2H)， 4.62 (m， 1H)， 7.34 (dd， J = 1.5, 8.4 Hz, 1H)， 7.52 (s， 1H)， 7.57 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.67 (s， 1H)， 7.83 (s， 1H)， 8.63 (s， 1H)， 9.45 (s， 1H)， 9.99 (br s， 1H)， 11.47 (br s， 1H)， 14.03 (s， 1H).
実施例 95
4-ヒドロキシ -5- (ジメチルァミノメチル )-7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル ]イソインドリノン · 2塩酸塩 (化合物 562)
工程 1
4-ホルミル- 3-ヒドロキシ安息香酸（2.20 g， 13.2 mmol)をジクロロメタン（40 mL)に懸 濁し、氷冷下でジイソプロピルェチルァミン（9.20 mL, 52.8 mmol)及びクロロメチルメ チルエーテル（2.01 mL, 26.5 mmol)を加えた。次に、反応混合物を室温に昇温し、 1 時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をメタノール (40 mL)に溶解し、 2 mol/L水 酸化カリウム水溶液 (40 mL)を加え、室温で 1時間撹拌した。減圧下メタノールを留去 し、 4 mol/L塩酸、水を加え、析出した固体をろ取し、水で洗浄後、減圧下乾燥を行 い、 4-ホルミル- 3-メトキシメトキシ安息香酸（2.21 g，収率 80%)を得た。
ESI-MS m/z: 211 [M+H]+; :H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 3.46 (s， 3H)， 5.47 (s， 2H)，
6
7.67 (dd， J= 1.3, 7.9 Hz, 1H)， 7.807 (d， J = 1.3 Hz, 1H)， 7.812 (d， J = 7.9 Hz, 1H)， 10.44 (s， 1H)， 13.47 (s， 1H).
工程 2
4-ホルミル- 3-メトキシメトキシ安息香酸（2.57 g， 12.2 mmol)を DMF (50 mL)に溶解 し、 EDCK4.68 g， 24.4 mmol)、 ΗΟΒΤ· 1水和物（1.65 g， 12.2 mmol)及びクミノレアミン (4.03 mL, 24.4 mmol)を加え、室温で 4時間撹拌した。反応混合物に水（10 mL)、 1 mol/L塩酸（10 mL)を加え、室温で 1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェ チルで抽出し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し た後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラム クロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル =95/5〜80/20〜70/30)で精製し、 4-ホル ミル- 3-メトキシメトキシ -N-(l-メチル -1-フエニルェチル)ベンズアミド（3· 12 g，収率 78 %)を得た。 ESI-MS m/z: 328 [M+H]+; :H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.84 (s， 6H)， 3.52 (s， 3H)， 5.3
4 (s， 2H)， 6.44 (br s， 1H)， 7.27 (m， 1H)， 7.32—7.41 (m， 4H)， 7.42—7.50 (m， 2H)， 7.6 8 (d, J = 1.5 Hz, 1H)， 7.88 (d， J = 7.9 Hz, 1H).
工程 3
4-ホルミノレ- 3-メトキシメトキシ -N-(l-メチル -1-フエ二ルェチノレ)ベンズアミド（3.12 g， 9.53 mmol)をメタノール（30 mL)に溶解し、オルトギ酸トリメチル（2.09 mL， 19.1 mmo 1)及び p-トルエンスルホン酸 · 1水和物（16.4 mg， 0.0952 mmol)を加え、室温で 1時間 攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水を加えて酢酸ェチルで 抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去 することで、 3-メトキシメトキシ -4-ジメトキシメチル -N-(l-メチル -1-フエ二ルェチノレ)ベ ンズアミド（3.61 g，収率 100%)を得た。
ESI-MS m/z: 374 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.82 (s， 6H)， 3.35 (s， 6H)， 3.4
8 (s， 3H)， 5.25 (s， 2H)， 5.69 (s， 1H)， 6.40 (br s， 1H)， 7.23-7.41 (m， 4H)， 7.43-7.50 (m， 2H)， 7.55-7.62 (m， 2H).
工程 4
実施例 1の工程 3に準じて、 3-メトキシメトキシ -4-ジメトキシメチル -N-(l-メチル -1- フエ二ルェチノレ)ベンズアミド（3.61 g， 9.67 mmol)を THF(100 mL)に溶解し、 TMEDA (4.70 mし， 31.0 mmol)、 sec-ブチルリチウムへキサン溶液（1.03 mol/L, 30.0 mし， 30.
9 mmol)及び DMF(1.65 mL, 21.3 mmol)で処理した後、クロ口ホルム、へキサンを用 V、てスラリ一精製し、 4-メトキシメトキシ -5-ジメトキシメチル -3-ヒドロキシ _2-(1-メチル -1-フエニルェチル)イソインドリノン（2.95 g，収率 85%)を得た。
ESI-MS m/z: 402 [M+H]+; :H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.80 (s， 3H)， 1.82 (s， 3H)，
3.30 (s， 3H)， 3.32 (s， 3H)， 3.53 (s， 3H)， 5.25 (d， J = 5.9 Hz, 1H)， 5.52 (d， J= 5.9 Hz ， 1H)， 5.66 (s， 1H)， 6.37 (d， J = 10.7 Hz, 1H)， 6.66 (d， J= 10.7 Hz, 1H)， 7.15 (m， 1 H)， 7.22-7.29 (m， 3H)， 7.34—7.40 (m， 2H)， 7.57 (d， J= 7.7 Hz, 1H).
工程 5
実施例 1の工程 4に準じて、 4-メトキシメトキシ -5-ジメトキシメチル -3-ヒドロキシ -2-(1 -メチル -1-フエ二ルェチノレ)イソインドリノン（3.34 g， 8.31 mmol)を THF (100 mL)に溶 解し、 TMEDA(4.00 mL， 27.0 mmol)、 sec-ブチルリチウムへキサン溶液（1.03 mol/L, 25.8 mL， 26.6 mmol)及びヨウ素（3.16 g， 12.5 mmol)で処理した後、メタノーノレ、ジィ ソプロピルエーテルを用いてスラリー精製し、 4-メトキシメトキシ -5-ジメトキシメチル -3 -ヒドロキシ -7-ョード _2-(1-メチル -1-フエ二ルェチノレ)イソインドリノン（2.24 g，収率 51
%)を得た。
ESI-MS m/z: 528 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.94 (s， 3H)， 1.98 (s， 3H)， 3.3
1 (s， 3H)， 3.38 (s， 3H)， 3.58 (s， 3H)， 3.87 (d， J = 5.3 Hz, 1H)， 5.15 (d， J = 15.6 Hz, 1H)， 5.18 (d， J = 15.6 Hz, 1H)， 5.58 (s， 1H)， 6.14 (d， J = 5.3 Hz, 1H)， 7.23 (m， 1H)， 7.28-7.36 (m， 2H)， 7.43-7.48 (m， 2H)， 8.09 (s, 1H).
工程 6
実施例 6の工程 5に準じて、 4-メトキシメトキシ -5-ジメトキシメチル -3-ヒドロキシ -7-ョ ード -2-(1-メチル -1-フエ二ルェチノレ)イソインドリノン（400 mg， 0.759 mmol)をァセトニ トリノレ（8 mL)に溶解し、 1 mol/L塩酸（4 mL)で処理し、 4-ヒドロキシ _5_ホルミル- 3_ヒ ドロキシ- 7-ョード -2-(1-メチル -1-フエニルェチル)イソインドリノン（340 mg)を得た。 工程 7
実施例 6の工程 6に準じて、 4-ヒドロキシ- 5-ホルミル- 3-ヒドロキシ- 7-ョード _2-(1-メ チル -1-フエニルェチル)イソインドリノン（340 mg)をァセトニトリル（10 mL)に溶解し、 2.0 mol/Lジメチノレアミン一 THF溶 ί夜（7.60 mL, 15.2 mmol)及び酢酸（0.870 mL, 15. 2 mmol)で処理し、 4_ヒドロキシ _5_ (ジメチルァミノメチル )_3_ヒドロキシ- 7_ョード - 2_(1 -メチル- 1-フエニルェチル)イソインドリノン（370 mg)を得た。
工程 8
実施例 6の工程 7に準じて、 4-ヒドロキシ -5- (ジメチルァミノメチル )-3-ヒドロキシ -7-ョ ード -2-(1-メチル -1-フエ二ルェチノレ)イソインドリノン（370 mg)をニトロメタン（15 mL) に溶解し、トリフルォロ酢酸（1.17 mし， 15.2 mmol)及びトリェチルシラン（0.613 mし， 3. 80 mmol)で処理した後、メタノール、ジイソプロピルエーテルを用いてスラリー精製し 、 4-ヒドロキシ -5- (ジメチルァミノメチル )-7-ョードイソインドリノン（184 mg,収率 73%, 3 工程)を得た。
ESI-MS m/z: 333 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 2.33 (s， 6H)， 3.79 (s， 2H)， 4.1 4 (s， 2H)， 7.59 (s， 1H)， 8.66 (br s， 1H).
工程 9
実施例 1の工程 7に準じて、 4-ヒドロキシ -5- (ジメチルァミノメチル )-7-ョードイソイン ドリノン（180 mg， 0.542 mmol)をァセトニトリル（10 mL)に溶角早し、化合物 BD (388 mg， 1.08 mmol) ,酢酸パラジウム（9.7 mg， 0.043 mmol)、トリ (o_トリル)ホスフィン（26.4 mg， 0.0867 mmol)及びトリェチルァミン（0.755 mL, 5.42 mmol)で処理した後、分取薄層 クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 4/1)で精製し、 4-ヒドロキシ -5- (ジメチ ルアミノメチノレ) -7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ノレ) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィ ル]イソインドリノン（236 mg，収率 84%)を得た。
ESI-MS m/z: 519 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.34 (s， 9H)， 1.38—1.46 (m， 2
H)， 1.50-1.69 (m， 4H)， 2.30-2.54 (m， 4H)， 2.40 (s， 6H)， 3.59 (s， 2H)， 3.79 (s， 2H)， 4.39 (s, 2H)， 6.29 (br s， 1H)， 6.47 (s, 1H)， 7.06 (s, 1H)， 7.25 (m， 1H)， 7.46 (s, 1H)， 8.15 (d， J= 8.4 Hz, 1H).
工程 10
実施例 1の工程 8に準じて、 4-ヒドロキシ -5- (ジメチルァミノメチル )-7-[l-(tert -ブトキ シカルボニル) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（100 mg， 0.19 3 mmol)をメタノール（2.5 mL)に溶解し、 10%塩化水素一メタノール溶液（2.5 mL)で 処理した後、ジイソプロピルエーテルを加え、得られた固体をろ取し、ジイソプロピノレ エーテルで洗浄後、減圧乾燥することで、化合物 562 (78.8 mg，収率 83%)を得た。 ESI-MS m/z: 419 [M+H]+; :H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.35 (m， 1H)， 1.60—1.86 (m
， 5H)， 2.78 (s， 6H)， 2.76—2.86 (m， 2H)， 3.25—3.35 (m， 2H)， 4.29 (d， J = 4.6 Hz, 2H)， 4.43 (s， 2H)， 4.47 (s， 2H)， 7.20 (s， 1H)， 7.25 (dd， J = 1.5, 8.3 Hz, 1H)， 7.51 (d， J = 8.3 Hz, 1H)， 7.75 (s， 1H)， 8.46 (s， 1H)， 9.40 (s， 1H)， 9.96 (br s， 1H)， 10.62 (br s， 2
H)， 13.77 (s， 1H).
実施例 96
4-(2-プロピルォキシ )-5- (ジメチルァミノメチル )-7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドー ル -2-ィル]イソインドリノン（化合物 563)
実施例 3の工程 1に準じて、化合物 562 (29.1 mg， 0.0592 mmol)を DMF (1 mL)に溶 角早し、炭酸カリウム（82.0 mg， 0.593 mmol)、イソプロピノレブロミド（0.056 mL, 0.60 mm ol)で処理した後、水を加えて析出した固体をろ取し、水で洗浄後、減圧下乾燥し、 化合物 563 (12.0 mg，収率 44%)を得た。
ESI-MS m/z: 461 [M+H]+; :H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.19—1.57 (m， 6H)， 1.27 (d
, J = 6.1 Hz, 6H)， 2.22 (s， 6H)， 2.24-2.45 (m， 4H)， 3.45 (s， 2H)， 3.53 (s， 2H)， 4.48 ( s， 2H)， 4.49 (m， 1H)， 6.98 (s， 1H)， 7.04 (dd， J = 1.5, 8.3 Hz, 1H)， 7.35 (d， J = 8.3 H z， 1H)， 7.42 (s， 1H)， 8.12 (s， 1H)， 9.27 (s， 1H)， 13.68 (s， 1H).
実施例 97
4-メタンスルホニルォキシ -5- (ジメチルァミノメチル )-7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)イン ドール- 2-ィル]イソインドリノン .2塩酸塩（化合物 564)
工程 1
実施例 2の工程 2に準じて、 4-ヒドロキシ -5- (ジメチルァミノメチル )-7-[l-(tert -ブトキ シカルボニル) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（27.0 mg， 0.05 21 mmol)をジクロロメタン（2 mL)に溶解し、トリェチルァミン（0.029 mL, 0.21 mmol) 及びメタンスルホユルクロリド（0.0080 mL, 0.10 mmol)で処理した後、分取薄層クロマ トグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 4/1)で精製し、 4-メタンスルホニルォキシ -5_( ジメチルァミノメチル )-7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノメチル)インドー ノレ- 2-ィル]イソインドリノン（22.5 mg，収率 73%)を得た。
ESI-MS m/z: 597 [M+H]+; :H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.30 (s， 9H)， 1.38—1.81 (m， 6
H)， 2.29 (s， 6H)， 2.33-2.57 (m， 4H)， 3.45 (s， 3H)， 3.61 (s， 2H)， 3.65 (br s， 2H)， 4.6 1 (s， 2H)， 6.54 (br s， 1H)， 6.57 (s， 1H)， 7.30 (d， J = 8.9 Hz, 1H)， 7.51 (s， 1H)， 7.57 (s， 1H)， 8.21 (d， J = 8.9 Hz, 1H).
工程 2
実施例 1の工程 8に準じて、 4-メタンスルホニルォキシ -5- (ジメチルァミノメチル )-7_[ l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（ 22.5 mg， 0.0377 mmol)をメタノール（1 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液 (1 mL)で処理した後、得られた固体をろ取し、メタノールで洗浄後、減圧乾燥するこ とで、化合物 564 (9.4 mg，収率 44%)を得た。 ESI-MS m/z: 497 [M+H]+; :H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 1.31 (m， 1H)， 1.58-1.90 (m
， 5H)， 2.49 (s， 3H)， 2.50 (s， 3H)， 2.75-2.85 (m， 2H)， 3.24-3.33 (m， 2H)， 3.80 (s， 3H )， 4.26-4.36 (m， 2H)， 4.46—4.55 (m， 2H)， 4.63 (s， 2H)， 7.33 (d， J = 8.1 Hz, 1H)， 7.5 8 (s， 1H)， 7.59 (d， J = 8.3 Hz, 1H)， 7.82 (s， 1H)， 8.91 (s， 1H)， 9.62 (s， 1H)， 9.91 (br s， 1H)， 11.38 (br s， 1H)， 13.80 (s, 1H).
実施例 98
4-トリフルォロメタンスルホニルォキシ -5- (ジメチルァミノメチル )-7-[1Η-5- (ピペリジノ メチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン .2塩酸塩（化合物 565)
工程 1
4-ヒドロキシ -5- (ジメチルァミノメチル )-7-[l-(tert_ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジ ノメチノレ)インドール— 2-ィノレ]イソインドリノン（100 mg， 0.193 mmol)をジクロロメタン（4 mL)に懸濁させ、氷冷下、トリェチルァミン（0.439 mL， 3.15 mmol)及びトリフルォロメ タンスルホユルクロリド（0.126 mL, 1.18 mmol)を加え、 10時間撹拌した。反応混合物 に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、 4-トリフルォロメタンスルホニルォキシ -5- (ジ メチルアミノメチノレ) -7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ノレ) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（46.7 mg，収率 37%)を得た。
ESI-MS m/z: 651 [M+H]+; :H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.32 (s, 9H)， 1.43—1.50 (m， 2
H)， 1.57-1.80 (m， 4H)， 2.29 (s， 6H)， 2.41-2.72 (m， 4H)， 3.64 (s， 2H)， 3.75-3.83 (m， 2H)， 4.56 (s， 2H)， 6.60 (s， 1H)， 6.73 (br s， 1H)， 7.32 (d， J = 8.5 Hz, 1H)， 7.57 (br s ， 1H)， 7.72 (s， 1H)， 8.21 (d， J = 8.5 Hz, 1H).
工程 2
実施例 1の工程 8に準じて、 4-トリフルォロメタンスルホニルォキシ -5- (ジメチルァミノ メチル )-7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ノレ) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソ インドリノン（16.9 mg， 0.260 mmol)をメタノール（1 mL)に溶解し、 10%塩化水素一メタ ノール溶液（1 mL)で処理した後、反応混合物にジイソプロピルエーテルを加え、スラ リー精製し、化合物 565 (8.8 mg，収率 54%)を得た。
ESI-MS m/z: 551 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.31 (m， 1H)， 1.53—1.89 (m ， 5H)， 2.75-2.85 (m， 2H)， 2.81 (s， 6H)， 3.20—3.40 (m， 2H)， 4.32 (d， J = 4.6 Hz, 2H)， 4.54 (br s， 2H)， 4.62 (s， 2H)， 7.34 (dd， J= 1.3, 8.5 Hz, 1H)， 7.60 (d， J = 8.5 Hz, 1H
)， 7.71 (s， 1H)， 7.84 (s， 1H)， 9.04 (s， 1H)， 9.74 (s， 1H)， 9.90 (br s， 1H)， 11.70 (br s， 1H)， 13.76 (s， 1H).
実施例 99
5-(1Η-ベンゾイミダゾール -2-ィル) -7-(1Η-ピロール- 2-ィル)イソインドリノン ·塩酸塩 (化合物 566)
工程 1
実施例 15の工程 1に準じて、 5_( -ベンゾイミダゾール -2-ィル) -7-ョードイソインド リノン（19.0 mg, 0.0506 mmol)をジメトキシェタン（2 mL)に溶角早し、 l-(tert_ブトキシカ ノレボニノレ)ピロール- 2-ボラン酸（22.0 mg, 0.104 mmol)、 [ビス (ジフエニルホスフイノ)フ エロセン]ジクロロパラジウム（3.3 mg, 0.040 mmol)、炭酸カリウム（35.0 mg, 0.253 mm ol)及び水（0.036 mL, 2.0 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロロホ ルム /メタノール = 9/1)で精製し、 5-(1Η-ベンゾイミダゾール -2-ィル) -7-[l-(tert-ブ トキシカルボ二ノレ)ピロール- 2-ィル]イソインドリノン（15.0 mg,収率 71%)を得た。
ESI-MS m/z: 415 [M+H]+; :H-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 1.34 (s， 9H)， 4.40 (s， 2H)， 6.2
3
7 (dd， J = 3.1, 3.3 Hz, 1H)， 6.31 (dd， J = 1.8, 3.3 Hz, 1H)， 7.43 (dd， J = 1.8, 3.1 Hz ， 1H)， 7.52 (m， 1H)， 7.76 (m， 1H)， 8.01 (s， 1H)， 8.15 (s， 1H).
工程 2
実施例 1の工程 8に準じて、 5-(1Η-ベンゾイミダゾール -2-ィル) -7-[l-(tert-ブトキシ カルボ二ノレ)ピロール- 2-ィノレ]イソインドリノン（15.0 mg, 0.0362 mmol)をメタノール（1 mL)に溶解し、 10%塩化水素 メタノール溶液（1 mL)で処理した後、得られた固体を ろ取し、メタノールで洗浄後、減圧乾燥することで、化合物 566 (7.6 mg,収率 60%)を 得た。
ESI-MS m/z: 315 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 4.61 (s， 2H)， 6.27 (dd， J =
6
2.4, 6.0 Hz, 1H)， 7.09 (m， 1H)， 7.15 (m， 1H)， 7.44—7.52 (m， 2H)， 7.77—7.86 (m， 2H) , 7 (q, J = 3.1 Hz, 2H)， 8.09 (d， J = 1.1 Hz, 1H)， 8.74 (d， J= 1.1 Hz, 1H)， 9.41 (s， 1 H)， 13.79 (s， 1H). 実施例 100
[0354] 5- (メトキシメチル) -7-(1Η-5-ホルミルピロール- 2-ィル)イソインドリノン（化合物 567) 実施例 15の工程 1に準じて、 5- (メトキシメチル) -7-ョードイソインドリノン（50.0 mg， 0. 165 mmol)をジメトキシェタン（5 mし)に溶解し、化合物 CK (45.7 mg， 0.330 mmol)、 [ ビス (ジフエニルホスフイノ)フエ口セン]ジクロロパラジウム（10.8 mg， 0.0132 mmol)、炭 酸カリウム（114 mg， 0.825 mmol)及び水（0.119 mL， 6.61 mmol)で処理した後、分取 薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 20/1)で精製し、化合物 567 (18.5 mg，収率 41%)を得た。
ESI-MS m/z: 271 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 3.35 (s， 3H)， 4.50 (s， 2H)，
4.56 (s， 2H)， 7.08 (s， 1H)， 7.09 (s， 1H)， 7.46 (s， 1H)， 7.97 (s， 1H)， 9.28 (br s， 1H)， 9.51 (s， 1H)， 14.83 (br s， 1H).
実施例 101
[0355] 5- (ジメチルァミノメチル )-7-(1Η-ピロール- 2-ィル)イソインドリノン.塩酸塩（化合物 56 8)
工程 1
実施例 15の工程 1に準じて、 5- (ジメチルァミノメチル )-7-ョードイソインドリノン（50.0 mg， 0.158 mmol)をジメトキシェタン（5 mL)に溶解し、 l_(tert_ブトキシカルボニル)ピ ロール- 2-ボラン酸（67.0 mg， 0.318 mmol)、 [ビス (ジフエニルホスフイノ)フエ口セン]ジ クロ口パラジウム（10.3 mg， 0.0126 mmol)、炭酸カリウム（109 mg， 0.789 mmol)及び水 (0.114 mL, 6.33 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタ ノール /7 mol/Lアンモニア一メタノール溶液 = 24/1/1)で精製し、 5_ (ジメチルアミノメ チル) -7-[l-(tert-ブトキシカルボ二ノレ)ピロール- 2-ィノレ]イソインドリノン（50.2 mg，収 率 89%)を得た。
ESI-MS m/z: 356 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.26 (s， 9H)， 2.28 (s， 6H)， 3.5
2 (s， 2H)， 4.38 (s， 2H)， 6.24 (dd， J = 1.8, 3.3 Hz, 1H)， 6.26 (dd， J = 3.2, 3.3 Hz, 1H )， 7.31 (s， 1H)， 7.38 (s， 1H)， 7.45 (dd， J = 1.8, 3.2 Hz, 1H)， 8.15 (br s， 1H).
工程 2
実施例 1の工程 8に準じて、 5- (ジメチルァミノメチル )-7-[l-(tert_ブトキシカルボ二 ノレ)ピロール- 2-ィル]イソインドリノン（1 mL)に溶解し、 10%塩化水素一メタノール溶液 (1 mL)で処理した後、ジイソプロピルエーテルを加え、得られた固体をろ取し、ジイソ プロピルエーテルで洗浄後、減圧乾燥することで、化合物 568 (30.7 mg，収率 75%)を 得た。
ESI-MS m/z: 256 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 2.73 (s， 6H)， 4.34 (br s， 2
6
H)， 4.48 (s， 2H)， 6.20 (m， 1H)， 6.93 (m， 1H)， 7.04 (m， 1H)， 7.39 (s， 1H)， 8.13 (s， 1 H)， 9.26 (s， 1H)， 10.60 (br s， 1H)， 13.74 (s， 1H).
実施例 102
[0356] 5- (ジメチルァミノメチル )-7-(1Η-5-ホルミルピロール- 2-ィル)イソインドリノン（化合物 569)
実施例 15の工程 1に準じて、 5- (ジメチルァミノメチル )-7-ョードイソインドリノン（72.8 mg， 0.230 mmol)をジメトキシェタン（5 mL)に溶角早し、化合物 CK (95.5 mg， 0.690 mm ol)、 [ビス (ジフエニルホスフイノ)フエ口セン]ジクロロパラジウム（15.0 mg， 0.0184 mmol )、炭酸カリウム（159 mg， 1.15 mmol)及び水（0.166 mL, 9.22 mmol)で処理した後、 分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 5/1)で精製し、化合物 569 (37 .9 mg，収率 58%)を得た。
ESI-MS m/z: 284 [M+H]+; :H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 2.20 (s， 6H)， 3.53 (s， 2H)，
6
4.50 (s， 2H)， 7.06-7.12 (m， 2H)， 7.46 (s， 1H)， 7.95 (s， 1H)， 9.28 (s， 1H)， 9.52 (s， 1 H)， 14.85 (s， 1H).
実施例 103
[0357] 5- (ジメチルァミノメチル )-7-[1Η-5- (ジメチルアミノメチノレ)ピロール- 2-ィル]イソインド リノン (化合物 570)
実施例 45の工程 2に準じて、化合物 569 (15.0 mg， 0.0529 mmol)をァセトニトリル（1 mし)に溶解し、ジメチルァミン ·塩酸塩（85.0 mg， 1.04 mmol)、酢酸（0.060 mし， 1.1 m mol)、トリエチルァミン（0.147 mL, 1.05 mmol)及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウ ム（34 mg， 0.160 mmol)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタ ノール /7 mol/Lアンモニア メタノール溶液 = 12/1/1)で精製し、化合物 570 (11.5 m g，収率 70%)を得た。 ESI-MS m/z: 313 [M+H]+; :H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 2.16 (s， 6H)， 2.18 (s， 6H)，
3.39 (s， 2H)， 3.46 (s， 2H)， 4.41 (s， 2H)， 6.00 (dd， J = 2.8, 3.2 Hz, 1H)， 6.72 (dd， J= 2.6, 3.2 Hz, 1H)， 7.20 (s， 1H)， 7.71 (s， 1H)， 8.92 (s， 1H)， 13.70 (s， 1H).
実施例 104
[0358] 5_(2-プロピルォキシ )-7-(1Η-ピロール- 2-ィル)イソインドリノン（化合物 571)
工程 1
実施例 1の工程 7に準じて、 5_(2-プロピルォキシ )-7-ョードイソインドリノン（50.0 mg， 0.158 mmol)をァセトニトリノレ（3 mL)に溶解し、 l-(tert_ブトキシカルボ二ノレ)ピロール -2-ボラン酸（67.0 mg， 0.316 mmol)、酢酸パラジウム（3.0 mg， 0.013 mmol)、トリ (o-ト リル)ホスフィン（8.0 mg， 0.025 mmol)及びトリェチルァミン（0.220 mL, 1.58 mmol)で 処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 9/1)で精製し、 5 -(2-プロピルォキシ )-7-[l-(tert-ブトキシカルボニル)ピロール- 2-ィル]イソインドリノ ン（55.9 mg，収率 99%)を得た。
ESI-MS m/z: 357 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.34 (s， 9H)， 1.38 (d， J = 6.0
Hz, 6H)， 4.27 (s， 2H)， 4.64 (m， 1H)， 6.18-6.26 (m， 2H)， 6.31 (br s， 1H)， 6.84 (d， J = 2.2 Hz, 1H)， 6.91 (d， J = 2.2 Hz, 1H)， 7.43 (m， 1H).
工程 2
実施例 1の工程 8に準じて、 5_(2-プロピルォキシ )-7-[l-(tert-ブトキシカルボニル） ピロール— 2-ィノレ]イソインドリノン（53.2 mg， 0.149 mmol)をメタノーノレ（1.5 mL)に溶解 し、 10%塩化水素 メタノール溶液（1.5 mL)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィ 一（クロ口ホルム/メタノール /7 mol/Lアンモニア一メタノール溶液 = 24/1/1)で精製し 、化合物 571 (10.5 mg，収率 28%)を得た。
ESI-MS m/z: 257 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.39 (d， J = 5.9 Hz, 6H)， 4.43
(s， 2H)， 4.65 (m， 1H)， 6.20—6.40 (m， 2H)， 6.67 (s， 1H)， 6.78 (s， 1H)， 6.97 (s， 1H)， 7 .32 (s， 1H)， 13.51 (br s， 1H).
実施例 105
[0359] 5-ァミノ- 7_[ -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン · 2塩酸塩（化 合物 572) 工程 1
実施例 1の工程 2に準じて、 4-tert-ブトキシカルボニルァミノ安息香酸（10.1 g， 42.5 mmol)を DMF (100 mL)に溶角早し、 EDCI (16.3 g， 85.0 mmol)、 ΗΟΒΤ· 1水和物（6.51 g， 42.5 mmol)、クミルァミン（12.2 mL, 85.0 mmol)で処理した後、反応混合物に水を 加えた。析出した固体をろ取し、水で洗浄後、減圧下乾燥し、 4-tert-ブトキシカルボ ニルァミノ- N-(l-メチル -1-フエ二ルェチノレ)ベンズアミド（13.8 g，収率 92%)を得た。 ESI-MS m/z: 355 [M+H]+
工程 2
実施例 1の工程 3に準じて、 4-tert-ブトキシカルボニルァミノ- N-(l-メチル -1-フエ二 ノレェチノレ)ベンズアミド（1.00 g， 2.82 mmol)を THF (50 mL)に溶角早し、 TMEDA(1.70 mL, 11.3 mmol) , sec-ブチルリチウム一へキサン溶液（1.00 mol/L, 11.3 mL, 11.3 m mol)及び DMF (0.880 mL, 11.4 mmol)で処理した後、ジフラッシュカラムクロマトグラ フィー（へキサン/酢酸ェチル = 95/5， 90/10， 80/20)で精製し、 5-tert-ブトキシカル ボニルァミノ- 3-ヒドロキシ -2-(1-メチル -1-フエ二ルェチノレ)イソインドリノン（1.03 g，収 率 95%)を得た。
ESI-MS m/z: 383 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.53 (s， 9H)， 1.90 (s， 3H)， 1.9
5 (s， 3H)， 2.84 (d， J= 10.4 Hz, 1H)， 6.06 (d， J = 10.4 Hz, 1H)， 6.76 (s， 1H)， 7.18-7· 23 (m， 2H)， 7.26-7.34 (m， 2H)， 7.37-7.44 (m， 2H)， 7.53 (d， J = 8.3 Hz, 1H)， 7.76 (d , J = 1.3 Hz, 1H).
工程 3
実施例 1の工程 4に準じて、 5-tert-ブトキシカルボニルァミノ- 3-ヒドロキシ -2-(1-メ チル- 1-フエ二ルェチノレ)イソインドリノン（1.03 g， 2.69 mmol)を THF(20 mL)に溶解し 、 TMEDA(2.03 mL, 13.5 mmol)、 sec-ブチルリチウム一へキサン溶液（1.00 mol/L, 1 3.5 mL, 13.5 mmol)、ヨウ素（1.02 g， 4.01 mmol)で処理した後、フラッシュカラムクロ マトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 95/5， 90/10， 85/15, 80/20， 75/25)で精製し 、 5-tert-ブトキシカルボニルァミノ- 3-ヒドロキシ -7-ョード _2-(1-メチル -1-フエニルェ チル)イソインドリノン（767 mg，収率 56%)を得た。
ESI-MS m/z: 509 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.52 (s， 9H)， 1.93 (s， 3H)， 1.9 7 (s， 3H)， 2.27 (d， J= 10.1 Hz, 1H)， 5.91 (d， J = 10.1 Hz, 1H)， 6.66 (s， 1H)， 7.23 (m ， 1H)， 7.29-7.37 (m， 2H)， 7.40—7.46 (m， 2H)， 7.74 (d， J = 1.8 Hz, 1H)， 7.77 (d， J = 1.8 Hz, 1H).
工程 4
実施例 6の工程 7に準じて、 5-tert-ブトキシカルボニルァミノ- 3-ヒドロキシ -7-ョード -2-(1-メチル -1-フエ二ルェチノレ)イソインドリノン（760 mg， 1.50 mmol)をニトロメタン（
15 mL)に溶解し、トリフルォロ酢酸（1.16 mL, 15.1 mmol)、トリェチルシラン（1.21 mL ， 7.49 mmol)で処理した後、ジイソプロピルエーテルを用いてスラリー精製し、 5_アミ ノ -7-ョードイソインドリノン（257 mg，収率 63%)を得た。
ESI-MS m/z: 274 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 4.07 (s， 2H)， 5.88 (s， 2H)，
6.61 (d， J= 1.8 Hz, 1H)， 7.06 (d， J = 1.8 Hz, 1H)， 8.05 (br s， 1H).
工程 5
実施例 79の工程 5に準じて、 5-ァミノ- 7-ョードイソインドリノン（50.0 mg， 0.182 mmol )、ィ匕合物 BD (131 mg， 0.365 mmol)、トリエチノレアミン（0.127 mL, 0.910 mmol)、 [ビス (ジフエニルホスフイノ)フエ口セン]ジクロロパラジウム（12 mg， 0.015 mmol)及び DMA( 1 mL) /水（0.13 mL)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノ ール = 6/1)で精製し、 5-ァミノ- 7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノメチル) インドール- 2-ィル]イソインドリノン（66.0 mg，収率 79%)を得た。
ESI-MS m/z: 461 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.34 (s， 9H)， 1.42-1.82 (m， 6
H)， 2.33-2.52 (m， 4H)， 3.60 (s， 2H)， 4.06 (s， 2H)， 4.31 (s， 2H)， 6.16 (br s， 1H)， 6.5 1 (s， 1H)， 6.65 (s， 1H)， 6.72 (s， 1H)， 7.26 (dd， J = 1.5, 8.4 Hz, 1H)， 7.47 (s， 1H)， 8.
16 (d， J = 8.4 Hz, 1H).
工程 6
実施例 1の工程 8に準じて、 5-ァミノ- 7-[l-(tert_ブトキシカルボ二ル)- 5- (ピペリジノ メチノレ)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（64.0 mg， 0.139 mmol)、 10%塩化水素ーメ タノール溶液（2 mL)及びメタノール（2 mL)より化合物 572 (38.4 mg，収率 64%)を得た
〇
ESI-MS m/z: 361 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.35 (m， 1H)， 1.56-1.87 (m ， 5H)， 2.75-2.90 (m， 2H)， 3.28-3.36 (m， 2H)， 4.24-4.34 (m， 2H)， 4.34 (s， 2H)， 6.65 (s， 1H)， 6.97 (s， 1H)， 7.26 (d， J = 8.3 Hz, 1H)， 7.36 (s， 1H)， 7.51 (d， J = 8.3 Hz, 1H )， 7.74 (s， 1H)， 8.70 (s， 1H)， 9.81 (br s， 1H)， 14.38 (s， 1H).
化合物 573〜577は、実施例 105に準じて合成した（実施例 106〜110)。
実施例 106
[0360] 5-メタンスルホニルァミノ- 7-[1Η-5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィル]イソインドリ ノン（化合物 573)
ESI-MS m/z: 439 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.30—1.60 (m， 6H)， 2.25—2.
6
50 (m， 4H)， 3.15 (s， 3H)， 3.56 (s， 2H)， 4.48 (s， 2H)， 6.94 (s， 1H)， 7.10 (d， J = 8.4 H z， 1H)， 7.31 (s， 1H)， 7.41 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.50 (s， 1H)， 7.85 (s， 1H)， 9.13 (s， 1 H)， 10.23 (br s， 1H)， 13.92 (s， 1H).
実施例 107
[0361] 5-ビス (メタンスルホ二ノレ)ァミノ- 7-[1Η-5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィル]イソィ ンドリノン ·塩酸塩 (化合物 574)
ESI-MS m/z: 517 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.35 (m， 1H)， 1.55—1.90 (m
6
， 5H)， 2.79-2.90 (m， 2H)， 3.28—3.36 (m， 2H)， 3.66 (s， 6H)， 4.33 (d， J = 4.4 Hz, 2H)， 4.57 (s， 2H)， 7.31 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.56 (s， 1H)， 7.59 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.73 ( s， 1H)， 8.25 (s， 1H)， 9.51 (s， 1H)， 9.65 (m， 1H)， 13.99 (s， 1H).
実施例 108
[0362] 5-ァセチルァミノ- 7-[1Η-5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（化 合物 575)
ESI-MS m/z: 403 [M+H]+; :H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.30—1.60 (m， 6H)， 2.12 (s，
6
3H)， 2.22-2.45 (m， 4H)， 3.47 (br s， 2H)， 4.47 (s， 2H)， 6.92 (s， 1H)， 7.07 (d， J = 8.7 Hz, 1H)， 7.38 (d， J = 8.7 Hz, 1H)， 7.48 (s， 1H)， 7.87 (s， 1H)， 8.17 (s， 1H)， 9.10 (s， 1H)， 10.34 (s， 1H)， 13.94 (s， 1H).
実施例 109
[0363] 5_(2-プロピルァミノ) -7-{1Η-5-[4-(2-ヒドロキシェチノレ)ピぺラジン- 1-ィルメチノレ]イン ドール- 2-ィル }イソインドリノン .3塩酸塩（化合物 576)
ESI-MS m/z: 448 [M+H]+; :H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.20 (d， J = 6.3 Hz, 6H)， 3.
6
08-4.30 (m， 13H)， 4.36 (s， 2H)， 4.43 (br s， 2H)， 6.65 (s， 1H)， 7.06 (s， 1H)， 7.32 (d， J= 8.4 Hz, 1H)， 7.36 (s， 1H)， 7.52 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.81 (s， 1H)， 8.18 (s， 1H)， 11 .04 (br s， 1H)， 11.75 (br s， 2H)， 14.42 (s, 1H).
実施例 110
[0364] 5-(N-メチル -2-プロピルァミノ) -7-{1Η-5-[4-(2-ヒドロキシェチル)ピぺラジン- 1-ィル メチル]インドール- 2-ィル }イソインドリノン .2塩酸塩（化合物 577)
ESI-MS m/z: 462 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.20 (d， J = 6.4 Hz, 6H)， 2.
6
89 (s， 3H)， 3.16-3.30 (m， 2H)， 3.30-3.90 (m， 10H), 4.36 (sep, J = 6.4 Hz, 1H)， 4.40 (s， 2H)， 4.47 (br s， 2H)， 6.93 (br s， 1H)， 7.29—7.36 (m， 2H)， 7.51 (br s， 1H)， 7.54 ( d， J = 8.4 Hz, 2H)， 7.84 (s， 1H)， 8.76 (br s， 1H)， 11.04 (br s， 1H)， 11.82 (br s， 1H)， 14.35 (s， 1H).
実施例 111
[0365] 5-ビュル- 7-[lH-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン ·塩酸塩（化 合物 578)
工程 1
5-ブロモ -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィル] イソインドリノン（120 mg， 0.229 mmol)を DMF (1.2 mL)に溶解し、 2，4，6_トリビュルシク 口トリボロキサン一ピリジン錯体（110 mg， 0.458 mmol)、トリェチルァミン（0.159 mL, 1. 14 mmol)、水（0.166 mL)と [ビス (ジフエニルホスフイノ)フエ口セン]ジクロロパラジウム（ 18.7 mg， 0.0229 mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、 80 °Cで 2時間攪拌した。反応混 合物に水と酢酸ェチルを加えて希釈し、セライトを用いたろ過により不溶物を除去し た。ろ液を酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロロホ ルム /メタノール = 99/1， 80/20)で精製し、 5-ビュル- 7-[l-(tert-ブトキシカルボニル） -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（102 mg，収率 95%)を得た。 ESI-MS m/z: 472 [M+H]+; :H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 1.31 (s， 9H)， 1.41-1.49 (m， 2H)， 1.58-1.70 (m， 4H)， 2.45-2.56 (m， 4H)， 3.69 (s， 2H)， 4.43 (s， 2H)， 5.41 (d， J = 10.7 Hz, 1H)， 5.89 (d， J = 17.6 Hz， 1H)， 6.58 (s， 1H)， 6.82 (dd， J = 10.7, 17.6 Hz, 1H)， 6.87 (m， 1H)， 7.30 (dd， J = 2.0, 8.2 Hz, 1H)， 7.45-7.55 (m， 3H)， 8.19 (d， J = 8. 4 Hz, 1H).
工程 2
5-ビュル- 7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィル] イソインドリノン（125 mg， 0.265 mmol)を 10%塩化水素 メタノール溶液（2.5 mL)をカロ え、 80 °Cで 4時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、酢酸ェチル、ジェチルェ 一テルを加えてスラリー精製し、化合物 578 (70.7 mg，収率 65%)を得た。
ESI-MS m/z: 372 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.28—1.45 (m， 1H)， 1.61—1.
6
86 (m， 6H)， 2.77-2.94 (m， 2H)， 3.23-3.35 (m， 2H)， 4.31 (s， 1H)， 4.33 (s， 1H)， 4.52 ( s， 1H)， 5.51 (d， J = 11.4 Hz, 1H)， 6.16 (d， J = 17.6 Hz, 1H)， 6.93 (dd， J = 11.4, 17. 6 Hz, 1H)， 7.31 (dd， J = 1.5, 8.4 Hz, 1H)， 7.42 (d， J = 1.5 Hz, 1H)， 7.56 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.66 (s， 1H)， 7.79 (s， 1H)， 8.26 (s， 1H)， 9.30 (s， 1H)， 9.88 (br s， 1H)， 14.0 8 (s， 1H).
化合物 579〜582は、実施例 111に準じて合成した（実施例 112〜 115)。
実施例 112
[0366] 5-(cis_l-プロぺニル )-7-[1Η-5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィル]イソインドリノン •塩酸塩 (化合物 579)
ESI-MS m/z: 386 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.28—1.45 (m， 1H)， 1.62—1.
6
86 (m， 5H)， 1.97 (dd， J = 1.6, 7.2 Hz, 3H)， 2.77—2.94 (m， 2H)， 3.45—3.66 (m， 2H)， 4 .31 (s， 1H)， 4.33 (s， 1H)， 4.53 (s， 2H)， 5.94—6.07 (m， 1H)， 6.62 (dd， J= 1.6, 11.7 Hz ， 1H)， 7.30 (dd， J = 1.5, 8.7 Hz, 1H)， 7.31 (s， 1H)， 7.48 (s， 1H)， 7.57 (d， J = 8.7 Hz, 1H)， 7.77 (s， 1H)， 8.08 (s， 1H)， 9.29 (s， 1H)， 9.86 (br s， 1H)， 14.11 (s， 1H).
実施例 113
[0367] 5-(l，2-ジメチルプロぺニル )-7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソイン ドリノン (化合物 580)
ESI-MS m/z: 414 [M+H]+; :H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.33-1.56 (m， 6H)， 2.35 (s， 3H)， 2.50 (s， 6H)， 3.49 (s， 2H)， 3.55—3.66 (m， 4H)， 4.49 (s， 2H)， 7.11 (d， J = 8.2 H z， 1H)， 7.32 (s， 1H)， 7.40 (d， J = 8.2 Hz, 1H)， 7.45 (s， 1H)， 7.71 (s， 1H)， 8.31 (s， 1 H)， 9.33 (s， 1H)， 13.79 (s， 1H).
実施例 114
[0368] 5-(trans_l-プロぺニル )-7-[1Η-5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィル]イソインドリノ ン'塩酸塩 (化合物 581)
ESI-MS m/z: 386 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.28—1.45 (m， 1H)， 1.62—1.
89 (m， 5H)， 1.94 (d， J = 5.0 Hz, 3H)， 2.78—2.94 (m， 2H)， 3.45—3.66 (m， 2H)， 4.31 (s ， 1H)， 4.33 (s， 1H)， 4.49 (s， 2H)， 6.59—6.68 (m， 2H)， 7.30 (dd， J= 1.7, 8.4 Hz, 1H)， 7.40 (d， J = 1.7 Hz, 1H)， 7.54 (s， 1H)， 7.55 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.78 (s， 1H)， 8.17 ( s， 1H)， 9.24 (s， 1H)， 9.86 (br s， 1H)， 14.12 (s， 1H).
実施例 115
[0369] 5-(trans_3，3-ジメチル -1-ブテュル) -7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル] イソインドリノン ·塩酸塩 (化合物 582)
ESI-MS m/z: 428 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.16 (s， 9H)， 1.28—1.45 (m，
11HH))，, 11..6622--11..8899 ((mm，， 55HH))，， 22..7788--22..9944 ((mm，， 22HH))，， 33..4455--33..6666 ((mm，， 22HH))，， 44..3322 ((ss，， 11HH))，， 44..3333 (( ss，， 11HH))，， 44..4499 ((ss，， 22HH))，， 66..5511 ((dd，， JJ== 1166..33 HHzz,, 11HH))，， 66..6699 ((dd，， JJ == 1166..33 HHzz,, 11HH))，， 77..3300 ((dd，， JJ == 88..66 HHzz,, 11HH))，， 77..4422 ((ss，， 11HH))，， 77..5566 ((dd，， JJ == 88..66 HHzz,, 11HH))，， 77..6611 ((ss，， 11HH))，， 77..7777 ((ss，， 11HH))，， 88..22 00 ((ss，， 11HH))，， 99..2244 ((ss，， 11HH))，， 99..7777 ((bbrr ss，， 11HH))，， 1144..1133 ((ss，， 11HH))..
実実施施例例 111166
[[00337700]] 55--((ll，，22--ジジヒヒドドロロキキシシ --33,,33--ジジメメチチルルブブチチルル)) --77--[[11ΗΗ--55-- ((ピピペペリリジジノノメメチチルル))イインンドドーールル-- 22--
Figure imgf000307_0001
工程 1
5-(trans_3，3-ジメチル -1-ブテュル) -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノ メチノレ)インドール— 2-ィノレ]イソインドリノン（136 mg， 0.258 mmol)を THF (2.7 mL)と水 (0.27 mL)に溶解させ、 N-メチルモルホリン N-ォキシド水溶液（50 wt. %， 0.181 mL, 0.773 mmol)と酸化オスミウム (VIII)水溶液（2.5 wt. %， 0.131 mし， 0.129 mmol)を加え て室温で 4時間攪拌した。反応液に飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液を加え室温で 12 時間攪拌した。酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロ口ホル ム /メタノール = 95/5， 80/20)で精製し、 5-(1，2-ジヒドロキシ -3,3-ジメチルブチル) -7- [l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン (55.7 mg，収率 38%)を得た。
ESI-MS m/z: 562 [M+H]+; :H-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 1.01 (s， 9H)， 1.23—1.35 (m， 2
H)， 1.29 (s， 9H)， 1.37-1.48 (m， 2H)， 1.54-1.65 (m， 4H)， 2.39-2.52 (m， 4H)， 3.38 (s， 1H)， 3.63 (s， 2H)， 4.28 (s， 2H)， 4.93 (s， 1H)， 6.49 (s， 1H)， 6.98 (s， 1H)， 7.26 (d， J= 8.4 Hz, 1H)， 7.35 (s， 1H)， 7.46 (s， 2H)， 7.14 (d， J = 8.4 Hz, 1H).
工程 2
5-(l，2-ジヒドロキシ -3,3-ジメチルブチル) -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピぺ リジノメチノレ)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（58.5 mg， 0.104 mmol)を 10%塩化水 素—メタノール溶液（1.2 mL)を加え、 80 °Cで 2時間攪拌した。反応混合物を減圧下 濃縮し、ジイソプロピルエーテル—酢酸ェチルを加えてスラリー精製し、化合物 583 (5 1.0 mg，収率 98%)を得た。
ESI-MS m/z: 462 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 1.00 (s， 9H)， 1.28-1.45 (m，
1H)， 1.62-1.89 (m， 5H)， 2.78—2.95 (m， 2H)， 3.24—3.35 (m， 2H)， 4.32 (s， 2H)， 4.44- 4.54 (m， 3H)， 4.90 (s， 1H)， 5.22 (s， 1H)， 7.30 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.31 (s， 1H)， 7.49
(s， 1H)， 7.55 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.79 (s， 1H)， 8.17 (s， 1H)， 9.24 (s， 1H)， 9.89 (br s， 1H)， 14.12 (s， 1H).
実施例 117
5-イソブチル -7-[1Η-5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（化合物 584)
工程 1
5-ブロモ -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィル] イソインドリノン（200 mg， 0.381 mmol)の 1,2-ジメトキシェタン/水（5.0/0.27 mL)溶液 に [ビス (ジフエニルホスフイノ)フエ口セン]ジクロロパラジウム（134 mg， 0.164 mmol)、ィ ソブチノレボロン酸（311 mg， 3.05 mmol)及び炭酸セシウム（1.99 g， 6.10 mmol)を加え 、マイクロウエーブ照射下、 85 °Cで 30分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸 ェチルで抽出した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホル ム /メタノール = 99/1， 80/20)にて精製することにより、 5-イソブチル -7-[l-(tert-ブト キシカルボニル) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（51.9 mg，収 率 27%)を得た。
ESI-MS m/z: 502 [M+H]+
工程 2
5-イソブチル -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィ ノレ]イソインドリノン（51.9 mg， 0.103 mmol)のジクロロメタン（1.3 mL)溶液にトリフルォ 口酢酸 (260 ^ L)を加え、窒素雰囲気下、室温で 4.0時間攪拌した。反応混合物を飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を濃縮し、残渣 にイソプロピルエーテル加えて、析出した固体をろ別することにより、化合物 584 (10.0 mg，収率 24%)を得た。
ESI-MS m/z: 402 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 0.93 (d， J= 6.1 Hz, 3H)， 1.
6
04 (d， J = 6.1 Hz, 3H)， 1.24 (m， 1H)， 1.29-1.84 (m， 6H)， 2.24-2.44 (m， 4H)， 2.63 (d , J = 7.1 Hz, 2H)， 3.51 (s， 2H)， 4.48 (s， 2H)， 7.05—7.34 (m， 3H)， 7.31 (s， 1H)， 7.51 ( d， J = 7.8 Hz, 1H)， 7.98 (s， 1H)， 9.19 (s， 1H).
化合物 585〜595は、実施例 117に準じて合成した（実施例 118〜128)。
実施例 118
[0372] 5-ブチル -7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（化合物 585 )
ESI-MS m/z: 402 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 0.94 (t， J= 7.3 Hz, 3H)， 1.
6
37 (m， 2H)， 1.50-1.91 (m， 6H)， 1.65 (m， 2H)， 2.75 (m， 2H)， 2.78—2.91 (m， 4H)， 3.34 (s， 2H)， 4.48 (s, 2H)， 7.23 (m， 1H)， 7.35 (s, 1H)， 7.40—7.61 (m， 2H)， 7.72 (m， 1H)， 8.03 (s， 1H)， 9.21 (s， 1H)， 14.14 (s， 1H).
実施例 119
[0373] 5_(2-フエネチル )-7-[1Η-5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（化 合物 586) ESI-MS m/z: 450 [M+H]+; :H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.35—1.71 (m， 6H)， 2.44 (br s，
4H)， 2.96-3.12 (m， 4H)， 3.63 (s， 2H)， 4.47 (s， 2H)， 6.24 (s， 1H)， 6.99 (s， 1H)， 7.03- 7.37 (m， 7H)， 7.44 (d， J = 8.3 Hz, 1H)， 7.54 (s， 1H)， 7.87 (s， 1H)， 13.38 (s， IH). 実施例 120
[0374] 5-イソブチル -7-[1Η-5- (ジェチルアミノメチノレ)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（化 合物 587)
ESI-MS m/z: 390 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 0.96 (s， 3H)， 0.97 (s， 3H)， 1.0
8 (t， J = 7.1 Hz, 6H)， 1.24 (s， 2H)， 1.98 (m， 1H)， 2.59 (q, J = 7.1 Hz, 4H)， 3.69 (s， 2H)， 4.49 (s， 2H)， 6.26 (s， 1H)， 7.08 (d， J = 9.7 Hz, 2H)， 7.18 (d， J = 8.3 Hz, 1H)， 7 .45 (d， J = 8.3 Hz, 1H)， 7.54 (s， 1H)， 7.87 (s， 1H)， 13.37 (s， IH).
実施例 121
[0375] 5-メチル -7-[1Η-5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（化合物 588) ESI-MS m/z: 360 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.37—1.73 (m， 6H)， 1.56 (s, 3
H)， 2.32-2.67 (br s， 4H)， 3.64 (br s， 2H)， 4.48 (s, 2H)， 6.24 (s, 1H)， 7.06 (s, 1H)， 7. 13 (s， 1H)， 7.17 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.45 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.56 (s， 1H)， 7.91 (s， 1H)， 13.42 (s， IH).
実施例 122
[0376] 5-シクロへキシル -7-[1Η-5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（化 合物 589)
ESI-MS m/z: 428 [M+H]+; :H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.20—1.75 (m， 7H)， 1.93 (br s，
4H)， 2.27-2.77 (m， 6H)， 3.58 (s， 2H)， 3.59 (br s， 4H)， 4.49 (s， 2H)， 6.66 (s， 1H)， 7. 07 (s， 1H)， 7.16-7.32 (m， 2H)， 7.44 (d， J = 8.1 Hz, 1H)， 7.53 (s， 1H)， 7.93 (s， 1H)， 13.37 (s， IH).
実施例 123
[0377] 5_(3-ヒドロキシ -1-プロピニル )-7-[1Η-5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィル]イソィ ンドリノン (化合物 590)
ESI-MS m/z: 400 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.33—1.58 (m， 6H)， 2.29—2. 40 (m， 4H)， 3.48 (s， 2H)， 4.38 (d， J = 5.8 Hz, 2H)， 4.49 (s， 2H)， 5.49 (t， J = 5.8 Hz, 1H)， 7.09 (d， J = 8.3 Hz, 1H)， 7.27 (s， 1H)， 7.40 (d， J = 8.3 Hz, 1H)， 7.44 (s， 1H)， 7.51 (s， 1H)， 8.14 (s， 1H)， 9.37 (s， 1H)， 13.81 (s， IH).
実施例 124
[0378] 5_(4-メチルチオフェン- 3-ィル) -7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソィ ンドリノン (化合物 591)
ESI-MS m/z: 442 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.27—1.76 (m， 6H)， 2.23—2.
46 (m， 4H)， 2.41 (s， 3H)， 3.31 (s， 2H)， 4.55 (s， 2H)， 7.14 (m， 1H)， 7.33 (m， 1H)， 7.3 8 (d, J = 3.2 Hz, 1H)， 7.45 (m， 1H)， 7.55 (s， 1H)， 7.73 (s， 1H)， 7.74 (d， J = 3.2 Hz, 1H)， 8.16 (s， 1H)， 9.29 (s， 1H)， 13.91 (s， IH).
実施例 125
[0379] 5_(2-フルォロピリジン- 3-ィル) -7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソィ ンドリノン (化合物 592)
ESI-MS m/z: 441 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.31—1.62 (m， 6H)， 2.33 (br s，
4H)， 3.48 (s， 2H)， 4.58 (s， 2H)， 7.10 (m， 1H)， 7.33 (s， 1H)， 7.38—7.50 (m， 2H)， 7.58 (m， 1H)， 7.72 (s， 1H)， 8.28-8.35 (m， 3H)， 9.38 (s， 1H)， 13.81 (s， IH).
実施例 126
[0380] 5_(2-フルォロピリジン- 3-ィル) -7-[1Η-5- (ジェチルアミノメチル)インドール- 2-ィル] イソインドリノン (化合物 593)
ESI-MS m/z: 429 [M- H]—； :H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.10 (t， J = 6.6 Hz, 6H)， 2.58
(q, J = 6.6 Hz, 4H)， 3.70 (s， 2H)， 4.60 (s， 2H)， 6.43 (s， 1H)， 7.11 (s， 1H)， 7.22 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.38 (t， J = 9.1 Hz, 1H)， 7.47 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.52 (s， 1H)， 7.56 (s， 1H)， 7.97-8.04 (m， 1H)， 8.24 (s， 1H)， 8.31 (m， 1H)， 13.35 (s， IH).
実施例 127
[0381] 5_(2-フルォロピリジン- 3-ィル) -7-{1Η-5-[4-(2-ヒドロキシェチル)ピぺラジン- 1-ィル メチノレ]インドール- 2-ィル }イソインドリノン（化合物 594)
ESI-MS m/z: 486 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 2.23—2.57 (m， 8H)， 3.43—3. 55 (m， 6H)， 4.36 (br s， 1H)， 4.58 (s， 2H)， 7.10 (d， J = 9.7 Hz, 1H)， 7.33 (s， 1H)， 7.4 2 (d, J = 9.7 Hz, 1H)， 7.46 (s， 1H)， 7.57 (m， 1H)， 7.72 (s， 1H)， 8.31 (m， 1H)， 8.34 (s ， 2H)， 9.38 (s， 1H)， 13.84 (s， 1H).
実施例 128
[0382] 5,7-ビス [1H-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（化合物 595)
ESI-MS m/z: 558 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.26—1.46 (m， 2H)， 1.61—1.89
(m， 10H), 2.77-2.97 (m， 4H)， 4.35 (br s， 4H)， 4.61 (s， 2H)， 7.27-7.46 (m， 3H)， 7.56 (d， J = 9.0 Hz, 1H)， 7.60 (d， J = 9.0 Hz, 1H)， 7.65 (s， 1H)， 7.81 (s， 1H)， 7.86 (s， 1 H)， 8.05 (s， 1H)， 8.72 (s， 1H)， 9.38 (s， 1H)， 12.23 (s， 1H)， 14.19 (s， 1H).
実施例 129
[0383] 5-イソプロピル- 7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（化合 物 596)
工程 1
5-イソプロぺニル -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（95.0 mg， 0.196 mmol)のエタノール（3.0 mL)溶液に 10%パラ ジゥム 炭素（30.0 mg)を加え、水素雰囲気下、室温で 4.5時間攪拌した。反応混合 物をろ過し、ろ液を濃縮することにより、 5-イソプロピル- 7-[l-(tert_ブトキシカルボ二 ル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（89.0 mg,収率 93%)を得 た。
'H-NMR (DMSO-d ) δ (ppm): 1.13 (s， 9H)， 1.26 (s， 3H)， 1.29 (s， 3H)， 1.33-1.57 (m，
6H)， 2.29-2.43 (m， 4H)， 3.05 (m， 1H)， 3.51 (s， 2H)， 4.35 (s， 2H)， 6.59 (s， 1H)， 7.2 5 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.31 (s， 1H)， 7.47 (s， 1H)， 7.48 (d， J = 6.8 Hz, 1H)， 8.08 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 8.47 (s， 1H).
工程 2
5-イソプロピル- 7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノメチル)インドール- 2- ィノレ]イソインドリノン（89.0 mg, 0.183 mmol)のジクロロメタン（2.2 mL)溶液にトリフル ォロ酢酸 (445 ^ L)を加え、窒素雰囲気下、室温で 4.0時間攪拌した。反応混合物を 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を濃縮し、残 渣にイソプロピルエーテル加えて、析出した固体をろ別することにより、化合物 596 (6 5.8 mg，収率 93%)を得た。
ESI-MS m/z: 388 [M+H]+; :H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 1.26 (s， 3H)， 1.29 (s， 3H)，
6
1.34-1.71 (m， 6H)， 2.24-2.44 (m， 4H)， 3.09 (m， 1H)， 3.51 (s， 2H)， 4.48 (s， 2H)， 7.1 3 (s， 1H)， 7.26 (s， 1H)， 7.35—7.58 (m， 3H)， 8.02 (s， 1H)， 9.17 (s， 1H)， 13.91 (s， 1H). 化合物 597及び 598は、実施例 129に準じて合成した（実施例 130及び 131)。 実施例 130
[0384] 5-(3，3-ジメチルブチル) -7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノ ン（化合物 597)
ESI-MS m/z: 430 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.02 (s， 9H)， 1.31—1.60 (m，
6
8H)， 2.34 (br s， 4H)， 2.65—2.78 (m， 2H)， 3.47 (s， 2H)， 4.46 (s， 2H)， 7.07 (d， J = 8.1 Hz, 1H)， 7.22 (s， 1H)， 7.32 (s， 1H)， 7.38 (d， J= 8.1 Hz, 1H)， 7.44 (s， 1H)， 8.00 (s， 1H)， 9.14 (s， 1H)， 13.86 (s， 1H).
実施例 131
[0385] 5-プロピル- 7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（化合物 59 8)
ESI-MS m/z: 388 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 0.95 (t， J = 7.3 Hz, 3H)， 1.04
3
(d， J = 7.3 Hz, 2H)， 1.29-1.61 (m， 6H)， 2.36 (br s， 4H)， 2.75 (d， J = 7.3 Hz, 2H)， 3. 49 (s， 2H)， 4.51 (s， 2H)， 7.08 (d， J = 7.9 Hz, 1H)， 7.19 (s， 1H)， 7.28-7.52 (m， 2H)， 7.65 (d， J = 7.8 Hz, 1H)， 8.16 (d， J = 7.8 Hz, 1H)， 9.27 (s， 1H)， 13.87 (s， 1H).
実施例 132
[0386] 5-(l-ヒドロキシ -2-メチル -2-プロぺニル )-7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2- 工程 1
実施例 6の工程 5に準じて、 5- (ジメトキシメチル) -3-ヒドロキシ -7-ョード _2-(1-メチル -1-フエ二ルェチノレ)イソインドリノン（3.01 g， 6.44 mmol)をァセトニトリノレ（28 mL)に溶 解し、 1 mol/L塩酸（14 mL)で処理することで、 5_ホルミル- 3_ヒドロキシ _7_ョード _2_( 1-メチル -1-フエニルェチル)イソインドリノン（3· 10 g)を得た。 工程 2
実施例 24の工程 2に準じて、 5-ホルミル- 3-ヒドロキシ -7-ョード _2-(1-メチル -1-フエ 二ルェチノレ)イソインドリノン（3· 10 g)を THF (100 mL)に溶解し、イソプロぺニルマグネ シゥムブロミド一 THF溶液（0.50 mol/L, 0.39 mL, 20 mmol)で処理した後、フラッシュ カラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 90/10， 70/30)で精製し、 5-(1_ヒド ロキシ -2-メチル -2-プロぺニル )-3-ヒドロキシ -7-ョード _2-(1-メチル -1-フエ二ルェチ ル)イソインドリノン（2.10 g，収率 70%, 2工程）を得た。
ESI-MS m/z: 464 [M+H]+
工程 3
実施例 1の工程 5に準じて、 5-(1_ヒドロキシ -2-メチル -2-プロぺニル )-3-ヒドロキシ- 7-ョード _2-(1-メチル -1-フエ二ルェチノレ)イソインドリノン（2· 10 g， 4.54 mmol)をニトロ メタン（35 mL)に溶解し、トリフルォロ酢酸（1.05 mL, 13.5 mmol)、トリェチルシラン（2· 20 mL, 13.5 mmol)で処理し、 5_(1_ヒドロキシ- 2_メチル - 2_プロぺニル )_7_ョード _2_( 1-メチル -1-フエニルェチル)イソインドリノン（2.34 g)を得た。
工程 4
5-(1_ヒドロキシ -2-メチル -2-プロぺニル )-7-ョード _2-(1-メチル -1-フエニルェチル )イソインドリノン（2.34 g)をジクロロメタン（20 mL)に溶解し、トリフルォロ酢酸（3.50 mL ， 454 mmol)を加え、室温で 4時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト リウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（へ キサン/酢酸ェチル = 70/30， 50/50)で精製し、 5-(1_ヒドロキシ -2-メチル -2-プロぺ ニル) -7-ョードイソインドリノン（969 mg，収率 65%, 2工程）を得た。
ESI-MS m/z: 330 [M+H]+; :H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 1.49 (s， 3H)， 4.25 (s， 2H)，
6
4.86 (s， 1H)， 5.08 (s， 1H)， 5.14 (s， 1H)， 5.74 (d， J = 2.4 Hz, 1H)， 7.50 (s， 1H)， 7.81 (s， 1H)， 8.67 (s， 1H).
工程 5
実施例 1の工程 7に準じて、 5-(1-ヒドロキシ -2-メチル -2-プロぺニル )-7-ョードイソィ ンドリノン（67.1 mg， 0.204 mmol)をァセトニトリノレ（4 mL)に溶角早し、化合物 BD (146 m g， 0.408 mmol)、酢酸パラジウム（3.7 mg， 0.020 mmol)、トリ (o_トリル)ホスフィン（9.9 mg， 0.030 mmol) ,トリェチルァミン（0.284 mL， 2.04 mmol)で処理した後、分取薄層ク 口マトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 9/1)で精製し、 5-(1_ヒドロキシ- 2-メチル-
Figure imgf000315_0001
ESI-MS m/z: 516 [M+H]+; :H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.28 (s， 9H)， 1.44 (m， 1H)， 1.4
7-1.80 (m， 5H)， 1.65 (s， 3H)， 2.30-2.50 (m， 4H)， 3.59 (s， 2H)， 4.41 (s， 2H)， 5.00 (s， 1H)， 5.24 (s， 1H)， 5.28 (s， 1H)， 6.52 (s， 1H)， 6.65 (br s， 1H)， 7.27 (dd， J = 1.5, 8.6 Hz, 1H)， 7.43 (s， 1H)， 7.48 (s， 1H)， 7.52 (s， 1H)， 8.18 (d， J = 8.6 Hz, 1H).
工程 6
実施例 1の工程 8に準じて、 5-(1-ヒドロキシ -2-メチル -2-プロぺニル )-7-[l-(tert-ブ トキシカルボニル) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（110 mg， 0 .213 mmol) , 10%塩化水素 メタノール溶液（2 mL)及びメタノール（2 mL)を処理した 後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 4/1)で精製し、化合物 599 (23.4 mg,収率 26%)を得た。
ESI-MS m/z: 416 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.31—1.61 (m， 6H)， 1.57 (s，
3H)， 2.20-2.50 (m， 4H)， 3.45—3.55 (m， 2H)， 4.49 (s， 2H)， 4.90 (s， 1H)， 5.19 (d， J = 4.1 Hz, 1H)， 5.21 (s， 1H)， 5.76 (d， J = 4.0 Hz, 1H)， 7.11 (s， 1H)， 7.37 (s， 1H)， 7.40 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.42 (s， 1H)， 7.46 (s， 1H)， 8.08 (s， 1H)， 9.21 (s， 1H)， 13.88 (s， 1H).
化合物 600及び 601は、実施例 132に準じて合成した（実施例 133及び 134)。
実施例 133
5-(1_ヒドロキシ -2-メチルプロピル) -7-{1Η-5-[4-(2-ヒドロキシェチル)ピぺラジン- 1- ィルメチル]インドール- 2-ィル }イソインドリノン · 2塩酸塩（化合物 600)
ESI-MS m/z: 463 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 0.84 (d， J = 6.8 Hz, 3H)， 0.
89 (d， J= 6.8 Hz, 3H)， 1.92 (m， 1H)， 2.90-3.89 (m， 12H)， 4.40 (m， 1H)， 4.45 (d， J= 5.6 Hz, 1H)， 4.50 (s, 2H)， 5.31 (m， 1H)， 7.28 (s, 1H)， 7.30 (m， 1H)， 7.44 (s, 1H)， 7. 55 (d， J = 7.9 Hz, 1H)， 7.79 (br s， 1H)， 8.08 (s， 1H)， 9.24 (s， 1H)， 10.90 (br s， 1H)， 11.50 (br s， 1H), 14.12 (br s， 1H).
実施例 134
[0388] 5-(l-ヒドロキシ -2-メチルプロピル) -7-[1Η-5- (ェチルアミノメチル)インドール- 2-ィル ]イソインドリノン (化合物 601)
ESI-MS m/z: 378 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 0.83 (d， J = 6.7 Hz, 3H
6 )， 0.
88 (d， J= 6.7 Hz, 3H)， 1.21 (d， J = 7.3 Hz, 3H)， 1.90 (m， 1H)， 2.85—2.97 (m， 2H)， 4. 10-4.21 (m， 2H)， 4.44 (d， J = 5.8 Hz, 1H)， 4.49 (s， 2H)， 5.37 (br s， 1H)， 7.25 (d， J = 8.3 Hz, 1H)， 7.26 (s， 1H)， 7.43 (s， 1H)， 7.52 (d， J= 8.3 Hz, 1H)， 7.72 (s， 1H)， 8.07 (s， 1H)， 8.79-9.00 (m， 2H)， 9.24 (s， 1H)， 14.10 (s， 1H).
実施例 135
[0389] 5_(3-ヒドロキシプロピル) -7-[1Η-5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィル]イソインドリ ノン（化合物 602)
工程 1
トリェチルホスホノアセテート（126 μし, 0.633 mmol)の THF (2.5 mL)溶液に tert-ブ トキシカリウム（47.4 mg， 0.422 mmol)を加えて窒素雰囲気下、 0 °Cで 1.0時間攪拌し た。反応混合物に 5-ホルミル- 7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノメチル） インドール- 2-ィル]イソインドリノン（100 mg， 0.211 mmol)を加えて、さらに 1.0時間攪 拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を濃縮し、残渣をシ リカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール =99/1， 80/20)にて精製することに より、（E)-5- (エトキシカルボニルェテュル) -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリ ジノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（85.4 mg，収率 74%)を得た。
ESI-MS m/z: 544 [M+H]+
工程 2
(E)-5- (エトキシカルボニルェテュル) -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジ ノメチノレ)インドール— 2-ィノレ]イソインドリノン（85.4 mg， 0.157 mmol)のジクロロメタン（2 .1 mL)溶液に窒素雰囲気下、 -78 °Cでジイソブチルアルミニウムハイドライド トルェ ン溶液（1.01 mol/L, 544 μ L， 0.550 mmol)を滴下した。 -78 °Cで 30分間、 0 °Cで 30 分間、それぞれ攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層 を濃縮し、残渣にジイソプロピルエーテルを加えて析出した固体をろ過することにより 、（E)-5-(3-ヒドロキシプロぺニル )-7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノメチ ノレ)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（40.8 mg，収率 52%)を得た。
ESI-MS m/z: 502 [M+H]+
工程 3
(E)-5-(3-ヒドロキシプロぺニル )-7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノメチ ノレ)インドール— 2-ィノレ]イソインドリノン（49.1 mg， 0.0979 mmol)のメタノーノレ（1.6 mL) 溶液に 10%パラジウム—炭素（15.7 mg)を加え、水素雰囲気下、室温で 4.5時間攪拌 した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮することにより、 5-(3_ヒドロキシプロピル) -7_[1 -(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（4 3.6 mg,収率 88%)を得た。
ESI-MS m/z: 504 [M+H]+
工程 4
5-(3_ヒドロキシプロピル) -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノメチノレ)イン ドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（43.6 mg, 0.0866 mmol)のジクロロメタン（1.1 mL)溶液 にトリフルォロ酢酸 (218 ^ L)を加え、窒素雰囲気下、室温で 4.0時間攪拌した。反応 混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 濃縮し、残渣にイソプロピルエーテル加えて、析出した固体をろ別することにより、化 合物 602 (3.0 mg,収率 9%)を得た。
ESI-MS m/z: 404 [M+H]+; :H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.31—1.51 (m， 6H)， 1.81 (t，
6
J = 7.5 Hz, 2H)， 2.34 (br s， 4H)， 2.78 (t， J = 7.5 Hz, 2H)， 3.47 (t， J = 7.5 Hz, 2H)， 3.49 (s， 2H)， 4.47 (s， 2H)， 4.54 (br s， 1H)， 7.07 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.19 (s， 1H)， 7. 32 (s， 1H)， 7.38 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.44 (s， 1H)， 7.99 (s， 1H)， 9.15 (s， 1H)， 13.87 ( s， 1H).
実施例 136
4-クロ口- 5_(2-プロピルォキシ )-7-{1Η-5-[4-(2-ヒドロキシェチル)ピぺラジン- 1-ィル メチル]インドール- 2-ィル }イソインドリノン .2塩酸塩（化合物 603)
工程 1 実施例 3の工程 1に準じて、 4-クロ口- 5-ヒドロキシ -7-ョードイソインドリノン（200 mg， 0.646 mmol)を DMF(2.5 mL)に溶角早し、炭酸カリウム（179 mg， 1.29 mmol)、イソプロ ピルブロミド（0.121 mL, 1.29 mmol)で処理した後、水を加えて析出した固体をろ取 することで、 4-クロ口- 5_(2-プロピルォキシ )-7-ョードイソインドリノン（198 mg，収率 87
%)を得た。
ESI-MS m/z: 352 [M+H]+; :H-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 1.42 (d， J = 6.1 Hz, 3H)， 1.43
(d， J = 6.1 Hz, 3H)， 4.29 (s， 2H)， 4.68 (m， 1H)， 6.51 (br s， 1H)， 7.43 (s， 1H)，.
工程 2
実施例 1の工程 7に準じて、 4-クロ口- 5_(2-プロピルォキシ )-7-ョードイソインドリノン (50 mg， 0.142 mmol)をァセトニトリノレ（3 mL)に溶角早し、化合物 BA (82. 1 mg， 0.284 m mol)、酢酸パラジウム（2.6 mg， 0.012 mmol)、トリ (o_トリル)ホスフィン（6.9 mg， 0.023 mmol) ,トリェチルァミン（0.198 mL, 1.42 mmol)で処理した後、フラッシュカラムクロマ トグラフィー（クロ口ホルム/メタノー = 95/5)で精製し、 4-クロ口- 5_(2-プロピルォキシ） -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5-ホルミルインドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（52.2 mg，収率 78%)を得た。
ESI-MS m/z: 469 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.37 (s， 9H)， 1.45 (d， J = 6.1
Hz, 6H)， 4.39 (s， 2H)， 4.73 (m， 1H)， 6.49 (br s， 1H)， 6.69 (s， 1H)， 7.07 (s， 1H)， 7.8 8 (dd， J= 1.6, 8.7 Hz, 1H)， 8.10 (d， J = 1.6 Hz, 1H)， 8.36 (d， J = 8.7 Hz, 1H)， 10.07 (s， 1H).
工程 3
実施例 45の工程 2に準じて、 4-クロ口- 5_(2-プロピルォキシ )-7-[l-(tert-ブトキシカ ノレボニル )-5-ホルミルインドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（50.0 mg， 0. 107 mmol)をァ セトニトリル（3 mL)に溶解し、 1-ピぺラジンエタノール（0.131 mL, 1.07 mmol)、酢酸（ 0. 123 mL, 2.14 mmol)及びトリァセトキシ水素ィ匕ホウ素ナトリウム（68 mg， 0.32 mmol) で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 9/1)で精製し 、 4-クロ口- 5_(2-プロピルォキシ) - 7-{l-(tert-ブトキシカルボニル) -5_[4-(2-ヒドロキ シェチノレ)ピぺラジン- 1-ィルメチノレ]インドール- 2-ィル }イソインドリノン（52.4 mg，収率 84%)を得た。 ESI-MS m/z: 583 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.38 (s， 9H)， 1.44 (d， J = 5.9
3
Hz, 6H)， 2.40-2.70 (m，10H)， 3.55—3.65 (m， 2H)， 3.61 (s， 2H)， 4.38 (s， 2H)， 4.71 ( m， 1H)， 6.29 (br s， 1H)， 6.55 (s， 1H)， 7.04 (s， 1H)， 7.29 (dd， J = 1.7, 8.8 Hz, 1H)， 7 .48 (s， 1H)， 8.15 (d， J = 8.8 Hz, 1H).
工程 4
実施例 1の工程 8に準じて、 4-クロ口- 5_(2-プロピルォキシ )-7-{l-(tert-ブトキシカル ボニル )-5-[4-(2-ヒドロキシェチノレ)ピぺラジン- 1-ィルメチノレ]インドール- 2-ィル }イソ インドリノン（50.0 mg， 0.0857 mmol)を 10%塩化水素 メタノール溶液（2 mL)及びメタ ノール（2 mL)で処理した後、析出した固体をろ取し、化合物 603 (40.6 mg，収率 85%) を得た。
ESI-MS m/z: 483 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.38 (d， J = 5.9 Hz, 6H)， 3.
6
05-3.84 (m， 12H)， 4.46 (s， 4H)， 5.13 (m， 1H)， 7.35 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.51 (s， 1H) ， 7.57 (d， J = 8.3 Hz, 1H)， 7.85 (s， 2H)， 9.31 (s， 1H)， 10.90 (m， 1H)， 11.25 (m， 1H)， 14.03 (s， 1H).
化合物 604及び 605は、実施例 136に準じて合成した（実施例 137及び 138)。 実施例 137
[0391] 4-クロ口- 5-イソプロポキシ -7-[1Η-5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィル]イソインド リノン ·塩酸塩 (化合物 604)
ESI-MS m/z: 438 [M+H]+; :H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.38 (d， J = 6.2 Hz, 6H)， 1.
6
62-1.84 (m， 6H)， 2.76—2.93 (m， 2H)， 3.27—3.41 (m， 2H)， 4.32 (s, 1H)， 4.33 (s, 1H)， 4.45 (s， 2H)， 5.08-5.17 (m， 1H)， 7.32 (d， J = 8.8 Hz, 1H)， 7.50 (s， 1H)， 7.57 (d， J = 8.8 Hz, 1H)， 7.80 (s， 1H)， 7.84 (s， 1H)， 8.31 (s， 1H)， 9.96 (br s， 1H)， 14.02 (s， 1H). 実施例 138
[0392] 4-クロ口- 5-イソプロポキシ -7-[1Η-5- (ジェチルアミノメチル)インドール- 2-ィル]イソィ ンドリノン ·塩酸塩 (化合物 605)
ESI-MS m/z: 427 [M+H]+; :H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.26 (t， J = 7.3 Hz, 6H)， 1.
6
38 (d， J = 6.1 Hz, 6H)， 3.03-3.10 (m， 4H)， 4.35 (s， 1H)， 4.37 (s， 1H)， 4.45 (s， 2H)， 5.08-5.17 (m， 1H)， 7.37 (d， J = 8.6 Hz, 1H)， 7.49 (s， 1H)， 7.57 (d， J = 8.6 Hz, 1H)， 7.81 (s， 1H)， 7.84 (s， 1H)， 8.31 (s， 1H)， 9.92 (br s， 1H)， 14.02 (s， 1H).
実施例 139
4-クロ口- 5-ァミノ- 7-[1Η-5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィル]イソインドリノン '塩 酸塩 (化合物 606)
工程 1
5-ァミノ- 7-ョードイソインドリノン（400 mg， 1.46 mmol)を 2-プロパノール（12 mL)に 溶解し、 NCS (220 mg， 1.65 mmol)を加えて室温で 40時間撹拌した。反応混合物に 水を加えて、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト リウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣にメタノールを加え、析出した固体をろ 別した。ろ液を減圧濃縮後、メタノールを加え、析出した固体をろ取し、メタノールで 洗浄後、減圧下乾燥することで、 4-クロ口- 5 -ァミノ- 7-ョードイソインドリノン（142 mg， 収率 32%)を得た。
ESIMS m/z: 309 (M + H)+； :H-NMR (DMSO-D ) δ： 4.12 (s， 2H)， 6.15 (br s， 2H)， 7
.28 (s， 1H)， 8.33 (br s， 1H).
工程 2
実施例 79の工程 5に準じ 4-クロ口- 5-ァミノ- 7-ョードイソインドリノン（60.0 mg， 0.194 mmol)、化合物 BD (139 mg， 0.388 mmol)、トリエチノレアミン（0.135 mし， 0.969 mmol) 、 [ビス (ジフエニルホスフイノ)フエ口セン]ジクロロパラジウム（16.0 mg， 0.0196 mmol)及 び DMA(1 mL) /水（0.140 mL)で処理した後、分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホル ム /メタノール = 5/1)で精製し、 4-クロ口- 5-ァミノ- 7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（74.6 mg，収率 78%)を得た。 ESI-MS m/z: 495 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.37—1.67 (m， 6H)， 1.41 (s， 9
H)， 2.35-2.47 (m， 4H)， 3.58 (s， 2H)， 4.34 (s， 2H)， 4.45 (br s， 2H)， 6.00 (br s， 1H)， 6 .52 (s， 1H)， 6.85 (s， 1H)， 7.27 (dd， J = 1.2, 8.4 Hz, 1H)， 7.47 (d， J = 1.2 Hz, 1H)， 8. 11 (d， J = 8.4 Hz, 1H).
工程 3
実施例 1の工程 8に準じて、 4-クロ口- 5-ァミノ- 7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5_( ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（30.0 mg， 0.0606 mmol)を 10%塩 化水素 メタノール溶液（2 mL)及びメタノール（2 mL)で処理した後、析出した固体 をろ取し、化合物 606 (15.8 mg，収率 61%)を得た。
ESI-MS m/z: 395 [M+H]+; :H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.37 (m， 1H)， 1.60—1.87 (m
6
， 5H)， 2.78-2.94 (m， 2H)， 3.27—3.40 (m， 2H)， 4.31 (d， J = 4.8 Hz, 2H)， 4.37 (s， 2H)， 6.98 (s， 1H)， 7.28 (dd， J = 1.0, 8.5 Hz, 1H)， 7.54 (d， J = 8.5 Hz, 1H)， 7.57 (s， 1H)， 7.76 (d， J = 1.0 Hz, 1H)， 8.96 (s， 1H)， 9.73 (br s， 1H)， 14.17 (s， 1H).
化合物 607〜612は、実施例 139に準じて合成した（実施例 140〜145)。
実施例 140
[0394] 4-クロ口- 5-ァセチルァミノ- 7-[1Η-5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインド リノン (化合物 607)
ESI-MS m/z: 437 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.30—1.68 (m， 6H
6 )， 2.20 (s，
3H)， 2.30-2.64 (m， 4H)， 4.50 (s， 2H)， 7.04-7.22 (m， 2H)， 7.39-7.63 (m， 2H)， 8.57 ( s， 1H)， 9.43 (s， 1H)， 9.86 (s， 1H)， 13.76 (br s， 1H).
実施例 141
[0395] 4-クロ口- 5_(2-プロピルァミノ) -7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル]イソィ ンドリノン塩酸塩 (化合物 608)
ESI-MS m/z: 437 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.28 (d， J = 6.8 Hz, 6H)， 1.
6
26 (m， 1H)， 1.60-1.87 (m， 5H)， 2.78—2.96 (m， 2H)， 3.26-3.42 (m， 2H)， 4.10 (m， 1H) ， 4.32 (d， J = 5.0 Hz, 2H)， 4.38 (s， 2H)， 5.55 (d， J = 8.1 Hz, 1H)， 7.27 (dd， J = 1.2, 8.3 Hz, 1H)， 7.36 (d， J = 1.6 Hz, 1H)， 7.40 (s， 1H)， 7.54 (d， J = 8.3 Hz, 1H)， 7.75 ( s， 1H)， 8.96 (s， 1H)， 9.68 (br s， 1H)， 14.15 (s， 1H).
実施例 142
[0396] 4-クロ口- 5-ジメチルァミノ- 7-{1Η-5-[4-(2-ヒドロキシェチル)ピぺラジン- 1-ィルメチ ノレ]インドール- 2-ィル }イソインドリノン · 2塩酸塩（化合物 609)
ESI-MS m/z: 468 [M+H]+; :H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 2.96 (s， 6H)， 3.11—4.31 (m，
6
12H)， 4.44 (s， 2H)， 4.49 (br s， 2H)， 7.36 (dd， J = 1.7, 8.4 Hz, 1H)， 7.39 (d， J= 1.7 Hz, 1H)， 7.57 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.75 (s， 1H)， 7.86 (s， 1H)， 9.25 (s， 1H)， 11.09 (br s， 1H)， 11.91 (br s， 1H)， 13.98 (s, 1H). 実施例 143
[0397] 4-クロ口- 5-ジメチルァミノメチル -7-[1Η-5- (ジェチルアミノメチル)インドール- 2-ィル] イソインドリノン ·塩酸塩 (化合物 610)
融点 224- 226。C; ESI-MS m/z: 425 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 1.27 (t， J
6
= 7.2 Hz, 6H)， 2.84 (s， 6H)， 3.08 (q, J = 7.2 Hz, 4H)， 4.31-4.41 (m， 2H)， 4.53 (s， 2 H)， 4.62 (s， 2H)， 7.38 (d， J = 7.8 Hz, 1H)， 7.59 (d， J= 7.8 Hz, 1H)， 7.60 (s， 1H)， 7.8 6 (s， 1H)， 8.91 (s， 1H)， 9.68 (s， 1H)， 10.1 (br s， 1H)， 11.5 (br s， 1H)， 13.78 (s， 1H). 実施例 144
[0398] 4-クロ口- 5-ジメチルァミノメチル -7-[1Η-5-[4-(2-ヒドロキシェチル)ピぺラジン- 1-ィ ルメチル]インドール- 2-ィル]イソインドリノン ·塩酸塩（化合物 611 )
ESI-MS m/z: 482 [M+H]+; :H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 2.89 (s， 6H)， 3.21—3.61 (m，
6
8H)， 3.78-3.81 (m， 2H)， 4.38-4.62 (m， 6H)， 6.63 (s, 1H)， 7.52-7.98 (m， 4H)， 8.76 ( s， 1H)， 9.26 (s， 1H)， 11.15—11.34 (br s， 2H)， 13.79 (s, lH).
実施例 145
[0399] 4-クロ口- 5-(N-メチル -2-プロピルァミノ) -7-{1Η-5-[4-(2-ヒドロキシェチル)ピペラジ ン - 1-ィルメチル]インドール- 2-ィル }イソインドリノン · 2塩酸塩（化合物 612)
ESI-MS m/z: 496 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.17 (d， J = 6.6 Hz, 6H)， 2.
6
81 (s， 3H)， 3.17-3.30 (m， 2H)， 3.30—3.90 (m， 10H), 3.84 (sep, J = 6.6 Hz, 1H)， 4.44 (s， 2H)， 4.47 (br s， 2H)， 7.37 (dd， J = 1.2, 8.6 Hz, 1H)， 7.40 (d， J= 1.1 Hz, 1H)， 7. 57 (d， J = 8.6 Hz, 1H)， 7.77 (s， 1H)， 7.87 (s， 1H)， 9.27 (s， 1H)， 11.20 (br s， 1H)， 11 .90 (br s， 1H)， 13.99 (s， 1H).
実施例 146
[0400] 4-クロ口- 5- (1-ヒドロキシ -2-メチルプロピル） -7-[1Η-5- (ジェチルアミノメチル)インド ール -2-ィル]イソインドリノン .塩酸塩（化合物 613)
工程 1
3-クロ口- 4-ホルミル- N-(l-メチル -1-フエ二ルェチノレ)ベンズアミド（0.59 g, 1.76 mm ol)を THF (12 mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下、 -78 °Cでイソプロぺニルマグネシゥ ムブロミド _THF溶液（0.5 mol/L, 11.7 mL， 5.87 mmol)を 10分間で滴下し、 -40 °Cま で 1.5時間かけて昇温した。反応混合物に酢酸（0.336 mL)と水を加えて、酢酸ェチ ルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留 去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 95/5， 60/40 )で精製し、 3-クロ口- 4-(1-ヒドロキシ -2-メチルァリル) -N-(l-メチル -1-フエ二ルェチ ル)ベンズアミド（0.596 g，収率 88%)を得た。
ESI-MS m/z: 344 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.67 (s， 3H)， 1.82 (s， 6H)， 4.9
8-5.21 (m， 2H)， 5.56 (s， 2H)， 6.37 (s， 1H)， 7.22-7.51 (m， 6H)， 7.60-7.77 (m， 2H). 工程 2
3-クロ口- 4-(l-ヒドロキシ -2-メチルァリル) -N-(l-メチル -1-フエニルェチル)ベンズ アミド（1.02 g， 2.97 mmol)をエタノール（10 mL)に溶解し、パラジウム一活性炭素ェ チレンジァミン複合体（Pd 3.5-6.5%, 100 mg)を加えて、水素雰囲気下、室温で 1時間 攪拌した。反応混合物をろ過し、 3-クロ口- 4-(1-ヒドロキシ -2-メチルプロピル) -N-(l- メチル -1-フエニルェチル)ベンズアミド (0.99 g，収率 96%)を得た。
ESI-MS m/z: 346 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 0.85—0.95 (m， 6H)， 1.85 (s， 6
H)， 2.14-2. 18 (m， 1H)， 4.85—4.95 (m， 1H)， 6.48 (s， 1H)， 7.58—7.75 (m， 8H).
工程 3
3-クロ口- 4-(l-ヒドロキシ -2-メチルプロピル) -N-(l-メチル -1-フエニルェチル)ベン ズアミド（1.30 g， 3.78 mmol)をァセトニトリル（26 mL)に溶解し、イミダゾール（0.566 g， 8.32 mmol)と tert-ブチルジメチルシリルクロリド（1.14 g， 7.56 mmol)を加え、室温で 1 2時間攪拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗 浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラム クロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 99/1， 90/10)で精製し、 3-クロ口- 4-[l-(t ert-ブチルジメチルシリルォキシ )-2-メチルプロピル] -N-(l-メチル -1-フエ二ルェチ ル)ベンズアミド（1.25 g，収率 72%)を得た。
ESI-MS m/z: 461 [M+H]+; :H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 0.23 (s， 3H)， 0.28 (s， 3H)， 1.0
9 (d， J= 6.7 Hz, 3H)， 1.12 (s， 9H)， 1.30 (d， J= 6.9 Hz, 3H)， 2.06 (s， 6H)， 2.08-2.17 (m， 1H)， 5.10 (d， J = 5.2 Hz, 1H)， 6.57 (s， 1H)， 7.44—7.87 (m， 7H)， 7.94 (d， J = 1.8 Hz, 1H).
工程 4
3-クロ口- 4-[l-(tert-ブチルジメチルシリルォキシ )-2-メチルプロピル] -N-(l-メチル -1-フエ二ルェチノレ)ベンズアミド（1.25 g， 2.72 mmol)を THF(25 mL)に溶解し、 TME DA(1.31 mL, 8.69 mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、 -78 °Cで sec-ブチルリチウム 一へキサン溶液（1.00 mol/L, 8.69 mL, 8.69 mmol)を 20分間で滴下し、同温で 1時間 撹拌した。次に、 DMF (0.464 mL, 5.98 mmol)を加え、 -78 °C力、ら室温まで 1時間で昇 温した。反応混合物に水と酢酸（1.50 mL)を加えて酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩 水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をフラッシュ カラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 95/5， 75/25)で精製し、 4-クロ口- 5 _[l-(tert-ブチルジメチルシリルォキシ )-2-メチルプロピル] -3-ヒドロキシ _2-(1-メチ ル -1-フエ二ルェチノレ)イソインドリノン（1.16 g，収率 87%)を得た。
ESI-MS m/z: 488 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 0.23 (s， 3H)， 0.29 (s， 3H)， 1.0
8 (d， J= 6.6 Hz, 3H)， 1.12 (s， 9H)， 1.30 (d， J= 7.0 Hz, 3H)， 2.04-2.15 (m， 1H)， 2.18 (s， 3H)， 2.21 (s， 3H)， 3.97 (m， 1H)， 5.14-5.21 (m， 1H)， 6.48 (d， J = 8.6 Hz, 1H)， 7. 45-7.91 (m， 7H).
工程 5
4-クロ口- 5-[l-(tert-ブチルジメチルシリルォキシ )-2-メチルプロピル] -3-ヒドロキシ -2-(1-メチル -1-フエ二ルェチノレ)イソインドリノン（1.16 g， 2.38 mmol)を THF(46 mL) に溶解し、 TMEDA(1.26 mL, 8.32 mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、 -78 °Cで sec- ブチルリチウム一へキサン溶液（1.00 mol/L, 8.32 mL, 8.32 mmol)を 10分間で滴下し 、同温で 1.5時間撹拌した。次に、ヨウ素（0.724 mg， 2.85 mmol)の THF溶液（10 mし) をゆっくり加え、 -78 °Cから室温まで 1時間で昇温した。反応混合物にチォ硫酸ナトリ ゥム水溶液と酢酸（1.43 mL)を加えて酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラムクロマト グラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 98/2， 80/20)で精製し、 4-クロ口- 5-[l-(tert-ブ チルジメチルシリルォキシ )-2-メチルプロピル] -7-ョード -3-ヒドロキシ _2-(1-メチル -1 -フエニルェチル)イソインドリノン（1.10 g，収率 75%)を得た。 ESI— MS m/z: 614 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): -0.19 (s， 3H)， 0.07 (s， 3H)， 0.
82-0.91 (m， 12H)， 1.91-2.05 (m， 9H)， 2.37 (dd， J = 2.0, 7.9 Hz, 1H)， 4.82-4.89 (m， 1H)， 3.57 (s， 1H)， 6.08 (s， 1H)， 7.20-7.46 (m， 5H)， 8.02 (s， 1H).
工程 6
4-クロ口- 5-[l-(tert-ブチルジメチルシリルォキシ )-2-メチルプロピル] -7-ョード -3- ヒドロキシ -2-(1-メチル -1-フエ二ルェチノレ)イソインドリノン（902 mg， 1.47 mmol)をニト ロメタン（18 mL)に溶解し、トリェチルシラン（1.17 mL, 7.34 mmol)とトリフルォロ酢酸（ 2.26 mL, 29.4 mmol)を加えて、室温で 1時間攪拌した。反応混合物に水を加えて酢 酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下 溶媒を留去し、粗生成物を得た。
上記の粗生成物を 10%塩化水素 メタノール溶液（18 mL)に溶解し、 80 °Cで 3時間 攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、ジイソプロピルエーテルとクロ口ホルムでスラ リー精製し、 4-クロ口- 5-(1_ヒドロキシ -2-メチルプロピル) -7-ョードイソインドリノン（49 9 mg，収率 93%)を得た。
ESI-MS m/z: 366 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 0.82 (d， J = 7.1 Hz, 3H)， 0.
90 (d， J = 6.5 Hz, 3H)， 1.81-1.95 (m， 1H)， 4.27 (s， 2H)， 4.71 (d， J = 5.1 Hz, 1H)， 5. 56 (d， J = 4.4 Hz, 1H)， 7.99 (s， 1H)， 8.89 (s， 1H).
工程 7
4-クロ口- 5-(l-ヒドロキシ -2-メチルプロピル) -7-ョードイソインドリノン（78.0 mg， 0.21 3 mmol)を DMF (0.78 mL)と水（0.156 mL)に溶解し、 l_(tert_ブトキシカルボニル) _5_ (ジェチルアミノメチノレ)インドール- 2-ボロン酸（89.0 mg， 0.256 mmol)、トリェチノレアミ ン（0.149 mL, 1.07 mmol)と [ビス (ジフエニルホスフイノ)フエ口セン]ジクロロパラジウム（ 17.4 mg， 0.0213 mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、 80 °Cで 2時間攪拌した。反応混 合物に水と酢酸ェチルを加えて希釈し、セライトろ過により不溶物を除去した。酢酸 ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶 媒を留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール/アン モニァ = 95/5/1， 80/20/1)で精製し、 4-クロ口- 5_(1_ヒドロキシ -2-メチルプロピル) _7 _[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ジェチルアミノメチノレ)インドール- 2-ィル]イソイン ドリノン（90.0 mg，収率 78%)を得た。
ESI-MS m/z: 540 [M+H]+; :H-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 0.99 (d， J = 4.4 Hz, 3H)， 1.01
3
(d， J = 4.6 Hz, 3H)， 1.06 (d， J = 6.9 Hz, 3H)， 1.09 (d， J = 6.9 Hz, 3H)， 1.36 (s， 9H)， 2.03-2.18 (m， 1H)， 2.61 (q, J = 6.9 Hz, 4H)， 3.69 (s， 1H)， 4.39 (s， 1H)， 5.03 (dd， J = 5.6 Hz, 1H)， 6.56 (s， 1H)， 6.72 (s， 1H)， 7.31 (d， J = 8.6 Hz, 3H)， 7.50 (s， 1H)， 7.6 7 (s， 1H)， 8.13 (d， J = 8.6 Hz, 1H).
工程 8
4-クロ口- 5-(l-ヒドロキシ -2-メチルプロピル) -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ジ ェチルアミノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（90.2 mg， 0.167 mmol)を 10% 塩化水素一メタノール溶液（1.8 mL)を加え、 80 °Cで 3時間攪拌した。反応混合物を 減圧下濃縮し、残渣をジイソプロピルエーテル（3.6 mL)とエタノール（1.8 mL)から再 結晶化し、化合物 613 (70.7 mg，収率 89%)を得た。
ESI-MS m/z: 440 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 0.91 (d， J = 7.2 Hz, 3H)， 0.
6
94 (d， J = 7.2 Hz, 3H)， 1.24 (d， J = 6.6 Hz, 3H)， 1.27 (d， J = 6.6 Hz, 3H)， 1.96—2.06 (m， 1H)， 2.98-3.17 (m， 4H)， 4.36 (d， J = 5.1 Hz, 2H)， 4.51 (s， 2H)， 4.80 (dd， J = 5. 3 Hz, 1H)， 5.61 (d， J = 5.3 Hz, 1H)， 7.26 (d， J = 1.5 Hz, 1H)， 7.33 (dd， J = 1.6 & 8. 5 Hz, 1H)， 7.59 (d， J = 8.5 Hz, 1H)， 7.80 (s， 1H)， 8.27 (s， 1H)， 9.49 (s， 1H)， 9.73 (b r s， 1H)， 13.88 (s， 1H).
化合物 614及び 615は、実施例 146に準じて合成した（実施例 147及び 148)。
実施例 147
4-クロ口- 5-(1_ヒドロキシ -2-メチルプロピル) -7-[1Η-5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィル]イソインドリノン ·塩酸塩 (化合物 614)
ESI-MS m/z: 452 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 0.91 (d， J = 7.2 Hz, 3H)， 0.
6
94 (d， J = 7.2 Hz, 3H)， 1.62-1.86 (m， 6H)， 1.94-2.08 (m， 1H)， 2.77—2.95 (m， 2H)， 3 .27-3.35 (m， 2H)， 4.32 (d， J = 4.6 Hz, 2H)， 4.50 (s， 2H)， 4.80 (dd， J = 5.1 Hz, 1H)， 5.61 (d， J = 5.1 Hz, 1H)， 7.27 (d， J = 1.5 Hz, 1H)， 7.33 (dd， J = 1.5, 8.5 Hz, 1H)， 7. 57 (d， J = 8.5 Hz, 1H)， 7.79 (s， 1H)， 8.27 (s， 1H)， 9.50 (s， 1H)， 9.96 (br s， 1H)， 13. 88 (s， 1H). 実施例 148
[0403] 4-クロ口- 5-(l-ヒドロキシ -2-メチルプロピル) -7-{1Η-5-[4-(2-ヒドロキシェチノレ)ピペラ ジン- 1-ィルメチル]インドール- 2-ィル }イソインドリノン ·塩酸塩（化合物 615)
ESI-MS m/z: 497 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 0.91 (d , J = 6.6 Hz, 3H)， 0
.94 (d , J = 6.6 Hz, 3H)， 1.95—2.07 (m， 1H)， 3.11-3.82 (m， 16H)， 4.50 (s， 2H)， 4.80 (d， J= 5.6 Hz, 1H)， 7.26 (s， 1H)， 7.38 (d， J= 8.1 Hz, 1H)， 7.57 (d， J = 8.1 Hz, 1H)， 7.85 (s， 1H)， 8.28 (s， 1H)， 9.49 (s， 1H)， 13.79 (s， 1H).
実施例 149
[0404] 5- (ジメチルァミノメチル -7-[1Η-4-ヒドロキシインドール- 2-ィル]イソインドリノン.塩酸 塩 (化合物 616)
工程 1
4-ヒドロキシインドール（5· 10 g， 38.3 mmol)をァセトニトリル（51 mL)に溶解し、ジ- te rt-ブチノレジカーボネート（26.4 mL, 115 mmol)と DMAP (430 mg， 3.83 mmol)を加え、 室温で 1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をメタノール (51 mL)に溶解し 、炭酸カリウム（26.5 g， 192 mmol)を加え、室温で 3時間攪拌した。反応混合物に酢 酸（21.9 mL)を加え、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（へキ サン/酢酸ェチル = 90: 10， 60/40)で精製し、 l-(tert-ブトキシカルボニル) -4-ヒドロキ シインドーノレ（8.77 g，収率 98%)を得た。
ESI-MS m/z: 234 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.66 (s， 9H)， 4.68 (s， 1H)， 6.4
5 (dd， J= 0.8 & 3.8 Hz, 1H)， 6.83 (dd， J= 2.6, 8.9 Hz, 1H)， 6.97 (d， J = 0.8, 2.6Hz, 1H)， 7.56 (d， J = 3.8 Hz, 1H)， 7.99 (d， J = 8.9 Hz, 1H).
工程 2
l-(tert_ブトキシカルボニル) -4-ヒドロキシインドール（443 mg， 1.90 mmol)の THF (4 .5 mL)溶液にホウ酸トリイソプロピル（0.657 mL, 2.85 mmol)を加え、氷冷下、 2 mol/ Lリチウムジィイソプロピルアミドー THF溶液（2.85 mL, 5.70 mmol)をゆっくり加え、同 温度で 1時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモユウム水溶液（15 mL)を加え 、 THFで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層に N, N-ジメチルァセトアミド（3.0 mL)を加え、減圧下、 THFを留去した。
[0405] 上記の溶液に 5- (ジメチルァミノメチル )-7-ョードイソインドリノン（300 mg， 0.949 mm ol)、トリエチノレアミン（0.661 mL, 4.74 mmol)、水（0.684 mL)と [ビス (ジフエニルホスフ イノ)フエ口セン]ジクロロパラジウム（62.0 mg， 0.0759 mmol)を加え、アルゴン雰囲気下 、 60 °Cで 2時間攪拌した。反応混合物に水と酢酸ェチルを加えて希釈し、セライトろ 過により不溶物を除去した。酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラムクロマト グラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 99/1， 90/10)で精製し、 5- (ジメチルアミノメチ ノレ) -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -4-ヒドロキシインドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（ 331 mg，収率 83%)を得た。
ESI-MS m/z: 422 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.27 (s， 9H)， 2.33 (s， 6H)， 3.5
3
5 (s， 2H)， 4.25 (s， 2H)， 6.47 (s， 1H)， 6.52 (d， J = 8.1 Hz, 1H)， 6.98 (s， 1H)， 7.06 (dd , J = 8.1 Hz, 1H)， 7.38 (s， 2H)， 7.72 (d， J = 8.1 Hz, 1H).
工程 3
5- (ジメチルァミノメチル )-7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -4-ヒドロキシインドール- 2 -ィル]イソインドリノン（92.0 mg， 0.218 mmol)を 10%塩化水素 メタノール溶液（4.0 m L)を加え、 60 °Cで 3時間攪拌した。反応混合物にジイソプロピルエーテルを加えてス ラリー精製し、化合物 616 (68.9 mg，収率 88%)を得た。
ESI-MS m/z: 322 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 2.77 (s， 3H)， 2.78 (s， 3H)，
6
4.43 (s， 2H)， 4.53 (s， 2H)， 6.40 (dd, J= 1.9 & 6.4Hz, 2H)， 6.91 (s， 1H)， 7.32 (s， 1H)， 7.59 (s， 1H)， 8.42 (s， 1H)， 9.40 (s， 1H)， 9.65 (s， 1H)， 10.8 (br s， 1H)， 13.7 (s， 1H). 実施例 150
[0406] 5- (ジメチルァミノメチル )-7-[1Η-4-(3-ヒドロキシプロピルォキシ)インドール- 2-ィル] イソインドリノン'塩酸塩 (化合物 617)
化合物 617は実施例 149に準じて合成した。
ESI-MS m/z: 380 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.91—2.03 (m， 2H
6 )， 2.78 (s，
6H)， 3.66 (t， J = 5.9 Hz, 2H)， 4.18 (t， J = 5.9 Hz, 2H)， 4.43 (s， 2H)， 4.54 (s， 2H)， 4 .61 (s， 1H)， 6.52 (dd, J= 3.7 & 4.7 Hz, 1H)， 7.04 (d， J = 4.7 Hz, 1H)， 7.06 (d， J = 3. 7 Hz, 1H)， 7.30 (s， 1H)， 7.61 (s， 1H)， 8.45 (s， 1H)， 9.43 (s， 1H)， 10.7 (br s， 1H)， 13 .89 (s， 1H).
実施例 151
4-クロ口- 5- (イソプロピルォキシ )-7-[1Η-4-ヒドロキシ -5- (ピペリジノメチノレ)インドール -2-ィル]イソインドリノン ·塩酸塩 (化合物 618)
工程 1
l-(tert_ブトキシカルボニル) -4-ヒドロキシインドール（4.20 g, 18.0 mmol)をエタノー ル（42 mL)に溶解させ、 37%ホルムアルデヒド水溶液（5.51 mL, 54.0 mmol)とピペリジ ン（5.31 mL, 54.0 mmol)を加えた。次いで、内温が- 7 °C以下となるように冷却しなが ら酢酸 (6.20 mL, 108 mmol)を加えた。内温が 20 °Cとなるまで 7時間攪拌した。反応 混合物に炭酸水素ナトリウム（4.50 g， 54.0 mmol)と水を加え、室温で 30分間攪拌し た。酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム /メタノール = 99/1， 80/20)で精製し、 l_(tert-ブトキシカルボニル) -4-ヒドロキシ -5_( ピペリジノメチル)インドール（4.24 g，収率 69%)を得た。
ESI-MS m/z: 331 [M+H]+; :H-NMR (CDC1 ) δ (ppm): 1.30 (s， 9H)， 1.46-1.69 (m， 6
H)， 2.44-2.50 (m， 4H)， 3.76 (d， J = 0.8 Hz, 2H)， 4.44 (s， 1H)， 6.70 (dd， J = 0.8, 3.8 Hz, 1H)， 6.89 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.47 (d， J = 3.8 Hz, 1H)， 7.54 (d， J = 8.4 Hz, 1H) 工程 2
l-(tert-ブトキシカルボニル) -4-ヒドロキシ -5- (ピペリジノメチノレ)インドール（218 mg， 0.660 mmol)の THF (2.1 mL)溶 ί夜にホウ酸トリイソプロピノレ（0.228 mL, 0.990 mmol) を加えた。次に、ジイソプロピルアミン（0.324 mL, 2.31 mmol)の THF溶液（2.1 mL)に 氷冷下、 n-ブチルリチウム一へキサン溶液（2.66 mol/L, 0.868 mL, 2.31 mmol)をカロ え、同 J 浴にて 10分間攪拌した。このリチウムジイソプロピルアミド一 THF溶液を反 応混合物にゆっくり加え、氷冷下で 1.5時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモ ユウム水溶液（5 mL)を加え、 THFで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。有機層に N，N-ジメチルァセトアミド（3.0 mL)を加え、減圧下、 THFを lag した。
[0408] 上記の溶液に 4-クロ口- 5- (イソプロピルォキシ )-7-ョードイソインドリノン（145 mg， 0.
413 mmol)、トリェチルァミン（0.287 mし， 2.06 mmol)、水（0.297 mL)と [ビス (ジフエ二 ノレホスフイノ)フエ口セン]ジクロロパラジウム（34.0 mg， 0.0413 mmol)を加え、アルゴン 雰囲気下、 60 °Cで 2時間攪拌した。反応混合物に水と酢酸ェチルを加えて希釈し、 セライトろ過により不溶物を除去した。酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で 洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラ ムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 99/1， 80/20)で精製し、 4-クロ口- 5- (ィ ソプロピルォキシ )-7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -4-ヒドロキシ -5- (ピペリジノメチル )インドール- 2-ィル]イソインドリノン（264 mg)を得た。
ESI-MS m/z: 555 [M+H]+; 'H-NMR (CDCl ) δ (ppm): 1.36 (s， 9H)， 1.43 (d， J = 6.3
Hz, 6H)， 1.58-1.70 (m， 6H)， 2.35—2.67 (m， 4H)， 3.77 (s， 2H)， 4.36 (s， 2H)， 4.66-4. 75 (m， 1H)， 6.72 (s， 1H)， 6.71—6.77 (m， 1H)， 6.91 (d， J = 8.8 Hz, 1H)， 7.09 (s， 1H)， 7.25-7.28 (m， 1H)， 7.63 (d， J = 8.8 Hz, 1H).
工程 3
4-クロ口- 5- (イソプロピルォキシ )-7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -4-ヒドロキシ -5_( ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（166 mg, 0.300 mmol)に 10%塩化 水素一メタノール溶液（5.0 mL)を加え、 80 °Cで 4時間攪拌した。析出した結晶をろ過 し、化合物 618 (67.7 mg,収率 46%, 2 steps)を得た。
ESI-MS m/z: 455 [M+H]+; :H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.41 (d， J = 6.3 Hz, 6H)， 1.
62-1.84 (m， 6H)， 2.84-2.92 (m， 2H)， 3.27-3.41 (m， 2H)， 4.29 (s, 2H)， 4.45 (s, 2H)， 4.93-5.02 (m， 1H)， 7.04 (d， J = 8.3 Hz, 1H)， 7.16 (d， J = 8.3 Hz, 1H)， 7.55 (s， 1H)， 7.66 (s， 1H)， 9.29 (s， 1H)， 9.39 (br s， 1H)， 9.97 (s， 1H)， 13.86 (s， 1H).
化合物 619〜621は、実施例 151に準じて合成した（実施例 152〜154)。
実施例 152
[0409] 4-クロ口- 5- (イソプロピルォキシ )-7-[1Η-4- (メタンスルホニルォキシ) -5- (ピペリジノメ チル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン .塩酸塩（化合物 619)
ESI-MS m/z: 533 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.39 (d， J = 5.9 Hz, 6H)， 1. 61-1.82 (m， 6H)， 2.87-3.01 (m， 2H)， 3.28-3.37 (m， 2H)， 3.71 (s， 3H)， 4.41-4.50 (m ， 4H)， 5.06-5.15 (m， 1H)， 7.52 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.55 (s， 1H)， 7.65 (d， J = 8.4 Hz ， 1H)， 7.82 (s， 1H)， 9.37 (s， 1H)， 9.82 (br s， 1H)， 14.30 (s， 1H).
実施例 153
[0410] 4-クロ口- 5- (イソプロピルォキシ )-7-[1Η-4-(3-ヒドロキシプロピルォキシ )-5- (ピペリジ ノメチル)インドール- 2-ィル]イソインドリノン .塩酸塩（化合物 620)
ESI-MS m/z: 513 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.38 (d， J = 5.9 Hz, 6H)， 1.
6
41-1.46 (m， 2H)， 1.61-1.86 (m， 4H)， 1.96-2.09 (m， 2H)， 2.81-2.97 (m， 2H)， 3.31-3. 45 (m， 2H)， 3.72 (t， J = 6.1 Hz, 2H)， 4.30 (s， 1H)， 4.32 (s， 2H)， 4.46 (s， 2H)， 4.50 ( d， J= 5.9 Hz, 2H)， 5.09-5.17 (m， 1H)， 7.27 (s， 2H)， 7.63 (d， J = 1.7 Hz, 1H)， 7.86 (s ， 1H)， 9.32 (s， 1H)， 9.44 (br s， 1H)， 14.10 (s， 1H).
実施例 154
[0411] 4-クロ口- 5- (イソプロピルォキシ )-7-{1Η-4- (メタンスルホニルォキシ) -5-[4-(2-ヒドロ キシェチノレ)ピぺラジン- 1-ィルメチノレ]インドール- 2-ィル }イソインドリノン（化合物 621) ESI-MS m/z: 578 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.17 (d， J = 5.6 Hz, 6H)， 2.
6
09-2.23 (m， 8H)， 3.15—3.30 (m， 6H)， 3.34—3.44 (m， 4H)， 4.16 (s， 2H)， 4.24 (s， 2H)， 4.83-4.91 (m， 1H)， 7.06 (d， J = 8.2 Hz, 1H)， 7.21 (s， 1H)， 7.25 (d， J = 8.2 Hz, 1H)， 7.57 (s， 1H)， 9.10 (s， 1H)， 13.86 (s， 1H).
実施例 155
[0412] 4-(4-ヒドロキシ -1-ブチュル) -7-[1Η-5- (ジェチルアミノメチル)インドール- 2-ィル]ィ ソインドリノン (化合物 622)
工程 1
4-トリフルォロメタンスルホニルォキシ -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ジェチ ノレアミノメチノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（240 mg， 0.413 mmol)をァセトニトリ ル（2.9 mL)に溶解し、テトラキス (トリフエニルホスフィン)パラジウム（47.7 mg， 0.0413 mmol) ,ヨウ化同（23.6 mg， 0.124 mmol)、テトラブチノレアンモニゥムョージド（458 mg， 1.24 mmol)、 3_ブチン- 1_オール（156 μ L， 2.07 mmol)、トリェチルァミン（2.88 mし， 20.7 mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、室温で 40.7時間攪拌した。反応混合物に水 を加えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム で乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/ メタノール = 5/1)で精製し、 4-(4-ヒドロキシ -1-ブチュル) -7-[l-(tert-ブトキシカルボ ニル) -5- (ジェチルアミノメチノレ)インドール- 2-ィル]イソインドリノン（207 mg，収率 100%
)を得た。
ESI-MS m/z: 502 [M+H]+; :H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 0.94 (t， J = 7.2 Hz, 6H)， 1.
6
16 (s， 9H)， 2.64 (t， J = 6.8 Hz, 2H)， 3.30 (s， 2H)， 3.64 (t， J = 6.8 Hz, 2H)， 4.10 (q, J = 7.2 Hz, 4H)， 4.37 (s， 2H)， 4.97 (t， J = 6.8 Hz, 1H)， 6.65 (s， 1H)， 7.32 (d， J = 7.5 Hz, 1H)， 7.44 (d， J = 7.9 Hz, 1H)， 7.56 (br s， 1H)， 7.64 (d， J = 7.9 Hz, 1H)， 8.10 (d , J = 7.5 Hz, 1H)， 8.73 (s， 1H).
工程 2
4-(4-ヒドロキシ -1-ブチュル) -7-[l-(tert-ブトキシカルボニル) -5- (ジェチルアミノメ チノレ)インドール- 2-ィノレ]イソインドリノン（34.0 mg， 0.0662 mmol)の酢酸ェチノレ（1.0 mL)溶液に塩化水素 酢酸ェチル溶液（4.0 mol/L, 1.0 mL)を加えて、窒素雰囲気 下、 60 °Cで 4.0時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（クロ口 ホルム/メタノール =99/1， 80/20)にて精製し、イソプロピルエーテル加えて、析出した 固体をろ取することにより、化合物 622 (26.5 mg，収率 16%)を得た。
ESI-MS m/z: 402 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.02 (br s， 6H)， 2.64 (t， J =
6
6.6 Hz, 2H)， 3.31 (s， 2H)， 3.63 (t， J = 6.6 Hz, 2H)， 3.73 (m， 4H)， 4.48 (s， 2H)， 4.9 7 (t， J = 6.6 Hz, 1H)， 7.14 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.24 (s， 1H)， 7.37—7.57 (m， 2H)， 7.6 3 (d， J = 8.1 Hz, 1H)， 8.15 (d， J = 8.1 Hz, 1H)， 9.42 (s， 1H)， 13.83 (s， 1H).
化合物 623〜628は、実施例 155に準じて合成した（実施例 156〜161)。
実施例 156
4-(4-ヒドロキシ -1-ブチュル) -7-[1Η-5-[4-(2-ヒドロキシェチル)ピぺラジン- 1-ィルメ チノレ]インドール- 2-ィル]イソインドリノン（化合物 623)
ESI-MS m/z: 459 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 2.32—2.56 (m， 4H
6 )， 2.65 (t，
J = 6.8 Hz, 2H)， 2.78-3.82 (m， 4H)， 3.34 (s， 2H)， 3.45 (br s， 2H)， 3.62 (t， J = 7.9 Hz, 2H)， 3.73 (br s， 2H)， 4.48 (s， 2H)， 4.99 (t， J = 6.8 Hz, 1H)， 7.11 (d， J= 7.9 Hz, 1H)， 7.24 (s， 1H)， 7.43 (d， J = 7.9 Hz, 1H)， 7.49 (s， 1H)， 7.63 (d， J = 7.5 Hz, 1H)， 8 .15 (d， J = 7.5 Hz, 1H)， 9.44 (s， 1H)， 13.86 (s， IH).
実施例 157
[0414] 4-(4-ヒドロキシ -1-ブチュル) -7-[1Η-5-[(2-メトキシェチルァミノ)メチル]インドール- 2 ESI-MS m/z: 404 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 2.65 (t， J= 6.7 Hz, 2H)， 3.
6
08 (m， 1H)， 3.16 (m， 1H)， 3.31 (s， 3H)， 3.55—3.69 (m， 4H)， 4.02 (t， J = 6.7 Hz, 2H)， 4.21 (s， 2H)， 4.49 (s， 2H)， 7.27 (d， J = 8.2 Hz, 1H)， 7.34 (s， 1H)， 7.55 (d， J= 8.4 H z， 1H)， 7.65 (d， J = 8.2 Hz, 1H)， 7.74 (s， 1H)， 8.20 (d， J= 8.4 Hz, 1H)， 9.47 (s， 1H)， 14.03 (s， IH).
実施例 158
[0415] 4-(4-ヒドロキシ -1-ペンチュル) -7-[1Η-5- (ピペリジノメチノレ)インドール- 2-ィル]イソィ ンドリノン (化合物 625)
ESI-MS m/z: 428 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.23 (d， J = Hz, 3H)， 1.33-
6
1.54 (m， 6H)， 2.28-2.39 (m， 4H)， 2.53-2.62 (m， 2H)， 3.47 (s, 2H)， 3.85-3.95 (m， 1 H)， 4.48 (s， 2H)， 4.92 (d， J = 4.6 Hz, 1H)， 7.09 (d， J = 8.6 Hz, 1H)， 7.21 (s， 1H)， 7. 39 (d， J = 7.8 Hz, 1H)， 7.44 (s， 1H)， 7.64 (d， J = 7.8 Hz, 1H)， 8.14 (d， J = 8.6 Hz, 1 H)， 9.36 (s， 1H)， 13.82 (s， IH).
実施例 159
[0416] 4-[2- (チォフェン- 3-ィル)ェチュル] -7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)インドール- 2-ィル] イソインドリノン (化合物 626)
ESI-MS m/z: 452 [M+H]+; :H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.33—1.62 (m， 6H)， 2.27—2.
6
46 (m， 4H)， 3.46 (s， 2H)， 4.60 (s， 2H)， 7.13 (d， J = 8.2 Hz, 1H)， 7.29 (s， 1H)， 7.34 ( dd， J = 0.8, 5.0 Hz, 1H)， 7.40—7.56 (m， 2H)， 7.70 (dd， J = 2.8, 5.1 Hz, 1H)， 7.75 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.99 (dd， J = 0.8, 3.0 Hz, 1H)， 8.21 (d， J = 8.2 Hz, 1H)， 9.49 (s， 1 H)， 13.89 (s， IH). 実施例 160
[0417] 4-(trans_5-ヒドロキシ -3-ペンテン- 1-ィニル )-7-[1Η-5- (ピペリジノメチノレ)インドール ESI-MS m/z: 426 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.35—1.53 (m， 6H)， 2.29—2.
6
38 (m， 4H)， 3.47 (s， 2H)， 4.07—4.16 (m， 2H)， 4.51 (s， 1H)， 5.05 (t， J = 6.1 Hz, 1H)， 6.03 (d， J = 15.6 Hz, 1H)， 6.46 (dt， J = 4.2, 15.6 Hz, 1H)， 7.09 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.24 (s， 1H)， 7.42 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.45 (s， 1H)， 7.67 (d， J = 8.2 Hz, 1H)， 8.16 ( d， J = 8.2 Hz, 1H)， 9.43 (s， 1H)， 13.91 (s， 1H).
実施例 161
[0418] 4-[2-(3_メチル -3H-イミダゾール -4-ィル)ェチュル] -7-[1Η-5- (ピペリジノメチル)イン ドール- 2-ィル]イソインドリノン（化合物 628)
ESI-MS m/z: 450 [M+H]+; :H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.27—1.45 (m， 1H)， 1.52—1.
6
89 (m， 5H)， 2.76-2.99 (m， 2H)， 3.28-3.44 (m， 2H)， 3.81 (s， 3H)， 4.35 (s， 2H)， 4.65 ( s， 2H)， 7.26 (dd， J = 1.5, 8.1 Hz, 1H)， 7.43 (d， J = 1.5 Hz, 1H)， 7.60 (d， J = 8.1 Hz, 1H)， 7.75 (s， 1H)， 7.83 (d， J = 8.2 Hz, 1H)， 8.29 (d， J = 8.2 Hz, 1H)， 7.67 (d， J = 8. 2 Hz, 1H)， 8.16 (d， J = 8.2 Hz, 1H)， 9.57 (s， 1H)， 14.11 (s， 1H).
実施例 162
[0419] 4-[3_(3-フルオロフェニルカルボニルァミノ)フエニル] -7-フエニルイソインドリノン（化 合物 629)
工程 1
4-ブロモ -7-ァミノイソインドリノン（3.02 g， 13.3 mmol)、 3_(tert-ブトキシカルボニル ァミノ)フエ二ルポロン酸（3.78 g， 15.9 mmol)、炭酸セシウム（13.0 g， 39.9 mmol)、ジ クロ口パラジウムジフエニノレフォスフイノフエ口セン（543 mg， 0.665 mmol)を 1,4-ジォキ サン (45 mL)、水（15 mL)に懸濁し、 75 °Cで終夜撹拌した。反応混合物に水を加えて 酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した 。減圧下溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/酢酸 ェチル = 65/35)で精製し、 4-(3-tert-ブトキシカルボニルァミノフエニル) -7-ァミノイソ インドリノン（3.43 g，収率 76%)を得た。 ESI-MS m/z: 340 [M+H]+; :H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.48 (s， 9H)， 4.38 (s， 2H)，
6
6.23 (s， 2H)， 6.67 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.07 (d， J = 7.7 Hz, 1H)， 7.24-7.32 (m， 2H)， 7.41 (d， J = 8.4 Hz, 1H)， 7.54 (s， 1H)， 8.28 (s， 1H)， 9.35 (s， 1H).
工程 2
4-(3-tert_ブトキシカルボニルァミノフエニル) -7-ァミノイソインドリノン（2.20 g， 6.48 mmol)をァセトニトリル（30 mL)に懸濁し、ヨウ化セシウム（2.02 g， 7.77 mmol)、ヨウ素 (1.97 g， 7.76 mmol)、ヨウ化銅 (I) (1.48 g， 7.77 mmol)を加え、氷冷下で 11%ヨウ化水 素酸（30 mL)を加えた。次に氷冷下、亜硝酸イソアミル（3.48 mL, 25.9 mmol)を 5分 間で滴下し、室温で 30分間撹拌した。次に亜硝酸イソアミル（0.870 mL, 6.48 mmol) を追加し、さらに 30分間撹拌した。反応混合物に 10%チォ硫酸ナトリウム水溶液を加 えて酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸 マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、メタノールを用いてスラリー精製し、 4 -(3-tert-ブトキシカルボニルァミノフエニル) -7-ョードイソインドリノン（1.88 g，収率 65 %)を得た。
ESI-MS m/z: 451 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 1.48 (s， 9H)， 4.36 (s， 2H)，
6
7.19 (d， J = 7.9 Hz, 1H)， 7.32 (d， J= 8.2 Hz, 1H)， 7.37 (t， J = 7.9 Hz, 1H)， 7.52 (d， J = 8.2 Hz, 1H)， 7.64 (s， 1H)， 8.00 (d， J = 7.9 Hz, 1H)， 8.86 (s， 1H)， 9.46 (s， 1H). 工程 3
4-(3-tert-ブトキシカルボニルァミノフエニル) -7-ョードイソインドリノン（624 mg， 1.39 mmol)をジクロロメタン（2.4 mL)に溶解し、トリフルォロ酢酸（7.2 mL)を加え、室温で 4時間撹拌した。次に減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸ェチルに溶解し、 1 mol/L水 酸化ナトリウム水溶液を加え pH 6とした。反応混合物を酢酸ェチル、クロ口ホルムで 抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒 を留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 90/10 )で精製し、 4-(3_ァミノフエニル) -7-ョードイソインドリノン（430 mg，収率 88%)を得た。 ESI-MS m/z: 351 [M+H]+; :H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 4.35 (s， 2H)， 5.21 (s， 2H)，
6
6.61 (dd， J= 7.9, 1.6 Hz, 1H)， 6.69 (d， J = 7.9 Hz, 1H)， 6.74 (s， 1H)， 7.11 (t， J= 7.9 Hz, 1H)， 7.27 (d， J = 7.9 Hz, 1H)， 7.96 (d， J = 7.9 Hz, 1H)， 8.82 (s， 1H). 工程 4
4-(3_ァミノフエニル) -7-ョードイソインドリノン（578 mg， 1.65 mmol)、フエニルボロン 酸（242 mg， 1.98 mmol)、炭酸セシウム（1.20 g， 3.68 mmol)、 [ビス (ジフエニルホスフ イノ)フエ口セン]ジクロロパラジウム（100 mg， 0.122 mmol)を 1,4-ジォキサン（9 mL)、 水（3 mL)に懸濁し、 80 °Cで 3時間撹拌した。反応混合物をセライトに通した後、減圧 下溶媒を留去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 90/10)で精製し、 4-(3_ァミノフエニル) -7-フエニルイソインドリノン（429 mg，収率 87 %)を得た。
ESI-MS m/z: 301 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 4.42 (s， 2H)， 5.20 (s， 2H)，
6
6.61 (dd， J= 7.7, 1.5 Hz, 1H)， 6.74 (d， J = 7.7 Hz, 1H)， 6.79 (s， 1H)， 7.14 (t， J= 7.7 Hz, 1H)， 7.32-7.46 (m， 4H)， 7.52 (dd， J = 7.6, 1.6 Hz, 2H)， 7.58 (d， J = 7.9 Hz, 1H) ， 8.57 (s， 1H).
工程 5
4-(3_ァミノフエニル) -7-フエニルイソインドリノン（94.0 mg,0.313 mmol)を DMF (3 m L)に溶解し、 HOBt' l水和物（63.2 mg， 0.468 mmol)、 3_フルォロ安息香酸（88· 1 mg， 0.629 mmol)、 EDC 90.3 mg， 0.471 mmol)を加え、 50 °Cで終夜撹拌した。反応混 合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて析出した固体をろ取し、水で洗浄後、 減圧下乾燥し、化合物 629 (116 mg，収率 88%)を得た。
ESI-MS m/z: 423 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 4.51 (s， 2H)， 7.33—7.72 (m，
6
11H), 7.76-7.89 (m， 3H)， 8.05 (s, 1H)， 8.65 (s, 1H)， 10.44 (s, 1H).
化合物 630〜636は、実施例 162に準じて合成した（実施例 163〜169)。
実施例 163
4-[3-(3_トリフルォロメチルフエニルカルボニルァミノ)フエニル] -7-(2，5-ジメチルフエ 二ノレ)イソインドリノン（化合物 630)
ESI-MS m/z: 501 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 2.03 (s， 3H)， 2.30 (s， 3H)，
6
4.53 (d， J= 6.3 Hz, 2H)， 6.95 (s， 1H)， 7.04-7.16 (m， 2H)， 7.29 (d， J = 7.9 Hz, 1H)， 7.44 (d， J = 7.9 Hz, 1H)， 7.53 (t， J = 7.9 Hz, 1H)， 7.68 (d， J = 7.6 Hz, 1H)， 7.77-7· 88 (m， 2H)， 8.00 (d， J = 7.9 Hz, 1H)， 8.08 (s， 1H)， 8.26—8.35 (m， 2H)， 8.59 (s， 1H)， 10.59 (s， IH).
実施例 164
[0421] 4-[3_(3-トリフルォロメチルフエニルカルボニルァミノ)フエニル] -7-(4-tert-ブチルフエ ESI-MS m/z: 529 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 1.35 (s， 9H 1
6 )， 4.5 (s， 2H)，
7.39-7.57 (m， 7H)， 7.68 (d， J = 7.9 Hz, 1H)， 7.78—7.88 (m， 2H)， 8.00 (d， J = 7.6 Hz ， 1H)， 8.05 (s， 1H)， 8.27-8.34 (m， 2H)， 8.66 (s， 1H)， 10.61 (s， IH).
実施例 165
[0422] 4-{3-[3_(3-メチルフエニル)ウレイド]フエ二ル}-7_フエニルイソインドリノン（化合物 632 )
ESI-MS m/z: 434 [M+H]+; :H-NMR (DMSO- d ) δ (ppm): 2.28 (s， 3H)， 4.48 (s， 2H)，
6
6.80 (d， J= 7.2 Hz, 1H)， 7.16 (t， J = 7.7 Hz, 1H)， 7.21-7.28 (m， 2H)， 7.32 (s， 1H)， 7 .36-7.49 (m， 6H)， 7.54 (dd， J = 7.6, 1.6 Hz, 2H)， 7.67 (d， J= 7.9 Hz, 1H)， 7.80 (s， 1 H)， 8.62 (s， 1H)， 8.67 (s， 1H)， 8.80 (s， IH).
実施例 166
[0423] 4-[3_(3-トリフルォロメチルフエニルカルボニルァミノ)フエニル] -7- (チォフェン- 2-ィ ESI-MS m/z: 479 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 4.51 (s， 2H
6 )， 7.16 (dd， J =
4.9, 3.6 Hz, 1H)， 7.41 (d， J = 7.9 Hz, 1H)， 7.53 (t， J = 7.9 Hz, 1H)， 7.61-7.71 (m， 3 H)， 7.76-7.89 (m， 3H)， 7.96—8.05 (m， 2H)， 8.26—8.34 (m， 2H)， 8.74 (s, 1H)， 10.61 ( s， IH).
実施例 167
[0424] 4-[3_(3-トリフルォロメチルフエニルカルボニルァミノ)フエニル] _7-(3-シァノフエ二ノレ） イソインドリノン (化合物 634)
ESI-MS m/z: 498 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 4.54 (s， 2H)， 7.44 (d， J = 7
6
.6 Hz, 1H)， 7.50-7.62 (m， 2H)， 7.66 (d， J = 7.6 Hz, 1H)， 7.75 (d， J = 7.9 Hz, 1H)， 7 .78-7.92 (m， 4H)， 7.97 (d， J = 8.9 Hz, 1H)， 8.01 (s， 1H)， 8.07 (s， 1H)， 8.27—8.34 (m ， 2H)， 8.76 (s， 1H)， 10.62 (s， 1H).
実施例 168
[0425] 4-[3_(3-トリフルォロメチルフエ二ルカルポニルァミノ)フエニル] -7- (ベンゾ [1,3]ジォキ ソール -4-ィル)イソインドリノン（化合物 635)
ESI-MS m/z: 517 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 4.50 (s， 2H
6 )， 6.07 (s， 2H)，
6.94-7.04 (m， 2H)， 7.11 (d， J = 1.3 Hz, 1H)， 7.38—7.57 (m， 3H)， 7.66 (d， J = 7.6 Hz ， 1H)， 7.77-7.88 (m， 2H)， 8.00 (d， J = 7.9 Hz, 1H)， 8.04 (s， 1H)， 8.26—8.34 (m， 2H)， 8.65 (s, 1H)， 10.60 (s, 1H).
実施例 169
[0426] 4-[3_(3-トリフルォロメチルフエニルカルボニルァミノ)フエニル] _7-(4-フエノキシフエ 二ノレ)イソインドリノン（化合物 636)
ESI-MS m/z: 565 [M+H]+; 'H-NMR (DMSO— d ) δ (ppm): 4.51 (s， 2H)， 7.03 (d， J = 8
6
.9 Hz, 2H)， 7.11 (d， J = 7.9 Hz, 2H)， 7.19 (t， J = 7.4 Hz, 1H)， 7.39-7.61 (m， 7H)， 7. 69 (d， J = 7.9 Hz, 1H)， 7.80—7.88 (m， 1H)， 7.80 (d， J = 7.9 Hz, 1H)， 7.98 (t， J = 7.9 Hz, 1H)， 8.05 (s， 1H)， 8.26—8.34 (m， 2H)， 8.67 (s， 1H)， 10.60 (s， 1H).
産業上の利用可能性
[0427] 本発明により、含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成 分として含有する JAK阻害剤等が提供される。

Claims

請求の範囲
式 ω
[化 18]
Figure imgf000339_0001
〈式中、 Wは窒素原子または- CH-を表し、
Xは- C(=0)_または- CHR4- (式中、 R4は水素原子、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の 低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換の低 級アルコキシを表す）を表し、
R1は置換もしくは非置換のァリール、
[化 19]
Figure imgf000339_0002
〔式中、 Q1は窒素原子または- CR8_{式中、 R8は水素原子、ハロゲン、ニトロ、ヒドロ キシ、シァ入カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換 のシクロアルキル、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換の低級ァ ルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換もしく は非置換のァロイル、置換もしくは非置換のへテロアロイル、置換もしくは非置換の 低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、 -CONR9R1Q (式 中、 R9及び R1Qは同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル 、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしく は非置換のァラルキル、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の低級 アルカノィル、置換もしくは非置換のァロイルまたは置換もしくは非置換のへテロァロ ィルを表す力、、または R9及び R1Qが隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非 置換の複素環基を形成する）または- NRUR12 [式中、 R11及び R12は同一または異なつ て水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアル キル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしく は非置換の複素環基、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換 のァロイル、置換もしくは非置換のへテロアロイル、置換もしくは非置換の低級アルキ ルスルホニル、置換もしくは非置換のァリールスルホニルまたは- CONR13R14 (式中、 R 13及び R14はそれぞれ前記 R9及び R1Qと同義である）を表す]を表す }を表し、
Q2は、酸素原子、硫黄原子または- NR15- [式中、 R15は水素原子、置換もしくは非 置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の ァラルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のァリール、 置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換もしく は非置換のァロイル、置換もしくは非置換のへテロアロイル、置換もしくは非置換の 低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル、置換も しくは非置換のァリールスルホニルまたは- CONR16R17 (式中、 R16及び R17はそれぞれ 前記 R9及び R1Qと同義である）を表す]を表し、
R5及び R6は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シァノ 、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアル キル、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置 換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非 置換の複素環基、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換の低 級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のァロイル、置換もしくは非置換のへ テロアロイル、 -S C n^R18 [式中、 m1は 0〜2の整数を表し、 R18は水素原子、ヒドロキシ 、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換 もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非 置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の複素 環基または- NR19R2° (式中、 R19及び R2°はそれぞれ前記 R9及び R1Qと同義である）を表 す]、 -OR21 [式中、 R21は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の シクロアルキル、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換の低級アルケ ニル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは 非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換のァロイル、置換もしくは非置換の ヘテロァロイル、 -CONR22R23 (式中、 R22及び R23はそれぞれ前記 R9及び R1Qと同義であ る）または- S(0)m¾24 (式中、 m2は前記 m1と同義であり、 R24は前記 R18と同義である）を 表す]、 -CONR25R26 (式中、 R25及び R26はそれぞれ前記 R9及び R1Qと同義である）また は- NR27R28 (式中、 R27及び R28はそれぞれ前記 RU及び R12と同義である）を表す〕また は
[化 20]
Figure imgf000341_0001
(式中、 Q1A、 Q2 R5A及び R6Aはそれぞれ前記 、 Q2、 R5及び R。と同義である）を 表し、
R2及び R3は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、シァ入力 ルポキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキ ル、置換もしくは非置換のァラルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換 もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置 換の複素環基、置換もしくは非置換の低級アルカノィル、置換もしくは非置換の低級 アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のァロイル、置換もしくは非置換のへテロ ァロイル、 _S(0)m3R29 (式中、 m3は前記 m1と同義であり、 R29は前記 R18と同義である）、- OR3° (式中、 R3°は前記 R21と同義である）、 _CONR31R32 (式中、 R31及び R32はそれぞれ 前記 R9及び R1Qと同義である）または- NR33R34 (式中、 R33及び R34はそれぞれ前記 R11及 び R12と同義である）を表す〉で表される含窒素複素環化合物またはその薬理学的に 許容される塩を有効成分として含有する Janusキナーゼ (JAK)阻害剤。 [2] R1が
[化 21]
Figure imgf000342_0001
(式中、 Q Q2、 R5及び R6はそれぞれ前記と同義である）である請求項 1記載の Janus キナーゼ (JAK)阻害剤。
[3] Q1が- CH-である請求項 2記載の Janusキナーゼ (JAK)阻害剤。
[4] Q2が- NR15- (式中、 R15は前記と同義である）である請求項 2または 3記載の Janusキナ ーゼ OAK)阻害剤。
[5] Q2が- NH -である請求項 2または 3記載の Janusキナーゼ (JAK)阻害剤。
[6] R6が水素原子であり、 R5が置換もしくは非置換の低級アルキルまたは- CONR25R26 (式 中、 R25及び R26はそれぞれ前記と同義である）である請求項 2〜 5のいずれかに記載 の Janusキナーゼ (JAK)阻害剤。
[7] R6が水素原子であり、 R5が- 5(0)01 18 (式中、 m1及び R18はそれぞれ前記と同義である )、 -OR21 (式中、 R21は前記と同義である）または- NR27R28 (式中、 R27及び R28はそれぞ れ前記と同義である）である請求項 2〜 5のいずれかに記載の Janusキナーゼ（JAK) 阻害剤。
[8] R6が水素原子であり、 R5が脂環式複素環低級アルキルまたはヒドロキシ低級アルキル で置換された脂環式複素環低級アルキルである請求項 2〜 5のいずれかに記載の Ja nusキナーゼ (JAK)阻害剤。
[9] R6が水素原子であり、 R5が [モノもしくはジ (低級アルキル)ァミノ]低級アルキルまたは（ ヒドロキシ低級アルキルァミノ)低級アルキルである請求項 2〜 5のいずれかに記載の J anusキナーゼ (JAK)阻害剤。
[10] R2が水素原子であり、 R3がハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のァリール、置換 もしくは非置換の複素環基または- OR3° (式中、 R3°は前記と同義である）である請求 項 1〜9の!/、ずれかに記載の Janusキナーゼ（JAK)阻害剤。
[11] R2がハロゲン、ヒドロキシ、非置換の低級アルキル、非置換の低級アルケニル、非置 換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の芳香族 複素環基または- OR3°a (式中、 R3°aは前記 R3°と同義である）であり、
R3がハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の複 素環基または- OR3°b (式中、 R3°bは前記 R3°と同義である）である請求項;!〜 9のいずれ かに記載の Janusキナーゼ (JAK)阻害剤。
[12] R2が置換もしくは非置換の低級アルコキシであり、
R3が低級アルキルスルホニルォキシである請求項 1〜9のいずれかに記載の Janusキ ナーゼ JAK)阻害剤。
[13] Xが- (C=0)_である請求項 1〜； 12のいずれかに記載の Janusキナーゼ（JAK)阻害剤。
[14] Xが- CHR4- (式中、 R4は前記と同義である）である請求項 1〜； 12のいずれかに記載 の Janusキナーゼ (JAK)阻害剤。
[15] Wが窒素原子である請求項 1〜； 14のいずれかに記載の Janusキナーゼ（JAK)阻害剤
〇
[16] Wカ CH-である請求項 1〜； 14のいずれかに記載の Janusキナーゼ（JAK)阻害剤。
[17] 請求項 1〜； 16のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許 容される塩を有効成分として含有する Janusキナーゼ (JAK)が関与する疾患の治療 剤。
[18] 請求項 1〜； 16のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許 容される塩を有効成分として含有する骨髄増殖性疾患治療剤。
[19] 請求項 1〜； 16のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許 容される塩を有効成分として含有する免疫性疾患治療剤。
[20] 式（II)
[化 22]
Figure imgf000344_0001
(式中、 R2及び R5はそれぞれ前記と同義である）で表される含窒素複素環化合物また はその薬理学的に許容される塩。
[21] R2がハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置 換の低級アルキルスルホニルまたはモノもしくはジ (置換もしくは非置換の低級アルキ ノレ)ァミノである請求項 20記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容さ れる"1 ¾。
[22] R2がヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、 [モノもしくはジ (低級ァ ルキル)ァミノ]低級アルキルまたは置換もしくは非置換の低級アルカノィルである請 求項 20記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
[23] R2が置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基である請求 項 20記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
[24] R2が置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは置換もしくは非置換の低級アルキ ニルである請求項 20記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される
[25] R5が [モノもしくはジ (低級アルキル)ァミノ]低級アルキル、脂環式複素環低級アルキル またはヒドロキシ低級アルキルで置換された脂環式複素環低級アルキルである請求 項 20〜24のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容さ れる"1 ¾。
[26] 式（ΙΠ)
[化 23]
Figure imgf000345_0001
{式中、 R5は前記と同義であり、
R2Aは置換もしくは非置換の低級アルキル、 -OR3° (式中、 R3°は前記と同義である）ま たは- NR33R34 (式中、 R33及び R34はそれぞれ前記と同義である）を表し、
R3Aはハロゲン、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置 換の低級アルキルスルホニルまたは _OS(0) R3°A (式中、 R3°Aはァミノ、置換もしくは非 置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の芳 香族複素環基を表す)を表す }で表される含窒素複素環化合物またはその薬理学的 に許容される塩。
[27] R5が置換もしくは非置換の脂環式複素環低級アルキルまたは [モノもしくはジ (置換も しくは非置換の低級アルキル)ァミノ]低級アルキルである請求項 26記載の含窒素複 素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
[28] 式（IV)
[化 24]
Figure imgf000345_0002
(式中、 R2、 R5A、 R6A、 Q1A及び Q2Aはそれぞれ前記と同義であり、 R3Bは水素原子、ヒド ロキシまたはハロゲンを表す）で表される含窒素複素環化合物またはその薬理学的 に許容される塩。
[29] Q1Aが- CH-であり、 Q2Aが- NR15A- (式中、 R15Aは水素原子または置換もしくは非置換 の低級アルキルを表す）である請求項 28記載の含窒素複素環化合物またはその薬 理学的に許容される塩。
[30] R15Aが水素原子である請求項 29記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に 許容される塩。
[31] R5Aが水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の低 級アルカノィルである請求項 28〜30のいずれかに記載の含窒素複素環化合物また はその薬理学的に許容される塩。
[32] R6Aが水素原子である請求項 28〜31のいずれかに記載の含窒素複素環化合物また はその薬理学的に許容される塩。
[33] R3Bが水素原子である請求項 28〜32の!/、ずれかに記載の含窒素複素環化合物また はその薬理学的に許容される塩。
[34] 式 (V)
[化 25]
Figure imgf000346_0001
[式中、 R は置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換のチェニルを 表し、 R35はァリール、下記置換基群 Aから選ばれる 1〜3個の置換基で置換されたァリ ール（置換基群 A：ハロゲン、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル）または NHR 35a (式中、 R35aはァリールまたは前記置換基群 Aから選ばれる 1〜3個の置換基で置換 されたァリールを表す）を表す]で表される含窒素複素環化合物またはその薬理学的 に許容される塩。
式 (VI)
[化 26]
Figure imgf000347_0001
(式中、 は置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の脂環式複 素環低級アルキルまたは [モノもしくはジ (置換もしくは非置換の低級アルキル)ァミノ] 低級アルキルを表し、
R3eは水素原子またはハロゲンを表し、
R5Bは水素原子、置換もしくは非置換の脂環式複素環低級アルキルまたは [モノもしく はジ (置換もしくは非置換の低級アルキル)ァミノ]低級アルキルを表し、
R6Bはヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシまたは置換もしくは非置換の 低級アルキルスルホニルォキシを表す）で表される含窒素複素環化合物またはその 薬理学的に許容される塩。
[36] R2Bが (ジ低級アルキルァミノ)低級アルキルであり、
R3及び R5Bが水素原子である請求項 35記載の含窒素複素環化合物またはその薬理 学的に許容される塩。
[37] R2Bが低級アルコキシであり、
R3Cがハロゲンであり、
R5Bが置換もしくは非置換の脂環式複素環低級アルキルである請求項 35記載の含窒 素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
[38] 請求項 20〜37のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許 容される塩を有効成分として含有する医薬。
[39] 請求項 20〜37のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許 容される塩を有効成分として含有するタンパク質キナーゼ阻害剤。
[40] 請求項 20〜37のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許 容される塩を有効成分として含有する Janusキナーゼ (JAK)阻害剤。
[41] 請求項 20〜37のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許 容される塩を有効成分として含有する Janusキナーゼ (JAK)が関与する疾患の治療 剤。
[42] 請求項 20〜37のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許 容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
[43] 請求項 20〜37のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許 容される塩を有効成分として含有する造血器腫瘍治療剤。
[44] 請求項 20〜37のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許 容される塩を有効成分として含有する骨髄増殖性疾患治療剤。
[45] 請求項 20〜37のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許 容される塩を有効成分として含有する免疫性疾患治療剤。
[46] 請求項 1〜； 16のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許 容される塩の有効量を投与する工程を含む Janusキナーゼ (JAK)の阻害方法。
[47] 請求項 1〜； 16のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許 容される塩の有効量を投与する工程を含む Janusキナーゼ (JAK)が関与する疾患の 治療方法。
[48] 請求項 1〜； 16のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許 容される塩の有効量を投与する工程を含む骨髄増殖性疾患の治療方法。
[49] 請求項 1〜； 16のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許 容される塩の有効量を投与する工程を含む免疫性疾患の治療方法。
[50] 請求項 20〜37のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許 容される塩の有効量を投与する工程を含むタンパク質キナーゼの阻害方法。
[51] 請求項 20〜37のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許 容される塩の有効量を投与する工程を含む Janusキナーゼ (JAK)の阻害方法。
[52] 請求項 20〜37のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許 容される塩の有効量を投与する工程を含む Janusキナーゼ (JAK)が関与する疾患の 治療方法。
[53] 請求項 20〜37のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許 容される塩の有効量を投与する工程を含む腫瘍の治療方法。
[54] 請求項 20〜37のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許 容される塩の有効量を投与する工程を含む造血器腫瘍の治療方法。
[55] 請求項 20〜37のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許 容される塩の有効量を投与する工程を含む骨髄増殖性疾患の治療方法。
[56] 請求項 20〜37のいずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許 容される塩の有効量を投与する工程を含む免疫性疾患の治療方法。
[57] Janusキナーゼ（JAK)阻害剤の製造のための、請求項 1〜； 16のいずれかに記載の含 窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
[58] Janusキナーゼ (JAK)が関与する疾患の治療剤の製造のための、請求項;!〜 16のい ずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
[59] 骨髄増殖性疾患治療剤の製造のための、請求項 1〜； 16のいずれかに記載の含窒 素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
[60] 免疫性疾患治療剤の製造のための、請求項 1〜； 16のいずれかに記載の含窒素複 素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
[61] タンパク質キナーゼ阻害剤の製造のための、請求項 20〜37のいずれかに記載の含 窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
[62] Janusキナーゼ（JAK)阻害剤の製造のための、請求項 20〜37のいずれかに記載の 含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
[63] Janusキナーゼ (JAK)が関与する疾患の治療剤の製造のための、請求項 20〜37の いずれかに記載の含窒素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用
〇
[64] 抗腫瘍剤の製造のための、請求項 20〜37のいずれかに記載の含窒素複素環化合 物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
[65] 造血器腫瘍治療剤の製造のための、請求項 20〜37のいずれかに記載の含窒素複 素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
[66] 骨髄増殖性疾患治療剤の製造のための、請求項 20〜37のいずれかに記載の含窒 素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
[67] 免疫性疾患治療剤の製造のための、請求項 20〜37のいずれかに記載の含窒素複 素環化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用。
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